Реакцията на системата ренин-ангиотензин-алдостерон. Минералокортикоиди. Нови данни за компонентите на ренин-ангиотензиновата система

проф. Круглов Сергей Владимирович (вляво), Кутенко Владимир Сергеевич (вдясно)

Редактор на страници:Кутенко Владимир Сергеевич

Кудинов Владимир Иванович

Кудинов Владимир Иванович, кандидат на медицинските науки, доцент на Ростовския държавен медицински университет, председател на Асоциацията на ендокринолозите на Ростовска област, ендокринолог от най-висока категория

Джериева Ирина Саркисовна

Джериева Ирина СаркисовнаДоктор на медицинските науки, доцент, ендокринолог

ГЛАВА 6. РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВА СИСТЕМА

T. A. KOCHEN, M. W. ROI

(T. А. КОТЧЕН,М. W.ROY)

През 1898 г. Tigerstedt et al. посочи, че бъбреците отделят пресорно вещество, което по-късно получава името "ренин". Установено е, че същото вещество чрез образуването на ангиотензин стимулира секрецията на алдостерон от надбъбречните жлези. Появата на методи за биологично, а по-късно и радиоимунологично определяне на активността на ренин до голяма степен допринесе за изясняването на ролята на ренина и алдостерона в регулацията на кръвното налягане както в нормални условия, така и при хипертония. В допълнение, тъй като ренинът се произвежда в аферентните артериоли на бъбреците, влиянието на ренина и ангиотензина върху скоростта на гломерулна филтрация при нормални условия и когато тя намалява при състояния на бъбречна патология е широко проучено. Тази глава представя съвременните познания за регулирането на секрецията на ренин, взаимодействието на ренина с неговия субстрат, водещо до образуването на ангиотензин, и ролята на системата ренин-ангиотензин в регулирането на кръвното налягане и GFR.

РЕНИНОВА СЕКРЕЦИЯ

Ренинът се образува в тази част от аферентните артериоли на бъбреците, която е в съседство с началния сегмент на дисталните извити тубули - макула денса. Юкстагломеруларният апарат включва ренин-продуциращия сегмент на аферентната артериола и макула денса. Рениноподобни ензими - изоренини - се образуват и в редица други тъкани, например: в бременната матка, мозъка, надбъбречната кора, стените на големите артерии и вени и в подчелюстните жлези. Въпреки това, често липсват доказателства, че тези ензими са идентични с бъбречния ренин, и няма доказателства, че изоренините участват в регулирането на кръвното налягане. След двустранна нефректомия плазмените нива на ренин спадат рязко или дори стават неоткриваеми.

БЪБРЕЧЕН БАРОРЕЦЕПТОР

Секрецията на ренин от бъбреците се контролира от най-малко две независими структури: бъбречен барорецептор и макула денса. С повишаване на налягането в аферентната артериола или напрежението на нейните стени, секрецията на ренин се инхибира, докато при намалено напрежение на стените на артериолата тя се увеличава. Най-убедителното доказателство за съществуването на барорецепторен механизъм идва от експериментален модел, в който няма гломерулна филтрация и следователно няма поток на тубулна течност. Бъбрекът, лишен от функцията си за филтриране, запазва способността да секретира ренин в отговор на кръвопускане и стесняване на аортата (над началото на бъбречните артерии). Инфузията в бъбречната артерия на папаверин, който разширява бъбречните артериоли, блокира реакцията на ренин в денервирания и нефилтриращ бъбрек за кървене и стесняване на празната вена в гръдната кухина. Това показва реакцията на съдовите рецептори специално към промените в напрежението на стените на артериолите.

ПЛЪТНО ПЕТНО

Секрецията на ренин също зависи от състава на течността в тубулите на нивото на плътното петно; Инфузията в бъбречната артерия на натриев хлорид и калиев хлорид инхибира секрецията на ренин, като същевременно поддържа филтрационната функция на бъбреците. Увеличаването на обема на филтрираната течност с натриев хлорид инхибира секрецията на ренин по-силно от същото увеличение на обема с декстран, което очевидно се дължи на ефекта на натриевия хлорид върху твърдото място. Предполага се, че намаляването на активността на плазмения ренин (PRA) с въвеждането на натрий зависи от едновременното присъствие на хлорид. Когато се прилага с други аниони, натрият не намалява ARP. ARP също намалява с въвеждането на калиев хлорид, холин хлорид, лизин хлорид и HCl, но не и калиев бикарбонат, лизин глутамат или H 2 SO 4 . Основният сигнал е, очевидно, транспортирането на натриев хлорид през стената на тубула, а не влизането му във филтрата; Секрецията на ренин е обратно пропорционална на транспорта на хлорид в дебелата част на възходящия край на бримката на Henle. Секрецията на ренин се инхибира не само от натриев хлорид, но и от неговия бромид, чийто транспорт в по-голяма степен от другите халогени прилича на транспорта на хлорид. Транспортът на бромид конкурентно инхибира транспорта на хлорид през стената на дебелата част на възходящия край на примката на Хенле и бромидът може да бъде активно реабсорбиран при условия на нисък клирънс на хлорида. В светлината на данните за транспортирането на активен хлорид във възходящия край на бримката на Henle, тези резултати могат да се интерпретират в подкрепа на хипотезата, че секрецията на ренин се инхибира от транспортирането на активен хлорид в macula densa. Инхибирането на секрецията на ренин от натриев бромид може да отразява неспособността на рецептора, локализиран в областта на плътното петно, да прави разлика между бромид и хлорид. Тази хипотеза също е в съответствие с директни данни от експерименти с микропунктура, при които намаляването на ARP по време на инфузия на NaCl е придружено от увеличаване на реабсорбцията на хлорид в бримката на Henle. Както изчерпването на калий, така и диуретиците, действащи на нивото на примката на Henle, могат да стимулират секрецията на ренин чрез инхибиране на транспорта на хлорид в дебелата част на възходящата примка на тази примка.

Въз основа на резултатите от редица изследвания с ретроградна микроперфузия и определяне на съдържанието на ренин в юкстагломеруларния апарат на единичен нефрон, Thurau също заключава, че транспортирането на хлорид през макулата служи като основен сигнал за "активиране" на ренин. В очевидно противоречие с in vivo наблюденията, Thurau установи, че JGA ренинът на единичен нефрон се "активира" не чрез намаляване, а чрез увеличаване на транспорта на натриев хлорид. Въпреки това, активирането на ренин в JGA на единичен нефрон може да не отразява промените в секрецията на ренин от целия бъбрек. Наистина, Thurau вярва, че повишаването на активността на JGA ренин отразява по-скоро активирането на предварително формирания ренин, отколкото увеличаването на неговата секреция. От друга страна, може да се предположи, че повишаването на съдържанието на ренин в JGA отразява остро инхибиране на секрецията на това вещество.

НЕРВНА СИСТЕМА

Секрецията на ренин се модулира от ЦНС предимно чрез симпатиковата нервна система. Нервните окончания присъстват в юкстагломеруларния апарат и секрецията на ренин се увеличава чрез електрическа стимулация на бъбречните нерви, инфузия на катехоламини и повишена активност на симпатиковата нервна система чрез различни техники (напр. индукция на хипогликемия, стимулиране на кардиопулмоналните механорецептори оклузия на каротидните артерии, нехипотензивно кръвопускане, цервикална ваготомия или охлаждане на вагусния нерв). Въз основа главно на резултатите от експерименти с използването на адренергични антагонисти и агонисти, може да се заключи, че невронните влияния върху секрецията на ренин се медиират от β-адренергичните рецептори (по-специално β1 рецепторите) и че β-адренергичната стимулация на секрецията на ренин може да се извърши чрез активиране на аденилат циклаза и натрупване на цикличен аденозин монофосфат. Данните, получени от in vitro бъбречни срезове и от проучвания върху изолирани перфузирани бъбреци показват, че активирането на бъбречните α-адренергични рецептори инхибира секрецията на ренин. Въпреки това, резултатите от изследването на ролята на α-адренергичните рецептори в регулацията на секрецията на ренин in vivo са противоречиви. В допълнение към бъбречните аденорецептори, предсърдните и кардиопулмоналните рецептори за разтягане участват в регулирането на секрецията на ренин; аферентните сигнали от тези рецептори преминават през блуждаещия нерв, а еферентните сигнали през симпатиковите нерви на бъбреците. При здрав човек потапянето във вода или "изкачването" в барокамера потиска секрецията на ренин, вероятно поради увеличаване на централния кръвен обем. Подобно на секрецията на адренокортикотропния хормон (АКТХ), секрецията на ренин има денонощна периодичност, което показва наличието на влияние на някои все още неидентифицирани фактори на централната нервна система.

ПРОСТАГЛАНДИНИТЕ

Простагландините също модулират секрецията на ренин. Арахидоновата киселина, PGE2, 13,14-дихидро-PGE2 (метаболит на PGE2) и простациклин стимулират производството на ренин от бъбречните кортикални участъци in vitro и чрез филтриращи и нефилтриращи бъбреци in vivo. Зависимостта на простагландиновото стимулиране на секрецията на ренин от образуването на сАМР остава неясна. Индометацин и други инхибитори на простагландин синтетазата увреждат базалната секреция на ренин и нейния отговор на ниско съдържание на натрий в храната, диуретици, хидралазин, ортостатично положение, флеботомия и аортна констрикция. Данните за инхибирането на рениновия отговор към инфузия на катехоламин от индометацин са противоречиви. Инхибирането на синтеза на простагландин намалява повишаването на ARP, наблюдавано при кучета и с намаляване на нивото на калий в организма, както и при пациенти със синдром на Bartter. Намаляването на секрецията на ренин под въздействието на инхибитори на простагландиновия синтез не зависи от задържането на натрий и се наблюдава дори в бъбреците, лишени от филтрираща функция. Потискането на реакциите на ренин при условия на инхибиране на синтеза на простагландин към всички тези различни стимули е в съответствие с предположението, че стимулирането на секрецията на ренин през бъбречния барорецептор, макула денса и вероятно симпатиковата нервна система се медиира от простагландини. По отношение на взаимодействието на простагландини с механизма на регулиране на секрецията на ренин през макулата, наскоро беше показано, че PGE 2 инхибира транспорта на активен хлорид през дебелата част на възходящия крайник на бримката на Henle в бъбречната медула. Възможно е стимулиращият ефект на PGE 2 върху секрецията на ренин да е свързан с този ефект.

КАЛЦИЙ

Въпреки че има редица отрицателни данни, но в експериментите на повечето изследователи повишената концентрация на извънклетъчен калций инхибира секрецията на ренин както in vitro, така и in vivo и отслабва стимулиращия ефект на катехоламините върху него. Това рязко отличава JGA клетките от другите секреторни клетки, в които калцият стимулира производството на хормони. Въпреки това, въпреки че високите извънклетъчни концентрации на калций инхибират освобождаването на ренин, минимални нива на този йон може да са необходими за неговата секреция. Продължителният калциев дефицит предотвратява повишената секреция на ренин от катехоламини и пониженото перфузионно налягане.

In vivo, калциевото инхибиране на секрецията на ренин е независимо от потока на тубулната течност. Калцият може директно да повлияе на юкстагломерулните клетки и промените в неговата вътреклетъчна концентрация могат да медиират действието на различни стимули за секреция на ренин. Предполага се, че деполяризацията на юкстагломерулната клетъчна мембрана позволява на калция да проникне в нея, последвано от инхибиране на секрецията на ренин, докато хиперполяризацията на мембраната намалява вътреклетъчното ниво на калций и стимулира секрецията на ренин. Калият, например, деполяризира юкстагломерулните клетки и инхибира освобождаването на ренин. Такова инхибиране се проявява само в среда, съдържаща калций. Калциевите йонофори също отслабват секрецията на ренин, което вероятно се дължи на повишаване на вътреклетъчната концентрация на йона. Под влияние на β-адренергичната стимулация възниква хиперполяризация на юкстагломерулните клетки, което води до изтичане на калций и увеличаване на секрецията на ренин. Въпреки че хипотезата, свързваща промените в секрецията на ренин с транспорта на калций в юкстагломерулните клетки, е привлекателна, трудно е да се тества поради методологичните трудности при определяне на нивото на вътреклетъчния калций и оценката на неговия транспорт до съответните клетки.

Верапамил и D-600 (метоксиверапамил) блокират зависимите от електрическия заряд калциеви канали (бавни канали) и острото прилагане на тези вещества пречи на инхибиторния ефект на калиевата деполяризация върху секрецията на ренин. Тези вещества обаче не пречат на намаляването на секрецията на ренин, причинено от антидиуретичен хормон или ангиотензин II, въпреки че и двете показват ефекта си само в среда, съдържаща калций. Тези данни показват съществуването както на зависими от заряда, така и на независими от заряда пътища за проникване на калций в юкстагломерулните клетки и навлизането на калций по някой от тези пътища причинява инхибиране на секрецията на ренин.

Въпреки че директният ефект на калция върху юкстагломерулните клетки е да отслаби секрецията на ренин, редица системни реакции, които възникват при прилагането на калций, теоретично могат да бъдат придружени от стимулиране на този процес. Тези реакции включват: 1) стесняване на бъбречните съдове; 2) инхибиране на усвояването на хлорид в бримката на Henle; 3) повишено освобождаване на катехоламини от надбъбречната медула и окончанията на бъбречните нерви. Следователно, реакциите на ренин in vivo към калций или фармакологични вещества, които влияят върху неговия транспорт, могат да зависят от тежестта на системните ефекти на този йон, което трябва да маскира неговия директен инхибиторен ефект върху юкстагломерулните клетки. Беше отбелязано също, че ефектът на калция върху секрецията на ренин може да зависи от анионите, доставени с този катион. Калциевият хлорид инхибира секрецията на ренин в по-голяма степен от калциевия глюконат. Възможно е, в допълнение към директния инхибиторен ефект върху юкстагломеруларния апарат, експерименталните ефекти, които увеличават потока на хлорид към макулата денза, допълнително потискат секрецията на ренин.

Секрецията на ренин зависи от много други вещества. Ангиотензин II инхибира този процес чрез директно въздействие върху юкстагломеруларния апарат. Подобен ефект има интравенозна инфузия на соматостатин, както и инфузия на ADH в бъбречната артерия.

РЕАКЦИЯ МЕЖДУ РЕНИН И НЕГОВИЯ СУБСТРАТ

Молекулното тегло на активния ренин, съдържащ се в кръвта, е 42 000 далтона. Метаболизмът на ренина се извършва главно в черния дроб, а полуживотът на активния ренин в кръвта при хора е приблизително 10-20 минути, въпреки че някои автори смятат, че е до 165 минути. При редица състояния (например нефротичен синдром или алкохолно чернодробно заболяване) повишаването на ARP може да се определи от промени в метаболизма на чернодробния ренин, но това не играе съществена роля при реноваскуларната хипертония.

Различни форми на ренин са идентифицирани в кръвната плазма, бъбреците, мозъка и субмандибуларните жлези. Неговата ензимна активност се увеличава както при подкисляване на плазмата, така и при продължително съхранение при -4°C. Киселинно активираният ренин присъства и в плазмата на хората без бъбреци. Киселинното активиране се счита за следствие от трансформацията на ренин, който има по-висок мол. маса, в по-малък, но по-активен ензим, въпреки че подкисляването може да увеличи активността на ренина, без да намалява мол. маси. Трипсин, пепсин, каликреин в урината, каликреин на жлезите, фактор на Хагеман, плазмин, катепсин D, фактор на растежа на нервите (аргинин етер пептидаза) и отрова от гърмяща змия (ензим, който активира серин протеиназите) също повишават активността на плазмения ренин. Някои фармакологично неутрални протеазни инхибитори блокират стимулиращия ефект на замразяването и (частично) киселината върху рениновата активност. В самата плазма също присъстват протеиназни инхибитори, които ограничават ефекта на протеолитичните ензими върху ренина. От това следва, че крио- и киселинното активиране може да бъде намалено до намаляване на концентрацията на неутрални серин протеазни инхибитори, обикновено присъстващи в плазмата, и след възстановяване на нейното алкално рН, протеаза (например фактор на Хагеман, каликреин) може да бъде освобождава, превръщайки неактивния ренин в активен. Факторът на Hageman в отсъствието на инхибитор (след действието на киселина) е в състояние да активира проренин индиректно чрез стимулиране на превръщането на прекаликреин в каликреин, което от своя страна превръща проренина в активен ренин. Подкисляването може също да активира киселинната протеаза, която превръща неактивния ренин в активен.

Ензимната активност на високо пречистения свински и човешки ренин не се увеличава след добавянето на киселина. Инхибитори на ренин също са открити в плазмени и бъбречни екстракти и някои автори смятат, че активирането на ренин чрез подкиселяване или излагане на студ се дължи (поне отчасти) на денатурация на тези инхибитори. Смята се също, че неактивният ренин с високо молекулно тегло е обратимо свързан с друг протеин и тази връзка се разпада в кисела среда.

Въпреки внимателното изследване на неактивния ренин in vitro, неговото физиологично значение in vivo остава неизвестно. Има малко данни за възможното активиране на ренин in vivo и неговата интензивност. Плазмената концентрация на проренин варира, при здрави индивиди тя може да представлява повече от 90-95% от общото съдържание на плазмен ренин. По правило както при хора с нормално кръвно налягане, така и при хора с хипертония или промени в натриевия баланс се наблюдава корелация между концентрациите на проренин и активен ренин. При пациенти с диабет тази връзка може да бъде нарушена. Относително високи концентрации на неактивен ренин (или проренин) и ниски концентрации на активен ренин се отбелязват в плазмата и бъбреците на пациенти с диабет и експериментални животни с диабет. Плазмата на пациенти с дефицит на коагулационни фактори (XII, VII, V и особено X) също съдържа малки количества активен ренин, което предполага нарушение на превръщането на неактивния в активен ренин.

Намирайки се в кръвта, активният ренин разцепва връзката левцин-левцин в молекулата на нейния субстрат α 2 -глобулин, синтезиран в черния дроб, и го превръща в ангио декапептид. тензин I. Км на тази реакция е приблизително 1200 ng/ml и при концентрация на субстрат от около 800-1800 ng/ml (при здрави ровхора) скоростта на производство на ангиотензин зависи както от нивото на субстрата, така и от концентрацията на ензима. Въз основа на определяне на ензимната активност на ренин, някои изследователи смятат, че инхибиторите на ренина присъстват в плазмата, като са идентифицирани отделни съединения, инхибиращи ренина (напр. фосфолипиди, неутрални липиди и ненаситени мастни киселини, синтетични полиненаситени аналози на липофосфатидилетаноламин и синтетични аналози на естествен субстрат на ренин). В плазмата на пациенти с хипертония или бъбречна недостатъчност е установена повишена ензимна активност на ренин; предполагат, че това се дължи на дефицит на ренинови инхибитори, които обикновено присъстват в кръвта. Съобщава се също за наличие на ренин-активиращ фактор в плазмата на пациенти с хипертония. Появата на фармакологични агенти, които инхибират активността на системата ренин-ангиотензин, увеличи интереса към синтеза на инхибитори на ренин.

Молекулното тегло на рениновия субстрат при хората е 66 000-110 000 далтона. Неговата плазмена концентрация се увеличава с въвеждането на глюкокортикоиди, естрогени, ангиотензин II, с двустранна нефректомия и хипоксия. При пациенти с чернодробно заболяване и надбъбречна недостатъчност плазмените концентрации на субстрата са намалени. Плазмата може да съдържа различни ренинови субстрати с различен афинитет към ензима. Прилагането на естрогени, например, може да стимулира производството на субстрат с високо молекулно тегло с повишен афинитет към ренин. Въпреки това, малко се знае за физиологичното значение на промените в концентрацията на ренин субстрат. Въпреки че естрогените стимулират синтеза на субстрат, все още няма убедителни доказателства за ролята на този процес в генезата на естроген-индуцираната хипертония.

МЕТАБОЛИЗЪМ НА АНГИОТЕНЗИН

Ангиотензин-конвертиращият ензим разцепва хистидил левцин от COOH-крайната част на молекулата на ангиотензин I, превръщайки го в ангиотензин II октапептид. Активността на конвертиращия ензим зависи от наличието на хлоридни и двувалентни катиони. Приблизително 20-40% от този ензим идва от белите дробове при едно преминаване на кръв през тях. Конвертиращият ензим се намира и в плазмата и съдовия ендотел на други локализации, включително бъбреците. Пречистеният ензим от човешки бели дробове има кей. маса приблизително 200 000 далтона. При дефицит на натрий, хипоксия, както и при пациенти с хронични обструктивни белодробни лезии, активността на конвертиращия ензим може да намалее. При пациенти със саркоидоза нивото на този ензим се повишава. Въпреки това, той е широко разпространен в кръвта и тъканите и има много висока способност да превръща ангиотензин I в ангиотензин II. Освен това се смята, че етапът на превръщане не ограничава скоростта на производство на ангиотензин II. Следователно, промяната в активността на конвертиращия ензим не трябва да има физиологично значение. Ангиотензин-конвертиращият ензим едновременно инактивира вазодилататора брадикинин. По този начин същият ензим насърчава образуването на пресорното вещество ангиотензин II и инактивира депресорните кинини.

Ангиотензин II се елиминира от кръвта чрез ензимна хидролиза. Ангиотензиназите (пептидази или протеолитични ензими) присъстват както в плазмата, така и в тъканите. Първият продукт от действието на аминопептидазата върху ангиотензин II е ангиотензин III (des-asp-angiotensin II) - COOH-терминален ангиотензин I хектапептид, който има значителна биологична активност. Аминопептидазите също превръщат ангиотензин I в нонапептид des-asp-ангиотензин I; обаче пресорната и стероидогенната активност на това вещество зависят от превръщането му в ангиотензин III. Подобно на конвертиращия ензим, ангиотензиназите са толкова широко разпространени в тялото, че промяната в тяхната активност не трябва да повлиява видимо цялостната активност на системата ренин-ангиотензин-алдостерон.

ФИЗИОЛОГИЧНИ ЕФЕКТИ НА АНГИОТЕНЗИН

Физиологичните ефекти на самия ренин са неизвестни. Всички те са свързани с образуването на ангиотензин. Физиологичните реакции към ангиотензин могат да се определят както от чувствителността на неговите целеви органи, така и от концентрацията му в плазмата, а вариабилността на отговорите се дължи на промените в броя и (или) афинитета на ангиотензиновите рецептори. Надбъбречните и съдовите ангиотензин рецептори не са едни и същи. Ангиотензиновите рецептори също се намират в изолирани бъбречни гломерули и реактивността на гломерулните рецептори се различава от тази на бъбречните съдови рецептори.

Както ангиотензин II, така и ангиотензин III стимулират биосинтезата на алдостерон в гломерулната зона на надбъбречната кора и по отношение на стероидогенния си ефект ангиотензин III е поне толкова добър, колкото ангиотензин II. От друга страна, пресорната активност на ангиотензин III е само 30-50% от тази на ангиотензин II. Последният е силен вазоконстриктор и инфузията му води до повишаване на кръвното налягане, както поради директно въздействие върху гладката мускулатура на съдовете, така и поради индиректно въздействие през централната нервна система и периферната симпатикова нервна система. Ангиотензин II в дози, които не променят кръвното налягане по време на системна инфузия, когато се влива във вертебралната артерия, води до неговото повишаване. Чувствителни към ангиотензин са area postrema и, вероятно, областта, разположена в мозъчния ствол малко по-високо. Ангиотензин II също така стимулира освобождаването на катехоламини от надбъбречната медула и симпатиковите нервни окончания. При експериментални животни хроничната системна интраартериална инфузия на субпресорни количества ангиотензин II води до повишаване на кръвното налягане и задържането на натрий, независимо от промените в секрецията на алдостерон. От това следва, че в механизма на хипертензивния ефект на ангиотензина, неговият директен ефект върху бъбреците, придружен от задържане на натрий, също може да играе роля. Когато се влива в големи дози, ангиотензинът има натриуретичен ефект.

Активността на ренин-ангиотензиновата система може да бъде нарушена в много връзки и проучвания, използващи фармакологични инхибитори, предоставят данни, показващи ролята на тази система в регулирането на кръвообращението в нормални условия и при редица заболявания, придружени от хипертония. Антагонистите на β-адренергичните рецептори инхибират секрецията на ренин. Пептидите, инхибиращи превръщането на ангиотензин I в ангиотензин II, са извлечени от отровата на змията Bothrops jararca и други змии. Някои от пептидите, присъстващи в змийската отрова, са синтезирани. Те включват по-специално SQ20881 (тепротид). Получено е и орално активно вещество SQ14225 (каптоприл), което е инхибитор на конвертиращия ензим. Синтезирани и аналози на ангиотензин II, конкуриращи се с него за свързване с периферните рецептори. Най-широко използваният ангиотензин II антагонист от този вид е капкозин-1, валин-5, аланин-8-ангиотензин (саралазин).

Трудността при тълкуването на резултатите, получени при използването на тези фармакологични средства, се дължи на факта, че хемодинамичните реакции, които възникват след тяхното приложение, може да не са специфична последица от инхибирането на системата ренин-гиотензин. Хипотензивният отговор към β-адренергичните антагонисти е свързан не само с инхибиране на секрецията на ренин, но и с техния ефект върху централната нервна система, както и с намаляване на сърдечния дебит, така че антихипертензивният ефект на инхибиторите на последния може също да се дължи на натрупване на брадикинин с увеличаване на неговия ефект. При условия на повишаване на концентрацията на ангиотензин II в кръвта, сарализин действа като негов антагонист, но самият саралазин е слаб ангиотензин агонист. Като следствие, отговорът на кръвното налягане към инфузия на саралазин може да не даде пълна картина на ролята на системата ренин-ангиотензин в поддържането на хипертония.

Независимо от това, използването на такива агенти направи възможно изясняването на ролята на ангиотензин в регулирането на кръвното налягане и нормалната бъбречна функция. При хора без хипертония или при експериментални животни с нормален хранителен прием на натрий, тези вещества имат малък или никакъв ефект върху кръвното налягане (независимо от позицията на тялото). На фона на дефицит на натрий те намаляват налягането до умерена степен, а вертикалната поза потенцира хипотензивната реакция. Това показва ролята на ангиотензина в поддържането на артериалното налягане при ортостаза при натриев дефицит.

Подобно на налягането при липса на хипертония, при хора и животни, хранени с диета с високо съдържание на натрий, бъбречните съдове също са относително рефрактерни на фармакологично блокиране на отделни части от ренин-ангиотензиновата система. Освен това, при липса на хиперенинемия, саралазин може дори да повиши съдовата резистентност в бъбреците, очевидно поради неговия агонистичен ефект или активиране на симпатиковата нервна система. Въпреки това, при условия на ограничение на натрия, както саралазинът, така и инхибиторите на конвертиращия ензим причиняват дозозависимо увеличение на бъбречния кръвен поток. Увеличаването на последното в отговор на инхибирането на конвертиращия ензим с SQ20881 при хипертония може да бъде по-изразено, отколкото при нормално кръвно налягане.

В механизма на обратната връзка между гломерулните и тубулните процеси в бъбреците важна роля има транспортът на хлориди на ниво macula densa. Това беше установено при проучвания с перфузия на единичен нефрон, при които увеличеното снабдяване с разтвори (по-специално хлорид) към макулата денза причинява намаляване на GFR в нефрона, намалявайки обема на филтрираната фракция и нейния поток към съответната тубуларна регион и по този начин затваряне на обратната връзка. Съществуват спорове относно ролята на ренина в този процес. Данните за инхибирането на секрецията на ренин от хлорид, както и резултатите от експерименти с микропунктура, които показват, че хлоридът играе основна роля в механизма на гломерулната тубулна обратна връзка, показват възможна връзка между тези явления.

Thurau и др. се придържат към хипотезата, че ренинът действа като интраренален хормонален регулатор на GFR. Авторите смятат, че повишеното ниво на натриев хлорид в макулата денса "активира" ренина, присъстващ в юкстагломеруларния апарат, което води до интраренално образуване на ангиотензин II с последващо свиване на аферентните артериоли. Въпреки това, както показват други изследователи, ефектът на натриевия хлорид в областта на макулата е по-скоро да инхибира, отколкото да стимулира секрецията на ренин. Ако това е така и ако системата ренин-ангиотензин наистина участва в регулацията на GFR чрез затваряне на обратната връзка, тогава основният ефект на ангиотензин II трябва да бъде насочен към еферентните, а не към аферентните артериоли. Последните проучвания подкрепят тази възможност. Така очакваната последователност от събития може да изглежда така: повишение; съдържанието на натриев хлорид в областта на плътното петно ​​води до намаляване на производството на ренин и съответно нивото на интраренален ангиотензин II, в резултат на което еферентните артериоли на бъбреците се разширяват и GFR намалява.

Редица наблюдения показват, че авторегулацията обикновено се извършва независимо от потока течност в областта на плътното петно ​​и системата ренин-ангиотензин.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЗА РЕНИН

Активността на плазмения ренин се определя от скоростта на образуване на ангиотензин по време на in vitro инкубация. Оптималното рН за човешки ренин е 5,5. Плазмената инкубация може да се извърши в кисела среда, за да се увеличи чувствителността на определянията, или при рН 7,4, което е по-физиологично. В повечето лаборатории образуваният ангиотензин II понастоящем се определя чрез радиоимуноанализ, а не чрез биологичен метод. Подходящи инхибитори се добавят към in vitro инкубационната среда за потискане на активността на ангиотензиназата и конвертиращия ензим. Защото скоростта. Образуването на ангиотензин зависи не само от концентрацията на ензима, но и от нивото на субстрата ренин, излишък от екзогенен субстрат може да се добави към плазмата преди инкубацията, за да се създадат условия на кинетика от нулев порядък по отношение на неговата концентрация. С такива определения често се говори за "концентрация" на ренин. В миналото не беше необичайно определянето да започне с подкисляване за денатуриране на ендогенния субстрат, последвано от добавяне на екзогенния субстрат. Сега обаче е известно, че киселинната среда активира неактивния ренин и понастоящем се използва киселинна добавка за предоставяне на данни за плазмения общ ренин (активен плюс неактивен), а не за "концентрацията" на ренин. Съдържанието на неактивен ренин се изчислява от разликата между общия и активния ренин. За да се избегне влиянието на разликите в концентрацията на ендогенния субстрат, скоростта на образуване на ангиотензин в плазмата може също да се определи в отсъствието и присъствието на редица известни концентрации на рениновия стандарт. Скорошно съвместно проучване показа, че въпреки променливостта на използваните методи, резултатите, получени в различни лаборатории за високи, нормални и ниски нива на ренин, са в съответствие един с друг.

Въпреки че в някои лаборатории са получени високо пречистени препарати от бъбречен ренин и антитела към него, опитите за директно определяне на нивото на ренин в кръвта чрез радиоимуноанализ все още не са много успешни. Обикновено концентрацията на ренин в кръвта е изключително ниска и не достига границите на чувствителност на такива методи. В допълнение, техниките за радиоимуноанализ може да не са в състояние да отделят активния от неактивния ренин. Независимо от това, разработването на метод за директно определяне на ренин в кръвта (вместо индиректното му определяне чрез скоростта на образуване на ангиотензин) може значително да допринесе за изследването на секрецията на ренин и реакцията между този ензим и неговия субстрат.

Разработени са методи за директно радиоимунологично определяне на плазмените концентрации на ангиотензин I и ангиотензин II. Въпреки че наскоро беше предложен подобен метод за рениновия субстрат, повечето лаборатории продължават да го измерват по отношение на ангиотензиновите еквиваленти, т.е. концентрациите на ангиотензин, образувани след изчерпване на инкубацията на плазмата с екзогенен ренин. Активността на конвертиращия ензим преди беше определена от фрагменти на ангиотензин I. Понастоящем повечето методи се основават на записване на способността на конвертиращия ензим да разцепва по-малки синтетични субстрати; възможно е да се определи както количеството на дипептида, отделен от трипептидния субстрат, така и защитената N-терминална аминокиселина, образувана при хидролизата на субстратната молекула.

Плазменият ренин се влияе от приема на сол, позицията на тялото, упражненията, менструалния цикъл и почти всички антихипертензивни средства. Следователно, за да могат подходящите определяния да предоставят полезна клинична информация, те трябва да се извършват при стандартни контролирани условия. Често използван подход е да се сравнят резултатите от ARP с дневната екскреция на натрий в урината, особено при условия на ограничен прием на натрий. При такива проучвания е установено, че приблизително 20-25% от пациентите с високо кръвно налягане имат нисък ARP по отношение на екскрецията на натрий, а при 10-15% от тези пациенти ARP е повишен в сравнение с този на хора с нормално кръвно налягане . При пациенти с хипертония се определя и реакцията на ренин към остри стимули, като фуроземид; като цяло има добро съответствие между резултатите за различните методи за класифициране на хипертонията според състоянието на системата ренин-ангиотензин. С течение на времето пациентите могат да преминат от една група в друга. Тъй като има тенденция ARP да намалява с възрастта и тъй като плазмените нива на ренин са по-ниски при чернокожите, отколкото при белите, класификацията на ренин на пациенти с хипертония трябва да вземе предвид съответните стойности при здрави индивиди според възрастта, пола и расата .

РЕНИН И ХИПЕРТОНИЯ

Голям интерес представлява класификацията на пациентите с хипертония според нивото на ренин. По принцип въз основа на този показател може да се съди за механизмите на хипертонията, да се изясни диагнозата и да се изберат рационални подходи към терапията. Първоначалното мнение за по-ниска честота на сърдечно-съдови усложнения при нискоренинова хипертония не е достатъчно потвърдено.

Механизми на хипертония с висок и нисък ренин

Пациентите с висока ренинова хипертония са по-чувствителни към хипотензивните ефекти на фармакологичната блокада на ренин-ангиотензиновата система, отколкото пациентите с норморенинова хипертония, което показва ролята на тази система за поддържане на високо кръвно налягане при пациенти от първата група. Обратно, пациентите с хипертония с нисък ренин са относително резистентни към фармакологична блокада на системата ренин-ангиотензин, но имат повишена чувствителност към хипотензивните ефекти на диуретиците, включително минералкортикоидни антагонисти и тиазидни препарати. С други думи, пациентите с ниски нива на ренин реагират така, сякаш имат увеличение на обема на телесната течност, въпреки че измерванията на обемите на плазмата и извънклетъчната течност не винаги откриват тяхното увеличение. Активни поддръжници на обемно-вазоконстрикторната хипотеза за повишено кръвно налягане при пациенти с хипертония са Laragh et al. Според тази атрактивна хипотеза както нормалното кръвно налягане, така и повечето видове хипертония се поддържат предимно от ангиотензин II-зависим вазоконстрикторен механизъм, от натриев или обемно-зависим механизъм и от взаимодействието на обемните и ангиотензиновите ефекти. Формата на хипертония, при която агентите, които блокират производството на ренин или ангиотензин, имат терапевтичен ефект, се нарича вазоконстриктор, докато формата, чувствителна към диуретици, се нарича обемна. Повишаването на кръвното налягане може да се дължи на междинни състояния, т.е. различна степен на вазоконстрикция и обемно разширяване.

Хипертонията с висок ренин може да бъде свързана с увреждане на големи или малки бъбречни съдове. Има убедителни доказателства за ролята на повишената секреция на ренин от исхемичния бъбрек в механизма на реноваскуларната хипертония. Въпреки че най-изразеното повишаване на нивата на ренин се наблюдава в острите стадии на хипертония, обаче, въз основа на резултатите от проучване с фармакологична блокада на системата ренин-ангиотензин, може да се предположи, че нейното активиране играе също толкова важна роля в поддържането на хронично повишено кръвно налягане при клинична и експериментална реноваскуларна хипертония. При плъхове ремисията на хипертония, предизвикана от отстраняване на исхемичен бъбрек, може да бъде предотвратена чрез вливане на ренин със скорост, която произвежда RRP, подобна на тази, наблюдавана преди нефректомия. При плъхове с хипертония тип 1C2H, чувствителността към пресорните ефекти на ренин и ангиотензин също се увеличава. При експериментална хипертония тип 1C1P (отстраняване на контралатералния бъбрек) повишаването на кръвното налягане на фона на нисък ARP очевидно е свързано с приема на натрий. В този случай блокадата на системата ренин-ангиотензин при условия на висок прием на натрий има малък ефект върху кръвното налягане, въпреки че може да намали кръвното налягане с ограничаване на натрия. При пациенти с високоренинова хипертония без явни признаци на бъбречно-съдово заболяване (съдейки по резултатите от артериографията), Hollenberg et al. с помощта на ксенонова техника се открива исхемия на кортикалния слой на бъбреците. Смята се също, че при пациенти с високоренинова хипертония има едновременно повишаване на активността на симпатиковата нервна система и че високото ниво на ренин служи като маркер за неврогенния генезис на повишаване на кръвното налягане. Тази гледна точка е в съответствие с повишената чувствителност на пациенти с хипертония с висок ренин към хипотензивния ефект на β-адренергичната блокада.

Предложени са различни схеми за обяснение на намаления ARP при хипертония с нисък ренин и това заболяване вероятно не е отделна нозологична форма. Малък процент от пациентите с ниски нива на ренин имат повишена секреция на алдостерон и първичен алдостеронизъм. При повечето пациенти в тази група скоростта на производство на алдостерон е нормална или намалена; с малки изключения, няма убедителни доказателства, че повишаването на кръвното налягане в тези случаи се дължи на алдостерон или някакъв друг надбъбречен минералкортикоид. Въпреки това са описани няколко случая на хипертония при деца с хипокалиемия и ниски нива на ренин, при които секрецията на някои все още неидентифицирани минералкортикоиди всъщност е повишена. В допълнение към увеличаването на обема на течността, други механизми са предложени за намаляване на ARP при пациенти с хипертония с нисък ренин. Те включват автономна невропатия, повишаване на концентрацията на инхибитор на ренин в кръвта и нарушено производство на ренин поради нефросклероза. Няколко базирани на населението проучвания са открили обратна корелация между кръвното налягане и ARP; както беше показано наскоро, при млади хора с относително високо кръвно налягане, продължаващо повече от 6 години, физическата активност повишава RDA в по-малка степен, отколкото при контролите с по-ниско BP. Такива данни предполагат, че намаляването на нивата на ренин е адекватен физиологичен отговор на повишаване на кръвното налягане и че при пациенти с "норморенинова" хипертония този отговор е недостатъчен, т.е. нивото на ренин остава неподходящо високо.

При много пациенти с хипертония реакциите на ренин и алдостерон се променят, въпреки че не е установена връзката на тези промени с повишаването на кръвното налягане. Пациентите с хипертония с ниско молекулно тегло отговарят на ангиотензин II с по-голямо повишаване на налягането и секрецията на алдостерон в сравнение с тези в контролната група. Повишен надбъбречен и пресорен отговор също се наблюдава при пациенти с норморенинова хипертония, които са получавали диета с нормално съдържание на натрий, което показва повишаване на афинитета на съдовите и надбъбречните (в гломерулната зона) рецептори за ангиотензин II. Потискането на секрецията на ренин и алдостерон под въздействието на натоварването с натриев хлорид при пациенти с хипертония е по-слабо изразено. Те също имат отслабен ефект на конвертиращите ензимни инхибитори върху секрецията на ренин.

При пациенти с първичен алдостеронизъм секрецията на алдостерон не зависи от системата ренин-ангиотензин, а натрий-задържащият ефект на минералкортикоидите води до намаляване на секрецията на ренин. При такива пациенти ниските нива на ренин са относително нечувствителни към стимулация, а високите нива на алдостерон не се намаляват от натоварването със сол. При вторичния алдостеронизъм повишената секреция на алдостерон се дължи на повишеното производство на ренин и следователно на ангиотензин. По този начин, за разлика от пациентите с първичен алдостеронизъм, при вторичен алдостеронизъм ARP се повишава. Вторичният алдостеронизъм не винаги е придружен от повишаване на кръвното налягане, като например при застойна сърдечна недостатъчност, асцит или синдром на Bartter.

Диагнозата на хипертонията обикновено не изисква определяне на ARP. Тъй като 20-25% от пациентите с хипертония имат намален ARP, тези измервания са твърде неспецифични, за да бъдат полезен диагностичен тест при рутинен скрининг за първичен алдостеронизъм. По-надежден индикатор при минералокортикоидна хипертония може да са нивата на серумния калий; откриването при хора с високо кръвно налягане на непровокирана хипокалиемия (която не е свързана с приема на диуретици) позволява да се подозира първичен алдостеронизъм с голяма вероятност. Пациентите с реноваскуларна хипертония често също имат повишение на ARP, но могат да се използват други, по-чувствителни и специфични диагностични тестове (напр. бързи серии от интравенозни пиелограми, бъбречна артериография), ако това е оправдано от клиничната ситуация.

При пациенти с хипертония с рентгенологично установена стеноза на бъбречната артерия, определянето на ARP в кръвта на бъбречната вена може да бъде полезно за решаване на въпроса за функционалното значение на оклузивните промени в съда. Чувствителността на този показател се увеличава, ако определянето на ARP в кръвта на бъбречната вена се извършва в ортостаза, на фона на вазодилатация или ограничаване на натрия. Ако ARP във венозния отток от исхемичния бъбрек е повече от 1,5 пъти по-висок от този във венозната кръв на контралатералния бъбрек, тогава това служи като доста надеждна гаранция, че хирургичното възстановяване на васкуларизацията на органа при хора с нормално бъбречната функция ще доведе до понижаване на кръвното налягане. Вероятността за успешно хирургично лечение на хипертония се увеличава, ако съотношението на ARP във венозния отток от неисхемичния (контралатерален) бъбрек и в кръвта на долната куха вена под устието на бъбречните вени е 1,0. Това показва, че производството на ренин от контралатералния бъбрек се инхибира от ангиотензин, който се образува под въздействието на повишена секреция на ренин от исхемичния бъбрек. При пациенти с едностранни лезии на бъбречния паренхим при липса на реноваскуларни нарушения, съотношението между съдържанието на ренин в кръвта на двете бъбречни вени също може да служи като прогностичен признак на хипотензивния ефект на едностранната нефректомия. Опитът в това отношение обаче не е толкова голям, колкото при пациенти с реноваскуларна хипертония, и доказателствата за прогностичната стойност на резултатите от определянето на ренин в бъбречните вени в такива случаи са по-малко убедителни.

Друг пример за хипертония с висок ренин е злокачествената хипертония. Този синдром обикновено се проявява при тежък вторичен алдостеронизъм и редица изследователи смятат, че повишената секреция на ренин е причина за злокачествена хипертония. При плъхове с хипертония тип 1C2H, началото на злокачествена хипертония съвпада с повишаване на натриурезата и секрецията на ренин; в отговор на поглъщане на солена вода или инфузия на антисерум към ангиотензин II, кръвното налягане се понижава и признаците на злокачествена хипертония отслабват. Въз основа на такива наблюдения Mohring; стигнаха до извода, че при критично повишаване на кръвното налягане загубата на натрий активира системата ренин-ангиотензин и това от своя страна допринася за прехода на хипертонията към злокачествена фаза. Въпреки това, в друг експериментален модел на злокачествена хипертония, предизвикана при плъхове чрез лигиране на аортата над началото на лявата бъбречна артерия, Rojo-Ortega et al. наскоро показаха, че прилагането на натриев хлорид с частично потискане на секрецията на ренин не само няма благоприятен ефект, но, напротив, влошава хода на хипертонията и състоянието на артериите. От друга страна е възможно тежката хипертония в комбинация с некротизиращ васкулит да доведе до бъбречна исхемия и вторично да стимулира секрецията на ренин. Какъвто и да е началният процес при злокачествена хипертония, в крайна сметка се създава порочен кръг: тежка хипертония - бъбречна исхемия - стимулиране на секрецията на ренин - образуване на ангиотензин II - тежка хипертония. Съгласно тази схема късата обратна връзка, поради която ангиотензин II директно инхибира секрецията на ренин, в този случай не функционира или ефектът му не се проявява поради по-голямата сила на стимула за секреция на ренин. За да се прекъсне този порочен кръг, е възможен двоен терапевтичен подход: 1) потискане на активността на системата ренин-ангиотензин или 2) използване на мощни антихипертензивни средства, които действат предимно извън тази система.

Повишените нива на ренин могат да причинят хипертония при относително малък процент от пациентите с краен стадий на бъбречно заболяване. При по-голямата част от тези пациенти степента на кръвното налягане се определя главно от състоянието на натриевия баланс, но при около 10% от тях не е възможно да се постигне достатъчно намаляване на кръвното налягане чрез диализа и промяна на натриевия съдържание в диетата. Хипертонията обикновено достига тежка степен и ARP е значително повишен. Интензивната диализа може да доведе до допълнително повишаване на налягането или до преходна хипотония, но тежката хипертония скоро се връща. Повишеното кръвно налягане при тези пациенти намалява при условия на блокада на действието на ангиотензин от саралазин, а повишеното ниво на ренин в плазмата и хипотензивният отговор на саралазин очевидно са признаци, показващи необходимостта от двустранна нефректомия. В други случаи понижаване на кръвното налягане може да се постигне с каптоприл или високи дози пропранолол. Следователно, въпросът за необходимостта от двустранна нефректомия за лечение на хипертония с висок ренин трябва да се повдига само при пациенти с краен стадий на необратимо бъбречно заболяване. При пациенти с по-лека бъбречна недостатъчност хипертонията се поддава на лечение с инхибитори на конвертиращия ензим дори при липса на повишаване на ARP; това показва, че нормалното ниво на ренин може да не съответства на степента на задържане на натрий. Данните за прекомерно високи концентрации на ренин и ангиотензин II по отношение на нивото на обменен натрий в тялото на пациенти с уремия са в съответствие с това предположение.

През 1967 г. Робъртсън описва пациент, чиято хипертония изчезва след отстраняване на доброкачествен хемангиоперицид на бъбречната кора, съдържащ голямо количество ренин. Впоследствие се съобщава за още няколко пациенти с ренин-продуциращи тумори; всички те са имали изразен вторичен алдостеронизъм, хипокалиемия и повишени нива на ренин в кръвта, изтичаща от засегнатия бъбрек, в сравнение с контралатералния, на фона на липсата на промени в бъбречните съдове. Туморът на Wilms на бъбрека също може да произвежда ренин; след отстраняване на тумора кръвното налягане обикновено се нормализира.

Въз основа на данни за понижаване на кръвното налягане с фармакологично потискане на активността на ренин-ангиотензиновата система, ролята на ренина в появата на хипертония се наблюдава и при обструктивна уропатия, аортна коарктация и болест на Кушинг. При болестта на Кушинг повишаването на ARP е свързано с повишаване на нивото на рениновия субстрат под въздействието на глюкокортикоиди. Реактивната хиперенинемия в отговор на ограничаване на приема на натрий и/или диуретици може да наруши антихипертензивния ефект на тези терапии при пациенти с хипертония.

РЕНИН И ОСТРА БЪБРЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ

Плазмените нива на ренин и ангиотензин при остра бъбречна недостатъчност при хора често се повишават и скоро след елиминирането на такава недостатъчност се нормализират. Редица данни показват възможното участие на ренин-ангиотензиновата система в патогенезата на острата бъбречна недостатъчност, причинена експериментално от глицерол и живачен хлорид. Мерките, водещи до намаляване както на ARP, така и на съдържанието на ренин в самите бъбреци (хронични натоварвания с натриев или калиев хлорид), предотвратяват развитието на бъбречна недостатъчност под въздействието на тези вещества. Доказано е, че намаляването (имунизация с ренин) или острото потискане (остро натоварване с натриев хлорид) на ARP самостоятелно, без едновременно намаляване на съдържанието на ренин в самите бъбреци, няма защитен ефект. По този начин, ако функционалните промени, характерни за бъбречната недостатъчност, причинени от глицерол или живачен хлорид, са свързани със системата ренин-ангиотензин, тогава очевидно само с интраренален (и не се съдържа в кръвта) ренин.

При индуцирана от глицерол остра бъбречна недостатъчност, придружена от миоглобинурия, саралазин и SQ20881 повишават бъбречния кръвен поток, но не и скоростта на гломерулна филтрация. По същия начин, въпреки увеличаването на бъбречния кръвен поток с инфузия на физиологичен разтвор 48 часа след приложението на живачен хлорид, скоростта на гломерулна филтрация не се възстановява. Следователно първоначалното прекъсване на процеса на филтриране е необратимо.

Хроничното натоварване с натриев бикарбонат не намалява нито ARP, нито интрареналното съдържание на ренин; за разлика от натриевия хлорид, натриевият бикарбонат има сравнително слаб защитен ефект при остра бъбречна недостатъчност, причинена от живачен хлорид, въпреки факта, че натоварването с двете натриеви соли причинява подобни реакции при животните: положителен баланс на натрий, увеличаване на плазмения обем и екскреция на разтворени вещества. Натоварването с натриев хлорид (но не бикарбонат) намалява интрареналните нива на ренин и променя хода на тези нефротоксични форми на експериментална бъбречна недостатъчност, подчертавайки значението на потискането на ренина, а не на натоварването с натрий само по себе си в защитния ефект. В очевидно противоречие с тези резултати, Thiel et al. установяват, че плъхове, които поддържат висока скорост на уриниране след прилагане на живачен хлорид, също не развиват бъбречна недостатъчност, независимо от промените в нивото на ренин в бъбречната кора или плазмата.

Смята се, че ролята на интрареналния ренин в патогенезата на острата бъбречна недостатъчност е да промени тубуло-гломерулния баланс. При различни видове експериментална остра бъбречна недостатъчност, нивото на ренин в единичен нефрон се повишава, вероятно поради нарушен транспорт на натриев хлорид на нивото на макулата денса. Това предположение е в съответствие с намаляването на GFR под влияние на активирането на ренин в единичен нефрон.

За разлика от неговия ефект при нефротоксични форми на остра бъбречна недостатъчност, хроничното натоварване със сол не предпазва животните от индуцирана от норепинефрин остра бъбречна недостатъчност. Ако началната точка в патогенезата на филтрационната недостатъчност е стесняването на аферентната артериола, тогава може да се разбере сходството на ефектите на норадреналин и ангиотензин, както и факта, че всяко от тези вазоактивни вещества е в състояние да инициира каскада от реакции, водещи до бъбречна недостатъчност.

БАРТЕР СИНДРОМ

Хора със синдром на Бартер

Синдромът на Bartter е друг пример за вторичен алдостеронизъм без хипертония. Този синдром се характеризира с хипокалиемична алкалоза, бъбречна загуба на калий, хиперплазия на юкстагломеруларния апарат, съдова нечувствителност към приложен ангиотензин и повишена секреция на ARP и алдостерон при липса на хипертония, оток или асцит. Първоначално се смяташе, че тежкият вторичен алдостеронизъм е свързан или със загуба на натрий през бъбреците, или със съдова нечувствителност към ангиотензин II. Въпреки това, някои пациенти с този синдром запазват способността да задържат адекватно натрий в тялото и тяхната нечувствителност към ангиотензин може да бъде вторична поради повишената му концентрация в кръвта. При пациенти със синдром на Bartter се увеличава екскрецията на PGE с урината и фармакологичната блокада на биосинтезата на простагландин намалява загубата на калий през бъбреците и тежестта на вторичния алдостеронизъм. При кучета с ниско съдържание на калий в тялото, Galves et al. идентифицира много от необходимите биохимични аномалии, характерни за синдрома на Bartter, включително повишен ARP, повишена екскреция на PGE и съдова нечувствителност към ангиотензин. Индометацин намалява както ARP, така и екскрецията на PGE в урината и възстановява чувствителността към ангиотензин. Пациенти със синдром на Bartter имат нарушено изчистване на свободната вода, което показва променен транспорт на хлориди във възходящия крайник на бримката на Henle. Възстановяването на нивото на калий в организма не води до премахване на този дефект. В мускулите и еритроцитите на пациенти със синдром на Бартер също има нарушение на транспортните процеси, катализирани от Na, K-ATPase. Това предполага наличието на по-генерален дефект в транспортната система при такива пациенти. Последните експериментални доказателства предполагат, че транспортирането на хлорид във възходящия край на бримката на Хенле се инхибира от простагландини в бъбречната медула; повишеното бъбречно производство на простагландини също може да бъде включено в механизма на нарушен транспорт на хлориди при пациенти със синдром на Bartter. Въпреки това, след прилагане на индометацин или ибупрофен, въпреки инхибирането на синтеза на простагландин в бъбреците, намаленият клирънс на свободната вода продължава.

Специфичен дефект в транспорта на хлориди във възходящата верига на Henle причинява стимулиране на секрецията на ренин и, следователно, производството на алдостерон. Този единствен дефект може да "задейства" цяла каскада от реакции, водещи до развитието на синдрома на Bartter. Нарушаването на активния транспорт във възходящото коляно може не само да стимулира секрецията на ренин, но и да увеличи потока на натрий и калий в дисталния тубул. Повишеният прием на натрий в дисталния нефрон може, в допълнение към алдостеронизма, да бъде пряка причина за загуба на калий с урината. Дефицитът на калий чрез стимулиране на производството на PGE може да влоши транспортирането на хлориди в примката на Henle. Следователно, инхибирането на синтеза на PGE трябва да доведе само до частично отслабване на симптомите на синдрома. Ако предполагаемият дефект в реабсорбцията на натрий в проксималния тубул наистина съществува, тогава той може също така да медиира ускоряване на обмена на натрий към калий в по-дисталния нефрон.

ХИПОРЕНИНЕМИЧЕН ХИПОАЛДОСТЕРОНИЗЪМ

Както е известно, селективен хипоалдостеронизъм се наблюдава при пациенти с интерстициален нефрит и при пациенти с диабет с нефропатия. На фона на хиперкалиемия, хиперхлоремия и метаболитна ацидоза, те имат отслабени реакции на ренин и алдостерон към провокативни стимули и нормален кортизолов отговор към ACTH. Хиперкалиемията рязко отличава такива пациенти от пациентите с хипертония с нисък ренин, при които съдържанието на калий в кръвта остава нормално. Хиперкалиемията се повлиява от терапия с минералкортикоиди.

Ниските нива на ренин при пациенти с диабет се дължат на автономна невропатия, нефросклероза и нарушено превръщане на неактивния в активен ренин. При диабет с хипоренинемичен хипоалдостеронизъм се откриват и признаци на ензимен дефект в надбъбречните жлези, което води до нарушаване на биосинтезата на алдостерон. Наскоро също беше описан пациент с диабет с високи нива на ренин, но слаба секреция на алдостерон поради надбъбречна нечувствителност към ангиотензин II.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Секрецията на ренин изглежда се регулира от редица различни механизми и тяхното взаимодействие остава неясно. Последователността от реакции, водещи до производството на агиотензин II и алдостерон, се оказа по-сложна, отколкото се смяташе досега. Плазмата съдържа неактивен ренин или проренин и вероятно инхибитори на реакцията между ренин и неговия субстрат. Потенциално всички тези съединения могат силно да повлияят на цялостната активност на ренина. Предложените фармакологични тестове с потискане на активността на ренин-ангиотензиновата система позволиха да се получат убедителни доказателства за значението на ангиотензин II в патогенезата на хипертонията, която придружава различни заболявания. Участието на ренин-алдостероновата система в механизмите на повишаване и понижаване на кръвното налягане остава област на интензивни изследвания, насочени към изясняване на патогенезата на хипертонията. Данните за ролята на ренина в регулацията на GFR са противоречиви. Наличието на синдроми, характеризиращи се с излишък и дефицит на ренин в отсъствието на хипертония, показва важна роля на системата ренин-алдостерон в регулирането на електролитния метаболизъм.

Записване на час за ендокринолог

Уважаеми пациенти, Предоставяме възможност за записване на час директнода видите лекаря, който искате да посетите за консултация. Обадете се на посочения в горната част на сайта номер, ще получите отговори на всички въпроси. Първо, препоръчваме ви да проучите раздела.

Как да си запишете час при лекар?

1) Обадете се на номера 8-863-322-03-16 .

1.1) Или използвайте обаждането от сайта:

Поискайте обаждане

обадете се на лекаря

1.2) Или използвайте формата за контакт.

Който се образува в специални клетки на юкстагломеруларния апарат на бъбрека (JUGA). Секрецията на ренин се стимулира от намаляване на обема на циркулиращата кръв, понижаване на кръвното налягане, b 2 -агонисти, простагландини E 2, I 2, калиеви йони. Увеличаването на активността на ренин в кръвта причинява образуването на ангиотензин I - пептид от 10 аминокиселини, който се отцепва от ангиотензиногена. Ангиотензин I под действието на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE) в белите дробове и в кръвната плазма се превръща в ангиотензин II.

Той предизвиква синтеза на хормона алдостерон в гломерулната зона на надбъбречната кора. Алдостеронът навлиза в кръвния поток, транспортира се до бъбрека и действа чрез своите рецептори върху дисталните тубули на бъбречната медула. Общият биологичен ефект на алдостерона е задържането на NaCl, вода. В резултат на това се възстановява обемът на течността, циркулираща в кръвоносната система, включително увеличаване на бъбречния кръвен поток. Това затваря отрицателната обратна връзка и синтезът на ренин спира. В допълнение, алдостеронът причинява загуба на Mg 2+, K +, H + с урината.Обикновено тази система поддържа кръвното налягане (фиг. 25).

Ориз. 25. Система ренин-ангиотензин-алдостер

Твърде много алдостерон - алдостеронизъм , бива първичен и вторичен. Първичният алдостеронизъм може да бъде причинен от хипертрофия на гломерулната зона на надбъбречните жлези, ендокринна епитология, тумор (алдостеронома). Вторичен алдостеронизъм се наблюдава при чернодробни заболявания (алдостеронът не се неутрализира и не се екскретира) или при заболявания на сърдечно-съдовата система, в резултат на което се влошава кръвоснабдяването на бъбреците.

Резултатът е същият - хипертония, а при хроничния процес алдостеронът предизвиква пролиферация, хипертрофия и фиброза на кръвоносните съдове и миокарда (ремоделиране), което води до хронична сърдечна недостатъчност. Ако е свързано с излишък на алдостерон, се предписват блокери на алдостеронови рецептори. Например, спиронолактон, еплеренон са калий-съхраняващи диуретици, те насърчават екскрецията на натрий и вода.

Хипоалдостеронизмът е липса на алдостерон, която се проявява при определени заболявания. Причините за първичен хипоалдостеронизъм могат да бъдат туберкулоза, автоимунно възпаление на надбъбречните жлези, туморни метастази и рязко спиране на стероидите. По правило това е недостатъчност на цялата надбъбречна кора. Острата недостатъчност може да бъде причинена от гломерулна некроза, кръвоизлив или остра инфекция. При деца може да се наблюдава фулминантна форма при много инфекциозни заболявания (грип, менингит), когато детето може да умре за един ден.


При недостатъчност на гломерулната зона реабсорбцията на натрий и вода намалява, обемът на циркулиращата плазма намалява; повишава реабсорбцията на K + , H + . В резултат на това кръвното налягане рязко спада, електролитният баланс и киселинно-алкалният баланс се нарушават, състоянието е животозастрашаващо. Лечение: интравенозен физиологичен разтвор и алдостеронови агонисти (флудрокортизон).

Ключовата връзка в RAAS е ангиотензин II, който:

Действа върху гломерулната зона и повишава секрецията на алдостерон;

Действа върху бъбреците и предизвиква задържане на Na +, Cl - и вода;

Действа върху симпатиковите неврони и предизвиква освобождаването на норепинефрин, мощен вазоконстриктор;

Предизвиква вазоконстрикция – свива кръвоносните съдове (десетки пъти по-активно от норепинефрина);

Стимулира соления апетит и жаждата.

Така тази система нормализира кръвното налягане, когато то намалее. Излишъкът от ангиотензин II засяга сърцето, както и излишъкът от CA и тромбоксани, причинява миокардна хипертрофия и фиброза, допринася за хипертония и хронична сърдечна недостатъчност.

С повишаване на кръвното налягане започват да работят главно три хормона: NUP (натриуретични пептиди), допамин, адреномедулин. Техните ефекти са противоположни на тези на алдостерона и AT II. NUP причиняват екскреция на Na +, Cl -, H 2 O, вазодилатация, повишават съдовата пропускливост и намаляват образуването на ренин.

Адреномедулиндейства по същия начин като NUP: това е екскрецията на Na +, Cl -, H 2 O, вазодилатация. Допаминът се синтезира от проксималните тубули на бъбреците и действа като паракринен хормон. Неговите ефекти: екскреция на Na + и H 2 O. Допаминът намалява синтеза на алдостерон, действието на ангиотензин II и алдостерон, причинява вазодилатация и увеличаване на бъбречния кръвоток. Заедно тези ефекти водят до понижаване на кръвното налягане.

Нивото на кръвното налягане зависи от много фактори: работата на сърцето, тонуса на периферните съдове и тяхната еластичност, както и от обема на електролитния състав и вискозитета на циркулиращата кръв. Всичко това се контролира от нервната и хуморалната система. Хипертонията в процес на хронизиране и стабилизиране е свързана с късни (ядрени) ефекти на хормоните. В този случай се наблюдава съдово ремоделиране, тяхната хипертрофия и пролиферация, съдова и миокардна фиброза.

Понастоящем ефективни антихипертензивни лекарства са инхибитори на вазопептидаза ACE и неутрална ендопептидаза. Неутралната ендопептидаза участва в разрушаването на брадикинин, NUP, адреномедулин. И трите пептида са вазодилататори, намаляват кръвното налягане. Например, АСЕ инхибиторите (периндо-, еналоприл) намаляват кръвното налягане чрез намаляване на образуването на AT II и забавяне на разграждането на брадикинин.

Открити са неутрални ендопептидазни инхибитори (омапатрилат), които са както АСЕ инхибитори, така и неутрални ендопептидазни инхибитори. Те не само намаляват образуването на AT II, ​​но също така предотвратяват разграждането на хормоните, които намаляват кръвното налягане - адреномедулин, NUP, брадикинин. АСЕ инхибиторите не изключват напълно RAAS. По-пълно изключване на тази система може да се постигне с ангиотензин II рецепторни блокери (лосартан, епросартан).

Фармакодинамичното действие на АСЕ инхибиторите е свързано с блокиране на АСЕ, който превръща ангиотензин I в ангиотензин II в кръвта и тъканите, което води до елиминиране на пресорните и други неврохуморални ефекти на ATII и също така предотвратява инактивирането на брадикинин, което повишава вазодилатиращ ефект.

Повечето АСЕ инхибитори са пролекарства (с изключение на каптоприл, лизиноприл), чието действие се осъществява от активни метаболити. АСЕ инхибиторите се различават по своя афинитет към АСЕ, техния ефект върху тъканния RAAS, липофилността и пътищата на елиминиране.

Основният фармакодинамичен ефект е хемодинамичен, свързан с периферна артериална и венозна вазодилатация, която, за разлика от други вазодилататори, не е придружена от повишаване на сърдечната честота поради намаляване на активността на SAS. Бъбречните ефекти на АСЕ инхибиторите са свързани с дилатация на гломерулните артериоли, повишена натриуреза и задържане на калий в резултат на намаляване на секрецията на алдостерон.

Хемодинамичните ефекти на АСЕ инхибиторите са в основата на тяхното хипотензивно действие; при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност - за намаляване на дилатацията на сърцето и увеличаване на сърдечния дебит.

АСЕ инхибиторите имат органопротективен (кардио-, вазо- и нефропротективен) ефект; повлиява благоприятно въглехидратния метаболизъм (намалява инсулиновата резистентност) и липидния метаболизъм (увеличава нивата на HDL).

АСЕ инхибиторите се използват за лечение на артериална хипертония, левокамерна дисфункция и сърдечна недостатъчност, използват се при остър миокарден инфаркт, захарен диабет, нефропатия и протеинурия.

Специфични за класа нежелани реакции - кашлица, хипотония от първата доза и ангиоедем, азотемия.

Ключови думи: ангиотензин II, АСЕ инхибитори, хипотензивен ефект, органопротективен ефект, кардиопротективен ефект, нефропротективен ефект, фармакодинамика, фармакокинетика, странични ефекти, лекарствени взаимодействия.

СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ НА СИСТЕМАТА РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНАЛДОСТЕРОН

Системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS) има важен хуморален ефект върху сърдечно-съдовата система и участва в регулирането на кръвното налягане. Централната връзка на RAAS е ангиотензин II (АТ11) (Схема 1), който има мощен директен вазоконстрикторен ефект главно върху артериите и медииран ефект върху централната нервна система, освобождаването на катехоламини от надбъбречните жлези и предизвиква повишаване на в общото периферно съдово съпротивление, стимулира секрецията на алдостерон и води до задържане на течности и увеличаване на BCC), стимулира освобождаването на катехоламини (норепинефрин) и други неврохормони от симпатиковите окончания. Ефектът на AT11 върху нивото на кръвното налягане се дължи на ефекта върху съдовия тонус, както и чрез структурно преструктуриране и ремоделиране на сърцето и кръвоносните съдове (Таблица 6.1). По-специално, ATII също е растежен фактор (или модулатор на растежа) за кардиомиоцити и васкуларни гладкомускулни клетки.

Схема 1.Структурата на системата ренин-ангиотензин-алдостерон

Функции на други форми на ангиотензин.Ангиотензин I е от малко значение в системата RAAS, тъй като бързо се превръща в АТФ, освен това неговата активност е 100 пъти по-малка от тази на АТФ. Ангиотензин III действа като АТФ, но неговата пресорна активност е 4 пъти по-слаба от АТФ. Ангиотензин 1-7 се образува в резултат на превръщането на ангиотензин I. По отношение на функциите той се различава значително от АТФ: не предизвиква пресорен ефект, а напротив, води до понижаване на кръвното налягане поради секрецията на ADH, стимулиране на синтеза на простагландини и натриуреза.

RAAS има регулаторен ефект върху бъбречната функция. ATP причинява мощен спазъм на аферентната артериола и намаляване на налягането в капилярите на гломерула, намаляване на филтрацията в нефрона. В резултат на намаляването на филтрацията, реабсорбцията на натрий в проксималния нефрон намалява, което води до повишаване на концентрацията на натрий в дисталните тубули и активиране на Na-чувствителни рецептори в densus macula в нефрона. по козина-

Органи и тъкани

ефекти

Вазоконстрикция (освобождаване на НА, вазопресин, ендотелин-I), инактивиране на NO, потискане на tPA

Инотропно и хронотропно действие Спазъм на коронарните артерии

Спазъм на бъбречните съдове (по-еферентни артериоли)

Свиване и пролиферация на мезангиални клетки Реабсорбция на натрий, екскреция на калий Намаляване на секрецията на ренин

надбъбречните жлези

Секреция на алдостерон и адреналин

мозък

Секреция на вазопресин, антидиуретичен хормон Активиране на SNS, стимулиране на центъра за жажда

тромбоцити

Стимулиране на адхезията и агрегацията

Възпаление

Активиране и миграция на макрофаги

Експресия на адхезия, хемотаксис и цитотоксични фактори

Трофични фактори

Хипертрофия на кардиомиоцити, SMCs на съдове Стимулиране на проонкогени, растежни фактори Повишен синтез на компоненти на извънклетъчния матрикс и металопротеинази

Според обратната връзка това е придружено от инхибиране на освобождаването на ренин и повишаване на скоростта на гломерулна филтрация.

Функционирането на RAAS е свързано с алдостерона и чрез механизъм за обратна връзка. Алдостеронът е най-важният регулатор на обема на извънклетъчната течност и калиевата хомеостаза. Алдостеронът няма пряк ефект върху секрецията на ренин и АТФ, но е възможен индиректен ефект чрез задържане на натрий в организма. АТФ и електролитите участват в регулирането на секрецията на алдостерон, като АТФ стимулират, а натрият и калият намаляват образуването му.

Електролитната хомеостаза е тясно свързана с активността на RAAS. Натрият и калият не само влияят върху активността на ренина, но също така променят чувствителността на тъканите към АТФ. В същото време в регулирането на дейността

ренин, натрият играе голяма роля, а в регулацията на секрецията на алдостерон калият и натрият имат същото влияние.

Физиологичното активиране на RAAS се наблюдава при загуба на натрий и течност, значително понижаване на кръвното налягане, придружено от спад на филтрационното налягане в бъбреците, повишаване на активността на симпатиковата нервна система, както и под влияние на много хуморални средства (вазопресин, предсърден натриуретичен хормон, антидиуретичен хормон).

Редица сърдечно-съдови заболявания могат да допринесат за патологично стимулиране на RAAS, по-специално при хипертония, застойна сърдечна недостатъчност и остър миокарден инфаркт.

Сега е известно, че RAS функционира не само в плазмата (ендокринна функция), но и в много тъкани (мозък, съдова стена, сърце, бъбреци, надбъбречни жлези, бели дробове). Тези тъканни системи могат да работят независимо от плазмата, на клетъчно ниво (паракринна регулация). Следователно съществуват краткотрайни ефекти на ATII, дължащи се на неговата свободно циркулираща фракция в системното кръвообращение, и забавени ефекти, регулирани чрез тъканна RAS и засягащи структурно-адаптивните механизми на органно увреждане (Таблица 6.2).

Таблица 6.2

Различни фракции на RAAS и техните ефекти

Ключовият ензим на RAAS е ангиотензин-конвертиращият ензим (ACE), който осигурява превръщането на ΑTI в ATII. Основното количество ACE присъства в системното кръвообращение, осигурявайки образуването на циркулиращи ATII и краткосрочни геодинамични ефекти. Превръщането на AT в ATII в тъканите може да се извърши не само с помощта на ACE, но и с други ензими.

tami (химази, ендопероксиди, катепсин G и др.); вярват, че те играят водеща роля във функционирането на тъканната RAS и развитието на дългосрочни ефекти от моделирането на функцията и структурата на целевите органи.

ACE е идентичен на ензима кининаза II, участващ в разграждането на брадикинин (Схема 1). Брадикининът е мощен вазодилататор, участващ в регулацията на микроциркулацията и йонния транспорт. Брадикининът има много кратък живот и присъства в кръвния поток (тъканите) в ниски концентрации; следователно той ще покаже своите ефекти като локален хормон (паракринен). Брадикининът подпомага увеличаването на вътреклетъчния Ca 2+, който е кофактор за NO синтетазата, участваща в образуването на ендотелен релаксиращ фактор (азотен оксид или NO). Ендотелиум-релаксиращият фактор, който блокира съдовата мускулна контракция и тромбоцитната агрегация, също е инхибитор на митозата и пролиферацията на съдовата гладка мускулатура, което осигурява антиатерогенен ефект. Брадикининът също така стимулира синтеза на PGE в съдовия ендотел. 2 и ЗГУ 2 (простациклин) - мощни вазодилататори и тромбоцитни антиагреганти.

Така брадикининът и цялата кининова система са анти-RAAS. Блокирането на ACE потенциално повишава нивото на кинините в тъканите на сърцето и съдовата стена, което осигурява антипролиферативни, антиисхемични, антиатерогенни и антитромбоцитни ефекти. Кинините допринасят за увеличаване на кръвния поток, диурезата и натриурезата без значителна промяна в скоростта на гломерулната филтрация. ПГ Е 2 и ЗГУ 2 също имат диуретичен и натриуретичен ефект и повишават бъбречния кръвоток.

Ключовият ензим на RAAS е ангиотензин-конвертиращият ензим (ACE), който осигурява превръщането на ATI в ATII и също участва в разграждането на брадикинина.

МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ И ФАРМАКОЛОГИЯ НА АСЕ ИНХИБИТОРИТЕ

Фармакодинамичните ефекти на АСЕ инхибиторите са свързани с блокиране на АСЕ и намаляване на образуването на ATS в кръвта и тъканите,

елиминиране на пресорните и други неврохуморални ефекти. В същото време, според механизма на обратната връзка, нивото на плазмения ренин и ATI може да се повиши, както и преходно намаляване на нивото на алдостерон. АСЕ инхибиторите предотвратяват разрушаването на брадикинина, което допълва и засилва техния вазодилатиращ ефект.

Има много различни АСЕ инхибитори и няколко важни характеристики, които отличават лекарствата в тази група (Таблица 6.3):

1) химична структура (наличие на Sff-група, карбоксилна група, съдържаща фосфор);

2) лекарствена активност (лекарствоили пролекарство);

3) влияние върху тъканния RAAS;

4) фармакокинетични свойства (липофилност).

Таблица 6.3

Характеристика на АСЕ инхибиторите

Препарати

Химическа група

лечебна дейност

Влияние върху тъканния RAAS

Каптоприл

лекарство

Еналаприл

карбокси-

пролекарство

Беназеприл

карбокси-

пролекарство

Квинаприл

карбокси-

пролекарство

Лизиноприл

карбокси-

лекарство

Моексиприл

карбокси-

пролекарство

Периндоприл

карбокси-

пролекарство

Рамиприл

карбокси-

пролекарство

Трандолаприл

карбокси-

пролекарство

Фозиноприл

пролекарство

Цилазаприл

карбокси-

пролекарство

Естеството на разпределение в тъканите (тъканна специфичност) на АСЕ инхибиторите зависи от степента на липофилност, която определя проникването в различни тъкани, и от силата на свързване с тъканния АСЕ. Относителната ефективност (афинитет) на АСЕ инхибиторите е проучена инвитро.Данните за сравнителната ефективност на различни АСЕ инхибитори са представени по-долу:

Квинаприлат = Беназеприлат = Трандалоприлат = Цилазаприлат = Рамиприлат = Периндоприлат > Лизиноприл > Еналаприлат > Фозиноприлат > Каптоприл.

Силата на свързване с АСЕ определя не само силата на действие на АСЕ инхибиторите, но и продължителността на тяхното действие.

Фармакодинамичните ефекти на АСЕ инхибиторите са специфични за класа и са свързани с блокиране на АСЕ и намаляване на образуването на АТФ в кръвта и тъканите, като същевременно елиминират неговите пресорни и други неврохуморални ефекти, както и предотвратяват разрушаването на брадикинина, което допринася за образуването на вазодилататорни фактори (PG, NO), допълва вазодилататорния ефект.

ФАРМАКОДИНАМИКА НА АСЕ ИНХИБИТОРИТЕ

Основният фармакодинамичен ефект на АСЕ инхибиторите е хемодинамичен, свързан с периферна артериална и венозна вазодилатация и развиващ се в резултат на сложни промени в неврохуморалната регулация на сърдечно-съдовата система (потискане на активността на RAAS и SAS). Според механизма на действие те се различават фундаментално както от директните вазодилататори и калциеви антагонисти, действащи директно върху съдовата стена, така и от рецепторно действащите вазодилататори (α- и β-блокери). Те намаляват периферното съдово съпротивление, увеличават сърдечния дебит и не влияят на сърдечната честота поради елиминирането на стимулиращия ефект на АТФ върху SAS. Хемодинамичният ефект на АСЕ инхибиторите се наблюдава независимо от активността на ренин в кръвта. Вазодилататорният ефект на АСЕ инхибиторите се проявява чрез подобряване на регионалния кръвен поток в органите и тъканите на мозъка, сърцето и бъбреците. В бъбречната тъкан АСЕ инхибиторите имат дилатиращ ефект върху еферентните (еферентни) артериоли на гломерулите и намаляват интрагломерулната хипертония. Те също така причиняват натриуреза и задържане на калий в резултат на намаляване на секрецията на алдостерон.

ХЕМОДИНАМИЧНИТЕ ЕФЕКТИ НА АСЕ ИНХИБИТОРИТЕ СА В ОСНОВАТА НА ХИПОТЕНЗИВНОТО ИМ ДЕЙСТВИЕ

Хипотензивният ефект се дължи не само на намаляване на образуването на АТФ, но и на предотвратяване на разграждането на брадикинин, който потенцира ендотелиум-зависимата релаксация на гладката мускулатура на съдовете, чрез образуването на вазодилатиращи простагландини и ендотелен релаксиращ фактор (NO ).

За повечето АСЕ инхибитори хипотензивният ефект започва след 1-2 часа, максималният ефект се развива средно след 2-6 часа, продължителността на действие достига 24 часа (с изключение на каптоприл с най-кратко действие и еналаприл, чийто ефект продължава 6-12 часа) (Таблица 6.4). Скоростта на настъпване на хемодинамичния ефект на инхибиторите пряко влияе върху поносимостта и тежестта на хипотонията от "първата доза".

Таблица 6.4

Продължителност на хипотензивното действие на АСЕ инхибиторите

Разпределението на хипотензивния ефект на АСЕ инхибиторите във времето не винаги зависи точно от фармакокинетиката и не всички лекарства, дори с продължително действие, се характеризират с висок T / p индекс (Таблица 6.5).

Таблица 6.5

T/p съотношение на АСЕ инхибиторите

АСЕ инхибиторите намаляват освобождаването на норепинефрин и реактивността на съдовата стена към вазоконстрикторно симпатиково активиране, което се използва при пациенти с коронарна болест на сърцето при остър миокарден инфаркт и заплаха от реперфузионни аритмии. При пациенти със застойна сърдечна недостатъчност, намаляването на периферното системно съпротивление (следнатоварване), белодробното съдово съпротивление и капилярното налягане (преднатоварване) води до намаляване на дилатацията на сърдечните кухини, подобряване на диастолното пълнене, увеличаване на сърдечния дебит, и повишаване на толерантността към упражнения. В допълнение, неврохуморалните ефекти на АСЕ инхибиторите забавят ремоделирането на сърцето и кръвоносните съдове.

Като блокират неврохуморалните ефекти на ATII, АСЕ инхибиторите имат изразен органопротективен ефект: кардиопротективен, вазопротективен и нефропротективен; предизвикват редица благоприятни метаболитни ефекти, като подобряват въглехидратната и липидната обмяна. Потенциалните ефекти на АСЕ инхибиторите са представени в табл. 6.6.

АСЕ инхибиторите проявяват кардиопротективен ефект, причинявайки регресия на LVH, предотвратявайки ремоделиране, исхемично и реперфузионно увреждане на миокарда. Кардиопротективният ефект е класово специфичен за всички АСЕ инхибитори и се дължи, от една страна, на елиминирането на трофичния ефект на АТ11 върху миокарда, а от друга страна, на модулирането на симпатиковата активност, тъй като АТ11 е важен регулатор на освобождаването на

Таблица 6.6

Фармакодинамични ефекти на АСЕ инхибиторите

катехоламини, а инхибирането на АТФ води до намаляване на симпатиковия ефект върху сърцето и кръвоносните съдове. В осъществяването на кардиопротективните ефекти на АСЕ инхибиторите определено място принадлежи на кинините. Брадикинин и простагландини поради антиисхемично действие, разширяване на капилярите и повишаване

доставянето на кислород към миокарда допринася за повишена микроциркулация, възстановяване на метаболизма и помпената функция на миокарда на фона на регресия на LVH и в постинфарктния период.

Преобладаващата роля на АСЕ инхибиторите за намаляване на LVH в сравнение с други класове антихипертензивни лекарства е доказана и няма връзка между тежестта на хипотензивния ефект и регресията на LVH (те могат да предотвратят развитието на LVH и миокардна фиброза дори при липса на на понижаване на кръвното налягане).

АСЕ инхибиторите проявяват вазопротективен ефект, отменяйки ефектите на ATII върху AT1 рецепторите на кръвоносните съдове, от една страна, и от друга страна, активират брадикининовата система, подобряват ендотелната функция и упражняват антипролиферативен ефект върху съдовата гладка мускулатура.

АСЕ инхибиторите имат антиатерогенен ефект, чийто механизъм е антипролиферативен и антимиграционен ефект върху васкуларните гладкомускулни клетки и моноцити, намаляване на образуването на колагенова матрица, антиоксидантен и противовъзпалителен ефект. Антиатерогенният ефект се допълва от потенциране на ендогенната фибринолиза от АСЕ инхибитори и антитромбоцитно действие (инхибиране на тромбоцитната агрегация); намаляване на плазмената атерогенност (намаляване на LDL и триглицериди и повишаване на HDL); предотвратяват разкъсването на атеросклеротичните плаки и атеротромбозата. Антиатерогенните свойства в клиничните проучвания са показани за рамиприл, квинаприл.

АСЕ инхибиторите имат важен нефропротективен ефект, като предотвратяват прогресията на бъбречната недостатъчност и намаляват протеинурията. Нефропротективният ефект е класово специфичен и е характерен за всички лекарства. Дилатацията на предимно еферентни артериоли на бъбречния гломерул е придружена от намаляване на вътрегломерулното филтрационно налягане, филтрационната фракция и хиперфилтрацията, което води до намаляване на протеинурията (главно протеини с ниско молекулно тегло) при пациенти с диабетна и хипертонична нефропатия. Бъбречните ефекти, дължащи се на високата чувствителност на бъбречните съдове към вазодилатиращия ефект на АСЕ инхибиторите, се появяват по-рано от намаляването на периферното съдово съпротивление и са само частично медиирани от хипотензивния ефект. Механизмът на антипротеинуричния ефект на АСЕ инхибиторите се основава на противовъзпалителния ефект върху гломерулната базална мембрана и антипролиферативния ефект.

върху мезангиалните клетки на гломерула, което намалява неговата пропускливост към протеини със средно и високо молекулно тегло. В допълнение, АСЕ инхибиторите елиминират трофичните ефекти на ATII, които чрез стимулиране на растежа на мезангиалните клетки, тяхното производство на колаген и епидермален растежен фактор на бъбречните тубули ускоряват развитието на нефросклероза.

Установено е, че липофилността на АСЕ инхибиторите определя ефекта върху тъканния RAS и, вероятно, органопротективните ефекти (Таблица 6.8).

Сравнителната фармакокинетика на АСЕ инхибиторите е представена в таблица. 6.9.

Отличителна фармакокинетична характеристика на повечето АСЕ инхибитори (с изключение на каптоприл и лизиноприл) е

Таблица 6.8

Индекс на липофилност на активните форми на основните АСЕ инхибитори

Забележка.Отрицателна стойност показва хидрофилност.

изразен метаболизъм в черния дроб, включително пресистемен, водещ до образуване на активни метаболити и придружен от значителна индивидуална вариабилност. Тази фармакокинетика прави АСЕ инхибиторите подобни на "пролекарства", чието фармакологично действие след перорално приложение се дължи на образуването на активни метаболити в черния дроб. В Русия е регистрирана парентерална форма на еналаприл - синтетичен аналог на еналаприлат, който се използва за облекчаване на хипертонични кризи.

Максималната концентрация на АСЕ инхибиторите се достига в кръвната плазма след 1-2 часа и влияе върху скоростта на развитие на хипотония. АСЕ инхибиторите се свързват във висока степен с плазмените протеини (70-90%). Полуживотът е променлив: от 3 часа до 24 часа или повече, въпреки че фармакокинетиката има по-малък ефект върху продължителността на хемодинамичния ефект. Има три фази на ранното

бързият й спад, отразяващ етапа на разпространение (T 1/2 a); началната фаза на елиминиране, отразяваща елиминирането на фракцията, която не е свързана с тъканния ACE (T 1/2 b); дълга крайна фаза на елиминиране, отразяваща елиминирането на дисоциираната фракция на активните метаболити от комплекса с ACE, която може да достигне 50 часа (за рамиприл) и определя интервала на дозиране.

Лекарствата се метаболизират допълнително, за да образуват глюкурониди (с изключение на лизиноприл и цилазаприл). Пътищата на елиминиране на АСЕ инхибиторите са от най-голямо клинично значение:

предимно бъбречни (повече от 60%) - лизиноприл, цилазаприл, еналаприл, квинаприл, периндоприл; жлъчни (спираприл, трандолаприл) или смесени. Билиарната екскреция е важна алтернатива на бъбречната елиминация, особено при наличие на ХБН.

ПОКАЗАНИЯ

артериална хипертония(Таблица 6.9). АСЕ инхибиторите имат хипотензивен ефект при почти всички форми на хипертония, независимо от активността на плазмения ренин. Барорефлексът и други сърдечно-съдови рефлекси не се променят, няма ортостатична хипотония. Този клас лекарства се класифицират като лекарства от първа линия при лечение на хипертония. Монотерапията е ефективна при 50% от пациентите с хипертония. В допълнение към хипотензивния си ефект, АСЕ инхибиторите при пациенти с хипертония намаляват риска от сърдечно-съдови инциденти (може би повече от други антихипертензивни лекарства). АСЕ инхибиторите са лекарства на избор при комбинация от хипертония и захарен диабет поради значително намаляване на сърдечно-съдовия риск.

Левокамерна систолна дисфункция и хронична сърдечна недостатъчност.АСЕ инхибиторите трябва да се предписват на всички пациенти с левокамерна дисфункция, независимо от наличието на симптоми на сърдечна недостатъчност. АСЕ инхибиторите предотвратяват и забавят развитието на ХСН, намаляват риска от ОМИ и внезапна смърт и намаляват необходимостта от хоспитализация. АСЕ инхибиторите намаляват дилатацията на лявата камера и предотвратяват ремоделирането на миокарда, намаляват кардиосклерозата. Ефективността на АСЕ инхибиторите нараства с тежестта на левокамерната дисфункция.

Остър миокарден инфаркт.Използването на АСЕ инхибитори в ранните стадии на остър миокарден инфаркт намалява смъртността на пациентите. АСЕ инхибиторите са особено ефективни на фона на хипертония, захарен диабет и високорискови пациенти.

Захарен диабет и диабетна нефропатия.Всички АСЕ инхибитори забавят прогресирането на бъбречното увреждане при захарен диабет тип I и тип II, независимо от нивата на кръвното налягане. АСЕ инхибиторите забавят прогресията на хроничната бъбречна недостатъчност при други нефропатии. Дългосрочната употреба на АСЕ инхибитори е придружена от намаляване на честотата на усложненията на захарен диабет и сърдечно-съдови

Таблица 6.9

Показания за АСЕ инхибитори

усложнения. Употребата на АСЕ инхибитори е придружена от по-ниска честота на нови случаи на захарен диабет в сравнение с други антихипертензивни лекарства (диуретици, β-блокери, калциеви антагонисти).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

АСЕ инхибиторите са противопоказани при пациенти с двустранна стеноза на бъбречната артерия или стеноза на един бъбрек, както и след бъбречна трансплантация (риск от развитие на бъбречна недостатъчност); при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност; хиперкалиемия; с тежка аортна стеноза (с нарушена хемодинамика); с ангиоедем, включително след употреба на някой от АСЕ инхибиторите.

АСЕ инхибиторите са противопоказани по време на бременност. Употребата на АСЕ инхибитори по време на бременност води до ембриотоксични ефекти: през първия триместър са описани малформации на сърцето, кръвоносните съдове, бъбреците и мозъка; в II и III триместър - води до хипотония на плода, хипоплазия на черепа, бъбречна недостатъчност, анурия и дори смърт на плода, така че АСЕ инхибиторите трябва да бъдат отменени веднага след установяване на бременност.

Необходимо е повишено внимание при автоимунни заболявания, колагенози, особено системен лупус еритематозус или склеродермия

(повишава се рискът от развитие на неутропения или агранулоцитоза); депресия на костния мозък.

Принципи на дозиране. Дозирането на АСЕ инхибиторите има свои собствени характеристики, свързани с риска от изразен хемодинамичен (хипотензивен) ефект и включва използването на метода на титриране на дозата - прилагане на първоначална ниска доза от лекарството, последвано от нейното увеличаване на интервали от 2 седмици. до достигане на средната терапевтична (целева) доза. Важно е да се постигне целевата доза както за лечение на хипертония, CHF и нефропатии, тъй като именно при тези дози се наблюдава максималният органопротективен ефект на АСЕ инхибиторите.

Таблица 6.10

Дозиране на АСЕ инхибитори

СТРАНИЧНИ ЕФЕКТИ НА АСЕ ИНХИБИТОРИТЕ

АСЕ инхибиторите, поради общия механизъм на действие, свързан с неселективно блокиране на АСЕ ензима, имат същите клас-специфични странични ефекти (PE). K клас специфичен

Kim PE АСЕ инхибиторите включват: 1) най-честите - хипотония, кашлица, обрив, хиперкалиемия; 2) по-рядко - ангиоедем, нарушения на хематопоезата, вкус и нарушена бъбречна функция (по-специално при пациенти с двустранна стеноза на бъбречните артерии и със застойна сърдечна недостатъчност, получаващи диуретици).

Хипотонията от "първа доза" и свързаното с нея замайване са общи за всички АСЕ инхибитори; те са проява на хемодинамичния ефект (честота до 2%, със сърдечна недостатъчност - до 10%). Особено често след приема на първата доза, при пациенти в напреднала възраст, при пациенти с висока активност на плазмения ренин, с хронична сърдечна недостатъчност, с хипонатриемия и едновременна употреба на диуретици. За да се намали тежестта на хипотонията на "първата доза", се препоръчва бавно титриране на дозите на лекарството.

Кашлицата е клас-специфичен PE на АСЕ инхибиторите; честотата на появата му варира в широки граници от 5 до 20%, по-често не зависи от дозата на лекарствата, среща се главно при жени. Механизмът на развитие на кашлицата е свързан с активирането на системата кинин-каликреин поради блокиране на ACE. В същото време брадикининът може да се натрупва локално в бронхиалната стена и да активира други провъзпалителни пептиди (например вещество P, невропептид Y), както и хистамин, които засягат бронхомоторната функция и провокират кашлица. Отмяната на АСЕ инхибиторите напълно спира кашлицата.

Хиперкалиемия (над 5,5 mmol / l) е резултат от намаляване на секрецията на алдостерон, което възниква при блокиране на образуването на АТФ, може да се наблюдава при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, докато приемат калий-съхраняващи диуретици, калиеви препарати.

Кожен обрив и ангиоедем (оток на Квинке) са свързани с повишаване на нивата на брадикинин.

Нарушена бъбречна функция (повишен креатинин и остатъчен азот в кръвната плазма) може да се наблюдава в началото на лечението с АСЕ инхибитори, е преходна. Значително повишаване на плазмения креатинин може да се наблюдава при пациенти със ЗСН и стеноза на бъбречната артерия, придружено от висока активност на плазмения ренин и спазъм на еферентните артериоли; в тези случаи е необходимо спиране на лекарството.

Нейкопенията, тромбоцитопенията и агранулоцитозата са изключително редки (по-малко от 0,5%).

Таблица 6.11

АСЕ инхибиторни лекарствени взаимодействия

Интерферентни лекарства

Механизъм на взаимодействие

Резултат от взаимодействието

Диуретици

Тиазид, бримка

Дефицит на натрий и течности

Тежка хипотония, риск от бъбречна недостатъчност

Калий-съхраняващ

Намалено образуване на алдостерон

Хиперкалиемия

Антихипертензивни средства

Повишен ренин или симпатикова активност

Укрепване на хипотензивния ефект

НСПВС (особено индометацин)

Потискане на синтеза на PG в бъбреците и задържане на течности

Калиеви препарати, хранителни добавки, съдържащи калий

Фармакодинамични

Хиперкалиемия

Средства, които потискат хемопоезата

Фармакодинамични

Риск от неутропения и агранулоцитоза

Естрогени

Задържане на течности

Намален хипотензивен ефект

ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

АСЕ инхибиторите нямат фармакокинетични взаимодействия; всички лекарствени взаимодействия с тях са фармакодинамични.

АСЕ инхибиторите взаимодействат с нестероидни противовъзпалителни средства, диуретици, калиеви препарати, антихипертензивни лекарства (Таблица 6.11). Комбинацията от АСЕ инхибитори с диуретици и други антихипертензивни лекарства може да доведе до повишаване на хипотензивния ефект, докато диуретиците се използват за потенциране на хипотензивния ефект на АСЕ инхибиторите. Когато се комбинира с нестероидни противовъзпалителни средства (с изключение на аспирин в антиагрегантни дози под 150 mg / ден), това може да доведе до отслабване на хипотензивния ефект на АСЕ инхибиторите поради задържане на течности и блокиране на синтеза на PG в съдовата система. стена. Калий-съхраняващи диуретици и други К+-съдържащи средства (напр. KCl, калиеви добавки) могат да повишат риска от хиперкалиемия. Естроген-съдържащите лекарства могат да намалят хипотензивния ефект на АСЕ инхибиторите. Необходимо е повишено внимание при едновременно приложение на лекарства с миелодепресивен ефект.

Таблица 6.12

Фармакокинетика на АСЕ инхибитори

Ренин-ангиотензин-алдостеронова система (RAAS).

Юкстагломеруларният апарат (JGA) участва в регулирането на кръвния обем и налягане. Протеолитичният ензим ренин, образуван в гранулите на JGA клетките, катализира превръщането на ангиотензиноген (един от плазмените протеини) в декапептид ангиотензин I, който няма пресорна активност. Под действието на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE) той се разгражда (главно в белите дробове, бъбреците, мозъка) до ангиотензин II октапептид, който действа като мощен вазоконстриктор и също така стимулира производството на алдостерон от надбъбречната кора. Алдостеронът повишава реабсорбцията на Na + в тубулите на бъбреците и стимулира производството на антидиуретичен хормон. В резултат на това има задържане на Na + и вода, което води до повишаване на кръвното налягане. В допълнение, кръвната плазма съдържа ангиотензин III (хептапептид, който не съдържа аспарагинова киселина), който също активно стимулира освобождаването на алдостерон, но има по-слабо изразен пресорен ефект от ангиотензин II. Трябва да се отбележи, че колкото повече се образува ангиотензин II, толкова по-изразена е вазоконстрикцията и следователно толкова по-изразено е повишаването на кръвното налягане.

Секрецията на ренин се регулира от следните механизми, които не се изключват взаимно:

  • 1) барорецептори на бъбречните съдове, които очевидно реагират на промени в напрежението на стените на аферентните артериоли,
  • 2) рецептори на макулата денса, които изглежда са чувствителни към промени в скоростта на навлизане или концентрацията на NaCl в дисталните тубули,
  • 3) отрицателна обратна връзка между концентрацията на ангиотензин в кръвта и секрецията на ренин
  • 4) симпатиковата нервна система, която стимулира секрецията на ренин в резултат на активиране на β-адренергичните рецептори на бъбречния нерв.

Система за поддържане на натриева хомеостаза. Той включва скорост на гломерулна филтрация (GFR) и натриурезни фактори (екскреция на натриеви йони в урината). С намаляване на BCC, GFR също намалява, което от своя страна води до увеличаване на натриевата реабсорбция в проксималния нефрон. Факторите на натриурезата включват група пептиди с подобни свойства и общо наименование - натриуретичен пептид (или атриопептид), произвеждан от предсърдния миокард в отговор на тяхното разширяване. Ефектът на атриопептида е да намали реабсорбцията на натрий в дисталните тубули и вазодилатацията.

Системата от бъбречни вазодепресори включва: простагландини, каликреин-кининова система, NO, тромбоцитен активиращ фактор, които чрез своето действие балансират вазопресорния ефект на ангиотензина.

В допълнение, определена роля в проявата на хипертония играят такива фактори на околната среда (фиг. 1, точка 6), като липса на физическа активност, тютюнопушене, хроничен стрес, прекомерна консумация на сол с храната.

Етиология на артериалната хипертония:

Етиологията на първичната или есенциална хипертония е неизвестна. И е малко вероятно една причина да обясни такова разнообразие от хемодинамични и патофизиологични нарушения, които се наблюдават при това заболяване. В момента много автори се придържат към мозаечната теория за развитието на хипертония, според която поддържането на високо кръвно налягане се дължи на участието на много фактори, дори ако някой от тях първоначално доминира (например взаимодействието на симпатикуса нервна система и системата ренин-ангиотензин-алдостерон).

Няма съмнение, че има генетична предразположеност към хипертония, но точният й механизъм все още не е ясен. Възможно е факторите на околната среда (като количество натрий в храната, диета и начин на живот, които допринасят за затлъстяването, хроничен стрес) да имат ефект само върху генетично предразположени индивиди.

Основните причини за развитието на есенциална хипертония (или есенциална хипертония), която представлява 85-90% от случаите на всички хипертонии, са следните:

  • - активиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон с промени в гените, кодиращи ангиотензиноген или други RAAS протеини,
  • - активиране на симпатиковата нервна система, което води до повишаване на кръвното налягане главно чрез вазоконстрикция,
  • - нарушение на транспорта на Na + през клетъчните мембрани на гладкомускулните клетки на кръвоносните съдове (в резултат на инхибиране на Na + -K + помпата или повишаване на пропускливостта на мембраната за Na + с увеличаване на съдържанието на вътреклетъчния Ca2 + ),
  • - дефицит на вазодилататори (като NO, компоненти на каликреин-кининовата система, простагландини, предсърден натриуретичен фактор и др.).

Сред основните причини за симптоматична хипертония са:

  • - първично двустранно бъбречно увреждане (което може да бъде придружено от хипертония, дължащо се както на повишена секреция на ренин, така и на активиране на RAAS със задържане на натрий и течности и намалена секреция на вазодилататори) при заболявания като остър и хроничен гломерулонефрит, хроничен пиелонефрит, бъбречна поликистоза заболяване, амилоидоза, тумори на бъбреците, обструктивна уропатия, колагеноза и др.
  • - ендокринни (потенциално лечими) заболявания, като първичен и вторичен хипералдостеронизъм, болест и синдром на Иценко-Кушинг, дифузна тиреотоксична гуша (болест на Базедов или болест на Грейвс), феохромоцитом, ренин-продуциращи бъбречни тумори.
  • - неврогенни заболявания, включително тези, придружени от повишаване на вътречерепното налягане (травма, тумор, абсцес, кръвоизлив), увреждане на хипоталамуса и мозъчния ствол, свързани с психогенни фактори.
  • - съдови заболявания (васкулит, коарктация на аортата и други съдови аномалии), полицитемия, повишаване на BCC от ятрогенен характер (с прекомерно преливане на кръвни продукти и разтвори).

Морфология на артериалната хипертония:

Доброкачествена форма на хипертония:

В ранните стадии на хипертонията не могат да бъдат открити структурни промени. В крайна сметка се развива генерализирана артериоларна склероза.

Като се има предвид дългият ход на заболяването, има три етапа, които имат определени морфологични разлики и съответстват на етапите, предложени от експертите на СЗО (посочени в скоби):

  • 1) предклиничен (лек курс),
  • 2) широко разпространени промени в артериите (средна тежест),
  • 3) промени в органите поради промени в артериите и нарушен органен кръвоток (тежък) предклиничен стадий.

Клинично се проявява с преходна хипертония (епизоди на повишено кръвно налягане). В ранния, лабилен стадий на заболяването CO е повишен, TPVR остава в нормалните граници за известно време, но е неадекватен за това ниво на CO. След това, вероятно в резултат на процеси на авторегулация, OPVR започва да се увеличава и CO се връща към нормалните нива.

В артериолите и малките артерии се разкрива хипертрофия на мускулния слой и еластични структури > постепенно увеличаване на дебелината на съдовата стена с намаляване на нейния лумен, което се проявява клинично в OPSS. След известно време, на фона на катехолемия, хематокрит, хипоксия (елементи на артериалната стена и артериоли), съдовата пропускливост се увеличава, което води до плазмена импрегнация на съдовата стена> намаляване на нейната еластичност и още по-голямо ^ OPSS. Морфологичните промени на този етап са напълно обратими и с навременното започване на антихипертензивна терапия е възможно да се предотврати развитието на увреждане на целевите органи.

В сърцето, поради преходно ^ следнатоварване, възниква умерена компенсаторна хипертрофия на лявата камера, при която размерът на сърцето и дебелината на стената на лявата камера ^ и размерът на кухината на лявата камера не се променят. промяна или може леко да намалее - концентрична хипертрофия (характеризира етапа на компенсация на сърдечната дейност).

Етап на широко разпространени промени в артериите. Клинично се проявява с постоянно повишаване на кръвното налягане.

В артериолите и малките артерии от мускулен тип се открива широко разпространена хиалиноза, която се развива в резултат на плазмена импрегнация (прост тип съдов хиалин) или артериолосклероза на медиите и интимата на артериолите в отговор на освобождаването на плазма и протеини. Артериологиалинозата се наблюдава в бъбреците, мозъка, ретината, панкреаса, червата, надбъбречната капсула. Макроскопски хиалинизираните съдове изглеждат като стъкловидни тръби с дебели стени и точен лумен, плътна консистенция. Микроскопски се откриват хомогенни еозинофилни маси в стената на артериолите, слоевете на стената могат да бъдат практически неразличими.

В артериите от еластичен, мускулно-еластичен и мускулен тип се развиват: - еластофиброза - хиперплазия и разцепване на вътрешната еластична мембрана, склероза - атеросклероза, която има редица характеристики:

  • а) е по-често, улавя артериите от мускулен тип,
  • б) фиброзните плаки имат кръгъл характер (а не сегментен), което води до по-значително стесняване на лумена на съда.

В сърцето се увеличава степента на миокардна хипертрофия, масата на сърцето може да достигне 900-1000 g, а дебелината на стената на лявата камера е 2-3 cm (cor bovinum). Въпреки това, поради относителната недостатъчност на кръвоснабдяването (увеличаване на размера на кардиомиоцитите, хиалиноза на артериоли и артерии) и нарастваща хипоксия, се развива мастна дегенерация на миокарда и миогенно разширение на кухини - ексцентрична миокардна хипертрофия, дифузна дребнофокална кардиосклероза се появяват признаци на сърдечна декомпенсация.

3) Етап на промени в органите поради промени в артериите и нарушен органен кръвоток.

Вторичните органни промени при неусложнена артериологична болест и атеросклероза могат да се развият бавно, което води до паренхимна атрофия и стромална склероза.

С добавянето на тромбоза, спазъм, фибриноидна некроза по време на криза възникват остри нарушения на кръвообращението - кръвоизливи, инфаркти.

Промени в мозъка:

Множество малки фокални кръвоизливи (hemorragia per diapedesin).

Хематоми - кръвоизливи с разрушаване на мозъчната тъкан (хеморагия на рексинови микроанауризми, които се появяват по-често на фона на хиалиноза с фибриноидна некроза на стената на малки перфориращи артерии на мозъка, главно субкортикални ядра и субкортикален слой). В резултат на кръвоизливи в мозъчната тъкан се образуват ръждиви кисти (цветът се дължи на хемосидерина).

В бъбреците се развива артериолосклеротична нефросклероза или първично набръчкване на бъбреците, което се основава на артериологична алиноза> запустяване със склероза и хиалиноза на гломерулните капиляри> стромална склероза поради продължителна хипоксия> атрофия на епитела на тубулите на бъбреците.

Макроскопска картина: бъбреците са значително намалени по размер (вид локална атрофия поради липса на кръвоснабдяване), повърхността е дребнозърнеста, плътна, на разреза се забелязва изтъняване на кората и медулата, пролиферация на мастна тъкан около таза. Областите на ретракция на повърхността на бъбреците съответстват на атрофирали нефрони, а изпъкналите огнища съответстват на функциониращи нефрони в състояние на компенсаторна хипертрофия.

Микроскопска картина: стените на артериолите са значително удебелени поради натрупването на хомогенни слабо оксифилни безструктурни маси от хиалин в интимата и средната обвивка (в някои случаи структурните компоненти на стената на артериолата, с изключение на ендотела, са недиференциран), луменът е стеснен (до пълно заличаване). Гломерулите са колабирали (колабирали), много от тях са заменени от съединителна тъкан или хиалинни маси (под формата на слабо оксифилни хомогенни "медальони"). Тубулите са атрофирани. Количеството интерстициална тъкан се увеличава. Оцелелите нефрони са компенсаторно хипертрофирани.

Артериолосклеротичната нефросклероза може да доведе до развитие на хронична бъбречна недостатъчност.

Злокачествена форма на хипертония:

Рядко се среща в момента.

Възниква първично или усложнява доброкачествена хипертония (хипертонична криза).

Клинично: Rdiast ниво? 110-120 mmHg чл., зрителни нарушения (поради двустранен оток на оптичния диск), силно главоболие и хематурия (по-рядко - анурия).

Нивото на ренин и ангиотензин II в кръвния серум е високо, значителен вторичен хипералстеронизъм (придружен от хипокалиемия).

По-често се среща при мъже на средна възраст (35-50 години, рядко до 30 години).

Прогресира бързо, без лечение води до развитие на хронична бъбречна недостатъчност (CRF) и смърт в рамките на 1-2 години.

Морфологична картина:

Кратък етап на плазмена импрегнация е последван от фибриноидна некроза на стената на артериолата > ендотелно увреждане > добавяне на тромбоза > органни промени: исхемична дистрофия и инфаркти, кръвоизливи.

От страна на ретината: двустранен оток на диска на зрителния нерв, придружен от протеинов излив и кръвоизливи в ретината

В бъбреците: злокачествена нефросклероза (Fara), която се характеризира с фибриноидна некроза на стените на артериолите и капилярните бримки на гломерулите, оток на интерстициума, кръвоизливи > клетъчна реакция и склероза в артериоли, гломерули и строма, протеинова дегенерация на епител на тубулите на бъбреците.

Макроскопска картина: видът на бъбреците зависи от продължителността на предшестващата фаза на доброкачествена хипертония. В тази връзка повърхността може да бъде гладка или гранулирана. Много характерни са петехиалните кръвоизливи, които придават петнист вид на бъбрека. Прогресирането на дистрофични и некротични процеси бързо води до развитие на CRF и смърт.

В мозъка: фибриноидна некроза на стените на артериолите с добавяне на тромбоза и развитие на исхемични и хеморагични инфаркти, кръвоизливи, оток.

Хипертонична криза - рязко повишаване на кръвното налягане, свързано със спазъм на артериолите - може да възникне на всеки етап от хипертонията.

Морфологични промени при хипертонична криза:

Спазъм на артериолите: гофриране и разрушаване на базалната мембрана на ендотела с нейното разположение под формата на палисада.

Плазмено импрегниране.

Фибриноидна некроза на стените на артериолите.

Диапедезни кръвоизливи.

Клинични и морфологични форми на АХ:

В зависимост от преобладаването на съдови, дистрофични, некротични, хеморагични и склеротични процеси в даден орган се разграничават следните форми:

Сърдечна форма - е същността на коронарната болест на сърцето (както сърдечната форма на атеросклерозата)

Мозъчна форма - стои в основата на повечето мозъчно-съдови заболявания (както и церебрална атеросклероза)

Бъбречната форма се характеризира както с остри (артериолонекроза - морфологична проява на злокачествена хипертония), така и с хронични промени (артериолосклеротична нефросклероза).

Ориз. един

Списък на съкращенията на лекцията "Хипертония"

АГ - артериална хипертония.

BP - кръвно налягане.

BCC е обемът на циркулиращата кръв.

CO - сърдечен дебит.

OPSS - общо периферно съдово съпротивление.

SV - ударен обем.

HR - сърдечна честота.

SNS - симпатикова нервна система.

PSNS - парасимпатикова нервна система.

RAAS - система ренин-ангиотензин-алдостерон.

JUGA - юкстагломеруларен апарат.

ACE е ангиотензин-конвертиращ ензим.

GFR - скорост на гломерулна филтрация.

СЗО е световната здравна организация.

CRF - хронична бъбречна недостатъчност.

Catad_tema Артериална хипертония - статии

Catad_tema Затлъстяване - Статии

Затлъстяване и артериална хипертония

Публикувано в сп.:
ПРОБЛЕМИ НА ЖЕНСКОТО ЗДРАВЕ № 4, том 3, 2008 г.

E.I.Astashkin, M.G.Glezer
Московска медицинска академия. И. М. Сеченов

РЕЗЮМЕ
В обзора се анализира ролята на затлъстяването в развитието на артериалната хипертония и сърдечно-съдовите заболявания, патофизиологичните механизми на тази връзка и доминиращата роля на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (РААС). Обсъждат се въпросите за фармакологичната корекция на високото кръвно налягане при пациенти със затлъстяване, като се използва фиксирана комбинация от лекарства, блокиращи RAAS, и верапамил. Представен е анализ на ефикасността и безопасността на употребата на сибутрамин за отслабване при пациенти с високо кръвно налягане.
Ключови думи:затлъстяване, артериална хипертония, лечение.

АБСТРАКТ
Авторите анализират ролята на затлъстяването в развитието на артериалната хипертония и сърдечно-съдовите заболявания, патофизиологичните механизми на тази връзка и доминиращата роля на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS). Доказано е, че фармакологичната корекция на високото кръвно налягане при пациенти със затлъстяване с фиксирана комбинация от блокери на RAAS и верапамил е ефективна. Представен е анализът на ефективността и безопасността на сибутрамин за отслабване при пациенти с високо кръвно налягане.
ключови думи:затлъстяване, артериална хипертония, лечение.

Актуалността на разглежданата тема се дължи на факта, че през последните години в целия свят се наблюдава значително увеличение на броя на хората със затлъстяване. Сега затлъстяването се счита за един от основните фактори, допринасящи за развитието на заболявания, които са основните причини в структурата на смъртността сред възрастното население. На първо място, става дума за развитието на захарен диабет тип 2, както и сърдечно-съдови и онкологични заболявания. Увеличаването на теглото с 1 кг увеличава риска от сърдечно-съдови заболявания с 3,1% и диабет с 4,5-9%.

Известно е, че при затлъстяване рискът от развитие на артериална хипертония - фактор, който също значително влияе върху появата на сърдечно-съдови заболявания като инфаркти и инсулти - е три пъти по-висок, отколкото при хора с нормално телесно тегло. Както е показано в проучването INTERSALT, за всеки 4,5 kg наддаване на тегло, систолното кръвно налягане (BP) се повишава с 4,5 mm Hg. Изкуство. .

Затлъстяването като рисков фактор при жените с артериална хипертония, особено по-възрастните, се среща по-често, отколкото при мъжете. Една от причините за това е хипоестрогенията, която се появява в постменопаузалния период. Отбелязват се някои особености на разпространението на затлъстяването при различни видове артериална хипертония. По този начин при по-възрастните жени с изолирана систолна хипертония затлъстяването е по-рядко срещано и няма данни за ефекта от загубата на тегло върху тази категория пациенти. При жени с абдоминално затлъстяване, със систолно-диастолни форми на артериална хипертония, загубата на тегло е важен момент в контрола на заболяването.

При затлъстяване настъпват редица хемодинамични промени, по-специално увеличаване на обема на циркулиращата кръв, ударния обем и сърдечния дебит при относително нормално съдово съпротивление. Смята се, че високото кръвно налягане при пациенти със затлъстяване се дължи главно на повишен сърдечен дебит с "неадекватно нормално" периферно съпротивление.

Това хемодинамично състояние има стимулиращ ефект върху две антагонистични регулаторни системи, които контролират обема на кръвта и периферното съпротивление - системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS) и системата на сърдечния натриуретичен пептид. Тяхната дисрегулация може до голяма степен да обясни високия сърдечен дебит при пациенти със затлъстяване и хипертония. Освен това, тези сърдечно-съдови регулаторни системи участват в метаболитните промени, свързани с наднорменото телесно тегло при сърдечно-съдови заболявания.

Така че, при затлъстяване в патогенезата на артериалната хипертония, три основни механизма играят важна роля:

  • активиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон;
  • активиране на симпатиковата нервна система;
  • прекомерно задържане на натрий и течности в тялото.

    Патогенезата на развитието на артериална хипертония и сърдечно-съдови заболявания при затлъстяване е схематично показана на фигура 1.

    Фигура 1. Схема на патогенезата на артериалната хипертония и сърдечно-съдовите заболявания при затлъстяване

    Системна и тъканна ренин-ангиотензин-алдостеронова система и нейните промени при затлъстяване

    Съставът на RAAS включва ангиотензиноген, ренин, ангиотензин I, ангиотензин-конвертиращ ензим (ACE) и ангиотензин II (AT II). AT II има разнообразен ефект върху различни клетки, които имат специфични рецептори.

    Според класическите концепции ангиотензиногенът се образува в черния дроб и под въздействието на ренин, синтезиран в перигломерулните клетки на бъбреците (юкстагломерулни клетки), ангиотензиногенът се превръща в кръвта в ангиотензин I. ACE е отговорен за разграждането на AT I, което води до образуването на AT II.

    Важно е да се отбележи, че при затлъстяването има нарушение на механизмите за регулиране на RAAS. При физиологични условия повишаването на активността на RAAS води до повишаване на периферното съдово съпротивление и съответно до повишаване на кръвното налягане. Според принципа на обратната връзка повишаването на кръвното налягане трябва да доведе до намаляване на секрецията на ренин, намаляване на нивото на AT II и намаляване на съдържанието на алдостерон. Това от своя страна намалява задържането на течности и натрий и поддържа кръвното налягане на нормални нива.

    Въпреки това, при пациенти с висцерално затлъстяване, регулирането на нивото на системните циркулиращи компоненти на RAAS е нарушено. Въпреки повишеното кръвно налягане, задържането на натрий и течности и увеличаването на обема на циркулиращата кръв, активността на плазмения ренин и алдостерон остава нормална или дори леко повишена. Такава дисрегулация на RAAS при затлъстяване може да се дължи на увеличаване на образуването на компоненти на RAAS и/или вторично повишаване на тяхната концентрация поради дефекти в натриуретичната пептидна система.

    Установено е, че в допълнение към кръвния RAAS има тъкан, или т.нар. локален RAAS, който се открива в редица тъкани и органи, включително мозъка, сърцето, кръвоносните съдове, бъбреците, тестисите, мастната тъкан и др. .

    Както е известно, два фактора играят ключова роля при образуването на AT II: ренинова активност и концентрация на ангиотензиноген. Синтезът и секрецията на ангиотензиноген в клетки от различни типове не само определя повишаването на локалната концентрация на AT II, ​​но също така повишава системната активност на RAAS. Хроничната инфузия на AT II в мишки беше придружена от значително повишаване на съдържанието на ангиотензиногенна иРНК в адипоцитите. Тези резултати показват наличието на положителна обратна връзка между AT II и ангиотензиногена, когато повишаването на нивото на единия агент стимулира образуването на втория. При затлъстяване, особено от висцерален тип, активността на плазмения ренин остава, както вече беше споменато, на нормално или леко повишено ниво, а нивата на ангиотензиноген и AT II се повишават.

    Структура и физиологични свойства на мастната тъкан

    Мастната тъкан се състои от различни видове клетки, включително адипоцити, макрофаги, фибробласти, васкуларни ендотелни клетки и преадипоцити (адипобласти). Последният клетъчен тип произхожда от плурипотентни мезодермални стволови клетки. От преадипоцитите в тялото на възрастния човек се образуват нови диференцирани („малки”) адипоцити. Тези адипоцити се увеличават по размер ("големи" адипоцити) поради увеличения хранителен прием на мастни киселини. Дълговерижните мастни киселини навлизат в адипоцитите от кръвта и се отлагат като неутрални триацилглицероли. Мастната тъкан е отговорна за съхранението и секрецията на дълговерижни мастни киселини, които действат като един от основните енергийни субстрати за много органи и тъкани, като сърдечните и скелетните мускули. „Големите“ адипоцити отделят значително повече наситени мастни киселини. Хидролизата на триглицеридите и освобождаването на мастни киселини се извършват под въздействието на вътреклетъчната хормонално-чувствителна липаза, чиято активност се контролира от катехоламини (положителна регулация) и инсулин (отрицателна регулация).

    Ендокринна активност на мастната тъкан

    За разлика от подкожната мазнина, която обикновено съставлява 75% от общата мастна тъкан на тялото и е основното хранилище на липиди, висцералната мазнина понастоящем се счита за активна тъкан, произвеждаща хормони.

    Адипоцитите произвеждат широк спектър от хормони и цитокини, участващи в метаболизма на глюкозата (адипонектин, резистин и др.), липиди (протеин за пренасяне на холестерол естер), възпаление (TNF-α, интерлевкин-6), коагулация (инхибитор на плазминогенния активатор-1), регулиране на кръвното налягане (ангиотензиноген, AT II), хранително поведение (лептин), както и повлияване на метаболизма и функционалната активност на различни органи и тъкани, включително мускули, черен дроб, мозък и кръвоносни съдове (виж таблицата).

    Таблица. Ендокринна функция на адипоцитите: адипоцитокини

    Адипоцитокини Ефекти на адипоцитокините
    Лептин Усвояване на храната, мастна маса
    Адипонектин
    резистин Инсулинова резистентност, възпаление
    Висфатин инсулинова резистентност
    оментин инсулинова резистентност
    Серпин, освободен от мастната висцерална тъкан (Vaspin) инсулинова резистентност
    Апелин Вазодилатация
    Протеин за пренасяне на холестерол естер (CETP) липиден метаболизъм
    Липопротеинова липаза (LPL) липиден метаболизъм
    Хормонално чувствителна липаза (HSL) липиден метаболизъм
    Протеин-свързващи мастни киселини в адипоцити-4 (A-FABP-4 (aP2)) липиден метаболизъм
    Перлипин липиден метаболизъм
    Ренитол свързващ протеин (RBP) липиден метаболизъм
    Протеин-стимулиращо ацилиране (ASP) липиден метаболизъм
    Ангиотензин II (AT II) Артериално налягане
    Ангиотензин конвертиращ ензим (ACE) Артериално налягане
    Ангиотензиноген (AGT) Артериално налягане
    Фактор на туморна некроза алфа (TNF-a) Възпаление
    Интерлевкин, 6 (IL-6) Възпаление
    С-реактивен протеин (CRP) Възпаление
    Адипоцитен трипсин/комплементен фактор D (Адипсин) Възпаление
    Макрофаг хемоатрактант протеин-1 (MCP-1) Атрактант за макрофаги
    Междуклетъчна адхезионна молекула-1 (ICAM-1) Активиране на макрофаги
    Инхибитор на плазминогенния активатор-1 (PAI-1) фибринолиза

    Важно е да се подчертае, че дори малкото увеличение на висцералните мазнини играе важна роля при метаболитни нарушения, регулиране на водно-електролитния баланс и сърдечно-съдови заболявания.

    С увеличаване на масата на мастната тъкан се увеличава съдържанието на почти всички адипокини в кръвта. Изключение прави адипонектинът, чието ниво пада при тези условия. Лептинът и адипонектинът са най-изследваните адипокини в момента.

    Лептин.Производството на лептин се извършва главно в "големите" адипоцити. Лептинът често се разглежда като сигнална молекула, която медиира връзката между приема на хранителни вещества, мастната тъкан и централната нервна система (хипоталамус). Лептинът повишава липидното окисление в черния дроб, както и липолизата в адипоцитите и скелетните мускули. Инсулинът стимулира производството на лептин. Нивата на лептин също се влияят от свободни мастни киселини, TNF-α, естрогени и растежен хормон.

    Адипонектин.Образуването на адипонектин се извършва изключително в адипоцитите. Адипонектинът има разнообразни биологични ефекти - има антиатерогенен ефект, повишава чувствителността на клетките към инсулин, инхибира синтеза на глюкоза в черния дроб, подобрява нейния транспорт до мускулите, повишава окисляването на мастните киселини. Нивата на адипонектин са намалени при затлъстяване, инсулинова резистентност и захарен диабет тип 2.

    Мастна тъкан и активност на RAAS

    Оказа се, че мастната тъкан е на второ място след черния дроб по образуване на ангиотензиноген. Например количеството ангиотензиногенна иРНК в адипоцитите е около 70% от това в черния дроб. Връзката между нивото на ангиотензиноген, затлъстяването и артериалната хипертония е ясно демонстрирана в експерименти върху модела на трансгенни мишки, експресиращи прекомерни количества ангиотензиноген в мастната тъкан. Тези мишки имат висцерално затлъстяване и хипертония. Преадипоцитите и диференцираните мастни клетки имат пълен набор от компоненти, необходими за локалния синтез на AT II, ​​както и AT 1 рецептор за AT II, ​​който осигурява вътреклетъчно предаване на сигнали за активиране, задействани от AT II. При затлъстяване обемът на висцералните диференцирани адипоцити се увеличава 20-30 пъти. Затлъстяването се характеризира с дисфункция на адипоцитите, което се разбира като увеличаване на образуването и секрецията на различни адипокини, цитокини, както и увеличаване на съдържанието на компоненти на RAAS, предимно във висцералната мастна тъкан.

    Обобщавайки данните от различни проучвания, може да се каже, че при затлъстяване има повишаване на активността на RAAS, което се отразява в следните факти:

  • адипоцитите произвеждат значителни количества ангиотензиноген;
  • директно в адипоцитите, съдържанието на ренин се увеличава, както се вижда от повишаване на нивото на ренинова иРНК;
  • съдържанието на ренин-свързващия протеин се увеличава;
  • повишена активност на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE);
  • значително повишава съдържанието на AT II в човешката мастна тъкан и културата на човешки адипоцити инвитро ;
  • в човешката мастна тъкан има рецептори за ренин, които индиректно участват в локалния синтез на AT I от ангиотензиноген;
  • в адипоцитите се повишава експресията на рецептори за AT II тип 1 (AT 1 рецептори).

    Високата активност на RAAS от своя страна води до увеличаване на масата на мастната тъкан. По-специално, трансгенни мишки, свръхекспресиращи ангиотензиноген само в мастните клетки, показват, че повишават нивата на ангиотензиноген в кръвта, развиват хипертония и увеличават масата на мастната тъкан. Тъкан AT II по същество функционира като растежен фактор за адипоцитите. AT II, ​​действайки върху AT 1 рецепторите, предизвиква повишаване на протеина циклин D 1, който участва в регулирането на растежа и деленето на мастните клетки. Доказано е, че AT II индуцира преминаването на G1 фазата на клетъчния цикъл в човешки преадипоцити. Този ефект се свързва с ефект върху AT1 рецепторите и последващо активиране на циклин D1-зависима киназа.

    Установено е, че AT II предизвиква диференциация на преадипоцитите, активира ключови ензими за образуване на липиди (липогенеза) и увеличава натрупването на триглицериди в адипоцитите.

    Висцералното затлъстяване е придружено от повишаване на активността на 11-бета-хидроксистероид дехидрогеназа тип 1, което води до образуването на кортизол, ключов хормон в диференциацията на преадипоцитите в адипоцити.

    Активността на тъканната RAS е тясно свързана с производството на адипокини от мастната тъкан. Например, доказано е, че AT II индуцира експресия на лептин в адипоцитите. Предполага се, че такава активност е характерна само за локално синтезирания AT II, ​​за разлика от системния AT II.

    Затлъстяването и дейността на симпатиковата нервна система

    При затлъстяването, особено в коремния му вариант, много често се наблюдава активиране на симпатиковата нервна система. Изследването за нормално стареене (NAS) установи увеличение на норепинефрин в урината, пропорционално на индекса на телесна маса. При загуба на тегло активността на симпатиковата нервна система намалява.

    Повишената активност на симпатиковата нервна система при затлъстяване допринася за наличието на хиперинсулинемия и инсулинова резистентност. Инсулинът може сам по себе си да увеличи активността на симпатоадреналната система, но това може да се дължи отчасти на действието на лептина. Известно е, че с увеличаване на степента на затлъстяване се повишава нивото на лептин на гладно, който се секретира от адипоцитите. Лептинът повишава активността на симпатиковата нервна система, особено в бъбреците. Това води, от една страна, до висока производителност и увеличаване на сърдечната честота, а от друга страна, до увеличаване на натриевата реабсорбция и увеличаване на вътресъдовия кръвен обем.

    Установено е наличието на връзка между РААС и симпатиковата нервна система. Активирането на симпатиковата нервна система е свързано с увеличаване на секрецията на ренин в бъбреците и това се случва независимо от интрареналната сензорна система, която регулира секрецията на ренин от бъбреците. Освен това, увеличаването на цикличния аденозин монофосфат под въздействието на катехоламините стимулира експресията на ангиотензиноген в човешките адипоцити. Увеличаването на нивото на AT II повишава активността на симпатиковата нервна система при хората. Установено е, че AT II активира локалната симпатикова нервна система, участваща в повишаването на телесната температура (термогенеза). Лечението със студ води до повишаване на съдържанието на AT II в адипоцитите без съпътстваща промяна в нивото на AT II в плазмата.

    По този начин дисрегулацията на RAAS при затлъстяване също е в състояние да стимулира активността на симпатиковата нервна система.

    Методи за фармакологична корекция на повишено кръвно налягане при затлъстяване

    Приносът на различни патогенетични механизми за поддържане на високо кръвно налягане при затлъстяване може да бъде различен. Следователно в тази ситуация антихипертензивните лекарства с различни механизми на действие могат да имат благоприятен ефект.

    В съответствие с настоящите препоръки за лечение на артериална хипертония, ключът към успеха на значително намаляване на кръвното налягане е използването на комбинирана терапия. За пациенти със затлъстяване, на първо място, основните компоненти на такава терапия трябва да съдържат комбинация от лекарства, които намаляват активността на RAAS (ACE инхибитори и сартани), лекарства, които намаляват активността на симпатиковата нервна система (β-блокери и недихидропиридинови калциеви антагонисти) и диуретици. Високата ефективност на употребата на лекарства, блокиращи RAAS при затлъстяване, е показана в много проучвания. Що се отнася до употребата на β-блокери, данните са много противоречиви, главно поради съмнения относно тяхната полезност за лечение на пациенти с неусложнена артериална хипертония и второ, поради факта, че β-блокерите, поне класическите, могат да повишат теглото на пациентите и повишаване на инсулиновата резистентност. Следователно, ако β-блокерите са избрани за лечение на пациенти със затлъстяване или метаболитен синдром, тогава това трябва да бъдат лекарства със специални свойства, по-специално карведилол и небиволол.

    В същото време е установено, че недихидропиридиновият калциев антагонист верапамил може не само значително да намали кръвното налягане, но и да намали активността на симпатиковата нервна система.

    По този начин, в случай на затлъстяване, комбинация от лекарства, блокиращи RAAS и верапамил, може да се използва за лечение на артериална хипертония.

    Трябва да се подчертае, че този тип комбинация от лекарства съществува под формата на готова комбинирана лекарствена форма - препарат Tarka, който съдържа в състава си мастноразтворим ACE инхибитор - trandolapril и верапамил с бавно освобождаване (verapamil SR). Този подход е много важен за ефективната терапия, тъй като използването на готови лекарствени форми подобрява придържането на пациента към лечението.

    Има доказателства, че Tarka понижава кръвното налягане в по-голяма степен от всеки от съставните му компоненти, има изразена способност да намалява хипертрофията на лявата камера, допринася за нормализиране на ендотелната функция и е метаболитно неутрален дори при пациенти със захарен диабет.

    Двойното действие - намаляване на активността на RAAS под въздействието на трандолаприл и симпатиковата нервна система поради дългодействащ верапамил - осигурява важен ефект върху патогенетичните механизми на развитие на артериална хипертония при затлъстяване и механизмите, които провокират увреждане на целевите органи при този вид хипертония.

    Особено внимание, когато се обсъжда лечението на хипертония при затлъстяване, трябва да се обърне на факта, че терапията, базирана на комбинацията от трандалаприл с дългодействащ верапамил, може да намали риска от развитие на захарен диабет в сравнение с използването на друга тактика на лечение - комбинация от сартан с ниска доза тиазиден диуретик. Резултатите от проучването STAR ясно показват, че по-малко хора с метаболитен синдром, при които преобладава абдоминалното затлъстяване, развиват захарен диабет, когато Tarka се използва в продължение на една година (фиг. 2).

    Фигура 2. Развитие на нови случаи на захарен диабет (глюкоза на гладно > 126 mg/dl или 2-часов тест за глюкозен толеранс > 200 mg/dl) по вид антихипертензивна терапия при хора с метаболитен синдром в проучването STAR

    В допълнение, според проучването STAR-LET, дори при появата на захарен диабет на фона на лекарствената терапия, прехвърлянето на тези пациенти към прием на Tarka позволи на половината от пациентите да нормализират въглехидратния метаболизъм.

    Резултатите от тези проучвания ни принуждават да преразгледаме препоръките за лекарствена терапия на артериална хипертония при хора с метаболитен синдром и да започнем терапия с комбинация, съдържаща АСЕ инхибитор (или сартан) и калциев антагонист, или да прехвърлим пациентите на такава терапия.

    Както многократно е споменавано, за лечението на артериалната хипертония важна роля играе намаляването на теглото на пациентите и степента на абдоминално затлъстяване. Разбира се, загубата на тегло по един или друг начин може да окаже значително влияние върху намаляването на случаите на сърдечно-съдови заболявания. В момента има различни подходи за лекарствена терапия на затлъстяването. Първият е симптоматично лечение, а именно намаляване на количеството на приеманите калории чрез намаляване на усвояването на мазнини от храната. Такъв подход може да се нарече компенсаторен. Всъщност при такава терапия болестта не се елиминира (тъй като пациентът продължава да преяжда), а само временно се компенсира от лекарството. Друг подход за лечение на наднорменото тегло и затлъстяването е да се обърне внимание на корена на проблема, а именно хроничното преяждане. Ето как действа сибутраминът (лекарството на Меридиа). Води до началото на бързо насищане, намалява количеството на консумираната храна чрез потискане на обратното захващане на норепинефрин и серотонин в синапсите на невронните вериги. Днес Meridia е единственото оригинално лекарство, което премахва причината за затлъстяването.

    Основната разлика между сибутрамин е, че без да причинява намаляване на апетита, той допринася за по-ранното начало на чувството за ситост. Човек се отървава от патологичния навик на преяждане, което води до постепенно и стабилно намаляване на телесното тегло. Под въздействието на сибутрамин, приемът на храна се намалява с около 20%. В допълнение, сибутрамин косвено влияе върху нивото на биогенните амини в кръвта, които активират адренорецепторите в мастната тъкан и инициират липолизата в адипоцитите, което е придружено от промяна в съдържанието на енергийни субстрати в кръвта. Сибутрамин, благодарение на активирането на β2- и β3-адренергичните рецептори, подобрява процесите на термогенеза и увеличава потреблението на енергия в организма.

    Клиничната ефикасност и безопасност на сибутрамин (Meridia) е доказана в голям брой многоцентрови проучвания. По-специално, в проучването STORM (Sibutramine Trial on Obesity Reduction and Maintenance), което включва 605 пациенти със затлъстяване, е показано, че двугодишен прием на сибутрамин намалява теглото на пациентите 3 пъти, а обиколката на талията - 2 пъти повече изразен от плацебо.. Важно е, че 80% от пациентите поддържат загубата на тегло в продължение на две години в сравнение с 16% от пациентите на плацебо (p< 0,001). Показательно, что при этом улучшался липидный спектр: уровень липопротеидов высокой плотности повысился на 21% при снижении уровней липопротеидов низкой плотности и триглицеридов.

    Положителният ефект от намаляването на теглото при лечението на пациенти с артериална хипертония и други сърдечно-съдови заболявания може също да бъде, че намаляването на интраабдоминалната мазнина може да намали механичното притискане на бъбреците, което може да доведе до подобряване на тяхното кръвоснабдяване и намаляване на активността на RAAS. Намаляването на мастната тъкан в и около бъбреците може да доведе до намаляване на интерстициалното налягане, компресия на тънката част на бримката на Хенли, увеличаване на кръвния поток в vasa recta и намаляване на тубулната реабсорбция на Na+ и вода. По този начин загубата на тегло, причинена от методи за нелекарствена или лекарствена корекция, може да намали височината на кръвното налягане.

    Въпреки това, доскоро в реалната клинична практика сибутраминът се използваше с повишено внимание, опасявайки се от възможния му отрицателен ефект върху кръвното налягане и сърдечната честота, което от своя страна може да доведе, макар и при малък брой пациенти, до неприятни субективни усещания. За да се проучи ефекта на сибутрамин върху сърдечно-съдовата система и да се докаже безопасността на лекарството при група пациенти с повишен риск от сърдечно-съдови заболявания, широкомащабно многоцентрово, двойно-сляпо, плацебо-контролирано международно проучване SCOUT (Sibutramine Cardiovascular OUTcomes), където са наблюдавани 10 742 пациенти, от които 97% със заболявания на сърдечно-съдовата система, 88 с артериална хипертония и 84% с диабет тип 2. Според резултатите от първата завършена фаза на проучването беше установено, че назначаването на сибутрамин води до значително (p< 0,001) уменьшению веса (медиана изменения составила 2,2 кг), окружности талии (на 2 см в равной степени выраженному у мужчин и женщин) и снижению АД систолического на 3,0 мм рт. ст. и диастолического - на 1,0 мм рт. ст. Частота сердечных сокращений увеличивалась в среднем на 1,5 удара в минуту. Увеличение АД и увеличение частоты пульса наблюдалось соответственно у 4,7 и 3,5% пациентов. Таким образом, в данном исследовании было показано, что даже у пациентов, относящихся к группам высокого риска, применение сибутрамина (препарата Меридиа) было высокоэффективным и безопасным . Дальнейший анализ данных исследования SCOUT позволил установить, что у пациентов с артериальной гипертонией снижение АД при приеме сибутрамина было более выраженным и составило в среднем для систолического АД -6,5 (-27,0; 8,0) мм рт. ст., а для диастолического -2,0 (-15,0; 8,0) мм рт. ст. (p < 0,001). Среди пациентов, у которых снижение веса не было выраженным, снижение АД было достоверным, но менее выраженным, чем у лиц с успешным снижением веса, и составило в среднем для систолического -3,5 (-26,0; 10,0) мм рт. ст. и -1,5 (-16,0; 9,0) мм рт. ст. для диастолического АД (p < 0,001). У лиц с нормальным АД было достоверное, но не выраженное увеличение АД - 1,5 (-15,0; 19,5) мм рт. ст. систолического и на 1,0 (-10,5; 13,0) мм рт. ст. диастолического АД (p < 0,001). Степень повышения АД при приеме сибутрамина уменьшалась в соответствии со степенью потери веса .

    Възниква естествен въпрос как този или онзи тип антихипертензивна терапия ще корелира с лечението със сибутрамин. Проведени са няколко проучвания, за да се отговори на този въпрос. Например, беше показано, че употребата на комбинирана лекарствена форма, съдържаща верапамил 180 mg / трандолаприл 2 mg в комбинация със сибутрамин 10 mg, води до по-изразено понижение на кръвното налягане за 6 месеца, отколкото антихипертензивната терапия самостоятелно - систолното кръвно налягане се понижава, съответно., с 21,9 ± 8,1 спрямо 15,9 ± 12,3 mm Hg. Изкуство. и диастолното - с 15,7 ± 8,1 срещу 9,1 ± 9,9 mm Hg. Изкуство. (р = 0,03). Комбинираната терапия също води до по-изразено подобрение на антропометричните параметри; надежден (стр<5) по сравнению с исходным уровнем снижение малых липопротеидов низкой плотности, С-реактивного белка и висфатина наблюдалось только в группе пациентов, получавших комбинированную терапию сибутрамином с антигипертензиным препаратом Тарка .

    В проспективно, многоцентрово, плацебо-контролирано, двойно-сляпо HOS проучване (хипертония-затлъстяване-сибутрамин) за 16 седмици беше направено сравнение на ефективността на различни антихипертензивни режими (фелодипин 5 mg / рамиприл 5 mg (n = 57) , верапамил 180 mg / ден), трандолаприл 2 mg (n = 55), метопролол сукцинат 95 mg/хидрохлоротиазид 12,5 mg n = 59) със сибутрамин и плацебо. В това проучване беше потвърдено, че сибутрамин може да повиши кръвното налягане. Следователно, разбира се, е необходимо адекватно провеждане на антихипертензивна терапия по време на употребата на сибутрамин при пациенти с артериална хипертония. Показано е също, че при лечение с комбинация от β-блокер и хидрохлоротиазид положителните ефекти на сибутрамин върху загубата на тегло, обиколката на талията и ефекта върху метаболитния профил са значително по-слабо изразени, отколкото при комбинацията от комбинирана терапия с ACE инхибитори и калциеви антагонисти със сибутрамин. Това още веднъж потвърждава необходимостта от внимателен подбор на антихипертензивна терапия при пациенти със затлъстяване, особено при провеждане на програми, насочени към намаляване на теглото. В заключение трябва да се отбележи, че от наша гледна точка един от съществените проблеми, които намаляват ефективността на борбата със затлъстяването, е, че нито лекарите, нито обществото смятат затлъстяването за значим рисков фактор. Освен това пациентите често не се определят като затлъстели. Например, в проучването POLONEZ, според оценката на лекарите, базирана на ИТМ, затлъстяването при мъжете и жените е регистрирано три пъти по-често, отколкото при самооценките на пациентите. По този начин трябва да се засили и да се проведе разяснителна работа сред населението за необходимостта от предотвратяване на наддаване на тегло, коригиране на съществуващото затлъстяване и значението на непрекъснатото лечение на артериалната хипертония.

    ЛИТЕРАТУРА
    1. Флегал К.М., Карол М.Д., Огдън К.К., Джонсън К.Л. Разпространение и тенденции в затлъстяването сред възрастните в САЩ, 1999-2000 г. JAMA 2002; 288:1723-7.
    2. Pi-Sunyer F.X. Епидемиологията на централното разпределение на мазнините във връзка с болестта. Nutr Rev 2004; 62 (7): 120-6.
    3. Arbeeny C.M. Справяне с неудовлетворената медицинска нужда от безопасни и ефективни терапии за отслабване. Obes Res 2004; 12(8): 1191-6.
    4. Stamler J., Rose G., Stamler R. и др. Резултати от проучването INTERSALT. Последици за общественото здраве и медицинските грижи. Хипертония 1989; 14(5): 570-7.
    5. Jedrychowski W., Mroz E., Bojanczyk M., Jedrychowska I. Наднормено тегло и хипертония при възрастните хора - резултатите от проучването на общността. Arch Gerontol Geriatr 1991; 13 (1): 61-9.
    6. Канай Х., Токунага К., Фуджиока С. и др. Намаляването на интраабдоминалната висцерална мазнина може да намали кръвното налягане при затлъстели жени с хипертония. Хипертония 1996; 27 (1): 125-9.
    7. Poirier P., Giles T.D., Bray G.A., et al. Американска сърдечна асоциация; Комитет по затлъстяването към Съвета по хранене, физическа активност и метаболизъм. Затлъстяване и сърдечно-съдови заболявания: патофизиология, оценка и ефект от загуба на тегло: актуализация на научната декларация на Американската сърдечна асоциация от 1997 г. относно затлъстяването и сърдечните заболявания от Комитета по затлъстяването към Съвета по хранене, физическа активност и метаболизъм. Тираж 2006; 113: 898-918.
    8 Алпърт М.А. Кардиомиопатия при затлъстяване; патофизиология и еволюция на клиничния синдром. Am J Med Sci 2001; 321:225-36.
    9. Aneja A., El-Atat F., McFarlane S.I., Sowers J.R. Хипертония и затлъстяване. Последни Progr Horm Res 2004; 59:169-205.
    10. Engeli S., Sharma A.M. Системата ренин-ангиотензин и натриуретичните пептиди при хипертония, свързана със затлъстяването. J Mol Med 2001; 79:21-9.
    11. Lafontan M., Moro C., Sengenes C. и др. Неподозирана метаболитна роля за предсърдните натриуретични пептиди: контрол на липолизата, мобилизацията на липидите и системните нива на неестерифицирани мастни киселини при хора. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25:2032-42.
    12. Хол Й.Е. Бъбреци, хипертония и затлъстяване. Хипертония 2003; 41(3): 625-33.
    13. Cooper R., McFarlane Anderson N., Bennet F.I., et al. ACE, ангиотензиноген и затлъстяване: потенциален път, водещ до хипертония. J Hum Hypertens 1997; 11:107-11.
    14. Lu H., Boustany-Kari C.M., Daugherty A., Cassis L.A. Ангиотензин II повишава експресията на адипозен ангиотензиноген. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 292:1280-7.
    15. Енгели С., Негрел Р., Шарма А.М. Физиология и патофизиология на ренин-ангиотензиновата система на мастната тъкан. Хипертония 2000; 35(6): 1270-7.
    16. Otto T.C., Lane M.D. Развитие на мастна тъкан: от стволова клетка до адипоцит. Crit Rev Biochem Mol Biol 2005; 40:229-42.
    17. Hajer G.R., van Haeften T.W., Visseren F.L.J. Дисфункция на мастната тъкан при затлъстяване, диабет и съдови заболявания. Eur Heart J 2008; 29:2959-71.
    18. Wannamethee S.G., Lowe G.D., Rumley A., et al. Адипокини и риск от диабет тип 2 при възрастни мъже. Diabetes Core 2007; 30:1200-5.
    19. Chu N.F., Spiegelman D., Hotamisligil G.S., et al. Нивата на плазмен инсулин, лептин и разтворими TNF рецептори във връзка със свързаните със затлъстяването атерогенни и тромбогенни рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания сред мъжете. Атеросклероза 2001; 157:495-503.
    20. Skurk T., Alberti-Huber C., Herder C., Hauner H. Връзка между размера на адипоцитите и експресията и секрецията на адипокин. J Clin Endocrinol Metab 2007; 6(92): 1023-33.
    21. Ран Дж., Хирано Т., Фукуи Т. и др. Инфузията на ангиотензин II намалява плазменото ниво на адипонектин чрез неговия рецептор тип 1 при плъхове: следствие за свързаната с хипертония инсулинова резистентност. Метаболизъм 2006; 55:478-88.
    22. Considine R.V., Sinha M.K., Heiman M.L., et al. Серумна концентрация на имунореактивен лептин при хора с нормално тегло и затлъстяване. N Engl J Med 1996; 334:292-5.
    23. Schwartz M.W., Woods S.C., Porte D. Jr., et al. Централната нервна система контролира приема на храна. Nature 2000; 404 (6778): 661-71.
    24. Cheung C.C., Clifton D.K., Steiner R.A. Проопиомеланокортиновите неврони са директни мишени за лептрин в хипоталамуса. Ендокринология 1997; 138; 4489-92.
    25 Long Y.C., Zierath J.R. AMP-активирана протеин киназна сигнализация в метаболитната регулация. J Clin Invest 2006; 116:1776-83.
    26. Saladin R., De Vos P., Guerre-Millo M. и др. Преходно повишаване на експресията на ген за затлъстяване след прием на храна или инсулин. Nature 1995; 377:527-9.
    27. Zhang H.H., Kumar S., Barnet A.H., Eggo M.C. Факторът на туморна некроза-алфа упражнява двойни ефекти върху синтеза и освобождаването на човешки адипозен лептин. Mol Cell Endocrinol 2000; 159:79-88.
    28. Lindsay R.S., Funahashi T., Hanson R.L., et al. Адипонектин и развитие на диабет тип 2 в индийското население на Пима. Lancet 2002; 360:57-8.
    29. Hajer G.R., van der Graaf Y., Olijhoek J.K., et al. Ниските плазмени нива на адипонектин са свързани с нисък риск от бъдещи сърдечно-съдови събития при пациенти с клинично очевидно съдово заболяване. Am Heart J 2007; 154 (750): 1-7.
    30. Massiera F., Bloch-Faure M., Ceiler D., et al. Адипозният ангиотензиноген участва в растежа на мастната тъкан и регулирането на кръвното налягане. FASEB J 2001; 15:2727-9.
    31. Paul M., Mehr A.P., Kreutz R. Физиология на локалните системи ренин-ангиотензин. Physiol Rev 2006; 86:747-803.
    32. Karlsson C., Lindell K., Ottosson M., et al. Човешката мастна тъкан експресира ангиотензиноген и ензими, необходими за превръщането му в ангиотензин II. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:3925-9.
    33. Gorzelniak K., Engeli S., Janke J., et al. Хормонална регулация на ренин-ангиотензиновата система на човешката мастна тъкан: връзка със затлъстяването и хипертонията. J Hypertens 2002; 20:965-73.
    34. Engeli S., Gorzelniak K., Kreutz R., et al. Ко-експресия на гени на системата ренин-ангиотензин в човешка мастна тъкан. J Hypertens 1999; 17:555-60.
    35. Achard V., Boullu-Ciocca S., Desbriere R., et al. Експресия на ренинов рецептор в човешка мастна тъкан. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007; 292:274-82.
    36. Sarzani R., Savi F., Dessi-Fulgheri P., Rappelli A. Ренин-ангиотензинова система, натриуретични пептиди, затлъстяване, метаболитен синдром и хипертония: интегриран изглед при човека. J Hypertens 2008; 26:831-43.
    37. Crandall D.L., Armellino D.C., Busler D.E., et al. Ангиотензин II рецептори в човешки преадипоцити: роля в регулирането на клетъчния цикъл. Ендокринология 1999; 140:154-8.
    38. Saint-Marc P., Kozak L.P., Ailhaud G., et al. Ангиотензин II като трофичен фактор на бялата мастна тъкан: стимулиране на образуването на мастни клетки. Ендокринология 2001; 142:487-92.
    39. Watanabe G., Lee R.J., Albanese C., et al. Ангиотензин II активиране на циклин D1-зависима киназна активност. J Biol Chem 1996; 271:22570-7.
    40. Darimont C., Vassaux G., Ailhaud G., Negrel R. Диференциация на преадипозни клетки: паракринна роля на простациклин при стимулиране на мастни клетки от ангиотензин-II. Ендокринология 1994; 135:2030-6.
    41. Jones B.H., Standridge M.K., Moustaid N. Ангиотензин II повишава липогенезата в 3T3-L1 и човешките мастни клетки. Ендокринология 1997; 138:1512-9.
    42. Wake D.J., Walker B.R. Инхибиране на 11бета-хидроксистероид дехидрогеназа тип 1 при затлъстяване. Ендокринна 2006; 29:101-8.
    43. Engeli S., Bohnke J., Feldpausch M., et al. Регулиране на 11beta-HSD гени в човешката мастна тъкан: влияние на централното затлъстяване и загуба на тегло. Obes Res 2004; 12:9-17.
    44. Kim S., Whelan J., Claycombe K., et al. Ангиотензин II повишава секрецията на лептин от 3T3-L1 и човешките адипоцити чрез простагландин-независим механизъм. J Nutr 2002; 132:1135-40.
    45. Cassis L.A., English V.L., Bharadwaj K., Boustany C.M. Диференциални ефекти на локалния спрямо системния ангиотензин II при регулирането на освобождаването на лептин от адипоцитите. Ендокринология 2004; 145:169-74.
    46.​Mancia G., Bousquet P., Elghozi J.L., et al. Симпатиковата нервна система и метаболитен синдром. J Hypertens 2007; 25:909-20.
    47. Tentolouris N., Liatis S., Katsilambros N. Активност на симпатиковата система при затлъстяване и метаболитен синдром. Ann N Y Acad Sci 2006; 1083:129-52.
    48. Landsberg L., Troisi R., Parker D. и др. Затлъстяване, кръвно налягане и симпатикова нервна система. Ann Epidemiol 1991; 1:295-303.
    49. Serazin V., Dos Santos E., Morot M., Giudicelli Y. Експресията и секрецията на човешки адипозен ангиотензиногенен ген се стимулират от цикличен AMP чрез повишена активност на свързване на елемент, отговарящ на ДНК цикличен AMP. Ендокринна 2004; 25:97-104.
    50. Касис Л.А. Роля на ангиотензин II в термогенезата на кафявата мастна тъкан по време на студена аклиматизация. Am J Physiol Endocrinol Metab 1993; 265:860-5.
    51. Cassis L.A., Dwoskin L.P. Пресинаптична модулация на освобождаване на невротрансмитери от ендогенен ангиотензин II в кафява мастна тъкан. J Neural Transm 1991; 34:129-37.
    52. Reisin E., Weir M., Falkner B., et al. Лизиноприл срещу хидрохлоротиазид при пациенти с хипертония със затлъстяване: многоцентрово плацебо-контролирано проучване. Проучвателна група за лечение на пациенти със затлъстяване и хипертония (TROPHY). Хипертония 1997; 30(1): 2140-5.
    53. Neutel J.M., Saunders E., Bakris G.L., et al. Ефикасността и безопасността на фиксирани комбинации с ниски и високи дози ирбесартан/хидрохлоротиазид при пациенти с неконтролирано систолично кръвно налягане при монотерапия: проучването INCLUSIVE. J Clin Hypertens (Гринуич) 2005; 7(10): 578-86.
    54. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е., Мичка В.Б. от името на изследователска група "ЕКО". Многоцентрово, рандомизирано, отворено проучване за ефективността на промените в начина на живот и терапията с АСЕ инхибитори (квинаприл) при пациенти със затлъстяване и артериална хипертония (IVF). Артериална хипертония 2003; 9(6): 3-6.
    55. Джейкъб С., Рет К., Хенриксен Е. Дж. Антихипертензивна терапия и инсулинова чувствителност: трябва ли да предефинираме ролята на бета-блокерите? Am J Hypertens 1998; 11(10): 1258-65.
    56. Kaaja R., Kujala S., Manhem K. и др. Ефекти от симпатиколитичната терапия върху индексите на инсулиновата чувствителност при жени с хипертония след менопауза. Int J Clin Pharmacol Ther 2007; 45 (7): 394-401.
    57. Kuperstein R., Sasson Z. Ефекти от антихипертензивната терапия върху метаболизма на глюкозата и инсулина и върху масата на лявата камера: рандомизирано, двойно-сляпо, контролирано проучване на 21 хипертоници със затлъстяване. Тираж 2000 г.; 102 (15): 1802-6.
    58. Халперин A.K., Cubeddu L.X. Ролята на блокерите на калциевите канали при лечението на хипертония. Am Heart J 1986; 111 (2): 363-82.
    59. Макалистър Р.Г. мл. Клинична фармакология на агенти, блокиращи бавни канали. Prog Cardiovasc Dis 1982; 25 (2): 83-102.
    60. Binggeli C., Corti R., Sudano I., et al. Ефекти от хроничната блокада на калциевия канал върху активността на симпатиковия нерв при хипертония. Хипертония 2002; 39(4): 892-6.
    61. Lefrandt J.D., Heitmann J., Sevre K., et al. Ефектите на класовете дихидропиридин и фенилалкиламин калциев антагонист върху автономната функция при хипертония: проучването VAMPHYRE. Am J Hypertens 2001; 14(11): 1083-9.
    62. Wanovich R., Kerrish P., Gerbino P.P., Shoheiber O. Модели на съответствие на пациенти, лекувани с 2 отделни антихипертензивни средства спрямо комбинирана терапия с фиксирана доза Am J Hypertens 2004; 175:223.
    63. Дезии Ц.М. Ретроспективно проучване на постоянството при комбинирана терапия с едно хапче срещу. едновременна терапия с две таблетки при пациенти с хипертония. Грижа за управлението. 2000 г.; 9(9): 2-6.
    64. Gerbino P.P., Shoheiber O. Модели на придържане сред пациенти, лекувани с комбинация с фиксирана доза спрямо отделни антихипертензивни средства. Am J Health Syst Pharm 2007; 64(12): 1279-83.
    65. Jackson K. Устойчивост на фиксирана срещу свободна комбинация с валсартан и HCTZ при пациенти с хипертония. Value Health Suppl 2006; 9:363.
    66. Aepfelbacher F.C., Messerli F.H., Nunez E., Michalewicz L. Сърдечно-съдови ефекти на комбинация трандолаприл/верапамил при пациенти с лека до умерена есенциална хипертония. Am J Cardiol 1997; 79(6): 826-8.
    67. Reynolds N.A., Wagstaff A.J., Keam S.J. Trandolapril/verapamil с продължително освобождаване: преглед на употребата му при лечението на есенциална хипертония. Наркотици 2005; 65 (13): 1893-914.
    68. Sharma S.K., Ruggenenti P., Remuzzi G. Управление на хипертонията при пациенти с диабет - фокус върху комбинацията trandolapril/verapamil. Vasc Health Risk Management 2007; 3(4): 453-65.
    69. Bakris G., Molitch M., Hewkin A., et al. Разлики в глюкозния толеранс между комбинации от антихипертензивни лекарства с фиксирани дози при хора с метаболитен синдром. Грижа за диабета 2006; 29(12): 2592-7.
    70. Bakris G., Molitch M., Zhou Q., et al. Възстановяване на свързания с диуретици нарушен глюкозен толеранс и нововъзникнал диабет: резултати от проучването STAR-LET. J Cardiometab Syndr 2008; 3 (1): 18-25.
    71. Bailey C.J., Ден C. Нови фармакологични подходи към затлъстяването. Практика при затлъстяване 2005; 1:2-5.
    72. Яновски С.З., Яновски Я.А.Й. затлъстяване. N Engl J Med 2002; 346 (8): 591-602.
    73. Ден C., Бейли C.J. Сибутрамин актуализация. Br J Diabetes Vasc Dis 2002; 2:392-7.
    74. James W.P., Astrup A., Finer N., et al. Ефект на сибутрамин върху поддържането на тегло след загуба на тегло: рандомизирано проучване. Проучвателна група STORM. Изпитване със сибутрамин за намаляване и поддържане на затлъстяването. Lancet 2000; 356:2119-25.
    75. Torp-Pedersen C., Caterson I., Coutinho W., et al. Сърдечно-съдови реакции към управление на теглото и сибутрамин при високорискови субекти: анализ от проучването SCOUT. Eur Heart J 2007; 28(23): 2915-23.
    76. Sharma A.M., Caterson I.D., Coutinho W., et al. Промени в кръвното налягане, свързани със сибутрамин и управление на теглото - анализ от 6-седмичния начален период на проучването за сърдечно-съдови резултати със сибутрамин (SCOUT). Diabetes Obes Metab 2008. doi 10.1111/J.1463-1326.2008.00930.
    77. Nakou E., Filippatos T.D., Liberopoulos E.N., et al. Ефекти на комбинацията сибутрамин плюс верапамил със забавено освобождаване/трандолаприл върху кръвното налягане и метаболитните променливи при пациенти с хипертония със затлъстяване. Expert Opin Pharmacother 2008; 9(10): 1629-39.
    78. Scholze J., Grimm E., Herrmann D., et al. Оптимално лечение на хипертония, свързана със затлъстяването: проучването Hypertension-Obesity-Sibutramine (HOS). Тираж 2007; 115 (15): 1991-8.
    79. Глезер М.Г. Резултати от руското проучване POLONEZ (ЕФЕКТИВНОСТ И БЕЗОПАСНОСТ НА ENARENAL ПРИ ПАЦИЕНТИ С АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ). Терапевтичен архив 2006; 4:44-50.