Клинична картина и лечение на миелодиспластичен синдром. Рефрактерна анемия Какво представляват бластите в костния мозък

МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕНСИНДРОМ:

механизми на развитие, симптоми, лечение

Какво е MDS?

Миелодиспластичният синдром (MDS) е група от първични заболявания на костния мозък, при които костният мозък не произвежда достатъчно здрави кръвни клетки.

Миелодиспластичният синдром засяга предимно възрастните хора (възрастта на повечето пациенти е от 60 до 85 години), но по-младите хора (от 30 години) също могат да се разболеят от тях.Според видовете MDS те се различават в първични (идиопатични) - 80-90% от случаите, вторични (поради предишна химиотерапия и други фактори) - 10-20%. Спорадична, фамилна - рядко, но в този случай трябва да се изключи анемия на Fanconi или други варианти на фенотипа с мутаторни гени. 5-годишната преживяемост при MDS не надвишава 60%.

С малки изключения, причините за МДС са неизвестни. Вроден MDS е описан при някои хора. Ако такъв външен фактор не може да бъде установен, тогава заболяването се нарича "първичен МДС".

Рискови фактори за първичен MDS се считат за контакт с токсини (бензин, органични разтворители, пестициди), йонизираща радиация, тютюнопушене, вродени и наследствени заболявания (анемия на Fanconi, тежка вродена неутропения, синдром на Schwachman-Diamond, анемия Diamond-Blackfan), напреднали възраст. Вторичен MDS може да се развие след предшестваща химиотерапия на онкологично заболяване (лимфом на Ходжкин, рак на гърдата и др.) или след трансплантация на кръвни клетки в резултат на мутагенните ефекти на редица лекарства (мехлоретамин, прокарбазин, хлорамбуцил и др.).

Няма убедителни доказателства, че вирусите могат да причинят MDS, така че MDS не може да се предава на други хора. Тъй като членовете на семейството не са изложени на висок риск, те не трябва да бъдат допълнително тествани.

MDS се развива в резултат на анормална активност на костния мозък.

Основната функция на костния мозък е да произвежда кръвни клетки, които включват червени кръвни клетки, тромбоцити и бели кръвни клетки. Всяка от тези клетки, след като напусне костния мозък, изпълнява важни животосъхранителни функции. Те снабдяват тъканите и органите с кислород (еритроцити), спират кървенето (тромбоцити) и предпазват от инфекции (левкоцити). Здравият костен мозък съдържа незрели кръвни клетки, наречени стволови клетки или прогениторни клетки, които се развиват в зрели червени кръвни клетки, бели кръвни клетки и тромбоцити, ако е необходимо, за да изпълняват функциите си.

При MDS тези стволови клетки може да не достигнат зрялост и/или да имат съкратен жизнен цикъл, умирайки в костния мозък, преди да бъдат освободени в кръвта, което води до намаляване на броя на зрелите циркулиращи кръвни клетки (така наречената цитопения) и , следователно, намаляване на тяхната функция. В допълнение, зрелите кръвни клетки, циркулиращи в периферната кръв, може да не функционират правилно поради така наречената дисплазия - аномалии във формата или морфологията на кръвните клетки, открити в костния мозък и/или периферната кръв.

Неспособността на костния мозък да произвежда здрави зрели клетки настъпва постепенно и поради това пациентите могат да страдат от дългосрочни последици от заболяването, като анемия, кървене и намалена устойчивост към инфекции. В допълнение, 30% от пациентите с MDS могат да развият остра миелоидна левкемия (AML).

Клинични прояви на MDS

Много пациенти в ранните стадии на заболяването не изпитват никакви симптоми, т.к. в кръвта има достатъчен брой зрели клетки. Един от най-характерните симптоми в началото на заболяването е анемията (намален брой червени кръвни клетки, хемоглобин и хематокрит).

Пациентите, страдащи от анемия, обикновено изпитват постоянно чувство на умора, слабост, намалена работоспособност, неспособност за концентрация. Жените понасят анемията по-добре от мъжете. С нарастването на анемията се присъединяват сърцебиене, затруднено дишане, сънливост, замаяност. Възможно развитие на припадък. Анемията е особено трудна за пациенти в напреднала възраст и хора със сърдечни и белодробни заболявания: те могат да развият ангина пекторис (болка в сърцето), инфаркт на миокарда, да увеличат задуха, да намалят толерантността към физическо натоварване и да се развият нарушения на сърдечния ритъм.

При увреждане на съдовете на долните крайници се увеличават проявите на така наречената интермитентна клаудикация (появата на болка в краката при ходене на кратки разстояния). Следователно промените в кръвните тестове често се откриват по време на преглед за терапевтична патология..

Често пациентите се подлагат на лечение на анемия под наблюдението на терапевт, който използва за тази цел препарати от желязо, витамин В12, фолиева киселина, но не постига успех, т.е. анемията е "рефрактерна" (резистентна) към тези често използвани лекарства, което може да е повод за консултация с хематолог.

Анемията може да бъде придружена от намаляване на броя на неутрофилите (неутропения) и тромбоцитите (тромбоцитопения). Ниският брой левкоцити в кръвта (нормата е от 4000 до 10 000 левкоцити в 1 микролитър кръв) намалява устойчивостта на организма, предимно към бактериална инфекция. Пациентите често страдат от рецидивиращи кожни инфекции, инфекции на ухото, гърлото и носа, бронхо-белодробни инфекции (бронхит, пневмония) и инфекции на пикочните пътища, устата (стоматит) и зъбите, придружени от треска.

При тромбоцитопения (нормални кръвни нива от 130 000 до 450 000 тромбоцити на 1 микролитър кръв) пациентите имат повишено кървене със склонност към синини и кървене дори в резултат на леки удари и драскотини. Дори малките порязвания може да отнемат повече време от обикновено, за да спрат кървенето. Тежка тромбоцитопения, която се наблюдава в редки случаи, възниква, когато броят на тромбоцитите намалее под 20 000 в 1 μl или 20x10 9 /l и е придружено от кървене.

Синините могат да бъдат значителни, някои колкото дланта на ръката ви. Кървенето от носа не е необичайно и пациентите се оплакват от кървене на венците, например по време на стоматологични процедури, а жените могат да получат по-обилно менструално кървене.

Препоръчва се пациент с MDS да се консултира с хематолог, преди да потърси стоматологична помощ, предвид риска от кървене и инфекции. Освен това, според показанията, могат да се предписват лекарства (профилактични антибиотици и др.).

Диагностика на MDS

1. Първата стъпка при диагностицирането на MDS е извършването на клиничен кръвен тест чрез вземане на кръвна проба от вена. В кръвна проба се определя броят на кръвните клетки (еритроцити, левкоцити и техните подтипове, както и тромбоцитите), формата и размера на еритроцитите и левкоцитите.

2. За да се изключат най-честите анемии, се извършва изследване на кръвен серум, където се определят нивото на желязо и феритин (оценка на запасите от желязо в организма), витамин B 12 и фолиева киселина, еритропоетин (протеин, който се произвежда в бъбреците в отговор на ниско ниво на кислород в тялото) се определя.тъканите на тялото, стимулира образуването на червени кръвни клетки в костния мозък).

3. Ако причината за увреждане на костния мозък се признае за вероятна, е показано изследване на костен мозък. Изследването на костен мозък включва изследване на аспират от костен мозък (анализ на миелограма, цитологично изследване), получен чрез вземане на проба от течен костен мозък и костно-мозъчна трефин биопсия (проба от костния компонент на костния мозък).

В процеса на изследване на костния мозък се определят:

1) процент на бласти и клетки с признаци на дисплазия;

3) хромозомни аномалии, като липсващи или допълнителни хромозоми в клетките на костния мозък. Всички аномалии се описват в хематологичния доклад, а хромозомните аномалии (липса или делеция на хромозоми и наличието на променени или допълнителни хромозоми или части от хромозоми) са включени в цитогенетичния доклад. В бъдеще се провеждат повторни изследвания на костен мозък при пациенти с MDS, за да се определи клиничният статус на MDS във времето (ремисия, стабилизация, прогресия) и да се оцени ефектът от продължаващата терапия.

Определяне на тежестта на MDS при хора.

Въз основа на получената информация се установява не само диагнозата MDS, но също така се определя подтипа на заболяването и прогнозата на курса при конкретен пациент. За тази цел са разработени различни системи за класификация. Според последната предложена класификация, известна като класификация на Световната здравна организация (СЗО), има шест различни подтипа на MDS, чието разделяне се основава на анализ на големи международни бази данни и на по-добро разбиране на болестния процес.

В миналото френско-американо-британската система за класификация (FAB класификация) беше широко използвана. Някои хематолози продължават да използват тази система и днес.

FAB класификация е разработен в началото на 80-те години на миналия век от група лекари от Франция, Съединените американски щати и Обединеното кралство, които са специализирали в диагностиката на MDS. Основният критерий в тази класификация е процентът на бластните клетки в костния мозък, докато процентът на тези клетки под 2% се счита за нормален за здрав костен мозък. Според класификацията на FAB се разграничават следните пет подтипа MDS:

· рефрактерна анемия (RA);

· рефрактерна анемия с пръстеновидни сидеробласти (RAKS);

· рефрактерна анемия с излишък на бласти (RAEB);

· рефрактерна анемия с излишък на бласти в трансформация (RAIB-T);

· хронична миеломоноцитна левкемия (CMML).

Класификационната система на СЗО за MDS при възрастни запазва някои елементи от класификационната система FAB и разширява категориите подтипове на MDS. Основните характеристики на шестте подтипа MDS, разграничени от класификационната система на СЗО, са обобщени в таблицата по-долу.

Забележителни промени в класификационната система на СЗО, в сравнение с класификационната система FAB, са следните:

· разделяне на подтипа RAIB на два подтипа;

· изключване на CMML като независим подтип;

· включване на MDS с хромозомна аномалия "синдром 5р -» като отделен подтип;

· изключване на подтипа рефрактерна анемия с излишък на бласти в трансформация (RAEB-T), който понастоящем се счита за включен в AML;

· въвеждане на категорията „MDS некласифицируем“.

Рефрактерна анемия (RA). Пациентите от тази категория страдат от анемия, която не реагира на лечение с желязо или витамини, т.е. тя е рефрактерна на такова лечение. Анемията може да бъде придружена от тромбоцитопения и лека до умерена неутропения.

Рефрактерна анемия с пръстеновидни сидеробласти (RAKS).При пациенти с този тип анемия дисплазията се отбелязва само в еритроидната серия. Сидеробластите са еритроидни клетки, съдържащи железни гранули; сидеробластите на пръстена са абнормни. Рефрактерната анемия със или без пръстеновидни сидеробласти (RAKS) се счита за най-доброкачествения подтип в класификационната система на СЗО.

Рефрактерна цитопения с мултилинейна дисплазия (RCMD). Тази категория включва пациенти с рефрактерна цитопения (постоянно нисък брой кръвни клетки от всякакъв вид, като рефрактерна неутропения или рефрактерна тромбоцитопения) и минимална дисплазия в най-малко два вида кръвни клетки и брой на бластните клетки от 5% и по-малко или броя на пръстеновидните сидеробласти е по-малко от 15%. Ако броят на пръстеновидните сидеробласти при пациент с RCMD надвишава 15%, се поставя диагноза RCMD-KS.

Класификация на МДС на СЗО
Подтип на MDS	Характеристика
RA	Минимална дисплазия в един вид кръвни клетки (червени кръвни клетки или еритроцити) и< 5% бластов в костном мозге
РАКС	Само еритроидна дисплазия и >15% пръстеновидни сидеробласти
RCMD	Дисплазия (>10%) в два или три вида кръвни клетки,< 5% бластов и < 15% кольцевых сидеробластов в костном мозге (количество кольцевых сидеробластов >15% се нарича RCMD-KS)
RAIB
RAIB 1	Броят на бластите в костния мозък от 5% до 9%
RAIB 2	Броят на бластите в костния мозък е от 10% до 19%
MDS/MPZ	Дисплазия при наличие на характеристики, обикновено свързани с миелопролиферативно заболяване; включва CMML
Синдром 5р-	Пациенти, които нямат хромозомни аномалии, с изключение на делеция в дългото рамо на 5-та хромозома
MDS некласифицируем	Включва пациенти с цитопения в един вид кръвни клетки, различни от анемия (т.е. неутропения или тромбопения) и всякакви необичайни характеристики (напр. фиброза на костен мозък)

Рефрактерна анемия с излишък на бласти (RAEB). Тази категория е разделена на две подкатегории, които се различават по броя на бластите в костния мозък. При пациенти с RAEB-1 броят на бластите варира от 5% до 9%, а при пациенти с RAEB-2 - от 10% до 19%.

Миелодиспластичен синдром/миелопролиферативно заболяване (MDS/MPD). Пациентите с MDS/MPD включват тези с хронична миеломоноцитна левкемия (CMML), която е отделна категория в класификационната система FAB.

5 р- (5 рминус) синдром. Синдром 5q -, понастоящем класифициран като отделен подтип на MDS, е описан за първи път преди повече от 30 години. Името на този синдром е свързано с хромозома номер 5, а именно с хромозомна аномалия (делеция) в дългата ръка (р ) хромозома 5. Делеция в рамките на дългото рамо на хромозоматан o 5 е единствената хромозомна аномалия при пациенти с MDS, диагностицирани със синдром 5 q-".

Този синдром обикновено се среща при жени на средна възраст, обикновено на 65-годишна възраст, и е придружен от лека до умерена анемия, нисък брой бели кръвни клетки (левкопения) и често нормален или висок брой на тромбоцитите. Синдром 5р - характеризира се с благоприятна прогноза, продължителност на живота повече от пет години от момента на поставяне на диагнозата (критерий, възприет в медицината за оценка на тежестта на заболяването).

Некласифициран MDS. Тази категория включва пациенти с цитопения в един тип кръвни клетки (напр. тромбопения или неутропения) и всякакви необичайни характеристики (напр. фиброза на костен мозък), по-малко от 1% до 2% от всички случаи на MDS.

Друга система, използвана за характеризиране на активността на MDS и прогнозиране на резултатите от пациентите, е Международна система за прогнозиране на точки ( IPSS).

За да се оцени тежестта на MDS, се използва Международната прогнозна точкова система ( IPSS ), заболяването се оценява в точки въз основа на опасността, която представлява за пациента, тоест времето на вероятната прогресия на заболяването или неговата трансформация в AML. Прогностичният резултат се определя въз основа на процента бласти, присъстващи в костния мозък, резултатите от цитогенетично изследване, както и броя на кръвните клетки и други резултати от кръвни изследвания.

Прогностичният резултат се определя чрез добавяне на индивидуални резултати за процента на бластите от резултатите от цитогенетични изследвания и кръвни тестове и се използва за оценка на изхода от заболяването при пациент с MDS. Прогностичният резултат показва към коя от рисковите групи принадлежи пациентът.

Определяне на прогнозен резултат Прогностичен резултат: сумата от индивидуалните резултати за бласти, резултати от цитогенетични изследвания и резултати от кръвни изследвания
Процент на взривовете в костния мозък	резултат
5% или по-малко
5-10%
11-20%
21-30% *	2 , 0
Цитогенетични резултати проучване **
добри
междинен
лошо
Ниво на цитопении според резултатите от кръвните изследвания ***
0 или 1 цитопения
2 или 3 цитопении
* Пациенти, чийто костен мозък съдържа повече от 20% бласти, са диагностицирани с остра миелоидна левкемия (AML). ** Добрите прогностични резултати означават нормален набор от 23 двойки хромозоми или набор, при който има само частична загуба на дългото рамо на хромозоматан o 5. Междинните резултати включват всички резултати, които не попадат в определението „добри” или „лоши”. Прогностично лошите резултати включват загуба на една от двете хромозомин o 7 (монозомия 7), добавяне на трета хромозоман o 8 (тризомия 8) или три или повече аномалии. *** Нивото на цитопенията според резултатите от кръвен тест се определя, както следва: неутрофили< 1,800 на 1 микролитр крови; гематокрит < 36% эритроцитов в общем объеме крови в организме; тромбоциты < 100,000 на 1 микролитр крови.

Лечение на MDS

Целите на лечението са възстановяване на параметрите на периферната кръв, намаляване на клиничните прояви на MDS, намаляване на зависимостта от трансфузии на кръвни съставки, забавяне на трансформацията в AML, увеличаване на продължителността на живота и подобряване на качеството на живот на пациентите.

Възможностите за лечение на пациенти с MDS зависят от вида на заболяването, прогностичните фактори, възрастта на пациента и съпътстващите заболявания и могат да бъдат разделени на потенциално лечебни терапии и поддържащи грижи.

Поддържаща и симптоматична терапия

Основата на лечението на MDS е поддържаща терапия, която включва използването на растежни фактори, лечение на интеркурентни инфекции и заместителна терапия с кръвни съставки.

Един аспект на поддържащата терапия при пациенти с MDS е използването на хематопоетични растежни фактори, които действат върху костния мозък, за да увеличат производството на една или повече хематопоетични линии. През последните години се появиха няколко човешки рекомбинантни растежни фактора, включително еритропоетини (ЕРО: епоетини α и β, дарбепоетин), гарнулоцитни и гранулоцитно-макрофагални колонии стимулиращи фактори (G-CSF и GM-CSF: филграстим, молграмостим), агонисти на тромбопоетиновите рецептори (ромиплостим, елтромбопаг), които стимулират съответно производството на червени кръвни клетки, гранулоцити и тромбоцити. Само 20-30% от пациентите с MDS реагират на лечение с растежни фактори, което намалява необходимостта от заместителна терапия. Прогнозни фактори за отговор на терапията са началното ниво на ЕПО, тежестта на нуждата от трансфузия, продължителността на заболяването, вида на заболяването според класификациятаФАБ или СЗО, оризова група по скала IPSS.

Въпреки факта, че цената на лечението с хемопоетични растежни фактори е 3-4 пъти по-висока от цената на трансфузионната терапия, първото остава предпочитаният вид лечение. Успешното лечение с хемопоетични растежни фактори избягва или, в някои случаи, намалява необходимостта от многократни трансфузии на кръвни съставки и свързания риск от претоварване с желязо.

Поддържащата терапия на пациенти с MDS се основава на заместителна терапия с кръвни съставки. При пациенти с нисък риск от развитие на AML, анемията може да бъде основният клинично значим проблем. Заместителната терапия облекчава симптомите на анемия и следователно е важен вариант за лечение. Честотата на трансфузиите зависи от състоянието на пациента, тежестта на анемията и съпътстващите заболявания. Някои пациенти може да се нуждаят от трансфузия на червени кръвни клетки на всеки една до две седмици, докато други може да се нуждаят от едно кръвопреливане на всеки шест до дванадесет седмици. Резултатът от заместващата терапия е повишаване на нивата на хемоглобина, което, както показват проучванията, има положителна корелация с показател за качество на живот. Преливането на тромбоцити се извършва рядко и само когато броят на тромбоцитите е изключително нисък и/или има животозастрашаващо кървене. Въпреки това, ползите от трансфузионната терапия трябва да се претеглят спрямо риска от инфекциозни усложнения, имунологични странични ефекти и претоварване с желязо при пациента.

Натрупването на излишно желязо в тялото е сериозен клиничен проблем, който, ако не се лекува, може да доведе до увреждане на органите. Повтарящите се трансфузии на еритроцити, съдържащи желязо в хемоглобина, водят до отлагане на излишно желязо в клетките на ретикулоендотелната система, предимно в черния дроб, далака, ендокринните жлези и сърцето, както и в малки количества в мозъчните тъкани или скелетните мускули. Следователно основните усложнения на претоварването с желязо са сърдечни заболявания, чернодробни заболявания и ендокринни нарушения. За да се предотврати претоварването на организма с желязо, се използва лабораторен мониторинг на неговите резерви (серумен феритин), както и лекарства, които хелатират или свързват желязото, допринасят за отстраняването му от тялото.

Понастоящем са налични две лекарства за борба със свръхнатоварването с желязо при пациенти, зависими от кръвопреливания, дефероксамин и деферазирокс.

Лекарството дефероксамин (Desferal) забавя токсичния ефект от натрупването на излишно желязо в организма. Прилага се в допълнение към кръвопреливане и се прилага чрез инжекция обикновено 3-7 пъти седмично. Някои пациенти получават подкожни инжекции от лекарството 2 пъти на ден. Лекарството деферазирокс (Exjade), хелатор, се приема през устата. Лечението с тези лекарства трябва да започне при пациенти, които са получили 20-30 единици донорски еритроцити, които трябва да бъдат подложени на постоянна трансфузионна терапия, както и при пациенти със серумен феритин постоянно над 1000 μg / l.

Потенциално лечебни терапии

За контролиране на симптомите на заболяването или лечение на MDS при млади високорискови пациенти с MDS се използва интензивна химиотерапия за унищожаване на патологичния клетъчен клонинг, доколкото е възможно, и постигане на дългосрочна ремисия.

Пациенти на възраст под 55 години с МДС с висок или среден риск 2 по скала IPSS които не могат да получат трансплантация на стволови клетки, може да е подходяща химиотерапия, подобна на тази, използвана за лечение на AML. Този метод на лечение има значителни странични ефекти, като косопад, орален стоматит, гадене, повръщане, редки изпражнения. В допълнение към тези странични ефекти, химиотерапията има неблагоприятен ефект върху здравите клетки, както и клетките, които са претърпели диспластични ефекти, което налага продължителен престой в хематологичното отделение. По това време на пациента се правят трансфузии на червени кръвни клетки и тромбоцити, предписват се антибиотици за борба с инфекцията. Ако индукционната химиотерапия осигурява адекватен контрол на анормалните клетки (състояние на ремисия), тогава възстановяването на нормалните кръвни клетки трябва да започне в рамките на няколко седмици. За съжаление шансът за контролиране на MDS с индукционна химиотерапия е около 30%. Дори и в случаите на успешно лечение, болестта може да се върне - рецидивира.

1. Единственото известно лечение, което може да излекува MDS, е алогенна (донорна) трансплантация на хематопоетични стволови клетки. Трябва да се има предвид, че това е сложна процедура, свързана с риск от ранни и късни усложнения. Резултатът от лечението зависи от степента на съвместимост ( HLA -съвместимост) на донора и пациента (реципиента), както и наличието на подходящи донорски клетки (наличие на съвместими кръвни братя и/или сестри, наличие на донорска банка). Следователно има строги показания и противопоказания за този вид лечение: то е подходящо за случаи, когато пациентите могат да се подложат на трансплантация на стволови клетки и имат подходящ донор. Наскоро предложените техники за трансплантация с режими на кондициониране с намален интензитет са имали известен успех при пациенти с MDS над 55-годишна възраст. Изследванията в тази област продължават.

2. Участието на имунните механизми в развитието на патологията на костния мозък при MDS доведе до разработването на методи за лечение с използване на имуносупресори. От тази група лекарства при лечението на MDS се използват антитимоцитен глобулин (ATG) и антилимфоцитен глобулин (ALG) и циклоспорин А. Лечението на ALG/ATG е по-ефективно при млади пациенти с наличие на антиген HLA-DR 15, на които са преливани за кратко еритроцити. Това лечение постига независимост от кръвопреливания на червени кръвни клетки при 33% от пациентите; при 56% от пациентите с тежка тромбоцитопения се наблюдава значително повишаване на нивата на тромбоцитите, а при 44% от пациентите с неутропения нивото на неутрофилите се повишава с повече от 1x10 9 /l. Циклоспорин А е най-ефективен при пациенти с по-малко от 5% бластни клетки в костния мозък, нормален кариотип, хипоцелуларен костен мозък и натрупвания на лимфоидни клетки в трефин биопсия.

3. Проучването на механизмите на развитие на MDS, предприето през последните години, показа, че тази патология се характеризира с хиперметилиране на промоторната област на някои онкосупресорни гени, което води до "мълчанието" на тези гени и пролиферацията на тумора клетки и трансформация в AML. Въз основа на тези знания са разработени така наречените хипометилиращи агенти, които насърчават хипометилирането на ДНК, причинявайки експресията на преди това „изключени“ гени.

През май 2004 г. Американската администрация по храните и лекарствата (FDA)Администрация по храните и лекарствата, FDA ) одобри използването на инжекционния азацитидин (Vidaza) за лечение на всички видове MDS. В Русия лекарството е одобрено за употреба през 2010 г. за лечение на MDS, AML и CMML. Резултатите от проучването показват, че азацитидин значително удължава живота на пациенти със среден и висок риск от миелодиспластичен синдром (MDS), както и с остра миелоидна левкемия 20-30% от бластите (по-рано наричана високорискова MDS), които са не е показан за трансплантация на стволови клетки / интензивна химиотерапия.

Според руските протоколи, лечението на пациенти с междинен-2/висок риск MDS и AML, които не са подходящи за интензивна химиотерапия, се провежда с ниски дози цитарабин и/или с поддържаща терапия. Такова лечение може да облекчи симптомите на заболяването, да подобри качеството на живот на пациентите, но няма други значителни предимства в сравнение с естествения ход на заболяването. В същото време продължителността на живота на пациентите с високорисков МДС, получаващи азацитидин, се увеличава 3 пъти в сравнение с приетото лечение. В същото време разликите между групата на азацитидин и поддържащата терапия и групите с ниска доза цитарабин са статистически значими (p = 0,045), независимо от възрастта или кариотипа (анализ на данните от проучването III фаза AZA-001)

Азацитидинът увеличава 4 пъти броя на пациентите с МДС, които не се нуждаят от кръвопреливания. В допълнение, азацитидин е показан като временна терапия при пациенти, очакващи донор за трансплантация (препоръки за лечение на MDS, NCCN, 2010).

Нежеланите реакции от степен 3-4, които се развиват по време на лечението с азацитидин, включват хематологични (71,4%), включително тромбоцитопения (85%), неутропения (91%) и анемия (57%). Фебрилна неутропения се наблюдава при 8,0% от пациентите, изключително рядко (<2%) регистрировались нейтропенический сепсис, пневмония, тромбоцитопения и геморрагические нежелательные явления.

Азацитидин се прилага подкожно 75 mg/m 2 1 r/ден 7 дни след 21 дни (цикъл), най-малко 6 цикъла. Има благоприятен профил на безопасност и може да се използва амбулаторно.

През май 2006 г. комисията FDA одобри употребата на друго хипометилиращо лекарство, децитабин (Dacogen), за лечение на всички подвидове MDS. Лекарството е одобрено за употреба при лечение на MDS в Руската федерация през 2006 г.

В отворено рандомизирано проучване III фази при 170 пациенти, сравняващи децитабин с поддържаща терапия, степента на ремисия е 17%, а хематологично подобрение е отбелязано при допълнителни 13% от пациентите. Децитабин намалява риска от трансформация в левкемия и при пациенти, които постигат отговор, увеличава преживяемостта. Вероятността от трансформация в остра миелоидна левкемия или смърт е 1,68 пъти по-висока в поддържащата група, отколкото в групата на децитабин.

По време на терапията с децитабин най-честите нежелани реакции са: неутропения - 90%, тромбоцитопения - 89%, анемия - 82%, фебрилитет - 53%, гадене - 42%.

Децитабин се прилага интравенозно (15 mg/m2 чрез 3-часова интравенозна инфузия на всеки 8 часа в продължение на 3 последователни дни на всеки 6 седмици в продължение на 10 цикъла).

Терапията с азацитидин и децитабин трябва да се наблюдава от хематолог с опит в лечението на пациенти с MDS и AML.

4. През декември 2005г FDA Съединените щати одобриха употребата на имуномодулаторното лекарство леналидомид за лечение на пациенти с нисък или междинен -1 риск с MDS, включително del(5 q ). Лекарството се прилага перорално в капсули, има имуномодулиращ, антиангиогенен и противотуморен ефект. В същото време му липсва невротоксичността, характерна за други лекарства от тази химична група. Процентът на ремисия по време на лечението с леналидомид е 83% при пациенти с клонова интерстициална делеция на хромозома 5р 31.1, докато при пациенти с нормален кариотип степента на ремисия е 57%, а при пациенти с други кариотипни аномалии - 12%. В проучването II фаза, включваща 146 пациенти с MDS с нисък или среден риск 1 с del(5 q 31), изискващи постоянна трансфузионна терапия, 64% от пациентите вече не се нуждаят от трансфузии. Степента на постигане на независимост от кръвопреливане е по-висока сред пациентите с изолиран del(5 q ) (69%), отколкото при други пациенти (49%; P=0,003).

През февруари 2012 г. досието за леналидомид беше прието от Европейската агенция по лекарствата за регистрация на това показание – „за лечение на пациенти с МДС с нисък/среден риск 1, вариант на трансфузионно-зависима анемия с del(5 q ) с/без други цитогенетични аномалии".

По този начин, миелодиспластични синдроми (MDS) са хетерогенна група от заболявания на костния мозък, характеризиращи се с неефективна хемопоеза и различна степен на риск от трансформация в остра левкемия. Диагнозата на MDS може да бъде трудна поради техните общи характеристики с други хематологични заболявания, включително AML, апластична анемия и наследствена сидеробластна анемия. Изследванията, насочени към разкриване на болестните механизми, които водят до MDS, ни помагат да разберем по-добре MDS. Също толкова важно е, че по-доброто разбиране на механизмите на заболяването води до разработването на нови лекарства за лечение на различни подвидове MDS при пациенти, принадлежащи към различни рискови групи.

Едва наскоро лечението на МДС излезе извън поддържащите грижи за облекчаване на симптомите. Единственото потенциално лечебно лечение на MDS е алогенна трансплантация на хематопоетични клетки, което обаче не е възможно във всички случаи.

През последните години, въз основа на изследването на патогенезата на тази патология, са разработени голям брой лекарства, някои от които ще намерят своето място в лечението на MDS. Примерите включват инхибитора на ангиогенезата бевацизумаб (Avastin), инхибитора на цитокини инфликсимаб (Remicade), инхибитори на деацетилаза, хистонови инхибитори валпроева киселина и вориностат, за да назовем само няколко. Научните данни показват, че комбинираната терапия с лекарства с различни механизми на действие ще доведе до желаната ефективност на лечението.

Но каквато и терапевтична стратегия в крайна сметка да бъде избрана, тя трябва да вземе предвид решението на пациента.

1455 0

Терминът "миелодисплазия" се използва за описание на морфологични аномалии или дисплазия на една или повече миелоидни линии на хематопоезата, което е типична характеристика миелодиспластичен синдром (MDS).

Според класификацията на СЗО (2008) за тумори на хематопоетичните и лимфоидните тъкани, MDS се определя като клонално заболяване на хемопоетичните стволови клетки, характеризиращо се с цитопения, миелодисплазия, неефективна хематопоеза и повишен риск от прогресия до остра миелоидна левкемия (AML).

Клиничното разграничение между MDS и вторична AML се основава единствено на цитоморфологично изследване, тъй като пациентите с MDS имат диспластична хемопоеза и брой на миелобластите под 20%, докато пациентите с повече от 20% миелобласти се класифицират като AML.

Въпреки това, данните от изследването на простия нуклеотиден полиморфизъм и секвенирането на отделни гени доведоха до заключението, че клоналната клетъчна популация при миелодиспластични синдроми може да бъде по-висока от 20%. Геномът при MDS и вторичната остра миелоидна левкемия се състои от основен клетъчен клон, дефиниран като мутантен клъстер с по-висока маса на мутантния алел.

При изследване на клетки от костен мозък при MDS, повечето клетки са клонални и неразличими от клетки от костен мозък при вторична AML, дори с по-малко от 5% миелобласти. Това предполага, че броят на миелобластите не определя обема на клоновата популация при MDS, а клоновата хематопоеза заема значителна опора в костния мозък в ранните стадии на MDS.

Съвременните методи за диагностициране на MDS включват изследване на морфологията на периферните кръвни клетки, за да се изключат аномалии на кръвни клетки и хемопоетични прекурсорни клетки, биопсия на костен мозък за определяне на клетъчността, наличие на фиброза, цитогенетични и молекулярно-генетични изследвания за идентифициране на хромозомни аномалии.

Морфологичните аномалии при миелодисплазията са показани на фиг. 24.

Ориз. 24. Примери за морфологични аномалии при миелодисплазия

Миелодисплазия може да се открие и при други миелоидни неоплазми, посочени в класификацията на СЗО (2008) и дадени в табл. 28. (Класификация на тумори на хемопоетични и лимфоидни тъкани, Swerdlow S.H. et al., (2008).

Таблица 28. Класификация на миелоидните неоплазми (СЗО, 2008)

Въпреки че различните подтипове миелоидни неоплазми имат различни характеристики, те могат да имат подобни морфологични аномалии. Пример за това е рефрактерна анемия с пръстеновидни сидеробласти (RAKS)свързано с тежка тромбоцитоза (RAKS-T), която има както миелодиспластичен характер, така и миелопролиферативни характеристики на есенциална тромбоцитемия. Възможно е миелодиспластичните находки на различни миелоидни неоплазми да отразяват общи генетични увреждания.

Честотата на миелодиспластичния синдром е 4-5 случая на 100 000 души годишно. Това е най-честата миелоидна неоплазма при хора над 80 години. Относителни рискови фактори са тютюнопушене, контакт с органични разтворители, йонизиращо лъчение, мъжки пол и предишна терапия с алкилиращи средства и инхибитори на топоизомераза II.

Патогенезата на MDS се характеризира с повишена пролиферативна активност на хематопоетичните клетки и тяхната повишена апоптоза. Установено е, че рецепторите на смъртта (Fas, TNF-a и TRAIL) и свързаният с Fas домейн на смъртта (FADD) могат да бъдат свръхекспресирани при MDS. Вътрешният път на апоптозата играе голяма роля в клетъчната апоптоза при MDS.

Проапоптозните членове на семейството Bcl-2 се регулират надолу при нисък риск, което води до повишено апоптотично сигнализиране. Съществуващите нарушения в митохондриите поради отлагането на желязо в тях водят до освобождаване на цитохром с от тях, който активира каспазите и засилва апоптозата.

Митохондриални ДНК мутации са открити при повече от половината пациенти с MDS. В допълнение, автоложните CD8+ Т лимфоцити могат да потиснат растежа на еритроидни и гранулоцитни прогенитори при MDS. Появата на признаци на дисплазия на хематопоетичните клетки служи като морфологично отражение на неефективността на хемопоезата при миелодиспластични синдроми, а естеството на тази дисплазия (едно-, дву- и трилинейна) определя варианта на MDS.

През 2008 г. СЗО разработи MDS класификация, която е дадена в таблица 1 по-долу. 29.

Таблица 29. Класификация на миелодиспластичния синдром (СЗО, 2008)

Цитопенията е намаляване на нивото на хемоглобина под 100 g/l, нивото на тромбоцитите под 100,0x10 9 /l, абсолютния брой на гранулоцитите под 1,8x10 9 /l. Пациенти със съмнение за MDS, но с непълно съответствие със съвременните критерии, с продължителност на цитопенията над 6 месеца. и при липса на други причини могат да се класифицират като идиопатична цитопения с неуточнен произход.

Такива пациенти изискват проследяване с многократни стернални пункции. За диагностика, класификация и прогноза на MDS е необходимо да се изследва морфологията на периферните кръвни клетки (еритроцити, тромбоцити и левкоцити) и костния мозък (степен на узряване на гранулоцити, мегакариоцити и еритроидни прекурсорни клетки), за да се идентифицира дисплазията.

Диспластичните промени трябва да присъстват в поне 10% от подходящата клетъчна линия (миелоидна, еритроидна или мегакариоцитна). Оцветяването с желязо трябва да се извърши на всички аспирати от костен мозък, за да се открият сидеробласти, които трябва да представляват около 15% от всички еритробласти в RACS или RCMD-CS.

Изследването на трепанат е необходимо за изясняване на клетъчността и степента на фиброзата, наличието на ретикулин, идентифицирането на хипоцелуларен костен мозък и пресечната точка на миедиспластични/миелопролиферативни синдроми. В хипоцелуларен костен мозък диагнозата MDS се потвърждава от дисплазия на миелоидните и/или мегакариоцитните линии, тъй като еритроидната дисплазия е често срещана при апластична анемия.

Проточната цитометрия не е задължителна за диагностика на миелодиспластични синдроми поради липсата на специфични имунофенотипни данни. Идентифицирането на множество цитометрични аберантни аномалии може да потвърди диагнозата MDS с интерпретация на връзката с морфологични и цитогенетични данни.

Най-честите находки са аберантна експресия на антигени на миелоидни, зреещи миелоидни, моноцитоидни и еритроидни линии, намаляване на броя на прогениторите на В-лимфоцитите, увеличаване на броя на CD34+ клетките, въпреки че в много случаи експресията на антигени е ненадежден.

Международна прогностична скала за миелодиспластични синдроми

За да се предскаже хода на MDS въз основа на анализа на кариотипа, броя на бластите в костния мозък и тежестта на цитопенията, беше разработена Международната прогностична точкова система (IPSS).

Въз основа на него са формирани три групи пациенти с MDS, различаващи се по преживяемост и риск от трансформация в AML. Въз основа на кариотипа в IPSS беше идентифицирана група от благоприятна, междинна и неблагоприятна прогноза.

По-късно, във връзка с разширяването на откриваемите хромозомни аберации, беше разработена нова прогностична скала за кариотип, R-IPSS, съдържаща пет независими варианта на кариотип, съответстващи на средната преживяемост на пациенти с MDS.
Тази класификация е дадена по-долу (Таблица 30).

Таблица 30. Международна прогностична скала на MDS - R-IPSS

Според С.В. Gritsaeva et al., като се вземат предвид критериите на R-IPSS, сред пациентите с миелодиспластични синдроми групата с много добра прогноза е 3%, с добра - 48,2%, с междинна - 25,9%, висок риск - 3,6%, много висок риск - 19,3%.

В същото време, според критериите на IPSS, групата с благоприятна прогноза е 46,2%, междинна - 26,4%, неблагоприятна - 27,4%. При комбиниране на R-IPSS вариантите на много добри и добри подгрупи (51,3%), както и групи с висок и много висок риск (22,9%), не са открити значими разлики в разпределението на пациентите според прогностичните кариотипни варианти на две везни. Предимствата на R-IPSS класификацията обаче са следните.

Той представя 10 допълнителни аберации и формира пет независими варианта на кариотипа. Използването на неговите критерии позволява стратификация на 84% от пациентите с MDS. Критериите за прогностичната скала, съгласно критериите на R-IPSS, са дадени в табл. 31.

Таблица 31 R-IPSS критерии за прогнозен резултат за MDS

В зависимост от броя на точките на прогностичната скала според критериите на R-IPSS, рисковите категории бяха идентифицирани, като се взеха предвид преживяемостта и развитието на AML.

R-IPSS обаче не е динамична система и може само да предвиди резултата от диагнозата на всеки пациент.

Кариотипни промени при MDS

Основният компонент на MDS, според определението на СЗО, е клоналната природа на миелодиспластична миелопоеза. Въпреки че могат да се използват различни методи за потвърждаване на съществуването на клонална популация от хематопоетични стволови клетки, най-значимият от тях е определянето на хромозомни аномалии или дискретни генни пренареждания с наличието на тези маркери в изолирана популация от хемопоетични клетки.

Чрез тези техники са открити хромозомни аберации в миелоидни прогениторни клетки при почти 50% от пациентите с MDS; докато хемопоетичните клетки с генетични лезии са в състояние да се диференцират до етапа на зрели миелоидни клетки.

При персистираща цитопения с неуточнен произход и при липса на абсолютни морфологични критерии за MDS, следните хромозомни аномалии се считат за предполагаемо доказателство за наличие на MDS:

Небалансирани аномалии: -7 или del(7q); -5 или del(5q); i(17q) или t(17p); -13 или del(13q); del(11q); del(12p) или t(12p); del(9q); idic(X)(13q);
- балансирани аномалии: t(11;16)(q23;p13.3); t(3;21)(q26.2;q22.1); t(1;3)(p36.3;q21.1); t(2;11)(p21;q23); inv(3)(q21;q26.2); t(6;9)(p23;q34);
- сложен кариотип (наличие на 3 или повече хромозомни аномалии) плюс горепосочените нарушения.

Наличието на +8 и - Y, del(20q) в изолация без морфологични критерии не е доказателство за наличието на MDS. Също така, наличието на други аномалии в случаите на персистиращи цитопении без ясни морфологични признаци на дисплазия показва възможна диагноза MDS. При вторичния МДС най-чести са небалансираните аномалии: -7q/del(7q) и -5/del(5q) - съответно в 50% и 40% (M.A. Pimenova et al. 2013).

Някои от цитогенетичните аномалии, открити при MDS, се срещат и при остра миелоидна левкемия, което предполага общ произход на някои от тези две заболявания. Балансираните цитогенетични аномалии, включително реципрочни транслокации, са много по-рядко срещани при MDS (небалансираните хромозомни аномалии са по-чести, отразяващи добавянето или загубата на хромозомен материал), отколкото при AML.

Определянето на големи и субклонални водещи мутации може да подобри прогнозата на MDS и да промени клиничните подходи към терапията. Първо, идентифицирането на мутантните гени, отговорни за образуването на оригиналния клонинг, определя клиничния резултат. Второ, идентифицирането на субклонални водещи мутации, свързани с малък мутантен клон, определя ранното откриване на прогресията на заболяването, включително еволюцията до AML.

Трето, броят на водещите мутации при всеки пациент е важен предиктор за средната преживяемост без заболяване. Освен това характеристиките на генома на пациента определят терапевтичната програма. TET2 мутациите са свързани с добър отговор на хипометилиращи лекарства, докато U2AF1 мутациите са независим предиктор за лош резултат от упражнения. алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки (ало-HSCT).

Целева терапия

Терапевтичният потенциал на епигенетичната насочена терапия при AML може да бъде приложим при MDS. Идентифицирането на биологични пътища, които се активират от мутации, може да послужи за персонализиране на терапията при пациенти с MDS. Критерият за ефект е характеризирането на генома на пациента преди и след терапията.

Секвенирането на генома (M.J.Walter et al., 2012) показа, че идентични соматични мутации са открити в клетки от костен мозък от получена от MDS AML и в клетки от костен мозък от същите пациенти по време на предишно вземане на проби във фазата на MDS. Клоналността е открита в 85-90% от нефракционираните клетки от костен мозък на тези пациенти както във фазата на MDS, така и във фазата на остра миелоидна левкемия, независимо от броя на бластите.

Секвенирането на генома разкри, че броят на туморните клетки на костния мозък не се различава между MDS и вторичната AML; следователно, MDS може да се разглежда като клонален като вторичен AML, дори в отсъствието на миелобласти. Оригиналният мутантен клон на съществуващия MDS също присъства във вторичната AML, въпреки че в някои случаи се допълва от дъщерни субклонове.

Поради придобиването на нови мутации по време на еволюцията, субклоновете съдържат увеличен брой мутации. Тези данни показват, че клетките на миелоидната линия (незрели прогениторни клетки на еритроцити, гранулоцити, моноцити, мегакариоцити) са клонални при пациенти с MDS на всеки етап, не само след трансформация в AML.

Според съвременния модел на концепцията за патофизиологията на миелодисплазията (M. Cazzola et al, 2013), появата на основните водещи мутации в незрели хемопоетични клетки води до тяхното повишено самолечение. Мутациите, обикновено включващи РНК сплайсинг или гени за метилиране на ДНК, дават на клетките селективно предимство и определят локално клонално разширяване.

Имайки клонално предимство, мутиралите хемопоетични стволови клетки активно мигрират и прогресивно заселват други области на костния мозък, придобивайки пълно клоново доминиране в тялото. Клоналните клетки впоследствие придобиват много големи и съпътстващи мутации, които усилват клоналната пролиферация.

В крайна сметка клетките на костния мозък, получени от клонинг, имат първоначалните водещи мутации плюс допълнителни мутации. Съпътстващите мутации могат или не могат да бъдат свързани с развитието на клиниката на заболяването, но са причина за анормална диференциация/узряване на клонални хематопоетични предшественици и прекурсори.

Нарушената пролиферация и/или дефектното съзряване и/или прекомерната апоптоза по-често водят до дисплазия, неефективна хематопоеза и цитопения на периферната кръв; въпреки това, левкоцитоза или тромбоцитоза може да възникне, ако някои водещи гени са мутирани.

Придобиването на субклонални водещи мутации от клонални клетки обикновено включва гени за модификация на хроматин, регулиране на транскрипцията или сигнална трансдукция, причинявайки образуването на субклонове на хематопоетични стволови клетки с по-нататъшно увреждане на диференциацията и узряването.

В резултат на това броят на бластите прогресивно нараства, което води до развитие на AML. В същото време няма моноклоналност в тесния смисъл на думата, но наличието на мозаицизъм на клон/геном характеризира различни набори от соматични мутации (концепцията за интраклонална или интратуморна хетерогенност). Авторите изследват валидността на комбинирането на мутантни генни двойки с по-малко от четири мутации с прогностична група при пациенти с MDS. Данните в табл. 32.

Таблица 32. Комбинация от двойки мутантни гени и прогностични групи при MDS

Схемата по-долу (фиг. 25) показва комбинацията от отделни мутантни гени и групи от гени в MDS. Представени са водещите гени, групи от гени и значението на техните мутации при определяне на цитогенетични рискови групи (благоприятни, междинни, неблагоприятни).

Ориз. 25. Връзка между мутантни гени и прогностични групи при MDS

Клонална архитектура

Клоналната архитектура на MDS е изследвана чрез идентифициране на мутации в TET2 гена. CD34+ клетки от пациенти с MDS бяха фракционирани на незрели CD34+CD38- и зрели CD34+CD38- прогенитори. Мутации в гена TET2 бяха открити само в малка част от CD34+CD38 клетки, но те присъстваха в голям брой в по-зрелите прогениторни клетки.

Според това първоначалните соматични мутации на гена TET2 са наблюдавани в CD34+CD38- клетки и по-късно са преминали в CD34+CD38+ прогениторни клетки.

Мутациите в гена TP53 (24-46%) са най-често срещани при MDS, предизвикана преди лечението, често във връзка с аномалии на хромозома 5.

Интерстициалната делеция на дългото рамо на хромозома 5 del(5q) е най-честата аномалия, изолирана (в половината от случаите) или в комбинация с други генетични аномалии и се наблюдава при приблизително 30% от пациентите.

В низходящ ред на честота, -7/del(7q) се наблюдават при 21% от анормалния кариотип, +8(16%), -18/18q(7%), 20q-(7%), -5(6 %), -Y (5%), -17/17p- iso(17q)(5%), +Mar(5%), +21(4%). Делеции на хромозоми 18/18q, 5, 13/13q и 21 са много рядко изолирани. Изследвания на некодиращи гени в областта 5q31-5q35 показват намаляване на експресията на miRNA-145 и miRNA-146a в клетките на костен молец при пациенти с del(5q). Изчерпването на тези две miPHK води до различна степен на неутропения, тромбоцитоза, хипосегментация на мегакариоцитните ядра и намалена митотична активност в костния мозък.

Наличието на генни мутации

Наличието на генни мутации и честотата на тяхното присъствие при MDS в различни прогностични групи е показано в табл. 33.

Таблица 33. Честота на генни мутации в различни прогностични групи при MDS

Наличието на соматични мутации в незрели хематопоетични стволови клетки, които осигуряват увеличаване на преживяемостта, предимства на растежа и намаляване на апоптозата, води до образуването на локален мутантен клонинг. За да може този клонинг да доминира в тялото, мутиралите стволови клетки трябва да получат допълнителни предимства. Остава неясен механизмът, чрез който неопластични хемопоетични стволови клетки напускат мястото на първичната мутация и мигрират към други области на костния мозък.

В крайна сметка, мутиралите хематопоетични стволови клетки напълно доминират в костния мозък и повечето циркулиращи зрели клетки са получени от този доминиращ клонинг. Клиничните прояви зависят от това кой клон доминира в костния мозък; мутациите в гена TET2 определят дългосрочното съществуване на клонална хематопоеза без клинични прояви, в съответствие с факта, че сътрудничеството на мутантни гени може да е необходимо за фенотипна експресия.

Хематопоезата при MDS се характеризира с прекомерна апоптоза на хемопоетични прогениторни клетки, което води до заболяване с нисък риск от прогресия до остра миелоидна левкемия. Неефективната хемопоеза, а именно смъртта на еритробласти, незрели гранулоцити, моноцити и мегакариоцити в костния мозък, е отговорна за дефектното производство на зрели кръвни клетки и цитопенията в периферната кръв. Соматичните мутации причиняват увеличаване на броя на стволовите клетки със загуба на тяхната функция на ниво хематопоетични прогениторни клетки.

При естествения ход на MDS пациентите са изложени на висок риск от прогресия до AML. Най-вероятната причина за това е придобиването на допълнителни соматични мутации, водещи до образуването на субклонове на хематопоетични клетки с по-нататъшно увреждане на способността за диференциране и/или узряване.

Броят на бластите постепенно се увеличава и в крайна сметка се развива AML. Данните от изследванията показват, че еволюцията на тумора последователно преминава от клъстер с една клетъчна мутация към клъстер с 1-5 мутации, като всеки нов клонинг натрупва патогенни и непатогенни мутации.

Като цяло, броят на специфичните мутации при бързо прогресиращата вторична AML е винаги по-малък, отколкото при бавно прогресиращата вторична остра миелоидна левкемия. Вторичната AML, получена от MDS, не е моноклонална, а се състои от мозайка от множество клонове/геноми с различен брой соматични мутации, подкрепящи концепцията за интраклонална или интратуморна хетерогенност.

U. Germing и др. беше извършен мултивариантен анализ на различни прогностични параметри, за да се определи преживяемостта и еволюцията при AML. Лошите прогностични параметри, засягащи ОС, са следните: сложен кариотип, бласти в костния мозък >5%, ниво на LDH >750 U/mL, възраст >70 години, хемоглобин
Същите автори идентифицират неблагоприятни прогностични фактори за еволюцията на AML: бласти в костния мозък >5%, сложен кариотип, мъжки пол, ниво лактат дехидрогеназа (LDH)> 750 U/ml, хемоглобин
За диагностиката и избора на прогностични групи при MDS е много важно да се определи наличието на повтарящи се хромозомни аномалии, които се откриват при приблизително 50% от пациентите с MDS. Най-често това са единични цитогенетични аномалии: del(5q), тризомия 8, del(20q), монозомия 7 или del(7q).

Обикновено тези генетични промени са вторични, с изключение на del(5q), който се характеризира със 5q-синдрома. Откриването на цитогенетични аберации при пациенти с цитопения на периферната кръв и дисплазия на костния мозък е важен признак за клонова пролиферация. Обратно, диагнозата MDS може да бъде трудна при пациенти с нормален кариотип или неинформативни цитогенетични находки.

Значение на сплайсингозомните мутации в клоналната пролиферация. Сплайсингът на пре-иРНК се катализира от сплайсингозоми, които са макромолекули, състоящи се от 5 малки ядрени РНК, свързани с частици под формата на частици - малки ядрени рибонуклеотиди.

Обективното секвениране на генома и екзома на проби, получени от пациенти с MDS, разкрива мутации в гените, кодиращи основните компоненти на РНК сплайсингозоми, включително гените SF3B1, SRSF2, U2AF1 и ZRSR2. Мутациите в тази посока са много чести при миелоидни злокачествени заболявания и са по-чести при заболявания, характеризиращи се с морфологична дисплазия, като MDS, хронична миеломоноцитна левкемия (CMML), свързана с лечението левкемия и AML с промени, свързани с миелодисплазия.

От друга страна, сплайсинг мутациите са по-рядко срещани при миелоидни заболявания без дисплазия, включително първична остра миелоидна левкемия и миелопролиферативни неоплазми. Повече от 50% от пациентите с MDS имат соматични мутации в гените на сплайсингозомите, кодиращи протеини; мутациите рядко се откриват в детска възраст, в съответствие с факта, че те обикновено са придобити, тъй като по-често се откриват при по-възрастни пациенти.

Тези мутации водят до натрупване на неспецифични клетъчни аномалии, а не до развитие на клонова пролиферация. Различните мутации на сплайсингозоми са свързани с различни фенотипове и различни клинични резултати. Соматичните SF3B1 мутации се откриват изключително при пациенти с RAKS без или с тромбоцитоза и са свързани с добър клиничен резултат и ниска тенденция за трансформиране в AML.

Мутациите на SRSF2 се откриват главно при пациенти с мултилинейна дисплазия и/или излишък на бласт и са свързани с висок риск от изход от AML и лоша преживяемост. Тези мутации се определят в 20% от случаите на вторична остра миелоидна левкемия като следствие от MPN трансформация и често се свързват с TET2 мутации.

Наличието на често повтарящи се соматични мутации в много сплайсингозомални гени предполага, че нарушеното РНК сплайсинг може да е отговорно за клоналното доминиране на миелоидните злокачествени заболявания. Мутациите на сплайсингозоми са ограничени главно до протеини, участващи в разпознаването на сплайсинг и функцията на U2 малка ядрена рибонуклеопротеинова единица.

Това показва, че прекъсването на разпознаването на снаждане може да наруши последователно сплайсинг чрез повлияване на използването на екзон или активиране на алтернативни места на снаждане. Неправилно функциониращите сплайсингозоми могат да насърчат появата на нови протеинови изоформи с променена функция, предизвиквайки ектопична експресия на протеинови изоформи, които не са естествени за дадена тъкан, или да причинят количествени промени в генната експресия чрез прекъсване, включващо безсмислени мутации.

Първоначалните проучвания не са идентифицирали ясни примери за нарушения на сплайсинг, свързани с мутации, което повишава възможността тези мутации да увредят неодобрените функции на сплайсингозомите. В допълнение към медиираното съзряване на прекурсора на иРНК, сплайсинг протеините са показали, че влияят върху превръщането на хистони чрез взаимодействие с протеини от групата на Polycomb, активират транскрипцията чрез директни или индиректни ефекти върху удължаването на РНК полимеразата и координират аспектите на клетъчния отговор към увреждане на ДНК.

Съответната изключителност на мутациите на сплайсинг показва, че тези лезии са или функционално излишни, или, което е по-важно, прекъсването на задължителната или факултативната активност на сплайсинг не се толерира от клетката.

Соматични мутации в гени, кодиращи епигенетична регулация. Нарушената диференциация при MDS често се свързва със соматични мутации в гени, които контролират метилирането на ДНК (TET2, DNMT3A, IDH1/IDH2) или регулират модификацията на хроматина (ASXL1 и EZH2).

През 2009 г. беше идентифицирана генна мутация TET2 в много ранни предшественици или хематопоетични стволови клетки, тъй като мутации бяха открити в CD34+ и CD3+ Т клетки. TET2 е ензим, който превръща 5-метилцитозин в 5-хидроксиметилцитозин и тази мутация е свързана с променена каталитична активност в миелоидни неоплазми.

TET2 мутации се откриват при 20-50% от пациентите с MDS, по-често при по-възрастни жени, обикновено при наличие на хематологична клоналност без проява на хематологичен фенотип. Проучванията разкриха факта, че TET2 мутациите водят до повишено самовъзстановяване на хемопоетичните стволови клетки и клонална миелоидна пролиферация и могат също така да причинят отговор на хипометилиращи лекарства.

Тези мутации често се откриват при пациенти с нормален кариотип и следователно са ясен маркер за клоналност. Тяхната връзка със скъсената преживяемост при пациенти с междинна прогностична група при AML е важна.

Соматичните DNMT3A мутации се откриват при 10-15% от пациентите с различни видове MDS, обикновено се свързват с лош клиничен резултат и по-бърза прогресия до AML при пациенти с RCMD и RAEB, но не и при пациенти с RAKS, вероятно поради комбинацията с SF3B1 mutations елиминира отрицателното въздействие на мутацията DNMT3A. Като цяло, хиперметилирането на всякакви туморни супресорни гени е свързано с намалена обща преживяемост и повишен риск от левкемична трансформация. Мутации в DNMT3A със загуба на неговата функция водят до намаляване на метилирането на ДНК и до хипометилиране като цяло.

Мутации в IDH1 и IDH2 са идентифицирани при MDS, като IDH1-R132 мутациите са най-често срещаните. Доказано е, че IDH1 мутации се наблюдават в групата на MDS с лоша прогноза и могат да играят патогенетична роля в еволюцията на заболяването. IDH1 и IDH2 мутациите често съществуват съвместно с TET2 мутации; от интерес е фактът, че 2-хидроксиглутаратът, произведен от мутантния IDH протеин, пречи на превръщането на 5-метилцитозин TET2 в 5-хидроксиметилцитозин.

По този начин IDH1/IDH2 мутациите се пресичат с хиперметилиране в клетки с мутантния TET2 ген и експресията на мутантен IDH1/IDH2 или TET2 изчерпване уврежда хемопоетичната диференциация и увеличава експресията на маркери на стволови и прогениторни клетки, което е чест механизъм на левкемия. Повтарящи се мутации в гените IDH1/IDH2 са открити при пациенти с AML и MDS. Ако при AML комбинацията от мутация на NPM1 и IDH1 или IDH2 мутации е свързана с добър клиничен резултат, тогава при MDS мутациите на IDH1 са свързани с кратко оцеляване без рецидив.

Механизмът на ремоделиране на хроматин е сложен и динамичен, включващ взаимодействия между транскрипционни фактори, некодираща РНК, ДНК и модифициращи хистони ензими.

Ремоделирането на хроматина става по два начина:

1. Посттранслационна модификация на части от хистонови протеини с промяна във физическата структура на хроматина. Тази модификация може да кондензира ДНК около хистони, докато хроматинът се затваря и транскрипцията се потиска (деацетилиране на H3K27, H3K9, H3/H4) или отваря хроматина за транскрипционна активност (ацетилиране на H3K4, H3K3b, H3/H4).

2. ДНК метилиране за превръщане на цитозин в 5-метилцитозин, обикновено в CpG островчета чрез ДНК метилтрансферази (DNMTs). Метилираните CpG острови действат като промотори, намалявайки транскрипционната активност.

При миелодиспластични синдроми и вторична AML, анормалното ДНК метилиране включва специфични хромозомни области и множество гени. Честотата на специфичните мутации варира между проучванията и зависи от подгрупата на MDS.

Два гена, участващи в модификацията и регулирането на хроматина, са мутирани в MDS: ASXL1, който взаимодейства с репресивния комплекс 1 и 2 на поликомбната група (PRC1 и PRC2) и EZH2, който взаимодейства с PRC2. Мутациите в ASXL1 причиняват повишена миелоидна трансформация поради загуба на PRC2-медиирана генна репресия и са открити в различни миелоидни неоплазми, включително MDS. ASXL1 може да действа като репресивен или активиращ комплекс и е свързан с хистон H2A деубиквитиназния комплекс.

Мутациите в ASXL1 са чести не само при миелодиспластични синдроми, но и при CMML и първична миелофиброза и обикновено се свързват с лош клиничен изход при всички миелоидни неоплазми; наличието им е негативен прогностичен фактор.

За разлика от благоприятната прогноза, свързана с изолиран del(5q), пациентите с del(7q) или монозомия 7 имат неблагоприятна прогноза, въпреки че деметилиращите лекарства имат добър ефект върху тях. Най-често мутациите (делеции) се откриват в областта на гена EZH2 при миелодиспластични синдроми, MDS/MPN или MPN и са независим прогностичен признак.

Като цяло, EZH2 функционира като H3K27 хистон метилтрансфераза и се свързва с транскрипционна репресия. Физически, EZH2 взаимодейства с три вида DNMT и неговите мутации водят до намаляване на триметилирането на H3K27 (и вероятно ДНК метилирането) и активиране на патогенния генен комплекс.

Мутациите на EZH2 са значително свързани с кратка обща преживяемост в групата с нискорисков MDS. Деацетилирането на хистон води до намаляване на транскрипционната активност. Следователно, някои от тези пациенти реагират на епигенетична терапия, включително хипометилиращи лекарства (5-азацитидин и децитабин) и HDAC инхибитори.

По-долу са най-честите мутации на водещите гени при миелодиспластични синдроми (Таблица 34).

Таблица 34. Честота на мутации на водещи гени при миелодиспластични синдроми

Е.В. Зуховицкая, А.Т. Fiyas

Съвкупност от заболявания, характеризиращи се с намаляване на един или повече видове клетки в периферната кръв (цитопения) и нарушено развитие на прогениторни клетки в костния мозък, се нарича миелодиспластичен синдром (MDS). Рефрактерната анемия е включена в групата на тези заболявания и нейното наличие може да доведе до остра левкемия.

Миелодиспластичният синдром се среща при хора над шестдесет години, но може да бъде и на тридесет години.

Причини за MDS

Все още не е установено кой е основният фактор за появата на миелодиспластичен синдром. Въпреки това, общоприето е, че MDS е първичен и вторичен. Първичният тип възниква спонтанно и представлява 80-90% от всички случаи на патология, докато вторичните са по-рядко срещани и като правило са усложнения на химиотерапията или следствие от наследствено предразположение.

Факторите, които влияят върху развитието на заболяването, са:

• хронично отравяне с бензин, пестициди, органични разтворители;
• напреднала и сенилна възраст;
• ефектът от йонизиращото лъчение;
• генетично обусловени кръвни заболявания.

Какво се случва по време на MDS

Физиологичните процеси на костния мозък са придружени от производството на стволови клетки, от които се развиват необходимите кръвни съставки. Дисплазията на костния мозък води до нарушаване на нормалното образуване на кръвни клетки - еритроцити, левкоцити и тромбоцити. В резултат на тази патология процесът на узряване на стволовите клетки се нарушава, поради което незрели клетки, които не могат да се справят с функциите си, навлизат в кръвния поток.

Видове миелодиспластичен синдром

Според класификацията, приета от Световната здравна организация, се разграничават следните подвидове MDS:

• рефрактерна анемия;
• рефрактерна анемия с пръстеновидни сидеробласти;
• рефрактерна анемия с излишък на бласти;
• рефрактерна анемия с излишък на бласти в трансформация;

Признаци на рефрактерна анемия

Честите симптоми на всички подвидове MDS включват слабост, умора, бледа кожа и лигавици, треска, склонност към кървене и кървене, както и увеличен черен дроб и далак.

Анемия Как да се лекува анемия?

Анемия-симптоми и лечение

9 ВЪЗМОЖНИ ПРИЗНАКА ЗА АНЕМИЯ, КОИТО СА СКРИТИ НА ПРЪВ ПОГЛЕД

Желязодефицитна анемия 1

Анемия. Симптоми. Причини. Лечение

Причини за анемия - д-р Комаровски

Желязодефицитна анемия | Какво да правя | Как да се лекува | Симптоми | бременност | Заболяване | Д-р Фил

За най-важното: Анемия, буца в гърлото, паяжини на лицето

Анемията или анемията могат да бъдат излекувани с народни средства

Вегетарианец/Анемия/Бавна смърт

анемия Симптоми и видове анемия

Какво е ужасна анемия

Анемия, лечение

За най-важното: Анемия, често стомашни болки, сухота в устата

Всичко за кръвта. анемия Хемоглобин. Олга Бутакова АКАДЕМИЯ НА ЗДРАВЕТО

Хранене при анемия

АНЕМИЯ. КАК СЕ ЛЕКУВА. СИМПТОМИ. АНАЛИЗ. FGS. ШОФЬОР.ТАБЛЕТИ. КОСОПАД #анемия

B 12 - ДЕФИЦИТНА АНЕМИЯ

анемия Как да повишим хемоглобина естествено?

Торсунов О.Г. За причините за желязодефицитна анемия

Рефракталната анемия се характеризира с липса на терапевтичен ефект при използване на желязосъдържащи и витаминни препарати. Кръвен тест ще покаже лека дисплазия само на един клас кръвни клетки, а в пунктата на костния мозък броят на бластите ще бъде по-малък от 5%.

При рефрактерна анемия със сидеробласти ще има смущения само в еритроцитната серия на хемопоезата, както и наличието на повече от 15% сидеробласти (анормални еритроцити с включване на железни гранули). Този вид анемия се счита за най-благоприятен.

Рефрактерната анемия с излишък на бласти е разделена на две подгрупи, критериите за които се определят от броя на бластните клетки в костния мозък. При пациентите от първата група съдържанието на бласти е 5-9%, във втората група - 10-19%.

Рефрактерната анемия с излишък на бластни клетки в трансформация се характеризира с 5% от тези клетки в периферната кръв и 20-30% в пунктата на костния мозък. В допълнение, пръчките на Auer се определят в прекурсорните клетки на гранулоцитите.

Диагностика на MDS

Изясняването на диагнозата се извършва при наличие на признаци на анемия, както и с помощта на лабораторен кръвен тест, пункция на костен мозък с цел хистологичен и цитологичен анализ, както и определяне на хромозомни патологии в периферната кръв чрез цитогенетични изследвания.

Лечение на миелодиспластичен синдром

Единственият начин за решаване на проблема с миелодиспластичния синдром е трансплантацията на костен мозък. Останалите методи са насочени към контролиране на симптомите, предотвратяване на усложнения и подобряване на качеството на живот на пациентите. Изборът на схема за интензивност на лечението се извършва, като се вземе предвид възрастта на пациента, както и при сравняване на риска и ползата. Терапията на пациенти с MDS се провежда от онколог и хематолог. Ранното лечение увеличава шанса за успешна ремисия на миелодиспластичния синдром.

Терапията с ниска интензивност е насочена към намаляване на признаците на анемия и включва трансфузия на червени кръвни клетки, тромбоцити, въвеждане на еритропоетин. Използват се и химиотерапевтични средства в минимални дози (цитарабин, децитарабин).

Високоинтензивното лечение е в съответствие с режимите на химиотерапия за остра миелобластна левкемия.

Миелодиспластичен синдром: прогноза на заболяването

Прогностичните данни за миелодиспластичния синдром ще се определят пряко от вида на патологията, възрастта на пациента и неговите съпътстващи заболявания.

Едно от сериозните заболявания на хемопоетичната система е миелодиспластичният синдром. Заболяването е трудно за лечение, което не винаги е ефективно. По-нататъшната прогноза след установяване на патологията зависи от много характеристики на хода на заболяването. Често само радикалната терапия, проведена в ранните стадии на развитие на патологията, може да спаси живота на пациента.

Обща представа за болестта

Синдромът на MDS се използва от специалистите за обозначаване на спектър от различни патологии, характеризиращи се с цитопения в кръвта и разпространението на патологични промени, засягащи костния мозък.

Всяка болест е опасна за хората и може да провокира развитието на остра форма на миелоиден синдром.

Специалистите обръщат достатъчно внимание на заболяването, поради нарастването на броя на случаите. В този случай няма специфичен режим на лечение.

В допълнение, миелодиспластичният синдром често започва да се открива при млади хора. Според експерти това се дължи на лошите екологични условия.

Рисковата група включва предимно хора на възраст над 50 години. Патологията при децата се проявява в най-крайните случаи.

Миелодиспластичният синдром в съвременната медицина се разделя на първични и вторични форми. Първият тип често се открива при пациенти на възраст над 60 години. Вторичният синдром се установява независимо от възрастовата група и е усложнение на друго заболяване.

Класификация

Миелодиспластичният синдром е група от специфични заболявания, които имат подобен механизъм на развитие и други характеристики. Според СЗО има няколко класификации.

Рефрактерна анемия

Болестта се проявява под формата на недостатъчен брой червени кръвни клетки в кръвта. Но при рефрактерна анемия нивото на тромбоцитите и левкоцитите не се променя и остава непроменено.

Основният диагностичен метод е изследването на плазмата. Ако е необходимо, могат да бъдат предписани други методи на изследване.

Рефрактерна анемия с пръстеновидни сидеробласти

Според резултатите от кръвен тест се установява недостатъчен брой червени кръвни клетки. Клетките са с високо съдържание на желязо.

Но въпреки нарушенията, нивото на тромбоцитите не се променя и остава на същото ниво.

Рефрактерна анемия с липса на бласти

При заболяването има недостатъчен брой бласти в кръвта, които са в етап на трансформация.

Освен това има недостиг на червени кръвни клетки в плазмата. Нивото на тромбоцитите и левкоцитите също не е в нормалните граници. Нарушенията обаче са дребни.

Костният мозък съдържа не повече от 19%, но не по-малко от 5% бласти.

Рефрактерна цитопения

Най-често се комбинират в мултилинейна дисплазия. В кръвта се наблюдава намаляване на два или повече показателя.

Наблюдават се не повече от 5% бласти, съдържащи се в костния мозък. В кръвта, движеща се по периферията, тяхното съдържание не надвишава 1%.

С течение на времето, при липса на терапия или неправилно лечение, патологията може да се трансформира в левкемия.

MDS синдром с нарушение на броя на хромозомите

В кръвта се определя липсата на червени кръвни клетки. Броят на бластите в костния мозък, както при рефрактерната цитопения, не надвишава пет процента. В плазмата се откриват не повече от 1%.

Хромозомите претърпяват определени промени, причината за които е патологичен процес.

В медицинската литература миелодиспластичният синдром е некласифициран тип. Характеризира се със значително намаляване на съдържанието на кръвни клетки. В същото време нивото на бластите както в плазмата, така и в костния мозък остава в нормални количества и не претърпява промени.

Клинична картина

Миелодиспластичният синдром се проявява под формата на слабост и задух в началните етапи на неговото развитие. Но в някои случаи заболяването може да бъде безсимптомно.

Най-често патологията се установява случайно, когато пациентът дарява кръв за анализ при наличие на друго заболяване или с цел рутинен преглед.

С течение на времето се развиват симптоми, които често се бъркат с прояви на чернодробно заболяване или автоимунни заболявания.

Пациентът се оплаква от следните симптоми:

1. бледосткожата.
2. Често срещан настинкии ТОРС.
3. Появата на пунктирана подкожна кръвоизливи.

След леки наранявания и натъртвания се получава натъртване или натъртване на мястото на удара. С течение на времето, когато заболяването прогресира и пациентът не получава лечение, към основните симптоми се добавят други признаци.

Сред клиничните прояви са подкожно кръвонасядане, което засяга значителна част от кожата, болки в ставите и костите, загуба на тегло.

Според резултатите от клиничния кръвен тест се наблюдава рязко и значително понижение на хемоглобина. Пациентите имат затруднено дишане и изобщо няма признаци на астма.

След незначително физическо натоварване се появява слабост, тялото бързо се уморява. Загубата на тегло се случва на фона на загуба на апетит. В някои случаи телесната температура може да се повиши до 40 градуса.

Всички симптоми имат различна степен на тежест, в зависимост от периода на развитие на заболяването и характеристиките на тялото на пациента.

Защо възниква миелодиспластичният синдром?

Учените не можаха да открият истинските причини за развитието на патологията дори след проучванията. Но са установени редица фактори, които могат да повлияят на състава на кръвта и да провокират развитието на синдрома.

Доказано е, че първичният тип патология най-често засяга хора на възраст над 60 години. Появата му може да бъде повлияна от фактори като генетична предразположеност, неблагоприятни условия на околната среда, високи нива на радиация и работа при опасни условия на труд.

Също така, MDS може да възникне при постоянна работа с токсични, химически и отровни вещества, поради пушене и пиене на алкохол. Експертите са установили, че наследствени заболявания като синдром на Даун, неврофиброматоза и анемия на Фанкони оказват значително влияние върху развитието на патологията.

Вторичният миелодиспластичен синдром, според резултатите от проучванията, възниква на фона на химиотерапия, приемане на редица мощни лекарства или лъчева терапия.

Вторичният MDS възниква независимо от възрастовата група. Когато се открие, прогнозата най-често е неблагоприятна, тъй като заболяването има бърз ход и има отрицателен ефект върху всички органи и системи.

Диагностични методи

Миелодиспластичният синдром се установява въз основа на резултатите от лабораторни кръвни изследвания и хистология на костния мозък. Лекарят също така изучава историята, която помага да се определи начина на живот на пациента, наличието на професионални рискове и генетичното предразположение.

За установяване на пълна картина на заболяването се предписват и редица инструментални методи и лабораторни изследвания.

Хемограма

Лабораторен метод за изследване на кръвта, който ви позволява да откриете наличието на анемия, неутропения или моноцитоза. Когато се установи панцитопения, на пациента се предписва хистологично изследване на проби от костен мозък.

Биохимичен анализ

Помага за определяне нивото на желязо в кръвта, както и фолиева киселина, урея и алкална фосфатаза.

Кръвта трябва да се вземе сутрин на празен стомах. Преди процедурата са забранени физически упражнения, хранене, стрес и пушене.

Имунограма

Това е цялостен кръвен тест, който помага на специалист да определи състоянието на имунитета.

Намалените стойности показват, че защитните сили са потиснати и тялото не е в състояние да се справи самостоятелно с болестта.

Хистология

Преди лабораторно изследване се прави биопсия, при която специалист взема проба от костен мозък. За това се използва специално устройство, в единия край на което има специална игла.

Получените проби се изпращат в лаборатория, където се изследват под микроскоп. Въз основа на резултатите от изследването се определя наличието или отсъствието на ракови клетки.

Цитохимично изследване

Този диагностичен метод ви позволява да идентифицирате нарушение на метаболизма на витамини и различни микроелементи в организма.

Ултразвук, CT и MRI

Ултразвукът, компютърната томография или ядрено-магнитен резонанс помагат да се определи неизправността на вътрешните органи.

Въз основа на получените изследвания специалистът определя степента на развитие на заболяването, степента на промени във функционирането на вътрешните органи, намален имунитет и други характеристики на хода на заболяването.

Също така, лекарят трябва задължително да проведе диференциална диагноза, тъй като миелодиспластичният синдром в своите клинични прояви е подобен на следните заболявания:

1. левкемияостра форма.
2. Заболявания черен дроб.
3. Разстройство на обмена протеинсъединения в тялото.
4. отравяне токсичени токсични вещества, изпарения.
5. Лимфомзлокачествен характер.
6. Миелодепресивнисиндром.

Само след цялостно проучване и проучване на резултатите специалистът може да установи точна диагноза и да проведе терапия.

Лечение на MDS синдром

Смята се, че единственият ефективен метод за лечение на синдрома на MDS е трансплантацията на костен мозък. Но този метод, на първо място, не винаги носи правилния резултат и има редица недостатъци: цената на процедурата е доста висока, висока вероятност от отхвърляне на трансплантирани клетки и необходимостта от редица изследвания за подготовка на пациент за трансплантация.

Често операцията може да бъде отложена за неопределено време поради липса на донор.

Преди процедурата за трансплантация на костен мозък пациентът трябва да се подложи на химиотерапия. Но методът не винаги носи желания резултат. В допълнение, след курса на лечение се появяват странични ефекти под формата на увреждане на клетките на вътрешните органи, загуба на коса, нокти, гадене и значително намаляване на имунитета.

За химиотерапия се използват съвременни лекарства, като "Децитабин" или "Цитарабин". Дозировката на средствата се избира индивидуално в зависимост от степента на развитие на патологията, състоянието и възрастта на пациента, както и други характеристики на хода на заболяването.

Към днешна дата експертите също смятат, че трансплантацията на стволови клетки е ефективен начин за лечение на патология. Но след процедурата могат да се появят нежелани ефекти. Трансплантацията на стволови клетки намалява риска от остра левкемия, която е животозастрашаваща за пациента.

В началните етапи на развитие на заболяването се използва кръвопреливане, поради което неприятните симптоми напълно изчезват. Донорската кръв най-често се прилага под формата на червени кръвни клетки или тромбоконцентрат.

В някои случаи се предписва съпътстваща терапия, която се провежда за кратък период от време. Това се дължи на факта, че превишаването на нивото на желязо в кръвта може да причини сериозни усложнения.

За стимулиране на процеса на производство на кръвни клетки се предписват лекарства като левкин, неупоген или еритропоетин.

Когато се установи миелодиспластичен синдром, на пациента се предписват средства за повишаване и поддържане на защитните сили на организма. За да се изключи появата на левкемия, те обикновено се прилагат интравенозно.

Възможни усложнения

Миелодиспластичният синдром се характеризира с увреждане на костния мозък и промени в броя на кръвните клетки. При липса на терапия се развива анемия.

На фона на недостатъчност на кръвните клетки се наблюдава развитие на сърдечна недостатъчност, значително се увеличава вероятността от инфекция с вируси, гъбички и инфекциозни микроорганизми.

Синдромът на MDS, усложнен от анемия, се характеризира с умора. Чести световъртежи. Но в същото време се смята, че болестта протича в лека форма.

В резултат на недостатъчност на кръвните клетки имунитетът намалява, тялото става податливо на различни инфекциозни лезии. Това води до развитие на пневмония, стоматит, ларингит и други патологии.

При недостатъчен брой тромбоцити възниква нарушение на съсирването на кръвта. Поради това дори незначително увреждане на меките тъкани може да бъде фатално.

Рак на кръвта и MDS синдром

Синдромът на MDS и ракът на кръвта имат тясна връзка. Заболяването в напреднал стадий често води до трансформация на здрави клетки.

Но появата на рак не се случва във всички случаи.

Ракът на кръвта се диагностицира само когато миелодиспластичният синдром е вторично заболяване. Причината за клетъчната мутация са активните вещества на лекарствата, които се използват за химиотерапия. В този случай заболяването преминава в остра форма и почти не се поддава на лекарствено лечение.

Колко живеят

По-нататъшната прогноза при установяване на синдрома зависи от много фактори. От голямо значение е патогенетичният тип на патологията.

По-благоприятна прогноза се наблюдава, когато заболяването има първичен тип. С помощта на радикална терапия е възможно значително да се увеличи живота на пациента.

Неблагоприятна прогноза се установява в случаите, когато синдромът започва да се развива на фона на приема на химиотерапевтични лекарства и има вторична форма. В този случай най-често се превръща в рак на кръвта.

Средно, когато се установи висока степен на риск, продължителността на живота е не повече от шест месеца.

Ето защо, в случай на симптоми, трябва да се консултирате с лекар. Признаците не винаги показват това заболяване, но навременната диагноза може значително да намали риска от усложнения.

Предотвратяване

Няма специални правила за предотвратяване на развитието на миелодиспластичен синдром. Експертите препоръчват използването на общи мерки.

За да се намали рискът от развитие на рак на кръвта, пациентите се съветват да спазват следните изисквания:

1. Укрепване имунитет.За да направите това, трябва да спортувате и да се закалявате. Мултивитамините ще помогнат за поддържане на защитните сили на организма.
2. Правилно Яжте.Диетата трябва да включва плодове, зеленчуци и горски плодове. Трябва да се откажете от бързо хранене и бързо хранене.
3. Поддържайте ниво хемоглобинна правилното ниво. Можете да разберете показателите, като преминете кръвен тест за хемоглобин. Резултатите могат да бъдат получени от лекуващия лекар след 2-7 дни.
4. Ежедневно разходкана открито. Дори петминутна разходка ще бъде от полза. Но преди да излезете, не забравяйте да се облечете според времето, за да не замръзнете и да не се потите.
5. Кожата трябва да бъде защитена от излагане химическивещества.

Пациентите трябва да вземат кръвни изследвания своевременно и редовно да посещават лекар за профилактичен преглед.

Миелодиспластичният синдром се отнася до тежки лезии на костния мозък, характеризиращи се с промени в състава на кръвта. Важно е да се извърши своевременно лечение, тъй като заболяването може да причини сериозни последици.

30-те години на 20 век са време на бурно развитие на медицината и надежди за всеобщ триумф на прогреса. Но животът е сурова и твърда жена. Първо светът беше изправен пред война, а след това експерти, които преди 20 години изгаряха от мечти, казаха на човечеството, че ракът е бичът на нашето време. Миелодиспластичният синдром, за който ще говорим днес, не е сред често срещаните, но редовно намира своите жертви. И какво най-често прави пациентът, на когото са съобщили разочароваща диагноза? Точно така, той започва да оплаква съдбата си и се предава на униние. И вместо да се бори с проблема, той се отказва. Няма нужда да говорим какъв е финалът в случая.

Защо решихме да започнем с такова разочароващо въведение? Отговорът е лесен. Трябва да разберете, че на сегашното ниво на развитие на медицината онкологията е точно диагноза (където прогнозата далеч не е толкова очевидна), а не причина за изготвяне на завещание. Тежка, изискваща максимален стрес от страна на пациента и близките му, а от страна на лекарите - безусловна убеденост в успешния изход от лечението. С други думи, съвременната онкология е не само (и не толкова!) най-новите техники, суперефективните лекарства и скъпата апаратура, а настроението за успех и вярата в едно малко, но толкова желано и очаквано чудо. Моля, запомнете това!

Трябва да познавате врага лично: ние разбираме теорията

Миелодиспластичният синдром не е изолирана патология, както погрешно смятат обикновените хора, а група от заболявания, които засягат костния мозък, отговорен за производството на кръв. При здрав човек естествената загуба на клетки се компенсира, поради което нивото им се поддържа приблизително на същото ниво. С други думи, в този случай има своеобразно кръвообращение в тялото: далакът го „унищожава“, а костният мозък го произвежда. Синдромът нарушава установения баланс, причинявайки спадане на нивото на тромбоцитите, червените кръвни клетки или белите кръвни клетки. Прогнозата (за нея - в края на статията) е условно неблагоприятна.

Следователно това заболяване се счита в известен смисъл за „неудобно“: в крайна сметка премахването на тумор в един орган (черен дроб, бели дробове или стомах) и „задушаването“ на останалите ракови клетки с химия или радиация е едно, но ефективно и безопасно лечение за костния мозък на пациента - напълно различно.

Също така е важно да запомните, че някои видове заболявания (рефрактерна анемия с излишък на бласти) са свързани с проблема, който разглеждаме, но се отделят и изискват различен подход към лечението, въпреки че тяхната диагноза е стандартна за такива патологии. Поради това пациентът е принуден да прекарва седмици в тапициране на лекарски кабинети, преди лекарите да разберат с какъв проблем се сблъскват. Междувременно рефрактерната анемия ще унищожи тялото толкова много, че не може да се предложи друго лечение освен палиативни грижи.

Друг момент, който влияе негативно върху прогнозата за възстановяване, е възрастта. Синдромът в по-голямата част от случаите се диагностицира при по-възрастни хора, тези, които поради възрастта си са „придобили“ букет от рани и собствените им защитни ресурси на тялото са почти изчерпани.

Класификация и съществуващи видове

1. RA - рефрактерна анемия

• промени в кръвта: анемия, липса на бласти;
• промени в костния мозък: еритроцитна дисплазия, бласти< 5%, кольцевых сидеробластов < 15%.

2. RCMD - рефрактерна цитопения (с многолинейна дисплазия)

• промени в кръвта: цитопения (две издънки) / панцитопения, липса на бласти и Auer пръчици, моноцити< 1х10 9 ;
• < 5%, нет палочек Ауэра, кольцевых сидеробластов < 15%.

3. 5q - миелодиспластичен синдром (с изолирана 5q делеция)

• промени в кръвта: анемия, бласти< 5%, тромбоциты в норме;
• промени в костния мозък: бласти< 5%, нет палочек Ауэра, изолированная делеция (5q).

4. MDS-N - некласифициран миелодиспластичен синдром

• кръвни промени: цитопения, липса на бласти и ауерови пръчици;
• промени в костния мозък: дисплазия на единичен растеж на микроби (гранулоцитна или мегакариоцитна), бласти< 5%, нет палочек Ауэра.

5. RAKS - рефрактерна анемия (с пръстеновидни сидеробласти)

• промени в кръвта: анемия, липса на бласти;
• промени в костния мозък: изолирана дисплазия на един зародиш (еритроит), бласти< 5%, кольцевых сидеробластов > 15%.

6. RCMD-KS - комбинация от 2 и 5 типа

• промени в кръвта: цитопения, липса на бласти и Auer пръчици, моноцити< 1х10 9 ;
• промени в костния мозък: екстензивна дисплазия (повече от 10%), бласти< 5%, нет палочек Ауэра, кольцевых сидеробластов > 15%.

7. RAIB-1 - рефрактерна анемия, характеризираща се с излишък на бласти-1

• кръвни промени: цитопения, бласти< 5%, нет палочек Ауэра, моноцитов < 1х10 9 ;
• промени в костния мозък: обща дисплазия (един или повече кълнове), бластни клетки от 5% до 9%.

8. RAIB-2 - рефрактерна анемия, характеризираща се с излишък на бласти-2

• промени в кръвта: цитопения, бласти от 5% до 19%, Auer пръчки, могат да присъстват моноцити< 1х10 9 ;
• промени в костния мозък: обща дисплазия (един или повече кълнове), бластни клетки от 10% до 19%, има пръчици на Auer.

Златният стандарт за диагностика

Диагнозата е много неточна наука. И въпреки че комплексът от всички горепосочени методи днес се счита за изчерпателен и достатъчен, поради възрастовия фактор (практически няма деца със синдрома, повечето пациенти вече са преминали границата от 60 години), неговото прилагане е свързано със значителни трудности. И въпросът тук не е толкова високата травматичност на процедурите, колкото естествените промени, свързани с възрастта. Следователно поставянето на правилната диагноза не е тривиална и доста сложна задача.

Някои заболявания и патологии (списъкът е даден по-долу) могат да имат подобни симптоми, така че трябва да се помни, че диагнозата трябва да бъде диференцирана:

• различни хемобластози (еритремия, AML - остра миелоидна левкемия, истинска полицитемия);
• злокачествени лимфоми с различна етиология;
• някои автоимунни заболявания (самата прогноза е неблагоприятна);
• токсично увреждане на тялото;
• миелодепресивен синдром;
• ХИВ (ако не се лекува с високоактивни антиретровирусни лекарства);
• нарушения на протеиновия метаболизъм;
• хронични чернодробни заболявания;
• гликогеноза.

Оплаквания и клинични прояви

Възможни рискови фактори

• генетични или хромозомни нарушения;
• продължителен контакт с вредни химикали без подходяща защита;
• излагане на радиация.

Горният списък е много условен и се обяснява доста просто. Синдромът е едно от онези заболявания, чиито първопричини все още не са напълно идентифицирани, а съществуващите теории, с безпристрастен подход, не издържат на критика и могат да бъдат опровергани.

Принципи на съвременното лечение

Ако всички горепосочени методи по една или друга причина (възраст, стадий на заболяването, съпътстващи заболявания, тежки симптоми) се окажат неефективни, може да се приложи палиативно лечение. Не е в състояние да помогне на пациента да се възстанови, но може да облекчи болката и да подобри качеството на живот. Нека специално да отбележим – това е живот (колкото и кратък да се окаже), а не безцелно живеене сам с проблемите си.

Прогноза

Ако се съсредоточим върху предсказващата система WPSS, разработена от СЗО, ефективността на лечението зависи от три основни фактора:

• кариотип (лош, среден, добър): от 2 до 0 точки;
• вид заболяване: RAIB-2 - 3 точки; РАИБ-1 - 2 точки; RCMD, RCMD-KS - 1 точка; RA, 5q, RAKS - 0 точки;
• необходимостта от кръвопреливане: да - 1 точка, не - 0 точки.

Всички точки се сумират и въз основа на тях се извежда индикатор за рисковата група, който дава приблизителна представа за възможната продължителност на живота:

• 0 точки: 136 месеца;
• 1 точка: 63 месеца;
• 2 точки: 44 месеца;
• 3-4 точки: 19 месеца;
• 5-6 точки: 8 месеца.

Но тук трябва да имате предвид две неща. Първо: медицината не стои неподвижна, следователно е възможно след няколко години ситуацията да се промени значително към по-добро. Второ: това са усреднени, осреднени статистики и фокусирането върху тях не е правилното решение. Още веднъж, миелодиспластичният синдром е заболяване, чието лечение до голяма степен зависи от вярата на пациента в по-добрия резултат.