проф. Круглов Сергей Владимирович (сол жақта), Кутенко Владимир Сергеевич (оң жақта)

Бет редакторы:Кутенко Владимир Сергеевич

Кудинов Владимир Иванович

Кудинов Владимир Иванович, медицина ғылымдарының кандидаты, Ростов мемлекеттік медицина университетінің доценті, Ростов облысының эндокринологтар қауымдастығының төрағасы, жоғары санатты эндокринолог дәрігері

Джериева Ирина Саркисқызы

Джериева Ирина СаркисқызыМедицина ғылымдарының докторы, доцент, эндокринолог

6-ТАРАУ. РЕНИН-АНГИОТЕНСИН ЖҮЙЕСІ

T. A. KOCHEN, M. W. ROI

(Т. А.КОТЧЕН,М. W.ROY)

1898 жылы Тайгерстедт және т.б. бүйрек прессорлық зат бөлетінін атап көрсетті, ол кейіннен «ренин» атауына ие болды. Дәл сол зат ангиотензин түзу арқылы бүйрек үсті бездерінің альдостерон секрециясын ынталандыратыны анықталды. Ренин белсенділігін биологиялық, кейінірек радиоиммунологиялық анықтау әдістерінің пайда болуы қалыпты жағдайда да, гипертонияда да ренин мен альдостеронның қан қысымын реттеудегі рөлін анықтауға үлкен ықпал етті. Сонымен қатар, ренин бүйректің афферентті артериолаларында түзілетіндіктен, ренин мен ангиотензиннің қалыпты жағдайда шумақтық фильтрация жылдамдығына әсері және бүйрек патологиясы жағдайында ол төмендеген кезде кеңінен зерттелген. Бұл тарауда ренин секрециясының реттелуі, рениннің оның субстратымен әрекеттесуі, нәтижесінде ангиотензин түзілуі және қан қысымы мен ГФР реттеудегі ренин-ангиотензин жүйесінің рөлі туралы қазіргі білім берілген.

РЕНИН СЕКРЕЦИЯСЫ

Ренин бүйректің афферентті артериолаларының сол бөлігінде түзіледі, ол дистальды бұралған түтіктердің бастапқы сегментіне - макула денсаға іргелес жатыр. Жукстагломерулярлық аппаратқа афферентті артериоланың ренин өндіруші сегменті мен макула денса кіреді. Ренин тәрізді ферменттер – изорениндер де бірқатар басқа ұлпаларда түзіледі, мысалы: жүкті жатырда, мида, бүйрек үсті безінің қыртысында, ірі артериялар мен веналардың қабырғаларында, жақ асты бездерінде. Дегенмен, бұл ферменттердің бүйрек ренинімен бірдей екендігі туралы дәлелдер жиі жетіспейді және изорениндердің қан қысымын реттеуге қатысатыны туралы ешқандай дәлел жоқ. Екі жақты нефрэктомиядан кейін плазмадағы ренин деңгейі күрт төмендейді немесе тіпті анықталмайды.

БҮЙРЕК БАРОРЕКЕПТОРЫ

Бүйрек арқылы ренин секрециясы кем дегенде екі тәуелсіз құрылыммен бақыланады: бүйрек барорецепторы және макула денса. Афферентті артериоладағы қысымның жоғарылауы немесе оның қабырғаларының кернеуі кезінде ренин секрециясы тежеледі, ал артериола қабырғаларының кернеуі төмендеген кезде ол жоғарылайды. Барорецептор механизмінің бар екендігінің ең сенімді дәлелі гломерулярлық фильтрация жоқ, демек құбырлы сұйықтық ағыны жоқ тәжірибелік модельден алынды. Сүзу функциясынан айырылған бүйрек қолқаның қан кетуіне және тарылуына жауап ретінде ренинді бөлу қабілетін сақтайды (бүйрек артерияларының шығу тегі жоғары). Бүйрек артериолаларын кеңейтетін папавериннің бүйрек артериясына құюы қан кетуге және кеуде қуысындағы қуысты веналарды тарылтуға ненервацияланған және сүзілмейтін бүйректегі рениндік реакцияны блоктайды. Бұл артериялық рецепторлардың артериолалар қабырғаларының кернеуінің өзгеруіне арнайы реакциясын көрсетеді.

ТЫҒЫЗ ДАҚ

Рениннің бөлінуі тығыз нүкте деңгейіндегі түтікшелердегі сұйықтықтың құрамына да байланысты; натрий хлориді мен калий хлоридінің бүйрек артериясына инфузиясы бүйректің сүзу функциясын сақтай отырып, ренин секрециясын тежейді. Натрий хлоридімен сүзілген сұйықтықтың көлемін ұлғайту ренин секрециясын декстранмен бірдей ұлғайтуға қарағанда күштірек тежейді, бұл натрий хлоридінің қатты нүктеге әсерімен байланысты. Натрийді енгізгенде плазмалық ренин белсенділігінің төмендеуі (PRA) хлоридтің бір мезгілде болуына байланысты деп болжанады. Басқа аниондармен бірге қабылдағанда натрий ARP төмендетпейді. ARP сонымен қатар калий хлориді, холин хлориді, лизин хлориді және HCl енгізілгенде азаяды, бірақ калий гидрокарбонаты, лизин глутамат немесе H 2 SO 4 емес. Негізгі сигнал, шамасы, натрий хлоридінің фильтратқа түсуі емес, түтікшенің қабырғасы арқылы тасымалдануы; ренин секрециясы Хенле ілмегі көтерілетін аяқтың қалың бөлігіндегі хлоридтердің тасымалдануымен кері байланысты. Ренин секрециясын натрий хлориді ғана емес, сонымен қатар оның бромиді де тежейді, оның тасымалдануы басқа галогендерге қарағанда хлоридтің тасымалдануына ұқсайды. Бромидтің тасымалдануы Хенле ілмегі көтерілетін аяқтың қалың бөлігінің қабырғасы арқылы хлоридтердің тасымалдануын бәсекеге қабілетті түрде тежейді, ал хлоридтердің төмен клиренсі жағдайында бромид белсенді түрде реабсорбциялануы мүмкін. Генле ілгегінің көтерілу бөлігіндегі белсенді хлоридтердің тасымалдануы туралы мәліметтерді ескере отырып, бұл нәтижелерді макула денсадағы белсенді хлоридтердің тасымалдануымен ренин секрециясы тежеледі деген гипотезаны қолдау ретінде түсіндіруге болады. Натрий бромидімен ренин секрециясын тежеу ​​тығыз нүкте аймағында орналасқан рецепторлардың бромид пен хлоридті ажырата алмауын көрсетуі мүмкін. Бұл гипотеза сондай-ақ микропункция эксперименттерінің тікелей деректерімен сәйкес келеді, онда NaCl инфузиясы кезінде ARP төмендеуі Хенле ілмегіндегі хлоридтердің реабсорбциясының жоғарылауымен қатар жүрді. Калийдің азаюы да, Генле ілмегі деңгейінде әсер ететін диуретиктер де осы ілмектің көтерілу ілмегі қалың бөлігінде хлоридтердің тасымалдануын тежеу ​​арқылы ренин секрециясын ынталандыруы мүмкін.

Ретроградты микроперфузиямен және бір нефронның юкстагломерулярлық аппаратындағы рениннің құрамын анықтаумен жүргізілген бірқатар зерттеулердің нәтижелеріне сүйене отырып, Турау сонымен қатар хлоридтің макула арқылы тасымалдануы рениннің «белсенділігі» үшін негізгі сигнал ретінде қызмет етеді деген қорытындыға келді. Тюрау in vivo бақылауларына қайшы келетіндей, бір нефронның JGA ренині «белсенді» натрий хлоридінің тасымалдануының төмендеуімен емес, жоғарылауымен «белсенді» екенін анықтады. Дегенмен, бір нефронның JGA-дағы ренинді белсендіру бүкіл бүйректің ренин секрециясының өзгеруін көрсетпеуі мүмкін. Шынында да, Турау JGA ренин белсенділігінің артуы оның секрециясының жоғарылауын емес, алдын ала түзілген рениннің белсендірілуін көрсетеді деп санайды. Екінші жағынан, JGA-дағы ренин мөлшерінің жоғарылауы осы зат секрециясының жедел тежелуін көрсетеді деп болжауға болады.

ЖҮЙКЕ ЖҮЙЕСІ

Ренин секрециясын ОЖЖ ең алдымен симпатикалық жүйке жүйесі арқылы модуляциялайды. Жүкстагломерулярлық аппаратта жүйке терминалдары бар, ренин секрециясы бүйрек нервтерін электрлік ынталандыру, катехоламиндерді енгізу және әртүрлі әдістер арқылы симпатикалық жүйке жүйесінің белсенділігін арттыру арқылы (мысалы, гипогликемияны индукциялау, жүрек-өкпе механорецепторларын ынталандыру) жоғарылайды. , ұйқы артерияларының окклюзиясы, гипотензивті емес қан кету, жатыр мойны ваготомиясы немесе кезбе нервтердің салқындауы). Негізінен адренергиялық антагонистерді және агонистерді қолдану тәжірибесінің нәтижелеріне сүйене отырып, ренин секрециясына жүйке әсерлері β-адренергиялық рецепторлармен (дәлірек айтқанда, β 1 рецепторлары) және ренин секрециясының β-адренергиялық стимуляциясы арқылы жүзеге асады деген қорытынды жасауға болады. аденилатциклазаның активтенуі және циклдік аденозинмонофосфаттың жинақталуы арқылы жүзеге асырылуы мүмкін. In vitro бүйрек бөлімдерінен және оқшауланған перфузиялық бүйректегі зерттеулерден алынған деректер бүйректің α-адренергиялық рецепторларының активтенуі ренин секрециясын тежейтінін көрсетеді. Алайда, in vivo ренин секрециясын реттеудегі α-адренергиялық рецепторлардың рөлін зерттеу нәтижелері қарама-қайшы. Ренин секрециясын реттеуге бүйрек аденорецепторларынан басқа жүрекшелік және жүрек-өкпе созылу рецепторлары қатысады; бұл рецепторлардың афферентті сигналдары кезбе жүйке арқылы, ал эфферентті сигналдар бүйректің симпатикалық нервтері арқылы өтеді. Сау адамда суға батыру немесе қысым камерасында «көтерілу» ренин секрециясын басады, бұл орталық қан көлемінің ұлғаюына байланысты болуы мүмкін. Адренокортикотропты гормон (ACTH) секрециясы сияқты, ренин секрециясының тәуліктік кезеңділігі бар, бұл орталық жүйке жүйесінің кейбір әлі анықталмаған факторларының әсерінің болуын көрсетеді.

ПРОСТАГЛАНДИНДАР

Простагландиндер ренин секрециясын да реттейді. Арахидон қышқылы, PGE 2, 13,14-дигидро-PGE 2 (PGE 2 метаболиті) және простациклин in vitro және бүйректерді сүзу және фильтрленбейтін in vivo арқылы ренин өндірісін ынталандырады. Ренин секрециясының простагландиндік стимуляциясының цАМФ түзілуіне тәуелділігі анық емес. Индометацин және басқа да простагландин синтетаза тежегіштері базальді ренин секрециясын және оның натрийдің төмен деңгейіне, диуретиктерге, гидралазинге, ортостатикалық позицияға, флеботомияға және аортаның тарылуына реакциясын нашарлатады. Индометациннің катехоламиндік инфузияға рениндік реакциясын тежеу ​​туралы деректер қарама-қайшы. Простагландиндер синтезінің тежелуі иттерде және организмдегі калий деңгейінің төмендеуімен, сондай-ақ Барттер синдромы бар емделушілерде байқалатын ARP жоғарылауын төмендетеді. Простагландиндер синтезі тежегіштерінің әсерінен ренин секрециясының төмендеуі натрийдің іркілуіне байланысты емес және сүзу функциясынан айырылған бүйректе де байқалады. Барлық осы әртүрлі ынталандыруларға простагландиндер синтезін тежеу ​​жағдайында рениндік реакцияларды басу бүйрек барорецепторы, макула денса және мүмкін симпатикалық жүйке жүйесі арқылы ренин секрециясын ынталандыру простагландиндер арқылы жүзеге асады деген болжамға сәйкес келеді. Простагландиндердің макула арқылы ренин секрециясын реттеу механизмімен өзара әрекеттесуіне келетін болсақ, жақында PGE 2 бүйрек миындағы Генле ілмегі көтерілетін аяқ-қолының қалың бөлігі арқылы белсенді хлоридтердің тасымалдануын тежейтіні көрсетілген. ПГЕ 2 ренин секрециясына ынталандырушы әсері осы әсермен байланысты болуы мүмкін.

КАЛЬЦИЙ

Бірқатар теріс деректер бар, бірақ көптеген зерттеушілердің тәжірибелерінде кальцийдің жасушадан тыс концентрациясының жоғарылауы ренин секрециясын in vitro және in vivo тежеп, оған катехоламиндердің ынталандырушы әсерін әлсіреткен. Бұл JGA жасушаларын кальций гормондардың өндірісін ынталандыратын басқа секреторлық жасушалардан күрт ажыратады. Алайда, жоғары жасушадан тыс кальций концентрациясы рениннің бөлінуін тежегенімен, оның секрециясы үшін бұл ионның минималды деңгейі қажет болуы мүмкін. Ұзақ уақытқа созылған кальций тапшылығы катехоламиндер арқылы ренин секрециясының жоғарылауына және перфузиялық қысымның төмендеуіне жол бермейді.

In vivo кальцийдің ренин секрециясын тежеуі құбырлы сұйықтық ағынына тәуелсіз. Кальций юкстагломерулярлық жасушаларға тікелей әсер етуі мүмкін, ал оның жасушаішілік концентрациясының өзгеруі ренин секрециясына арналған әртүрлі тітіркендіргіштердің әрекетіне делдалдық ете алады. Жукстагломерулярлық жасуша мембранасының деполяризациясы кальцийдің оған енуіне мүмкіндік береді, содан кейін ренин секрециясын тежейді, ал мембраналық гиперполяризация жасушаішілік кальций деңгейін төмендетеді және ренин секрециясын ынталандырады. Калий, мысалы, юкстагломерулярлық жасушаларды деполяризациялайды және рениннің бөлінуін тежейді. Мұндай тежелу тек кальцийі бар ортада ғана көрінеді. Кальций ионофорлары ренин секрециясын да әлсіретеді, бұл ионның жасушаішілік концентрациясының жоғарылауымен байланысты болуы мүмкін. β-адренергиялық стимуляцияның әсерінен кальцийдің ағып кетуіне және ренин секрециясының жоғарылауына әкелетін юкстагломерулярлық жасушалардың гиперполяризациясы орын алады. Ренин секрециясының өзгеруін кальцийдің юкстагломерулярлық жасушаларға тасымалдануымен байланыстыратын гипотеза тартымды болғанымен, жасушаішілік кальций деңгейін анықтаудың және оның сәйкес жасушаларға тасымалдануын бағалаудың әдістемелік қиындықтарына байланысты оны тексеру қиын.

Верапамил және D-600 (метоксиверапамил) электр зарядына тәуелді кальций өзекшелерін (баяу арналарды) блоктайды және бұл заттарды жедел қабылдау ренин секрециясына калий деполяризациясының тежегіш әсерін бұзады. Бұл заттар, алайда, антидиуретикалық гормон немесе ангиотензин II тудыратын ренин секрециясының төмендеуіне кедергі жасамайды, дегенмен олардың екеуі де өз әсерін тек құрамында кальций бар ортада көрсетеді. Бұл деректер кальцийдің юкстагломерулярлық жасушаларға енуі үшін зарядқа тәуелді де, зарядқа да тәуелсіз жолдардың бар екенін көрсетеді, ал кальцийдің осы жолдардың кез келгені арқылы енуі ренин секрециясын тежейді.

Кальцийдің юкстагломерулярлық жасушаларға тікелей әсері ренин секрециясын әлсірету болса да, кальцийді енгізу кезінде пайда болатын бірқатар жүйелі реакциялар теориялық тұрғыдан осы процесті ынталандырумен қатар жүруі мүмкін. Бұл реакцияларға мыналар жатады: 1) бүйрек тамырларының тарылуы; 2) Генле ілмегінде хлоридтің сіңірілуін тежеу; 3) бүйрек үсті безінің миы мен бүйрек нервтерінің ұштарынан катехоламиндердің бөлінуінің жоғарылауы. Сондықтан рениннің кальцийге немесе оның тасымалдануына әсер ететін фармакологиялық заттарға in vivo реакциялары осы ионның жүйелі әсерінің ауырлығына байланысты болуы мүмкін, бұл оның юкстагломерулярлық жасушаларға тікелей тежегіш әсерін жасыруы керек. Сондай-ақ, кальцийдің ренин секрециясына әсері осы катионмен қамтамасыз етілген аниондарға байланысты болуы мүмкін екендігі атап өтілді. Кальций хлориді ренин секрециясын кальций глюконатына қарағанда көбірек тежейді. Жукстагломерулярлық аппаратқа тікелей ингибиторлық әсерден басқа, макула денсаға хлорид ағынын арттыратын эксперименттік әсерлер ренин секрециясын одан әрі басуы мүмкін.

Рениннің бөлінуі көптеген басқа заттарға байланысты. Ангиотензин II юкстагломерулярлық аппаратқа тікелей әсер ету арқылы бұл процесті тежейді. Ұқсас әсер соматостатинді көктамырішілік инфузиямен, сондай-ақ бүйрек артериясына ADH инфузиясымен көрсетеді.

РЕНИН ЖӘНЕ ОНЫҢ СУБСТРАТЫНЫҢ РЕАКЦИЯСЫ

Қандағы белсенді рениннің молекулалық салмағы 42 000 дальтонды құрайды. Рениннің метаболизмі негізінен бауырда жүреді, ал белсенді рениннің жартылай шығарылу кезеңі адамдарда шамамен 10-20 минутты құрайды, дегенмен кейбір авторлар оны 165 минутқа дейін жоғары деп санайды. Бірқатар жағдайларда (мысалы, нефротикалық синдром немесе бауырдың алкогольдік ауруы) АРФ жоғарылауы бауырдағы ренин алмасуындағы өзгерістермен анықталуы мүмкін, бірақ бұл реноваскулярлық гипертензияда маңызды рөл атқармайды.

Қан плазмасында, бүйректе, мида және төменгі жақ асты бездерінде рениннің әртүрлі формалары анықталған. Оның ферментативті белсенділігі плазманы қышқылдандырғанда да, -4°С ұзақ уақыт сақтағанда да жоғарылайды. Қышқылмен белсендірілген ренин бүйрексіз адамдардың плазмасында да болады. Қышқылдың активтенуі мольі жоғары рениннің өзгеруінің салдары болып саналады. массасы кішірек, бірақ белсендірек ферментке айналады, дегенмен қышқылдану мольді төмендетпестен рениннің белсенділігін арттыруы мүмкін. массалар. Трипсин, пепсин, несеп калликреин, безді калликреин, Хагеман факторы, плазмин, катепсин D, жүйке өсу факторы (аргинин эфир пептидазасы), жыланның уы (серин протеиназаларын белсендіретін фермент) де плазма ренинінің белсенділігін арттырады. Кейбір фармакологиялық бейтарап протеаза тежегіштері мұздату және (ішінара) қышқылдың ренин белсенділігіне ынталандырушы әсерін тежейді. Плазманың өзінде протеиназа тежегіштері де бар, олар протеолитикалық ферменттердің ренинге әсерін шектейді. Осыдан крио- және қышқылды белсендіру әдетте плазмада болатын бейтарап серин протеаза тежегіштерінің концентрациясының төмендеуіне дейін төмендеуі мүмкін және оның сілтілі рН қалпына келтірілгеннен кейін протеаза (мысалы, Хагеман факторы, калликреин) болуы мүмкін. шығарылады, белсенді ренинді белсендіге айналдырады. Хагеман факторы ингибитор болмаған кезде (қышқыл әсерінен кейін) прекалликреиннің калликреинге айналуын ынталандыру арқылы жанама түрде проренинді белсендіруге қабілетті, ол өз кезегінде проренинді белсенді ренинге айналдырады. Қышқылдандыру сонымен қатар белсенді емес ренинді белсендіге айналдыратын қышқыл протеазаны белсендіре алады.

Қышқылды қосқаннан кейін жоғары тазартылған шошқа мен адам ренинінің ферментативті белсенділігі жоғарыламайды. Ренин тежегіштері сондай-ақ плазма мен бүйрек сығындыларында табылған және кейбір авторлар ренинді қышқылдандыру немесе суық әсер ету арқылы белсендіру (кем дегенде ішінара) осы тежегіштердің денатурациясына байланысты деп есептейді. Сондай-ақ жоғары молекулалық белсенді емес ренин басқа ақуызға қайтымды байланысады және бұл байланыс қышқыл ортада ыдырайды деп саналады.

Белсенді емес ренинді in vitro мұқият зерттеуге қарамастан, оның in vivo физиологиялық маңызы белгісіз болып қалады. Рениннің in vivo ықтимал активтенуі және оның қарқындылығы туралы деректер аз. Плазмадағы проренин концентрациясы өзгереді, дені сау адамдарда плазмадағы рениннің жалпы мөлшерінің 90-95%-дан астамын құрауы мүмкін. Әдетте, қалыпты қан қысымы бар адамдарда да, гипертензиясы немесе натрий балансының өзгеруі бар адамдарда да проренин мен белсенді ренин концентрациялары арасында корреляция байқалады. Қант диабетімен ауыратын науқастарда бұл қарым-қатынас бұзылуы мүмкін. Қант диабетімен ауыратын науқастардың және тәжірибелік диабеттік жануарлардың плазмасы мен бүйректерінде белсенді емес рениннің (немесе прорениннің) салыстырмалы жоғары концентрациясы және белсенді рениннің төмен концентрациясы байқалады. Коагуляция факторларының (XII, VII, V және әсіресе X) тапшылығы бар пациенттердің плазмасында белсенді рениннің аздаған мөлшері де бар, бұл белсенді еместің белсенді ренинге айналуының бұзылғанын көрсетеді.

Қанда бола отырып, белсенді ренин бауырда синтезделген оның субстраты α 2 -глобулиннің молекуласындағы лейцин-лейцин байланысын үзіп, оны ангиодекапептидке айналдырады. тензин I. Бұл реакцияның км-і шамамен 1200 нг/мл, ал субстрат концентрациясы шамамен 800-1800 нг/мл (сау арықадамдар) ангиотензин өндірісінің жылдамдығы субстрат деңгейіне де, ферменттің концентрациясына да байланысты. Рениннің ферментативті белсенділігін анықтау негізінде кейбір зерттеушілер ренинді тежейтін жеке қосылыстар (мысалы, фосфолипидтер, бейтарап липидтер және қанықпаған май қышқылдары, липофосфатаминнің синтетикалық полиқанықпаған аналогтары, синтетикалық аналогтар) анықталған ренин тежегіштері бар плазмада бар деп санайды. рениннің табиғи субстраты). Гипертониялық немесе бүйрек жеткіліксіздігі бар науқастардың плазмасында рениннің ферментативті белсенділігінің жоғарылауы анықталды; Бұл қанда әдетте болатын ренин ингибиторларының тапшылығына байланысты деп болжайды. Гипертониялық науқастардың плазмасында ренин белсендіруші фактордың болуы туралы да хабарланған. Ренин-ангиотензин жүйесінің белсенділігін тежейтін фармакологиялық агенттердің пайда болуы ренин ингибиторларының синтезіне қызығушылықты арттырды.

Адамдардағы ренин субстратының молекулалық салмағы 66 000-110 000 дальтонды құрайды. Оның плазмадағы концентрациясы глюкокортикоидтар, эстрогендер, ангиотензин II енгізгенде, екі жақты нефрэктомия және гипоксия кезінде жоғарылайды. Бауыр ауруы және бүйрек үсті безінің жеткіліксіздігі бар емделушілерде субстраттың плазмалық концентрациясы төмендейді. Плазмада ферментке әр түрлі жақындығы бар әртүрлі ренин субстраттары болуы мүмкін. Мысалы, эстрогендерді енгізу ренинге жоғары жақындығы бар жоғары молекулалық салмақты субстрат өндірісін ынталандыруы мүмкін. Дегенмен, ренин субстраты концентрациясының ығысуының физиологиялық маңызы туралы аз мәлімет бар. Эстрогендер субстрат синтезін ынталандырғанымен, эстроген тудырған гипертензия генезінде бұл процестің рөлі туралы сенімді дәлелдер әлі де жоқ.

АНГИОТЕЗИН ЗАТБОЛИЗМІ

Ангиотензинді түрлендіретін фермент гистидиллейцинді ангиотензин I молекуласының COOH-терминалды бөлігінен бөліп, оны ангиотензин II октапептидіне айналдырады. Конверсиялаушы ферменттің белсенділігі хлорид пен екі валентті катиондардың болуына байланысты. Бұл ферменттің шамамен 20-40% өкпеден олар арқылы қанның бір өтуінде келеді. Конверсиялаушы фермент сонымен қатар басқа локализациялардың, соның ішінде бүйректің плазмасында және тамыр эндотелийінде де кездеседі. Адамның өкпесінен тазартылған ферменттің пирстері бар. массасы шамамен 200 000 дальтон. Натрий тапшылығымен, гипоксиямен, сондай-ақ өкпенің созылмалы обструктивті зақымдануы бар науқастарда конверсиялық ферменттің белсенділігі төмендеуі мүмкін. Саркоидозбен ауыратын науқастарда бұл ферменттің деңгейі жоғарылайды. Дегенмен, ол қан мен тіндерде кеңінен таралған және ангиотензин I-ді ангиотензин II-ге айналдыру қабілеті өте жоғары. Сонымен қатар, конверсия қадамы ангиотензин II өндірісінің жылдамдығын шектемейді деп саналады. Сондықтан конверсиялық ферменттің белсенділігінің өзгеруі физиологиялық мәнге ие болмауы керек. Ангиотензин-түрлендіретін фермент бір мезгілде қан тамырларын кеңейтетін брадикининді инактивациялайды. Осылайша, сол фермент ангиотензин II прессорлық затының түзілуіне ықпал етеді және депрессор кининдерін инактивациялайды.

Ангиотензин II қаннан ферментативті гидролиз арқылы шығарылады. Ангиотензиназалар (пептидазалар немесе протеолитикалық ферменттер) плазмада да, ұлпаларда да болады. Аминопептидазаның ангиотензин II-ге әсер етуінің бірінші өнімі ангиотензин III (дес-асп-ангиотензин II) - COOH-терминалды ангиотензин I гектапептид болып табылады, ол маңызды биологиялық белсенділікке ие. Аминопептидазалар сонымен қатар ангиотензин I-ді апептидтік емес des-asp-ангиотензин I-ге айналдырады; алайда бұл заттың прессорлық және стероидтік белсенділігі оның ангиотензин III-ке айналуына байланысты. Конверсиялаушы фермент сияқты, ангиотензиназалардың да организмде кең таралғаны сонша, олардың белсенділігінің өзгеруі ренин-ангиотензин-альдостерон жүйесінің жалпы белсенділігіне көрінетін түрде әсер етпеуі керек.

АНГИОтензиннің ФИЗИОЛОГИЯЛЫҚ ӘСЕРІ

Рениннің физиологиялық әсері белгісіз. Олардың барлығы ангиотензиннің түзілуімен байланысты. Ангиотензинге физиологиялық жауаптарды оның мақсатты мүшелерінің сезімталдығымен де, оның плазмадағы концентрациясымен де анықтауға болады, ал жауаптардың өзгермелілігі ангиотензин рецепторларының санының және (немесе) жақындығының өзгеруіне байланысты. Бүйрек үсті және тамырлы ангиотензин рецепторлары бірдей емес. Ангиотензин рецепторлары оқшауланған бүйрек шумақтарында да кездеседі және шумақтық рецепторлардың реактивтілігі бүйрек тамырларының рецепторларынан ерекшеленеді.

Ангиотензин II де, ангиотензин III де бүйрек үсті безінің қыртысының шумақтық аймағында альдостерон биосинтезін ынталандырады және өзінің стероидогендік әсері бойынша ангиотензин III ангиотензин II кем дегенде жақсы. Екінші жағынан, ангиотензин III-тің прессорлық белсенділігі ангиотензин II-нің 30-50% ғана құрайды. Соңғысы күшті вазоконстриктор болып табылады және оның инфузиясы қан тамырларының тегіс бұлшықеттеріне тікелей әсерінен де, орталық жүйке жүйесі мен перифериялық симпатикалық жүйке жүйесі арқылы жанама әсерінен де қан қысымының жоғарылауына әкеледі. Жүйелі инфузия кезінде артериялық қысымды өзгертпейтін дозаларда ангиотензин II омыртқалы артерияға енгізгенде оның жоғарылауына әкеледі. Ангиотензинге сезімтал пострема аймағы және, мүмкін, ми бағанасында біршама жоғары орналасқан аймақ. Ангиотензин II сонымен қатар бүйрек үсті безінің миы мен симпатикалық жүйке ұштарынан катехоламиндердің бөлінуін ынталандырады. Тәжірибелік жануарларда ангиотензин II супрессорлық мөлшерін созылмалы жүйелі тамырішілік инфузия альдостерон секрециясының өзгеруіне қарамастан қан қысымының жоғарылауына және натрийдің іркілуіне әкеледі. Бұдан шығатыны, ангиотензиннің гипертониялық әсерінің механизмінде оның натрийдің іркілуімен бірге жүретін бүйрекке тікелей әсері де рөл атқаруы мүмкін. Үлкен дозада инфузияланған кезде ангиотензин натрийуретикалық әсерге ие.

Ренин-ангиотензин жүйесінің белсенділігі көптеген буындарда бұзылуы мүмкін және фармакологиялық ингибиторларды қолданатын зерттеулер бұл жүйенің қалыпты жағдайда және гипертониямен бірге жүретін бірқатар ауруларда қан айналымын реттеудегі рөлін көрсететін мәліметтерді берді. β-адренергиялық рецепторлардың антагонистері ренин секрециясын тежейді. Ангиотензин I-нің ангиотензин II-ге айналуын тежейтін пептидтер Bothrops jararca жыланының және басқа да жыландардың уынан алынған. Жылан удың құрамындағы кейбір пептидтер синтезделген. Оларға, атап айтқанда, SQ20881 (тепротид) жатады. Сондай-ақ конверсиялық ферменттің тежегіші болып табылатын SQ14225 (каптоприл) пероральді белсенді зат алынды. Ангиотензин II синтезделген және аналогтары, онымен перифериялық рецепторлармен байланысуы үшін бәсекелеседі. Осы түрдегі ең көп қолданылатын ангиотензин II антагонисті капкозин-1, валин-5, аланин-8-ангиотензин (саралазин) болып табылады.

Осы фармакологиялық агенттерді қолдану арқылы алынған нәтижелерді түсіндірудің қиындығы оларды енгізгеннен кейін пайда болатын гемодинамикалық реакциялар ренин-гиотензин жүйесінің тежелуінің ерекше салдары болмауы мүмкін екендігіне байланысты. β-адренергиялық антагонистерге гипотензиялық жауап ренин секрециясының тежелуімен ғана емес, сонымен қатар олардың орталық жүйке жүйесіне әсерімен, сонымен қатар жүректің шығарылуының төмендеуімен байланысты.фермент, сондықтан соңғысының ингибиторларының гипертензияға қарсы әсері. оның әсерінің күшеюімен брадикининнің жинақталуына да байланысты болуы мүмкін. Қандағы ангиотензин II концентрациясының жоғарылауы жағдайында сарализин оның антагонисі ретінде әрекет етеді, бірақ саралазиннің өзі әлсіз ангиотензин агонисі болып табылады. Нәтижесінде қан қысымының саралазинді инфузияға реакциясы гипертонияны қолдаудағы ренин-ангиотензин жүйесінің рөлі туралы толық түсінік бермеуі мүмкін.

Осыған қарамастан, мұндай агенттерді қолдану ангиотензиннің қан қысымын және қалыпты бүйрек функциясын реттеудегі рөлін анықтауға мүмкіндік берді. Артериялық гипертензиясы жоқ адамдарда немесе натрийді қалыпты тағаммен қабылдаған тәжірибелік жануарларда бұл заттар қан қысымына (дене күйіне қарамастан) аз немесе мүлдем әсер етпейді. Натрий жетіспеушілігінің фонында олар қысымды орташа дәрежеге дейін төмендетеді, ал тік қалып гипотензиялық реакцияны күшейтеді. Бұл натрий тапшылығында ортостазда артериялық қысымды ұстап тұрудағы ангиотензиннің рөлін көрсетеді.

Гипертония болмаған кездегі қысымға ұқсас, адамдар мен жануарларда жоғары натрий диетасымен қоректенеді, бүйрек тамырлары да ренин-ангиотензин жүйесінің жекелеген бөліктерінің фармакологиялық блокадасына салыстырмалы түрде төзімді. Сонымен қатар, гиперренинемия болмаған жағдайда, саралазин тіпті оның агонистік әсеріне немесе симпатикалық жүйке жүйесінің белсендірілуіне байланысты бүйректегі тамырлардың төзімділігін арттыруы мүмкін. Дегенмен, натрийді шектеу жағдайында саралазин де, конверсиялаушы фермент тежегіштері де бүйрек қан ағымының дозаға тәуелді ұлғаюын тудырады. Артериялық гипертензияда SQ20881 конверсиялаушы ферментінің тежелуіне жауап ретінде соңғысының жоғарылауы қалыпты қан қысымына қарағанда айқынырақ болуы мүмкін.

Бүйректегі шумақтық және құбырлы процестер арасындағы кері байланыс механизмінде макула денса деңгейінде хлоридтердің тасымалдануы маңызды рөл атқарады. Бұл бір нефрондық перфузиямен жүргізілген зерттеулерде анықталды, онда макула денсаға ерітінділердің (атап айтқанда, хлорид) жоғарылауы нефрондағы GFR төмендеуіне, сүзілген фракцияның көлемін және оның тиісті түтікшеге ағынын азайтуға әкелді. аймақ және осылайша кері байланыс циклін жабады. Бұл процесте рениннің рөліне қатысты қайшылықтар бар. Хлоридпен ренин секрециясын тежеу ​​туралы деректер, сондай-ақ хлоридтің шумақтық түтікшелік кері байланыс механизмінде үлкен рөл атқаратынын көрсеткен микропункциямен жүргізілген тәжірибелердің нәтижелері осы құбылыстардың арасындағы ықтимал байланысты көрсетеді.

Thurau және т.б. ренин ГФР интраренальды гормон-регулятор ретінде әрекет етеді деген гипотезаны ұстанады. Авторлар макула денсадағы натрий хлоридінің жоғарылауы юкстагломерулярлық аппаратта бар ренинді «белсендендіруге» әкеледі, бұл ангиотензин II-нің бүйрекішілік түзілуіне әкеліп соғады, кейіннен афферентті артериолалардың тарылуына әкеледі. Алайда, басқа зерттеушілер көрсеткендей, натрий хлоридінің макула аймағындағы әсері ренин секрециясын ынталандырудан гөрі тежеу ​​болып табылады. Егер солай болса және ренин-ангиотензин жүйесі кері байланыс контурын жабу арқылы GFR реттеуге шынымен қатысса, онда ангиотензин II-нің негізгі әсері афферентті артериолаларға емес, эфферентті бағытталуы керек. Соңғы зерттеулер бұл мүмкіндікті растайды. Осылайша, күтілетін оқиғалар тізбегі келесідей болуы мүмкін: жылжыту; Тығыз дақ аймағындағы натрий хлоридінің мөлшері ренин өндірісінің төмендеуіне және тиісінше бүйрекішілік ангиотензин II деңгейінің төмендеуіне әкеледі, нәтижесінде бүйректің эфферентті артериолалары кеңейеді және GFR төмендейді.

Бірқатар бақылаулар ауторегуляция әдетте тығыз нүкте аймағындағы сұйықтық ағынына және ренин-ангиотензин жүйесіне қарамастан жүзеге асырылатынын көрсетеді.

РЕНИНДІҢ АНЫҚТАМАСЫ

Плазма ренинінің белсенділігі in vitro инкубация кезінде ангиотензин түзілу жылдамдығымен анықталады. Адам ренині үшін оңтайлы рН - 5,5. Анықтамалардың сезімталдығын арттыру үшін плазмалық инкубацияны қышқыл ортада немесе физиологиялық болып табылатын рН 7,4 кезінде жүргізуге болады. Көптеген зертханаларда түзілген ангиотензин II қазіргі уақытта биологиялық әдіспен емес, радиоиммундық талдаумен анықталады. Ангиотензиназаны және конверсиялаушы фермент белсенділігін басу үшін in vitro инкубациялық ортаға сәйкес ингибиторлар қосылады. Өйткені жылдамдық. ангиотензин түзілуі тек ферменттің концентрациясына ғана емес, сонымен қатар ренин субстратының деңгейіне де байланысты, оның концентрациясына қатысты нөлдік ретті кинетика жағдайларын жасау үшін инкубация алдында плазмаға экзогендік субстраттың артық мөлшерін қосуға болады. Мұндай анықтамалармен рениннің «концентрациясы» туралы жиі айтылады. Бұрын эндогендік субстратты денатурациялау үшін анықтауды қышқылдандырудан бастау, содан кейін экзогендік субстратты қосу сирек емес еді. Дегенмен, қазір қышқыл орта белсенді емес ренинді белсендіретіні белгілі, ал қышқылдық қоспалар қазіргі уақытта рениннің «концентрациясына» емес, плазмадағы жалпы ренин (белсенді плюс белсенді емес) туралы деректер беру үшін қолданылады. Белсенді емес рениннің мөлшері жалпы және белсенді рениннің айырмашылығынан есептеледі. Эндогендік субстрат концентрациясындағы айырмашылықтардың әсерін болдырмау үшін плазмадағы ангиотензиннің түзілу жылдамдығын ренин стандартының бірқатар белгілі концентрациялары болмаған және болған жағдайда да анықтауға болады. Жақында жүргізілген бірлескен зерттеу, қолданылатын әдістердің әртүрлілігіне қарамастан, әртүрлі зертханаларда жоғары, қалыпты және төмен ренин деңгейлері үшін алынған нәтижелер бір-бірімен сәйкес келетінін көрсетті.

Кейбір зертханаларда бүйрек ренинінің және оған антиденелердің жоғары тазартылған препараттары алынғанымен, қандағы ренин деңгейін радиоиммундық талдау арқылы тікелей анықтау әрекеттері әлі де айтарлықтай сәтті болған жоқ. Әдетте қандағы ренин концентрациясы өте төмен және мұндай әдістердің сезімталдық шегіне жетпейді. Сонымен қатар, радиоиммундық талдау әдістері белсенді ренинді белсенді еместен ажырата алмауы мүмкін. Соған қарамастан қандағы ренинді тікелей анықтау әдісін жасау (оны ангиотензин түзілу жылдамдығы бойынша жанама анықтаудың орнына) ренин секрециясын және осы фермент пен оның субстраты арасындағы реакцияны зерттеуге үлкен септігін тигізуі мүмкін.

Ангиотензин I және ангиотензин II плазмадағы концентрацияларын тікелей радиоиммунологиялық анықтау әдістері әзірленді. Жақында осыған ұқсас әдіс ренин субстраты үшін ұсынылғанымен, көптеген зертханалар оны ангиотензин эквиваленттері, яғни плазманы экзогендік ренинмен инкубациялаудан кейін түзілетін ангиотензин концентрациялары бойынша өлшеуді жалғастыруда. Түрлендіретін ферменттің белсенділігі бұрын ангиотензин I фрагменттерімен анықталған. Қазіргі уақытта әдістердің көпшілігі түрлендіретін ферменттің кішірек синтетикалық субстраттарды ыдырату қабілетін тіркеуге негізделген; трипептид субстратынан бөлінген дипептидтің мөлшерін де, субстрат молекуласының гидролизі кезінде түзілетін қорғалған N-терминалды амин қышқылын да анықтауға болады.

Плазма рениніне тұзды қабылдау, дене қалпы, жаттығулар, етеккір циклі және іс жүзінде барлық гипертензияға қарсы препараттар әсер етеді. Сондықтан пайдалы клиникалық ақпаратты қамтамасыз ету үшін тиісті анықтамалар үшін олар стандартты бақыланатын жағдайларда орындалуы керек. Жиі қолданылатын әдіс, әсіресе натрийді тұтыну шектелген жағдайда, натрийдің күнделікті несеппен шығарылуымен ARP нәтижелерін салыстыру болып табылады. Мұндай зерттеулерде жоғары қан қысымы бар науқастардың шамамен 20-25% натрийдің экскрециясына қатысты АҚТ төмен болатыны анықталды және осы науқастардың 10-15% -ында қалыпты қан қысымы бар адамдармен салыстырғанда ARP жоғарылайды. . Гипертониясы бар емделушілерде фуросемид сияқты жедел тітіркендіргіштерге ренин реакциясы да анықталды; жалпы алғанда, ренин-ангиотензин жүйесінің күйі бойынша гипертонияны жіктеудің әртүрлі әдістерінің нәтижелері арасында жақсы келісім болды. Уақыт өте келе пациенттер бір топтан екінші топқа ауыса алады. ARP жасына байланысты төмендеу тенденциясы болғандықтан және қан плазмасындағы ренин деңгейі ақ нәсілділерге қарағанда қара нәсілділерде төмен болғандықтан, гипертониясы бар науқастардың ренинді жіктеу жасына, жынысына және нәсіліне сәйкес сау адамдардағы сәйкес көрсеткіштерді ескеруі керек. .

РЕНИН ЖӘНЕ ГИПЕРТЕНЗИЯ

Гипертониямен ауыратын науқастарды ренин деңгейіне қарай жіктеу үлкен қызығушылық тудырады. Негізінде, осы көрсеткішке сүйене отырып, гипертонияның механизмдерін бағалауға, диагнозды нақтылауға және терапияның ұтымды тәсілдерін таңдауға болады. Төмен ренинді гипертензия кезінде жүрек-қантамырлық асқынулардың төмен жиілігі туралы бастапқы пікір жеткілікті түрде расталған жоқ.

Жоғары ренинді және төмен ренинді гипертензияның механизмдері

Рениндік гипертензиясы жоғары емделушілер нормарениндік гипертензиясы бар емделушілерге қарағанда ренин-ангиотензин жүйесінің фармакологиялық блокадасының гипотензиялық әсеріне аса сезімтал, бұл бірінші топтағы емделушілерде жоғары қан қысымын ұстап тұрудағы осы жүйенің рөлін көрсетеді. Керісінше, төмен рениндік гипертензиясы бар емделушілер ренин-ангиотензин жүйесінің фармакологиялық блокадасына салыстырмалы түрде төзімді, бірақ минералокортикоидтардың антагонистерін де, тиазидті препараттарды да қоса, диуретиктердің гипотензиялық әсеріне жоғары сезімталдықпен ерекшеленеді. Басқаша айтқанда, ренин деңгейі төмен емделушілер дене сұйықтығының көлемі ұлғайғандай әрекет етеді, дегенмен плазма мен жасушадан тыс сұйықтық көлемін өлшеу олардың артуын әрқашан анықтай бермейді. Гипертониямен ауыратын науқастарда қан қысымының жоғарылауы туралы көлемді-вазоконстрикторлық гипотезаның белсенді жақтаушылары Лараг және т.б. Осы тартымды гипотезаға сәйкес, қалыпты қан қысымы да, гипертонияның көптеген түрлері де негізінен ангиотензин II-ге тәуелді вазоконстриктор механизмі, натрий немесе көлемге тәуелді механизм және көлем мен ангиотензин әсерлерінің өзара әрекеттесуі арқылы сақталады. Ренин немесе ангиотензин өндірісін тежейтін агенттер емдік әсер ететін гипертензияның түрі қан тамырларын тарылтатын, ал диуретиктерге сезімтал түрі көлемдік деп аталады. Артериялық қысымның жоғарылауы аралық жағдайларға байланысты болуы мүмкін, яғни вазоконструкция мен көлемнің кеңеюінің әртүрлі дәрежелері.

Жоғары ренинді гипертензия үлкен немесе кіші бүйрек тамырларының зақымдалуымен байланысты болуы мүмкін. Реноваскулярлық гипертензия механизміндегі ишемиялық бүйректің ренин секрециясының жоғарылауының рөлі туралы сенімді дәлелдер бар. Ренин деңгейінің ең айқын жоғарылауы гипертензияның өткір кезеңдерінде байқалса да, ренин-ангиотензин жүйесінің фармакологиялық блокадасы бар зерттеу нәтижелеріне сүйене отырып, оның белсендірілуін сақтауда бірдей маңызды рөл атқарады деп болжауға болады. клиникалық және тәжірибелік реноваскулярлық гипертензиядағы созылмалы жоғары қан қысымы. Егеуқұйрықтарда ишемиялық бүйректі алып тастау арқылы туындаған гипертензияның ремиссиясын нефрэктомияға дейін болғанға ұқсас RRP түзетін жылдамдықпен ренинді енгізу арқылы болдырмауға болады. 1С2Н типті гипертензиясы бар егеуқұйрықтарда ренин мен ангиотензиннің прессорлық әсеріне сезімталдық та жоғарылайды. Тәжірибелік типті 1С1П гипертензиясында (қарсы бүйректі алып тастау) төмен ARP фонында қан қысымының жоғарылауы натрийді қабылдаумен байланысты. Бұл жағдайда натрийді жоғары қабылдау жағдайында ренин-ангиотензин жүйесінің блокадасы қан қысымына аз әсер етеді, дегенмен ол натрийді шектеу арқылы қан қысымын төмендетуі мүмкін. Бүйрек қан тамырлары ауруларының айқын белгілері жоқ жоғары ренинді гипертензиясы бар науқастарда (артериография нәтижелері бойынша) Холленберг және т.б. ксенон техникасының көмегімен бүйректің қыртысты қабатының ишемиясы анықталды. Сондай-ақ, жоғары рениндік гипертензиясы бар науқастарда симпатикалық жүйке жүйесінің белсенділігінің бір мезгілде жоғарылауы байқалады және рениннің жоғары деңгейі қан қысымының жоғарылауының нейрогендік генезінің маркері ретінде қызмет етеді деп саналады. Бұл көзқарас жоғары рениндік гипертензиясы бар пациенттердің β-адренергиялық блокаданың гипотензиялық әсеріне жоғары сезімталдығына сәйкес келеді.

Төмен ренинді гипертензия кезінде төмендеген ARP-ны түсіндіру үшін әртүрлі схемалар ұсынылды және бұл ауру, бәлкім, жеке нозологиялық форма емес. Ренин деңгейі төмен емделушілердің шағын пайызында альдостерон секрециясының жоғарылауы және бастапқы альдостеронизм байқалады. Осы топтағы пациенттердің көпшілігінде альдостерон өндірісінің жылдамдығы қалыпты немесе төмендейді; Кейбір ерекшеліктерді қоспағанда, бұл жағдайларда қан қысымының жоғарылауы альдостерон немесе басқа бүйрек үсті безінің минералокортикоидтарымен байланысты екеніне сенімді дәлелдер жоқ. Дегенмен, гипокалиемия және ренин деңгейі төмен балаларда гипертензияның бірнеше жағдайлары сипатталған, оларда кейбір әлі анықталмаған минералокортикоидтардың секрециясы іс жүзінде артады. Сұйықтық көлемінің ұлғаюынан басқа, ренин деңгейі төмен гипертензиясы бар емделушілерде АРФ төмендеуінің басқа механизмдері ұсынылды. Оларға вегетативті нейропатия, қандағы ренин ингибиторының концентрациясының жоғарылауы және нефросклерозға байланысты ренин өндірісінің бұзылуы жатады. Популяцияға негізделген бірнеше зерттеулер қан қысымы мен ARP арасындағы кері корреляцияны тапты; жақында көрсетілгендей, салыстырмалы түрде жоғары қан қысымы 6 жылдан астам сақталатын жастарда физикалық белсенділік қан қысымы төмен бақылауларға қарағанда РДА-ны азырақ арттырады. Мұндай деректер ренин деңгейінің төмендеуі қан қысымының жоғарылауына адекватты физиологиялық жауап болып табылады және «норморенин» гипертензиясы бар емделушілерде бұл жауап жеткіліксіз, яғни ренин деңгейі сәйкессіз жоғары болып қалады деп болжайды.

Көптеген гипертониялық науқастарда ренин мен альдостерон реакциялары өзгереді, дегенмен мұндай өзгерістердің қан қысымының жоғарылауымен байланысы анықталмаған. Төмен молекулалық салмақты гипертензиясы бар емделушілер ангиотензин II-ге бақылау тобындағыларға қарағанда қысым мен альдостерон секрециясының жоғарылауымен жауап береді. Норморениндік гипертензиясы бар емделушілерде де бүйрек үсті безінің және прессорлық реакциялардың жоғарылауы қалыпты натрий мөлшері бар диетаны қабылдаған емделушілерде байқалды, бұл ангиотензин II-ге тамырлы және бүйрек үсті безінің (шумақтық аймақта) рецепторларының жақындығының жоғарылауын көрсетеді. Артериялық гипертензиясы бар емделушілерде натрий хлориді жүктемесінің әсерінен ренин мен альдостерон секрециясының басылуы азырақ байқалады. Сондай-ақ олардың ренин секрециясына конверсиялық фермент тежегіштерінің әлсіреген әсері бар.

Бастапқы альдостеронизмі бар емделушілерде альдостерон секрециясы ренин-ангиотензин жүйесіне тәуелді емес, минералокортикоидтардың натрийді ұстап тұратын әсері ренин секрециясының төмендеуін тудырады. Мұндай емделушілерде рениннің төмен деңгейі ынталандыруға салыстырмалы түрде сезімтал емес, ал жоғары альдостерон деңгейлері тұзды жүктеу арқылы төмендемейді. Екіншілік альдостеронизмде альдостерон секрециясының жоғарылауы ренин және, тиісінше, ангиотензин өндірісінің жоғарылауына байланысты. Осылайша, біріншілік альдостеронизмі бар науқастардан айырмашылығы, екіншілік альдостеронизмде ARP жоғарылайды. Екіншілік альдостеронизм әрдайым қан қысымының жоғарылауымен бірге жүрмейді, мысалы, жүрек жеткіліксіздігі, асцит немесе Барттер синдромы.

Гипертония диагностикасы әдетте ARP анықтауды қажет етпейді. Гипертониялық науқастардың 20-25% -ында ARP төмендегендіктен, бұл өлшемдер бастапқы альдостеронизмге арналған күнделікті скринингте пайдалы диагностикалық сынақ болу үшін тым спецификалық емес. Минералокортикоидты гипертензияда неғұрлым сенімді көрсеткіш сарысудағы калий деңгейі болуы мүмкін; Артериялық қысымы жоғары адамдарда себепсіз гипокалиемияны анықтау (диуретиктерді қабылдаумен байланысты емес) жоғары ықтималдықпен бастапқы альдостеронизмге күдіктенуге мүмкіндік береді. Реноваскулярлық гипертензиясы бар емделушілерде де жиі АҚҚ жоғарылайды, бірақ клиникалық жағдайға байланысты басқа, анағұрлым сезімтал және спецификалық диагностикалық сынақтар (мысалы, көктамырішілік пиелограммалардың жылдам сериясы, бүйрек артериографиясы) қолданылуы мүмкін.

Рентгенологиялық анықталған бүйрек артериясының стенозы бар гипертониялық науқастарда бүйрек венасының қанындағы ARP анықтау тамырдағы окклюзиялық өзгерістердің функционалдық маңыздылығы туралы мәселені шешу үшін пайдалы болуы мүмкін. Бүйрек венасының қанындағы ARP анықтау ортостазда, вазодиляция немесе натрийді шектеу фонында жүргізілсе, бұл көрсеткіштің сезімталдығы артады. Егер ишемиялық бүйректен веноздық шығудағы ARP қарама-қарсы бүйректің веноздық қанына қарағанда 1,5 есе жоғары болса, бұл қалыпты адамдарда органның васкуляризациясын хирургиялық жолмен қалпына келтірудің сенімді кепілі болып табылады. бүйрек қызметі қан қысымының төмендеуіне әкеледі. Гипертонияны сәтті хирургиялық емдеу ықтималдығы, егер ишемиялық емес (қарсы) бүйректен веноздық шығуда және бүйрек веналарының аузы астындағы төменгі қуыс венаның қанында ARP қатынасы 1,0 болса артады. Бұл ишемиялық бүйректің ренин секрециясының жоғарылауы әсерінен түзілетін ангиотензинмен қарсы бүйректің ренин өндірісі тежелетінін көрсетеді. Бүйрек паренхимасының бір жақты зақымдануы бар науқастарда реноваскулярлық бұзылулар болмаған кезде екі бүйрек венасының қанындағы ренин мөлшерінің арақатынасы да бір жақты нефрэктомияның гипотензиялық әсерінің болжамдық белгісі бола алады. Дегенмен, осыған байланысты тәжірибе реноваскулярлық гипертензиясы бар науқастардағыдай үлкен емес және мұндай жағдайларда бүйрек веналарында ренинді анықтау нәтижелерінің болжамдық құндылығының дәлелі соншалықты сенімді емес.

Жоғары ренинді гипертензияның тағы бір мысалы - қатерлі гипертензия. Бұл синдром әдетте ауыр қайталама альдостеронизм кезінде пайда болады және бірқатар зерттеушілер ренин секрециясының жоғарылауын қатерлі гипертензияның себебі деп санайды. 1С2Н типті гипертензиясы бар егеуқұйрықтарда қатерлі гипертензияның басталуы натриурез бен ренин секрециясының жоғарылауымен сәйкес келеді; Тұзды суды ішке қабылдауға немесе ангиотензин II-ге қарсы сарысуды енгізуге жауап ретінде қан қысымы төмендейді және қатерлі гипертензия белгілері әлсірейді. Осындай бақылаулар негізінде Мохринг; қан қысымының критикалық жоғарылауымен натрийдің жоғалуы ренин-ангиотензин жүйесін белсендіреді және бұл өз кезегінде гипертонияның қатерлі фазаға өтуіне ықпал етеді деген қорытындыға келді. Алайда, егеуқұйрықтарда сол жақ бүйрек артериясының шығу тегінің үстінен аортаны байлау арқылы туындаған қатерлі гипертензияның басқа эксперименттік үлгісінде Рохо-Ортега және т.б. жақында ренин секрециясын ішінара басу арқылы натрий хлоридін енгізу жақсы әсер етпейтінін, керісінше, гипертонияның ағымын және артериялардың жағдайын нашарлататынын көрсетті. Екінші жағынан, ауыр гипертензия некроздаушы васкулитпен бірге бүйрек ишемиясына әкеледі және ренин секрециясын қайталама ынталандырады. Қатерлі гипертензияда бастапқы процесс қандай болса да, ақырында тұйық шеңбер құрылады: ауыр гипертензия – бүйрек ишемиясы – ренин секрециясын ынталандыру – ангиотензин II түзілуі – ауыр гипертензия. Бұл схемаға сәйкес ангиотензин II тікелей ренин секрециясын тежейтін қысқа кері байланыс контуры бұл жағдайда жұмыс істемейді немесе ренин секрециясын ынталандырудың үлкен күшіне байланысты оның әсері көрінбейді. Бұл тұйық шеңберді бұзу үшін екі жақты терапиялық әдіс мүмкін: 1) ренин-ангиотензин жүйесінің белсенділігін басу немесе 2) ең алдымен осы жүйеден тыс әрекет ететін күшті антигипертензивті агенттерді қолдану.

Ренин деңгейінің жоғарылауы бүйрек жеткіліксіздігінің терминалдық сатысы бар пациенттердің салыстырмалы түрде аз пайызында гипертонияны тудыруы мүмкін. Осы пациенттердің басым көпшілігінде қан қысымының шамасы негізінен натрий балансының күйімен анықталады, алайда олардың шамамен 10% диализ және натрийді өзгерту арқылы қан қысымының жеткілікті төмендеуіне қол жеткізу мүмкін емес. диетадағы мазмұн. Гипертония әдетте ауыр дәрежеге жетеді және ARP айтарлықтай жоғарылайды. Қарқынды диализ қысымның одан әрі жоғарылауына немесе уақытша гипотензияға әкелуі мүмкін, бірақ ауыр гипертензия көп ұзамай қайтады. Бұл емделушілерде артериялық қысымның жоғарылауы саралазинмен ангиотензин әсерінің блокадасы жағдайында төмендейді, ал плазмадағы ренин деңгейінің жоғарылауы және саралазинге гипотензиялық реакция, шамасы, екі жақты нефрэктомия қажеттілігін көрсететін белгілер болып табылады. Басқа жағдайларда каптоприл немесе пропранололдың жоғары дозалары арқылы қан қысымын төмендетуге болады. Сондықтан жоғары ренинді гипертензияны емдеу үшін екі жақты нефрэктомия қажеттілігі туралы мәселені қайтымсыз бүйрек жеткіліксіздігінің соңғы сатысы бар емделушілерде ғана қою керек. Неғұрлым ауыр бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілерде гипертензия конвертивті фермент тежегіштерімен емдеуге жарамды, тіпті ARP жоғарылауы болмаса да; бұл рениннің қалыпты деңгейі натрийді ұстап қалу дәрежесіне сәйкес келмеуі мүмкін екенін көрсетеді. Уремиямен ауыратын науқастардың ағзасындағы алмасатын натрий деңгейіне қатысты ренин мен ангиотензин II шамадан тыс жоғары концентрациясы туралы деректер осы болжамға сәйкес келеді.

1967 жылы Робертсон рениннің көп мөлшері бар бүйрек қыртысының қатерсіз гемангиоперициттерін алып тастағаннан кейін гипертониясы жойылған науқасты сипаттады. Кейіннен ренин өндіруші ісіктері бар тағы бірнеше пациенттер туралы хабарланды; олардың барлығында екіншілік альдостеронизм, гипокалиемия және зақымданған бүйректен ағып жатқан қанда ренин деңгейінің жоғарылауы, бүйрек тамырларындағы өзгерістердің жоқтығы фонында қарама-қарсы жақпен салыстырғанда анықталды. Бүйректің Вильмс ісігі де ренин өндіруі мүмкін; ісік жойылғаннан кейін қан қысымы әдетте қалыпқа келеді.

Ренин-ангиотензин жүйесінің белсенділігін фармакологиялық басу арқылы артериялық қысымның төмендеуі туралы деректерге сүйене отырып, рениннің гипертензияның пайда болуындағы рөлі обструктивті уропатия, аорта коарктациясы және Кушинг ауруы жағдайында да байқалады. Кушинг ауруында ARP жоғарылауы глюкокортикоидтардың әсерінен ренин субстраты деңгейінің жоғарылауымен байланысты. Натрий шектеулеріне және/немесе диуретиктерге жауап ретінде реактивті гиперренинемия гипертензиясы бар емделушілерде осы емдердің гипертензияға қарсы әсерін төмендетуі мүмкін.

РЕНИН ЖӘНЕ ЖЕТІЛ БҮЙРЕК ЖЕТІСТІГІ

Адамдарда жедел бүйрек жеткіліксіздігі кезінде қан плазмасындағы ренин мен ангиотензин деңгейі жиі жоғарылайды және мұндай жеткіліксіздік жойылғаннан кейін көп ұзамай қалыпқа келеді. Бірқатар деректер ренин-ангиотензин жүйесінің глицерин мен сынап хлоридінен эксперименталды түрде туындаған жедел бүйрек жеткіліксіздігінің патогенезіне ықтимал қатысуын көрсетеді. Бүйректегі рениннің (натрий немесе калий хлоридінің созылмалы жүктемелері) ARP және ренин мөлшерінің төмендеуіне әкелетін шаралар осы заттардың әсерінен бүйрек жеткіліксіздігінің дамуын болдырмайды. Бүйректегі ренин құрамын бір мезгілде төмендетпестен, тек қана ARP-ны төмендету (рениндік иммундау) немесе жедел басудың (натрий хлоридінің жедел жүктемесі) қорғаныш әсері жоқ екені көрсетілді. Осылайша, егер глицерин немесе сынап хлоридінен туындаған бүйрек жеткіліксіздігіне тән функционалдық өзгерістер ренин-ангиотензин жүйесімен байланысты болса, онда, шамасы, тек интраренальды (қанда жоқ) ренинмен.

Миоглобинуриямен жүретін глицерин тудырған жедел бүйрек жеткіліксіздігінде саралазин және SQ20881 бүйрек қан ағынын арттырады, бірақ шумақтық фильтрация жылдамдығын емес. Сол сияқты, сынап хлоридін енгізгеннен кейін 48 сағаттан кейін физиологиялық ерітінді инфузиясы арқылы бүйрек қан ағымының жоғарылауына қарамастан, шумақтық сүзілу жылдамдығы қалпына келмейді. Сондықтан сүзу процесінің бастапқы бұзылуы қайтымсыз.

Натрий гидрокарбонатының созылмалы жүктемесі не ARP, не бүйрекішілік ренин мазмұнын төмендетпейді; натрий хлоридінен айырмашылығы, натрий гидрокарбонаты сынап хлоридінен туындаған жедел бүйрек жеткіліксіздігінде салыстырмалы түрде әлсіз қорғаныш әсері бар, бұл екі натрий тұзымен де жүктелу жануарларда ұқсас реакцияларды тудырады: натрийдің оң балансы, плазма көлемінің ұлғаюы және шығарылуы. еріген заттардың. Натрий хлоридінің (бірақ бикарбонатты емес) жүктемесі бүйрек ішілік ренин деңгейін төмендетеді және тәжірибелік бүйрек жеткіліксіздігінің осы нефротоксикалық формаларының ағымын өзгертеді, бұл қорғаныс әсерінде натрий жүктемесінің емес, ренинді басудың маңыздылығын көрсетеді. Осы нәтижелерге айқын қайшы, Thiel et al. сынап хлоридін енгізгеннен кейін жоғары зәр шығару жылдамдығын сақтаған егеуқұйрықтар да бүйрек қыртысындағы немесе плазмадағы ренин деңгейінің өзгеруіне қарамастан бүйрек жеткіліксіздігінің дамымағанын анықтады.

Жедел бүйрек жеткіліксіздігінің патогенезінде бүйрекішілік рениннің рөлі құбырлы-шумақтық тепе-теңдікті өзгерту болып табылады деп есептеледі. Эксперименттік жедел бүйрек жеткіліксіздігінің әртүрлі түрлерінде бір нефрондағы ренин деңгейі жоғарылайды, бұл натрий хлоридінің макула денса деңгейінде тасымалдануының бұзылуына байланысты болуы мүмкін. Бұл болжам бір нефрондағы ренинді белсендіру әсерінен GFR төмендеуіне сәйкес келеді.

Жедел бүйрек жеткіліксіздігінің нефротоксикалық түрлеріндегі әсерінен айырмашылығы, созылмалы тұзды жүктеу жануарларды норадреналин тудырған жедел бүйрек жеткіліксіздігінен қорғамайды. Егер фильтрация жеткіліксіздігінің патогенезіндегі бастапқы нүкте афферентті артериоланың тарылуы болса, онда норадреналин мен ангиотензин әсерлерінің ұқсастығын, сондай-ақ осы вазоактивті заттардың әрқайсысының каскадты бастауға қабілетті екенін түсінуге болады. бүйрек жеткіліксіздігіне әкелетін реакциялар.

БАРТЕР СИНДРОМЫ

Бартер синдромы бар адамдар

Барттер синдромы гипертензиясыз қайталама альдостеронизмнің тағы бір мысалы болып табылады. Бұл синдром гипокалиемиялық алкалозбен, бүйректе калий жоғалтуымен, юкстагломерулярлық аппараттың гиперплазиясымен, енгізілген ангиотензинге қан тамырларының сезімталдықсыздығымен, гипертония, ісіну немесе асцит болмаған кездегі ARP және альдостерон секрециясының жоғарылауымен сипатталады. Бастапқыда ауыр қайталама альдостеронизм бүйрек арқылы натрийдің жоғалуымен немесе ангиотензин II-ге қан тамырларының сезімталдығымен байланысты деп есептелді. Дегенмен, осы синдромы бар кейбір емделушілерде натрийді ағзада адекватты түрде ұстап тұру қабілеті сақталады және олардың ангиотензинге сезімталдығы оның қандағы концентрациясының жоғарылауына байланысты қайталама болуы мүмкін. Барттер синдромы бар емделушілерде ПГЕ несеппен шығарылуы жоғарылайды, ал простагландиндер биосинтезінің фармакологиялық блокадасы бүйрек арқылы калийдің жоғалуын және қайталама альдостеронизмнің ауырлығын төмендетеді. Денедегі калий мөлшері төмен иттерде Galves et al. Барттер синдромына тән көптеген қажетті биохимиялық ауытқуларды, соның ішінде ARP жоғарылауын, PGE экскрециясының жоғарылауын және тамырлардың ангиотензинге сезімталдығын анықтады. Индометацин ARP және несеппен PGE шығарылуын азайтты және ангиотензинге сезімталдықты қалпына келтірді. Барттер синдромы бар емделушілерде судың бос клиренсі бұзылған, бұл Хенле ілгегінің көтерілу бөлігінде хлоридтердің тасымалдануының өзгергенін көрсетеді. Денедегі калий деңгейін қалпына келтіру бұл ақауды жоюға әкелмейді. Барттер синдромы бар науқастардың бұлшықеттері мен эритроциттерінде Na, K-ATPase катализдейтін тасымалдау процестерінің бұзылуы да байқалды. Бұл мұндай науқастарда тасымалдау жүйесінде жалпыланған ақаудың болуын болжайды. Жақында жүргізілген тәжірибелік дәлелдер Генле ілмектерінің көтерілу бөлігіндегі хлоридтердің тасымалдануын бүйрек миының простагландиндері тежейтінін көрсетеді; Простагландиндердің бүйрек өндірісінің жоғарылауы Барттер синдромы бар емделушілерде хлоридтердің тасымалдануының бұзылу механизміне де қатысты болуы мүмкін. Алайда, индометацинді немесе ибупрофенді енгізгеннен кейін, бүйректе простагландиндер синтезінің тежелуіне қарамастан, судың бос клиренсінің төмендеуі сақталады.

Генле контурында хлоридтердің тасымалдануының ерекше ақауы ренин секрециясын ынталандыруды және, тиісінше, альдостерон өндірісін тудырады. Бұл жалғыз ақау Барттер синдромының дамуына әкелетін реакциялардың тұтас каскадын «қоздыруы» мүмкін. Көтерілген тізедегі белсенді тасымалдаудың бұзылуы ренин секрециясын ынталандырып қана қоймай, сонымен қатар дистальды түтікке натрий мен калий ағынын арттыруы мүмкін. Дистальды нефрондағы натрийді қабылдаудың жоғарылауы, альдостеронизмнен басқа, несептегі калийдің жоғалуының тікелей себебі болуы мүмкін. PGE өндірісін ынталандыру арқылы калий тапшылығы Хенле ілмегіндегі бұзылған хлоридті тасымалдауды күшейтуі мүмкін. Сондықтан PGE синтезінің тежелуі синдром симптомдарының тек ішінара әлсіреуіне әкелуі керек. Егер проксимальды түтікшеде натрий реабсорбциясының болжамды ақауы бар болса, онда ол дистальды нефрондағы натрийдің калий алмасуының жеделдеуіне де ықпал етуі мүмкін.

ГИПОРЕНИНЕМИЯЛЫҚ ГИПОАЛДОСТЕРОНИЗМ

Белгілі болғандай, интерстициальды нефриті бар науқастарда және нефропатиясы бар диабеттік науқастарда селективті гипоальдостеронизм байқалады. Гиперкалиемия, гиперхлоремия және метаболикалық ацидоз фонында оларда ренин мен альдостеронның арандатушылық тітіркендіргіштерге реакциясы әлсіреген және АКТГ-ға кортизолдың қалыпты реакциясы бар. Гиперкалиемия мұндай науқастарды қандағы калий мөлшері қалыпты болып қалатын ренин деңгейі төмен гипертензиясы бар науқастардан күрт ажыратады. Гиперкалиемия минералокортикоидты терапияға жауап береді.

Қант диабетімен ауыратын науқастардағы ренин деңгейінің төмендігі вегетативті нейропатияға, нефросклерозға және белсенді рениннің белсенді ренинге айналуының бұзылуына байланысты. Гипоренинемиялық гипоальдостеронизмі бар қант диабетінде альдостерон биосинтезінің бұзылуына әкелетін бүйрек үсті бездеріндегі ферментативті ақаудың белгілері де кездеседі. Жақында қант диабетімен ауыратын науқаста ренин деңгейі жоғары, бірақ бүйрек үсті безінің ангиотензин II-ге сезімталдығынан альдостерон секрециясы нашар сипатталған.

ҚОРЫТЫНДЫ

Ренин секрециясы әртүрлі механизмдермен реттелетін сияқты және олардың өзара әрекеттесуі әлі де түсініксіз. Агиотензин II мен альдостерон өндірісіне әкелетін реакциялар тізбегі бұрын ойлағаннан да күрделірек болып шықты. Плазмада белсенді емес ренин немесе проренин және ренин мен оның субстраты арасындағы реакцияның тежегіштері болуы мүмкін. Потенциалды түрде барлық осы қосылыстар рениннің жалпы белсенділігіне қатты әсер етуі мүмкін. Ренин-ангиотензин жүйесінің белсенділігін басу арқылы ұсынылған фармакологиялық сынақтар әртүрлі аурулармен бірге жүретін гипертензия патогенезінде ангиотензин II маңыздылығының сенімді дәлелдерін алуға мүмкіндік берді. Ренин-альдостерон жүйесінің артериялық қысымды жоғарылату және төмендету механизмдеріне қатысуы гипертензияның патогенезін анықтауға бағытталған қарқынды зерттеулердің бағыты болып қала береді. GFR реттеуіндегі рениннің рөлі туралы деректер қарама-қайшы. Гипертония болмаған кезде рениннің артық және жетіспеушілігімен сипатталатын синдромдардың болуы ренин-альдостерон жүйесінің электролит алмасуын реттеудегі маңызды рөлін көрсетеді.

Эндокринологтың қабылдауына жазылу

Құрметті пациенттер, біз алдын ала жазылу мүмкіндігін береміз тікелейкеңес алу үшін барғыңыз келетін дәрігерге бару. Сайттың жоғарғы жағында көрсетілген нөмірге қоңырау шалыңыз, сіз барлық сұрақтарға жауап аласыз. Алдымен бөлімді оқып шығуды ұсынамыз.

Дәрігерге қалай жазылуға болады?

1) Нөмірге қоңырау шалыңыз 8-863-322-03-16 .

1.1) Немесе сайттан қоңырауды пайдаланыңыз:

Қоңырауды сұрау

дәрігерді шақыр

1.2) Немесе байланыс формасын пайдаланыңыз.

Ол бүйректің юкстагломерулярлық аппаратының (JUGA) арнайы жасушаларында түзіледі. Рениннің секрециясы айналымдағы қан көлемінің төмендеуімен, қан қысымының төмендеуімен, b 2 -агонистермен, простагландиндер E 2, I 2, калий иондарымен ынталандырылады. Қандағы ренин белсенділігінің жоғарылауы ангиотензин I – ангиотензиногеннен бөлінген 10 аминқышқылды пептидтің түзілуін тудырады. Өкпеде және қан плазмасында ангиотензин түрлендіретін ферменттің (ACE) әсерінен ангиотензин I ангиотензинге айналады. II.

Ол бүйрек үсті безінің қыртысының шумақтық аймағында альдостерон гормонының синтезін тудырады. Альдостерон қанға түсіп, бүйрекке тасымалданады және оның рецепторлары арқылы бүйрек миының дистальды түтікшелерінде әрекет етеді. Альдостеронның жалпы биологиялық әсері NaCl, суды ұстап тұру болып табылады. Нәтижесінде қан айналымы жүйесінде айналатын сұйықтықтың көлемі қалпына келтіріледі, оның ішінде бүйрек қан ағымының жоғарылауы. Бұл теріс кері байланысты жабады және ренин синтезі тоқтайды. Сонымен қатар, альдостерон несеппен Mg 2+ , K + , H + жоғалтуды тудырады.Қалыпты жағдайда бұл жүйе қан қысымын сақтайды (25-сурет).

Күріш. 25. Ренин-ангиотензин-альдостер жүйесі

Тым көп альдостерон - альдостеронизм , бастапқы және қосалқы болып табылады. Біріншілік альдостеронизмді бүйрек үсті бездерінің шумақтық аймағының гипертрофиясы, эндокриндік эпитология, ісік (альдостеронома) тудыруы мүмкін. Екіншілік альдостеронизм бауыр ауруларында (альдостерон бейтараптанбайды және шығарылмайды) немесе жүрек-тамыр жүйесі ауруларында байқалады, нәтижесінде бүйректің қанмен қамтамасыз етілуі нашарлайды.

Нәтиже бірдей - гипертония, ал созылмалы процесте альдостерон қан тамырлары мен миокардтың пролиферациясын, гипертрофиясын және фиброзын тудырады (қайта құру), бұл созылмалы жүрек жеткіліксіздігіне әкеледі. Егер ол альдостеронның артық болуымен байланысты болса, альдостерон рецепторларының блокаторлары тағайындалады. Мысалы, спиронолактон, эплеренон калий сақтайтын диуретиктер болып табылады, олар натрий мен судың шығарылуына ықпал етеді.

Гипоальдостеронизм - бұл белгілі бір ауруларда болатын альдостеронның жетіспеушілігі. Бастапқы гипоальдостеронизмнің себептері туберкулез, бүйрек үсті бездерінің аутоиммунды қабынуы, ісіктердің метастаздары және стероидтердің күрт жойылуы болуы мүмкін. Әдетте, бұл бүкіл бүйрек үсті безінің қыртысының жеткіліксіздігі. Жедел сәтсіздік шумақтық некроздан, қан кетуден немесе жедел инфекциядан туындауы мүмкін. Балаларда фульминантты түрі көптеген жұқпалы ауруларда (тұмау, менингит) байқалуы мүмкін, бұл кезде бала бір күнде өлуі мүмкін.

Гломерулярлық аймақтың жеткіліксіздігі кезінде натрий мен судың реабсорбциясы төмендейді, айналымдағы плазма көлемі азаяды; K +, H + реабсорбциясын арттырады. Нәтижесінде қан қысымы күрт төмендейді, электролит балансы және қышқыл-негіз балансы бұзылады, жағдай өмірге қауіп төндіреді. Емі: физиологиялық ерітінді және альдостерон агонистері (флудрокортизон) көктамыр ішіне енгізіледі.

RAAS негізгі буыны ангиотензин II болып табылады, ол:

Гломерулярлық аймаққа әсер етеді және альдостерон секрециясын арттырады;

Бүйрекке әсер етіп, Na + , Cl - және судың сақталуын тудырады;

Симпатикалық нейрондарға әсер етеді және күшті вазоконстриктор - норадреналиннің шығарылуын тудырады;

Қан тамырларының тарылуын тудырады - қан тамырларын тарылтады (норепинефриннен ондаған есе белсенді);

Тұзға тәбетті және шөлді ынталандырады.

Осылайша, бұл жүйе қан қысымы төмендеген кезде оны қалыпқа келтіреді. Артық ангиотензин II жүрекке әсер етеді, сонымен қатар СА мен тромбоксандардың артық болуы миокард гипертрофиясын және фиброзды тудырады, гипертония мен созылмалы жүрек жеткіліксіздігіне ықпал етеді.

Қан қысымының жоғарылауымен негізінен үш гормон жұмыс істей бастайды: NUP (натриуретикалық пептидтер), дофамин, адреномедуллин. Олардың әсерлері альдостерон мен AT II әсерлеріне қарама-қарсы. NUP Na + , Cl - , H 2 O экскрециясын тудырады, тамырларды кеңейтеді, тамырлардың өткізгіштігін арттырады және ренин түзілуін азайтады.

Адреномедуллин NUP сияқты әрекет етеді: бұл Na +, Cl -, H 2 O экскрециясы, тамырлардың кеңеюі. Дофамин бүйректің проксимальды түтікшелері арқылы синтезделеді және паракриндік гормон ретінде әрекет етеді. Оның әсері: Na+ және H 2 O экскрециясы Допамин альдостерон синтезін, ангиотензин II және альдостеронның әсерін төмендетеді, тамырлардың кеңеюін және бүйрек қан ағымының жоғарылауын тудырады. Бұл әсерлер бірге қан қысымының төмендеуіне әкеледі.

Қан қысымының деңгейі көптеген факторларға байланысты: жүрек жұмысы, перифериялық тамырлардың тонусы және олардың серпімділігі, сондай-ақ электролит құрамының көлемі мен айналымдағы қанның тұтқырлығы. Мұның барлығы жүйке және гуморальды жүйе арқылы басқарылады. Гипертонияның созылмалы және тұрақтандыру процесінде гормондардың кеш (ядролық) әсерімен байланысты. Бұл жағдайда тамырлардың қайта құрылуы, олардың гипертрофиясы мен пролиферациясы, тамырлар мен миокард фиброзы пайда болады.

Қазіргі уақытта тиімді антигипертензивті препараттар вазопептидаза ACE және бейтарап эндопептидаза ингибиторлары болып табылады. Бейтарап эндопептидаза брадикинин, НУП, адреномедуллиннің бұзылуына қатысады. Барлық үш пептидтер қан тамырларын кеңейтеді, қан қысымын төмендетеді. Мысалы, ACE тежегіштері (периндо-, эналоприл) AT II түзілуін азайту және брадикининнің ыдырауын баяулату арқылы қан қысымын төмендетеді.

Бейтарап эндопептидаза тежегіштері (омапатрилат), олар ACE тежегіштері және бейтарап эндопептидаза тежегіштері болып табылады. Олар AT II түзілуін азайтып қана қоймайды, сонымен қатар қан қысымын төмендететін гормондардың - адреномедуллин, НУП, брадикининнің ыдырауын болдырмайды. ACE ингибиторлары РААС-ты толығымен өшірмейді. Бұл жүйені неғұрлым толық тоқтатуға ангиотензин II рецепторларының блокаторларымен (лозартан, эпросартан) қол жеткізуге болады.

ACE тежегіштерінің фармакодинамикалық әсері қан мен тіндерде ангиотензин I-ді ангиотензин II-ге айналдыратын, АТІІ-нің прессорлық және басқа нейрогуморальды әсерлерін жоюға әкелетін, сондай-ақ брадикининнің инактивациясын болдырмайтын ACE блоктауымен байланысты, бұл қан тамырларын кеңейтетін әсер.

ACE тежегіштерінің көпшілігі әрекеті белсенді метаболиттермен жүзеге асырылатын алдын ала препараттар (каптоприл, лизиноприлден басқа) болып табылады. ACE тежегіштері ACE-ге жақындығымен, тіндік РААС-қа әсерімен, липофильділігімен және элиминация жолдарымен ерекшеленеді.

Негізгі фармакодинамикалық әсері гемодинамикалық болып табылады, перифериялық артериялық және веноздық вазодилатациямен байланысты, ол басқа вазодилататорлардан айырмашылығы, SAS белсенділігінің төмендеуіне байланысты жүрек соғу жиілігінің жоғарылауымен бірге жүрмейді. ACE тежегіштерінің бүйректік әсерлері гломерулярлық артериолалардың кеңеюімен, натриурездің жоғарылауымен және альдостерон секрециясының төмендеуі нәтижесінде калий іркілуімен байланысты.

АКФ тежегіштерінің гемодинамикалық әсерлері олардың гипотензиялық әрекетінің негізінде жатыр; іркілген жүрек жеткіліксіздігі бар науқастарда - жүректің кеңеюін азайтуда және жүрек соғу жылдамдығын арттыруда.

ACE ингибиторлары органопротекторлық (жүрек-, тамыр- және нефропротекторлық) әсерге ие; көмірсулар алмасуына (инсулинге төзімділікті төмендету) және липидтер алмасуына (HDL деңгейін жоғарылатуға) жағымды әсер етеді.

ACE ингибиторлары артериялық гипертензияны, сол жақ қарыншаның дисфункциясын және жүрек жеткіліксіздігін емдеу үшін қолданылады, жедел миокард инфарктісінде, қант диабетінде, нефропатияда және протеинурияда қолданылады.

Класс спецификалық жағымсыз әсерлері – жөтел, бірінші дозаның гипотензиясы және ангионевротикалық ісіну, азотемия.

Түйінді сөздер: ангиотензин II, ACE тежегіштері, гипотензиялық әсер, органопротекторлық әсер, кардиопротекторлық әсер, нефропротекторлық әсер, фармакодинамика, фармакокинетика, жанама әсерлер, дәрілік өзара әрекеттесу.

РЕНИН-АНГИОТЕНСИНАЛДОСТЕРОН ЖҮЙЕСІНІҢ ҚҰРЫЛЫМЫ МЕН ФУНКЦИЯЛАРЫ

Ренин-ангиотензин-альдостерон жүйесі (РААС) жүрек-қантамыр жүйесіне маңызды гуморальды әсер етеді және қан қысымын реттеуге қатысады. RAAS орталық буыны ангиотензин II (AT11) болып табылады (1-сызба), ол негізінен артерияларға күшті тікелей вазоконстрикторлық әсер етеді және орталық жүйке жүйесіне делдалдық әсер етеді, бүйрек үсті бездерінен катехоламиндердің босатылуын тудырады және жоғарылауын тудырады. жалпы шеткергі қан тамырларының төзімділігінде, альдостерон секрециясын ынталандырады және сұйықтықтың сақталуына және BCC жоғарылауына әкеледі ), ​​симпатикалық ұштардан катехоламиндердің (норепинефрин) және басқа нейрогормондардың босатылуын ынталандырады. AT11-нің қан қысымының деңгейіне әсері тамырлардың тонусына әсер етуімен, сондай-ақ жүрек пен қан тамырларының құрылымдық қайта құрылымдауы мен қайта құрылуымен байланысты (6.1-кесте). Атап айтқанда, ATII сонымен қатар кардиомиоциттер мен тамырлардың тегіс бұлшықет жасушалары үшін өсу факторы (немесе өсу модуляторы) болып табылады.

Схема 1.Ренин-ангиотензин-альдостерон жүйесінің құрылысы

Ангиотензиннің басқа формаларының қызметі.Ангиотензин I РААС жүйесінде маңызды емес, өйткені ол тез АТФ-қа айналады, сонымен қатар оның белсенділігі АТФ-тен 100 есе аз. Ангиотензин III АТФ сияқты әрекет етеді, бірақ оның прессорлық белсенділігі АТФ-тен 4 есе әлсіз. Ангиотензин 1-7 ангиотензин I конверсиясы нәтижесінде түзіледі. Функциялары бойынша ол АТФ-дан айтарлықтай ерекшеленеді: ол прессорлық әсерді тудырмайды, керісінше, қан қысымының төмендеуіне әкеледі ADH секрециясы, простагландиндер синтезін және натриурезді ынталандыру.

RAAS бүйрек қызметіне реттеуші әсер етеді. АТФ афферентті артериоланың күшті спазмын және шумақ капиллярларындағы қысымның төмендеуін, нефрондағы фильтрацияның төмендеуін тудырады. Фильтрацияның төмендеуі нәтижесінде проксимальды нефрондағы натрийдің реабсорбциясы төмендейді, бұл дистальды өзекшелердегі натрий концентрациясының жоғарылауына және нефрондағы тығыз макуладағы Na-сезімтал рецепторлардың белсендірілуіне әкеледі. Тері бойынша -

Ағзалар мен ұлпалар	әсерлері
	Қан тамырларының тарылуы (ГА, вазопрессин, эндотелин-I бөлінуі), NO инактивациясы, tPA супрессиясы
	Инотропты және хронотропты әрекет Коронарлық артериялардың спазмы
	Бүйрек тамырларының спазмы (эфферентті артериолалар) Мезангиальды жасушалардың жиырылуы мен пролиферациясы Натрийдің реабсорбциясы, калийдің шығарылуы Ренин секрециясының төмендеуі
бүйрек үсті бездері	Альдостерон мен адреналин секрециясы
Ми	Вазопрессиннің, антидиуретикалық гормонның бөлінуі ЖЖЖ белсендіруі, шөлдеу орталығын ынталандыру
тромбоциттер	Адгезия мен агрегацияны ынталандыру
Қабыну	Макрофагтардың активтенуі және миграциясы Адгезия, хемотаксис және цитотоксикалық факторлардың экспрессиясы
Трофикалық факторлар	Кардиомиоциттердің, тамырлардың СМК гипертрофиясы Проонкогендердің, өсу факторларының стимуляциясы Жасушадан тыс матрица компоненттері мен металлопротеиназалардың синтезінің жоғарылауы

Кері байланысқа сәйкес, бұл рениннің бөлінуінің тежелуімен және шумақтық фильтрация жылдамдығының жоғарылауымен бірге жүреді.

RAAS қызметі альдостеронмен және кері байланыс механизмі арқылы байланысты. Альдостерон жасушадан тыс сұйықтық көлемінің және калий гомеостазының ең маңызды реттеушісі болып табылады. Альдостерон ренин мен АТФ секрециясына тікелей әсер етпейді, бірақ жанама әсер организмде натрийді ұстап қалу арқылы мүмкін болады. АТФ және электролиттер альдостерон секрециясын реттеуге қатысады, АТФ ынталандырады, ал натрий мен калий оның түзілуін төмендетеді.

Электролиттік гомеостаз RAAS белсенділігімен тығыз байланысты. Натрий мен калий рениннің белсенділігіне әсер етіп қана қоймайды, сонымен қатар тіндердің АТФ сезімталдығын өзгертеді. Сонымен бірге қызметті реттеуде

ренин, натрий үлкен рөл атқарады, ал альдостерон секрециясын реттеуде калий мен натрий бірдей әсер етеді.

РААС-тың физиологиялық активтенуі натрий мен сұйықтықтың жоғалуымен, қан қысымының айтарлықтай төмендеуімен, бүйректегі фильтрациялық қысымның төмендеуімен, симпатикалық жүйке жүйесінің белсенділігінің жоғарылауымен, сондай-ақ әсерінен байқалады. көптеген гуморальды агенттер (вазопрессин, жүрекшелік натрийуретикалық гормон, антидиуретикалық гормон).

Бірқатар жүрек-қан тамырлары аурулары RAAS патологиялық стимуляциясына ықпал етуі мүмкін, атап айтқанда, гипертонияда, іркілген жүрек жеткіліксіздігінде және жедел миокард инфарктында.

Қазіргі уақытта RAS плазмада ғана емес (эндокриндік қызмет), сонымен қатар көптеген ұлпаларда (ми, тамыр қабырғасы, жүрек, бүйрек, бүйрек үсті бездері, өкпе) қызмет ететіні белгілі. Бұл тіндік жүйелер плазмадан тәуелсіз, жасушалық деңгейде жұмыс істей алады (паракриндік реттеу). Сондықтан АТІІ-нің жүйелік айналымдағы еркін айналымдағы фракциясына байланысты қысқа мерзімді әсерлері және тіндік RAS арқылы реттелетін және мүшелердің зақымдануының құрылымдық-бейімделу механизмдеріне әсер ететін баяу әсерлері бар (6.2-кесте).

6.2-кесте

РААС-тың әртүрлі фракциялары және олардың әсері

RAAS негізгі ферменті ΑTI-ның ATII-ге айналуын қамтамасыз ететін ангиотензин-түрлендіретін фермент (ACE) болып табылады. ACE негізгі мөлшері циркуляциялық АТІІ және қысқа мерзімді геодинамикалық әсерлердің қалыптасуын қамтамасыз ететін жүйелі айналымда болады. Тіндерде АТ-ның ATIII-ге айналуы тек ACE көмегімен ғана емес, басқа ферменттермен де жүзеге асырылуы мүмкін.

тами (химазалар, эндопероксидтер, катепсин G және т.б.); олар тіндік RAS жұмысында жетекші рөл атқарады және мақсатты органдардың қызметі мен құрылымын модельдеудің ұзақ мерзімді әсерлерін дамыту деп санайды.

ACE брадикининнің ыдырауына қатысатын кининаза II ферментімен бірдей (1-сызба). Брадикинин - микроциркуляцияны және иондарды тасымалдауды реттеуге қатысатын күшті вазодилатор. Брадикининнің өмір сүру ұзақтығы өте қысқа және қан ағымында (тіндерде) төмен концентрацияда болады; сондықтан ол жергілікті гормон (паракрин) ретінде өз әсерін көрсетеді. Брадикинин эндотелиальды босаңсыту факторының (азот оксиді немесе NO) түзілуіне қатысатын NO синтетазасының кофакторы болып табылатын жасушаішілік Са 2+ ұлғаюына ықпал етеді. Тамыр бұлшықеттерінің жиырылуын және тромбоциттердің агрегациясын блоктайтын эндотелийді босаңсыту факторы сонымен қатар антиатерогендік әсерді қамтамасыз ететін тамырлардың тегіс бұлшықеттерінің митозы мен пролиферациясының тежегіші болып табылады. Брадикинин сонымен қатар тамыр эндотелийінде ПГЕ синтезін ынталандырады. 2 және PGI 2 (простациклин) - күшті вазодилаторлар және тромбоциттерге қарсы агенттер.

Осылайша, брадикинин және бүкіл кинин жүйесі анти-РААС болып табылады. ACE-ны блоктау жүрек және тамыр қабырғасының тіндеріндегі кининдердің деңгейін потенциалды арттырады, бұл пролиферативті, антиишемиялық, антиатерогендік және антиагреганттық әсерлерді қамтамасыз етеді. Кининдер гломерулярлық фильтрация жылдамдығының айтарлықтай өзгеруінсіз қан ағымының, диурездің және натрийурездің жоғарылауына ықпал етеді. ПГ Е 2 және PGI 2 сонымен қатар диуретикалық және натрийуретикалық әсерге ие және бүйрек қан ағынын арттырады.

РААС-тың негізгі ферменті ангиотензин түрлендіретін фермент (ACE) болып табылады, ол ATI-нің ATII-ге айналуын қамтамасыз етеді, сонымен қатар брадикининнің ыдырауына қатысады.

ACE ингибиторларының әсер ету механизмі және фармакологиясы

ACE тежегіштерінің фармакодинамикалық әсерлері АКФ тежеуімен және қан мен тіндерде АТС түзілуінің төмендеуімен байланысты,

прессорлық және басқа нейрогуморальды әсерлерді жою. Бұл ретте кері байланыс механизміне сәйкес плазмадағы ренин мен АТИ деңгейі жоғарылауы, сонымен қатар альдостерон деңгейінің өтпелі төмендеуі мүмкін. ACE ингибиторлары брадикининнің жойылуын болдырмайды, бұл олардың қан тамырларын кеңейтетін әсерін толықтырады және күшейтеді.

Осы топтағы препараттарды ажырататын көптеген әртүрлі ACE тежегіштері және бірнеше маңызды сипаттамалары бар (6.3-кесте):

1) химиялық құрылымы (Sff-тобының, карбоксил тобының, фосфордың болуы);

2) есірткілік белсенділік (дәрінемесе алдын ала дәрі);

3) тіндік РААС әсер ету;

4) фармакокинетикалық қасиеттері (липофильділігі).

6.3-кесте

ACE ингибиторларының сипаттамасы

Дайындықтар	Химиялық топ	емдік қызмет	РААС тініне әсері
Каптоприл		дәрі
Эналаприл	Карбокси-	алдын ала дәрі
Беназеприл	Карбокси-	алдын ала дәрі
Квинаприл	Карбокси-	алдын ала дәрі
Лизиноприл	Карбокси-	дәрі
Моексиприл	Карбокси-	алдын ала дәрі
Периндоприл	Карбокси-	алдын ала дәрі
Рамиприл	Карбокси-	алдын ала дәрі
Трандолаприл	Карбокси-	алдын ала дәрі
Фозиноприл		алдын ала дәрі
Цилазаприл	Карбокси-	алдын ала дәрі

ACE тежегіштерінің тіндерде таралу сипаты (тіндік специфика) әртүрлі тіндерге енуді анықтайтын липофильділік дәрежесіне және ACE тіндерімен байланысу күшіне байланысты. ACE тежегіштерінің салыстырмалы потенциалы (аффинділігі) зерттелген in vitro.Әртүрлі ACE тежегіштерінің салыстырмалы потенциалы туралы деректер төменде келтірілген:

Квинаприлат = Беназеприлат = Трандалоприлат = Цилазаприлат = Рамиприлат = Периндоприлат > Лизиноприл > Эналаприлат > Фозиноприлат > Каптоприл.

ACE-мен байланысу күші ACE тежегіштерінің әсер ету күшін ғана емес, сонымен қатар олардың әсер ету ұзақтығын да анықтайды.

ACE тежегіштерінің фармакодинамикалық әсерлері класқа тән және АКФ блоктауымен және қан мен тіндерде АТФ түзілуін төмендетумен, оның прессорлық және басқа нейрогуморальды әсерлерін жоюмен, сондай-ақ түзілуіне ықпал ететін брадикининнің деструкциясын болдырмаумен байланысты. вазодилататорлық факторлардың (PG, NO), вазодилататорлық әсерді толықтырады.

ACE ИНГИБИТОРЛАРЫНЫҢ ФАРМОКОДИНАМИКАСЫ

ACE тежегіштерінің негізгі фармакодинамикалық әсері гемодинамикалық болып табылады, перифериялық артериялық және веноздық вазодилатациямен байланысты және жүрек-қантамыр жүйесінің нейрогуморальды реттелуіндегі күрделі өзгерістер нәтижесінде дамиды (RAAS және SAS белсенділігін басу). Әсер ету механизмі бойынша олар тамыр қабырғасына тікелей әсер ететін тікелей вазодилаторлардан да, кальций антагонистерінен де, рецепторлық әсер ететін вазодилаторлардан (α- және β-блокаторлардан) түбегейлі ерекшеленеді. Олар перифериялық қан тамырларының кедергісін төмендетеді, жүрек соғу жылдамдығын арттырады және АТФ-ның SAS-қа ынталандырушы әсерін жоюға байланысты жүрек соғу жиілігіне әсер етпейді. ACE тежегіштерінің гемодинамикалық әсері қандағы ренин белсенділігіне қарамастан байқалады. ACE ингибиторларының қан тамырларын кеңейту әсері мидың, жүректің және бүйректің мүшелері мен тіндеріндегі аймақтық қан ағымының жақсаруымен көрінеді. Бүйрек тінінде ACE тежегіштері шумақтардың эфферентті (эфферентті) артериолаларына кеңейтетін әсер етеді және гломерулярлық гипертензияны төмендетеді. Олар сондай-ақ альдостерон секрециясының төмендеуі нәтижесінде натрийурезді және калийдің іркілуін тудырады.

ACE ИНГИБИТОРЛАРЫНЫҢ ГЕМОДИНАМИЯЛЫҚ ӘСЕРІ ОЛАРДЫҢ ГИПОТЕНЗИЯЛЫҚ ӘРЕКЕТІНІҢ НЕГІЗІ.

Гипотензиялық әсері АТФ түзілуінің төмендеуіне ғана емес, сонымен қатар тамырларды кеңейтетін простагландиндердің және эндотелиальды босаңсыту факторының (NO ).

ACE тежегіштерінің көпшілігі үшін гипотензиялық әсер 1-2 сағаттан кейін басталады, максималды әсер орта есеппен 2-6 сағаттан кейін дамиды, әсер ету ұзақтығы 24 сағатқа жетеді (әсері ұзаққа созылатын ең қысқа әсер ететін каптоприл мен эналаприлді қоспағанда). 6-12 сағат) (6.4-кесте). Тежегіштердің гемодинамикалық әсерінің басталу жылдамдығы «алғашқы доза» гипотензиясының төзімділігі мен ауырлығына тікелей әсер етеді.

6.4-кесте

ACE тежегіштерінің гипотензиялық әсерінің ұзақтығы

АӨФ тежегіштерінің гипотензиялық әсерінің уақыт бойынша таралуы әрқашан фармакокинетикаға нақты тәуелді бола бермейді, және барлық дәрілер, тіпті ұзақ әсер ететін де, жоғары T/p индексімен сипатталмайды (6.5-кесте).

6.5-кесте

ACE тежегіштерінің T/p қатынасы

ACE тежегіштері норадреналиннің шығарылуын және тамыр қабырғасының реактивтілігін вазоконстрикторлық симпатикалық белсендіруге дейін төмендетеді, ол жедел миокард инфарктісінде және реперфузиялық аритмия қаупінде жүректің ишемиялық ауруы бар науқастарда қолданылады. Жүрек жеткіліксіздігі бар емделушілерде перифериялық жүйелі қарсылықтың (соңғы жүктеме), өкпе тамырларының кедергісінің және капиллярлық қысымның (алдын ала жүктеме) төмендеуі жүрек қуыстарының кеңеюінің төмендеуіне, диастолалық толтырудың жақсаруына, жүрек соғуының жоғарылауына, және жаттығуларға төзімділіктің жоғарылауы. Сонымен қатар, ACE тежегіштерінің нейрогуморальды әсерлері жүрек пен қан тамырларының қайта құрылуын баяулатады.

ATII нейрогуморальды әсерлерін тежеу ​​арқылы ACE ингибиторлары айқын органопротекторлық әсерге ие: кардиопротекторлық, қан тамырларын қорғау және нефропротекторлық; олар көмірсулар мен липидтер алмасуын жақсартатын бірқатар пайдалы метаболикалық әсерлерді тудырады. ACE тежегіштерінің потенциалды әсерлері кестеде көрсетілген. 6.6.

ACE тежегіштері жүрек-қантамыр жүйесінің регрессиясын тудыратын кардиопротекторлық әсер көрсетеді, миокардтың қайта құрылуын, ишемиялық және реперфузиялық зақымдануын болдырмайды. Кардиопротекторлық әсері барлық ACE тежегіштері үшін классқа тән және бір жағынан, AT11 миокардқа трофикалық әсерінің жойылуымен, екінші жағынан, симпатикалық белсенділіктің модуляциясымен байланысты, өйткені AT11 шығарудың маңызды реттеушісі

6.6-кесте

ACE тежегіштерінің фармакодинамикалық әсерлері

катехоламиндер, және АТФ тежелуі жүрек пен қан тамырларына симпатикалық әсердің төмендеуіне әкеледі. ACE ингибиторларының кардиопротекторлық әсерін жүзеге асыруда кининдер белгілі орын алады. Брадикинин мен простагландиндер ишемиялық әсерге, капиллярлардың кеңеюіне және күшеюіне байланысты.

Миокардқа оттегінің жеткізілуі микроциркуляцияның жоғарылауына, миокардтың метаболизмі мен айдау функциясының қалпына келуіне, ЖЖЖ регрессиясының фонында және инфарктен кейінгі кезеңде ықпал етеді.

Гипертензияға қарсы препараттардың басқа кластарымен салыстырғанда АӨФ тежегіштерінің ЖЖЖ төмендетудегі басым рөлі дәлелденген және гипотензиялық әсердің ауырлығы мен ЖҚЖ регрессиясының арасында ешқандай байланыс жоқ (олар СЖЖ және миокард фиброзының дамуын болдырмайды. қан қысымының төмендеуі).

ACE тежегіштері бір жағынан қан тамырларының AT 1 рецепторларына ATII әсерін жояды, екінші жағынан брадикинин жүйесін белсендіреді, эндотелиальды функцияны жақсартады және тамырлардың тегіс бұлшықеттеріне антипролиферативті әсер етеді.

ACE тежегіштері атерогенге қарсы әсерге ие, оның механизмі тамырлардың тегіс бұлшықет жасушалары мен моноциттеріне антипролиферативті және миграцияға қарсы әсер етеді, коллаген матрицасының түзілуін төмендетеді, антиоксиданттық және қабынуға қарсы әсер етеді. Антиатерогендік әсер ACE тежегіштерімен эндогендік фибринолиздің күшеюімен және антиагреганттық әсермен (тромбоциттер агрегациясының тежелуімен) толықтырылады; плазманың атерогенділігінің төмендеуі (LDL және триглицеридтердің төмендеуі және HDL жоғарылауы); олар атеросклеротикалық бляшканың жарылуын және атеротромбозды болдырмайды. Клиникалық зерттеулерде рамиприл, хинаприл үшін антиатерогендік қасиеттер көрсетілген.

ACE тежегіштері бүйрек жеткіліксіздігінің дамуын болдырмайтын және протеинурияны төмендететін маңызды нефропротекторлық әсерге ие. Нефропротекторлық әсері класқа тән және барлық препараттарға тән. Бүйрек шумақтарының басым эфферентті артериолаларының кеңеюі гломерулярлық фильтрациялық қысымның, фильтрациялық фракцияның және гиперфильтрацияның төмендеуімен бірге жүреді, нәтижесінде диабеттік және гипертониялық нефропатиясы бар емделушілерде протеинурия (негізінен төмен молекулалық салмақты ақуыздар) төмендейді. Бүйректік әсерлер, бүйрек тамырларының ACE тежегіштерінің вазодилатациялық әсеріне жоғары сезімталдығына байланысты, шеткергі қантамырлар кедергісінің төмендеуіне қарағанда ертерек пайда болады және тек ішінара гипотензиялық әсер арқылы жүзеге асады. ACE тежегіштерінің антипротеинуриялық әсер ету механизмі шумақтық базальді мембранаға қабынуға қарсы әсерге және пролиферацияға қарсы әсерге негізделген.

гломерулдың мезангиальды жасушаларында, бұл оның орташа және жоғары молекулалық салмақты ақуыздарға өткізгіштігін төмендетеді. Сонымен қатар, ACE ингибиторлары АТИИ трофикалық әсерін жояды, бұл мезангиальды жасушалардың өсуін, олардың коллагенді өндіруін және бүйрек түтіктерінің эпидермиялық өсу факторын ынталандыру арқылы нефросклероздың дамуын жеделдетеді.

ACE ингибиторларының липофильділігі тіндердің РАС-ға әсерін, мүмкін органопротекторлық әсерлерін анықтайтыны анықталды (6.8-кесте).

ACE тежегіштерінің салыстырмалы фармакокинетикасы кестеде келтірілген. 6.9.

ACE тежегіштерінің көпшілігінің (каптоприл мен лизиноприлден басқа) айрықша фармакокинетикалық ерекшелігі болып табылады.

6.8-кесте

Негізгі ACE тежегіштерінің белсенді түрлерінің липофильділік индексі

Ескерту.Теріс мән гидрофильділікті көрсетеді.

белсенді метаболиттердің түзілуіне әкелетін және елеулі жеке өзгергіштікпен қатар жүретін жүйеге дейінгі, соның ішінде бауырдағы айқын метаболизм. Бұл фармакокинетика АӨФ тежегіштерін «алдын ала препараттарға» ұқсас етеді, олардың фармакологиялық әсері ішке қабылдағаннан кейін бауырда белсенді метаболиттердің түзілуіне байланысты. Ресейде эналаприлдің парентеральды түрі тіркелген - гипертониялық кризді жеңілдету үшін қолданылатын эналаприлаттың синтетикалық аналогы.

Қан плазмасында ACE тежегіштерінің ең жоғары концентрациясына 1-2 сағаттан кейін жетеді және гипотензияның даму жылдамдығына әсер етеді. ACE тежегіштері плазма ақуыздарымен жоғары дәрежеде байланысады (70-90%). Жартылай шығарылу кезеңі өзгермелі: 3 сағаттан 24 сағатқа дейін немесе одан да көп, дегенмен фармакокинетикасы гемодинамикалық әсердің ұзақтығына азырақ әсер етеді. Ерте кезеңнің үш кезеңі бар

оның таралу сатысын көрсететін жылдам төмендеуі (Т 1/2 а); тіндік ACE (T 1/2 b) байланысты емес фракцияның жойылуын көрсететін элиминацияның бастапқы кезеңі; 50 сағатқа жетуі мүмкін (рамиприл үшін) және дозалау аралығын анықтайтын ACE бар кешеннен белсенді метаболиттердің диссоциацияланған фракциясының жойылуын көрсететін ұзақ терминалдық элиминация кезеңі.

Дәрілер глюкуронидтер түзу үшін ары қарай метаболизденеді (лизиноприл мен цилазаприлден басқа). АӨФ тежегіштерінің шығарылу жолдарының ең үлкен клиникалық маңызы бар:

негізінен бүйректік (60%-дан астам) – лизиноприл, цилазаприл, эналаприл, хинаприл, периндоприл; өт жолдары (спираприл, трандолаприл) немесе аралас. Өтпен шығарылуы бүйрек арқылы шығарылуының маңызды баламасы болып табылады, әсіресе ҚҚСД болған кезде.

КӨРСЕТКІШТЕР

артериялық гипертензия(6.9-кесте). ACE тежегіштері плазмадағы ренин белсенділігіне қарамастан, гипертензияның барлық дерлік түрлерінде гипотензиялық әсер етеді. Барорефлекс және басқа да жүрек-тамыр рефлекстері өзгермейді, ортостатикалық гипотензия жоқ. Дәрілердің бұл класы гипертонияны емдеуде бірінші қатардағы дәрілер ретінде жіктеледі. Гипертониямен ауыратын науқастардың 50% -ында монотерапия тиімді. Гипотензиялық әсерінен басқа, гипертониялық науқастардағы ACE тежегіштері жүрек-қантамырлық асқынулардың қаупін төмендетеді (мүмкін, басқа гипертензияға қарсы препараттарға қарағанда). ACE тежегіштері жүрек-қан тамырлары қаупінің айтарлықтай төмендеуіне байланысты гипертония мен қант диабеті комбинациясында таңдаулы препараттар болып табылады.

Сол жақ қарыншаның систолалық дисфункциясы және созылмалы жүрек жеткіліксіздігі. ACE тежегіштерін жүрек жеткіліксіздігі симптомдарының болуына қарамастан, сол жақ қарыншаның дисфункциясы бар барлық емделушілерге тағайындау керек. ACE ингибиторлары жүрек жеткіліксіздігінің дамуын болдырмайды және баяулатады, AMI және кенеттен өлім қаупін азайтады, ауруханаға жатқызу қажеттілігін азайтады. ACE тежегіштері сол жақ қарыншаның кеңеюін азайтады және миокардтың қайта құрылуын болдырмайды, кардиосклерозды азайтады. ACE тежегіштерінің тиімділігі сол жақ қарынша дисфункциясының ауырлығына қарай артады.

Жедел миокард инфарктісі.Жедел миокард инфарктісінің бастапқы кезеңдерінде ACE тежегіштерін қолдану науқастардың өлімін төмендетеді. ACE ингибиторлары гипертония, қант диабеті және жоғары қауіп тобындағы науқастардың фонында әсіресе тиімді.

Қант диабеті және диабеттік нефропатия.Барлық ACE тежегіштері қан қысымының деңгейіне қарамастан, I және II типті қант диабетінде бүйрек зақымдануының дамуын бәсеңдетеді. ACE тежегіштері басқа нефропатиялардағы созылмалы бүйрек жеткіліксіздігінің дамуын бәсеңдетеді. ACE тежегіштерін ұзақ уақыт қолдану қант диабеті және жүрек-тамыр ауруларының асқыну жиілігінің төмендеуімен бірге жүреді.

6.9-кесте

ACE ингибиторларына көрсеткіштер

асқынулар. ACE тежегіштерін қолдану басқа гипертензияға қарсы препараттарға (диуретиктер, β-блокаторлар, кальций антагонистері) қарағанда қант диабетінің жаңа жағдайларының төмен жиілігімен қатар жүреді.

ҚАРСЫ КӨРСЕТІМДЕР

ACE тежегіштері екі жақты бүйрек артериясының стенозы немесе жалғыз бүйрек стенозы бар емделушілерге, сондай-ақ бүйрек трансплантациясынан кейін (бүйрек жеткіліксіздігінің даму қаупі) қарсы көрсетілімдер; ауыр бүйрек жеткіліксіздігі бар науқастарда; гиперкалиемия; ауыр аорта стенозымен (гемодинамиканың бұзылуымен); ангионевротикалық ісінумен, соның ішінде кез келген ACE тежегіштерін қолданғаннан кейін.

ACE ингибиторлары жүктілік кезінде қарсы. Жүктілік кезінде ACE тежегіштерін қолдану эмбриотоксикалық әсерге әкеледі: бірінші триместрде жүректің, қан тамырларының, бүйректің және мидың ақаулары сипатталады; II және III триместрлерде - ұрықтың гипотензиясына, бас сүйегінің гипоплазиясына, бүйрек жеткіліксіздігіне, анурияға және тіпті ұрықтың өліміне әкеледі, сондықтан жүктілік анықталғаннан кейін ACE тежегіштерін дереу тоқтату керек.

Аутоиммунды ауруларда, коллагеноздарда, әсіресе жүйелі қызыл жегіде немесе склеродермияда сақтық қажет.

(нейтропения немесе агранулоцитоздың даму қаупі артады); сүйек кемігінің депрессиясы.

Дозалау принциптері. ACE тежегіштерін дозалаудың айқын гемодинамикалық (гипотензиялық) әсер ету қаупімен байланысты өзіндік сипаттамалары бар және дозаны титрлеу әдісін қолдануды қамтиды - препараттың бастапқы төмен дозасын қолдану, содан кейін оны 2 апта аралықпен арттыру. орташа емдік (мақсатты) дозаға жеткенше. Артериялық гипертензияны, жүрек жеткіліксіздігін және нефропатияларды емдеу үшін де мақсатты дозаға қол жеткізу маңызды, өйткені дәл осы дозаларда ACE тежегіштерінің максималды органопротекторлық әсері байқалады.

6.10-кесте

ACE ингибиторларының дозалануы

ACE ингибиторларының жанама әсерлері

ACE ферментінің селективті емес блокталуымен байланысты жалпы әсер ету механизміне байланысты ACE тежегіштері бірдей класқа тән жанама әсерлерге (PE) ие. К класына тән

Ким ПЭ АКФ тежегіштеріне жатады: 1) ең жиі – гипотензия, жөтел, бөртпе, гиперкалиемия; 2) сирек – ангионевротикалық ісіну, қан түзілудің бұзылуы, дәмнің бұзылуы және бүйрек функциясының бұзылуы (атап айтқанда, бүйрек артерияларының екі жақты стенозы бар және диуретиктерді қабылдайтын жүрек жеткіліксіздігі бар науқастарда).

«Бірінші доза» гипотензиясы және соған байланысты бас айналу барлық ACE тежегіштеріне тән; олар гемодинамикалық әсердің көрінісі (жиілігі 2% дейін, жүрек жеткіліксіздігімен - 10% дейін). Әсіресе жиі бірінші дозаны қабылдағаннан кейін, егде жастағы емделушілерде, плазмадағы ренин белсенділігі жоғары, созылмалы жүрек жеткіліксіздігі бар, гипонатриемия және диуретиктерді бір мезгілде қолданғанда. «Алғашқы доза» гипотензиясының ауырлығын төмендету үшін препарат дозаларын баяу титрлеу ұсынылады.

Жөтел – ACE тежегіштерінің класына тән ПЭ; оның пайда болу жиілігі 5-тен 20% -ға дейін кең ауқымда ауытқиды, көбінесе препараттардың дозасына байланысты емес, негізінен әйелдерде кездеседі. Жөтелдің даму механизмі ACE тежеуіне байланысты кинин-калликреин жүйесінің белсендірілуімен байланысты. Бұл ретте брадикинин бронх қабырғасында жергілікті түрде жиналып, басқа қабынуға қарсы пептидтерді (мысалы, Р заты, нейропептид Y), сондай-ақ бронхомоторлы функцияға әсер ететін және жөтелді қоздыратын гистаминді белсендіруі мүмкін. ACE тежегіштерін жою жөтелді толығымен тоқтатады.

Гиперкалиемия (5,5 ммоль/л жоғары) АТФ түзілуін тежеу ​​кезінде пайда болатын альдостерон секрециясының төмендеуінің нәтижесі болып табылады, созылмалы бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілерде калий сақтайтын диуретиктер, калий препараттарын қабылдау кезінде байқалуы мүмкін.

Тері бөртпесі және ангионевротикалық ісіну (Квинке ісінуі) брадикинин деңгейінің жоғарылауымен байланысты.

Бүйрек функциясының бұзылуы (қан плазмасында креатинин мен қалдық азоттың жоғарылауы) ACE тежегіштерімен емдеудің басында байқалуы мүмкін, өтпелі. Қан плазмасындағы креатинин деңгейінің айтарлықтай жоғарылауы қан плазмасындағы рениннің жоғары белсенділігімен және эфферентті артериолалардың спазмымен жүретін CHF және бүйрек артериясының стенозы бар науқастарда байқалуы мүмкін; мұндай жағдайларда препаратты тоқтату қажет.

Нейкопения, тромбоцитопения және агранулоцитоз өте сирек кездеседі (0,5%-дан аз).

6.11-кесте

ACE ингибиторларының дәрілік өзара әрекеттесуі

Интерференциялық препараттар	Өзара әрекеттесу механизмі	Өзара әрекеттесу нәтижесі
Диуретиктер Тиазид, ілмек	Натрий мен сұйықтықтың жетіспеушілігі	Ауыр гипотензия, бүйрек жеткіліксіздігінің қаупі
Калий сақтайтын	Альдостерон түзілуінің төмендеуі	Гиперкалиемия
Гипертензияға қарсы препараттар	Ренин немесе симпатикалық белсенділіктің жоғарылауы	Гипотензиялық әсерді күшейту
NSAIDs (әсіресе индометацин)	Бүйректегі PG синтезін басу және сұйықтықтың іркілуі
Калий препараттары, құрамында калий бар тағамдық қоспалар	Фармакодинамикалық	Гиперкалиемия
Гемопоэзді тежейтінді білдіреді	Фармакодинамикалық	Нейтропения және агранулоцитоз қаупі
Эстрогендер	Сұйықтықтың сақталуы	Гипотензиялық әсердің төмендеуі

ДӘРІЛІК ДЕРІЛЕРДІҢ Әрекеттесуі

ACE тежегіштерінің фармакокинетикалық өзара әрекеттесулері жоқ; олармен барлық дәрілік өзара әрекеттесу фармакодинамикалық болып табылады.

ACE ингибиторлары стероидты емес қабынуға қарсы препараттармен, диуретиктермен, калий препараттарымен, гипертензияға қарсы препараттармен әрекеттеседі (6.11-кесте). ACE тежегіштерін диуретиктермен және басқа гипертензияға қарсы препараттармен біріктіру гипотензиялық әсердің күшеюіне әкелуі мүмкін, ал диуретиктер ACE тежегіштерінің гипотензиялық әсерін күшейту үшін қолданылады. Қабынуға қарсы стероидты емес препараттармен (тәулігіне 150 мг-ден аз антиагреганттық дозадағы аспириннен басқа) біріктірілгенде бұл сұйықтықтың сақталуына және қантамырларда PG синтезінің тежелуіне байланысты ACE тежегіштерінің гипотензиялық әсерінің әлсіреуіне әкелуі мүмкін. қабырға. Калий сақтайтын диуретиктер және құрамында K+ бар басқа препараттар (мысалы, KCl, калий препараттары) гиперкалиемия қаупін арттыруы мүмкін. Құрамында эстроген бар препараттар ACE тежегіштерінің гипотензиялық әсерін төмендетуі мүмкін. Миелодепрессиялық әсері бар препараттарды бір мезгілде қолданғанда сақтық қажет.

6.12-кесте

ACE тежегіштерінің фармакокинетикасы

Ренин-ангиотензин-альдостерон жүйесі (РААС).

Жукстагломерулярлық аппарат (JGA) қан көлемін және қысымын реттеуге қатысады. JGA жасушаларының түйіршіктерінде түзілетін протеолитикалық ренин ферменті ангиотензиногеннің (плазма ақуыздарының бірі) прессорлық белсенділігі жоқ декапептидті ангиотензин I-ге айналуын катализдейді. Ангиотензин түрлендіретін ферменттің (АӨФ) әсерінен ол (негізінен өкпеде, бүйректе, мида) күшті вазоконстриктор ретінде әрекет ететін ангиотензин II октапептидіне дейін ыдырайды, сонымен қатар бүйрек үсті безінің қыртысының альдостерон өндірісін ынталандырады. Альдостерон бүйрек түтікшелерінде Na+ реабсорбциясын күшейтеді және антидиуретикалық гормонның өндірілуін ынталандырады. Нәтижесінде қан қысымының жоғарылауына әкелетін Na+ мен судың сақталуы байқалады. Сонымен қатар, қан плазмасында ангиотензин III (құрамында аспарагин қышқылы жоқ гептапептид) бар, ол да альдостеронның бөлінуін белсенді түрде ынталандырады, бірақ ангиотензин II-ге қарағанда азырақ айқын прессорлық әсерге ие. Айта кету керек, ангиотензин II неғұрлым көп түзілсе, соғұрлым қан тамырларының тарылуы айқынырақ және соғұрлым қан қысымының жоғарылауы айқын болады.

Ренин секрециясы бір-бірін жоққа шығармайтын келесі механизмдермен реттеледі:

• 1) афферентті артериолалар қабырғасының кернеуінің өзгеруіне айқын жауап беретін бүйрек тамырларының барорецепторлары;
• 2) дистальды түтікшелерге NaCl ену жылдамдығының немесе концентрациясының өзгеруіне сезімтал болып көрінетін макула денса рецепторлары;
• 3) қандағы ангиотензин концентрациясы мен ренин секрециясы арасындағы теріс кері байланыс
• 4) бүйрек нервінің β-адренергиялық рецепторларының активтенуі нәтижесінде ренин секрециясын ынталандыратын симпатикалық жүйке жүйесі.

Натрий гомеостазын сақтау жүйесі. Оған шумақтық фильтрация жылдамдығы (GFR) және натрийурез факторлары (натрий иондарының несеппен шығарылуы) кіреді. BCC төмендеуімен GFR де төмендейді, бұл өз кезегінде проксимальды нефрондағы натрийдің реабсорбциясының жоғарылауына әкеледі. Натриурез факторларына ұқсас қасиеттері бар пептидтер тобы және олардың кеңеюіне жауап ретінде жүрекшелік миокард өндіретін жалпы атауы – натрийуретикалық пептид (немесе атриопептид) жатады. Атриопептидтің әсері дистальды өзекшелерде натрийдің реабсорбциясын және тамырлардың кеңеюін төмендетеді.

Бүйректің вазодепрессорлық заттар жүйесіне: простагландиндер, калликреин-кинин жүйесі, NO, тромбоциттерді белсендіру факторы кіреді, олар өз әсерімен ангиотензиннің вазопрессорлық әсерін теңестіреді.

Сонымен қатар, гипертонияның көрінісінде белгілі бір рөлді физикалық белсенділік, темекі шегу, созылмалы стресс, тамақпен бірге тұзды шамадан тыс тұтыну сияқты қоршаған орта факторлары (1-тармақ 6-сурет) атқарады.

Артериялық гипертензияның этиологиясы:

Бастапқы немесе маңызды гипертензияның этиологиясы белгісіз. Бұл ауруда байқалатын гемодинамикалық және патофизиологиялық бұзылыстарды бір себеппен түсіндіру екіталай. Қазіргі уақытта көптеген авторлар гипертонияның дамуының мозаикалық теориясын ұстанады, оған сәйкес жоғары қан қысымының сақталуы көптеген факторлардың қатысуына байланысты, тіпті олардың кез келгені бастапқыда басым болса да (мысалы, симпатикалық органдардың өзара әрекеттесуі). жүйке жүйесі және ренин-ангиотензин-альдостерон жүйесі).

Гипертонияға генетикалық бейімділік бар екендігі күмәнсіз, бірақ оның нақты механизмі әлі күнге дейін анық емес. Қоршаған орта факторлары (семіздікке, созылмалы стресске ықпал ететін тағамдағы натрий мөлшері, диета және өмір салты сияқты) тек генетикалық бейімді адамдарға әсер етуі мүмкін.

Барлық гипертензия жағдайларының 85-90% құрайтын эссенциалды гипертензияның (немесе эссенциалды гипертензияның) дамуының негізгі себептері мыналар болып табылады:

• - ангиотензиногенді немесе басқа РААС ақуыздарын кодтайтын гендердің өзгеруімен ренин-ангиотензин-альдостерон жүйесінің активтенуі;
• - симпатикалық жүйке жүйесінің белсенділенуі, бұл негізінен қан тамырларының тарылуы арқылы қан қысымының жоғарылауына әкеледі;
• - қан тамырларының тегіс бұлшықет жасушаларының жасушалық мембраналары арқылы Na + тасымалдануының бұзылуы (Na + -K + сорғысының тежелуі немесе жасушаішілік Са2 + мөлшерінің жоғарылауымен Na + мембранасының өткізгіштігінің жоғарылауы нәтижесінде ),
• - вазодилаторлардың жетіспеушілігі (мысалы, NO, калликреин-кинин жүйесінің компоненттері, простагландиндер, жүрекшелік натрийуретикалық фактор және т.б.).

Симптоматикалық гипертензияның негізгі себептеріне мыналар жатады:

• - жедел және созылмалы гломерулонефрит, созылмалы пиелонефрит, поликистоз сияқты ауруларда бүйректің біріншілік екі жақты зақымдануы (ол ренин секрециясының жоғарылауы және натрий мен сұйықтықтың іркілуімен РААС белсендірілуі, сондай-ақ вазодилататорлар секрециясының төмендеуі салдарынан гипертониямен бірге жүруі мүмкін) ауру, амилоидоз, бүйрек ісіктері , обструктивті уропатия, коллагеноз және т.б.
• - бастапқы және қайталама гиперальдостеронизм, Иценко-Кушинг ауруы және синдромы, диффузды тиреотоксикалық зоб (Базедоу ауруы немесе Грейвс ауруы), феохромоцитома, ренин өндіруші бүйрек ісіктері сияқты эндокриндік (әлеуетті емделетін) аурулар.
• - психогендік факторлармен байланысты интракраниальды қысымның жоғарылауымен (жарақат, ісік, абсцесс, қан кету), гипоталамус пен ми бағанының зақымдалуымен жүретін нейрогендік ауруларды қоса алғанда.
• - тамыр аурулары (васкулит, аорта коарктациясы және басқа тамырлық аномалиялар), полицитемия, ятрогендік сипаттағы БЦК жоғарылауы (қан өнімдері мен ерітінділерін шамадан тыс құю кезінде).

Артериялық гипертензияның морфологиясы:

Артериялық гипертензияның қатерсіз түрі:

Гипертонияның ерте кезеңдерінде құрылымдық өзгерістерді анықтау мүмкін емес. Соңында жалпыланған артериолярлы склероз дамиды.

Аурудың ұзақ ағымын ескере отырып, белгілі морфологиялық айырмашылықтары бар және ДДҰ сарапшылары ұсынған кезеңдерге сәйкес келетін үш кезең бар (жақшада көрсетілген):

• 1) клиникаға дейінгі (жеңіл ағым),
• 2) артериялардағы кең таралған өзгерістер (орташа ауырлық дәрежесі),
• 3) артериялардың өзгеруіне және органның қан айналымының бұзылуына байланысты органдардың өзгеруі (ауыр) клиникаға дейінгі кезең.

Ол клиникалық түрде өтпелі гипертензиямен (қан қысымының жоғарылау эпизодтары) көрінеді. Аурудың ерте, лабильді кезеңінде СО жоғарылайды, TPVR біраз уақыт қалыпты диапазонда қалады, бірақ СО-ның бұл деңгейіне сәйкес келмейді. Содан кейін, бәлкім, авторегуляция процестерінің нәтижесінде OPVR жоғарылай бастайды, ал CO қалыпты деңгейге оралады.

Артериолалар мен ұсақ артерияларда бұлшықет қабатының және серпімді құрылымдардың гипертрофиясы анықталады > тамыр қабырғасының қалыңдығының оның люменінің азаюымен біртіндеп ұлғаюы, бұл ОПСС-да клиникалық түрде көрінеді. Біраз уақыттан кейін катехолемия, гематокрит, гипоксия (артерия қабырғасының элементтері және артериолалар) фонында тамырлардың өткізгіштігі жоғарылайды, бұл тамыр қабырғасының плазмалық сіңдіруіне > оның серпімділігінің төмендеуіне және одан да көп ^ ОПСС-ке әкеледі. Бұл кезеңдегі морфологиялық өзгерістер толығымен қайтымды және антигипертензивті терапияны уақтылы бастау арқылы мақсатты мүшелердің зақымдануының дамуын болдырмауға болады.

Жүректе өтпелі ^ кейінгі жүктеменің әсерінен сол жақ қарыншаның орташа компенсаторлық гипертрофиясы пайда болады, онда жүрек өлшемі және сол жақ қарынша қабырғасының қалыңдығы ^, ал сол жақ қарыншаның қуысының өлшемі болмайды. өзгеруі немесе аздап төмендеуі мүмкін - концентрлік гипертрофия (жүрек қызметінің компенсация кезеңін сипаттайды).

Артериялардағы кең таралған өзгерістер кезеңі. Клиникалық түрде қан қысымының тұрақты жоғарылауымен көрінеді.

Бұлшықет типті артериолалар мен ұсақ артерияларда плазманың сіңуі нәтижесінде дамыған кең таралған гиалиноз (тамыр гиалинінің қарапайым түрі) немесе плазма мен артериолалардың босап шығуына жауап ретінде орта және интима артериоласклерозы анықталады. белоктар. Артериологиалиноз бүйректе, мида, көз торында, ұйқы безінде, ішекте, бүйрек үсті безінің капсуласында байқалады. Макроскопиялық гиалинизацияланған тамырлар қалың қабырғалары мен нақты люмені, тығыз консистенциясы бар шыны тәрізді түтіктерге ұқсайды. Микроскопиялық түрде артериолалардың қабырғасында біртекті эозинофильді массалар анықталады, қабырға қабаттары іс жүзінде ерекшеленбеуі мүмкін.

Эластикалық, бұлшықет-серпімді және бұлшықетті типтегі артерияларда мыналар дамиды: - эластофиброз - ішкі серпімді мембрананың гиперплазиясы және ыдырауы, склероз - бірқатар ерекшеліктері бар атеросклероз:

• а) жиі кездеседі, бұлшықет типті артерияларды ұстайды,
• б) фиброзды бляшкалар шеңберлі сипатта болады (сегменттік емес), бұл тамыр люменінің едәуір тарылуына әкеледі.

Жүректе миокард гипертрофиясының дәрежесі жоғарылайды, жүректің массасы 900-1000 г жетуі мүмкін, ал сол жақ қарыншаның қабырғасының қалыңдығы 2-3 см (cor bovinum). Алайда қанмен қамтамасыз етудің салыстырмалы жеткіліксіздігінен (кардиомиоциттердің мөлшерінің ұлғаюы, артериолалар мен артериялардың гиалинозы) және гипоксияның жоғарылауынан, миокардтың майлы дегенерациясы және қуыстарының миогенді кеңеюі дамиды - эксцентрлік миокард гипертрофиясы, диффузды шағын ошақты кардиоз. , жүрек декомпенсациясының белгілері пайда болады.

3) Артериялардың өзгеруіне және мүшелердің қан айналымының бұзылуына байланысты мүшелердің өзгеру кезеңі.

Асқынбаған артериологиялық ауру және атеросклероз кезіндегі қайталама мүше өзгерістері баяу дамуы мүмкін, бұл паренхималық атрофияға және стромальды склерозға әкеледі.

Криз кезінде тромбоз, спазмды, фибриноидты некрозды қосу кезінде қан айналымының жедел бұзылыстары пайда болады - қан кетулер, жүрек соғысы.

Мидағы өзгерістер:

Көптеген ұсақ ошақты қан кетулер (диапедезинге геморрагия).

Гематомалар – ми тінінің деструкциясымен қан құйылулар (негізінен ми қыртысы асты ядролары мен қыртыс асты қабатының ұсақ перфорациялы артерияларының қабырғасының фибриноидты некрозымен гиалиноз фонында жиі пайда болатын геморрагиялық микроанавризмдер). Қан кетулер нәтижесінде ми тінінде тот басқан кисталар пайда болады (түсі гемосидеринге байланысты).

Бүйректе артериолосклеротикалық нефросклероз немесе бүйректің бірінші реттік әжімдері дамиды, оның негізінде артериологиялықлиноз > шумақ капиллярларының склерозымен дезолациясы және гиалинозы > ұзаққа созылған гипоксия салдарынан стромальды склероз > бүйрек түтікшелерінің эпителийінің атрофиясы.

Макроскопиялық сурет: бүйрек көлемі айтарлықтай кішірейген (қанмен қамтамасыз етілмеуі салдарынан жергілікті атрофия түрі), беті ұсақ түйіршікті, тығыз, кесілген жерде қыртыстың және мидың жұқаруы, айналасындағы майлы тіндердің пролиферациясы байқалады. жамбас. Бүйрек бетіндегі кері тартылу аймақтары атрофияланған нефрондарға, ал дөңес ошақтар компенсаторлық гипертрофия жағдайындағы жұмыс істейтін нефрондарға сәйкес келеді.

Микроскопиялық сурет: интима мен ортаңғы қабықшада біртекті әлсіз оксифильді құрылымсыз гиалинді массалардың жиналуына байланысты артериолалардың қабырғалары айтарлықтай қалыңдаған (кейбір жағдайларда эндотелийден басқа артериола қабырғасының құрылымдық компоненттері, дифференциацияланбаған), люмен тарылған (толық облитерацияға дейін). Гломерулдар ыдырайды (жығылады), көпшілігі дәнекер тінімен немесе гиалинді массалармен (әлсіз оксифилді біртекті «медальондар» түрінде) ауыстырылады. Түтікшелер атрофияланған. Интерстициальды тіндердің мөлшері артады. Тірі қалған нефрондар компенсаторлы гипертрофияланған.

Артериолосклеротикалық нефросклероз созылмалы бүйрек жеткіліксіздігінің дамуына әкелуі мүмкін.

Гипертонияның қатерлі түрі:

Қазіргі кезде сирек кездеседі.

Ең алдымен қатерсіз гипертензия (гипертониялық криз) пайда болады немесе асқындырады.

Клиникалық: Рдиаст деңгейі? 110-120 мм сын.бағ Арт., көрудің бұзылуы (оптикалық дискінің екі жақты ісінуіне байланысты), қатты бас ауруы және гематурия (сирек - анурия).

Қан сарысуындағы ренин мен ангиотензин II деңгейі жоғары, елеулі қайталама гиперальдстеронизм (гипокалиемиямен бірге жүреді).

Көбінесе орта жастағы ер адамдарда (35-50 жас, сирек 30 жасқа дейін) кездеседі.

Ол тез дамиды, емделмеген жағдайда созылмалы бүйрек жеткіліксіздігінің (БЖЖ) дамуына және 1-2 жыл ішінде өлімге әкеледі.

Морфологиялық сурет:

Қан плазмасының сіңуінің қысқа кезеңі артериола қабырғасының фибриноидты некрозы > эндотелийдің зақымдануы > тромбоздың қосылуы > мүшелердің өзгеруі: ишемиялық дистрофия және инфаркт, қан кетулер.

Тор қабық жағынан: протеинді эффузиямен және ретинальды қан құйылулармен жүретін көру дискісінің екі жақты ісінуі.

Бүйректерде: артериолалар қабырғаларының және шумақтардың капиллярлық ілмектерінің фибриноидты некрозы, интерстицийдің ісінуі, қан құйылулар > жасушалық реакция және артериолалардағы склероз, шумақ және строманың дегенерациясымен сипатталатын қатерлі нефросклероз (Фара). бүйрек түтікшелерінің эпителийі.

Макроскопиялық сурет: бүйректің пайда болуы қатерсіз гипертензияның бұрыннан бар фазасының ұзақтығына байланысты. Осыған байланысты беті тегіс немесе түйіршіктелген болуы мүмкін. Петехиалды қан құйылулар өте тән, олар бүйрекке дақты көрініс береді. Дистрофиялық және некроздық процестердің прогрессиясы тез СРФ дамуына және өлімге әкеледі.

Мида: тромбоздың қосылуы және ишемиялық және геморрагиялық инфаркттардың, қан кетулердің, ісінулердің дамуымен артериолалар қабырғаларының фибриноидты некрозы.

Гипертониялық криз – артериолалардың спазмымен байланысты қан қысымының күрт артуы – гипертонияның кез келген сатысында болуы мүмкін.

Гипертониялық криздегі морфологиялық өзгерістер:

Артериолалардың спазмы: палисад түрінде орналасуымен эндотелийдің базальды мембранасының гофрленуі және бұзылуы.

Плазмалық сіңдіру.

Артериолалар қабырғаларының фибриноидты некрозы.

Диапедиялық қан кетулер.

АГ клиникалық-морфологиялық формалары:

Белгілі бір органда тамырлы, дистрофиялық, некротикалық, геморрагиялық және склеротикалық процестердің басым болуына байланысты келесі формалар бөлінеді:

Жүрек формасы - бұл жүректің ишемиялық ауруының мәні (атеросклероздың жүрек түрі сияқты)

Ми формасы - цереброваскулярлық аурулардың көпшілігінің негізінде жатыр (сонымен қатар церебральды атеросклероз)

Бүйрек формасы жедел (артериолонекроз – қатерлі гипертензияның морфологиялық көрінісі) және созылмалы өзгерістермен (артериолосклеротикалық нефросклероз) сипатталады.

Күріш. бір

«Гипертония» дәрісіне арналған аббревиатуралар тізімі

АГ – артериялық гипертензия.

АҚ - қан қысымы.

BCC - айналымдағы қанның көлемі.

СО – жүрек шығысы.

ОПСС – жалпы шеткергі қан тамырларының кедергісі.

SV - соққы көлемі.

HR - жүрек соғу жиілігі.

SNS - симпатикалық жүйке жүйесі.

PSNS - парасимпатикалық жүйке жүйесі.

РААС – ренин-ангиотензин-альдостерон жүйесі.

JUGA – юкстагломерулярлық аппарат.

ACE - ангиотензинді түрлендіретін фермент.

GFR – шумақтық фильтрация жылдамдығы.

ДДҰ – дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы.

CRF - созылмалы бүйрек жеткіліксіздігі.

Catad_tema Артериялық гипертензия - мақалалар

Catad_tema Семіздік - Мақалалар

Семіздік және артериялық гипертензия

Журналда жарияланған:
ӘЙЕЛДЕРДІҢ ДЕНСАУЛЫҚ МӘСЕЛЕЛЕРІ № 4, 3 том, 2008 ж.

Е.И.Асташкин, М.Г.Глезер
Мәскеу медициналық академиясы. Сеченов И.М

ТҮЙІН
Шолуда артериалды гипертензия мен жүрек-қан тамырлары ауруларының дамуындағы семіздіктің рөлі, осы байланыстың патофизиологиялық механизмдері және ренин-ангиотензин-альдостерон жүйесінің (РААС) басым рөлі талданады. RAAS-блокаторлар мен верапамилдің бекітілген комбинациясын қолдана отырып, семіздікпен ауыратын науқастарда жоғары қан қысымын фармакологиялық түзету мәселелері талқыланады. Артериялық қысымы жоғары науқастарда салмақ жоғалту үшін сибутраминді қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігінің талдауы ұсынылған.
Түйінді сөздер:семіздік, артериялық гипертензия, емдеу.

АНСТРАТ
Авторлар семіздіктің артериялық гипертензия мен жүрек-қан тамырлары ауруларының дамуындағы рөлін, осы байланыстың патофизиологиялық механизмдерін және ренин-ангиотензин-альдостерон жүйесінің (РААС) басым рөлін талдады. RAAS блокаторлары мен верапамилдің бекітілген комбинациясы семіздікпен ауыратын науқастарда жоғары қан қысымын фармакологиялық түзету тиімді екендігі көрсетілді. Жоғары қан қысымы бар науқастарда салмақ жоғалту үшін сибутраминнің тиімділігі мен қауіпсіздігінің талдауы ұсынылған.
негізгі сөздер:семіздік, артериялық гипертензия, емдеу.

Қарастырылып отырған тақырыптың өзектілігі соңғы жылдары бүкіл әлемде семіздікке шалдыққандар санының айтарлықтай өсуіне байланысты. Қазіргі уақытта семіздік ересек тұрғындар арасында өлім құрылымында негізгі себептер болып табылатын аурулардың дамуына ықпал ететін негізгі факторлардың бірі ретінде қарастырылады. Ең алдымен, біз 2 типті қант диабетінің, сондай-ақ жүрек-тамыр және онкологиялық аурулардың дамуы туралы айтып отырмыз. Салмағының 1 кг-ға артуы жүрек-қан тамырлары ауруларының қаупін 3,1%-ға, қант диабетін 4,5-9%-ға арттырады.

Семіздік кезінде артериялық гипертензияның даму қаупі - инфаркт пен инсульт сияқты жүрек-қан тамырлары ауруларының пайда болуына да айтарлықтай әсер ететін фактор - дене салмағы қалыпты адамдармен салыстырғанда үш есе жоғары екені белгілі. INTERSALT зерттеуінде көрсетілгендей, әрбір 4,5 кг салмақ қосу үшін систолалық қан қысымы (АҚ) 4,5 мм сын.бағ. жоғарылайды. Өнер. .

Артериялық гипертензиясы бар әйелдерде, әсіресе егде жастағы әйелдерде қауіп факторы ретінде семіздік ерлерге қарағанда жиі кездеседі. Мұның себептерінің бірі - постменопауза кезінде пайда болатын гипоэстрогения. Артериялық гипертензияның әртүрлі түрлерінде семіздіктің таралуының кейбір ерекшеліктері атап өтілген. Осылайша, оқшауланған систолалық гипертензиясы бар егде жастағы әйелдер арасында семіздік аз кездеседі, пациенттердің осы санатына салмақ жоғалтудың әсері туралы деректер жоқ. Артериялық гипертензияның систолалық-диастолалық формалары бар іштің семіздігі бар әйелдерде салмақ жоғалту ауруды бақылаудың маңызды сәті болып табылады.

Семіздікте бірқатар гемодинамикалық өзгерістер орын алады, атап айтқанда, айналымдағы қан көлемінің ұлғаюы, инсульт көлемі және салыстырмалы түрде қалыпты қан тамырларының кедергісі бар жүрек шығару. Семіздікке шалдыққан науқастарда жоғары қан қысымы негізінен шеткергі кедергісі «жеткіліксіз қалыпты» жүрек шығарудың жоғарылауына байланысты деп саналады.

Бұл гемодинамикалық күй қан көлемін және шеткергі кедергіні бақылайтын екі антагонистік реттеуші жүйеге – ренин-ангиотензин-альдостерон жүйесіне (РААС) және жүректің натрийуретикалық пептидтік жүйесіне ынталандырушы әсер етеді. Олардың реттелуінің бұзылуы семіздік гипертензиясы бар науқастардағы жоғары жүрек шығаруды түсіндіруі мүмкін. Сонымен қатар, бұл жүрек-тамыр жүйесін реттеуші жүйелер жүрек-тамыр аурулары кезінде артық дене салмағына байланысты метаболикалық өзгерістерге қатысады.

Сонымен, артериалды гипертензияның патогенезінде семіздікпен үш негізгі механизм маңызды рөл атқарады:

ренин-ангиотензин-альдостерон жүйесін белсендіру;

симпатикалық жүйке жүйесін белсендіру;

денеде натрий мен сұйықтықтың шамадан тыс сақталуы.

Семіздік кезіндегі артериялық гипертензия мен жүрек-қан тамырлары ауруларының даму патогенезі 1-суретте схемалық түрде көрсетілген.

Сурет 1. Семіздік кезіндегі артериялық гипертензия және жүрек-тамыр ауруларының патогенезінің схемасы

Жүйелі және тіндік ренин-ангиотензин-альдостерон жүйесі және оның семіздіктегі өзгерістері

РААС құрамына ангиотензиноген, ренин, ангиотензин I, ангиотензин түрлендіретін фермент (ACE) және ангиотензин II (AT II) кіреді. AT II арнайы рецепторлары бар әртүрлі жасушаларға әртүрлі әсер етеді.

Классикалық ұғымдар бойынша ангиотензиноген бауырда түзіледі және бүйректің перигломерулярлық жасушаларында синтезделген рениннің әсерінен (юкстагломерулярлық жасушалар), ангиотензиноген қанда ангиотензин I-ге айналады. ACE AT I ыдырауына жауап береді, нәтижесінде АТ II түзіледі.

Семіздікте РААС реттеу тетіктерінің бұзылуы бар екенін атап өткен жөн. Физиологиялық жағдайларда RAAS белсенділігінің жоғарылауы шеткергі тамырлардың кедергісінің жоғарылауына және сәйкесінше қан қысымының жоғарылауына әкеледі. Кері байланыс принципі бойынша қан қысымының жоғарылауы ренин секрециясының төмендеуіне, AT II деңгейінің төмендеуіне және альдостерон мөлшерінің төмендеуіне әкелуі керек. Бұл, өз кезегінде, сұйықтық пен натрийдің сақталуын азайтады және қан қысымын қалыпты деңгейде сақтайды.

Дегенмен, висцеральды семіздігі бар емделушілерде РААС жүйелі айналымдағы компоненттерінің деңгейінің реттелуі бұзылады. Қан қысымының жоғарылауына, натрий мен сұйықтықтың іркілуіне және айналымдағы қан көлемінің ұлғаюына қарамастан, плазмадағы ренин мен альдостерон белсенділігі қалыпты күйде қалады немесе тіпті аздап жоғарылайды. Семіздік кезіндегі РААС-тың мұндай реттелуінің бұзылуы RAAS компоненттерінің түзілуінің жоғарылауына және/немесе натрийуретикалық пептидтік жүйенің ақауларына байланысты олардың концентрациясының қайталама жоғарылауына байланысты болуы мүмкін.

Қандағы РААС-тан басқа тіндер немесе жергілікті РААС деп аталатындар бар екені анықталды, ол бірқатар тіндер мен мүшелерде, соның ішінде мида, жүректе, қантамырларда, бүйректе, аталық безде, май тінінде және т.б. .

Белгілі болғандай, АТ II түзілуінде екі фактор негізгі рөл атқарады: ренин белсенділігі және ангиотензиноген концентрациясы. Түрлі типтегі жасушаларда ангиотензиногеннің синтезі және секрециясы AT II жергілікті концентрациясының жоғарылауын анықтап қана қоймайды, сонымен қатар RAAS жүйелі белсенділігін арттырады. Тышқандарға AT II созылмалы инфузиясы адипоциттерде ангиотензиноген мРНҚ мөлшерінің айтарлықтай жоғарылауымен қатар жүрді. Бұл нәтижелер AT II мен ангиотензиноген арасында оң кері байланыстың болуын көрсетеді, бұл кезде бір агент деңгейінің жоғарылауы екіншісінің түзілуін ынталандырады. Семіздікте, әсіресе висцеральды типте, плазмадағы ренин белсенділігі жоғарыда айтылғандай, қалыпты немесе сәл жоғары деңгейде қалады, ал ангиотензиноген мен AT II деңгейлері жоғарылайды.

Май ұлпасының құрылымы мен физиологиялық қасиеттері

Май тіндері әр түрлі жасушалардан, соның ішінде адипоциттерден, макрофагтардан, фибробласттардан, тамырлы эндотелий жасушаларынан және преадипоциттерден (адипобласттардан) тұрады. Соңғы жасуша түрі плюрипотентті мезодерма дің жасушаларынан шыққан. Ересек адам ағзасындағы преадипоциттерден жаңа дифференцияланған («кіші») адипоциттер түзіледі. Бұл адипоциттердің мөлшері ұлғаяды («үлкен» адипоциттер) диетада май қышқылдарының көп түсуіне байланысты. Ұзын тізбекті май қышқылдары қандағы адипоциттерге еніп, бейтарап триацилглицерин түрінде тұндырылады. Май тіндері жүрек және қаңқа бұлшықеттері сияқты көптеген органдар мен тіндердің негізгі энергетикалық субстраттарының бірі ретінде әрекет ететін ұзын тізбекті май қышқылдарының сақталуына және секрециясына жауап береді. «Үлкен» адипоциттер айтарлықтай көбірек қаныққан май қышқылдарын бөледі. Триглицеридтердің гидролизі және май қышқылдарының бөлінуі жасушаішілік гормонға сезімтал липазаның әсерінен жүреді, оның белсенділігі катехоламиндермен (оң реттеу) және инсулинмен (теріс реттеу) бақыланады.

Май тінінің эндокриндік қызметі

Әдетте дененің жалпы май тінінің 75% құрайтын және липидтердің негізгі қоймасы болып табылатын тері астындағы майдан айырмашылығы, висцеральды май қазіргі уақытта белсенді гормон түзетін ұлпа болып саналады.

Адипоциттер глюкоза алмасуына (адипонектин, резистин және т.б.), липидтерге (холестеринді эфирді тасымалдау ақуызы), қабынуға (TNF-α, интерлейкин-6), коагуляцияға (плазминоген активаторының ингибиторы-1) қатысатын гормондар мен цитокиндердің кең ауқымын шығарады. қан қысымын реттеу (ангиотензиноген, AT II), тамақтану тәртібі (лептин), сондай-ақ бұлшықеттер, бауыр, ми және қан тамырларын қоса алғанда, әртүрлі органдар мен тіндердің метаболизмі мен функционалдық белсенділігіне әсер етеді (кестені қараңыз).

Кесте. Адипоциттердің эндокриндік қызметі: адипоцитокиндер

Адипоцитокиндер	Адипоцитокиндердің әсері
Лептин	Тамақтың сіңуі, майдың массасы
Адипонектин
қарсылық	Инсулинге төзімділік, қабыну
Висфатин	инсулинге төзімділік
оментин	инсулинге төзімділік
Майлы висцеральды тіннен бөлінген серпин (Васпин)	инсулинге төзімділік
Апелин	Қан тамырларының кеңеюі
Холестеринді эфирді тасымалдаушы ақуыз (CETP)	липидтер алмасуы
Липопротеинді липаза (LPL)	липидтер алмасуы
Гормонға сезімтал липаза (HSL)	липидтер алмасуы
Адипоциттерде-4 (A-FABP-4 (aP2)) ақуызды байланыстыратын май қышқылдары	липидтер алмасуы
Перлипин	липидтер алмасуы
Ренитолды байланыстыратын ақуыз (RBP)	липидтер алмасуы
Протеинді ынталандыратын ацилизация (ASP)	липидтер алмасуы
Ангиотензин II (AT II)	Артериялық қысым
Ангиотензин түрлендіретін фермент (ACE)	Артериялық қысым
Ангиотензиноген (АГТ)	Артериялық қысым
Ісік некрозының альфа факторы (TNF-a)	Қабыну
Интерлейкин, 6 (ИЛ-6)	Қабыну
С-реактивті ақуыз (CRP)	Қабыну
Адипоциттік трипсин/комплемент D факторы (Адипсин)	Қабыну
Макрофагты химиатрактантты ақуыз-1 (MCP-1)	Макрофагтар үшін тартымды
Жасуша аралық адгезия молекуласы-1 (ICAM-1)	Макрофагтардың активтенуі
Плазминоген активаторының ингибиторы-1 (PAI-1)	фибринолиз

Висцеральды майдың азғантай жоғарылауы метаболикалық бұзылыстарда, су-электролит балансын реттеуде және жүрек-қан тамырлары ауруларында маңызды рөл атқаратынын атап өту маңызды.

Май тінінің массасының жоғарылауымен қандағы барлық дерлік адипокиндердің мөлшері артады. Ерекшелік - бұл адипонектин, оның деңгейі осы жағдайларда төмендейді. Лептин және адипонектин қазіргі уақытта ең көп зерттелген адипокиндер болып табылады.

Лептин.Лептин өндірісі негізінен «ірі» адипоциттерде болады. Лептин көбінесе қоректік заттарды қабылдау, май тіндері және орталық жүйке жүйесі (гипоталамус) арасындағы қарым-қатынасты қамтамасыз ететін сигналдық молекула ретінде қарастырылады. Лептин бауырдағы липидтердің тотығуын, сондай-ақ адипоциттерде және қаңқа бұлшықеттерінде липолизді арттырады. Инсулин лептин өндірісін ынталандырады. Лептин деңгейіне бос май қышқылдары, TNF-α, эстрогендер және өсу гормоны да әсер етеді.

Адипонектин.Адипонектиннің түзілуі тек адипоциттерде жүреді. Адипонектиннің алуан түрлі биологиялық әсері бар – антиатерогендік әсер етеді, жасушалардың инсулинге сезімталдығын арттырады, бауырдағы глюкозаның синтезін тежейді, оның бұлшықетке тасымалдануын күшейтеді, май қышқылдарының тотығуын арттырады. Адипонектин деңгейі семіздікте, инсулинге төзімділікте және 2 типті қант диабетінде төмендейді.

Майлы тін және RAAS белсенділігі

Ангиотензиногеннің түзілуі бойынша май тіндері бауырдан кейінгі екінші орында екен. Мысалы, адипоциттерде ангиотензиноген мРНҚ мөлшері бауырдағының шамамен 70% құрайды. Ангиотензиноген деңгейі, семіздік және артериялық гипертензия арасындағы байланыс май тінінде ангиотензиногеннің шамадан тыс мөлшерін экспрессиялайтын трансгенді тышқандар үлгісіндегі тәжірибелерде анық көрсетілген. Бұл тышқандарда висцеральды семіздік және гипертония бар. Преадипоциттер мен сараланған май жасушаларында AT II жергілікті синтезі үшін қажетті компоненттердің толық жиынтығы, сондай-ақ AT II үшін AT 1 рецепторлары бар, ол AT II арқылы іске қосылған белсендіру сигналдарының жасушаішілік берілуін қамтамасыз етеді. Семіздік кезінде висцеральды дифференцияланған адипоциттердің көлемі 20-30 есе артады. Семіздік адипоциттердің дисфункциясымен сипатталады, бұл әртүрлі адипокиндердің, цитокиндердің түзілуі мен секрециясының жоғарылауы, сондай-ақ РААС компоненттерінің, ең алдымен, висцеральды майдағы құрамының жоғарылауы ретінде түсініледі.

Әртүрлі зерттеулердің деректерін қорытындылай келе, семіздікпен RAAS белсенділігінің жоғарылауы бар деп айтуға болады, ол келесі фактілерде көрінеді:

адипоциттер ангиотензиногеннің айтарлықтай мөлшерін шығарады;

тікелей адипоциттерде рениннің мөлшері жоғарылайды, бұл ренин мРНҚ деңгейінің жоғарылауымен дәлелденеді;

ренинді байланыстыратын ақуыздың мөлшері артады;

ангиотензин түрлендіретін ферменттің (ACE) белсенділігінің жоғарылауы;

адамның май тінінде және адам адипоциттерінің мәдениетінде AT II мазмұнын айтарлықтай арттырды in vitro ;

адамның май тінінде ангиотензиногеннен АТ I жергілікті синтезіне жанама түрде қатысатын ренин рецепторлары бар;

адипоциттерде AT II тип 1 (AT 1 рецепторлары) рецепторларының экспрессиясы жоғарылайды.

РААС-тың жоғары белсенділігі, өз кезегінде, май тінінің массасының ұлғаюына әкеледі. Атап айтқанда, ангиотензиногенді тек май жасушаларында шамадан тыс экспрессиялайтын трансгенді тышқандар қандағы ангиотензиноген деңгейін жоғарылатады, гипертонияны дамытады және май тінінің массасын арттырады. AT II ұлпасы негізінен адипоциттердің өсу факторы ретінде қызмет етеді. AT 1 рецепторларына әсер ететін AT II , май жасушаларының өсуі мен бөлінуін реттеуге қатысатын D 1 циклин ақуызының жоғарылауын тудырады . AT II адамның преадипоциттерінде жасушалық циклдің G 1 фазасының өтуін индукциялайтыны көрсетілген. Бұл әсер AT 1 рецепторларына әсерімен және кейіннен циклин D1-тәуелді киназаның белсендірілуімен байланысты болды.

AT II преадипоциттердің дифференциациясын тудыратыны, липид түзудің негізгі ферменттерін (липогенез) белсендіретіні және адипоциттерде триглицеридтердің жиналуын арттыратыны анықталды.

Висцеральды семіздік 1 типті 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназа белсенділігінің жоғарылауымен бірге жүреді, бұл преадипоциттердің адипоциттерге дифференциациялануындағы негізгі гормон кортизолдың түзілуіне әкеледі.

Тіндердің RAS белсенділігі май тінінің адипокиндерді өндіруімен тығыз байланысты. Мысалы, AT II адипоциттерде лептин экспрессиясын индукциялайтыны көрсетілген. Жүйелі AT II-ден айырмашылығы, мұндай белсенділік тек жергілікті синтезделген AT II-ге ғана тән деген болжам бар.

Семіздік және симпатикалық жүйке жүйесінің белсенділігі

Семіздікте, әсіресе оның абдоминальды нұсқасында симпатикалық жүйке жүйесінің белсендіруі өте жиі байқалады. Normotesive Aging Study (NAS) несептегі норадреналиннің дене салмағының индексіне пропорционалды жоғарылауын анықтады. Салмақ жоғалту кезінде симпатикалық жүйке жүйесінің белсенділігі төмендейді.

Семіздікте симпатикалық жүйке жүйесінің белсенділігінің артуы гиперинсулинемия мен инсулинге төзімділіктің болуына ықпал етеді. Инсулин симпатоадренальды жүйенің белсенділігін өздігінен арттыруы мүмкін, бірақ бұл ішінара лептиннің әсерінен болуы мүмкін. Семіздік дәрежесі жоғарылаған сайын адипоциттерден бөлінетін лептиннің аш қарындық деңгейі жоғарылайтыны белгілі. Лептин симпатикалық жүйке жүйесінің, әсіресе бүйректің белсенділігін арттырады. Бұл, бір жағынан, жоғары өнімділікке және жүрек соғу жылдамдығының жоғарылауына, ал екінші жағынан, натрийдің реабсорбциясының жоғарылауына және тамырішілік қан көлемінің ұлғаюына әкеледі.

RAAS және симпатикалық жүйке жүйесі арасындағы байланыстың болуы анықталды. Симпатикалық жүйке жүйесінің белсендірілуі бүйректегі ренин секрециясының жоғарылауымен байланысты және бұл бүйрек арқылы ренин секрециясын реттейтін бүйрекішілік сенсорлық жүйеге тәуелсіз жүреді. Сонымен қатар, катехоламиндердің әсерінен циклдік аденозинмонофосфаттың жоғарылауы адамның адипоциттерінде ангиотензиногеннің экспрессиясын ынталандырады. AT II деңгейінің жоғарылауы адамда симпатикалық жүйке жүйесінің белсенділігін арттырады. AT II дене температурасының жоғарылауына қатысатын жергілікті симпатикалық жүйке жүйесін белсендіретіні анықталды (термогенез). Суықпен емдеу қан плазмасындағы AT II деңгейінің қатарлас өзгерісінсіз адипоциттерде AT II құрамының жоғарылауына әкеледі.

Осылайша, семіздік кезінде RAAS дисрегуляциясы симпатикалық жүйке жүйесінің қызметін ынталандыруға қабілетті.

Семіздік кезінде жоғары қан қысымын фармакологиялық түзету әдістері

Семіздікте жоғары қан қысымын сақтауға әртүрлі патогенетикалық механизмдердің үлесі әртүрлі болуы мүмкін. Сондықтан бұл жағдайда әсер ету механизмдері әртүрлі антигипертензивті препараттар пайдалы әсер етуі мүмкін.

Артериялық гипертензияны емдеу бойынша ағымдағы ұсыныстарға сәйкес, қан қысымының айтарлықтай төмендеуінің табысының кілті аралас терапияны қолдану болып табылады. Семіздікпен ауыратын науқастар үшін, ең алдымен, мұндай терапияның негізгі компоненттері RAAS (ACE ингибиторлары және сартандар) белсенділігін төмендететін препараттардың, симпатикалық жүйке жүйесінің белсенділігін төмендететін препараттардың (β-блокаторлар және дигидропиридинді емес кальций антагонистері) және диуретиктер. Көптеген зерттеулерде семіздікте RAAS блоктайтын препараттарды қолданудың жоғары тиімділігі көрсетілген. β-блокаторларды қолдануға қатысты деректер өте қарама-қайшы, ең алдымен олардың асқынбаған артериялық гипертензиясы бар науқастарды емдеудегі пайдалылығына күмәндануға байланысты, екіншіден, β-блокаторлар, ең болмағанда классикалық, жоғарылатуы мүмкін. пациенттердің салмағын арттырады және инсулинге төзімділікті арттырады. Сондықтан, егер семіздік немесе метаболикалық синдромы бар науқастарды емдеу үшін β-блокаторлар таңдалса, онда бұл ерекше қасиеттері бар препараттар, атап айтқанда, карведилол және небиволол болуы керек.

Сонымен қатар, дигидропиридинді емес кальций антагонисті верапамил қан қысымын айтарлықтай төмендетіп қана қоймай, симпатикалық жүйке жүйесінің белсенділігін төмендете алатыны анықталды.

Осылайша, семіздік жағдайында артериялық гипертензияны емдеу үшін RAAS-блокаторлық препараттар мен верапамилдің комбинациясы қолданылуы мүмкін.

Дәрілік заттардың комбинациясының бұл түрі дайын құрамдастырылған дәрілік нысан - Тарка препараты түрінде бар екенін атап өткен жөн, оның құрамында майда еритін ACE тежегіші - трандолаприл және баяу шығарылатын верапамил (верапамил SR) бар. Бұл тәсіл тиімді терапия үшін өте маңызды, өйткені дайын дәрілік формаларды қолдану пациенттің емделуге бейімділігін жақсартады.

Тарка қан қысымын оның құрамдас бөліктерінің кез келгеніне қарағанда анағұрлым төмендететіні, сол жақ қарыншаның гипертрофиясын төмендететін айқын қабілеті бар, эндотелий функциясын қалыпқа келтіруге ықпал етеді және тіпті қант диабетімен ауыратын науқастарда да метаболикалық бейтарап екендігі туралы деректер бар.

Қосарлы әрекет – трандолаприл әсерінен және ұзақ әсер ететін верапамилге байланысты симпатикалық жүйке жүйесінің әсерінен RAAS белсенділігінің төмендеуі – семіздік кезіндегі артериялық гипертензияның дамуының патогенетикалық механизмдеріне және нысана-ағзаның зақымдалуын қоздыратын механизмдерге маңызды әсер етеді. гипертонияның осы түрінде.

Семіздік кезіндегі гипертензияны емдеуді талқылағанда, трандалаприлді ұзақ әсер ететін верапамилмен біріктіруге негізделген терапия басқа емдеу тактикасын – сартан комбинациясын қолданумен салыстырғанда қант диабетінің даму қаупін төмендететініне ерекше назар аудару керек. тиазидті диуретиктің төмен дозасымен. STAR зерттеуінің нәтижелері абдоминальды семіздік басым болатын метаболикалық синдромы бар адамдар Тарканы бір жыл бойы қолданғанда қант диабетін дамытатынын анық көрсетеді (2-сурет) .

Сурет 2. STAR зерттеуіндегі метаболикалық синдромы бар адамдарда антигипертензивті терапия түрі бойынша қант диабетінің жаңа жағдайларының дамуы (аш қарынға глюкоза > 126 мг/дл немесе 2 сағаттық глюкозаға төзімділік сынағы > 200 мг/дл)

Сонымен қатар, STAR-LET зерттеуіне сәйкес, тіпті дәрілік терапия фонында қант диабеті басталған кезде де, бұл науқастарды Тарка қабылдауға ауыстыру пациенттердің жартысына көмірсулар алмасуын қалыпқа келтіруге мүмкіндік берді.

Осы зерттеулердің нәтижелері бізді метаболикалық синдромы бар адамдарда артериялық гипертензияның дәрілік терапиясы бойынша ұсыныстарды қайта қарауға және құрамында ACE тежегіші (немесе сартан) және кальций антагонисті бар комбинациямен терапияны бастауға немесе пациенттерді осындай терапияға ауыстыруға мәжбүр етеді.

Бірнеше рет айтылғандай, артериялық гипертензияны емдеу үшін пациенттердің салмағын және іштің семіздік дәрежесін азайту маңызды рөл атқарады. Әрине, бір жолмен салмақ жоғалту жүрек-қан тамырлары ауруларының жиілігін азайтуға айтарлықтай әсер етуі мүмкін. Қазіргі уақытта семіздіктің дәрілік терапиясының әртүрлі тәсілдері бар. Біріншісі - симптоматикалық емдеу, атап айтқанда тағамнан майдың сіңуін азайту арқылы тұтынылатын калория мөлшерін азайту. Мұндай тәсілді компенсаторлық деп атауға болады. Шынында да, мұндай терапиямен ауру жойылмайды (өйткені пациент артық тамақтануды жалғастырады), бірақ тек уақытша дәрі-дәрмекпен өтеледі. Артық салмақ пен семіздікті емдеудің тағы бір тәсілі - бұл мәселенің түп-тамырын шешу, атап айтқанда созылмалы артық тамақтану. Сибутрамин (Меридия препараты) осылай жұмыс істейді. Бұл тез қанығудың басталуына әкеледі, нейрондық тізбектердің синапстарындағы норадреналин мен серотониннің қайта қабылдануын басу арқылы тұтынылатын тағам мөлшерін азайтады. Бүгінгі күні Meridia - семіздіктің себебін жоятын жалғыз түпнұсқа препарат.

Сибутраминнің түбегейлі айырмашылығы - бұл тәбеттің төмендеуіне жол бермей, қанықтыру сезімінің ертерек пайда болуына ықпал етеді. Адам артық тамақтанудың патологиялық әдетінен құтылады, нәтижесінде дене салмағы біртіндеп және тұрақты түрде төмендейді. Сибутраминнің әсерінен тағамды қабылдау шамамен 20% -ға азаяды. Сонымен қатар, сибутрамин қандағы биогенді аминдер деңгейіне жанама әсер етеді, олар май тініндегі адренорецепторларды белсендіреді және адипоциттерде липолизді бастайды, бұл қандағы энергетикалық субстраттардың мазмұнының өзгеруімен бірге жүреді. Сибутрамин β 2 - және β 3 -адренергиялық рецепторлардың белсендірілуіне байланысты термогенез процестерін күшейтеді және организмдегі энергияны тұтынуды арттырады.

Сибутраминнің (Meridia) клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі көптеген көп орталықты зерттеулерде көрсетілді. Атап айтқанда, 605 семіз науқасты қамтитын STORM (Sibutramine Trial on Obesity Reduction and Maintenance) зерттеуінде екі жыл бойы сибутраминді қабылдау пациенттердің салмағын 3 есеге, ал бел шеңберін 2 есеге төмендететінін көрсетті. плацебоға қарағанда айқын.. Маңыздысы, пациенттердің 80%-ы плацебо қабылдаған пациенттердің 16%-ымен салыстырғанда екі жыл бойы салмақ жоғалтуын сақтады.< 0,001). Показательно, что при этом улучшался липидный спектр: уровень липопротеидов высокой плотности повысился на 21% при снижении уровней липопротеидов низкой плотности и триглицеридов.

Артериялық гипертензиямен және басқа да жүрек-қан тамырлары ауруларымен ауыратын науқастарды емдеудегі салмақты азайтудың оң әсері сонымен қатар құрсақішілік майдың азаюы бүйректің механикалық қысылуын төмендетуі мүмкін, бұл олардың қанмен қамтамасыз етілуінің жақсаруына және қан айналымының жақсаруына әкелуі мүмкін. RAAS белсенділігінің төмендеуі. Бүйрек ішіндегі және айналасындағы майлы тіндердің азаюы интерстициальды қысымның төмендеуіне, Хенли ілмегі жіңішке бөлігінің қысылуына, ваза тік ішекте қан ағымының жоғарылауына және Na+ мен судың түтікшелік реабсорбциясының төмендеуіне әкелуі мүмкін. Осылайша, дәрілік емес немесе дәрілік түзету әдістерімен туындаған салмақ жоғалту қан қысымының биіктігін төмендетуі мүмкін.

Дегенмен, соңғы уақытқа дейін нақты клиникалық тәжірибеде сибутрамин сақтықпен қолданылды, оның қан қысымы мен жүрек соғу жылдамдығына ықтимал теріс әсерінен қорқып, бұл өз кезегінде аздаған пациенттерде жағымсыз субъективті сезімдерге әкелуі мүмкін. Сибутраминнің жүрек-қантамыр жүйесіне әсерін зерттеу және жүрек-қан тамырлары ауруларының қаупі жоғары пациенттер тобында препараттың қауіпсіздігін дәлелдеу үшін кең ауқымды көп орталықты, қос соқыр, плацебо-бақыланатын халықаралық SCOUT зерттеуі (Sibutramine Cardiovascular НӘТИЖЕЛЕР) басталды, мұнда 10 742 науқас бақыланды, олардың 97%-да жүрек-қантамыр жүйесі аурулары, 88-де артериялық гипертензия және 84%-да 2 типті қант диабеті бар. Зерттеудің бірінші аяқталған кезеңінің нәтижелері бойынша сибутраминді тағайындау айтарлықтай (p) әкелді.< 0,001) уменьшению веса (медиана изменения составила 2,2 кг), окружности талии (на 2 см в равной степени выраженному у мужчин и женщин) и снижению АД систолического на 3,0 мм рт. ст. и диастолического - на 1,0 мм рт. ст. Частота сердечных сокращений увеличивалась в среднем на 1,5 удара в минуту. Увеличение АД и увеличение частоты пульса наблюдалось соответственно у 4,7 и 3,5% пациентов. Таким образом, в данном исследовании было показано, что даже у пациентов, относящихся к группам высокого риска, применение сибутрамина (препарата Меридиа) было высокоэффективным и безопасным . Дальнейший анализ данных исследования SCOUT позволил установить, что у пациентов с артериальной гипертонией снижение АД при приеме сибутрамина было более выраженным и составило в среднем для систолического АД -6,5 (-27,0; 8,0) мм рт. ст., а для диастолического -2,0 (-15,0; 8,0) мм рт. ст. (p < 0,001). Среди пациентов, у которых снижение веса не было выраженным, снижение АД было достоверным, но менее выраженным, чем у лиц с успешным снижением веса, и составило в среднем для систолического -3,5 (-26,0; 10,0) мм рт. ст. и -1,5 (-16,0; 9,0) мм рт. ст. для диастолического АД (p < 0,001). У лиц с нормальным АД было достоверное, но не выраженное увеличение АД - 1,5 (-15,0; 19,5) мм рт. ст. систолического и на 1,0 (-10,5; 13,0) мм рт. ст. диастолического АД (p < 0,001). Степень повышения АД при приеме сибутрамина уменьшалась в соответствии со степенью потери веса .

Гипертензияға қарсы терапияның осы немесе басқа түрі сибутраминмен емдеуге қалай сәйкес келетіні туралы табиғи сұрақ туындайды. Бұл сұраққа жауап беру үшін бірнеше зерттеулер жүргізілді. Мысалы, құрамында 180 мг верапамил / 2 мг трандолаприл бар біріктірілген дәрілік форманы 10 мг сибутраминмен біріктіріп қолдану тек антигипертензивті емге қарағанда 6 ай ішінде қан қысымының айқын төмендеуіне әкелетіні көрсетілді - систолалық қан қысымы төмендеді, тиісінше , 15,9 ± 12,3 мм сын. бағ. қарсы 21,9 ± 8,1. Өнер. және диастолалық - 9,1 ± 9,9 мм Hg қарсы 15,7 ± 8,1. Өнер. (p = 0,03). Аралас терапия сонымен қатар антропометриялық көрсеткіштердің айқын жақсаруына әкелді; сенімді (б<5) по сравнению с исходным уровнем снижение малых липопротеидов низкой плотности, С-реактивного белка и висфатина наблюдалось только в группе пациентов, получавших комбинированную терапию сибутрамином с антигипертензиным препаратом Тарка .

Перспективті, көп орталықты, плацебо-бақыланатын, екі соқыр HOS зерттеуінде (гипертония-семіздік-сибутрамин) 16 апта ішінде әртүрлі гипертензияға қарсы режимдердің (фелодипин 5 мг / рамиприл 5 мг (n = 57)) көрсеткіштері салыстырылды. , верапамил 180 мг/тәу).трандолаприл 2 мг (n = 55), метопролол сукцинат 95 мг/гидрохлоротиазид 12,5 мг n = 59) сибутраминмен және плацебомен. Бұл зерттеуде сибутраминнің қан қысымын арттыратыны расталды. Сондықтан, әрине, артериялық гипертензиясы бар науқастарда сибутраминді қолдану кезеңінде гипертензияға қарсы терапияны барабар жүргізу қажет. Сондай-ақ, β-блокаторлар мен гидрохлоротиазидті біріктіріп емдеуде сибутраминнің салмақ жоғалтуға, бел шеңберіне және метаболикалық профильге әсері ACE біріктірілген емді біріктіруге қарағанда айтарлықтай азырақ болатыны көрсетілді. сибутраминмен ингибиторлар және кальций антагонистері. Бұл семіздікпен ауыратын науқастарда, әсіресе салмақ жоғалтуға бағытталған бағдарламаларды жүргізу кезінде гипертензияға қарсы терапияны мұқият таңдау қажеттілігін тағы бір рет растайды. Қорытындылай келе, біздің көзқарасымызша, семіздікпен күрестің тиімділігін төмендететін маңызды мәселелердің бірі дәрігерлер де, қоғам да семіздікті елеулі қауіп факторы ретінде қарастырмайтынын атап өткен жөн. Оның үстіне пациенттер көбінесе өздерін семіздікке жатқызбайды. Мысалы, POLONEZ зерттеуінде, дәрігерлердің BMI негізіндегі бағалауы бойынша, ерлер де, әйелдер де семіздік пациенттердің өздері мәлімдегеніне қарағанда үш есе жиі тіркелген. Осылайша, тұрғындар арасында салмақ қосудың алдын алу, қалыптасқан семіздікті түзету және артериялық гипертензияны үздіксіз емдеудің маңыздылығы туралы түсіндіру жұмыстарын күшейтіп, жүргізген жөн.

ӘДЕБИЕТ
1. Флегал К.М., Кэрролл М.Д., Огден К.К., Джонсон К.Л. АҚШ-тағы ересектер арасындағы семіздіктің таралуы мен тенденциялары, 1999-2000 жж. JAMA 2002; 288:1723-7.
2. Pi-Sunyer F.X. Ауруға қатысты майдың орталық таралуының эпидемиологиясы. Nutr Rev 2004; 62(7): 120-6.
3. Арбини С.М. Қауіпсіз және тиімді салмақ жоғалту терапиясының қанағаттандырылмаған медициналық қажеттілігін шешу. Obes Res 2004; 12(8): 1191-6.
4. Стамлер Дж., Роуз Г., Стамлер Р., т.б. INTERSALT зерттеу нәтижелері. Қоғамдық денсаулық сақтау және медициналық көмек көрсету салдары. Гипертония 1989; 14(5): 570-7.
5. Едриховский В., Мроз Е., Боянчик М., Джедричовска I. Қарт адамдардағы артық салмақ және гипертония - қоғамдастықтың зерттеу нәтижелері. Арч Геронтол Гериатр 1991; 13(1): 61-9.
6. Канай Х., Токунага К., Фудзиока С., т.б. Құрсақішілік висцеральды майдың төмендеуі семіздік гипертониясы бар әйелдерде қан қысымын төмендетуі мүмкін. Гипертония 1996; 27(1): 125-9.
7. Poirier P., Giles T.D., Bray G.A., т.б. Американдық жүрек қауымдастығы; Тамақтану, физикалық белсенділік және метаболизм жөніндегі кеңестің семіздік комитеті. Семіздік және жүрек-тамыр аурулары: салмақ жоғалтудың патофизиологиясы, бағалауы және әсері: Тамақтану, физикалық белсенділік және метаболизм жөніндегі кеңестің семіздік комитетінің 1997 жылғы Америка жүрек қауымдастығының семіздік және жүрек аурулары туралы ғылыми мәлімдемесінің жаңартылуы. Таралымы 2006; 113: 898-918.
8 Альперт М.А. Семіздік кардиомиопатиясы; клиникалық синдромның патофизиологиясы және эволюциясы. Am J Med Sci 2001; 321:225-36.
9. Aneja A., El-Atat F., McFarlane S.I., Sowers J.R. Гипертония және семіздік. Соңғы Progr Horm Res 2004; 59:169-205.
10. Энгели С., Шарма А.М. Семіздікпен байланысты гипертензиядағы ренин-ангиотензин жүйесі және натриуретикалық пептидтер. J Mol Med 2001; 79:21—9.
11. Лафонтан М., Моро С., Сенгенес С., т.б. Жүрекшелік натриуретикалық пептидтер үшін күдікті метаболикалық рөл: адамдардағы липолизді, липидтердің мобилизациясын және жүйелі эфирденбеген май қышқылдарының деңгейін бақылау. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25:2032-42.
12. Холл Дж.Е. Бүйрек, гипертония және семіздік. Гипертония 2003; 41(3): 625-33.
13. Купер Р., МакФарлейн Андерсон Н., Беннет Ф.И., т.б. ACE, ангиотензиноген және семіздік: гипертонияға әкелетін ықтимал жол. J Hum Hypertens 1997; 11:107-11.
14. Лу Х., Боустани-Кари С.М., Даугерти А., Кассис Л.А. Ангиотензин II май ангиотензиноген экспрессиясын арттырады. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 292:1280-7.
15. Энгели С., Негрел Р., Шарма А.М. Май тінінің ренин-ангиотензин жүйесінің физиологиясы және патофизиологиясы. Гипертония 2000; 35(6): 1270-7.
16. Отто Т.К., Лейн М.Д. Майдың дамуы: дің жасушасынан адипоцитке дейін. Crit Rev Biochem Mol Biol 2005; 40:229-42.
17. Хажер Г.Р., ван Хафтен Т.В., Виссерен Ф.Л.Дж. Семіздік, қант диабеті және қан тамырлары аурулары кезінде май тінінің дисфункциясы. Eur Heart J 2008; 29:2959-71.
18. Wannamethee S.G., Lowe G.D., Rumley A., et al. Адипокиндер және егде жастағы ер адамдарда 2 типті қант диабеті қаупі. Diabetes Core 2007; 30:1200-5.
19. Чу Н.Ф., Шпигельман Д., Хотамислигил Г.С., т.б. Ерлер арасындағы семіздікке байланысты атерогендік және тромбогендік жүрек-қан тамырлары ауруларының қауіп факторларына қатысты плазмалық инсулин, лептин және еритін TNF рецепторларының деңгейлері. Атерослероз 2001; 157:495-503.
20. Skurk T., Alberti-Huber C., Herder C., Hauner H. Адипоциттердің мөлшері мен адипокиннің экспрессиясы мен секрециясы арасындағы байланыс. J Clin Endocrinol Metab 2007; 6(92): 1023-33.
21. Ран Дж., Хирано Т., Фукуи Т., т.б. Ангиотензин II инфузиясы егеуқұйрықтардағы 1 типті рецептор арқылы плазмадағы адипонектин деңгейін төмендетеді: гипертонияға байланысты инсулинге төзімділіктің салдары. Метаболизм 2006; 55:478-88.
22. Considine R.V., Sinha M.K., Heiman M.L., т.б. Қалыпты салмақты және семіз адамдардағы қан сарысуындағы иммунореактивті-лептин концентрациясы. N Engl J Med 1996; 334:292-5.
23. Schwartz M.W., Woods S.C., Porte D. R., т.б. Орталық жүйке жүйесі тамақ қабылдауды бақылау. Табиғат 2000; 404(6778): 661-71.
24. Чеунг С.К., Клифтон Д.К., Штайнер Р.А. Проопиомеланокортин нейрондары гипоталамустағы лептриннің тікелей нысанасы болып табылады. Эндокринология 1997; 138; 4489-92.
25 Long Y.C., Zierath J.R. Метаболизмді реттеудегі AMP-белсендірілген протеинкиназа сигналы. J Clin Invest 2006; 116:1776-83.
26. Саладин Р., Де Вос П., Герре-Мило М., т.б. Тамақтанудан немесе инсулинді енгізуден кейін семіздік генінің экспрессиясының уақытша жоғарылауы. Табиғат 1995; 377:527-9.
27. Чжан Х.Х., Кумар С., Барнет А.Х., Эгго М.Ч. Ісік некрозының факторы-альфа адамның майлы лептинінің синтезі мен шығарылуына қосарлы әсер етеді. Mol Cell Endocrinol 2000; 159:79-88.
28. Линдсей Р.С., Фунахаши Т., Хансон Р.Л., т.б. Пима үндістандық популяциясында адипонектин және 2 типті қант диабетінің дамуы. Lancet 2002; 360:57-8.
29. Хажер Г.Р., ван дер Граф Ю., Олихоек Дж.К., т.б. Қан плазмасындағы адипонектиннің төмен деңгейлері клиникалық айқын тамыр аурулары бар емделушілерде болашақта жүрек-қантамырлық асқынулардың төмен қаупімен байланысты. Am Heart J 2007; 154(750): 1-7.
30. Massiera F., Bloch-Faure M., Ceiler D., et al. Майлы ангиотензиноген май тінінің өсуіне және қан қысымын реттеуге қатысады. FASEB J 2001; 15:2727-9.
31. Пол М., Mehr A.P., Kreutz R. Жергілікті ренин-ангиотензин жүйелерінің физиологиясы. Physiol Rev 2006; 86:747-803.
32. Карлссон С., Линделл К., Оттоссон М., т.б. Адамның май ұлпасы ангиотензиногенді және оның ангиотензин II-ге айналуына қажетті ферменттерді экспрессиялайды. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:3925-9.
33. Горзелняк К., Энгели С., Джанке Дж., т.б. Адамның май-тіндік ренин-ангиотензин жүйесінің гормондық реттелуі: семіздік пен гипертониямен байланысы. J Hypertens 2002; 20:965-73.
34. Энгели С., Горцельниак К., Крейц Р., т.б. Адамның май тінінде ренин-ангиотензин жүйесі гендерінің бірлескен экспрессиясы. J Hypertens 1999; 17:555-60.
35. Ахард В., Боуллу-Чиокка С., Десбриер Р., т.б. Адамның май тініндегі ренин рецепторларының экспрессиясы. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007; 292:274-82.
36. Сарзани Р., Сави Ф., Десси-Фулгери П., Раппелли А. Ренин-ангиотензин жүйесі, натриуретикалық пептидтер, семіздік, метаболикалық синдром және гипертония: адамдағы интеграцияланған көзқарас. J Hypertens 2008; 26:831-43.
37. Crandall D.L., Armellino D.C., Busler D.E., et al. Адамның преадипоциттеріндегі ангиотензин II рецепторлары: жасушалық циклды реттеудегі рөлі. Эндокринология 1999; 140:154-8.
38. Сен-Марк П., Козак Л.П., Аилхауд Г., т.б. Ангиотензин II ақ май тінінің трофикалық факторы ретінде: май жасушаларының түзілуін ынталандыру. Эндокринология 2001; 142:487-92.
39. Ватанабе Г., Ли Р.Дж., Албанский С., т.б. Ангиотензин II циклин D1-тәуелді киназа белсенділігін белсендіру. J Biol Chem 1996; 271:22570-7.
40. Даримонт С., Вассау Г., Эйлхауд Г., Негрел Р. Преадипозды жасушалардың дифференциациясы: ангиотензин-II арқылы май жасушаларын ынталандыру кезінде простациклиннің паракриндік рөлі. Эндокринология 1994; 135:2030-6.
41. Джонс B.H., Standridge M.K., Moustaid N. Ангиотензин II 3T3-L1 және адамның май жасушаларында липогенезді арттырады. Эндокринология 1997; 138:1512-9.
42. Wake D.J., Walker B.R. Семіздікте 1 типті 11бета-гидроксистероид дегидрогеназаның тежелуі. Эндокриндік 2006; 29:101-8.
43. Энгели С., Бохнке Дж., Фельдпауш М., т.б. Адамның май тініндегі 11бета-HSD гендерін реттеу: орталық семіздік пен салмақ жоғалтудың әсері. Obes Res 2004; 12:9—17.
44. Ким С., Уилан Дж., Клейкомб К., т.б. Ангиотензин II простагландинге тәуелсіз механизм арқылы лептин секрециясын 3T3-L1 және адам адипоциттеріне арттырады. J Nutr 2002; 132:1135-40.
45. Кассис Л.А., Ағылшын В.Л., Бхарадвадж К., Боустани С.М. Адипоциттерден лептиннің бөлінуін реттеудегі жергілікті ангиотензин II мен жүйелік ангиотензиннің дифференциалды әсері. Эндокринология 2004; 145:169-74.
46. ​​Mancia G., Bousquet P., Elghozi J.L., et al. Симпатикалық жүйке жүйесі және метаболикалық синдром. J Hypertens 2007; 25:909-20.
47. Тентолурис Н., Лиатис С., Кациламброс Н. Семіздік пен метаболикалық синдромдағы симпатикалық жүйенің белсенділігі. Ann N Y Acad Sci 2006; 1083:129-52.
48. Ландсберг Л., Троиси Р., Паркер Д., т.б. Семіздік, қан қысымы және симпатикалық жүйке жүйесі. Энн Эпидемиол 1991; 1:295-303.
49. Серазин В., Дос Сантос Е., Морот М., Джудичелли Ю. Адамның майлы ангиотензиноген генінің экспрессиясы мен секрециясы ДНҚ циклдік AMP-қа жауап беретін элементті байланыстыру белсенділігінің жоғарылауы арқылы циклдік AMP арқылы ынталандырылады. Эндокриндік 2004; 25:97-104.
50. Кассис Л.А. Суыққа бейімделу кезінде қоңыр май термогенезіндегі ангиотензин II рөлі. Am J Physiol Endocrinol Metab 1993; 265:860-5.
51. Кассис Л.А., Двоскин Л.П. Қоңыр майлы тіндегі эндогендік ангиотензин II арқылы нейротрансмиттер шығарудың пресинаптикалық модуляциясы. J Neural Transm 1991; 34:129-37.
52. Reisin E., Weir M., Falkner B., et al. Семіздік гипертензиясы бар науқастардағы лизиноприлге қарсы гидрохлоротиазид: көп орталықты плацебо-бақыланатын сынақ. Гипертониясы бар семіз науқастарды емдеу (ТРОФИЯ) зерттеу тобы. Гипертония 1997; 30(1): 2140-5.
53. Neutel J.M., Saunders E., Bakris G.L., т.б. Монотерапия кезіндегі бақыланбайтын систолалық қан қысымы бар емделушілерде ирбесартан/гидрохлоротиазидтің төмен және жоғары дозалары бекітілген біріктірілімдерінің тиімділігі мен қауіпсіздігі: ИНКЛЮЗИВТІ сынақ. J Clin Hypertens (Гринвич) 2005; 7(10): 578-86.
54. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е., Мычка В.Б. «ЭКО» зерттеу тобының атынан. Артериялық гипертензиямен (IVF) семіздікпен ауыратын науқастарда өмір салтын өзгерту және ACE ингибиторлық терапиясы (хинаприл) тиімділігін көп орталықты, рандомизацияланған, ашық зерттеу. Артериялық гипертензия 2003 ж.; 9(6): 3-6.
55. Джейкоб С., Ретт К., Хенриксен Е.Дж. Антигипертензивті терапия және инсулинге сезімталдық: біз бета-блокаторлардың рөлін қайта анықтауымыз керек пе? Am J Hypertens 1998; 11(10): 1258-65.
56. Кааджа Р., Кужала С., Манхем К., т.б. Симпатолитикалық терапияның гипертониялық постменопаузадағы әйелдердегі инсулинге сезімталдық көрсеткіштеріне әсері. Int J Clin Pharmacol Ther 2007; 45(7): 394-401.
57. Куперштейн Р., Сассон З. Гипертензияға қарсы терапияның глюкоза мен инсулин алмасуына және сол жақ қарынша массасына әсері: 21 семіздік гипертензиясының рандомизацияланған, қос соқыр, бақыланатын зерттеуі. Таралымы 2000; 102(15): 1802-6.
58. Гальперин А.К., Кубедду Л.Х. Гипертонияны емдеудегі кальций өзекшелерінің блокаторларының рөлі. Am Heart J 1986; 111(2): 363-82.
59. МакАллистер Р.Г. кіші Баяу канал блокаторларының клиникалық фармакологиясы. Prog Cardiovasc Dis 1982; 25(2): 83-102.
60. Binggeli C., Corti R., Sudano I., et al. Гипертония кезіндегі кальций арнасының созылмалы блокадасының симпатикалық жүйке белсенділігіне әсері. Гипертония 2002; 39(4): 892-6.
61. Лефрандт Дж.Д., Гейтман Дж., Севр К., т.б. Дигидропиридин және фенилалкиламин кальций антагонисті класстарының гипертониядағы вегетативті функцияға әсері: VAMPHYRE зерттеуі. Am J Hypertens 2001; 14(11): 1083-9.
62. Wanovich R., Kerrish P., Gerbino P.P., Shoheiber O. 2 бөлек гипертензияға қарсы агенттермен емделген пациенттердің сәйкестік үлгілері бекітілген доза біріктірілген еммен салыстырғанда Am J Hypertens 2004; 175:223.
63. Дезии С.М. Бір таблеткадан біріктірілген терапиямен персистенттіліктің ретроспективті зерттеуі. гипертензиясы бар науқастарда бір мезгілде екі таблеткадан тұратын терапия. Басқару күтімі. 2000; 9(9): 2-6.
64. Gerbino P.P., Shoheiber O. Жеке гипертензияға қарсы агенттерге қарсы тіркелген дозалар біріктірілімімен емделген пациенттер арасындағы ұстану үлгілері. Am J Health Syst Pharm 2007; 64(12): 1279-83.
65. Джексон К. Гипертониясы бар емделушілер үшін валсартанмен және HCTZ-мен бекітілген және бос комбинацияның тұрақтылығы. Value Health Suppl 2006; 9:363.
66. Aepfelbacher F.C., Messerli F.H., Nunez E., Michalewicz L. Трандолаприл/верапамил комбинациясының жеңіл және орташа ауырлықтағы эссенциалды гипертензиясы бар емделушілерде жүрек-қан тамырларына әсері. Am J Cardiol 1997; 79(6): 826-8.
67. Reynolds N.A., Wagstaff A.J., Keam S.J. Трандолаприл/верапамилдің тұрақты шығарылымы: оның маңызды гипертензияны емдеуде қолданылуына шолу. Дәрілер 2005; 65(13): 1893-914 жж.
68. Sharma S.K., Ruggenenti P., Remuzzi G. Диабеттік науқастардағы гипертензияны басқару - трандолаприл/верапамил комбинациясына назар аудару. Vasc Health Risk Management 2007; 3(4): 453-65.
69. Бакрис Г., Молитч М., Хевкин А., т.б. Метаболикалық синдромы бар адамдардағы белгіленген дозадағы гипертензияға қарсы препараттардың комбинациялары арасындағы глюкозаға төзімділіктегі айырмашылықтар. Қант диабетіне күтім жасау 2006; 29(12): 2592-7.
70. Бакрис Г., Молитч М., Чжоу К., т.б. Диуретиктермен байланысты бұзылған глюкозаға төзімділікті және жаңадан пайда болған қант диабетін қалпына келтіру: STAR-LET зерттеуінің нәтижелері. J Cardiometab Syndr 2008; 3(1): 18-25.
71. Bailey C.J., Day C. Семіздікке жаңа фармакологиялық тәсілдер. Семіздік тәжірибесі 2005; 1:2-5.
72. Яновский С.З., Яновский Ж.А.Ю. семіздік. N Engl J Med 2002; 346(8): 591-602.
73. Day C., Bailey C.J. Сибутраминді жаңарту. Br J Diabetes Vasc Dis 2002; 2:392-7.
74. Джеймс В.П., Аструп А., Финер Н., т.б. Сибутраминнің салмақ жоғалтқаннан кейін салмақты сақтауға әсері: рандомизацияланған сынақ. STORM зерттеу тобы. Семіздікті азайту және қолдау бойынша сибутраминді сынау. Lancet 2000; 356:2119-25.
75. Торп-Педерсен С., Катерсон И., Коутиньо В., т.б. Жоғары қауіпті субъектілердегі салмақты басқаруға және сибутраминге жүрек-қан тамырлары реакциялары: SCOUT сынағы талдауы. Eur Heart J 2007; 28(23): 2915-23.
76. Шарма А.М., Катерсон И.Д., Коутиньо В., т.б. Сибутраминге және салмақты басқаруға байланысты қан қысымының өзгеруі - сибутраминнің жүрек-қан тамырлары нәтижелерін зерттеудің 6 апталық кезеңіндегі талдау (SCOUT). Diabetes Obes Metab 2008. doi 10.1111/J.1463-1326.2008.00930.
77. Накоу Э., Филиппатос Т.Д., Либеропулос Е.Н., т.б. Семіздік гипертензиясы бар емделушілерде сибутрамин плюс верапамилдің тұрақты босап шығуы/трандолаприл комбинациясының қан қысымы мен метаболикалық айнымалыларға әсері. Expert Opin Pharmacother 2008; 9(10): 1629-39.
78. Scholze J., Grimm E., Herrmann D., et al. Семіздікке байланысты гипертензияны оңтайлы емдеу: Гипертония-Семіздік-Сибутрамин (HOS) зерттеуі. Таралымы 2007; 115(15): 1991-8.
79. Глезер М.Г. Ресейлік POLONEZ зерттеуінің нәтижелері (АРТЕРИАЛДЫҚ ГИПЕРТЕНзиямен ауыратын науқастардағы ENARENAL ТИІМДІЛІГІ МЕН ҚАУІПСІЗДІГІ). Терапевтикалық мұрағат 2006; 4:44—50.