Хромозомни аномалии при деца. Случаи на неразпадане на половите хромозоми. Причини за количествени хромозомни аберации

(тризомия 18 или тризомия на 19-та хромозома) е рядко генетично заболяване, при което или част от 18 човешка хромозома е дублирана, или цялата двойка хромозоми е дублирана. Хората с такъв дефект обикновено имат ниско тегло при раждане, нисък интелект, както и множество малформации, сред които изразена микроцефалия, деформирани ниско разположени ушни миди, изпъкнал тил и характерни уникални черти на лицето. В 60 от 100 случая ембрионите с този генетичен дефект умират.

Синдромът на Едуардс е по-често срещан при жените, отколкото при мъжете - почти 80% от пациентите са жени. Дете със синдром на Едуардс може да се появи при жени над 30-годишна възраст (въпреки че има изключения, които са много по-рядко срещани). Само 12% от всички деца, родени с този дефект, живеят до възраст, на която вече е възможно да се оценят умствените способности на детето. Всички оцелели бебета по правило вече имат сериозни дефекти при раждането, така че не живеят много дълго.

Причини за развитието на синдрома на Едуардс

Причините за синдрома на Едуардс не са напълно изяснени. Този синдром е свързан с голям брой нарушения и дефекти, свързани с мозъка, сърцето, краниофациалната структура, стомаха и бъбреците.

В човешкото тяло всяка клетка има 23 двойки, наследени от родителите. И във всяка полова клетка - същия брой комплекти: при мъжете това е XY сперматозоиди, при жените - XX яйца. Когато оплодената яйцеклетка се раздели, под въздействието на определени фактори възниква мутация, в резултат на което в 18-та двойка хромозоми се появява друга двойка - допълнителна. Тя е причината за появата и развитието на синдрома на Едуардс.

Вместо две копия, децата с този синдром имат три копия на своите хромозоми. Тази мутация се нарича тризомия. Името също така съдържа номера на двойката хромозоми, в които е настъпила мутацията - тризомия 18. Този вариант е пълна тризомия, която протича много трудно и има всички признаци на заболяването.

Трябва да кажа, че има още два вида мутации. От всички деца със синдром на Едуардс, 2% от децата имат транслокация в 18-та двойка. Това означава, че само част от допълнителната хромозома се е появила в 18-та двойка хромозоми. 3% от децата имат мозаечна тризомия - когато допълнителна хромозома не присъства във всички клетки на тялото.

Хромозомните заболявания са голяма група вродени наследствени заболявания. Те заемат едно от водещите места в структурата на наследствената патология на човека. Според цитогенетични изследвания при новородени, честотата на хромозомната патология е 0,6-1,0%. Най-високата честота на хромозомна патология (до 70%) е регистрирана в материала на ранните спонтанни аборти.

Следователно повечето хромозомни аномалии при хората са несъвместими дори с ранните етапи на ембриогенезата. Такива ембриони се елиминират по време на имплантацията (7-14 дни от развитието), което клинично се проявява като забавяне или загуба на менструалния цикъл. Някои ембриони умират малко след имплантирането (ранни аборти). Сравнително малко варианти на числени хромозомни аномалии са съвместими с постнаталното развитие и водят до хромозомни заболявания (Kuleshov N.P., 1979).

Хромозомните заболявания се появяват в резултат на увреждане на генома, което възниква по време на узряването на гаметата, по време на оплождането или в ранните етапи на разцепването на зиготата. Всички хромозомни заболявания могат да бъдат разделени на три големи групи: 1) свързани с нарушена плоидност; 2) причинени от нарушение на броя на хромозомите; 3), свързани с промени в структурата на хромозомите.

Хромозомните аномалии, свързани с нарушения на плоидията, са представени от триплоидия и тетраплоидия, които се срещат главно в материала на спонтанни аборти. Отбелязани са само отделни случаи на раждане на триплоидни деца с тежки малформации, които са несъвместими с нормалната жизнена дейност. Триплоидията може да възникне както в резултат на дигения (оплождане на диплоидно яйце от хаплоиден сперматозоид), така и поради диандрия (обратната версия) и диспермия (оплождане на хаплоидно яйце от два сперматозоида).

Хромозомните заболявания, свързани с нарушение на броя на отделните хромозоми в комплекта, са представени или от цяла монозомия (една от двете хомоложни хромозоми в нормата), или от цяла тризомия (три хомолози). Цялата монозомия при живородени се среща само на X хромозомата (синдром на Шерешевски-Търнър), тъй като повечето монозомии на останалите хромозоми от комплекта (Y хромозома и автозоми) умират в много ранни етапи на вътрематочно развитие и са доста редки дори в материала. на спонтанно абортирани ембриони и фетуси.

Все пак трябва да се отбележи, че монозомията X с доста висока честота (около 20%) се открива при спонтанни аборти, което показва високата й пренатална смъртност, която е над 99%. Причината за смъртта на ембриони с монозомия X в един случай и живо раждане на момичета със синдром на Шерешевски-Търнър в друг не е известна. Съществуват редица хипотези, които обясняват този факт, една от които свързва увеличената смърт на X-монозомни ембриони с по-висока вероятност за проява на рецесивни летални гени върху една Х-хромозома.

Цели тризомии при живородени деца се срещат на хромозоми X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 и 22. Най-висока честота на хромозомни нарушения - до 70% се наблюдава при ранните аборти. Тризомията на хромозоми 1, 5, 6, 11 и 19 е рядкост дори в абортивен материал, което показва голямото морфогенетично значение на тези хромозоми. По-често се срещат цели моно- и тризомии на редица хромозоми от набор в състояние на мозайкакакто при спонтанни аборти, така и при деца с CMHD (множествени вродени малформации).

Хромозомните заболявания, свързани с нарушение на структурата на хромозомите, представляват голяма група синдроми на частична моно- или тризомия. По правило те възникват в резултат на структурни пренареждания на хромозоми, присъстващи в зародишните клетки на родителите, които поради нарушаване на процесите на рекомбинация в мейозата водят до загуба или излишък на хромозомни фрагменти, участващи в пренареждането. Частични моно- или тризомии са известни за почти всички хромозоми, но само някои от тях формират ясно диагностицирани клинични синдроми.

Фенотипните прояви на тези синдроми са по-полиморфни от тези на моно- и тризомичните синдроми. Това отчасти се дължи на факта, че размерът на хромозомните фрагменти и следователно техният генен състав може да варира във всеки отделен случай, както и на факта, че при наличие на хромозомна транслокация в един от родителите, частична тризомия на една хромозома при дете може да се комбинира с частична монозомия от друга.

Клинични и цитогенетични характеристики на синдроми, свързани с числени хромозомни аномалии.

1. Синдром на Патау (тризомия на хромозома 13).Описан за първи път през 1960 г. Цитогенетичните варианти могат да бъдат различни: цяла тризомия 13 (неразпадане на хромозоми по време на мейоза, в 80% от случаите при майката), транслокационен вариант (робъртсонови транслокации D / 13 и G / 13), мозаечни форми, допълнителна пръстенна хромозома 13, изохромозоми.

Пациентите имат тежки аномалии на структурата: разцепване на мекото и твърдото небце, цепнатини на устните, недоразвитие или липса на очи, деформирани ниско поставени уши, деформирани кости на ръцете и краката, множество нарушения на вътрешните органи, например вродени сърдечни дефекти (дефекти на преградите и големите съдове)). Дълбок идиотизъм. Продължителността на живота на децата е по-малко от година, по-често 2-3 месеца. Честотата на населението е 1 на 7800.

2. Синдром на Едуардс (тризомия на хромозома 18). Описан през 1960 г. Цитогенетично в повечето случаи е представена от цяла тризомия 18 (гаметична мутация на един от родителите, по-често от майчината страна). Освен това се срещат и мозаечни форми и много рядко се наблюдават транслокации. Критичният сегмент, отговорен за формирането на основните характеристики на синдрома, е сегментът 18q11. Не са открити клинични разлики между цитогенетичните форми. Болните имат тясно чело и широк изпъкнал тил, много ниски деформирани уши, недоразвитие на долната челюст, широки и къси пръсти. от

вътрешни малформации трябва да се отбележат комбинирани малформации на сърдечно-съдовата система, непълна ротация на червата, малформации на бъбреците и др. Децата със синдром на Едуардс имат ниско тегло при раждане. Има изоставане в психомоторното развитие, идиотизъм и имбецилност. Продължителност на живота до една година - 2-3 месеца. Честотата на населението е 1 на 6500.

Синдром на Даун (тризомия на хромозома 21).Описан за първи път през 1866 г. от английския лекар Даун. Популационната честота е 1 случай на 600-700 новородени. Честотата на раждане на деца с този синдром зависи от възрастта на майката и рязко се увеличава след 35 години. Цитогенетичните варианти са много разнообразни, но около Фиг. 15. S. Downa (6) отгоре (8) отдолу

95% от случаите са представени от проста тризомия на хромозома 21, в резултат на неразпадане на хромозомите в мейозата при родителите. Наличието на полиморфни молекулярно-генетични маркери прави възможно определянето на конкретния родител и етапа на мейозата, в който е настъпило неразделяне. Въпреки интензивното изследване на синдрома, причините за неразпадането на хромозомите все още не са ясни. Етиологично важни фактори са интра- и екстрафоликуларното презряване на яйцеклетката, намаляването на броя или липсата на хиазми в първото разделение на мейозата. Отбелязани са мозаечни форми на синдрома (2%), Робъртсънови варианти на транслокация (4%). Около 50% от формите на транслокация са наследени от родители и 50% са мутации. de novo.Критичният сегмент, отговорен за формирането на основните характеристики на синдрома, е регионът 21q22.

Пациентите са със скъсени крайници, малък череп, плосък и широк нос, тесни палпебрални фисури с наклонен разрез, надвиснала гънка на горния клепач - епикантус, излишна кожа на шията, къси крайници, напречна палмарна гънка на четири пръста (маймунска бразда). От дефектите на вътрешните органи често се отбелязват вродени малформации на сърцето и стомашно-чревния тракт, които определят продължителността на живота на пациентите. Характеризира се с умствена изостаналост с умерена тежест. Децата със синдром на Даун често са привързани и привързани, послушни и внимателни. Жизнеспособността им е намалена.

Клинични и цитогенетични характеристики на синдроми, свързани с аномалии на половите хромозоми.

1. Синдром на Шерешевски-Търнър (Х-хромозомна монозомия).Това е единствената форма на монозомия при хората, която може да бъде

открити при живородени. В допълнение към простата монозомия на Х хромозомата, която е 50%, има мозаечни форми, делеции на дългата и късата ръка на Х хромозомата, изо-Х хромозоми, а също и пръстенни Х хромозоми. Интересно е да се отбележи, че мозаицизмът 45,X/46,XY представлява 2-5% от всички пациенти с този синдром и се характеризира с широк спектър от характеристики: от типичен синдром на Шерешевски-Търнър до нормален мъжки фенотип.

Популационната честота е 1 на 3000 новородени. Пациентите имат малък ръст, бъчвовиден гръден кош, широки рамене, тесен таз, скъсени долни крайници. Много характерна черта е късият врат с гънки на кожата, простиращи се от задната част на главата (шията на сфинкса). Имат слабо окосмяване в задната част на главата, хиперпигментация на кожата, намалено зрение и слух. Вътрешните ъгли на очите са по-високи от външните. Вродените малформации на сърцето и бъбреците са чести. Пациентите имат недоразвитие на яйчниците. Безплодна. Интелектуалното развитие е в рамките на нормалното. Има някакъв инфантилизъм на емоциите, нестабилност на настроението. Пациентите са доста жизнеспособни.

2. Синдром на полизомия X (тризомия X). Цитогенетично се откриват форми 47,ХХХ, 48,ХХХХ и 49,ХХХХХ. С увеличаване на броя на Х-хромозомите степента на отклонение от нормата се увеличава. При жени с тетра- и пентазомия X са описани отклонения в умственото развитие, аномалии на скелета и гениталните органи. Жените с кариотип 47,XXX в пълна или мозаечна форма обикновено имат нормално физическо и умствено развитие и интелигентност - в долната граница на нормата. Тези жени имат редица нерезки отклонения във физическото развитие, дисфункция на яйчниците, преждевременна менопауза, но могат да имат потомство. Популационната честота е 1 на 1000 новородени момичета.

3. Синдром на Клайнфелтер.Описан през 1942 г. Популационната честота е 1 на 1000 момчета. Цитогенетичните варианти на синдрома могат да бъдат различни: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Отбелязват се както цялостни, така и мозаечни форми. Пациенти с висок ръст с непропорционално дълги крайници. В детството те се отличават с крехка физика, а след 40 години са затлъстели. Те развиват астеничен или евнухоиден тип тяло: тесни рамене, широк таз, женски мазнини, слабо развити

мускулатура, рядко окосмяване по лицето. Пациентите имат недоразвитие на тестисите, липса на сперматогенеза, намалено сексуално желание, импотентност и безплодие. Обикновено се развива умствена изостаналост. IQ под 80.

4. Синдром на Y-хромозомна полисемия (двойна U или "допълнителна Y хромозома").Популационната честота е 1 на 1000 момчета. Цитогенетично маркирани пълни и мозаечни форми. Повечето индивиди във физическото и психическото си развитие не се различават от здравите. Половите жлези са нормално развити, растежът обикновено е висок, има някои аномалии на зъбите и скелетната система. Наблюдават се психопатични черти: нестабилност на емоциите, антисоциално поведение, склонност към агресия, хомосексуалност. Пациентите не показват значително умствено изоставане, а някои пациенти обикновено имат нормално интелигентност. Те могат да имат нормално потомство в 50% от случаите.

Клинични и генетични характеристики на синдроми, свързани със структурни пренареждания на хромозоми.

Синдром "котешки вик" (монозомия 5p).Описан през 1963 г. Популационната честота е 1 на 50 000. Цитогенетичните варианти варират от частична до пълна делеция на късото рамо на хромозома 5. Сегментът 5p15 е от голямо значение за развитието на основните характеристики на синдрома. В допълнение към простата делеция бяха отбелязани кръгови хромозоми 5, мозаечни форми, както и транслокации между късото рамо на хромозома 5 (със загуба на критичен сегмент) и друга автозома.

Диагностични признаци на заболяването са: микроцефалия, необичаен вик или вик, напомнящ мяукане на котка (особено през първите седмици след раждането); антимонголоиден разрез на очите, страбизъм, лунообразно лице, широк мост на носа. Ушните миди са ниско разположени и деформирани. Има напречна палмарна гънка, аномалии в структурата на ръцете и пръстите. Умствена изостаналост в стадия на имбецил. Трябва да се отбележи, че такива признаци като лунообразно лице и котешки вик се изглаждат с възрастта, а микроцефалията и страбизмът се проявяват по-ясно. Продължителността на живота зависи от тежестта на вродените малформации на вътрешните органи. Повечето пациенти умират през първите години от живота.

Клинични и цитогенетични характеристики на синдроми и злокачествени новообразувания, свързани с микроструктурни аномалии на хромозомите.

Напоследък клиничните и цитогенетичните изследвания започнаха да разчитат на методи за хромозомен анализ с висока разделителна способност, което направи възможно потвърждаването на предположението за съществуването на микрохромозомни мутации, чието откриване е на ръба на възможностите на светлинния микроскоп.

Използвайки стандартни цитогенетични методи, е възможно да се постигне визуална разделителна способност на хромозоми с не повече от 400 сегмента, а с помощта на методите за прометафазен анализ, предложени от Юнис през 1976 г., е възможно да се получат хромозоми с до 550-850 сегмента. Незначителни нарушения в структурата на хромозомите могат да бъдат открити с помощта на тези методи за хромозомен анализ не само при пациенти с CMHD, но и при някои неизвестни менделски синдроми, различни злокачествени тумори. Повечето от синдромите, свързани с хромозомни микроаномалии, са редки - 1 случай на 50 000-100 000 новородени.

Ретинобластом.Пациентите с ретинобластом - злокачествен тумор на ретината, представляват 0,6-0,8% от всички пациенти с рак. Това е първият тумор, за който е установена връзка с хромозомна патология. Цитогенетично това заболяване разкрива микроделеция на хромозома 13, сегмент 13q14. В допълнение към микроделециите има мозаечни форми и варианти на транслокация. Описани са няколко случая на транслокация на сегмент от хромозома 13 към Х хромозомата.

Нямаше корелация между размера на изтрития фрагмент и фенотипните прояви. Заболяването обикновено започва на възраст около 1,5 години и първите признаци са блясък на зениците, бавна реакция на зеницата към светлина и след това намаляване на зрението до слепота. Усложненията на ретинобластома са отлепване на ретината, вторична глаукома. През 1986 г. е открит туморен супресорен ген в критичния сегмент 13ql4 RBI,който е първият антионкоген, открит при хора.

Моногенни заболявания, проявяващи се с хромозомна нестабилност.

Към днешна дата са установени нови видове променливост на генома, които се различават по честота и механизми от обичайния процес на мутация. Една от проявите на нестабилност на генома на клетъчно ниво е хромозомната нестабилност. Хромозомната нестабилност се оценява чрез увеличаване на спонтанната и/или индуцирана честота на хромозомни аберации и сестрински хроматидни обмени (SChO). За първи път повишена честота на спонтанни хромозомни аберации е показана през 1964 г. при пациенти с анемия на Fanconi, а повишена честота на CHO е открита при синдрома на Bloom. През 1968 г. е установено, че ксеродерма пигментоза - фотодерматоза, при която се увеличава честотата на хромозомните аберации, предизвикани от ултравиолетовите лъчи, е свързана с нарушаване на способността на клетките да възстановяват (поправят) своята ДНК от увреждане, причинено от ултравиолетово лъчение.

Понастоящем са известни около една и половина дузина моногенни патологични признаци, свързани с повишена чупливост на хромозомите. При тези заболявания няма специфични места на хромозомно увреждане, но общата честота на хромозомните аберации се увеличава. Молекулярният механизъм на това явление най-често се свързва с дефекти в отделни гени, кодиращи ензими за възстановяване на ДНК. Поради това повечето заболявания, придружени от хромозомна нестабилност, се наричат също болести на възстановяването на ДНК. Въпреки факта, че тези заболявания се различават по своите клинични прояви, всички те се характеризират с повишена склонност към злокачествени новообразувания, признаци на преждевременно стареене, неврологични разстройства, състояния на имунна недостатъчност, вродени малформации, кожни прояви и често се наблюдава умствена изостаналост.

В допълнение към мутациите в гените за възстановяване на ДНК, заболяванията с хромозомна нестабилност могат да се основават на дефекти в други гени, които осигуряват стабилност на генома. Напоследък се натрупват все повече данни, че в допълнение към заболяванията, проявяващи се с нестабилност на хромозомната структура, има и моногенни дефекти, които водят до заболявания с нестабилност на броя на хромозомите. Редките патологични състояния могат да бъдат разграничени като такава независима група от моногенни заболявания, което показва неслучаен, наследствено определен характер на неразпадане на хромозомите в соматичните клетки по време на ембриогенезата.

Цитогенетичното изследване на тези пациенти в малка част от клетките (обикновено 5-20%) разкрива соматичен мозаицизъм върху няколко хромозоми от комплекта наведнъж или една семейна двойка може да има няколко братя с хромозомен мозаицизъм. Предполага се, че такива пациенти са "митотични мутанти" за рецесивни гени, които контролират отделните етапи от преминаването на митозата. Няма съмнение, че повечето от тези мутации са смъртоносни и оцелелите индивиди имат относително леки форми на патология на клетъчното делене. Въпреки факта, че горните заболявания са причинени от дефекти в отделните гени, провеждането на цитогенетично изследване при пациенти със съмнение за тази патология ще помогне на лекаря при диференциалната диагноза на тези състояния.

Болести с нестабилност на структурата на хромозомите:

Синдром на Блум. Описан през 1954 г. Основните диагностични признаци са: ниско тегло при раждане, изоставане в растежа, тясно лице с пеперудообразен еритем, масивен нос, имунодефицитни състояния, предразположеност към злокачествени новообразувания. Умствена изостаналост се отбелязва не във всички случаи. Цитогенетично се характеризира с увеличаване на броя на сестринските хроматидни обмени (SChO) на клетка до 120-150, въпреки че обикновено техният брой не надвишава 6-8 обмена на 1 клетка. Освен това с висока честота се откриват хроматидни счупвания, както и дицентрици, пръстени и хромозомни фрагменти. Пациентите имат мутации в гена на ДНК лигаза 1, разположен на хромозома 19 - 19q13.3, но генът на синдрома на Bloom е картографиран в сегмента 15q26.1.

Анемия Фанкони . Болест с автозомно-рецесивен тип на наследяване. Описан през 1927 г. Основни диагностични признаци: хипоплазия на радиуса и палеца, изоставане в растежа и развитието, хиперпигментация на кожата в ингвиналните и аксиларните области. Освен това се отбелязват хипоплазия на костния мозък, склонност към левкемия и хипоплазия на външните полови органи. Цитогенетично се характеризира с множество хромозомни аберации - хромозомни разкъсвания и хроматидни обмени. Това е генетично хетерогенно заболяване, т.е. клинично подобен фенотип се дължи на мутации в различни гени. Има най-малко 7 форми на това заболяване: А - генът е локализиран в сегмента 16q24.3; B - локализацията на гена е неизвестна; C - 9q22.3; D - Зр25,3; E - 6r22; F - 11r15; G (MIM 602956) - 9p13. Най-честата форма е А – около 60% от болните.

Синдром на Вернер (синдром на преждевременно стареене).Болест с автозомно-рецесивен тип на наследяване. Описан през 1904 г. Основните диагностични характеристики са: преждевременно побеляване и оплешивяване, атрофия на подкожната мастна тъкан и мускулната тъкан, катаракта, ранна атеросклероза, ендокринна патология (захарен диабет). Характерни са безплодие, висок глас, склонност към злокачествени новообразувания. Болните умират на възраст 30-40 години. Цитогенетично характеризиран с клетъчни клонове с различни хромозомни транслокации (мозаицизъм за различни транслокации). Генът на заболяването се намира в сегмента 8p11-p12.

Синдром на чуплива Х.

По правило хромозомните счупвания или хроматидните пропуски, които се появяват с повишена честота в определени специфични хромозомни сегменти (така наречените крехки места или крехки места на хромозомите), не са свързани с никакви заболявания. Има обаче изключение от това правило. През 1969 г. при пациенти със синдром, придружен от умствена изостаналост, е установено наличието на специфичен цитогенетичен маркер - в дисталната част на дългото рамо на X хромозомата в сегмента Xq27.3 се записва празнина или празнина на хроматидите в отделни клетки.

По-късно беше показано, че първото клинично описание на семейство със синдром, в който умствената изостаналост е водещ клиничен признак, е описано още през 1943 г. от английските лекари П. Мартин и Ю. Бел. Синдромът на Martin-Bell или синдромът на крехката Х се характеризира с крехка (чуплива) Х хромозома в сегмента Xq27.3, която се открива при специални условия на клетъчна култура в среда с дефицит на фолиева киселина.

Крехкото място при този синдром е обозначено като FRAXA. Основните диагностични признаци на заболяването са: умствена изостаналост, широко лице с черти на акромегалия, големи щръкнали уши, аутизъм, хипермобилност, лоша концентрация, говорни дефекти, по-изразени при децата. Има и аномалии на съединителната тъкан със свръхразтегливост на ставата и дефект на митралната клапа. Само 60% от мъжете с крехка Х хромозома имат относително пълна гама от клинични признаци, 10% от пациентите нямат лицеви аномалии, 10% имат само умствена изостаналост без други признаци.

Синдромът на Fragile X е интересен с необичайното си унаследяване и висока популационна честота (1 на 1500-3000). Необичайно унаследяване е, че само 80% от мъжете, носещи мутантния ген, имат признаци на заболяването, докато останалите 20% са както клинично, така и цитогенетично нормални, въпреки че след предаване на мутацията на дъщерите си те може да са засегнали внуци. Тези мъже се наричат предаватели, т.е. трансмитери на неекспресиран мутантен ген, който се експресира в следващите поколения.

Освен това има два вида жени - хетерозиготни носители на мутантния ген:

а) дъщери на мъжки предаватели, които нямат симптоми на заболяването, при които крехката X хромозома не се открива;

б) внучки на нормални мъжки предаватели и сестри на засегнати мъже, които показват клинични признаци на заболяването в 35% от случаите.

По този начин генната мутация при синдрома на Martin-Bell съществува в две форми, които се различават по своята пенетрантност: първата форма е фенотипно непроявена премутация, която се превръща в пълна мутация (втора форма) при преминаване през женска мейоза. Установена е ясна зависимост на развитието на умствена изостаналост от позицията на индивида в родословието. В същото време феноменът на очакване е добре проследен - по-тежка проява на болестта в следващите поколения.

Молекулярният механизъм на мутацията става ясен през 1991 г., когато се характеризира генът, отговорен за развитието на това заболяване. Генът е наречен FMR1 (на английски - Fragile site Mental Retardation 1 - крехък регион на хромозомата, свързан с развитието на тип 1 умствена изостаналост). Установено е, че в основата на клиничните прояви и цитогенетичната нестабилност в локуса Xq27.3 е многократното увеличение на първия екзон на гена FMR-1 на простия тринуклеотиден повтор CGG.

При нормалните хора броят на тези повторения на Х-хромозомата варира от 5 до 52, докато при болните техният брой е 200 или повече. Такова явление на рязка, спазматична промяна в броя на повторенията на CGG при пациенти се нарича разширяване на броя на повторенията на тринуклеотидите: Беше показано, че разширяването на повторенията на CGG значително зависи от пола на потомството, значително се увеличава когато мутацията се предава от майка на син. Важно е да се отбележи, че разширяването на нуклеотидните повторения е постзиготично събитие и се случва на много ранни етапи от ембриогенезата.

Приблизително 1 на 150 деца се ражда с хромозомна аномалия. Тези аномалии са причинени от грешки в броя или структурата на хромозомите. Много деца с хромозомни проблеми имат умствени и/или физически вродени дефекти. Някои хромозомни проблеми в крайна сметка водят до спонтанен аборт или мъртво раждане.

Хромозомите са нишковидни структури, намиращи се в клетките на нашето тяло и съдържащи набор от гени. Хората имат между 20 000 и 25 000 гена, които определят черти като цвета на очите и косата и са отговорни за растежа и развитието на всяка част от тялото. Всеки човек обикновено има 46 хромозоми, подредени в 23 хромозомни двойки, в които една хромозома се наследява от майката, а втората от бащата.

Причини за хромозомни аномалии

Хромозомните патологии обикновено са резултат от грешка, възникнала по време на узряването на спермата или яйцеклетката. Защо възникват тези грешки все още не е известно.

Яйцеклетките и сперматозоидите обикновено съдържат 23 хромозоми. Когато се слеят, те образуват оплодена яйцеклетка с 46 хромозоми. Но понякога по време на (или преди) оплождането нещо се обърка. Така например яйцеклетка или сперматозоид може да се развие необичайно, в резултат на което те могат да имат допълнителни хромозоми или, обратно, може да няма достатъчно хромозоми.

В този случай клетки с грешен брой хромозоми се присъединяват към нормална яйцеклетка или сперматозоид, в резултат на което полученият ембрион има хромозомни аномалии.

Най-често срещаният тип хромозомна аномалиянаречена тризомия. Това означава, че вместо да има две копия на определена хромозома, човек има три копия. Например, те имат три копия на 21-вата хромозома.

В повечето случаи ембрион с грешен брой хромозоми не оцелява. В такива случаи жената има спонтанен аборт, обикновено в ранните етапи. Това често се случва много рано по време на бременност, преди жената дори да осъзнае, че е бременна. Повече от 50% от спонтанните аборти през първия триместър са причинени от хромозомни аномалии в ембриона.

Други грешки могат да възникнат преди оплождането. Те могат да доведат до промяна в структурата на една или повече хромозоми. Хората със структурни хромозомни аномалии обикновено имат нормален брой хромозоми. Въпреки това, малки части от хромозома (или цяла хромозома) могат да бъдат изтрити, копирани, обърнати, неправилно поставени или заменени с част от друга хромозома. Тези структурни пренареждания може да нямат ефект върху човек, ако той има всички хромозоми, но те просто се пренареждат. В други случаи такива пренареждания могат да доведат до загуба на бременност или вродени дефекти.

Грешки в деленето на клетките могат да възникнат скоро след оплождането. Това може да доведе до мозаицизъм, състояние, при което човек има клетки с различни генетични набори. Например, хора с форма на мозаицизъм, синдром на Търнър, нямат X хромозома в някои, но не във всички клетки.

Диагностика на хромозомни аномалии

Хромозомните аномалии могат да бъдат диагностицирани преди раждането на бебето чрез пренатални тестове като амниоцентеза или биопсия на хорион, или след раждането чрез кръвен тест.

Клетките, получени в резултат на тези тестове, се отглеждат в лаборатория и след това техните хромозоми се изследват под микроскоп. Лабораторията прави изображение (кариотип) на всички човешки хромозоми, подредени от най-големите към най-малките. Кариотипът показва броя, размера и формата на хромозомите и помага на лекарите да идентифицират всякакви аномалии.

Първият пренатален скрининг се състои във вземане на майчина кръв за анализ в първия триместър на бременността (между 10 и 13 седмица от бременността), както и специално ултразвуково изследване на тила на бебето (т.нар. якичка).

Вторият пренатален скрининг се извършва през втория триместър на бременността и се състои от кръвен тест на майката между 16 и 18 седмици. Този скрининг ви позволява да идентифицирате бременности, които са изложени на по-висок риск от наличие на генетични заболявания.

Скрининговите тестове обаче не могат точно да диагностицират синдрома на Даун или други. Лекарите предлагат жените, които имат необичайни резултати от скринингови тестове, да преминат допълнителни тестове, като хорионбиопсия и амниоцентеза, за окончателно диагностициране или изключване на тези нарушения.

Най-честите хромозомни аномалии

Първите 22 двойки хромозоми се наричат автозоми или соматични (неполови) хромозоми. Най-честите нарушения на тези хромозоми включват:

1. Синдром на Даун (тризомия 21 хромозома) - една от най-честите хромозомни аномалии, диагностицирана при около 1 на 800 бебета. Хората със синдром на Даун имат различна степен на умствено развитие, характерни черти на лицето, а често и вродени аномалии в развитието на сърцето и други проблеми.

Съвременните перспективи за развитие на деца със синдром на Даун са много по-ярки, отколкото преди. Повечето от тях са с леки до умерени интелектуални затруднения. С ранна интервенция и специално образование много от тези деца се научават да четат и пишат и участват в дейности от детството.

Рискът от синдром на Даун и други тризомии се увеличава с възрастта на майката. Рискът от раждане на дете със синдром на Даун е приблизително:

1 на 1300, ако майката е на 25 години;
1 на 1000, ако майката е на 30 години;
1 на 400, ако майката е на 35 години;
1 от 100, ако майката е на 40 години;
1 на 35, ако майката е на 45 години.

2. Тризомия 13 и 18 хромозома Тези тризомии обикновено са по-тежки от синдрома на Даун, но за щастие са доста редки. Приблизително 1 на 16 000 бебета се ражда с тризомия 13 (синдром на Патау), а 1 на 5000 бебета се ражда с тризомия 18 (синдром на Едуардс). Децата с тризомия 13 и 18 са склонни да имат тежка умствена изостаналост и много вродени дефекти. Повечето от тези деца умират преди да навършат една година.

Последната, 23-та двойка хромозоми са половите хромозоми, наречени X хромозоми и Y хромозоми.По правило жените имат две X хромозоми, докато мъжете имат една X хромозома и една Y хромозома. Аномалиите на половите хромозоми могат да причинят безплодие, нарушения в растежа и проблеми с ученето и поведението.

Най-честите аномалии на половите хромозоми включват:

1. Синдром на Търнър - Това заболяване засяга приблизително 1 на 2500 женски фетуса. Момиче със синдром на Търнър има една нормална Х хромозома и напълно или частично липсва втора Х хромозома. Като правило, такива момичета са безплодни и не претърпяват промените на нормалния пубертет, освен ако не приемат синтетични полови хормони.

Момичетата, засегнати от синдрома на Търнър, са много ниски, въпреки че лечението с хормон на растежа може да помогне за увеличаване на височината. Освен това те имат цял набор от здравословни проблеми, особено със сърцето и бъбреците. Повечето момичета със синдром на Търнър имат нормална интелигентност, въпреки че изпитват някои затруднения в ученето, особено по математика и пространствено мислене.

2. Тризомия X хромозома Приблизително 1 на 1000 жени има допълнителна X хромозома. Тези жени са много високи. Те обикновено нямат физически вродени дефекти, имат нормален пубертет и са плодовити. Такива жени имат нормален интелект, но може да има сериозни проблеми с обучението.

Тъй като такива момичета са здрави и имат нормален външен вид, родителите им често не знаят, че дъщеря им има. Някои родители откриват, че детето им има подобно отклонение, ако майката е имала един от инвазивните методи за пренатална диагностика (амниоцентеза или хориоцентеза) по време на бременност.

3. Синдром на Клайнфелтер - Това разстройство засяга приблизително 1 на 500 до 1000 момчета. Момчетата със синдром на Клайнфелтер имат две (или понякога повече) X хромозоми заедно с една нормална Y хромозома. Тези момчета обикновено имат нормален интелект, въпреки че много от тях имат проблеми с ученето. Когато такива момчета пораснат, те имат намалена секреция на тестостерон и са безплодни.

4. Y хромозомна дисомия (XYY) - Приблизително 1 на 1000 мъже се раждат с една или повече допълнителни Y хромозоми. Тези мъже имат нормален пубертет и не са безплодни. Повечето от тях имат нормален интелект, въпреки че може да има някои проблеми с ученето, поведението и речта и езика. Както при тризомията X при жените, много мъже и техните родители не знаят, че имат аномалия, докато не бъде направена пренатална диагноза.

По-рядко срещани хромозомни аномалии

Новите методи за анализ на хромозомите правят възможно идентифицирането на малки хромозомни патологии, които не могат да се видят дори под мощен микроскоп. В резултат на това все повече родители научават, че детето им има генетична аномалия.

Някои от тези необичайни и редки аномалии включват:

Делеция - липсата на малка част от хромозомата;
Микроделеция - липсата на много малък брой хромозоми, може би липсва само един ген;
Транслокация - част от една хромозома се присъединява към друга хромозома;
Инверсия - част от хромозомата е пропусната и редът на гените е обърнат;
Дублиране (удвояване) - част от хромозомата се дублира, което води до образуването на допълнителен генетичен материал;
Пръстенова хромозома - когато генетичният материал се отстранява в двата края на хромозомата и новите краища се обединяват и образуват пръстен.

Някои хромозомни патологии са толкова редки, че само един или няколко случая са известни на науката. Някои аномалии (например някои транслокации и инверсии) може да не повлияят по никакъв начин на здравето на човек, ако липсва негенетичен материал.

Някои необичайни нарушения могат да бъдат причинени от малки хромозомни делеции. Примери за това са:

синдром на плачеща котка (изтриване на хромозома 5) - болните деца в ранна детска възраст се отличават с вик с високи тонове, сякаш котка крещи. Те имат значителни проблеми във физическото и интелектуалното развитие. С такова заболяване се ражда около 1 от 20 - 50 хиляди бебета;
Синдром на Прадер-Уили (изтриване на хромозома 15) - болните деца имат умствени и обучителни затруднения, нисък ръст и поведенчески проблеми. Повечето от тези деца развиват екстремно затлъстяване. С такова заболяване се ражда около 1 от 10 - 25 хиляди бебета;
Синдром на ДиДжордж (делеция на хромозома 22 или делеция 22q11) - около 1 на 4000 бебета се раждат с делеция в някаква част от хромозома 22. Това заличаване причинява различни проблеми, които могат да включват сърдечни дефекти, цепнатина на устната/небцето (цепнато небце и цепнатина на устната), нарушения на имунната система, необичайни черти на лицето и проблеми с ученето;
Синдром на Wolff-Hirshhorn (изтриване на хромозома 4) - това разстройство се характеризира с умствена изостаналост, сърдечни дефекти, слаб мускулен тонус, гърчове и други проблеми. Това заболяване засяга около 1 на 50 000 бебета.

С изключение на хората със синдром на DiGeorge, хората с горните синдроми са безплодни. Що се отнася до хората със синдром на DiGeorge, тази патология се наследява с 50% при всяка бременност.

Новите техники за анализ на хромозомите понякога могат да определят къде липсва генетичен материал или къде присъства допълнителен ген. Ако лекарят знае къде точно е виновникът хромозомна аномалия, той може да оцени пълната степен на влиянието му върху детето и да даде приблизителна прогноза за развитието на това дете в бъдеще. Често това помага на родителите да вземат решение да продължат бременността и да се подготвят предварително за раждането на малко по-различно бебе.

ОБЩИ ВЪПРОСИ

Хромозомните заболявания са голяма група наследствени заболявания с множество вродени малформации. Те се основават на хромозомни или геномни мутации. Тези два различни типа мутации се наричат общо "хромозомни аномалии" за краткост.

Нозологичната идентификация на най-малко три хромозомни заболявания като клинични синдроми на вродени аномалии на развитието е направена преди да бъде установена тяхната хромозомна природа.

Най-често срещаното заболяване, тризомия 21, е клинично описано през 1866 г. от английския педиатър Л. Даун и е наречено "синдром на Даун". В бъдеще причината за синдрома многократно е била подложена на генетичен анализ. Бяха направени предположения за доминантна мутация, за вродена инфекция, за хромозомна природа.

Първото клинично описание на синдрома на Х-хромозомната монозомия като отделна форма на заболяването е направено от руския клиницист N.A. Шерешевски през 1925 г., а през 1938 г. Г. Търнър също описва този синдром. По името на тези учени монозомията на Х-хромозомата се нарича синдром на Шерешевски-Търнър. В чуждестранната литература се използва главно името „синдром на Търнър“, въпреки че никой не оспорва заслугите на N.A. Шерешевски.

Аномалиите в системата на половите хромозоми при мъжете (тризомия XXY) като клиничен синдром са описани за първи път от G. Klinefelter през 1942 г.

Тези заболявания станаха обект на първите клинични и цитогенетични изследвания, проведени през 1959 г. Дешифрирайки етиологията на синдрома на Даун, Шерешевски-Търнър и Клайнфелтер откриха нова глава в медицината - хромозомни заболявания.

През 60-те години на ХХ век. Благодарение на широкото разпространение на цитогенетичните изследвания в клиниката, клиничната цитогенетика напълно се оформи като специалност. Ролята на хроно-

* Поправен и допълнен с участието на д-р биол. науки I.N. Лебедев.

мозомни и геномни мутации в човешката патология, дешифрирана е хромозомната етиология на много синдроми на вродени малформации, определена е честотата на хромозомните заболявания сред новородените и спонтанните аборти.

Наред с изучаването на хромозомните заболявания като вродени състояния, започват интензивни цитогенетични изследвания в онкологията, особено в левкемията. Ролята на хромозомните промени в растежа на тумора се оказа много важна.

С подобряването на цитогенетичните методи, особено като диференциално оцветяване и молекулярна цитогенетика, се откриха нови възможности за откриване на неописани преди това хромозомни синдроми и установяване на връзка между кариотипа и фенотипа с малки промени в хромозомите.

В резултат на интензивно изследване на човешките хромозоми и хромозомни заболявания в продължение на 45-50 години се развива учение за хромозомната патология, което е от голямо значение в съвременната медицина. Това направление в медицината включва не само хромозомни заболявания, но и пренатална патология (спонтанни аборти, спонтанни аборти), както и соматична патология (левкемия, лъчева болест). Броят на описаните видове хромозомни аномалии достига 1000, от които няколкостотин форми имат клинично изразена картина и се наричат синдроми. Диагностиката на хромозомните аномалии е необходима в практиката на лекари от различни специалности (генетик, акушер-гинеколог, педиатър, невропатолог, ендокринолог и др.). Всички многопрофилни съвременни болници (над 1000 легла) в развитите страни разполагат с цитогенетични лаборатории.

Клиничното значение на хромозомната патология може да се съди по честотата на аномалиите, представена в табл. 5.1 и 5.2.

Таблица 5.1.Приблизителна честота на новородени с хромозомни аномалии

Таблица 5.2.Резултати от раждане на 10 000 бременности

Както може да се види от таблиците, цитогенетичните синдроми представляват голяма част от репродуктивните загуби (50% сред спонтанните аборти през първия триместър), вродените малформации и умственото недоразвитие. Като цяло хромозомните аномалии се срещат при 0,7-0,8% от живородените деца, а при жени, които раждат след 35 години, вероятността да имат дете с хромозомна патология се увеличава до 2%.

ЕТИОЛОГИЯ И КЛАСИФИКАЦИЯ

Етиологичните фактори на хромозомната патология са всички видове хромозомни мутации и някои геномни мутации. Въпреки че геномните мутации в животинския и растителния свят са разнообразни, при хората са открити само 3 вида геномни мутации: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия. От всички варианти на анеуплоидия се откриват само тризомия за автозоми, полизомия за полови хромозоми (три-, тетра- и пентазомии) и само монозомия X възниква от монозомия.

Що се отнася до хромозомните мутации, всичките им видове (делеции, дупликации, инверсии, транслокации) са открити при хората. От клинична и цитогенетична гледна точка изтриванев една от хомоложните хромозоми означава липса на място или частична монозомия за това място, и дублиране- излишна или частична тризомия. Съвременните методи на молекулярната цитогенетика позволяват да се открият малки делеции на генно ниво.

Реципрочен(взаимен) транслокациябез загуба на части от участващите в него хромозоми се нарича балансиран.Подобно на инверсията не води до патологични прояви в носителя. въпреки това

в резултат на сложни механизми на кръстосване и намаляване на броя на хромозомите по време на образуването на гамети могат да се образуват носители на балансирани транслокации и инверсии небалансирани гамети,тези. гамети с частична дисомия или с частична нулизомия (обикновено всяка гамета е монозомна).

Транслокацията между две акроцентрични хромозоми, със загуба на техните къси рамена, води до образуването на една мета или субметацентрична хромозома вместо две акроцентрични. Такива транслокации се наричат Робъртсънов.Формално техните носители имат монозомия на късите рамена на две акроцентрични хромозоми. Въпреки това, такива носители са здрави, тъй като загубата на късите рамена на две акроцентрични хромозоми се компенсира от работата на същите гени в останалите 8 акроцентрични хромозоми. Носителите на Робертсонови транслокации могат да образуват 6 вида гамети (фиг. 5.1), но нулизомните гамети трябва да доведат до монозомия за автозоми в зиготата и такива зиготи не се развиват.

Ориз. 5.1.Видове гамети в носители на Робъртсъновата транслокация 21/14: 1 - монозомия 14 и 21 (нормални); 2 - монозомия 14 и 21 с Робертсонова транслокация; 3 - дизомия 14 и монозомия 21; 4 - дизомия 21, монозомия 14; 5 - нулизомия 21; 6 - нулизомия 14

Клиничната картина на прости и транслокационни форми на тризомия за акроцентрични хромозоми е една и съща.

В случай на крайни делеции в двете рамена на хромозомата, пръстеновидна хромозома.Индивид, който наследява пръстеновидна хромозома от един от родителите, ще има частична монозомия в двата края на хромозомата.

Ориз. 5.2.Изохромозоми X по дългото и късото рамо

Понякога прекъсването на хромозомата преминава през центромера. Всяко рамо, откъснато след репликация, има две сестрински хроматиди, свързани с остатъка от центромера. Сестринските хроматиди на едно и също рамо стават рамена на едно и също хроно

мозоми (фиг. 5.2). От следващата митоза тази хромозома започва да се репликира и да се предава от клетка на клетка като независима единица заедно с останалия набор от хромозоми. Такива хромозоми се наричат изохромозоми.Те имат същия набор от гени рамене. Какъвто и да е механизмът на образуване на изохромозомите (все още не е напълно изяснен), тяхното присъствие причинява хромозомна патология, тъй като това е както частична монозомия (за липсващото рамо), така и частична тризомия (за настоящото рамо).

Класификацията на хромозомната патология се основава на 3 принципа, които позволяват точно да се характеризира формата на хромозомната патология и нейните варианти в субекта.

Първият принцип е характеризиране на хромозомна или геномна мутация(триплоидия, проста тризомия на хромозома 21, частична монозомия и т.н.), като се вземе предвид специфична хромозома. Този принцип може да се нарече етиологичен.

Клиничната картина на хромозомната патология се определя от вида на геномната или хромозомната мутация, от една страна, и

индивидуална хромозома от друга. Нозологичното подразделение на хромозомната патология се основава на етиологичния и патогенетичен принцип: за всяка форма на хромозомна патология се установява коя структура участва в патологичния процес (хромозома, сегмент) и от какво се състои генетичното разстройство (липса или излишък) от хромозомния материал). Диференциацията на хромозомната патология въз основа на клиничната картина не е значима, тъй като различните хромозомни аномалии се характеризират с голяма общност на нарушения в развитието.

Вторият принцип е определяне на типа клетки, в които е настъпила мутацията(в гамети или зигота). Гаметичните мутации водят до пълни форми на хромозомни заболявания. При такива индивиди всички клетки носят хромозомна аномалия, наследена от гаметата.

Ако възникне хромозомна аномалия в зиготата или в ранните етапи на разцепване (такива мутации се наричат соматични, за разлика от гаметичните), тогава организмът се развива с клетки с различна хромозомна конституция (два вида или повече). Такива форми на хромозомни заболявания се наричат мозайка.

За появата на мозаечни форми, които съвпадат с пълните форми в клиничната картина, са необходими поне 10% клетки с абнормен набор.

Третият принцип е идентифициране на поколението, в което е настъпила мутацията:възниква отново в гаметите на здрави родители (спорадични случаи) или родителите вече са имали такава аномалия (наследствени или семейни форми).

О наследствени хромозомни заболяванияказват, когато мутацията присъства в клетките на родителя, включително половите жлези. Може да става въпрос и за тризомия. Например, индивиди със синдром на Даун и triplo-X произвеждат нормални и дисомични гамети. Този произход на дисомичните гамети е следствие от вторично недизюнкция, т.е. хромозомно неразпадане при индивид с тризомия. Повечето от наследствените случаи на хромозомни заболявания са свързани с Робертсонови транслокации, балансирани реципрочни транслокации между две (рядко повече) хромозоми и инверсии при здрави родители. Клинично значими хромозомни аномалии в тези случаи възникват във връзка със сложни пренареждания на хромозоми по време на мейоза (конюгация, кросинговър).

По този начин, за точна диагноза на хромозомно заболяване, е необходимо да се определи:

Тип мутация;

Хромозомата, участваща в процеса;

Форма (пълна или мозайка);

Появата в родословието е спорадична или наследствена.

Такава диагноза е възможна само с цитогенетично изследване на пациента, а понякога и на неговите родители и братя и сестри.

ЕФЕКТИ НА ХРОМОЗОМНИТЕ АНОМАЛИЯ В ОНТОГЕНЕЗАТА

Хромозомните аномалии причиняват нарушение на цялостния генетичен баланс, координацията в работата на гените и системната регулация, които са се развили по време на еволюцията на всеки вид. Не е изненадващо, че патологичните ефекти на хромозомните и геномните мутации се проявяват на всички етапи от онтогенезата и вероятно дори на нивото на гаметите, засягайки тяхното образуване (особено при мъжете).

Хората се характеризират с висока честота на репродуктивни загуби в ранните етапи на постимплантационното развитие поради хромозомни и геномни мутации. Подробна информация за цитогенетиката на ембрионалното развитие на човека може да се намери в книгата на V.S. Баранова и Т.В. Кузнецова (виж препоръчаната литература) или в статията на I.N. Лебедев "Цитогенетика на човешкото ембрионално развитие: исторически аспекти и съвременна концепция" на CD.

Изследването на първичните ефекти на хромозомните аномалии започва в началото на 60-те години на миналия век малко след откриването на хромозомните заболявания и продължава до днес. Основните ефекти на хромозомните аномалии се проявяват в два взаимосвързани варианта: смъртност и вродени малформации.

Смъртност

Има убедителни доказателства, че патологичните ефекти на хромозомните аномалии започват да се проявяват още от стадия на зиготата, като са един от основните фактори за вътрематочна смърт, която е доста висока при хората.

Трудно е да се определи напълно количественият принос на хромозомните аномалии за смъртта на зиготите и бластоцистите (първите 2 седмици след оплождането), тъй като през този период бременността не е нито клинично, нито лабораторно диагностицирана. Въпреки това, известна информация за разнообразието от хромозомни нарушения в най-ранните етапи на ембрионалното развитие може да бъде получена от резултатите от предимплантационна генетична диагностика на хромозомни заболявания, извършена като част от процедурите за изкуствено осеменяване. Използвайки молекулярно-цитогенетични методи за анализ, беше показано, че честотата на числените хромозомни нарушения в предимплантационни ембриони варира в рамките на 60-85% в зависимост от групите изследвани пациенти, тяхната възраст, индикации за диагноза и броя на анализираните хромозоми по време на флуоресцентна хибридизация. на място(FISH) върху интерфазните ядра на отделните бластомери. До 60% от ембрионите на етап 8-клетъчна морула имат мозаечна хромозомна конституция, а от 8 до 17% от ембрионите, според сравнителната геномна хибридизация (CGH), имат хаотичен кариотип: различните бластомери в такива ембриони носят различни варианти на числени хромозомни нарушения. Сред хромозомните аномалии в предимплантационни ембриони са открити тризомия, монозомия и дори нулизомия на автозоми, всички възможни варианти на нарушения на броя на половите хромозоми, както и случаи на три- и тетраплоидия.

Такова високо ниво на кариотипни аномалии и тяхното разнообразие, разбира се, влияят негативно на успеха на предимплантационните етапи на онтогенезата, нарушавайки ключови морфогенетични процеси. Около 65% от ембрионите с хромозомни аномалии спират развитието си още на етапа на уплътняване на морулата.

Такива случаи на ранно спиране на развитието могат да се обяснят с факта, че нарушаването на геномния баланс поради развитието на някаква конкретна форма на хромозомна аномалия води до дискоординация на включването и изключването на гените на съответния етап от развитието (времеви фактор ) или на съответното място на бластоциста (пространствен фактор). Това е напълно разбираемо: тъй като около 1000 гена, локализирани във всички хромозоми, участват в процесите на развитие в ранните етапи, хромозомната аномалия

Малията нарушава взаимодействието на гените и инактивира някои специфични процеси на развитие (междуклетъчни взаимодействия, клетъчна диференциация и др.).

Многобройни цитогенетични изследвания на материала от спонтанни аборти, спонтанни аборти и мъртвородени деца позволяват обективно да се прецени ефектите от различни видове хромозомни аномалии в пренаталния период на индивидуалното развитие. Смъртоносният или дисморфогенетичен ефект на хромозомните аномалии се открива на всички етапи от вътрематочната онтогенеза (имплантация, ембриогенеза, органогенеза, растеж и развитие на плода). Общият принос на хромозомните аномалии към вътрематочната смърт (след имплантиране) при хора е 45%. Освен това, колкото по-рано е прекъсната бременността, толкова по-вероятно е тя да се дължи на аномалии в развитието на ембриона, причинени от хромозомен дисбаланс. При аборти на 2-4 седмици (ембрион и неговите мембрани) хромозомни аномалии се откриват в 60-70% от случаите. През първия триместър на бременността хромозомни аномалии се срещат при 50% от абортите. При фетуси на спонтанни аборти от II триместър такива аномалии се откриват в 25-30% от случаите, а при фетуси, които умират след 20-та гестационна седмица, в 7% от случаите.

Сред перинатално мъртвите фетуси честотата на хромозомните аномалии е 6%.

Най-тежките форми на хромозомния дисбаланс се откриват при ранните аборти. Това са полиплоидии (25%), пълни тризомии за автозоми (50%). Тризомии за някои автозоми (1; 5; 6; 11; 19) са изключително редки дори при елиминирани ембриони и фетуси, което показва голямото морфогенетично значение на гените в тези автозоми. Тези аномалии прекъсват развитието в предимплантационния период или нарушават гаметогенезата.

Високото морфогенетично значение на автозомите е още по-изразено при пълна автозомна монозомия. Последните рядко се откриват дори в материала от ранни спонтанни аборти поради леталния ефект на подобен дисбаланс.

Вродени малформации

Ако хромозомната аномалия не дава смъртоносен ефект в ранните етапи на развитие, тогава нейните последици се проявяват под формата на вродени малформации. Почти всички хромозомни аномалии (с изключение на балансираните) водят до вродени малформации

развитие, комбинации от които са известни като нозологични форми на хромозомни заболявания и синдроми (синдром на Даун, синдром на Wolf-Hirshhorn, котешки плач и др.).

Ефектите, причинени от дисоми с един родител, могат да бъдат намерени по-подробно на компактдиска в статията на S.A. Назаренко „Наследствени заболявания, обусловени от еднородителски дисоми и тяхната молекулярна диагностика“.

Ефекти от хромозомни аномалии в соматичните клетки

Ролята на хромозомните и геномните мутации не се ограничава до тяхното влияние върху развитието на патологични процеси в ранните периоди на онтогенезата (незачеване, спонтанен аборт, мъртво раждане, хромозомни заболявания). Техните ефекти могат да бъдат проследени през целия живот.

Хромозомните аномалии, които възникват в соматичните клетки в постнаталния период, могат да причинят различни последствия: да останат неутрални за клетката, да причинят клетъчна смърт, да активират клетъчното делене, да променят функцията. Хромозомните аномалии се срещат в соматичните клетки постоянно с ниска честота (около 2%). Обикновено такива клетки се елиминират от имунната система, ако се проявят като чужди. Въпреки това, в някои случаи (активиране на онкогени по време на транслокации, делеции), хромозомните аномалии причиняват злокачествен растеж. Например, транслокация между хромозоми 9 и 22 причинява миелогенна левкемия. Облъчването и химическите мутагени предизвикват хромозомни аберации. Такива клетки умират, което, заедно с действието на други фактори, допринася за развитието на лъчева болест и аплазия на костния мозък. Има експериментални доказателства за натрупване на клетки с хромозомни аберации по време на стареенето.

ПАТОГЕНЕЗА

Въпреки доброто познаване на клиниката и цитогенетиката на хромозомните заболявания, тяхната патогенеза, дори в общи линии, все още е неясна. Не е разработена обща схема за развитие на сложни патологични процеси, причинени от хромозомни аномалии и водещи до появата на най-сложните фенотипове на хромозомни заболявания. Ключова връзка в развитието на хромозомна болест във всеки

формулярът не беше намерен. Някои автори предполагат, че тази връзка е дисбаланс в генотипа или нарушение на общия генен баланс. Подобно определение обаче не дава нищо конструктивно. Генотипният дисбаланс е състояние, а не връзка в патогенезата, той трябва да се реализира чрез някои специфични биохимични или клетъчни механизми във фенотипа (клиничната картина) на заболяването.

Систематизирането на данните за механизмите на нарушенията при хромозомните заболявания показва, че при всяка тризомия и частична монозомия могат да се разграничат 3 вида генетични ефекти: специфични, полуспецифични и неспецифични.

Специфичниефектите трябва да бъдат свързани с промяна в броя на структурните гени, кодиращи протеиновия синтез (при тризомия броят им се увеличава, при монозомия намалява). Многобройни опити за откриване на специфични биохимични ефекти са потвърдили тази позиция само за няколко гена или техни продукти. Често при числени хромозомни нарушения няма строго пропорционална промяна в нивото на генна експресия, което се обяснява с дисбаланса на сложните регулаторни процеси в клетката. По този начин изследванията на пациенти със синдром на Даун позволиха да се идентифицират 3 групи гени, локализирани на хромозома 21, в зависимост от промените в нивото на тяхната активност по време на тризомия. Първата група включва гени, чието ниво на експресия значително надвишава нивото на активност в дизомичните клетки. Предполага се, че именно тези гени определят формирането на основните клинични признаци на синдрома на Даун, регистрирани при почти всички пациенти. Втората група се състои от гени, чието ниво на експресия частично се припокрива с нивото на експресия в нормален кариотип. Смята се, че тези гени определят образуването на променливи признаци на синдрома, които не се наблюдават при всички пациенти. И накрая, третата група включва гени, чието ниво на експресия в дизомични и тризомични клетки е практически същото. Очевидно тези гени са най-малко вероятно да участват във формирането на клиничните характеристики на синдрома на Даун. Трябва да се отбележи, че само 60% от гените, локализирани на хромозома 21 и експресирани в лимфоцити и 69% от гените, експресирани във фибробласти, принадлежат към първите две групи. Някои примери за такива гени са дадени в табл. 5.3.

Таблица 5.3.Дозозависими гени, които определят формирането на клинични признаци на синдрома на Даун при тризомия 21

Край на таблица 5.3

Биохимичното изследване на фенотипа на хромозомните заболявания все още не е довело до разбиране на пътищата на патогенезата на вродени нарушения на морфогенезата, произтичащи от хромозомни аномалии в широкия смисъл на думата. Откритите биохимични аномалии все още трудно се свързват с фенотипните характеристики на заболяванията на органно и системно ниво. Промяната в броя на алелите на даден ген не винаги води до пропорционална промяна в производството на съответния протеин. При хромозомно заболяване активността на други ензими или количеството протеини, чиито гени са локализирани върху хромозоми, които не участват в дисбаланса, винаги се променят значително. В нито един случай не е открит маркерен протеин при хромозомни заболявания.

Полуспецифични ефектипри хромозомни заболявания те могат да се дължат на промяна в броя на гените, които обикновено се представят под формата на многобройни копия. Тези гени включват гени за rRNA и tRNA, хистонови и рибозомни протеини, контрактилни протеини актин и тубулин. Тези протеини обикновено контролират ключовите етапи на клетъчния метаболизъм, процесите на клетъчно делене и междуклетъчните взаимодействия. Какви са фенотипните ефекти на дисбаланс в това

групи гени, как се компенсира техният дефицит или излишък, все още не е известно.

Неспецифични ефектиХромозомните аномалии са свързани с промени в хетерохроматина в клетката. Важната роля на хетерохроматина в клетъчното делене, клетъчния растеж и други биологични функции е извън съмнение. По този начин неспецифичните и частично полуспецифичните ефекти ни доближават до клетъчните механизми на патогенезата, които със сигурност играят важна роля при вродените малформации.

Голямо количество фактически материал позволява да се сравни клиничният фенотип на заболяването с цитогенетичните промени (фенокариотипни корелации).

Общото за всички форми на хромозомни заболявания е множеството лезии. Това са краниофациални дисморфии, вродени малформации на вътрешни и външни органи, бавен вътрематочен и постнатален растеж и развитие, умствена изостаналост, дисфункции на нервната, ендокринната и имунната система. При всяка форма на хромозомни заболявания се наблюдават 30-80 различни отклонения, частично припокриващи се (съвпадащи) с различни синдроми. Само малък брой хромозомни заболявания се проявяват със строго определена комбинация от аномалии в развитието, която се използва в клиничната и патологоанатомичната диагностика.

Патогенезата на хромозомните заболявания се развива в ранния пренатален период и продължава в постнаталния период. Множество вродени малформации като основна фенотипна проява на хромозомни заболявания се формират в ранната ембриогенеза, следователно в периода на постнаталната онтогенеза вече са налице всички основни малформации (с изключение на малформациите на гениталните органи). Ранното и многократно увреждане на системите на тялото обяснява известна общност в клиничната картина на различни хромозомни заболявания.

Фенотипна проява на хромозомни аномалии, т.е. Формирането на клиничната картина зависи от следните основни фактори:

Индивидуалността на хромозомата или нейната част, участваща в аномалията (специфичен набор от гени);

Тип аномалия (тризомия, монозомия; пълна, частична);

Размерът на липсващия (с делеция) или излишък (с частична тризомия) материал;

Степента на мозаичност на тялото в аберантни клетки;

Генотипа на организма;

Условия на околната среда (вътрематочно или постнатално).

Степента на отклонения в развитието на организма зависи от качествените и количествени характеристики на наследствената хромозомна аномалия. При изследването на клинични данни при хора относително ниската биологична стойност на хетерохроматичните участъци на хромозомите, доказана при други видове, е напълно потвърдена. Пълни тризомии при живородени се наблюдават само в автозоми, богати на хетерохроматин (8; 9; 13; 18; 21). Това също обяснява полизомията (до пентазомия) на половите хромозоми, при които Y хромозомата има малко гени, а допълнителните X хромозоми са хетерохроматинизирани.

Клиничното сравнение на пълни и мозаечни форми на заболяването показва, че мозаичните форми са средно по-леки. Очевидно това се дължи на наличието на нормални клетки, които частично компенсират генетичния дисбаланс. В индивидуалната прогноза няма пряка връзка между тежестта на хода на заболяването и съотношението на анормалните и нормалните клонове.

Тъй като фено- и кариотипните корелации се изследват за различна дължина на хромозомната мутация, се оказва, че най-специфичните прояви за даден синдром се дължат на отклонения в съдържанието на относително малки сегменти от хромозоми. Дисбалансът в значително количество хромозомен материал прави клиничната картина по-неспецифична. Така специфичните клинични симптоми на синдрома на Даун се проявяват в тризомия по сегмента на дългото рамо на хромозома 21q22.1. За развитието на синдрома на "котешки вик" при делеции на късото рамо на автозома 5 най-важна е средната част на сегмента (5p15). Характерните особености на синдрома на Едуардс са свързани с тризомия на 18q11 хромозомния сегмент.

Всяка хромозомна болест се характеризира с клиничен полиморфизъм, дължащ се на генотипа на организма и условията на околната среда. Вариациите в проявите на патологията могат да бъдат много широки: от смъртоносен ефект до незначителни аномалии в развитието. И така, 60-70% от случаите на тризомия 21 завършват със смърт в пренаталния период, в 30% от случаите децата се раждат със синдром на Даун, който има различни клинични прояви. Монозомия на Х-хромозомата при новородени (Шерешевски-

Turner) - това е 10% от всички монозомни X-хромозомни ембриони (останалите умират), а ако вземем предвид предимплантационната смърт на X0 зиготите, тогава живите раждания със синдром на Шерешевски-Търнър съставляват само 1%.

Въпреки недостатъчното разбиране на моделите на патогенезата на хромозомните заболявания като цяло, някои връзки в общата верига от събития в развитието на отделните форми вече са известни и техният брой непрекъснато нараства.

КЛИНИЧНА И ЦИТОГЕНЕТИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА НА НАЙ-ЧЕСТИТЕ ХРОМОЗОМНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

Синдром на Даун

Синдромът на Даун, тризомия 21, е най-изследваното хромозомно заболяване. Честотата на синдрома на Даун сред новородените е 1:700-1:800, няма никаква времева, етническа или географска разлика при една и съща възраст на родителите. Честотата на раждане на деца със синдром на Даун зависи от възрастта на майката и в по-малка степен от възрастта на бащата (фиг. 5.3).

С възрастта вероятността да имате деца със синдром на Даун се увеличава значително. И така, при жените на 45 години това е около 3%. Висока честота на деца със синдром на Даун (около 2%) се наблюдава при рано раждащи жени (до 18-годишна възраст). Ето защо, за популационни сравнения на раждаемостта на деца със синдром на Даун, е необходимо да се вземе предвид разпределението на раждащите жени по възраст (делът на жените, които раждат след 30-35 години от общия брой жени раждане). Това разпределение понякога се променя в рамките на 2-3 години за едно и също население (например при рязка промяна на икономическата ситуация в страната). Известно е увеличаване на честотата на синдрома на Даун с увеличаване на възрастта на майката, но повечето деца със синдром на Даун все още се раждат от майки на възраст под 30 години. Това се дължи на по-големия брой бременности в тази възрастова група в сравнение с по-възрастните жени.

Ориз. 5.3.Зависимостта на честотата на раждане на деца със синдром на Даун от възрастта на майката

В литературата се описва "групирането" на раждането на деца със синдром на Даун на определени интервали в някои страни (градове, провинции). Тези случаи могат да се обяснят повече със стохастични флуктуации в спонтанното ниво на неразпадане на хромозомите, отколкото с влиянието на предполагаеми етиологични фактори (вирусна инфекция, ниски дози радиация, хлорофос).

Цитогенетичните варианти на синдрома на Даун са разнообразни. Въпреки това, по-голямата част (до 95%) са случаи на пълна тризомия 21 поради неразпадане на хромозомите по време на мейозата. Приносът на майчиното недизюнкция към тези гаметични форми на заболяването е 85-90%, докато този на бащата е само 10-15%. В същото време приблизително 75% от нарушенията се появяват в първото разделение на мейозата при майката и само 25% - във второто. Около 2% от децата със синдром на Даун имат мозаични форми на тризомия 21 (47, + 21/46). Приблизително 3-4% от пациентите имат транслокационна форма на тризомия според вида на Робертсонови транслокации между акроцентриците (D/21 и G/21). Около 1/4 от транслокационните форми са наследени от родителите носители, докато 3/4 от транслокациите се случват de novo.Основните видове хромозомни нарушения, открити при синдрома на Даун, са представени в таблица. 5.4.

Таблица 5.4.Основните видове хромозомни аномалии при синдрома на Даун

Съотношението на момчета и момичета със синдром на Даун е 1:1.

Клинични симптомиСиндромът на Даун е разнообразен: това са вродени малформации, нарушения на постнаталното развитие на нервната система и вторичен имунен дефицит и др. Децата със синдром на Даун се раждат на термин, но с умерено тежка пренатална хипоплазия (8-10% под средното). Много от симптомите на синдрома на Даун се забелязват при раждането и стават по-изразени по-късно. Квалифициран педиатър установява правилната диагноза на синдрома на Даун в родилния дом в поне 90% от случаите. От краниофациалните дисморфии се отбелязва монголоиден разрез на очите (по тази причина синдромът на Даун отдавна се нарича монголоидизъм), брахицефалия, кръгло сплескано лице, плосък гръб на носа, епикантус, голям (обикновено изпъкнал) език , и деформирани ушни миди (фиг. 5.4). Мускулен хипото-

Ориз. 5.4.Деца на различна възраст с характерни черти на синдрома на Даун (брахицефалия, кръгло лице, макроглосия и отворена уста, епикантус, хипертелоризъм, широк мост на носа, шаранова уста, страбизъм)

ния се съчетава с разхлабване на ставите (фиг. 5.5). Често има вродени сърдечни дефекти, клинодактилия, типични промени в дерматоглифите (четири пръста или "маймуна", гънка в дланта (фиг. 5.6), две кожни гънки вместо три на малкия пръст, висока позиция на трирадиуса, и т.н.). Стомашно-чревни нарушения са редки.

Ориз. 5.5.Тежка хипотония при пациент със синдром на Даун

Ориз. 5.6.Длани на възрастен мъж със синдром на Даун (повишени бръчки, на лявата ръка четири пръста или "маймуна", гънка)

Синдромът на Даун се диагностицира въз основа на комбинация от няколко симптома. Следните 10 признака са най-важни за поставяне на диагнозата, наличието на 4-5 от тях категорично показва синдром на Даун:

Сплескване на профила на лицето (90%);

Липса на сукателен рефлекс (85%);

Мускулна хипотония (80%);

Монголоиден разрез на палпебралните фисури (80%);

Излишна кожа на шията (80%);

Разхлабени стави (80%);

Диспластичен таз (70%);

Диспластични (деформирани) ушни миди (60%);

Клинодактилия на малкия пръст (60%);

Сгъване на четири пръста (напречна линия) на дланта (45%).

От голямо значение за диагностиката е динамиката на физическото и психическото развитие на детето - при синдрома на Даун то е забавено. Височината на възрастните пациенти е с 20 см под средната. Умствената изостаналост може да достигне ниво на имбецилност без специални методи на обучение. Децата със синдром на Даун са привързани, внимателни, послушни, търпеливи в ученето. IQ (IQ)при различните деца може да бъде от 25 до 75.

Реакцията на децата със синдром на Даун на влиянието на околната среда често е патологична поради слаб клетъчен и хуморален имунитет, намалено възстановяване на ДНК, недостатъчно производство на храносмилателни ензими и ограничени компенсаторни възможности на всички системи. Поради тази причина децата със синдром на Даун често боледуват от пневмония и трудно понасят детските инфекции. Имат дефицит на телесно тегло, изразена хиповитаминоза.

Вродените малформации на вътрешните органи, намалената адаптивност на децата със синдром на Даун често водят до смърт през първите 5 години. Последица от променен имунитет и недостатъчност на системите за възстановяване (за увредена ДНК) е левкемия, която често се среща при пациенти със синдром на Даун.

Диференциална диагноза се извършва с вроден хипотиреоидизъм, други форми на хромозомни аномалии. Цитогенетичното изследване на деца е показано не само при съмнение за синдром на Даун, но и при клинично установена диагноза, тъй като цитогенетичните характеристики на пациента са необходими за прогнозиране на здравето на бъдещите деца от родителите и техните роднини.

Етичните въпроси при синдрома на Даун са многостранни. Въпреки повишения риск от раждане на дете със синдром на Даун и други хромозомни синдроми, лекарят трябва да избягва директни препоръки.

препоръки за ограничаване на раждаемостта при жени от по-възрастната възрастова група, тъй като рискът по възраст остава доста нисък, особено като се имат предвид възможностите за пренатална диагностика.

Недоволството сред родителите често се причинява от формата на докладване от лекар за диагнозата синдром на Даун при дете. Обикновено е възможно да се диагностицира синдром на Даун по фенотипни характеристики веднага след раждането. Лекар, който се опитва да откаже да постави диагноза, преди да изследва кариотипа, може да загуби уважението на роднините на детето. Важно е да кажете на родителите възможно най-скоро след раждането на бебето най-малкото за вашите подозрения, но не трябва напълно да информирате родителите на бебето за диагнозата. Трябва да се даде достатъчно информация чрез незабавни отговори на въпроси и контакт с родителите до деня, в който стане възможно по-подробно обсъждане. Незабавната информация трябва да включва обяснение на етиологията на синдрома, за да се избегнат взаимни обвинения на съпрузите и описание на изследванията и процедурите, необходими за пълна оценка на здравето на детето.

Пълно обсъждане на диагнозата трябва да се проведе веднага след като родилката повече или по-малко се възстанови от стреса на раждането, обикновено на първия ден след раждането. До този момент майките имат много въпроси, на които трябва да се отговори точно и определено. Важно е да положите всички усилия и двамата родители да присъстват на тази среща. Детето веднага става обект на обсъждане. През този период е твърде рано да се зареждат родителите с цялата информация за болестта, тъй като новите и сложни концепции отнемат време за разбиране.

Не се опитвайте да правите прогнози. Безполезно е да се опитвате да предскажете точно бъдещето на което и да е дете. Древните митове като "Той поне винаги ще обича и ще се наслаждава на музиката" са непростими. Необходимо е да се представи картина, нарисувана с широки щрихи, и имайте предвид, че способностите на всяко дете се развиват индивидуално.

85% от децата със синдром на Даун, родени в Русия (в Москва - 30%), са оставени от родителите си на грижите на държавата. Родителите (а често и педиатрите) не знаят, че с подходящо обучение такива деца могат да станат пълноправни членове на семейството.

Медицинските грижи за деца със синдром на Даун са многостранни и неспецифични. Вродените сърдечни дефекти се елиминират своевременно.

Постоянно се провежда общоукрепващо лечение. Храната трябва да е пълноценна. Необходима е внимателна грижа за болно дете, защита от действието на вредни фактори на околната среда (настинки, инфекции). Големите успехи в спасяването на живота на деца със синдром на Даун и тяхното развитие се осигуряват от специални методи на обучение, укрепване на физическото здраве от ранна детска възраст, някои форми на лекарствена терапия, насочени към подобряване на функциите на централната нервна система. Много пациенти с тризомия 21 вече могат да водят независим живот, да овладеят прости професии, да създадат семейства. Средната продължителност на живота на такива пациенти в индустриализираните страни е 50-60 години.

Синдром на Патау (тризомия 13)

Синдромът на Патау е отделен като независима нозологична форма през 1960 г. в резултат на цитогенетично изследване на деца с вродени малформации. Честотата на синдрома на Patau сред новородените е 1: 5000-7000. Има цитогенетични варианти на този синдром. Проста пълна тризомия 13 в резултат на неразделяне на хромозомите в мейозата при един от родителите (главно при майката) се среща при 80-85% от пациентите. Останалите случаи се дължат главно на прехвърлянето на допълнителна хромозома (по-точно нейното дълго рамо) при Робертсонови транслокации от типа D/13 и G/13. Открити са и други цитогенетични варианти (мозаицизъм, изохромозома, не-Робъртсонови транслокации), но те са изключително редки. Клиничната и патологоанатомична картина на простите тризомни форми и транслокационните форми не се различават.

Съотношението между половете при синдрома на Patau е близо до 1: 1. Децата със синдром на Patau се раждат с истинска пренатална хипоплазия (25-30% под средното), което не може да се обясни с лека недоносеност (средна гестационна възраст 38,3 седмици). Характерно усложнение на бременността при носене на плод със синдром на Патау е полихидрамнионът: среща се в почти 50% от случаите. Синдромът на Patau е придружен от множество вродени малформации на мозъка и лицето (фиг. 5.7). Това е патогенетично единична група от ранни (и следователно тежки) нарушения в образуването на мозъка, очните ябълки, костите на мозъка и лицевите части на черепа. Обиколката на черепа обикновено е намалена и се появява тригоноцефалия. Чело наклонено, ниско; очните фисури са тесни, моста на носа е хлътнал, ушните миди са ниски и деформирани.

Ориз. 5.7.Новородени със синдром на Patau (тригоноцефалия (b); двустранна цепка на устната и небцето (b); тесни палпебрални фисури (b); ниско разположени (b) и деформирани (a) ушни миди; микрогения (a); флексорна позиция на ръцете)

милитиран. Типичен симптом на синдрома на Patau е цепнатина на устната и небцето (обикновено двустранна). Дефекти на няколко вътрешни органи винаги се срещат в различни комбинации: дефекти в преградите на сърцето, непълна ротация на червата, кисти на бъбреците, аномалии на вътрешните полови органи, дефекти на панкреаса. Като правило се наблюдава полидактилия (по-често двустранна и на ръцете) и флексорна позиция на ръцете. Честотата на различните симптоми при деца със синдром на Патау според системите е както следва: лице и мозъчна част на черепа - 96,5%, опорно-двигателен апарат - 92,6%, ЦНС - 83,3%, очна ябълка - 77,1%, сърдечно-съдова система - 79,4% , храносмилателни органи - 50,6%, пикочна система - 60,6%, полови органи - 73,2%.

Клиничната диагноза на синдрома на Патау се основава на комбинация от характерни малформации. Ако се подозира синдром на Патау, е показан ултразвук на всички вътрешни органи.

Поради тежки вродени малформации повечето деца със синдром на Patau умират през първите седмици или месеци от живота си (95% умират преди 1 година). Някои пациенти обаче живеят няколко години. Освен това в развитите страни има тенденция за увеличаване на продължителността на живота на пациентите със синдром на Патау до 5 години (около 15% от пациентите) и дори до 10 години (2-3% от пациентите).

Други синдроми на вродени малформации (синдроми на Мекел и Мор, тригоноцефалия на Опиц) в някои отношения съвпадат със синдрома на Патау. Решаващият фактор при диагностицирането е изследването на хромозомите. Цитогенетичното изследване е показано във всички случаи, включително и при починали деца. Точната цитогенетична диагноза е необходима за прогнозиране на здравето на бъдещите деца в семейството.

Медицинските грижи за деца със синдром на Патау са неспецифични: операции за вродени малформации (по здравословни причини), възстановително лечение, внимателни грижи, профилактика на настинки и инфекциозни заболявания. Децата със синдром на Патау почти винаги са дълбоки идиоти.

Синдром на Едуардс (тризомия 18)

В почти всички случаи синдромът на Едуардс се причинява от проста тризомична форма (гаметична мутация в един от родителите). Има и мозаечни форми (неразпадане в ранните етапи на смачкване). Транслокационните форми са изключително редки и по правило това са частични, а не пълни тризомии. Няма клинични разлики между цитогенетично различни форми на тризомия.

Честотата на синдрома на Едуардс сред новородените е 1: 5000-1: 7000. Съотношението на момчетата и момичетата е 1:3. Причините за преобладаването на момичетата сред пациентите все още не са ясни.

При синдрома на Едуардс има изразено забавяне на пренаталното развитие с нормална продължителност на бременността (раждане на термина). На фиг. 5.8-5.11 показва дефекти в синдрома на Edwards. Това са множество вродени малформации на лицевата част на черепа, сърцето, скелетната система и половите органи. Черепът е долихоцефален; долната челюст и отворът на устата са малки; палпебралните фисури са тесни и къси; ушните миди са деформирани и ниско разположени. Други външни признаци включват флексорна позиция на ръцете, необичайно стъпало (петата изпъква, сводът увисва), първият пръст е по-къс от втория. гръбначен мозък

Ориз. 5.8.Новородено със синдром на Едуардс (изпъкнал тил, микрогения, флексорна позиция на ръката)

Ориз. 5.9.Позицията на пръстите, характерна за синдрома на Едуардс (възраст на детето 2 месеца)

Ориз. 5.10.Люлеещ се крак (петата стърчи навън, сводът увисва)

Ориз. 5.11.Хипогенитализъм при момче (крипторхизъм, хипоспадия)

херния и цепнатина на устната са редки (5% от случаите на синдром на Edwards).

Разнообразните симптоми на синдрома на Едуардс при всеки пациент се проявяват само частично: лицето и мозъчната част на черепа - 100%, опорно-двигателният апарат - 98,1%, централната нервна система - 20,4%, очите - 13,61%, сърдечно-съдовата система - 90,8%, храносмилателни органи - 54,9%, пикочна система - 56,9%, полови органи - 43,5%.

Както може да се види от представените данни, най-значимите промени в диагнозата на синдрома на Едуардс са промени в мозъчния череп и лице, опорно-двигателния апарат и малформации на сърдечно-съдовата система.

Децата със синдром на Едуардс умират в ранна възраст (90% преди 1 година) от усложнения, причинени от вродени малформации (асфиксия, пневмония, чревна обструкция, сърдечно-съдова недостатъчност). Клиничната и дори патологично-анатомичната диференциална диагноза на синдрома на Едуардс е трудна, поради което във всички случаи е показано цитогенетично изследване. Индикациите за него са същите като за тризомия 13 (виж по-горе).

Тризомия 8

Клиничната картина на синдрома на тризомия 8 е описана за първи път от различни автори през 1962 и 1963 г. при деца с умствена изостаналост, липса на патела и други вродени малформации. Цитогенетично е установен мозаицизъм върху хромозома от група C или D, тъй като по това време не е имало индивидуална идентификация на хромозомите. Пълната тризомия 8 обикновено е фатална. Често се среща в пренатално мъртви ембриони и фетуси. Сред новородените тризомия 8 се среща с честота не повече от 1: 5000, преобладават момчетата (съотношението на момчетата и момичетата е 5: 2). Повечето от описаните случаи (около 90%) са свързани с мозаечни форми. Заключението за пълна тризомия при 10% от пациентите се основава на изследване на една тъкан, което в строгия смисъл на думата не е достатъчно, за да се изключи мозаицизъм.

Тризомия 8 е резултат от новопоявила се мутация (неразпадане на хромозоми) в ранните етапи на бластулата, с изключение на редки случаи на нова мутация в гаметогенезата.

Няма разлики в клиничната картина на пълни и мозаечни форми. Тежестта на клиничната картина варира в широки граници.

Ориз. 5.12.Тризомия 8 (мозаицизъм) (обърната долна устна, епикантус, абнормна пина)

Ориз. 5.13. 10-годишно момче с тризомия 8 (умствена недостатъчност, големи щръкнали уши с опростен модел)

Ориз. 5.14.Контрактури на интерфалангеалните стави при тризомия 8

Причините за тези вариации са неизвестни. Не са открити корелации между тежестта на заболяването и дела на тризомичните клетки.

Бебетата с тризомия 8 се раждат доносени. Възрастта на родителите не се разграничава от общата извадка.

За заболяването са най-характерни отклонения в структурата на лицето, дефекти в опорно-двигателния апарат и отделителната система (фиг. 5.12-5.14). Това са изпъкнало чело (в 72%), страбизъм, епикантус, дълбоко поставени очи, хипертелоризъм на очите и зърната, високо небце (понякога цепнатина), дебели устни, обърната долна устна (в 80,4%), голяма ушни миди с дебел лоб, ставни контрактури (в 74%), камптодактилия, аплазия на пателата (в 60,7%), дълбоки бразди между интердигиталните възглавнички (в 85,5%), четирипръстна гънка, аномалии на ануса. Ултразвукът разкрива аномалии на гръбначния стълб (допълнителни прешлени, непълно затваряне на гръбначния канал), аномалии във формата и положението на ребрата или допълнителни ребра.

Броят на симптомите при новородени варира от 5 до 15 или повече.

При тризомия 8 прогнозата за физическо, психическо развитие и живот е неблагоприятна, въпреки че са описани пациенти на възраст 17 години. С течение на времето пациентите развиват умствена изостаналост, хидроцефалия, ингвинална херния, нови контрактури, аплазия на corpus callosum, кифоза, сколиоза, аномалии на тазобедрената става, тесен таз, тесни рамене.

Няма специфични лечения. Хирургичните интервенции се извършват по жизнени показания.

Полизомия на половите хромозоми

Това е голяма група от хромозомни заболявания, представени от различни комбинации от допълнителни X или Y хромозоми, а в случаите на мозаицизъм - от комбинации от различни клонове. Общата честота на полизомията на X или Y хромозомите сред новородените е 1,5: 1000-2: 1000. По принцип това са полизомията XXX, XXY и XYY. Мозаечните форми са приблизително 25%. Таблица 5.5 показва видовете полизомия по полови хромозоми.

Таблица 5.5.Видове полизомия на половите хромозоми при хората

Обобщените данни за честотата на децата с аномалии в половите хромозоми са представени в табл. 5.6.

Таблица 5.6.Приблизителна честота на децата с аномалии на половите хромозоми

Синдром Triplo-X (47,XXX)

Сред новородените момичета честотата на синдрома е 1: 1000. Жените с XXX кариотип в пълна или мозаечна форма имат основно нормално физическо и психическо развитие, те обикновено се откриват случайно по време на преглед. Това се обяснява с факта, че в клетките две Х хромозоми са хетерохроматинизирани (две тела на полов хроматин) и само една функционира, както при нормална жена. Като правило, жена с XXX кариотип няма аномалии в сексуалното развитие, има нормална плодовитост, въпреки че рискът от хромозомни аномалии в потомството и появата на спонтанни аборти е повишен.

Интелектуалното развитие е нормално или на долната граница на нормата. Само някои жени с triplo-X имат репродуктивни нарушения (вторична аменорея, дисменорея, ранна менопауза и др.). Аномалии в развитието на външните полови органи (признаци на дисембриогенеза) се откриват само при задълбочен преглед, те са незначително изразени и не служат като причина за консултация с лекар.

Варианти на синдрома на X-полизомия без Y хромозома с повече от 3 X хромозоми са редки. С увеличаване на броя на допълнителните Х хромозоми се увеличават отклоненията от нормата. При жени с тетра- и пентазомия са описани умствена изостаналост, краниофациална дисморфия, аномалии на зъбите, скелета и гениталните органи. Жените обаче, дори и с тетразомия на Х-хромозомата, имат потомство. Вярно е, че такива жени имат повишен риск от раждане на момиче с triplo-X или момче със синдром на Klinefelter, тъй като триплоидните оогонии образуват монозомични и дизомни клетки.

Синдром на Клайнфелтер

Включва случаи на полизомия на половата хромозома, при която има поне две X хромозоми и поне една Y хромозома. Най-често срещаният и типичен клиничен синдром е синдромът на Klinefelter с набор от 47,XXY. Този синдром (в пълна и мозаечна версия) се среща с честота 1: 500-750 новородени момчета. Варианти на полизомия с голям брой X- и Y-хромозоми (виж Таблица 5.6) са редки. Клинично те се наричат също синдром на Клайнфелтер.

Наличието на Y хромозома определя формирането на мъжкия пол. Преди пубертета момчетата се развиват почти нормално, само с леко изоставане в умственото развитие. Генетичният дисбаланс, дължащ се на допълнителната Х хромозома, се проявява клинично по време на пубертета под формата на недоразвитие на тестисите и вторични мъжки полови белези.

Пациентите са високи, женски тип телосложение, гинекомастия, слабо лицево, аксиларно и пубисно окосмяване (фиг. 5.15). Тестисите са намалени, хистологично се откриват дегенерация на зародишния епител и хиалиноза на семенните връзки. Пациентите са безплодни (азооспермия, олигоспермия).

Синдром на дисомия

върху Y хромозомата (47,XYY)

Среща се с честота 1:1000 новородени момчета. Повечето мъже с този набор от хромозоми са малко по-различни от тези с нормален набор от хромозоми по отношение на физическото и умственото развитие. Те са малко по-високи от средния, умствено развити, не са дисморфични. Няма забележими отклонения нито в половото развитие, нито в хормоналния статус, нито в плодовитостта при повечето XYY-индивиди. Няма повишен риск от раждане на деца с хромозомни аномалии при XYY индивиди. Близо половината от момчетата на възраст 47, XYY се нуждаят от допълнителна педагогическа помощ поради забавено развитие на речта, затруднения в четенето и произношението. IQ (IQ) е средно с 10-15 точки по-нисък. От поведенческите характеристики се отбелязват дефицит на вниманието, хиперактивност и импулсивност, но без изразена агресия или психопатологично поведение. През 60-те и 70-те години на миналия век беше отбелязано, че делът на мъжете XYY се увеличава в затворите и психиатричните болници, особено сред високите. Понастоящем тези предположения се считат за неверни. Невъзможността обаче

Ориз. 5.15.Синдром на Клайнфелтер. Висок, гинекомастия, женски тип пубисно окосмяване

Прогнозирането на резултата от развитието в отделни случаи прави идентифицирането на XYY плода една от най-трудните задачи в генетичното консултиране при пренатална диагностика.

Синдром на Shereshevsky-Turner (45,X)

Това е единствената форма на монозомия при живородени. Най-малко 90% от концепциите с 45,X кариотип са спонтанно абортирани. Монозомията X представлява 15-20% от всички абнормни абортни кариотипове.

Честотата на синдрома на Шерешевски-Търнър е 1: 2000-5000 новородени момичета. Цитогенетиката на синдрома е разнообразна. Наред с истинската монозомия във всички клетки (45, X), има и други форми на хромозомни аномалии в половите хромозоми. Това са делеции на късото или дългото рамо на Х-хромозомата, изохромозомите, пръстенните хромозоми, както и различни видове мозаицизъм. Само 50-60% от пациентите със синдром на Shereshevsky-Turner имат проста пълна монозомия (45,X). Единствената Х хромозома в 80-85% от случаите е от майчин произход и само 15-20% от бащин произход.

В други случаи синдромът се причинява от различни видове мозаицизъм (общо 30-40%) и по-редки варианти на делеции, изохромозоми и пръстенни хромозоми.

Хипогонадизъм, недоразвитие на половите органи и вторичните полови белези;

Вродени малформации;

Нисък ръст.

От страна на репродуктивната система има липса на гонади (агенезия на гонадите), хипоплазия на матката и фалопиевите тръби, първична аменорея, слаб растеж на пубисната и аксиларната коса, недоразвитие на млечните жлези, дефицит на естроген, излишък на хипофизни гонадотропини. Децата със синдром на Шерешевски-Търнър често (до 25% от случаите) имат различни вродени сърдечни и бъбречни дефекти.

Външният вид на пациентите е доста особен (макар и не винаги). Новородените и кърмачетата имат къс врат с излишна кожа и птеригоидни гънки, лимфен оток на краката (фиг. 5.16), пищялите, ръцете и предмишниците. В училище и особено в юношеска възраст се открива забавяне на растежа, в

Ориз. 5.16.Лимфедем на стъпалото при новородено със синдром на Шерешевски-Търнър. Малки стърчащи нокти

Ориз. 5.17.Момиче със синдром на Шерешевски-Търнър (цервикални птеригоидни гънки, широко разположени и недоразвити зърна на млечните жлези)

развитие на вторични полови белези (фиг. 5.17). При възрастни скелетни нарушения, краниофациални дисморфии, валгусно отклонение на коленните и лакътните стави, скъсяване на метакарпалните и метатарзалните кости, остеопороза, бъчвовиден гръден кош, слабо окосмяване на шията, антимонголоиден разрез на палпебралните фисури, птоза, епикантус , ретрогения, ниско положение на ушните миди. Растежът на възрастните пациенти е с 20-30 см под средния. Тежестта на клиничните (фенотипни) прояви зависи от много все още неизвестни фактори, включително вида на хромозомната патология (монозомия, делеция, изохромозома). Мозаечните форми на заболяването като правило имат по-слаби прояви в зависимост от съотношението на клоновете 46XX:45X.

Таблица 5.7 представя данни за честотата на основните симптоми при синдрома на Шерешевски-Търнър.

Таблица 5.7.Клинични симптоми на синдрома на Шерешевски-Търнър и тяхната поява

Лечението на пациенти със синдром на Шерешевски-Търнър е сложно:

Реконструктивна хирургия (вродени малформации на вътрешните органи);

Пластична хирургия (отстраняване на птеригоидни гънки и др.);

Хормонално лечение (естроген, растежен хормон);

Психотерапия.

Навременното използване на всички методи на лечение, включително използването на генетично модифициран растежен хормон, дава възможност на пациентите да постигнат приемлив растеж и да водят пълноценен живот.

Синдроми на частична анеуплоидия

Тази голяма група синдроми се причинява от хромозомни мутации. Какъвто и тип хромозомна мутация да е била първоначално (инверсия, транслокация, дупликация, делеция), появата на клиничен хромозомен синдром се определя или от излишък (частична тризомия), или от дефицит (частична монозомия) на генетичен материал, или и двете от ефекта на различни променени части от хромозомния набор. Към днешна дата са открити около 1000 различни варианта на хромозомни мутации, наследени от родители или възникващи в ранна ембриогенеза. Въпреки това, само тези пренареждания (има около 100 от тях) се считат за клинични форми на хромозомни синдроми, според които

Описани са няколко пробанда със съвпадение между характера на цитогенетичните промени и клиничната картина (корелация на кариотипа и фенотипа).

Частичните анеуплоидии възникват главно в резултат на неточен кросинговър в хромозоми с инверсии или транслокации. Само в малък брой случаи е възможна първичната поява на делеции в гаметата или в клетката в ранните етапи на разцепване.

Частичната анеуплоидия, както и пълната анеуплоидия, причиняват резки отклонения в развитието, поради което принадлежат към групата на хромозомните заболявания. Повечето форми на частични тризомии и монозомии не повтарят клиничната картина на пълните анеуплоидии. Те са самостоятелни нозологични форми. Само при малък брой пациенти клиничният фенотип при частична анеуплоидия съвпада с този при пълни форми (синдром на Shereshevsky-Turner, синдром на Edwards, синдром на Down). В тези случаи говорим за частична анеуплоидия в така наречените участъци от хромозоми, които са критични за развитието на синдрома.

Няма зависимост на тежестта на клиничната картина на хромозомния синдром от формата на частична анеуплоидия или от отделната хромозома. Размерът на частта от хромозомата, участваща в пренареждането, може да е важен, но случаи от този вид (по-малка или по-голяма дължина) трябва да се разглеждат като различни синдроми. Трудно е да се идентифицират общи модели на корелации между клиничната картина и естеството на хромозомните мутации, тъй като много форми на частични анеуплоидии се елиминират в ембрионалния период.

Фенотипните прояви на всеки синдром на автозомна делеция се състоят от две групи аномалии: неспецифични находки, общи за много различни форми на частична автозомна анеуплоидия (забавяне на пренаталното развитие, микроцефалия, хипертелоризъм, епикантус, очевидно ниско разположени уши, микрогнатия, клинодактилия и др. .); комбинации от находки, типични за синдрома. Най-подходящото обяснение за причините за неспецифичните находки (повечето от които нямат клинично значение) са неспецифичните ефекти на автозомния дисбаланс per se, а не резултатите от делеции или дублиране на специфични локуси.

Хромозомните синдроми, причинени от частична анеуплоидия, имат общи свойства на всички хромозомни заболявания:

вродени нарушения на морфогенезата (вродени малформации, дисморфии), нарушена постнатална онтогенеза, тежест на клиничната картина, намалена продължителност на живота.

Синдром "котешки вик"

Това е частична монозомия на късото рамо на хромозома 5 (5p-). Синдромът на монозомия 5p е първият описан синдром, причинен от хромозомна мутация (делеция). Това откритие е направено от J. Lejeune през 1963 г.

Децата с тази хромозомна аномалия имат необичаен вик, напомнящ настоятелно мяукане или плач на котка. Поради тази причина синдромът е наречен синдром на "плачещата котка". Честотата на синдрома е доста висока за синдромите на делеция - 1: 45 000. Описани са няколкостотин пациенти, така че цитогенетиката и клиничната картина на този синдром са добре проучени.

Цитогенетично в повечето случаи се открива делеция със загуба на 1/3 до 1/2 от дължината на късото рамо на хромозома 5. Загубата на цялото късо рамо или, обратно, незначителна област е рядкост. За развитието на клиничната картина на синдрома 5p няма значение размерът на загубената област, а конкретният фрагмент от хромозомата. Само малка област в късото рамо на хромозома 5 (5p15.1-15.2) е отговорна за развитието на пълния синдром. В допълнение към простата делеция, в този синдром са открити други цитогенетични варианти: пръстенна хромозома 5 (разбира се, с делеция на съответния участък от късото рамо); мозаицизъм чрез заличаване; реципрочна транслокация на късото рамо на хромозома 5 (със загуба на критична област) с друга хромозома.

Клиничната картина на 5p-синдрома варира доста при отделните пациенти по отношение на комбинацията от вродени малформации на органите. Най-характерният признак - "котешки вик" - се дължи на промяна в ларинкса (стеснение, мекота на хрущяла, намаляване на епиглотиса, необичайно нагъване на лигавицата). Почти всички пациенти имат определени промени в мозъчната част на черепа и лицето: лице с форма на луна, микроцефалия, хипертелоризъм, микрогения, епикантус, антимонголоиден разрез на очите, високо небце, плосък гръб на носа (фиг. 5.18). , 5.19). Ушните миди са деформирани и разположени ниско. Освен това има вродени сърдечни дефекти и някои

Ориз. 5.18.Дете с изразени признаци на синдрома на "котешки вик" (микроцефалия, лунообразно лице, епикантус, хипертелоризъм, широк плосък мост на носа, ниско разположени ушни миди)

Ориз. 5.19.Дете с леки признаци на синдром на "котешки плач".

други вътрешни органи, промени в опорно-двигателния апарат (синдактилия на краката, клинодактилия на петия пръст, плоскостъпие). Разкрива мускулна хипотония, а понякога и диастаза на мускулите на ректуса на корема.

Тежестта на отделните признаци и клиничната картина като цяло се променят с възрастта. И така, "котешкият вик", мускулната хипотония, луновидното лице изчезват почти напълно с възрастта, а микроцефалията се проявява по-ясно, психомоторното недоразвитие, страбизмът стават по-забележими. Продължителността на живота на пациентите с 5p-синдром зависи от тежестта на вродените малформации на вътрешните органи (особено сърцето), тежестта на клиничната картина като цяло, нивото на медицинско обслужване и ежедневието. Повечето пациенти умират през първите години, около 10% от пациентите достигат 10-годишна възраст. Има единични описания на пациенти на възраст над 50 години.

Във всички случаи на пациентите и техните родители е показано цитогенетично изследване, тъй като един от родителите може да има реципрочна балансирана транслокация, която при преминаване през етапа на мейоза може да причини изтриване на сайта

5r15.1-15.2.

Синдром на Wolf-Hirschhorn (частична монозомия 4p-)

Причинява се от делеция на сегмент от късото рамо на хромозома 4. Клинично синдромът на Wolf-Hirshhorn се проявява с множество вродени малформации, последвани от рязко изоставане във физическото и психомоторното развитие. Още в утробата се забелязва хипоплазия на плода. Средното телесно тегло на децата при раждане от доносена бременност е около 2000 g, т.е. пренаталната хипоплазия е по-изразена, отколкото при други частични монозомии. Децата със синдром на Wolff-Hirschhorn имат следните признаци (симптоми): микроцефалия, коракоиден нос, хипертелоризъм, епикантус, необичайни ушни миди (често с преаурикуларни гънки), цепнатина на устната и небцето, аномалии на очните ябълки, антимонголоиден разрез на очите, малък

Ориз. 5.20.Деца със синдром на Wolff-Hirschhorn (микроцефалия, хипертелоризъм, епикантус, абнормни ушни миди, страбизъм, микрогения, птоза)

реплика уста, хипоспадия, крипторхизъм, сакрална ямка, деформация на краката и др. (фиг. 5.20). Наред с малформациите на външните органи, повече от 50% от децата имат малформации на вътрешните органи (сърце, бъбреци, стомашно-чревен тракт).

Жизнеспособността на децата е рязко намалена, повечето умират преди навършване на 1 година. Описан е само 1 пациент на възраст 25 години.

Цитогенетиката на синдрома е доста характерна, подобно на много синдроми на делеция. В около 80% от случаите пробандът има делеция на част от късото рамо на хромозома 4, а родителите имат нормални кариотипове. Останалите случаи се дължат на транслокационни комбинации или пръстенови хромозоми, но винаги има загуба на 4p16 фрагмента.

Цитогенетичното изследване на пациента и неговите родители е показано за изясняване на диагнозата и прогнозата за здравето на бъдещите деца, тъй като родителите могат да имат балансирани транслокации. Честотата на раждане на деца със синдром на Wolff-Hirschhorn е ниска (1: 100 000).

Синдром на частична тризомия на късото рамо на хромозома 9 (9p+)

Това е най-честата форма на частична тризомия (публикувани са около 200 съобщения за такива пациенти).

Клиничната картина е разнообразна и включва вътрематочни и постнатални нарушения на развитието: забавяне на растежа, умствена изостаналост, микробрахицефалия, антимонголоиден процеп на очите, енофталм (дълбоко поставени очи), хипертелоризъм, заоблен връх на носа, спуснати ъгли на устата, ниски. -легнали изпъкнали ушни миди със сплескан модел, хипоплазия (понякога дисплазия) на ноктите (фиг. 5.21). Вродени сърдечни дефекти са открити при 25% от пациентите.

По-рядко се срещат други вродени аномалии, които са общи за всички хромозомни заболявания: епикантус, страбизъм, микрогнатия, високо извито небце, сакрален синус, синдактилия.

Пациентите със синдром 9p+ се раждат на термин. Пренаталната хипоплазия е умерено изразена (средното телесно тегло на новородените е 2900-3000 g). Прогнозата за живота е сравнително благоприятна. Болните живеят до дълбока старост и преклонна възраст.

Цитогенетиката на синдрома 9p+ е разнообразна. Повечето случаи са резултат от небалансирани транслокации (фамилни или спорадични). Описани са също прости дупликации, изохромозоми 9p.

Ориз. 5.21.Тризомия 9p+ синдром (хипертелоризъм, птоза, епикантус, луковичен нос, къс филтър, големи, ниско разположени ушни миди, дебели устни, къс врат): а - 3-годишно дете; b - жена на 21 години

Клиничните прояви на синдрома са еднакви в различни цитогенетични варианти, което е напълно разбираемо, тъй като във всички случаи има троен набор от гени на част от късото рамо на хромозома 9.

Синдроми, дължащи се на микроструктурни аберации на хромозомите

Тази група включва синдроми, причинени от незначителни, до 5 милиона bp, делеции или дублирания на строго определени участъци от хромозоми. Съответно те се наричат синдроми на микроделеция и микродупликация. Много от тези синдроми първоначално са описани като доминантни заболявания (точкови мутации), но по-късно, с помощта на съвременни цитогенетични методи с висока разделителна способност (особено молекулярно-цитогенетични), е установена истинската етиология на тези заболявания. С използването на CGH върху микрочипове стана възможно да се открият делеции и дублирания на хромозоми до един ген със съседни региони, което направи възможно не само значително разширяване на списъка на синдромите на микроделеция и микродупликация, но и подход

разбиране на генофенотипните корелации при пациенти с микроструктурни аберации на хромозомите.

Именно на примера за дешифриране на механизмите на развитие на тези синдроми може да се види взаимното проникване на цитогенетичните методи в генетичния анализ, молекулярно-генетичните методи в клиничната цитогенетика. Това дава възможност да се дешифрира природата на неразбираеми досега наследствени заболявания, както и да се изяснят функционалните връзки между гените. Очевидно развитието на синдромите на микроделеция и микродупликация се основава на промени в дозата на гените в областта на хромозомата, засегната от пренареждането. Все още обаче не е установено какво точно е в основата на формирането на повечето от тези синдроми - липсата на специфичен структурен ген или по-разширен регион, съдържащ няколко гена. Заболявания, които възникват в резултат на микроделеции на хромозомна област, съдържаща няколко генни локуса, се предполага, че се наричат синдроми на съседни гени. За формирането на клиничната картина на тази група заболявания отсъствието на продукта на няколко гена, засегнати от микроделеция, е фундаментално важно. По своята същност синдромите на съседни гени са на границата между менделските моногенни заболявания и хромозомните заболявания (фиг. 5.22).

Ориз. 5.22.Размери на геномни пренареждания при различни видове генетични заболявания. (Според Stankiewicz P., Lupski J.R. Архитектура на генома, пренареждания и геномни нарушения // Тенденции в генетиката. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)

Типичен пример за такова заболяване е синдромът на Prader-Willi, в резултат на микроделеция от 4 милиона bp. в областта q11-q13 на хромозома 15 от бащин произход. Микроделецията при синдрома на Prader-Willi засяга 12 отпечатани гена (SNRPN, NDN, MAGEL2и редица други), които обикновено се експресират само от бащината хромозома.

Също така остава неясно как състоянието на локуса в хомоложната хромозома влияе върху клиничната проява на синдромите на микроделеция. Очевидно естеството на клиничните прояви на различните синдроми е различно. Патологичният процес при някои от тях се развива чрез инактивиране на туморни супресори (ретинобластом, тумори на Wilms), клиниката на други синдроми се дължи не само на делеции като такива, но и на феномена на хромозомния импринтинг и еднородителски дисомии (Prader-Willi синдроми на Ангелман, Беквит-Видеман). Клиничните и цитогенетичните характеристики на синдромите на микроделеция непрекъснато се усъвършенстват. Таблица 5.8 предоставя примери за някои от синдромите, причинени от микроделеции или микродупликации на малки фрагменти от хромозоми.

Таблица 5.8.Преглед на синдромите, дължащи се на микроделеции или микродупликации на хромозомни региони

Продължение на таблица 5.8

Край на таблица 5.8

Повечето синдроми на микроделеция/микродупликация са редки (1:50 000-100 000 новородени). Клиничната им картина обикновено е ясна. Диагнозата може да се постави чрез комбинация от симптоми. Въпреки това, във връзка с прогнозата за здравето на бъдещите деца в семейството, включително роднини

Ориз. 5.23.Синдром на Langer-Gideon. Множество екзостози

Ориз. 5.24.Момче със синдром на Прадер-Уили

Ориз. 5.25.Момиче със синдром на Ангелман

Ориз. 5.26.Дете със синдром на DiGeorge

родители на пробанда, е необходимо да се проведе цитогенетично изследване с висока разделителна способност на пробанда и неговите родители.

Ориз. 5.27.Напречните вдлъбнатини на ушната мида са типичен симптом при синдрома на Beckwith-Wiedemann (обозначени със стрелка)

Клиничните прояви на синдромите варират значително поради различната степен на делеция или дупликация, както и поради родителската принадлежност на микрореорганизацията - дали е унаследена от бащата или от майката. В последния случай говорим за импринтинг на хромозомно ниво. Този феномен е открит в цитогенетичното изследване на два клинично различни синдрома (Prader-Willi и Angelman). И в двата случая микроделецията се наблюдава в хромозома 15 (секция q11-q13). Само молекулярните цитогенетични методи са установили истинската природа на синдромите (виж Таблица 5.8). Областта q11-q13 на хромозома 15 дава толкова изразен ефект

импринтинг, че синдромите могат да бъдат причинени от еднородителски дисомии (фиг. 5.28) или мутации с импринтинг ефект.

Както се вижда на фиг. 5.28, майчината дисомия 15 причинява синдром на Prader-Willi (защото липсва q11-q13 областта на бащината хромозома). Същият ефект се получава от делеция на същото място или мутация в бащината хромозома с нормален (двуродителен) кариотип. Точно обратната ситуация се наблюдава при синдрома на Angelman.

По-подробна информация за архитектурата на генома и наследствените заболявания, причинени от микроструктурни нарушения на хромозомите, можете да намерите в едноименната статия на S.A. Назаренко на компактдиск.

Ориз. 5.28.Три класа мутации при синдром на Prader-Willi (PWV) и (SA) Angelman: M - майка; О - баща; ORD - еднородителска дисомия

ПОВИШЕНИ РИСКОВИ ФАКТОРИ ЗА РАЖДАНЕ НА ДЕЦА С ХРОМОЗОМНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

През последните десетилетия много изследователи се обърнаха към причините за хромозомните заболявания. Няма съмнение, че образуването на хромозомни аномалии (както хромозомни, така и геномни мутации) става спонтанно. Резултатите от експерименталната генетика са екстраполирани и се приема индуцирана мутагенеза при хора (йонизираща радиация, химически мутагени, вируси). Но истинските причини за появата на хромозомни и геномни мутации в зародишните клетки или в ранните етапи на развитие на ембриона все още не са дешифрирани.

Тествани са много хипотези за неразпадане на хромозомите (сезонност, расов и етнически произход, възраст на майката и бащата, забавено оплождане, ред на раждане, натрупване в семейството, лечение на майки с лекарства, лоши навици, нехормонална и хормонална контрацепция, флуридини, вирусни заболявания при жените). В повечето случаи тези хипотези не са потвърдени, но не е изключено генетично предразположение към заболяването. Въпреки че в повечето случаи неразпадането на хромозомите при хората е спорадично, може да се предположи, че то е генетично обусловено до известна степен. За това свидетелстват следните факти:

Потомството с тризомия се появява при същите жени отново с честота най-малко 1%;

Роднините на пробанд с тризомия 21 или друга анеуплоидия имат леко повишен риск от раждане на анеуплоидно дете;

Кръвното родство на родителите може да увеличи риска от тризомия в потомството;

Честотата на зачеванията с двойна анеуплоидия може да бъде по-висока от прогнозираната според честотата на индивидуалната анеуплоидия.

Възрастта на майката е един от биологичните фактори, които повишават риска от неразпадане на хромозомите, въпреки че механизмите на това явление са неясни (Таблица 5.9, Фигура 5.29). Както се вижда от табл. 5.9, рискът от раждане на дете с хромозомно заболяване поради анеуплоидия постепенно нараства с възрастта на майката, но особено рязко след 35 години. При жените над 45 години всяка 5-та бременност завършва с раждане на дете с хромозомно заболяване. Възрастовата зависимост се проявява най-ясно при тризо-

Ориз. 5.29.Зависимостта на честотата на хромозомните аномалии от възрастта на майката: 1 - спонтанни аборти при регистрирани бременности; 2 - обща честота на хромозомни аномалии през II триместър; 3 - Синдром на Даун през II триместър; 4 - Синдром на Даун сред живородените

mi 21 (болест на Даун). За анеуплоидията на половите хромозоми възрастта на родителите или няма никакво значение, или нейната роля е много незначителна.

Таблица 5.9.Зависимост на честотата на раждане на деца с хромозомни заболявания от възрастта на майката

На фиг. 5.29 показва, че с възрастта се увеличава и честотата на спонтанните аборти, които до 45-годишна възраст се увеличават 3 пъти или повече. Тази ситуация може да се обясни с факта, че спонтанните аборти се дължат до голяма степен (до 40-45%) на хромозомни аномалии, чиято честота зависи от възрастта.

По-горе бяха разгледани факторите за повишен риск от анеуплоидия при деца от кариотипно нормални родители. Всъщност от многото предполагаеми фактори само два са от значение за планирането на бременността или по-скоро са силни индикации за пренатална диагностика. Това е раждане на дете с автозомна анеуплоидия и възраст на майката над 35 години.

Цитогенетичното изследване при семейни двойки разкрива кариотипни рискови фактори: анеуплоидия (главно в мозаечна форма), Робертсонови транслокации, балансирани реципрочни транслокации, пръстенни хромозоми, инверсии. Повишеният риск зависи от вида на аномалията (от 1 до 100%): например, ако единият от родителите има хомоложни хромозоми, участващи в Робъртсъновата транслокация (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), тогава носител на такива пренареждания не може да има здраво потомство. Бременностите ще завършат или със спонтанни аборти (във всички случаи на транслокации 14/14, 15/15, 22/22 и частично при транс-

места 13/13, 21/21), или раждането на деца със синдром на Патау (13/13) или синдром на Даун (21/21).

Бяха съставени емпирични таблици на риска, за да се изчисли рискът от раждане на дете с хромозомно заболяване в случай на анормален кариотип при родителите. Сега почти няма нужда от тях. Методите за пренатална цитогенетична диагностика позволиха да се премине от оценка на риска към установяване на диагноза в ембрион или плод.

КЛЮЧОВИ ДУМИ И ПОНЯТИЯ

изохромозоми

Отпечатване на хромозомно ниво

История на откриването на хромозомни заболявания

Класификация на хромозомните заболявания

Пръстенови хромозоми

Фено- и кариотипна корелация

Микроделеционни синдроми

Общи клинични характеристики на хромозомните заболявания

Еднородителски дисомии

Патогенезата на хромозомните заболявания

Показания за цитогенетична диагностика

Робъртсънови транслокации

Балансирани реципрочни транслокации

Видове хромозомни и геномни мутации

Рискови фактори за хромозомни заболявания

Хромозомни аномалии и спонтанни аборти

Частична монозомия

Частична тризомия

Честота на хромозомните заболявания

Ефекти от хромозомни аномалии

Баранов V.S., Кузнецова T.V.Цитогенетика на човешкото ембрионално развитие: научни и практически аспекти. - Санкт Петербург: Научна литература, 2007. - 640 с.

Гинтер Е.К.Медицинска генетика. - М.: Медицина, 2003. -

445 стр.

Козлова С.И., Демикова Н.С.Наследствени синдроми и медицинско генетично консултиране: атлас-наръчник. - 3-то изд., доп. и преработен. - М .: Т-в научни публикации на KMK; Авторска академия, 2007. - 448 с.: 236 ил.

Назаренко С.А.Хромозомни вариации и човешко развитие. - Томск: Издателство на Томския държавен университет, 1993 г. -

200 s.

Прокофиева-Белговская А.А.Основи на човешката цитогенетика. - М.: Медицина, 1969. - 544 с.

Пузирев В.П., Степанов В.А.Патологична анатомия на човешкия геном. - Новосибирск: Наука, 1997. - 223 с.

Смирнов В.Г.Цитогенетика. - М.: Висше училище, 1991. - 247 с.

Курсова работа

по човешка цитогенетика по темата:

"ТРИЗОМИИ И ПРИЧИНИ ЗА ТЯХНАТА ПОЯВА"

ВЪВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЧИСЛЕНИ ХРОМОЗОМНИ МУТАЦИИ

ГЛАВА 2. КЛИНИЧНИ И ГЕНЕТИЧНИ ХАРАКТЕРИСТИКИ НА ТРИЗОМИЯТА

3.1 Цитогенетични характеристики на синдрома на Даун

3.2 Клинични прояви на синдрома на Даун

ГЛАВА 3. СИНДРОМ НА ЕДУАРДС - ТРИЗОМИЯ

ГЛАВА 4. СИНДРОМ НА ПАТАУ - ТРИЗОМИЯ

ГЛАВА 5. СИНДРОМ НА ВАРКАНИЕ - ТРИЗОМИЯ

ГЛАВА 6. ТРИЗОМИЯ X (47, XXX)

СПИСЪК НА ИЗПОЛЗВАНАТА ЛИТЕРАТУРА

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВЪВЕДЕНИЕ

Един от най-актуалните проблеми на съвременната медицинска генетика е определянето на етиологията и патогенезата на наследствените заболявания. Цитогенетичните и молекулярните изследвания са много информативни и ценни при решаването на този проблем, тъй като хромозомните аномалии се срещат с честота от 4 до 34% при различни наследствени синдроми.

Хромозомните синдроми са голяма група от патологични състояния, произтичащи от аномалия в броя и/или структурата на човешките хромозоми. Клиничните прояви при хромозомни нарушения се наблюдават от раждането и нямат прогресивен ход, така че е по-правилно тези състояния да се наричат синдроми, а не болести.

Честотата на хромозомните синдроми е 5-7 на 1000 новородени. Често се срещат хромозомни аномалии както в половите, така и в соматичните клетки на човек.

Разглеждат се наследствени синдроми, причинени от числени мутации на хромозоми - тризомия (тризомия 21 - синдром на Даун, тризомия 18 - синдром на Едуардс, тризомия 13 - синдром на Патау, тризомия 8 - синдром на Варкани, тризомия X 947, XXX).

Целта на работата е: да се проучат цитогенетичните и клинични прояви на тризомии, възможни рискове и диагностични методи.

причина проява на тризомия човек

ГЛАВА 1 ЧИСЛЕНИ ХРОМОЗОМНИ МУТАЦИИ

Анеуплоидията (друг гръцки ἀν- - отрицателен префикс + εὖ - напълно + πλόος - опит + εἶδος - изглед) е наследствена промяна, при която броят на хромозомите в клетките не е кратен на основния набор. Може да се изрази, например, в присъствието на допълнителна хромозома (n + 1, 2n + 1 и т.н.) или в липсата на каквато и да е хромозома (n - 1, 2n - 1 и т.н.). Анеуплоидия може да възникне, ако в анафаза I на мейозата хомоложните хромозоми на една или повече двойки не се разпръснат.

В този случай и двата члена на двойката се изпращат до един и същи полюс на клетката и след това мейозата води до образуването на гамети, съдържащи една или повече хромозоми повече или по-малко от нормалното. Това явление е известно като недизюнкция.

Когато гамета с липсваща или допълнителна хромозома се слее с нормална хаплоидна гамета, се образува зигота с нечетен брой хромозоми: вместо всеки два хомолога в такава зигота може да има три или само един.

Зигота, в която броят на автозомите е по-малък от нормалния диплоид, обикновено не се развива, но понякога могат да се развият зиготи с допълнителни хромозоми. Въпреки това, от такива зиготи в повечето случаи се развиват индивиди с изразени аномалии.

Форми на анеуплоидия:

Монозомияе наличието само на една от двойка хомоложни хромозоми. Пример за монозомия при хората е синдромът на Търнър, който се изразява в наличието само на една полова (Х) хромозома. Генотипът на такъв човек е X0, полът е женски. Такива жени нямат обичайните вторични полови белези, характеризират се с нисък ръст и близки зърна. Появата сред населението на Западна Европа е 0,03%.

В случай на обширна делеция във всяка хромозома, понякога се говори за частична монозомия, например синдром на котешки вик.

ТризомияТризомията е появата на допълнителна хромозома в кариотипа. Най-известният пример за тризомия е болестта на Даун, която често се нарича тризомия 21. Тризомия 13 води до синдром на Патау, докато тризомия 18 води до синдром на Едуардс. Всички тези тризомии са автозомни. Други автозомни тризомици не са жизнеспособни, умират in utero и, очевидно, се губят под формата на спонтанни аборти. Индивидите с допълнителни полови хромозоми са жизнеспособни. Освен това клиничните прояви на допълнителни X или Y хромозоми могат да бъдат съвсем незначителни.

Други случаи на автозомна недизюнкция:

Спонтанен аборт с тризомия 16

Тризомия 9 Тризомия 8 (синдром на Варкани).

Случаи на неразпадане на половите хромозоми:

XXX (жени без фенотипни особености, 75% имат умствена изостаналост в различна степен, алалия. Често, недостатъчно развитие на яйчниковите фоликули, преждевременно безплодие и ранна менопауза (необходимо е ендокринологично наблюдение). XXX носителите са фертилни, въпреки че рискът от спонтанни аборти и хромозомните аномалии в потомството са леко повишени в сравнение със средните; честотата на проявление е 1:700)

XXY, Синдром на Клайнфелтер (мъже с някои вторични женски полови белези; безплодни; слабо развити тестиси; оскъдно окосмяване по лицето; понякога развити млечни жлези; обикновено слабо умствено изоставане)

XYY: високи мъже с различно ниво на умствено развитие.

тетразомия и пентазомия

Тетразомията (4 хомоложни хромозоми вместо двойка в диплоидния набор) и пентазомията (5 вместо 2) са изключително редки. Примери за тетразомия и пентазомия при хора са кариотиповете XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY и XXYYY. Като правило, с увеличаване на броя на "допълнителните" хромозоми, тежестта и тежестта на клиничните симптоми се увеличават.

Характерът и тежестта на клиничните симптоми при различни видове хромозомни пренареждания се определят от степента на нарушение на генетичния баланс и в резултат на това хомеостазата в човешкото тяло. Могат да се отбележат само някои общи модели на клиничните прояви на хромозомните синдроми.

Липсата на хромозомен материал води до по-изразени клинични прояви, отколкото неговият излишък. Частичните монозомии (делеции) в определени региони на хромозомите са придружени от по-тежки клинични прояви от частичните тризомии (дупликации), което се дължи на загубата на редица гени, необходими за клетъчния растеж и диференциация. В този случай структурните и количествените пренареждания на хромозомите, в които са локализирани гените, експресирани в ранната ембриогенеза, често се оказват смъртоносни и се откриват при аборти и мъртвородени. Пълната монозомия за автозоми, както и тризомията за хромозоми 1, 5, 6, 11 и 19 водят до смъртта на ембриона в ранен стадий на развитие. Най-често срещаните тризомии са на хромозоми 8, 13, 18 и 21.

Повечето хромозомни синдроми, причинени от аномалии на авгозомите, се характеризират с пренатално недохранване (ниско тегло на детето по време на пълна бременност), малформации на два или повече органи и системи, както и забавяне на скоростта на ранното психомоторно развитие, олигофрения и намаляване на физическото развитие на детето. При деца с хромозомна патология често се открива увеличаване на броя на така наречените стигми на дисембриогенеза или незначителни аномалии в развитието. При пет и повече такива стигми се говори за повишаване на прага на стигматизация на човек. Стигмите на дизембриогенезата включват наличието на сандалоподобна междина между първия и втория пръст, диастема (увеличаване на разстоянието между предните резци), разцепване на върха на носа и др.

За аномалии на половите хромозоми, за разлика от автозомните синдроми, наличието на изразен интелектуален дефицит не е характерно, някои пациенти имат нормално или дори над средното умствено развитие. Повечето пациенти с аномалии на половите хромозоми изпитват безплодие и спонтанен аборт. Трябва да се отбележи, че безплодието и спонтанният аборт в случай на аномалии на половите хромозоми и аугозоми имат различни причини. При аномалии на автозомите прекъсването на бременността често се дължи на наличието на хромозомни пренареждания, които са несъвместими с нормалното ембрионално развитие, или елиминирането на зиготи, ембриони и фетуси, които са небалансирани по отношение на хромозомния материал. При аномалии на половите хромозоми в повечето случаи началото на бременността и нейното носене е невъзможно поради аномалии в сперматозоидите или аплазия или тежка хипоплазия както на външните, така и на вътрешните полови органи. Като цяло аномалиите на половите хромозоми водят до по-малко тежки клинични симптоми, отколкото автозомните аномалии.

Тежестта на клиничните прояви зависи от съотношението на нормалните и анормалните клетъчни клонове.

Пълните форми на хромозомни аномалии се характеризират с по-тежки клинични прояви от мозаечните.

По този начин, като се вземат предвид всички клинични, генетични и генеалогични данни на пациенти с хромозомни синдроми, показанията за изследване на кариотипа при деца и възрастни са следните:

Ниско тегло на новороденото по време на доносена бременност;

Вродени малформации на два или повече органи и системи;

Вродени малформации на два или повече органи и системи в комбинация с олигофрения;

Недиференцирана олигофрения;

Безплодие и повтарящи се спонтанни аборти;

Наличие на балансирано хромозомно пренареждане в родителите или сибсовете на пробандите.

ГЛАВА 2. КЛИНИЧНИ И ГЕНЕТИЧНИ ХАРАКТЕРИСТИКИ НА ТРИЗОМИЯТА

Най-честият тип количествени хромозомни аномалии са тризомия и тетразомия в една от двойките. При живородени най-често се срещат тризомии от 8, 9, 13, 18, 21 и 22 автозоми. Когато се появи тризомия в други аугозоми (особено големи метацентрични и субметацентрични), ембрионът не е жизнеспособен и умира в ранните етапи на вътрематочно развитие. Монозомите във всички авгозоми също имат летален ефект.

Има два онтогенетични варианта на тризомията: транслокация и редовна. Първият вариант рядко действа като етиологичен фактор и представлява не повече от 5% от всички случаи на автозомни тризомии. Варианти на транслокация на синдроми на хромозомна тризомия могат да се появят в потомството на носители на балансирани хромозомни пренареждания (най-често Робертсонови или реципрочни транслокации и инверсии), както и denovo.

Останалите 95% от случаите на автозомни тризомии са представени от редовни тризомии. Има две основни форми на редовни тризомии: пълна и мозаечна. В по-голямата част от случаите (до 98%) се откриват пълни форми, чиято поява може да се дължи както на гаметични мутации (неразпадане или анафазно изоставане на хромозомата по време на мейотичното делене на една гамета), така и на наличието на балансирани хромозомни пренареждания във всички клетки на родителите.

В редки случаи наследяването на количествени хромозомни пренареждания възниква от родители, които имат пълна форма на тризомия (например на X или 21 хромозома).

Мозаичните форми на тризомия представляват около 2% от всички случаи и се характеризират с различно съотношение на нормални и тризомични клетъчни клонове, което определя вариабилността на клиничните прояви.

Представяме основните клинични и цитогенетични характеристики на трите най-често срещани варианта на пълни тризомии за автозоми при хора.

Обикновено тризомията възниква поради нарушение на дивергенцията на хомоложните хромозоми в анафазата на мейоза I. В резултат на това и двете хомоложни хромозоми попадат в една дъщерна клетка и нито една от двувалентните хромозоми не попада във втората дъщерна клетка (такава клетка се нарича нулизомален). Понякога обаче тризомията може да е резултат от дефект в сегрегацията на сестринския хроматид при мейоза II. В този случай две напълно идентични хромозоми попадат в една гамета, която, ако бъде оплодена от нормална сперма, ще даде тризомна зигота. Този тип хромозомна мутация, водеща до тризомия, се нарича хромозомно неразпадане. Разликите в резултатите от нарушена хромозомна сегрегация при мейоза I и II са илюстрирани на фиг. 1. Автозомните тризомии възникват поради неразпадане на хромозомите, което се наблюдава главно при оогенезата, но неразпадане на автозомите може да възникне и при сперматогенезата. Хромозомното неразпадане може да възникне и в ранните етапи на разцепване на оплодената яйцеклетка. В този случай в тялото присъства клонинг на мутантни клетки, които могат да уловят по-голяма или по-малка част от органите и тъканите и понякога дават клинични прояви, подобни на тези, наблюдавани при обикновената тризомия.

Причините за неразпадането на хромозомите остават неясни. Добре известният факт за връзката между неразпадането на хромозомите (особено хромозома 21) и възрастта на майката все още няма недвусмислено тълкуване. Някои изследователи смятат, че това може да се дължи на значителен интервал от време между конюгирането на хромозомите и образуването на хиазми, които се срещат в женския плод, т.е. доста рано и с хромозомна сегрегация при диакинеза, наблюдавана при жени в детеродна възраст. Последствието от стареенето на ооцитите може да бъде нарушено образуване на вретено и други нарушения в механизмите за завършване на мейоза I. Разглежда се и версия за липсата на образуване на хиазма при мейоза I при женски фетуси, които са необходими за последващото нормално разделяне на хромозомите.

Неразпадане при мейоза I Неразпадане при мейоза II

Ориз. 1. Мейотична недизюнкция

ГЛАВА 3

3.1 Цитогенетични характеристики на синдрома на Даун

Тризомия 21 или синдром на Даун е най-честата тризомия и като цяло едно от най-честите наследствени заболявания. Цитогенетичната природа на синдрома на Даун е установена от J. Lejeune през 1959 г. Синдромът се среща средно с честота 1 на 700 живородени, но честотата на синдрома зависи от възрастта на майките и се увеличава с увеличаването му. При жени на възраст над 45 години честотата на раждане на пациенти със синдром на Даун достига 4%.

Цитогенетичните причини за синдрома на Даун са редовна тризомия - 95%, транслокация на хромозома 21 към други хромозоми - 3% и мозаицизъм - 2%. Молекулярно-генетичните изследвания са идентифицирали критичната област на хромозома 21, отговорна за основните клинични прояви на синдрома на Даун, -21q22.

Синдромът на Даун също може да бъде причинен от Робъртсънова транслокация. Ако са включени хромозоми 21 и 14, което не е необичайно, резултатът може да бъде зигота с тризомия 21, което ще доведе до бебе с болестта на Даун. За Робъртсънови транслокации, включващи хромозома 21, рискът от раждане на такова дете е 13%, ако майката е носител на транслокацията, и 3%, ако бащата е носител. Винаги трябва да се има предвид възможността за раждане на дете с болест на Даун при родители с Робертсонова транслокация, в която участва хромозома 2 /, тъй като рискът от повторно раждане на болно дете е различен при редовна тризомия 21 поради неразпадане на хромозоми и тризомия 21, свързана с носителя поради Робъртсънова транслокация от един от родителите. Когато Робъртсъновата транслокация е резултат от сливането на дългите рамена на хромозома 21, всички гамети ще бъдат небалансирани: 50% ще имат две хромозоми21 и 50% ще бъдат нулосомни21. В семейство, в което един от родителите е носител на такава транслокация, всички деца ще имат болест на Даун.

Рискът от рецидив при нормална тризомия21 е приблизително 1:100 и зависи от възрастта на майката. При фамилна транслокация нивата на риск варират от 1 до 3%, ако бащата е носител на транслокацията, и 10 до 15%, ако майката е носител на транслокацията. Както вече беше отбелязано, в редки случаи на транслокация на 21q21q рискът от рецидив е 100%.

Ориз. 2 Схематично представяне на кариотипа на мъж със синдром на Даун. Неразпадането на хромозомите G21 в една от гаметите води до тризомия на тази хромозома

По този начин цитогенетичните варианти на синдрома на Даун са разнообразни. Въпреки това, по-голямата част (94-95%) са случаи на проста пълна тризомия 21 в резултат на неразделяне на хромозома по време на мейоза. В същото време майчиният принос на недизюнкция към тези гаметични форми на заболяването е 80%, а бащиният принос е само 20%. Причините за тази разлика не са ясни Малка (около 2%) част от децата със синдром на Даун имат мозаечни форми (47+21/46). Приблизително 3-4% от пациентите със синдром на Даун имат транслокационна форма на гризомия според вида на Робъртсънови транслокации между акроентриките (D/21 и G/21). Близо 50% от формите на транслокация са наследени от родители носители и 50% са транслокации, получени от denovo.

Съотношението на момчета и момичета сред новородените със синдром на Даун е 1:1.

3.2 Клинични прояви на синдрома на Даун

Синдромът на Даун, тризомия 21, е най-изследваното хромозомно заболяване. Честотата на синдрома на Даун сред новородените е 1:700-1:800, няма времева, етническа или географска разлика при родители на същата възраст. Честотата на раждане на деца със синдром на Даун зависи от възрастта на майката и в по-малка степен от възрастта на бащата (фиг. 3).

С възрастта вероятността да имате деца със синдром на Даун се увеличава значително. И така, на 45-годишна възраст е около 3%. Висока честота на деца със синдром на Даун (около 2%) се наблюдава при рано раждащи жени (до 18-годишна възраст). Следователно, за популационни сравнения на честотата на раждане на деца със синдром на Даун, е необходимо да се вземе предвид разпределението на раждащите жени по възраст (делът на жените, раждащи след 30-35 години сред всички раждащи ). Това разпределение понякога се променя в рамките на 2-3 години за едно и също население (например при рязка промяна на икономическата ситуация в страната). Поради 2-кратно намаляване на броя на жените, раждащи след 35 години, през последните 15 години в Беларус и Русия броят на децата със синдром на Даун е намалял със 17-20%. Увеличаването на честотата с увеличаване на възрастта на майката е известно, но в същото време трябва да се разбере, че повечето деца със синдром на Даун се раждат от майки под 30-годишна възраст. Това се дължи на по-големия брой бременности в тази възрастова група в сравнение с по-възрастната група.

Ориз. 3 Зависимост на честотата на раждане на деца със синдром на Даун от възрастта на майката

В литературата се описва "групирането" на раждането на деца със синдром на Даун на определени интервали в някои страни (градове, провинции).

Тези случаи могат да се обяснят повече със стохастични флуктуации в спонтанното ниво на неразпадане на хромозомите, отколкото с влиянието на предполагаеми етиологични фактори (вирусна инфекция, ниски дози радиация, хлорофос).

Клиничните симптоми на синдрома на Даун са разнообразни: това са вродени малформации, нарушения на постнаталното развитие на нервната система, вторичен имунен дефицит и др.

Децата със синдром на Даун се раждат на термин, но с умерено тежка пренатална хипоплазия (8-10% под средното). Много от симптомите на синдрома на Даун се забелязват при раждането и стават по-изразени по-късно. Квалифициран педиатър поставя правилна диагноза на синдрома на Даун в родилния дом най-малко

Ориз. 4 Деца на различна възраст с характерни черти на синдрома на Даун (брахицефалия, макроглосия с кръгло лице и епикантус с отворена уста, хипертелоризъм, широк мост на носа, страбизъм)

90% от случаите. От краниофациалните дисморфии се отбелязва монголоиден разрез на очите (поради тази причина синдромът на Даун дълго се нарича монголоидизъм), кръгло сплескано лице, плосък гръб на носа, епикантус, голям (обикновено изпъкнал) език, брахицефалия и деформирани ушни миди (фиг. 4).

Трите фигури показват снимки на деца на различна възраст и всички имат характерни черти и признаци на дизембриогенеза.

Характерна е мускулна хипотония в комбинация с разхлабване на ставите (фиг. 5). Често има вродени сърдечни заболявания, клинодактилия, характерни промени в дерматоглифите (четири пръста или "маймуна", гънка в дланта - фиг. 5.6, две кожни гънки вместо три на малкия пръст, високо положение на трирадиуса и др. .). Стомашно-чревни нарушения са редки. Честотата на всеки симптом в 100% от случаите, с изключение на ниския ръст, не е отбелязана. В табл. 5.2 и 5.3 показва честотата на външните признаци на синдрома на Даун и основните вродени малформации на вътрешните органи.

Диагнозата на синдрома на Даун се основава на честотата на комбинация от няколко симптома (Таблици 1 и 2). Следните 10 признака са най-важни за поставяне на диагнозата, наличието на 4-5 от които достоверно показва синдрома на Даун: 1) сплескване на профила на лицето (90%); 2) липса на сукателен рефлекс (85%); 3) мускулна хипотония (80%); 4) Монголоиден очен участък (80%); 5) излишна кожа на шията (80%); 6) разхлабени стави (80%); 7) диспластичен таз (70%); 8) диспластични (деформирани) ушни миди (40%); 9) клинодактилия на малкия пръст (60%); 10) флексионна гънка на четири пръста (напречна линия) на дланта (40%). От голямо значение за диагностиката е динамиката на физическото и психическото развитие на детето. При синдрома на Даун и двете се забавят. Височината на възрастните пациенти е с 20 см под средната. Умствената изостаналост достига до имбецилност, ако не се прилагат специални методи на обучение. Децата със синдром на Даун са привързани, внимателни, послушни, търпеливи в ученето. Коефициентът на интелигентност (10) при различните деца варира в широки граници (от 25 до 75). Реакцията на децата със синдром на Даун към факторите на околната среда често е патологична поради слаб клетъчен и хуморален имунитет, намалено възстановяване на ДНК, недостатъчно производство на храносмилателни ензими и ограничени компенсаторни възможности на всички системи. Поради тази причина децата със синдром на Даун често боледуват от пневмония и трудно понасят детските инфекции. Имат дефицит на телесно тегло, изразена авитаминоза.

Таблица 1. Най-често срещаните външни признаци на синдрома на Даун (според G.I. Lazyuk с доп.)

Заместник i.sh знак	Честота, % от общия брой пациенти
Мозъчен череп и лице	98,3
брахицефалия	81,1
Монголоиден участък на палпебралните фисури	79,8
епикант	51,4
Плосък мост на носа	65,9
тясно небце	58,8
Голям изпъкнал език	9
Деформирани уши	43,2
Мускулно-скелетна. система, крайници	100,0
нисък ръст	100,0
Деформация на гръдния кош	26,9
Къси и широки четки	64,4
Клинодактилия на малкия пръст	56,3
Скъсена средна фаланга на петия пръст с една флексионна гънка	?
Гънка с четири пръста на дланта	40,0
сандал празнина	?
очи	72,1
Брушфилд петна	68,4
Катаракта	32,2
Страбизъм	9

Таблица 2. Основните вродени малформации на вътрешните органи при синдрома на Даун (според G. I. Lazyuk с допълнения)

Вродените малформации на вътрешните органи, намалената адаптивност на децата със синдром на Даун често водят до смърт през първите 5 години.

Последица от променен имунитет и недостатъчност на системите за възстановяване (за увредена ДНК) са левкемиите, които често се срещат при пациенти със синдром на Даун.

Диференциална диагноза се извършва с вроден хипотиреоидизъм, други форми на хромозомни аномалии. Цитогенетичното изследване при деца е показано както при подозрение за синдром на Даун, така и при клинично установена диагноза, тъй като цитогенетичните характеристики на пациента са необходими за прогнозиране на здравето на бъдещите деца от родителите и техните роднини.

Етичните въпроси при синдрома на Даун са многостранни. Въпреки повишения риск от раждане на дете със синдром на Даун и други хромозомни синдроми, лекарят трябва да избягва преки препоръки за планиране на бременност при жени от по-възрастната възрастова група, тъй като възрастовият риск остава доста нисък, особено като се имат предвид възможностите за пренатална диагностика.

Недоволството на пациентите често се причинява от формата на докладване за синдрома на Даун при дете. Диагнозата на синдрома на Даун въз основа на фенотипни характеристики обикновено може да се постави веднага след раждането. Лекар, който се опитва да откаже да постави диагноза, преди да изследва кариотипа, може да загуби уважението на роднините на детето. Важно е да кажете на родителите си поне вашите подозрения възможно най-скоро след раждането. Непрактично е напълно да се информират родителите на дете със синдром на Даун веднага след раждането. Трябва да се даде достатъчно информация, за да се отговори на непосредствените им въпроси и да се продължат до деня, когато стане възможно по-подробно обсъждане. Незабавната информация трябва да включва обяснение на етиологията на синдрома, за да се избегнат взаимни обвинения на съпрузите и описание на изследванията и процедурите, необходими за пълна оценка на здравето на детето.

Пълно обсъждане на диагнозата трябва да се проведе веднага след като родителите поне частично се възстановят от стреса на раждането, обикновено в рамките на 1 ден. До този момент те имат набор от въпроси, на които трябва да се отговори точно и определено. На тази среща са поканени и двамата родители. През този период все още е твърде рано да натоварваме родителите с цялата информация за болестта, тъй като тези нови и сложни концепции отнемат време за усвояване.

Не се опитвайте да правите прогнози. Безполезно е да се опитвате да предскажете точно бъдещето на което и да е дете. Древните митове като "той поне винаги ще обича и ще се наслаждава на музиката" са непростими. Важно е да се отбележи, че способностите на всяко дете се развиват индивидуално.

Медицинските грижи за деца със синдром на Даун са многостранни и неспецифични. Вродените сърдечни дефекти се елиминират своевременно. Постоянно се провежда общоукрепващо лечение. Храната трябва да е пълноценна. Необходима е внимателна грижа за болно дете, защита от действието на вредни фактори на околната среда (настинки, инфекции). Много пациенти с тризомия 21 вече могат да водят независим живот, да овладеят прости професии, да създадат семейства.

ГЛАВА 3. СИНДРОМ НА ЕДУАРДС - ТРИЗОМИЯ 18

Цитогенетичното изследване обикновено разкрива редовна тризомия18. Както при синдрома на Даун, има връзка между честотата на тризомия18 и възрастта на майката. В повечето случаи допълнителната хромозома е от майчин произход. Около 10% от тризомия 18 се дължи на мозаицизъм или небалансирани пренареждания, по-често Робертсонови транслокации.

Ориз. 7 кариотип тризомия 18

Няма клинични разлики между цитогенетично различни форми на тризомия.

Честотата на синдрома на Едуардс е 1:5000-1:7000 новородени. Съотношението момчета и момичета е 1:3. Все още не са ясни причините за преобладаването на болните момичета.

При синдрома на Едуардс има изразено забавяне на пренаталното развитие с пълната продължителност на бременността (раждане на термина). На фиг. 8-9 са представени малформации, характерни за синдрома на Edwards. На първо място, това са множество вродени малформации на лицевата част на черепа, сърцето, скелетната система и гениталните органи.

Ориз. 8 Новородено с Фиг. 9 Характеристика на синдрома на Едуардс. Синдром на Едуардс Изпъкнал тил; позицията на микрогениалните пръсти; флексорна (възраст на детето 2 месеца) позиция на ръката

Черепът е долихоцефален; долната челюст и отворът на устата са малки; палпебралните фисури са тесни и къси; ушните миди са деформирани и ниско разположени. Други външни признаци включват флексорна позиция на ръцете, необичайно развит крак (петата изпъква, увисва консолидирано), първият пръст е по-къс от втория. Спиналната херния и цепната устна са редки (5% от случаите на синдром на Едуардс).

Разнообразните симптоми на синдрома на Едуардс при всеки пациент се появяват само частично. Честотата на отделните вродени малформации е дадена в табл. 3.

Таблица3. Основните вродени малформации при синдрома на Едуардс (според G. I. Lazyuk)

Засегната система и порок (знак)	Относителна честота, %
Мозъчен череп и лице	100,0
микрогения	96,6
	95,6
долихоцефалия	89,8
високо небце	78,1
цепнато небце	15,5
микростомия	71,3
Мускулно-скелетна система	98,1
флексорна позиция на ръцете	91,4
дистално местоположение на първия пръст	28,6
хипоплазия и аплазия на първия пръст	13,6
къс и широк първи пръст	79,6
люлеещ се крак	76,2
кожна синдактилия на краката	49,5
плоскостъпие	34,9
къса гръдна кост	76,2
ЦНС	20,4
хипоплазия и аплазия на corpus callosum	8,2
хипоплазия на малкия мозък	6,8
Очи (микрофталмия)	13,6
Сърдечно-съдовата система	90,8
дефекти на камерната преграда	77,2
	65,4
дефекти на междупредсърдната преграда	25,2
включително тези, включени в комбинираните пороци	23,8
аплазия на една куспида на белодробната клапа	18,4
аплазия на едно платно на аортната клапа	15,5
Храносмилателни органи	54,9
Дивертикул на Мекел	30,6
непълна ротация на червата	16,5
атрезия на хранопровода	9,7
атрезия на жлъчния мехур и жлъчните пътища	6,8
ектопична панкреатична тъкан	6.8
пикочна система	56.9
сливане на бъбреците	27,2
удвояване на бъбреците и уретера	14.6
кисти на бъбреците	12,6
хидро и мегалоуретер	9,7
Полови органи	43,5
крипторхизъм	28,6
хипоспадия	9,7
хипертрофия на клитора	16,6

Както се вижда от табл. 3, най-значимите при диагностицирането на синдрома на Едуардс са промените в мозъка на черепа и лицето, опорно-двигателния апарат, малформациите на сърдечно-съдовата система.

Децата със синдром на Едуардс умират в ранна възраст (90% - преди 1 година) от усложнения, причинени от вродени малформации (асфиксия, пневмония, чревна обструкция, сърдечно-съдова недостатъчност). Клиничната и дори патоанатомичната диференциална диагноза на синдрома на Edwards е трудна. Във всички случаи е показано цитогенетично изследване. Диагнозата на синдрома на Едуардс е особено трудна по време на бременност, въпреки наличието на такъв ефективен метод за диагностициране на аномалии на плода като ултразвук. Косвени признаци според ултразвук, показващи синдром на Едуардс в плода, могат да бъдат малка плацента, недоразвитие или липса на една от пъпните артерии в пъпната връв. В ранните етапи ултразвукът не открива никакви груби аномалии в развитието в случай на синдром на Едуардс. Поради тази комбинация от диагностични трудности обикновено не възниква въпросът за навременното прекъсване на бременността и жените носят такива деца до края. Няма лек за синдрома на Едуардс.

ГЛАВА 4. СИНДРОМ НА ПАТАУ - ТРИЗОМИЯ 13

Синдромът на Патау е отделен като независима нозологична форма през 1960 г. в резултат на генетично изследване, проведено при деца с вродени малформации. Честотата на синдрома на Патау сред новородените е 1: 5000-1: 7000. Цигогенетичните варианти на този синдром са както следва. Проста пълна тризомия 13 в резултат на неразделяне на хромозомите в мейозата при един от родителите (главно при майката) се среща при 80-85% от пациентите. Останалите случаи се дължат главно на прехвърлянето на допълнителна хромозома (по-точно нейното дълго рамо) при Робертсонови транслокации от типа D/13 и G/13. Открити са и други цитогенетични варианти (мозаицизъм, изохромозома, не-Робъртсонови транслокации), но те са изключително редки. Клиничната и патологоанатомичната картина на простите тризомни форми и транслокационните форми не се различава.

Ориз. 10 Кариотипна тризомия 13

Съотношението между половете при синдрома на Патау е близо до 1:1. Децата със синдром на Патау се раждат с истинска пренатална хипоплазия (25-30% под средното), което не може да се обясни с лека недоносеност (средна гестационна възраст 38,3 седмици). Характерно усложнение на бременността при носене на плод със синдром на Патау е полихидрамнионът: среща се в почти 50% от случаите на синдром на Патау.

Синдромът на Patau се характеризира с множество вродени малформации на мозъка и лицето (фиг. 11).

Това е патогенетично единична група ранни (и следователно тежки) нарушения във формирането на мозъка, очните ябълки, мозъка и лицевите части на черепа. Обиколката на черепа обикновено е намалена и се появява тригоноцефалия. Чело наклонено, ниско; очните фисури са тесни, мостът на носа е хлътнал, ушните миди са ниски и деформирани.

Типичен симптом на синдрома на Patau е цепнатина на устната и небцето (обикновено двустранна). Дефекти на няколко вътрешни органи винаги се срещат в различни комбинации: дефекти в преградите на сърцето, непълна ротация на червата, кисти на бъбреците, аномалии на вътрешните полови органи, дефекти на панкреаса. Като правило се наблюдава полидактилия (по-често двустранна и на ръцете) и флексорна позиция на ръцете. Честотата на различните симптоми при деца със синдром на Patau е представена в таблица. четири.

Ориз. 11 Новородено със синдром на Патау. Тригоноцефалия (b); двустранна цепка на устната и небцето (b); тесни палпебрални фисури (b); ниско разположени (б) и деформирани (а) ушни миди; микрогения (а); флексорна позиция на ръцете

Поради тежки вродени малформации повечето деца със синдром на Патау умират през първите седмици или месеци (95% преди първата година). Някои пациенти обаче живеят няколко години. Освен това в развитите страни има тенденция за увеличаване на продължителността на живота на пациентите със синдром на Патау до 5 години (около 15% от децата) и дори до 10 години (2-3% от децата).

Таблица4. Основните вродени малформации при синдрома на Патау (според G. I. Lazyuk)

Засегната система и зам	Относителна честота, %
Лице и мозъчен череп	96,5
ниско разположени и/или деформирани ушни миди	80,7
цепнатина на устната и небцето	68,7
включително само небцето	10,0
микрогения	32,8
дефект на скалпа	30,8
Мускулно-скелетна система	92,6
полидактилия на ръцете	49,0
полидактилия на краката	35,7
флексорна позиция на ръцете	44,4
люлеещ се крак	30,3
ЦНС	83,3
ариненцефалия	63,4
включително холопрозенцефалия	14,5
микроцефалия	58,7
аплазия и хипоплазия на corpus callosum	19,3
хипоплазия на малкия мозък	18,6
включително хипоплазия и аплазия на вермиса	11,7
аплазия и хипоплазия на зрителните нерви и пътища	17,2
очна ябълка	77,1
микрофталмия	70,5
колобома на ириса	35,3
катаракта	25,9
анофталмия	7,5
Сърдечно-съдовата система	79,4
дефект на камерната преграда	49,3
включително компонент на комбиниран дефект	44,8

Медицинските грижи за деца със синдром на Патау са неспецифични: операции за вродени малформации (според жизнените показания), възстановително лечение, внимателни грижи, профилактика на настинки и инфекциозни заболявания. Децата със синдром на Патау почти винаги имат дълбок идиотизъм.

ГЛАВА 5 СИНДРОМ НА ВАРКАНИЕ - ТРИЗОМИЯ 8

Клиничната картина на синдрома на тризомия 8 е описана за първи път от различни автори през 1962 и 1963 г. при деца с умствена изостаналост, липса на патела и други вродени малформации. Цитогенетично е установен мозаицизъм върху хромозома от група С или О, тъй като по това време не е имало индивидуална идентификация на хромозомите. Пълната тризомия 8 обикновено е фатална. Те често се срещат в пренатално мъртви ембриони и фетуси. Сред новородените тризомия 8 се среща с честота не повече от 1: 5000, преобладават болните момчета (съотношението на момчетата и момичетата е 5: 2). Повечето от описаните случаи (около 90%) са свързани с мозаечни форми. Заключението за пълна тризомия при 10% от пациентите се основава на изследване на една тъкан, което в строгия смисъл на думата не е достатъчно, за да се изключи мозаицизъм.

Ориз. 12 Тризомия 8 (мозаицизъм). Обърната долна устна; епикант; необичайна ушна мида

Тризомия 8 е резултат от новопоявила се мутация (неразпадане на хромозоми) в ранните етапи на бластулата, с изключение на редки случаи на нова мутация в гаметогенезата. Няма разлики в клиничната картина на пълни и мозаечни форми. Тежестта на клиничната картина варира в широки граници. Причините за тези вариации са неизвестни. Не са открити корелации между тежестта на заболяването и дела на тризомичните клетки.

Бебетата с тризомия 8 се раждат доносени. Възрастта на родителите не се разграничава от общата извадка

За заболяването са най-характерни отклонения в структурата на лицето, дефекти в опорно-двигателния апарат и отделителната система (фиг. 12-14). Клиничният преглед разкрива изпъкнало чело, страбизъм, епикантус, дълбоко разположени очи, хипертелоризъм на очите и зърната, високо небце (понякога цепнато), дебели устни, извърната долна устна, големи ушни миди с дебел лоб, ставни контрактури, камптодактилия, аплазия на пателата, дълбоки бразди между интердигиталните възглавнички, четирипръстна гънка, аномалии на ануса. Ултразвукът разкрива аномалии на гръбначния стълб (допълнителни прешлени, непълно затваряне на гръбначния канал), аномалии във формата и положението на ребрата или допълнителни ребра. В табл. 5.6 обобщава честотата на отделните симптоми (или дефекти) при тризомия 8.

При новородени има от 5 до 15 симптома или повече.

При тризомия 8 прогнозата за физическо, психическо развитие и живот е неблагоприятна, въпреки че са описани пациенти на възраст 17 години. С течение на времето пациентите развиват умствена изостаналост, хидроцефалия, ингвинална херния, нови контрактури, аплазия на corpus callosum, нови промени в скелета (кифоза, сколиоза, аномалии на тазобедрената става, тесен таз, тесни рамене).

Няма специфични лечения. Оперативните интервенции се извършват по жизнени показания.

Таблица4. Основните признаци на тризомия 8 (според G. I. Lazyuk)

заместник (знак)	Относителна честота, %
Умствена изостаналост	97,5
Изпъкнало чело	72,1
характерно лице	83,6
Страбизъм	55,3
епикант	50,7
Високо небце (или цепнатина)	70,9
Обърната долна устна	80,4
Микрогнатия	79,2
Уши с аномалии на лобовете	77,6
Къса и/или набръчкана шия	57.9
Скелетни аномалии	90.7
Аномалии на ребрата	82.5
контрактури	74,0
Камптодактилия	74,2
Дълги пръсти	71,4
клинодактилия	61,4
Сколиоза	74,0
тесни рамене	64,1
тесен таз	76,3
Аплазия (хипоплазия) на патела	60,7
Аномалии на тазобедрената става	62,5
Аномалии в местоположението на пръстите на краката	84,1
Дълбоки бразди между интердигиталните подложки	85,5
Плоскостъпие	32,2
Ингвинална херния	51,0
крипторхизъм	73,2

ГЛАВА 6 ТРИЗОМИЯ X (47, XXX)

Тризомия-X. Тризомията-X е описана за първи път от P. Jacobs et al. през 1959 г. Сред новородените момичета честотата на синдрома е 1:1000 (0,1%), а сред умствено изостаналите - 0,59%. Жените с кариотип 47, XXX в пълна или мозаечна форма имат основно нормално физическо и психическо развитие. Най-често такива индивиди се откриват случайно по време на прегледа. Това се обяснява с факта, че в клетките две Х-хромозоми са хетерохроматинизирани (две тела от полов хроматин) и само една, както при нормална жена, функционира. Допълнителна X хромозома удвоява риска от развитие на някакъв вид психоза с възрастта. Като правило, жена с XXX кариотип няма аномалии в сексуалното развитие, такива индивиди имат нормална плодовитост, въпреки че рискът от хромозомни аномалии в потомството и спонтанни аборти е повишен. Интелектуалното развитие е нормално или на долната граница на нормата. Само някои жени с тризомия X имат репродуктивни нарушения (вторична аменорея, дисменорея, ранна менопауза и др.). Аномалии в развитието на външните полови органи (признаци на дисембриогенеза) се откриват само при задълбочен преглед, те не са много изразени и следователно не служат като причина жените да посетят лекар.

Рискът от раждане на дете с тризомия X е повишен при по-възрастните майки. За фертилни жени с кариотип 47,XXX рискът от раждане на дете със същия кариотип е нисък. Изглежда, че има защитен механизъм, който предотвратява образуването или оцеляването на анеуплоидни гамети или зиготи.

Варианти на синдрома на Х-полизомия без Y хромозома с номер по-голям от 3 са редки. С увеличаване на броя на допълнителните Х хромозоми степента на отклонение от нормата се увеличава. При жени с тетразомия и пентазомия се описват отклонения в умственото развитие, краниофациални дисморфии, аномалии на зъбите, скелета и половите органи, но жените с тетразомия на X хромозомата имат потомство.

Ориз. 16 Кариотип на жена със синдром на тризомия X

ИЗВОДИ

В представената работа са разгледани тризомични синдроми: синдром на Даун - тризомия 21, синдром на Едуардс - тризомия 18, синдром на Патау - тризомия 13, синдром на Варкани - тризомия 8 и синдром на тризомия X. Описани са техните клинични и генетични прояви, възможните рискове.

· Сред новородените тризомията на 21-вата хромозома или синдромът на Даун е най-честата (2n + 1 = 47). Тази аномалия, кръстена на лекаря, който я описва за първи път през 1866 г., се причинява от неразпадане на хромозома 21.

Тризомия 16 е често срещана при хората (повече от един процент от бременностите). Последицата от тази тризомия обаче е спонтанен аборт през първия триместър.

· Синдромът на Даун и подобни хромозомни аномалии са по-чести при деца, родени от по-възрастни жени. Точната причина за това е неизвестна, но изглежда е свързана с възрастта на яйцеклетките на майката.

· Синдром на Edwards: нормална тризомия обикновено се открива при цитогенетично изследване18. Около 10% от тризомия 18 се дължи на мозаицизъм или небалансирани пренареждания, по-често Робертсонови транслокации.

· Синдром на Патау: Проста пълна тризомия 13 поради неразпадане на хромозомите по време на мейозата при един от родителите.

Други случаи се дължат главно на прехвърляне на допълнителна хромозома (по-точно нейното дълго рамо) при Робертсонови транслокации.Намерени са и други цитогенетични варианти (мозаицизъм, изохромозома, не-Робертсонови транслокации), но те са изключително редки.

Синдром на Варкани: клиничната картина на синдрома на тризомия 8 е описана за първи път от различни автори през 1962 и 1963 г. при деца с умствена изостаналост, липса на патела и други вродени малформации. Мозаицизмът на хромозома 8 е цитогенетично установен.

· Синдром на тризомия XXX на жена без фенотипни характеристики, 75% имат умствена изостаналост в различна степен, алалия.

СПИСЪК НА ИЗПОЛЗВАНАТА ЛИТЕРАТУРА

1. Боков Н. П. Клинична генетика: Учебник. - 2-ро изд. ревизиран и допълнителни - М .: ГЕОТАР-МЕД, 2002 - 448 .: ил. – (XXI век)

2. Гинтер Е. К. Медицинска генетика: Учебник. - М .: Медицина, 2003 - 448 с.: ил. (Учебна литература за студенти от медицински университети)

З. Генетика. Учебник за ВУЗ / Ред. Академик на Руската академия на медицинските науки V.I. Иванов. - М .: ICC "Akademkniga", 2006. - 638 с.: ил.

4. Фогел Ф., Мотулски А. Човешка генетика: В 3 т.: Пер. от английски. - М .: Мир, 1989., ил.

5. Лимаренко М.П. Наследствени заболявания и вродени сърдечни дефекти при деца // Vracheb. практика. - 2005. - № 5. - С. 4-7.

6. Шевченко V.A. Човешка генетика: учебник за университети / V.A. Шевченко, Н.А. Топорнина, Н.С. Стволинская. – М.: Владос, 2002.

7. Щипков В. П., Кривошеина Г. Н. Обща и медицинска генетика. М.: Академия, 2003. 256c.

8. М.П. Лимаренко, Н.Г. Логвиненко, Т.В. Артюх Донецк национален медицински университет. М. Горки "Атриовентрикуларната комуникация като най-честата вродена сърдечна болест при деца със синдром на Даун". Режим на достъп: http://www.ukrcardio.org/journal.php/article/385

9. Н.А. Скрябин, Т.Д. Павлова, А.В. Алексеева, А.Н. Ноговицына, А.Л. Sukhomyasova "Информация за пациенти със синдроми, свързани с патологията на половите хромозоми" 2007-2(18)-p.48-52. Режим на достъп: http://mednauka.com/index.php?option=com_content&task=view&id=35&Itemid=47

10. Тиганов A.S. - Патология на умственото развитие. Синдроми, дължащи се на хромозомни аберации. Режим на достъп: http://www.psychiatry.ru/book_show.php?booknumber=36&article_id=11

11. Скляренко Е. О. "Генетични заболявания: Синдром на Даун". Режим на достъп: http://uaua.info/content/articles/4522.html

12. Голям справочник по здравеопазване. Синдром на Едуардс. Режим на достъп: http://spravzdrav.ru/spravochnik-boleznej/hereditary-diseases/e1/edvardsa_sindrom/

13. Голям справочник по здравеопазване. Синдром на Патау. Режим на достъп: http://spravzdrav.ru/spravochnik-boleznej/hereditary-diseases/p/patau_sindrom/

14. Синдром (болест) Даун (SD). Сайт "Биология на човека". Режим на достъп: http://humbio.ru/Humbio/01122001/medgen/0005114e.htm

15. Тризомия 8. Клинична картина на тризомичен синдром 8. Основни признаци на тризомия 8. Режим на достъп: http://www.eurolab.ua/encyclopedia/505/4354/

16. Sakaki, Y. et al. Пълната последователност и генен каталог на човешка хромозома 21. Nature 405, 921-923 (2000). Режим на достъп: www.nature.com/genomics

17. SchaumannB, AlterM: Дерматоглифи при медицински разстройства. Springer-Verlag, Ню Йорк, 1976 г

ПРИЛОЖЕНИЕ

Дерматоглифи и синдроми

Ориз. 1 Дерматоглифи при синдром на Даун

1. Преобладаването на лакътните бримки на пръстите, често 10 бримки, високи бримки под формата на буквата L;

2. радиални бримки на 4-5 пръста;

3. големи улнарни бримки в областта на хипотенарната асоциация с (4);

4. високи аксиални трирадиуси;

5. повишена честота на тенарните модели;

7. намалена честота (поява) на модели на 4-та интердигитална подложка;

8. напречна ориентация на основните палмарни линии;

9. краят на основната палмарна линия "D" в поле 11 или по радиалния ръб на дланта;

10. основната палмарна линия "C" образува примка на 3-та интердигитална подложка;

11. често липсата на основната палмарна линия "C" или нейния абортивен вариант (X);

12. единична флексионна гънка на дланта;

13. Сидни флексионна гънка;

14. Единствената флексионна гънка на малкия пръст;

15. Фибуларна примка на ходилото;

16. конфигурация на тибиалната арка върху топката на големия пръст на крака; (изключително рядък признак в нормата);

17. дистална примка с ниска оценка (тясна примка) на топката на 1 пръст;

18. крака (обикновено тази примка има голям брой гребени);

19. дистална бримка на 4-та интердигитална подложка на крака;

20. дисоциация на миди.

Ориз. 2 Дерматоглифи при синдром на Патау (тризомия 13)

1. Повишена честота на дъгите;

2. повишена честота на радиалните бримки;

3. повишена честота на модела на 3-та интердигитална подложка;

4. намалена честота на моделите на 4-та интердигитална подложка;

5. висок аксиален трирадиус на дланта;

6. чести шарки в тенарната област;

7. радиално изместване на трирадиуса "а", което е свързано с (8);

8. повишен гребен бал "a-b";

9. радиално завършване на основните палмарни линии;

10. единствената флексионна гънка на дланите е много честа;

11. чести модели като фибуларна дъга и S-образна фибуларна арка на стъпалото;

12 дисоциация на хребети.

Ориз. 3 Дерматоглифи в синдрома на "тризомия 8 мозаицизъм"

1. повишена честота на дъгата;

2. къдриците са по-рядко срещани, но често присъстват едновременно с наличието на дъгообразни шарки по пръстите;

3. повишена честота на шарките върху тенара;

4. намалена честота на шарките върху хипотенара;

5. повишена честота на моделите на 2-ра интердигитална подложка;

6. повишена честота на моделите на 3-та интердигитална подложка;

7. повишена честота на моделите на 4-та интердигитална подложка;

8. единствената флексионна гънка на дланта;

9. повишена честота на сводовете на 1 пръст на крака;

10. повишена честота на къдрици на топката на 1 пръст на крака;

11. повишена сложност на моделите на краката;

12 дълбоки надлъжни флексионни гънки на стъпалото.