Мутации на гена за кистозна фиброза. Внимавайте: кистозна фиброза! Симптоми, диагностика и лечение на кистозна фиброза при деца. Генекопиране при кистозна фиброза: мутации в гена на епителните натриеви канали SCNN1

Синтез на протеини. Подробности, показващи протеинов синтез с помощта на информационна РНК, създадена по време на ДНК транскрипция.

Кистозната фиброза е наследствено заболяване, при което е нарушено функционирането на протеина CFTR, който е отговорен за транспорта на хлорни йони в клетките. Заболяването се причинява от мутация в ген, разположен на хромозома 7. Известни са около 1000 различни мутации на този ген, които водят до различни промени в CFTR протеина: пълното му отсъствие, намаляване на количеството, промени в структурата и функцията и съответно причиняват различен ход на заболяването. Ще ви разкажем повече за видовете мутации при CF и техните прояви в тази статия.

Синтез на протеини в клетката

Протеинът е органична молекула, състояща се от дълга верига от аминокиселинни остатъци, която се нагъва по специфичен начин. Нарушаването на последователността на аминокиселинните остатъци във веригата води до неправилно нагъване на протеина и нарушаване на неговата функция.

Синтезът на протеини в клетката е многоетапен сложен процес, в който ДНК молекулата играе основна роля. Част от ДНК, съдържаща информация за структурата на един протеин, се нарича ген. Една ДНК молекула съдържа няколкостотин гена.

Информацията за последователността на аминокиселинните остатъци в протеиновата верига се записва в ДНК под формата на специфично съвпадащи нуклеотиди. Всяка протеинова аминокиселина съответства на участък от ДНК верига, състояща се от три съседни нуклеотида. В ДНК има 4 вида нуклеотиди: пурин - аденин (А), гунин (G) и пиримидин - цитозин (С) и тимин (Т).

Тъй като ДНК се намира в клетъчното ядро и протеиновият синтез се извършва в цитоплазмата, има посредник, който прехвърля информация от ДНК към рибозомите. Такъв посредник е i-RNA (информационна РНК):

Могат да се разграничат основните етапи на протеиновия синтез:

Първият етап, синтезът на информационна РНК (иРНК), се случва в ядрото, по време на който информацията, съдържаща се в ДНК гена, се транскрибира в иРНК. Този процес се нарича транскрипция (от латински „препис“ - пренаписване).
На втория етап аминокиселините се комбинират с tRNA (трансферна РНК) молекули, които се състоят от три нуклеотида.
Третият етап е процесът на директен синтез на полипептидни връзки, наречен транслация. Етапът настъпва в рибозомите.
На четвъртия етап настъпва образуването на вторична (спирална) и третична (глобуларна) структура на протеина, т.е. образуването на крайната структура на протеина.
PC протеинът е прикрепен към вериги от захари, които са важни за правилното функциониране. Протеинът се транспортира до мястото, където изпълнява функцията си.

Тези етапи са показани схематично на фигурата.

По-долу е рибозома (зелена), пълзяща по РНК (синя) и верига от аминокиселини (жълта), която постепенно се появява.

Синтез на протеини. Компютърно изображение на протеин, синтезиран от рибозома. Рибозомите са протеинови частици, които се намират в клетъчната цитоплазма. Всяка рибозома има голяма и малка субединица. Месинджър рибонуклеинова киселина (иРНК, лилаво) преминава между двете субединици и осигурява инструкциите за сглобяването на протеинова (полипептидна) верига (жълта) от аминокиселини. ИРНК произхожда от ядрото на клетката и е копие на информацията, кодирана в ДНК (дезоксирибонуклеинова киселина). Процесът на протеинов синтез от иРНК в рибозомите е известен като транслация. Различни последователности на иРНК произвеждат различни протеини.

И така, в ДНК, в нуклеотидната последователност, е кодирана информация за структурата на бъдещия протеин. Следователно всяка промяна (мутация) в ген (част от ДНК) води до промени в синтезирания протеин.

Какви класове мутация има?

Мутациите при CF се разделят на 6 класа.

Мутации, които нарушават синтеза на иРНК. В резултат на това се появява дефектна, къса иРНК и протеинът CFTR не се синтезира или се синтезира къс, непълен протеин, който не функционира.

Образуването на вторичната и третичната структура на синтезирания протеин се нарушава и такъв протеин не достига до клетъчната мембрана, където трябва да бъде, а се разпада по пътя към нея, в цитоплазмата. Най-често срещаната мутация при кистозна фиброза, F508del, принадлежи към този клас.

В резултат на мутации от клас III, функционирането на регулаторните домени на CFTR е нарушено (вижте повече подробности). Нормално количество нефункционален CFTR протеин се произвежда върху клетъчната мембрана.

Мутации от IV клас - транспортът на хлориди през йонния канал намалява поради твърде бързото му затваряне. Каналите обаче работят частично, т.е. остатъчната функция на протеина се запазва. Мутациите от IV и следващите класове се класифицират като „по-леки“.

Мутациите от клас V водят до намаляване на количеството на нормалната иРНК и нормалния протеин поради нарушаване на процеса на узряване на иРНК.

VI клас. . Някои мутации могат да нарушат регулаторния ефект, който CFTR има върху други йонни канали в клетката (например натриевия канал).

Фигурата показва 6-те класа мутации при CF

Мутациите в гена за кистозна фиброза варират по честота (най-честата мутация е F508del) и разпространение в различните популации. Например W1282X е по-често срещан при ашкеназките евреи, 2143delT в Германия, Y122X в Исландия, T338I в Сардиния и 2183AA>G и R1162X в Североизточна Италия. Като цяло само малък брой мутации се срещат по-често от 0,1% от случаите по света.

В Русия най-често се срещат следните мутации на CF:

Процентен състав на мутациите в руската популация [Петрова Н.В.]

Мутация	Относителна честота на поява
F508del	55,9%
CFTRdele2,3(21kb)	6,9%
2143delT	2,0%
W1282X	1,8%
3849+10kbC>T	1,8%
2184 инча A	1,7%
N1303K G542X	1,5%
91677delTA	1,4%
R334W	0,8%
L138ins 3821delT 394delTT	0,5%
S1196X	0,4%
3944delTG	0,3%
604insA 621+1G>T 2789+5G>A 2183AA>G	0,2%
R347P R1162X 1898-1G>A W1282R 3667insTCAA D572N K598ins 3120+1G>A G480C R668C на ex4-10	0,06%
не е идентифициран	21,2%

Разделяне на често срещаните мутации в класове


Нарушение на протеиновия синтез	Прекъсване на обработката или транспорта	Дисрегулация	Намалена проводимост	Намалени нива на нормални протеинови или РНК молекули	Промени в регулаторните свойства на други йонни канали
G542X	F508del	G551D	R334W	3849+10kbCAT	G551D
W1282X	N1303K	G1244E	R347P	A455E
R553X	I507del	S1255P	R117H	IVS8(5T)
621+1КАТ	S549I	D1270N	L206W	1811+1.6kbAAG
2143delT	S549R		,D836Y	2789+5GRA
1677delTA	R1066C		P205S	3272+26GRA
711+1GRT				M1137V
1609delCA				I1139V
R1162X				M1140
1717-8ГРА				D1152H
1782delA				D1154G
Q890X
1898+3ARG
CFTRdele19
936delTA
Y122X

Генотип и фенотип

Като цяло мутациите от клас I-III причиняват по-сериозно увреждане на функцията на CFTR протеин, отколкото мутациите от клас IV или V. При пациенти, при които и двете мутации принадлежат към клас I-III, има тежко увреждане на панкреаса, недохранване, висока честота на мекониум илеус, MISD, по-ранни и по-тежки прояви на нарушения на белодробната функция и високи нива на хлориди в потта.

Мутациите от класове IV-V обикновено се придружават от по-лека форма на белодробно увреждане; функцията на панкреаса е достатъчна.

Когато се комбинират мутации от класове IV-V и I-III, мутациите от класове IV-V имат доминиращ ефект върху фенотипа. Тоест „леките“ мутации имат доминиращ ефект. При пациенти с две „леки” мутации функцията на CFTR протеина е частично запазена. В резултат на това се запазва функцията на панкреаса, нормалните или граничните стойности на хлоридите в потта и белодробната функция се запазва за дълго време. Този вариант на CF често се нарича атипичен. При наличие на две „леки” мутации може да се наблюдава само един от признаците на CF: носни полипи, чести синузити, рецидивиращ панкреатит, чернодробна цироза, портална хипертония, признаци на бронхиектазии, обструктивна азооспермия, мекониум илеус, астма, забавяне на растежа , алергична бронхопулмонална аспергилоза, дифузен панбронхиолит, синдром на псевдо-Бътър. При наличие на тези признаци се препоръчва преглед за муковисцидоза в специализиран медико-генетичен център и редовно наблюдение от лекари.

Най-ясната връзка между генотипа и клиничните прояви на CF се наблюдава само при панкреатична патология. За белодробната патология връзката между генотипа и фенотипа е много по-слабо изразена. Открити са редица гени модификатори на имунния отговор, които влияят върху тежестта на белодробното увреждане при CF. Наличието на тези гени, тяхното влияние върху формирането на имунния отговор, върху чувствителността към P aerugenoza, както и влиянието на факторите на околната среда (тютюнопушене, излагане на алергени, правилността на предписаната терапия) обяснява различното протичане на CF при носителите на същите мутации и дори в членове на едно и също семейство.

Генотип и дисфункция на панкреаса

При мутации от класове I-III функцията на панкреаса е нарушена; при мутации от класове IV-V функцията на панкреаса остава достатъчна. Комбинацията от мутации от класове I-III и IV-V е достатъчна за поддържане на функцията на панкреаса на компенсирано ниво. Въпреки това, с възрастта, дори и в този случай, може да се развие панкреатична недостатъчност, както и рецидивиращ остър и хроничен панкреатит.

Ефектът на генните мутации на CF върху функцията на панкреаса [Петрова N.V.; G. Кастелани и др.]

Достатъчна функция на панкреаса, "леки" мутации

Тежко увреждане на панкреаса, "тежки" мутации

3272-26A>G
3849+10kbC>T
711+3A>G
A455E
D110H
D1152H
D1270N
D565G
G178R
G576A
K598ins
L138ins
L206W
R117C
R117H
R334W
R347P
R347P
R352Q
R668C
V232D

l507del;
R1162X;
1078delT
1609delCA
1677delTA;
1717-1G>A;
1811+1.6kbA>G
1898+1G>A
1898+5G>T
2143delT
2183AA>G
2184delA;
2184insA;
2751+2T>A
2789+5G>A
2869insG
296+1G>C
3120+1G>A
3659delC
3667insTCAA;
3821delT;
Y122X
3905insT
3944delTG
394delTT;
604insA;
621+1G>T;
711+1G>T
CFTRdele2,3(21kb);
E822X
F508del;
G542X;
G551D;
G85E;
K710X
N1303K;
Q890X
R1066C
R1070Q-S466X
R1158X
R553X;
R560T;
S1196X;
S549N
W122X;
W1282X;
W496X

CF генотип и белодробно увреждане

При мутации от класове I-III скоростта на намаляване на белодробната функция е по-висока, отколкото при мутации от класове IV-V.

Наблюдавано е, че пациенти с муковисцидоза, хомозиготни за мутацията F508del и хетерозиготни за мутацията F508del и мутации в генните региони, кодиращи нуклеотид-свързващи домени (NBF), са по-податливи на инфекция с P. aeruginosa. Всички пациенти с МВ, хомозиготни за мутацията F508del, имат тежко белодробно увреждане.

Освен това беше установено, че пациентите с муковисцидоза с леки мутации и запазена функция на панкреаса имат по-малко тежко увреждане на белите дробове и по-нисък риск от колонизация с P. aeruginosa, което предполага връзка между проявата на дисфункция на панкреаса и белодробната функция. Въпреки това, според други автори, естеството на белодробното увреждане, за разлика от естеството на увреждането на панкреаса, не зависи пряко от генотипа на CFTR.

Други прояви на CF

При мутации от класове I-III такива прояви на кистозна фиброза като увреждане на черния дроб, мекониум илеус, синдром на дистална интерстициална обструкция и зависим от кистозна фиброза захарен диабет са по-чести и по-изразени. Връзката между специфична мутация и развитието на тези усложнения обаче не е доказана.

Мъжко безплодие. Обструктивната азооспермия се среща при почти всички мъже с CF и е свързана с вродена двустранна липса на семепровода. Фертилните мъже с CF обикновено носят мутацията 3849+10kbC>T.

Специфична терапия за различни видове мутации

В момента се провежда активно търсене на лекарства, които могат да възстановят нормалния синтез и функция на протеина CFTR.

Има 3 основни групи вещества

Коректори - за мутации от клас II, помагат на протеина да формира правилната структура и да навлезе в клетъчната мембрана: 4-фенилбутират/генистин, аналог на силденафил-KM11060, куркумин, VX-809, битазол (коректор 29).
Потенциатори - възстановяват функционирането на хлорния канал (мутации от III-IV клас): генистин; VX-770.
Вещества, които подпомагат правилния синтез на иРНК (мутации от клас I): аминогликозиди, аталурен (PTC124)
Алтернативни стимуланти на хлоридните канали: дурамицин.

Всички изследвания са на различен етап, като само за мутацията G551D (клас VI) лекарството Kalydeco, разработено от Vertex, получи одобрение от FDA през 2012 г. и се използва за лечение.

Същата компания тества комбинация от Kalydeco и лекарство с кодово име V890. Разработчиците съобщават за значителни подобрения в белодробната функция с тези лекарства при пациенти, хомозиготни за най-честата мутация, F508del(). Провеждат се изследвания за възможността за използване на куркумин (билков препарат) като коректор за мутации от клас II.

За клас I мутации G542X, Y122X и R553X, при които се синтезира дефектна иРНК, е доказано, че когато се използват аминогликозидни антибиотици (гентамицин), се наблюдава синтез на пълноверижна иРНК и образуването на някои количества нормален CFTR протеин . Въпреки това, употребата на тези антибиотици причинява значителни странични ефекти. Търсенето на по-малко токсични аналози е в ход.

По-успешни са проучванията за приложението на новото вещество аталурен при пациенти с клас I мутации. Разработката е във фаза 3 (клинични изпитвания), а през юни 2012 г. PTC Therapeutics (компанията разработчик) обяви значителни подобрения в белодробната функция с употребата на това лекарство.

И така, идентифицирани са 6 класа мутации в CF с различни механизми на дисфункция на CFTR протеина. Разбирането на причините за развитието на патологичния процес в различни класове мутации ни позволява да разработим лекарства, специфични за всеки клас мутации.

Съществува ясна връзка между генотипа и увреждането на панкреаса. Видът на белодробната патология е значително повлиян от гените, които регулират имунния отговор, поради което не е открита очевидна връзка между генотипа и нарушената белодробна функция.

Възможно е CF да има нетипично протичане с преобладаване само на един от симптомите. При наличие дори на един от симптомите на муковисцидоза е важно да се проведе диагностичен преглед, за да се назначи своевременно адекватна терапия, която да предотврати развитието на тежко органно увреждане с възрастта.

Литература:

Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Шерман В.Д. и др.Кистозна фиброза. Съвременни постижения и актуални проблеми. Насоки. М., 2011.

Н.И. Капранов, Каширская Н.Ю., Петрова Н.В.Кистозна фиброза . Постижения и проблеми на съвременния етап

Дж. ХълиА. Томсън Принос на генетични фактори, различни от CFTR, за тежестта на заболяването при кистозна фиброза

Салваторе Ф, Скудиеро О, Касталдо Г. Корелация генотип-фенотип при кистозна фиброза: ролята на модифициращите гени.

Роналд Л. Гибсън, Джейн Л. БърнсиБони У. Рамзи. Патофизиология и лечение на белодробни инфекции при кистозна фиброза

J de Gracia, F Mata, A Aґ Иварез, Т. Касалс, С. Гатнер, М. Вендрел, Д де ла Роса, Л. Гуарнер,

E Хермосила.Корелация генотип-фенотип за белодробна функция при кистозна фиброза

. . Изабел Серме-Гауделус, Мишел Ренуил, Ан Фаяк, Laure Bidou и др. In vitro прогнозиране на потискане на стоп-кодон чрез интравенозен гентамицин при пациенти с кистозна фиброза: пилотно проучване

Ребека К Раунтри и Ан ХарисФенотипната последица от CFTR мутация. Преглед

T.Гембицкая, А. Черменски, Е. Бойцова Кистозна фиброза днес: постижения и проблеми, перспективи за етиопатогенетична терапия

- тежко вродено заболяване, проявяващо се с увреждане на тъканите и нарушаване на секреторната дейност на екзокринните жлези, както и функционални нарушения, предимно на дихателната и храносмилателната система. Отделно се отличава белодробната форма на кистозна фиброза. В допълнение към нея има чревна, смесена, атипична форма и меконична чревна непроходимост. Белодробната кистозна фиброза се проявява в детска възраст като пароксизмална кашлица с гъста храчка, обструктивен синдром, повтарящ се продължителен бронхит и пневмония, прогресивно нарушение на дихателната функция, което води до деформация на гръдния кош и признаци на хронична хипоксия. Диагнозата се поставя въз основа на анамнеза, рентгенография на гръден кош, бронхоскопия и бронхография, спирометрия и молекулярно-генетични изследвания.

МКБ-10

E84Кистозна фиброза

Главна информация

Промените при кистозната фиброза засягат панкреаса, черния дроб, потта, слюнчените жлези, червата и бронхопулмоналната система. Заболяването е наследствено, с автозомно-рецесивно унаследяване (от двамата родители, които са носители на мутантния ген). Нарушенията в органите с кистозна фиброза възникват още във вътрематочната фаза на развитие и прогресивно нарастват с възрастта на пациента. Колкото по-рано се прояви кистозната фиброза, толкова по-тежък е ходът на заболяването и толкова по-сериозна е прогнозата му. Поради хроничния ход на патологичния процес пациентите с кистозна фиброза се нуждаят от постоянно лечение и наблюдение от специалист.

Причини и механизми на развитие на кистозна фиброза

Има три основни фактора за развитието на кистозна фиброза: увреждане на екзокринните жлези, промени в съединителната тъкан и водно-електролитни нарушения. Причината за кистозна фиброза е генна мутация, която нарушава структурата и функцията на протеина CFTR (трансмембранен регулатор на кистозна фиброза), който участва във водно-електролитния метаболизъм на епитела, покриващ бронхопулмоналната система, панкреаса, черния дроб, стомашно-чревния тракт, и органи на репродуктивната система.

При кистозна фиброза се променят физикохимичните свойства на секрецията на екзокринните жлези (слуз, слъзна течност, пот): тя става гъста, с повишено съдържание на електролити и протеини и практически не се евакуира от отделителните канали. Задържането на вискозни секрети в каналите води до тяхното разширяване и образуване на малки кисти, най-вече в бронхопулмоналната и храносмилателната система.

Електролитните нарушения са свързани с високи концентрации на калций, натрий и хлор в секретите. Стагнацията на слуз води до атрофия (изсъхване) на жлезистата тъкан и прогресивна фиброза (постепенно заместване на жлезистата тъкан със съединителна тъкан), ранна поява на склеротични промени в органите. Ситуацията се усложнява от развитието на гнойно възпаление в случай на вторична инфекция.

Увреждането на бронхопулмоналната система при кистозна фиброза възниква поради затруднено отделяне на храчки (вискозна слуз, дисфункция на ресничестия епител), развитие на мукостаза (застой на слуз) и хронично възпаление. Нарушената проходимост на малките бронхи и бронхиоли е в основата на патологичните промени в дихателната система при кистозна фиброза. Бронхиалните жлези със слузно-гнойно съдържание, увеличаващи се по размер, изпъкват и блокират лумена на бронхите. Образуват се сакуларни, цилиндрични и "капковидни" бронхиектазии, образуват се емфизематозни участъци на белия дроб, с пълна обструкция на бронхите с храчки - зони на ателектаза, склеротични промени в белодробната тъкан (дифузна пневмосклероза).

При кистозна фиброза патологичните промени в бронхите и белите дробове се усложняват от добавянето на бактериална инфекция (Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa), образуването на абсцес (белодробен абсцес) и развитието на деструктивни промени. Това се дължи на смущения в местната имунна система (намалени нива на антитела, интерферон, фагоцитна активност, промени във функционалното състояние на бронхиалния епител).

В допълнение към бронхопулмоналната система, кистозната фиброза причинява увреждане на стомаха, червата, панкреаса и черния дроб.

Клинични форми на кистозна фиброза

Муковисцидозата се характеризира с разнообразни прояви, които зависят от тежестта на промените в определени органи (екзокринни жлези), наличието на усложнения и възрастта на пациента. Срещат се следните форми на кистозна фиброза:

белодробна (муковисцидоза);
чревни;
смесен (дихателните органи и храносмилателният тракт са засегнати едновременно);
мекониум илеус;
атипични форми, свързани с изолирани лезии на отделни екзокринни жлези (циротични, едематозно-анемични), както и изтрити форми.

Разделянето на кистозната фиброза на форми е произволно, тъй като при преобладаващо увреждане на дихателните пътища се наблюдават и нарушения на храносмилателните органи, а при чревната форма се развиват промени в бронхопулмоналната система.

Основният рисков фактор за развитието на муковисцидоза е наследствеността (предаване на дефект в протеина CFTR - трансмембранен регулатор на муковисцидозата). Първоначалните прояви на кистозна фиброза обикновено се наблюдават в най-ранния период от живота на детето: в 70% от случаите откриването става през първите 2 години от живота и много по-рядко в по-напреднала възраст.

Белодробна (респираторна) форма на кистозна фиброза

Респираторната форма на кистозна фиброза се проявява в ранна възраст и се характеризира с бледност на кожата, летаргия, слабост, слабо наддаване на тегло с нормален апетит и чести остри респираторни вирусни инфекции. Децата имат постоянна пароксизмална магарешка кашлица с гъста лигавично-гнойна храчка, многократна продължителна (винаги двустранна) пневмония и бронхит с тежък обструктивен синдром. Дишането е затруднено, чуват се сухи и влажни хрипове, а при бронхиална обструкция - сухи хрипове. Има вероятност от развитие на бронхиална астма, свързана с инфекция.

Респираторната дисфункция може постоянно да прогресира, причинявайки чести екзацербации, повишаване на хипоксията, симптоми на белодробна (задух в покой, цианоза) и сърдечна недостатъчност (тахикардия, пулмонално сърце, оток). Наблюдава се деформация на гръдния кош (киловидна, бъчвовидна или фуниевидна), изменения на ноктите под формата на часовникови стъкла и крайните фаланги на пръстите във формата на барабанни палки. При дълъг курс на кистозна фиброза при деца се открива възпаление на назофаринкса: хроничен синузит, тонзилит, полипи и аденоиди. При значителни нарушения на функцията на външното дишане се наблюдава промяна в киселинно-алкалния баланс към ацидоза.

Ако белодробните симптоми се комбинират с извънбелодробни прояви, тогава те говорят за смесена форма на кистозна фиброза. Характеризира се с тежко протичане, среща се по-често от други и съчетава белодробни и чревни симптоми на заболяването. От първите дни на живота се наблюдават тежки повтарящи се пневмонии и бронхити с продължителен характер, постоянна кашлица и лошо храносмилане.

Критерият за тежестта на кистозната фиброза е естеството и степента на увреждане на дихателните пътища. Във връзка с този критерий кистозната фиброза разграничава четири етапа на увреждане на дихателната система:

Етап Iхарактеризиращ се с периодични функционални промени: суха кашлица без храчки, лек или умерен задух по време на физическо натоварване.
Етап IIе свързано с развитието на хроничен бронхит и се проявява с кашлица с отделяне на храчки, умерен задух, влошен от усилие, деформация на фалангите на пръстите, влажни хрипове, чути на фона на трудно дишане.
Етап IIIе свързано с прогресирането на лезиите на бронхопулмоналната система и развитието на усложнения (ограничена пневмосклероза и дифузна пневмофиброза, кисти, бронхиектазии, тежка респираторна и сърдечна недостатъчност от десен вентрикуларен тип ("cor pulmonale").
IV етапхарактеризиращ се с тежка кардиопулмонална недостатъчност, водеща до смърт.

Усложнения на кистозна фиброза

Диагностика на кистозна фиброза

Навременната диагноза на кистозната фиброза е много важна по отношение на прогнозата за живота на болно дете. Белодробната форма на кистозна фиброза се диференцира от обструктивен бронхит, магарешка кашлица, хронична пневмония от друг произход, бронхиална астма; чревна форма - с нарушена чревна абсорбция, която възниква при целиакия, ентеропатия, чревна дисбиоза, дефицит на дизахаридаза.

Диагнозата на кистозна фиброза включва:

Изследване на фамилна история, ранни признаци на заболяването, клинични прояви;
Общ анализ на кръв и урина;
Копрограма - изследване на изпражненията за наличие и съдържание на мазнини, фибри, мускулни влакна, нишесте (определя степента на ензимни нарушения на жлезите на храносмилателния тракт);
Микробиологично изследване на храчки;
Бронхография (открива наличието на характерни "капковидни" бронхиектазии, бронхиални дефекти)
Бронхоскопия (открива наличието на дебели и вискозни храчки под формата на нишки в бронхите);
Рентгенография на белите дробове (разкрива инфилтративни и склеротични промени в бронхите и белите дробове);
Спирометрия (определя функционалното състояние на белите дробове чрез измерване на обема и скоростта на издишания въздух);
Тест за пот - изследване на потните електролити - основният и най-информативен анализ за кистозна фиброза (позволява ни да открием високото съдържание на хлорни и натриеви йони в потта на пациент с кистозна фиброза);
Молекулярно-генетично изследване (изследване на кръвни или ДНК проби за наличие на мутации в гена за кистозна фиброза);
Пренатална диагностика - изследване на новородени за генетични и вродени заболявания.

Лечение на кистозна фиброза

Тъй като кистозната фиброза, като наследствено заболяване, не може да бъде избегната, навременната диагноза и компенсаторната терапия са от първостепенно значение. Колкото по-рано започне адекватно лечение на кистозна фиброза, толкова по-голям е шансът за оцеляване на болно дете.

Интензивно лечение на кистозна фиброза се провежда при пациенти с дихателна недостатъчност II-III степен, белодробна деструкция, декомпенсация на "белодробното сърце" и хемоптиза. Хирургическата интервенция е показана при тежки форми на чревна обструкция, съмнение за перитонит и белодробен кръвоизлив.

Лечението на кистозната фиброза е предимно симптоматично, насочено към възстановяване на функциите на дихателния и стомашно-чревния тракт и се провежда през целия живот на пациента. Ако преобладава чревната форма на кистозна фиброза, се предписва диета с високо съдържание на протеини (месо, риба, извара, яйца) с ограничаване на въглехидратите и мазнините (само лесно смилаеми). Грубите влакна са изключени, в случай на лактазна недостатъчност млякото е изключено. Винаги е необходимо да добавяте сол към храната, да консумирате повече течности (особено в горещия сезон) и да приемате витамини.

Заместителната терапия за чревната форма на кистозна фиброза включва приемане на лекарства, съдържащи храносмилателни ензими: панкреатин и др. (дозата зависи от тежестта на лезията и се предписва индивидуално). Ефективността на лечението се оценява по нормализирането на изпражненията, изчезването на болката, липсата на неутрална мазнина в изпражненията и нормализирането на теглото. За да се намали вискозитета на храносмилателните секрети и да се подобри изтичането им, се предписва ацетилцистеин.

Лечението на белодробната форма на кистозна фиброза е насочено към намаляване на дебелината на храчките и възстановяване на бронхиалната проходимост, елиминиране на инфекциозния и възпалителния процес. Муколитичните средства (ацетилцистеин) се предписват под формата на аерозоли или инхалации, понякога инхалации с ензимни препарати (химотрипсин, фибринолизин) ежедневно през целия живот. Успоредно с физиотерапията се прилагат физикална терапия, вибрационен масаж на гръдния кош и позиционен (постурален) дренаж. За терапевтични цели се извършва бронхоскопска санация на бронхиалното дърво с муколитични средства (бронхоалвеоларен лаваж).

При наличие на остри прояви на пневмония и бронхит се провежда антибактериална терапия. Използват се и метаболитни лекарства, които подобряват храненето на миокарда: използват се кокарбоксилаза, калиев оротат, глюкокортикоиди, сърдечни гликозиди.

Пациентите с кистозна фиброза подлежат на диспансерно наблюдение от пулмолог и местен терапевт. Роднини или родители на детето се обучават на техники за вибрационен масаж и правила за грижа за пациента. Въпросът за превантивните ваксинации за деца, страдащи от кистозна фиброза, се решава индивидуално.

Деца с леки форми на кистозна фиброза получават санаториално лечение. По-добре е децата с кистозна фиброза да бъдат изключени от престой в предучилищни институции. Възможността за посещаване на училище зависи от състоянието на детето, но му се предоставя допълнителен ден почивка през учебната седмица, време за лечение и преглед и освобождаване от изпитни тестове.

Прогноза и профилактика на кистозна фиброза

Прогнозата на кистозната фиброза е изключително сериозна и се определя от тежестта на заболяването (особено белодробния синдром), времето на поява на първите симптоми, навременността на диагнозата и адекватността на лечението. Има голям процент смъртни случаи (особено при болни деца от 1-вата година от живота). Колкото по-рано се диагностицира кистозна фиброза при дете и се започне целева терапия, толкова по-вероятно е курсът да бъде благоприятен. През последните години средната продължителност на живота на пациентите, страдащи от кистозна фиброза, се е увеличила и в развитите страни е 40 години.

От голямо значение са въпросите за семейното планиране, медико-генетичното консултиране на двойки с кистозна фиброза и диспансеризацията на пациенти с това тежко заболяване.

Кистозна фиброза- това е доста тежка геномна патология, която е наследствена и засяга процесите на дишане и храносмилане. Причината за развитието му са аномалии на гени, отговорни за функционирането на отделителната система. Заболяването се проявява в голямо количество гъста слуз, натрупана в тялото. Лигавичният секрет е предназначен да покрива и защитава определени органи. Обикновено е хлъзгав и структурата му е малко по-плътна от водата. При кистозната фиброза тя става необичайно гъста и лепкава и започва да се натрупва в съответните органи, пречейки на нормалното дишане и храносмилането на храната.

Основният провокатор на развитието на кистозна фиброза при хората е мутация на гена CFTR. Тази патология е генетична и никога не се придобива по време на живота. Тъй като подобни отклонения не са рядко явление през последните десетилетия, съвременната медицина е осигурила всички необходими стандарти за тяхното идентифициране и лечение. В нашата клиника New Life можете да определите вероятността от предаване на това заболяване на дете много преди зачеването.

Какво може да причини кистозна фиброза?

Кистозната фиброза е наследствена патология, която се предава на дете от родителите чрез гени. Генът е фрагмент от телесни клетки, който съхранява информация за това как трябва да работят определени органи и системи. Всички гени идват по двойки и ние получаваме по един от майка си и баща си.

Понякога структурата на гените се променя (това може да се случи на фона на външни фактори, които осигуряват мутагенен ефект). Генните мутации се предават от родители на деца, но този процес не винаги става фатален. Например, ако CFTR генът е повреден само при един от партньорите, детето ще наследи здравата двойка от здравия родител и успешно ще компенсира нарушението. Когато гените не работят правилно, това може да провокира множество здравословни проблеми, включително системни нарушения. В медицината такива състояния се наричат вродени дефекти или аномалии в развитието.

Кистозната фиброза при деца е възможна само ако и двамата родители са носители на разрушителния CFTR ген. Ако мутацията е наследена от един от родителите, детето няма да страда от тази патология, но може да стане латентен носител и да я предаде на потомството си.

Какви сценарии са възможни, ако вие и вашият съпруг сте носители на CFTR генна мутация?

Възможни са следните резултати за деца, родени във вашата двойка:

75% - липса на кистозна фиброза;
50% - липса на кистозна фиброза с носителство на генна мутация;
25% - наличие на кистозна фиброза;
25% - липса на кистозна фиброза и генна мутация (абсолютно здраво дете).

Нашият опитен генетик ще ви помогне да разберете каква е вероятността мутацията да се предаде и болестта да се развие в нероденото ви бебе.

Симптоми и диагностика на кистозна фиброза

Кистозната фиброза се среща в различни форми. В проценти изглежда така:

Бронхопулмонален (15-20% от всички случаи);
Чревен (най-рядък, проявява се само в 5% от случаите);
Смесен или белодробно-чревен (75-80% от всички случаи).

Симптомите на заболяването, съответно, зависят от неговия вид.

При бронхопулмоналната форма човек чувства:

Тежка, обсесивна, пароксизмална кашлица;
Затруднено отделяне на храчки или пълното им отсъствие;
Увреждане на дихателната система (при бебета под 2-годишна възраст);
Чест задух;
Хроничен бронхит и пневмония с болезнен, продължителен ход и рязко повишаване на телесната температура (от значение за процеса на обостряне и добавяне на бактериални инвазии).

С чревната форма човек чувства:

Постоянни гнилостни процеси в чревната кухина;
Повишено образуване на газове и метеоризъм;
Ненормално чести изхождания (може да надвишава нормалния брой изхождания с 28 пъти);
Синдром на болка, локализиран в долната част на корема;
Тежка хиповитаминоза и недохранване.

Проявата на чревната форма на кистозна фиброза е особено изразена през първите месеци от живота на бебето, когато се прехвърля на изкуствена формула или се въвеждат допълнителни храни. Разграждането, асимилацията и усвояването на хранителните вещества е много трудно, детето изпитва видими проблеми.

При кърмачета кистозната фиброза може да се прояви с мекониум илеус. В този случай новороденото постоянно повръща (и повръщаното съдържа жлъчка), напълно липсва изпражнение и има силно подуване. Няколко дни след раждането състоянието на бебето се влошава. Симптомите на интоксикация се влошават, кожата става суха и променя цвета си, бебето престава да бъде неспокойно и става бавно и апатично. Някои майки първо диагностицират кистозната фиброза при децата си по потта им. Отлагането на солни кристали върху кожата я прави солена. В този случай може да се извърши и лабораторен тест за пот: той позволява не само да се направи правилна диагноза, но и да се идентифицира конкретна форма на заболяването.

Потният тест е най-честата диагностична мярка, използвана през първата година от живота. Неговият резултат се основава на идентифициране на концентрацията на хлориди в потта. При дете с кистозна фиброза тя почти винаги е повишена. Важно е обаче да знаете, че този тест за муковисцидоза не е 100% информативен. Отрицателният резултат не гарантира липсата на патология.

Ако тестът за кистозна фиброза покаже положителен резултат при местния педиатър, родителите се изпращат в разширената болница. Специалистите от клиниката New Life настояват за необходимостта от такава мярка още на етапа на планиране на бременността. Тази проста стъпка ще ви помогне да предотвратите риска от предаване на генна мутация по наследство. Нека ви напомним, че можете да сте носител на патология, без дори да го знаете.

Вие сте носител на кистозна фиброза?

Наличието на CFTR генни мутации не може да се определи независимо. Ето защо, за да разберете дали сте носител на болестта за вашето потомство, ще трябва да преминете през някои диагностични мерки. Те могат да се извършват по време на бременност поради тяхната неинвазивност и пълна безопасност. В идеалния случай вашият съпруг също ще се съгласи с проучването.

Можете да разберете колко висок е рискът от развитие на патология при вашето неродено дете, като дарите кръв за кистозна фиброза и молекулярно-генетично изследване. За да бъде пълна картината, специалист може да вземе тампон от устата ви. Този тест включва триене на памучен тампон от вътрешната страна на бузата. Полученият биоматериал се изпраща за подходящо изследване в нашата частна лаборатория.

Пренатална диагностика

Тези, които искат да знаят дали плодът е носител на кистозна фиброза и дали ще страда от нея по време на живота, могат да преминат специални пренатални прегледи. Те показват много точни резултати, но крият определени рискове. Ето защо трябва да претеглите плюсовете и минусите, преди да се свържете с тях.

Можете да вземете следните тестове:

Амниоцентеза- събиране и последващ анализ на амниотична течност (амниотична течност) през перитонеума. Извършва се от 15 до 20 седмица от бременността;
Биопсия на хорионните въси- събиране и последващ анализ на фрагмент от плацентата през перитонеума. Извършва се от 10-12 седмица на бременността.

И двата анализа дават доста точна информация за наличието на някакви геномни аномалии в плода. Консултирайте се с нашия генетик относно целесъобразността на провеждането им във вашия случай и избора на конкретна диагностична техника.

Бременност и кистозна фиброза

Носителите на CFTR генна мутация могат да имат проблеми със зачеването, бременността, дори пълна репродуктивна дисфункция (безплодие), но много от тях носят и раждат здрави деца без проблеми. Мъжете, които са носители на кистозна фиброза, също могат да причинят безплодие при семейна двойка.

Ако една година не можете да заченете дете, по-добре е да се консултирате с лекар, който се занимава с проблема. Ако бъде открит носител на тази мутация, семейната ви двойка ще бъде консултирана от генетик. Въз основа на резултатите от изследването за кистозна фиброза, генетикът ще ви каже какви са шансовете да имате здраво бебе във вашата семейна двойка.

Жените с CFTR генни мутации също имат по-висок риск от развитие на гестационен диабет. Тази патология води до нарушаване на функционирането на някои жизненоважни органи на майката - кръвоносни съдове, нерви, бъбреци и очи. По време на бременност лечението на гестационния диабет трябва да обхваща здравето на майката и детето, след раждането - само на майката. Но трябва да се извършва и наблюдава постоянно.

Ако сте диагностицирани с кистозна фиброза и планирате да забременеете, не забравяйте да се консултирате с опитни, компетентни генетици. Каним Ви в нашата клиника “New Life” за диагностика, планиране и водене на бременност, нашият генетик с огромни познания и опит ще Ви помогне да вземете правилното решение при установена генетична патология.

Допълнителна информация

Муковисцидозата се нарича още кистозна фиброза. Това е прогресивно заболяване от генетичен тип. Поради него възниква инфекция в белите дробове и стомашно-чревния тракт.

Функцията на дихателните и стомашните органи е ограничена. Хората с това състояние имат дефектен ген, който причинява натрупване на слуз в дихателната система, панкреаса или други органи.

Причини и произход на кистозна фиброза

Слузта в белите дробове улавя бактериите вътре и предотвратява нормалното дишане. По този начин в тялото на здрав човек постоянно се образува инфекция, което води до увреждане на белите дробове и може да възникне дихателна недостатъчност. Ако слузта се намира в панкреаса, тя предотвратява образуването на храносмилателни ензими, които разграждат храната в стомаха. Следователно тялото не усвоява жизненоважни хранителни вещества.

Първите симптоми на заболяването са описани през четиридесетте години на 20 век. От името следва, че "mukas" е гръцки корен, който означава "слуз", "viscus" е лепило. Ако съберете двете частици заедно, болестта може да се преведе буквално като „мукозен секрет“. Секретира се навън от различни секрети на тялото. Веществото има висок вискозитет.

Лекарите категорично са го установили кистозната фиброза е генетично заболяване. Болестта се наследява от родителите. Кистозната фиброза не е заразна, дори ако човек има вредни условия на труд и труден начин на живот, той няма да се разболее. Лекарите са открили, че болестта не е свързана с пола на човека. Кистозната фиброза може да засегне както мъжете, така и жените.

Видът на предаване на болестта се счита за рецесивен, но не и за основен. Болестта е кодирана на генетично ниво. Ако само един от родителите има нездравословни гени, тогава най-вероятно детето ще бъде здраво. Според статистиката една четвърт от наследниците са здрави, а половината съдържат в тялото си гена за кистозна фиброза, но той се намира на хромозомно ниво.

Приблизително 6% от възрастното население на Земята има материал от този ген в телата си. Ако дете се роди от родители, които имат изкривена хромозомна информация, тогава само в една четвърт от случаите болестта се предава на бебето. Именно този тип предаване на болестта се нарича рецесивен.

Заболяването не е свързано с пола на човек, тъй като материалът не се намира в гените на пола. Всяка година се раждат равен брой болни момчета и момичета. Никакви допълнителни фактори не влияят на пола на човека. Няма значение как е протекла бременността, колко здрави са майката или бащата или какви са условията на живот. Това заболяване се предава само генетично. През деветдесетте години бяха отбелязани основните признаци на заболяването:

Лекарите категорично са установили, че дефектният ген се намира на хромозома 7.
Поради мутация настъпва разрушаване на протеиновото вещество, поради което се появява вискозитетът на секрета и се променят неговите химични и физични свойства.
Все още не е напълно разбрано защо се появява мутацията и как се фиксира генетично.

Заболяване на храносмилателните и дихателните органи

Ендокринните жлези са органи, които доставят на кръвта биологично функционални елементи, наречени хормони. Благодарение на тях се регулират физиологичните процеси. Заболяването на ендокринните жлези е симптом на кистозна фиброза. Органи в човешкото тяло, които са отговорни за производството на комуникация, следното:

Тези органи включват слюнчените жлези и панкреаса. Те са отговорни за производството на бронхиален секрет. При възрастни симптомите на кистозна фиброза са патологичната дебелина на физиологично необходимия лигавичен слой. В лумена на бронхиалното дърво се образува гъста слуз. Поради това дихателните органи са изключени от жизнения процес. Тялото спира да получава необходимия кислород, така че се образува белодробна ателектаза.

Поради кистозна фиброза в черния дроб се образува и изкривява мастен и протеинов слой, настъпва застой на жлъчката и в резултат на това пациентът страда от цироза на черния дроб. Заболяването кистозна фиброза има друго име - кистозна фиброза.

Ако новороденото бебе има чревна непроходимост, първо страдат червата. Това се случва поради подуване на субмукозния слой на червата. Заболяването почти винаги е придружено от други стомашно-чревни нарушения.

Симптоми на кистозна фиброза

Симптомите на заболяването се откриват в ранна детска възраст. Диагнозата на кистозна фиброза ще помогне да се идентифицират решения и да се осигури ефективно лечение. Ако симптомите не бъдат открити рано в живота, те могат да се появят по-късно в живота. Как да разберете дали човек има кистозна фиброза:

Хронични форми

Заболяването има клинични типове, в зависимост от хода се различават чревна, атипична, мекониален илеус, бронхопулмонална и белодробна форма. Заболяването има генетична форма и е тясно свързано с ежедневните физиологични процеси, протичащи в организма. Обикновено клиничните прояви на кистозна фиброза се откриват при новородено дете. Има случаи, когато заболяването е открито по време на вътрематочното развитие на плода. Мекониум илеус често се диагностицира при новородени.

Мекониумът е името, дадено на оригиналните изпражнения. Това са първите изхождания на новородено бебе. Ако детето е здраво, тогава изпражненията се освобождават на първия ден. При заболяването задържането на изпражнения се свързва с липсата на панкреатичен ензим, наречен трипсин. Червата не образуват този елемент и в резултат на това изпражненията стагнират. Това се случва в дебелото черво и цекума.

С напредването на заболяването се появяват симптоми:

Детето първо изплюва и след това повръща.
Бебето има изразено подуване.
Бебето е неспокойно, плаче често и много.

По време на прегледа лекарят може да забележи засилен съдов модел на корема, при потупване се открива барабанен звук. Настроението на детето често се променя: първо е неспокойно, а след това летаргично. Липсва му необходимата физическа активност. Кожата е бледа и суха. Поради факта, че детето не отделя изпражненията навреме, тялото се отравя с продукти на вътрешно разпадане. При слушане на сърцето се разкриват следните симптоми:

Перисталтичното движение на червата не се чува.
Дишането на новороденото е учестено.
Открива се синусова тахикардия на сърцето.

Ако новороденото е болно от кистозна фиброза, тогава той се диагностицира с подуване на бримките на тънките черва, както и рязко намаляване на чревния тракт в долната част на корема. Поради факта, че детето е твърде малко, състоянието му бързо се влошава. Бебето може да изпита това като усложнение.

Възниква поради разкъсване на чревните стени. Възниква и усложнение под формата на пневмония, при новородени протича в продължителна и тежка форма.

Недостиг на въздух

Ако пациентът има белодробна форма на заболяването, тогава той има бледа кожа и ниско тегло. Но в същото време човекът има добър апетит. Ако новороденото има заболяване, то още в първите дни от живота си развива кашлица, чиято интензивност непрекъснато се увеличава. Започват пристъпи, подобни на коклюш, които се наричат реприза. Как възниква увреждането на белите дробове?

В белите дробове на пациента се образува слуз, която е отлична среда за развитие на микроорганизми, които могат да причинят пневмония. Впоследствие храчките стават гнойни и лигави и от тях се отделят стрептококи, патогенни микроорганизми и стафилококи. Възпалението на белите дробове протича в сложна и тежка форма, обикновено причинено от кистозна фиброза следните усложнения:

Пневмосклероза.
Абсцеси.
Сърдечна недостатъчност.
Пневмоторакс.
Белодробна недостатъчност.

Когато лекарят слуша белите дробове, се различават влажни хрипове. Звукът над белите дробове има кутия "ехо". Кожата на пациента е бледа и суха.

При доброкачествен ход на заболяването признаците на заболяването се появяват само при възрастен. По това време тялото развива механизми за компенсация. Симптомите постепенно се увеличават, развива се хронична пневмония и след това се диагностицира белодробна недостатъчност. Бронхитът постепенно се появява с прехода към пневмосклероза.

При муковисцидозата се засягат и горните дихателни пътища. В допълнение към заболяването започват да се образуват аденоиди, придатъци в синусите и пролиферация на носната лигавица. Човек може да има хроничен тонзилит. Болестта не остава незабелязана, външният вид на пациента се променя:

Горните и долните крайници са твърде тънки.
Телесното тегло постоянно намалява, въпреки добрия апетит.
На долните крайници на пръстите се образуват бутчета.
Гърдите придобиват вид на варел.
В спокойно състояние човек изпитва недостиг на въздух.
Кожата може да придобие синкав оттенък.
Кожата е бледа.

В случай на заболяване изследването ще разкрие гъста слуз в лумените на малките бронхи. След това лекарите ще проведат рентгеново изследване, което обикновено диагностицира намаляване на клоните на малките бронхи.

Признаци на чревната форма

При здрав човек храносмилането протича нормално поради секрецията на секретни компоненти, необходими за този процес. При пациенти с кистозна фиброза се открива храносмилателна недостатъчност. Това се дължи на минималното производство на необходимите течности.

Симптомите на заболяването се появяват, когато детето спре да пие само кърма и диетата му стане разнообразна. В този случай храносмилането на храната става по-трудно, храната не се движи през стомашно-чревния тракт. След това настъпват активни гнилостни процеси.

Външно заболяването се проявява като подуване на корема и чести движения на червата. В същото време апетитът на детето не намалява, той консумира повече храна, отколкото здраво бебе. Но не се получава наддаване на тегло, докато мускулният тонус е намален, кожата е нееластична и отпусната. Човек с кистозна фиброза произвежда минимално количество слюнка, така че храната се измива с много течност. Сухата храна става много трудна за дъвчене. Панкреасът няма необходимата секреция, така че детето често се диагностицира със захарен диабет, стомашни язви и аномалии на храносмилателния тракт.

Стомахът не абсорбира необходимите за живота вещества, така че тялото чувства липса на витамини. Пациентът може да развие хиповитаминоза. При кърмачета, поради липса на протеини в плазмата, се наблюдава подуване. Черният дроб също страда, открива се голямо натрупване на жлъчка, което води до образуване на холестаза. Външно това заболяване се характеризира с увеличаване на размера на черния дроб, суха кожа и кожата придобива жълтеникав оттенък.

Смесен тип заболяване

Тази форма се счита за един от най-сложните видове. Още от първите дни новороденото развива признаци на чревни и белодробна форма на кистозна фиброза:

Смесените форми на заболяването са пряко свързани с възрастта на пациента. Това прави заболяването по-изразено и злокачествено. Колкото по-малко е детето, толкова по-лоша е прогнозата за облекчаване на признаците на заболяването.

Диагноза и анамнеза

Ако пациентът изпитва загуба на тегло, заболяването се характеризира с хипертрофия. Обикновено пациентът изостава във физическото развитие. Наблюдават се и заболявания на бронхите, синусите, белите дробове, развива се дихателна недостатъчност. Често срещан симптом на кистозната фиброза е панкреатитът и диспептичните оплаквания. За точно идентифициране на заболяването се извършват лабораторни и клинични изследвания. Те включват:

Първият тест, който се прави, е потен тест. Взима се три пъти, течността се събира след провокативна електрофореза. Копрологични изследвания се правят за определяне на химотрипсин в изпражненията. Ако се открие панкреатична недостатъчност, анализът ще даде резултат от повече от 25 мола на ден. Наличието на химотрипсин се определя с помощта на различни тестове.

Най-точният метод за определяне на заболяването е ДНК диагностика. Сега той се използва широко от лекарите, но този метод има няколко съществени недостатъка: В слабо населените региони методът обикновено е недостъпен. ДНК диагностиката е скъпа. Лекарите използват и перинатална диагностика. За определяне на анамнезата се взема амниотична течност. Анализът е възможен след 20 седмици. Грешката на резултата варира в рамките на не повече от 4%.

Терапевтични мерки

Всички действия за лечение на заболяването са симптоматични. Лечението на кистозна фиброза е насочено към подобряване на състоянието на пациента. Основното в терапията е възстановяването на хранителните вещества в стомашно-чревния тракт. Пациентите имат лошо храносмилане, така че диетата им трябва да бъде 30% по-обогатена и наситена от обичайната диета на здрав човек.

Правилното хранене

Основната диета е да се консумират необходимите количества протеини. Пациентът трябва да включи в диетата си месни продукти, яйца, риба и извара. В същото време трябва да намалите до минимум консумацията на мазни храни. Забранено е да се яде говеждо и свинско месо, тъй като месото има огнеупорни мазнини. Липсата на мастни киселини се компенсира от консумацията на полиненаситени мастни съединения. За разграждането на тези елементи не са необходими панкреатичен сок и липаза. Обикновено именно тези вещества липсват в тялото на пациента.

Лекарите препоръчват Минимизирайте приема на лактоза и въглехидрати. Анализите определят какъв вид дефицит на захароза има пациентът. Лактозата се класифицира като млечна захар, която се съдържа в млечните продукти. Панкреатичният сок на пациента съдържа дефицит на ензима, който е отговорен за разграждането на храната. Следователно млечните продукти ще доведат до лошо храносмилане.

През лятото потенето на човек се увеличава и съответно има дефицит на натриев хлорид в организма. Дефицитът му се компенсира чрез добавяне на веществото към храната. Човек с кистозна фиброза трябва да има много течности в ежедневната си диета, както и храни, които включват витамини от всички групи и хранителни вещества. Трябва да консумирате масло в необходимото количество. Менюто трябва да включва и плодове и зеленчуци.

Поради нарушения в храносмилателния процес се предписват ензимни лекарства, основата на които е панкреатин. Дозата на лекарството се определя въз основа на количеството изпражнения и определянето на неутрална мазнина в изпражненията.

Лечение на белодробни патологии

За борба с болестта на пациента се предписват муколитици. Това са специални елементи, които омекотяват бронхиалната слуз. Лечението трябва да продължи през целия живот на пациента. Състои се не само в употребата на лекарства, но и при извършване на физически процедури:

Бронхоскопията е специално събитие, което ви позволява ефективно да се борите с кистозната фиброза. Бронхиалното дърво се промива с физиологичен разтвор или муколитици. Ако пациентът има респираторни заболявания, пневмония или бронхиален отит, тогава за лечение ще са необходими антибактериални лекарства. Основният симптом е храносмилателна недостатъчност. Следователно антибиотиците се прилагат перорално чрез аерозоли или инжекции.

Основната възможност за лечение е белодробна трансплантация. Това е сериозна операция, въпросът за провеждането й възниква, когато терапията е изчерпала възможностите си. За да се подобри качеството на живот на пациента, ще е необходима двойна белодробна трансплантация.

Тази процедура ще помогне, ако други органи в тялото не са засегнати от болестта. В противен случай сериозната намеса няма да доведе до очаквания ефект.

Дефиниране на прогноза

Кистозната фиброза се счита за много сложно заболяване. Симптомите и видовете заболяване са много различни. Муковисцидозата се влияе от различни фактори, като възрастта е основен. Болестта засяга живота на човека до неговата смърт. Има напредък в лечението на заболяването, но прогнозата все още се счита за неблагоприятна. При повече от половината от случаите с кистозна фиброза настъпва смърт. И също така продължителността на живота е кратка - от 20 до 40 години. В западните страни при правилно лечение пациентите живеят средно до 50 години.

Лечението на кистозна фиброза е много трудно начинание. Основната задача на лекарите е да спрат развитието и прогресирането на болестта. Процесът на лечение е само симптоматичен. Активната профилактика може да удължи живота на пациента. За да предотвратите прогресирането на кистозна фиброза, следните действия:

Невъзможно е разпространението на патогенни бактерии през бронхите. Те често съдържат гъста слуз, така че бронхите трябва да бъдат изчистени от вредни натрупвания. Лечението трябва да се провежда не само по време на атаки, но и по време на пасивния ход на заболяването. При хронични и остри процеси се използват следните лекарства:

Жените, които страдат от кистозна фиброза, забременяват изключително трудно. По време на бременност плодът може да претърпи редица усложнения, което представлява опасност за детето и самата майка. Сега заболяването кистозна фиброза не е напълно разбрано, но има много методи за контрол, които могат да удължат живота на пациенти със сложна диагноза.

От 1960 г. кистозна фиброза- едно от най-известните моногенни човешки заболявания. Това е най-често срещаното фатално автозомно-рецесивно генетично заболяване при деца в кавказките популации, с честота приблизително 1 на 2500 раждания и честота на носителство приблизително 1 на 25. Позиционно клониране (вижте Глава 10) на гена за кистозна фиброза (наречен CFTR ) през 1989 г. и изолирането три години по-рано, гените за мускулна дистрофия на Дюшен станаха първите примери за силата на молекулярно-генетичните методи за идентифициране на болестни гени.

Скоро след клонирането на ген кистозна фиброзаИзползвайки физиологични изследвания, беше показано, че протеинът, кодиран от CFTR гена, регулира хлоридния канал, разположен в апикалната мембрана на епителните клетки.

Фенотипове на кистозна фиброза

болестзасяга белите дробове и екзокринната функция на панкреаса, но основният диагностичен признак е повишената концентрация на хлорид и натрий в потта (често се забелязва първо, когато родителите целуват децата си). При повечето пациенти с кистозна фиброза диагнозата може да се основава на белодробни или панкреатични симптоми и повишени нива на хлорид в потта. По-малко от 2% от пациентите имат нормални концентрации на хлорид в потта въпреки типичните клинични прояви; в тези случаи е необходимо да се извърши молекулярен анализ, за да се установи наличието на мутация в CFTR гена.

Белодробна патология с кистозна фиброзаразвива се в резултат на прекомерна секреция на бронхиален секрет и повторна инфекция; първоначално се описва като хронична обструктивна белодробна болест, прогресираща до бронхиектазии. Въпреки че интензивното лечение на белите дробове удължава живота, в крайна сметка настъпва смърт от инфекция и белодробна недостатъчност. Понастоящем около половината от пациентите оцеляват до 33-годишна възраст със силно променливо клинично протичане.

Панкреатична дисфункция поради синдром на малабсорбция поради недостатъчна секреция на панкреатични ензими (липаза, трипсин, химотрипсин). Нормалното храносмилане и хранене обикновено могат да бъдат възстановени чрез приемане на панкреатични ензими. Около 5 до 10% от пациентите с кистозна фиброза имат някаква остатъчна панкреатична функция за нормално храносмилане и се наричат панкреатично достатъчна.

Пациенти със кистозна фиброзатези с достатъчна панкреатична функция растат по-добре и имат по-благоприятна прогноза от повечето пациенти с недостатъчност. Клиничната хетерогенност на патологията на панкреаса е, поне отчасти, причинена от алелна хетерогенност, както е обсъдено по-долу.

При пациенти кистозна фиброзанаблюдават се много различни фенотипове. Например, 10-20% от новородените с кистозна фиброза изпитват ниска чревна обструкция (меконеален илеус) след раждането, наличието на което изисква изключване на диагнозата кистозна фиброза. Гениталният тракт също е засегнат. Въпреки че жените с кистозна фиброза имат само лек спад в плодовитостта, повече от 95% от мъжете с кистозна фиброза са безплодни, защото им липсва семепровод, фенотип, известен като вродена двустранна атрезия на семепровода.

В ярък пример за алел хетерогенностпричинявайки частичен фенотип, е установено, че някои безплодни мъже, които иначе са здрави (т.е. нямат белодробни или панкреатични прояви), имат вродена двустранна атрезия на семепровода, свързана със специфични мутантни алели в гена за кистозна фиброза. По подобен начин някои пациенти с идиопатичен хроничен панкреатит имат мутации в CFTR гена при липса на други клинични признаци на кистозна фиброза.

CFTR ген и протеин при кистозна фиброза

CFTR- генът на хромозома 7q31, свързан с кистозна фиброза, съдържа около 190 килобази ДНК; кодиращ регион с 27 екзона; се очаква да кодира голям трансмембранен протеин с размер приблизително 170 килодалтона. Въз основа на неговата предвидена функция, протеинът, кодиран от CFTR, е наречен регулатор на трансмембранната проводимост на кистозна фиброза.

Неговата хипотетична структурапоказват, че протеинът трябва да принадлежи към така нареченото ABC (ATP-свързано) транспортно протеиново семейство. Най-малко 18 транспортни протеини от това семейство участват в развитието на менделски и сложни заболявания.

Канал за хлор CFTRима пет региона: два региона, свързани с прикрепването към мембраната, всеки с шест трансмембранни последователности; две зони на връзка с ATP; и регулаторна област с множество места за фосфорилиране. Значението на всеки регион се демонстрира чрез идентифицирането на муковисцидоза, причиняващи миссенс мутации във всеки.

Отворът на хлоридния канал се формира от 12 трансмембрани сегменти. АТФ се свързва и хидролизира в нуклеотидната област и получената енергия се използва за отваряне и затваряне на канала. Контролът на канала е свързан, поне отчасти, с фосфорилирането на регулаторния домейн.

Патофизиология на кистозната фиброза

Кистозна фиброза- следствие от анормален транспорт на течности и електролити през апикалните мембрани на епитела. Тази аномалия води до патология на белите дробове, панкреаса, червата, хепатобилиарното дърво и мъжкия репродуктивен тракт. Патофизиологичните аномалии се обясняват най-добре за потните жлези.

Намалена функция CFTRозначава, че хлоридът не може да се реабсорбира в канала на потните жлези, което води до намаляване на електрохимичния градиент, който обикновено управлява движението на натрий през апикалната мембрана. Този дефект от своя страна води до повишени концентрации на хлорид и натрий в потта. Ефектите върху електролитния транспорт на аномалии в CFTR протеина също са широко изследвани в дихателните пътища и епитела на панкреаса.

В белите дробове, повишена абсорбция на натрий и намалена секреция хлоридиводят до намаляване на повърхностната течност на дихателните пътища. Следователно, слой слуз може да полепне по повърхността на клетките, пречейки на кашлицата и отделянето на слуз, осигурявайки благоприятни условия за Pseudomonas aeruginosa, основният причинител на хронична белодробна инфекция при кистозна фиброза.

Генетика на кистозна фиброза

Мутациив CFTR полипептида при кистозна фиброза. Първата идентифицирана мутация при кистозна фиброза, делеция на фенилаланиновия остатък в позиция 508 (F508), в първия ATP свързващ регион (NBD1), е най-честият дефект, представляващ до 70% от всички алели на кистозна фиброза в кавказките популации . В тези популации се срещат само седем други мутации с честота над 0,5%. Описани са всички видове мутации, но най-голямата група (почти половината) са миссенс замествания.

Останалите представляват точкови мутациидруги видове, по-малко от 1% - геномни пренареждания. Въпреки че са идентифицирани повече от 1200 свързани с болестта варианти на генна последователност на кистозна фиброза, действителният брой на патогенните миссенс мутации остава отчасти несигурен, тъй като не всички са били подложени на функционален анализ.

Макар и биохимичен аномалии, свързани с повечето мутации в кистозната фиброза, са неизвестни, описани са четири общи механизма на протеинова дисфункция. Мутациите от клас 1 причиняват смущения в протеиновия синтез, като тези, свързани с преждевременни стоп кодони или мутации, водещи до нестабилност на РНК. Тъй като CFTR е гликозилиран трансмембранен протеин, той трябва да бъде обработен и гликозилиран в ендоплазмения ретикулум и комплекса на Голджи; Мутациите от клас 2 са резултат от протеинов дефект, който причинява нарушение на неговата третична структура.

Този клас илюстрира мутация F508, мутантният протеин не се сгъва нормално и не може да излезе от ендоплазмения ретикулум. Въпреки това, фенотипът на протеина F508 е сложен: в допълнение към разстройството на сгъване, протеинът също има дефекти в стабилността и активирането.

Основни функции нуклеотидно-свързани областии регулаторна област са илюстрирани със случая на мутации, причиняващи кистозна фиброза, които нарушават протеиновата регулация (мутации от клас 3). Мутациите от 4-ти клас се намират в областта на мембраната и според тази локализация водят до нарушаване на хлоридната проводимост. Мутациите от клас 5 намаляват броя на CFTR копията. Мутантните протеини от клас 6 се синтезират нормално, но са нестабилни на клетъчната повърхност.

Генекопиране при кистозна фиброза: мутации в гена на епителните натриеви канали SCNN1

Макар че CFTR- единственият ген, свързан с класическата кистозна фиброза, няколко семейства с некласически прояви (включително подобни на кистозна фиброза белодробни инфекции с по-леки храносмилателни разстройства и повишени нива на хлорид в потта) са открити с мутации в гена на епителните натриеви канали SCNN1.

Това съответства на функционалното взаимодействие на протеина CFTRи епителния натриев канал. Основното му клинично значение в момента е демонстрацията, че пациентите с некласическа кистозна фиброза могат да имат локусна хетерогенност и ако не се открият мутации в гена CFTR, трябва да се търсят аномалии в гена SCNN1.

Генотип-фенотипни корелации при кистозна фиброза. Тъй като всички пациенти с класическа кистозна фиброза имат мутации в гена за кистозна фиброза, клиничната хетерогенност при кистозна фиброза се дължи на алелна хетерогенност, ефектите на други модифициращи локуси или негенетични фактори. Две обобщения се появиха от генетични и клинични анализи на пациенти с кистозна фиброза.