проф. Круглов Сергеј Владимирович (лево), Кутенко Владимир Сергеевич (десно)

Уредник на страница:Кутенко Владимир Сергеевич

Кудинов Владимир Иванович

Кудинов Владимир Иванович, Кандидат за медицински науки, вонреден професор на Државниот медицински универзитет Ростов, претседател на Здружението на ендокринолози на Ростовскиот регион, ендокринолог од највисока категорија

Џериева Ирина Саркисовна

Џериева Ирина СаркисовнаДоктор на медицински науки, вонреден професор, ендокринолог

ПОГЛАВЈЕ 6. СИСТЕМ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН

T. A. KOCHEN, M. W. ROI

(Т. А. КОТЧЕН,М. W.ROY)

Во 1898 година, Тигерштет и сор. истакна дека бубрезите лачат пресорна супстанца, која подоцна го добила името „ренин“. Утврдено е дека истата супстанца преку формирање на ангиотензин го стимулира лачењето на алдостерон од надбубрежните жлезди. Појавата на методи за биолошко, а подоцна и радиоимунолошко определување на активноста на ренин, во голема мера придонесе за разјаснување на улогата на ренин и алдостерон во регулирањето на крвниот притисок и во нормални услови и во хипертензија. Дополнително, бидејќи ренин се произведува во аферентните артериоли на бубрезите, широко е проучено влијанието на ренин и ангиотензин врз стапката на гломеруларна филтрација во нормални услови и кога се намалува во услови на бубрежна патологија. Ова поглавје ги презентира тековните сознанија за регулирање на секрецијата на ренин, интеракцијата на ренин со неговиот супстрат, што резултира со формирање на ангиотензин и улогата на системот ренин-ангиотензин во регулирањето на крвниот притисок и ГФР.

РЕНИН СЕКРЕЦИЈА

Ренинот се формира во тој дел од аферентните артериоли на бубрезите, кој е во непосредна близина на почетниот сегмент на дисталните згрчени тубули - макулата денса. Јукстагломеруларниот апарат го вклучува сегментот што произведува ренин на аферентната артериола и макулата денса. Ензимите слични на ренин - изоренини - се формираат и во голем број други ткива, на пример: во бремената матка, мозокот, надбубрежниот кортекс, ѕидовите на големите артерии и вени и во субмандибуларните жлезди. Сепак, често недостасуваат докази дека овие ензими се идентични со бубрежниот ренин, а нема докази дека изоренините се вклучени во регулирањето на крвниот притисок. По билатерална нефректомија, нивото на ренин во плазмата нагло опаѓа или дури станува незабележливо.

РЕНАЛЕН БАРОРЕЦЕПТОР

Секрецијата на ренин од бубрегот е контролирана од најмалку две независни структури: бубрежниот барорецептор и макулата денса. Со зголемување на притисокот во аферентната артериола или напнатоста на нејзините ѕидови, се инхибира секрецијата на ренин, додека со намалена напнатост на ѕидовите на артериолата се зголемува. Најубедливиот доказ за постоењето на барорецепторниот механизам дојде од експериментален модел во кој нема гломеруларна филтрација и оттаму нема проток на тубуларна течност. Бубрегот, лишен од функцијата на филтрација, ја задржува способноста да лачи ренин како одговор на крвопролевањето и стеснувањето на аортата (над потеклото на бубрежните артерии). Инфузијата во бубрежната артерија на папаверин, која ги шири бубрежните артериоли, го блокира одговорот на ренин во денервираниот и нефилтрирачки бубрег за да крвари и да ја стеснува вена кава во градната празнина. Ова укажува на реакцијата на васкуларните рецептори конкретно на промените во тензијата на ѕидовите на артериолите.

ГУСТА ТОЧКА

Секрецијата на ренин зависи и од составот на течноста во тубулите на ниво на густата точка; инфузија во бубрежната артерија на натриум хлорид и калиум хлорид го инхибира лачењето на ренин додека ја одржува функцијата на филтрација на бубрезите. Зголемувањето на волуменот на филтрираната течност со натриум хлорид ја инхибира секрецијата на ренин посилно отколку истото зголемување на волуменот со декстран, што очигледно се должи на ефектот на натриум хлорид на тврдите места. Се претпоставува дека намалувањето на активноста на ренин во плазмата (PRA) со воведувањето на натриум зависи од истовременото присуство на хлорид. Кога се администрира со други анјони, натриумот не го намалува ARP. ARP исто така се намалува со воведувањето на калиум хлорид, холин хлорид, лизин хлорид и HCl, но не и калиум бикарбонат, лизин глутамат или H2SO4. Главниот сигнал е, очигледно, транспортот на натриум хлорид низ ѕидот на тубулата, а не неговото влегување во филтратот; Секрецијата на ренин е обратно поврзана со транспортот на хлорид во дебелиот дел од растечкиот екстремитет на јамката на Хенле. Секрецијата на ренин е инхибирана не само од натриум хлорид, туку и од неговиот бромид, чиј транспорт, во поголема мера од другите халогени, наликува на транспортот на хлорид. Транспортот на бромид конкурентно го инхибира транспортот на хлорид преку ѕидот на дебелиот дел од растечкиот екстремитет на јамката на Хенле, а бромидот може активно да се реапсорбира во услови на низок клиренс на хлорид. Во светлината на податоците за активниот транспорт на хлорид во растечкиот екстремитет на јамката на Хенле, овие резултати може да се толкуваат како поддршка на хипотезата дека секрецијата на ренин е инхибирана со активен транспорт на хлорид во макулата денса. Инхибицијата на секрецијата на ренин од натриум бромид може да ја одрази неможноста на рецепторот локализиран во областа на густата точка да прави разлика помеѓу бромид и хлорид. Оваа хипотеза е исто така конзистентна со директните податоци од експериментите со микропункција, во кои намалувањето на ARP за време на инфузијата на NaCl беше придружено со зголемување на реапсорпцијата на хлорид во јамката на Хенле. И намалувањето на калиумот и диуретиците кои дејствуваат на ниво на јамката на Хенле може да го стимулираат лачењето на ренин со инхибирање на транспортот на хлорид во дебелиот дел од растечката јамка на оваа јамка.

Врз основа на резултатите од голем број студии со ретроградна микроперфузија и определување на содржината на ренин во јукстагломеруларниот апарат на еден нефрон, Турау исто така заклучил дека транспортот на хлорид низ макулата служи како главен сигнал за „активирање“ на ренин. Во очигледна контрадикција со ин виво набљудувањата, Турау откри дека JGA ренинот на еден нефрон се „активира“ не со намалување, туку со зголемување на транспортот на натриум хлорид. Сепак, активирањето на ренин во JGA на еден нефрон може да не ги одразува промените во секрецијата на ренин од целиот бубрег. Навистина, Турау верува дека зголемувањето на активноста на JGA ренин го одразува активирањето на претходно формираниот ренин, а не зголемувањето на неговото лачење. Од друга страна, може да се претпостави дека зголемувањето на содржината на ренин во JGA одразува акутна инхибиција на секрецијата на оваа супстанца.

НЕРВЕН СИСТЕМ

Секрецијата на ренин е модулирана од ЦНС првенствено преку симпатичкиот нервен систем. Нервните терминали се присутни во јукстагломеруларниот апарат, а секрецијата на ренин се зголемува со електрична стимулација на бубрежните нерви, инфузија на катехоламини и зголемена активност на симпатичкиот нервен систем преку различни техники (на пример, индукција на хипогликемија, стимулација на кардиопулмонални механорецептори , оклузија на каротидните артерии, нехипотензивно пропуштање на крв, цервикална ваготомија или ладење на вагусниот нерв). Врз основа главно на резултатите од експериментите со употреба на адренергични антагонисти и агонисти, може да се заклучи дека нервните влијанија врз секрецијата на ренин се посредувани од β-адренергичните рецептори (поконкретно β 1 рецептори) и дека β-адренергичната стимулација на секрецијата на ренин може да се изврши преку активирање на аденилат циклаза и акумулација на цикличен аденозин монофосфат. Податоците добиени од ин витро бубрежни секции и од студии на изолирани перфузирани бубрези покажуваат дека активирањето на бубрежните α-адренергични рецептори ја инхибира секрецијата на ренин. Сепак, резултатите од проучувањето на улогата на α-адренергичните рецептори во регулирањето на секрецијата на ренин in vivo се контрадикторни. Покрај бубрежните аденорецептори, атријалните и кардиопулмоналните рецептори за истегнување се вклучени во регулирањето на секрецијата на ренин; аферентните сигнали од овие рецептори минуваат низ вагусниот нерв, а еферентните сигнали преку симпатичките нерви на бубрезите. Кај здрава личност, потопувањето во вода или „искачувањето“ во комора за притисок го потиснува лачењето на ренин, веројатно поради зголемување на централниот волумен на крв. Како и лачењето на адренокортикотропен хормон (ACTH), постои дневна периодичност во секрецијата на ренин, што укажува на присуство на влијанија на некои сè уште неидентификувани фактори на централниот нервен систем.

ПРОСТАГЛАНДИНИ

Простагландините исто така ја модулираат секрецијата на ренин. Арахидонската киселина, PGE 2, 13,14-дихидро-PGE 2 (метаболит на PGE 2) и простациклин го стимулираат производството на ренин од бубрежните кортикални делови in vitro и со филтрирање и нефилтрирање на бубрезите in vivo. Зависноста на простагландинската стимулација на секрецијата на ренин од формирањето на cAMP останува нејасна. Индометацинот и другите инхибитори на синтетаза на простагландин ја нарушуваат секрецијата на базалниот ренин и нејзиниот одговор на низок натриум во исхраната, диуретици, хидралазин, ортостатска положба, флеботомија и аортна констрикција. Податоците за инхибиција на одговорот на ренин на инфузија на катехоламин со индометацин се контрадикторни. Инхибицијата на синтезата на простагландин го намалува зголемувањето на ARP забележано кај кучињата и со намалување на нивото на калиум во телото, како и кај пациенти со Бартер-ов синдром. Намалувањето на секрецијата на ренин под влијание на инхибиторите на синтезата на простагландин не зависи од задржувањето на натриум и е забележано дури и во бубрезите, без функција на филтрација. Потиснувањето на реакциите на ренин во услови на инхибиција на синтезата на простагландин на сите овие различни стимули е во согласност со претпоставката дека стимулацијата на секрецијата на ренин преку бубрежниот барорецептор, макула денса, а можеби и симпатичкиот нервен систем е посредувана од простагландини. Што се однесува до интеракцијата на простагландините со механизмот на регулирање на секрецијата на ренин преку макулата, неодамна се покажа дека PGE 2 го инхибира активниот транспорт на хлорид низ дебелиот дел од асцендентниот екстремитет на јамката на Хенле во бубрежната медула. Можно е стимулирачкиот ефект на PGE 2 врз секрецијата на ренин да е поврзан со овој ефект.

КАЛЦИУМ

Иако постојат голем број негативни податоци, но во експериментите на повеќето истражувачи, зголемената екстрацелуларна концентрација на калциум ја инхибирала секрецијата на ренин и in vitro и in vivo и го ослабува стимулирачкиот ефект на катехоламините врз него. Ова остро ги разликува JGA клетките од другите секреторни клетки, во кои калциумот го стимулира производството на хормони. Сепак, иако високите екстрацелуларни концентрации на калциум го инхибираат ослободувањето на ренин, минималните нивоа на овој јон може да бидат неопходни за неговото лачење. Продолжениот дефицит на калциум спречува зголемено лачење на ренин од катехоламините и намален притисок на перфузија.

Ин виво, калциумската инхибиција на секрецијата на ренин е независна од протокот на тубуларна течност. Калциумот може директно да влијае на јукстагломеруларните клетки, а промените во неговата интрацелуларна концентрација може да посредуваат во дејството на различни стимули за секреција на ренин. Се претпоставува дека деполаризацијата на јукстагломеруларната клеточна мембрана му овозможува на калциумот да навлезе во неа, проследено со инхибиција на секрецијата на ренин, додека хиперполаризацијата на мембраната го намалува интрацелуларното ниво на калциум и го стимулира лачењето на ренин. Калиумот, на пример, ги деполаризира јукстагломеруларните клетки и го инхибира ослободувањето на ренин. Таквата инхибиција се манифестира само во медиум кој содржи калциум. Калциумските јонофори го ослабуваат лачењето на ренин, што веројатно се должи на зголемувањето на интрацелуларната концентрација на јонот. Под влијание на β-адренергична стимулација, се јавува хиперполаризација на јукстагломеруларните клетки, што доведува до одлив на калциум и зголемување на секрецијата на ренин. Иако хипотезата за поврзување на промените во секрецијата на ренин со транспортот на калциум во јукстагломеруларните клетки е привлечна, тешко е да се тестира поради методолошките потешкотии за одредување на нивото на интрацелуларен калциум и проценка на неговиот транспорт до соодветните клетки.

Верапамил и Д-600 (метоксиверапамил) ги блокираат калциумовите канали зависни од електричното полнење (бавни канали), а акутната администрација на овие супстанции го попречува инхибиторниот ефект на деполаризацијата на калиумот врз секрецијата на ренин. Овие супстанции, сепак, не се мешаат во намалувањето на секрецијата на ренин предизвикано од антидиуретичен хормон или ангиотензин II, иако и двете го покажуваат својот ефект само во медиум што содржи калциум. Овие податоци укажуваат на постоење на патишта зависни од полнење и независни од полнеж за пенетрација на калциум во јукстагломеруларните клетки, а калциумот што влегува преку кој било од овие патишта предизвикува инхибиција на секрецијата на ренин.

Иако директниот ефект на калциумот врз јукстагломеруларните клетки е да го ослабне лачењето на ренин, голем број на системски реакции кои се јавуваат со администрацијата на калциум теоретски би можеле да бидат придружени со стимулација на овој процес. Овие реакции вклучуваат: 1) стеснување на бубрежните садови; 2) инхибиција на навлегувањето на хлорид во јамката на Хенле; 3) зголемено ослободување на катехоламини од надбубрежната медула и завршетоците на бубрежните нерви. Затоа, реакциите на ренин in vivo на калциум или фармаколошки супстанции кои влијаат на неговиот транспорт може да зависат од сериозноста на системските ефекти на овој јон, што треба да го прикрие неговиот директен инхибиторен ефект врз јукстагломеруларните клетки. Беше забележано и дека ефектот на калциумот врз секрецијата на ренин може да зависи од анјоните што се снабдуваат со овој катјон. Калциум хлоридот ја инхибира секрецијата на ренин во поголема мера од калциум глуконат. Можно е, покрај директниот инхибиторен ефект врз јукстагломеруларниот апарат, експерименталните ефекти кои го зголемуваат протокот на хлорид во макулата денса дополнително го инхибираат лачењето на ренин.

Секрецијата на ренин зависи од многу други супстанции. Ангиотензин II го инхибира овој процес со директно влијание на јукстагломеруларниот апарат. Сличен ефект се врши со интравенска инфузија на соматостатин, како и со инфузија на ADH во бубрежната артерија.

РЕАКЦИЈА ПОМЕЃУ РЕНИН И НЕГОВИОТ СУБСТРАТ

Молекуларната тежина на активниот ренин содржан во крвта е 42.000 далтони. Метаболизмот на ренин се јавува главно во црниот дроб, а полуживотот на активниот ренин во крвта кај луѓето е приближно 10-20 минути, иако некои автори веруваат дека е дури 165 минути. Во голем број состојби (на пример, нефротски синдром или алкохолно заболување на црниот дроб), зголемувањето на ARP може да се одреди со промени во метаболизмот на хепаталниот ренин, но тоа не игра значајна улога во реноваскуларната хипертензија.

Различни форми на ренин се идентификувани во крвната плазма, бубрезите, мозокот и субмандибуларните жлезди. Неговата ензимска активност се зголемува и кога плазмата е закиселена и кога се чува долго време на -4°C. Ренинот активиран со киселина е исто така присутен во плазмата на луѓето без бубрези. Активирањето на киселината се смета за последица на трансформацијата на ренин, кој има повисок мол. маса, во помал, но поактивен ензим, иако закиселувањето може да ја зголеми активноста на ренин без да го намали неговиот мол. масите. Трипсин, пепсин, уринарен каликреин, вроден каликреин, Хагеман фактор, плазмин, катепсин Д, фактор на раст на нервите (аргинин етер пептидаза) и отров од ѕвечарка (ензим кој ги активира серинските протеинази) исто така ја зголемуваат активноста на ренин во плазмата. Некои фармаколошки неутрални инхибитори на протеаза го блокираат стимулирачкиот ефект на замрзнувањето и (делумно) киселината врз активноста на ренин. Во самата плазма, исто така се присутни инхибитори на протеиназа, што го ограничува ефектот на протеолитичките ензими врз ренин. Следи дека крио- и активацијата на киселина може да се намали до намалување на концентрацијата на неутралните инхибитори на серин протеаза, обично присутни во плазмата, а по враќањето на неговата алкална pH вредност, протеазата (на пример, Хагеман фактор, каликреин) може да биде ослободен, претворајќи го неактивен ренин во активен. Факторот Хагеман во отсуство на инхибитор (по дејство на киселина) е способен да го активира проренин индиректно преку стимулација на конверзија на прекаликреин во каликреин, кој пак го претвора проренин во активен ренин. Закиселувањето исто така може да ја активира киселинската протеаза, која го претвора неактивен ренин во активен.

Ензимската активност на високо прочистениот свински и човечки ренин не се зголемува по додавањето киселина. Ренинските инхибитори се пронајдени и во екстрактите од плазмата и бубрезите, а некои автори веруваат дека активирањето на ренин со закиселување или изложување на студ се должи (барем делумно) на денатурација на овие инхибитори. Исто така, се верува дека неактивен ренин со висока молекуларна тежина е реверзибилно врзан за друг протеин и оваа врска се распаѓа во кисела средина.

И покрај внимателното проучување на неактивен ренин in vitro, неговото физиолошко значење in vivo останува непознато. Има малку податоци за можното активирање на ренин in vivo и неговиот интензитет. Концентрацијата на проренин во плазмата варира, кај здрави индивидуи таа може да претставува повеќе од 90-95% од вкупната содржина на ренин во плазмата. Како по правило, и кај лицата со нормален крвен притисок и кај оние со хипертензија или промени во балансот на натриум, се забележува корелација помеѓу концентрациите на проренин и активниот ренин. Кај пациенти со дијабетес, оваа врска може да биде нарушена. Релативно високи концентрации на неактивен ренин (или проренин) и ниски концентрации на активен ренин се забележани во плазмата и бубрезите на пациентите со дијабетес и експерименталните дијабетични животни. Плазмата на пациенти со дефицит на фактори на коагулација (XII, VII, V и особено X), исто така, содржи мали количини на активен ренин, што укажува на нарушување на конверзијата на неактивен во активен ренин.

Бидејќи е во крвта, активниот ренин ја раскинува врската леуцин-леуцин во молекулата на неговиот супстрат α2-глобулин, синтетизиран во црниот дроб и го претвора во ангио декапептид. тензин I. km на оваа реакција е приближно 1200 ng / ml, и при концентрација на супстрат од околу 800-1800 ng / ml (кај здрава ровлуѓе) стапката на производство на ангиотензин зависи и од нивото на супстратот и од концентрацијата на ензимот. Врз основа на определувањето на ензимската активност на ренин, некои истражувачи веруваат дека инхибиторите на ренин се присутни во плазмата, со идентификувани поединечни соединенија кои го инхибираат ренин (на пр., фосфолипиди, неутрални липиди и незаситени масни киселини, синтетички полинезаситени аналози на липофосфатидиски аналози и природен супстрат на ренин). Во плазмата на пациенти со хипертензија или ренална инсуфициенција, беше откриена зголемена ензимска активност на ренин; сугерираат дека ова се должи на недостаток на ренин инхибитори кои вообичаено се присутни во крвта. Пријавено е и присуство на ренин-активирачки фактор во плазмата на хипертензивните пациенти. Појавата на фармаколошки агенси кои ја инхибираат активноста на системот ренин-ангиотензин го зголеми интересот за синтеза на ренин инхибитори.

Молекуларната тежина на ренин супстратот кај луѓето е 66.000-110.000 далтони. Неговата концентрација во плазмата се зголемува со воведување на глукокортикоиди, естрогени, ангиотензин II, со билатерална нефректомија и хипоксија. Кај пациенти со заболување на црниот дроб и адренална инсуфициенција, плазматските концентрации на супстратот се намалени. Плазмата може да содржи различни ренин супстрати со различни афинитети за ензимот. Администрацијата на естрогени, на пример, може да го стимулира производството на супстрат со висока молекуларна тежина со зголемен афинитет за ренин. Сепак, малку е познато за физиолошкото значење на промените во концентрацијата на ренин супстрат. Иако естрогените ја стимулираат синтезата на супстратот, сè уште нема убедливи докази за улогата на овој процес во генезата на хипертензијата индуцирана од естроген.

МЕТАБОЛИЗАМ НА АНГИОТЕНЗИН

Ензимот што конвертира ангиотензин го отцепува хистидил леуцинот од COOH-терминалниот дел од молекулата на ангиотензин I, претворајќи го во октапептид на ангиотензин II. Активноста на конвертирачкиот ензим зависи од присуството на хлорид и двовалентни катјони. Приближно 20-40% од овој ензим доаѓа од белите дробови во еден премин на крв низ нив. Конвертирачкиот ензим се наоѓа и во плазмата и васкуларниот ендотел на други локализации, вклучувајќи ги и бубрезите. Прочистениот ензим од човечките бели дробови има пристаниште. маса од приближно 200.000 далтони. Со недостаток на натриум, хипоксија, како и кај пациенти со хронични опструктивни белодробни лезии, активноста на конвертирачкиот ензим може да се намали. Кај пациенти со саркоидоза, нивото на овој ензим се зголемува. Сепак, тој е широко дистрибуиран во крвта и ткивата и има многу висока способност да го конвертира ангиотензин I во ангиотензин II. Покрај тоа, се верува дека чекорот на конверзија не ја ограничува стапката на производство на ангиотензин II. Затоа, промената во активноста на конвертирачкиот ензим не треба да има физиолошко значење. Ензимот што конвертира ангиотензин истовремено го инактивира вазодилататорот брадикинин. Така, истиот ензим го промовира формирањето на пресорната супстанција ангиотензин II и ги инактивира депресорните кинини.

Ангиотензин II се елиминира од крвта со ензимска хидролиза. Ангиотензинази (пептидази или протеолитички ензими) се присутни и во плазмата и во ткивата. Првиот производ од дејството на аминопептидазата врз ангиотензин II е ангиотензин III (des-asp-ангиотензин II) - COOH-терминален ангиотензин I хектапептид, кој има значителна биолошка активност. Аминопептидазите исто така го претвораат ангиотензин I во нонапептид des-asp-ангиотензин I; сепак, пресорните и стероидогените активности на оваа супстанца зависат од нејзината конверзија во ангиотензин III. Како и конвертирачкиот ензим, ангиотензиназите се толку распространети во телото што промената во нивната активност не треба да влијае на севкупната активност на системот ренин-ангиотензин-алдостерон на видлив начин.

ФИЗИОЛОШКИ ЕФЕКТИ НА АНГИОТЕНЗИН

Физиолошките ефекти на самиот ренин се непознати. Сите тие се поврзани со формирање на ангиотензин. Физиолошките одговори на ангиотензин може да се одредат и според чувствителноста на неговите целни органи и неговата концентрација во плазмата, а варијабилноста на одговорите се припишува на промените во бројот и (или) афинитетот на рецепторите на ангиотензин. Адреналните и васкуларните ангиотензин рецептори не се исти. Рецепторите на ангиотензин исто така се наоѓаат во изолирани бубрежни гломерули, а реактивноста на гломеруларните рецептори се разликува од онаа на бубрежните васкуларни рецептори.

И ангиотензин II и ангиотензин III ја стимулираат биосинтезата на алдостерон во гломеруларната зона на надбубрежниот кортекс, а во неговиот стероидоген ефект, ангиотензин III е барем исто толку добар како ангиотензин II. Од друга страна, пресорната активност на ангиотензин III е само 30-50% од онаа на ангиотензин II. Вториот е силен вазоконстриктор, а неговата инфузија доведува до зголемување на крвниот притисок, како поради директен ефект врз васкуларните мазни мускули, така и поради индиректен ефект преку централниот нервен систем и периферниот симпатичен нервен систем. Ангиотензин II во оние дози кои не го менуваат крвниот притисок за време на системска инфузија, кога се внесува во вертебралната артерија доведува до негово зголемување. Чувствителни на ангиотензин се областа пострема и, веројатно, областа лоцирана во мозочното стебло нешто повисоко. Ангиотензин II исто така го стимулира ослободувањето на катехоламини од надбубрежната медула и симпатичките нервни завршетоци. Кај експерименталните животни, хроничната системска интраартериска инфузија на субпресорни количини на ангиотензин II доведува до зголемување на крвниот притисок и задржување на натриум, без оглед на промените во секрецијата на алдостерон. Следи дека во механизмот на хипертензивниот ефект на ангиотензин, неговиот директен ефект врз бубрезите, придружен со задржување на натриум, исто така може да игра улога. Кога се внесува во големи дози, ангиотензин има натриуретичен ефект.

Активноста на системот ренин-ангиотензин може да биде нарушена во многу врски, а студиите со употреба на фармаколошки инхибитори дадоа податоци кои укажуваат на улогата на овој систем во регулирањето на циркулацијата на крвта во нормални услови и во голем број болести придружени со хипертензија. Антагонистите на β-адренергичните рецептори го инхибираат лачењето на ренин. Пептидите кои ја инхибираат конверзијата на ангиотензин I во ангиотензин II беа екстрахирани од отровот на змијата Bothrops jararca и други змии. Некои од пептидите присутни во отровот од змии се синтетизирани. Тие вклучуваат, особено, SQ20881 (тепротид). Добиена е и орално активна супстанција SQ14225 (каптоприл), која е инхибитор на конвертирачкиот ензим. Синтетизирани и аналози на ангиотензин II, кои се натпреваруваат со него за врзување за периферните рецептори. Најшироко користен антагонист на ангиотензин II од овој вид е капкосин-1, валин-5, аланин-8-ангиотензин (саралазин).

Тешкотијата во толкувањето на резултатите добиени со употребата на овие фармаколошки агенси се должи на фактот дека хемодинамските реакции кои се јавуваат по нивната администрација можеби не се специфична последица на инхибицијата на системот ренин-гиотензин. Хипотензивниот одговор на β-адренергичните антагонисти е поврзан не само со инхибиција на секрецијата на ренин, туку и со нивниот ефект врз централниот нервен систем, како и со намалувањето на срцевиот минутен волумен, ензимот, така што антихипертензивниот ефект на инхибиторите на вториот може да се должи и на акумулација на брадикинин со зголемување на неговиот ефект. Во услови на зголемување на концентрацијата на ангиотензин II во крвта, сарализин делува како негов антагонист, но самиот саралазин е слаб агонист на ангиотензин. Како последица на тоа, одговорот на крвниот притисок на инфузија на саралазин може да не даде целосна слика за улогата на системот ренин-ангиотензин во одржувањето на хипертензијата.

Сепак, употребата на такви агенси овозможи да се разјасни улогата на ангиотензин во регулирањето на крвниот притисок и нормалната бубрежна функција. Кај луѓето без хипертензија или кај експерименталните животни со нормален внес на натриум во исхраната, овие супстанции имаат мало или никакво влијание врз крвниот притисок (без оглед на положбата на телото). Наспроти позадината на недостаток на натриум, тие го намалуваат притисокот до умерен степен, а вертикалната поза ја потенцира хипотензивната реакција. Ова укажува на улогата на ангиотензин во одржувањето на артерискиот притисок во ортостазата при недостаток на натриум.

Слично на притисокот во отсуство на хипертензија, кај луѓето и животните кои се хранат со храна со висока содржина на натриум, бубрежните садови се исто така релативно отпорни на фармаколошка блокада на одделни делови од системот ренин-ангиотензин. Покрај тоа, во отсуство на хиперренинемија, саралазин може дури и да го зголеми васкуларниот отпор во бубрезите, очигледно поради неговиот агонистички ефект или активирање на симпатичкиот нервен систем. Меѓутоа, во услови на рестрикција на натриум, и саралазин и инхибиторите на конвертирачкиот ензим предизвикуваат дозно зависно зголемување на бубрежниот проток на крв. Зголемувањето на второто како одговор на инхибицијата на конвертирачкиот ензим со SQ20881 кај хипертензија може да биде поизразено отколку кај нормалниот крвен притисок.

Во механизмот за повратна информација помеѓу гломеруларните и тубуларните процеси во бубрегот, важна улога му припаѓа на транспортот на хлорид на ниво на макула денса. Ова беше откриено во студиите со перфузија на еден нефрон, во кои зголеменото снабдување со раствори (особено, хлорид) на макулата денса предизвика намалување на GFR во нефронот, намалувајќи го волуменот на филтрираната фракција и нејзиниот проток до соодветната тубуларна регион и со тоа затворање на јамката за повратни информации. Постои контроверзија во врска со улогата на ренин во овој процес. Податоците за инхибиција на секрецијата на ренин со хлорид, како и резултатите од експериментите со микропункција, кои покажаа дека хлоридот игра голема улога во механизмот на гломеруларна тубуларна повратна информација, укажуваат на можна поврзаност помеѓу овие појави.

Турау и сор. се придржуваат до хипотезата дека ренин делува како интраренален хормон-регулатор на ГФР. Авторите веруваат дека зголеменото ниво на натриум хлорид во macula densa го „активира“ ренинот присутен во јукстагломеруларниот апарат, што доведува до интраренално формирање на ангиотензин II со последователно стегање на аферентните артериоли. Сепак, како што покажаа други истражувачи, ефектот на натриум хлорид во областа на макулата е да го инхибира наместо да го стимулира лачењето на ренин. Ако тоа е случај, и ако системот ренин-ангиотензин навистина е вклучен во регулацијата на ГФР со затворање на јамката за повратни информации, тогаш главниот ефект на ангиотензин II треба да биде насочен кон еферентните, а не кон аферентните артериоли. Неодамнешните студии ја поддржуваат оваа можност. Така, очекуваниот редослед на настани може да изгледа вака: промоција; содржината на натриум хлорид во областа на густата точка предизвикува намалување на производството на ренин и, соодветно, нивото на интраренален ангиотензин II, како резултат на што се шират еферентните артериоли на бубрезите и се намалува ГФР.

Голем број на набљудувања покажуваат дека авторегулацијата генерално се спроведува без оглед на протокот на течност во областа на густата точка и системот на ренин-ангиотензин.

ДЕФИНИЦИЈА НА РЕНИН

Активноста на ренин во плазмата се одредува според брзината на формирање на ангиотензин за време на ин витро инкубација. Оптималната pH вредност за човечкиот ренин е 5,5. Инкубацијата на плазмата може да се изврши во кисела средина за да се зголеми чувствителноста на определбите или на pH 7,4, што е повеќе физиолошко. Во повеќето лаборатории, формираниот ангиотензин II моментално се одредува со радиоимуноанализа, а не со биолошки метод. Соодветни инхибитори се додаваат во ин витро медиумот за инкубација за да се потисне активноста на ангиотензиназата и конвертирачкиот ензим. Бидејќи брзината. Формирањето на ангиотензин не зависи само од концентрацијата на ензимот, туку и од нивото на ренин на подлогата, може да се додаде вишок на егзоген супстрат во плазмата пред инкубацијата за да се создадат услови од кинетика од нула ред во однос на неговата концентрација. Со такви дефиниции, често се зборува за „концентрација“ на ренин. Во минатото, не беше невообичаено определбите да започнат со закиселување за денатурација на ендогениот супстрат, проследено со додавање на егзогениот супстрат. Меѓутоа, сега е познато дека киселата средина го активира неактивен ренин, а суплементацијата на киселина моментално се користи за да се обезбедат податоци за вкупниот ренин во плазмата (активен плус неактивен) наместо за „концентрацијата на ренин“. Содржината на неактивен ренин се пресметува од разликата помеѓу вкупниот и активниот ренин. За да се избегне влијанието на разликите во концентрацијата на ендогениот супстрат, стапката на формирање на ангиотензин во плазмата може да се одреди и во отсуство и присуство на голем број познати концентрации на стандардот на ренин. Една неодамнешна заедничка студија покажа дека, и покрај варијабилноста на користените методи, резултатите добиени во различни лаборатории за високи, нормални и ниски нивоа на ренин се конзистентни едни со други.

Иако во некои лаборатории се добиени високо прочистени препарати на бубрежен ренин и антитела кон него, обидите директно да се одреди нивото на ренин во крвта со радиоимуноанализа сè уште не се многу успешни. Нормално, концентрацијата на ренин во крвта е исклучително ниска и не ги достигнува границите на чувствителност на таквите методи. Дополнително, техниките на радиоимуноанализа можеби нема да можат да го одвојат активниот од неактивен ренин. Сепак, развојот на метод за директно определување на ренин во крвта (наместо негово индиректно определување со брзината на формирање на ангиотензин) може во голема мера да придонесе за проучување на секрецијата на ренин и реакцијата помеѓу овој ензим и неговиот супстрат.

Развиени се методи за директно радиоимунолошко определување на концентрациите на ангиотензин I и ангиотензин II во плазмата. Иако неодамна беше предложен сличен метод за супстратот на ренин, повеќето лаборатории продолжуваат да го мерат во однос на еквивалентите на ангиотензин, т.е. концентрациите на ангиотензин формирани по осиромашувањето на инкубацијата на плазмата со егзоген ренин. Активноста на конвертирачкиот ензим беше претходно одредена со фрагменти од ангиотензин I. Во моментов, повеќето методи се засноваат на снимање на способноста на конвертирачкиот ензим да расцепува помали синтетички супстрати; можно е да се одреди и количината на дипептидот одвоен од трипептидниот супстрат и заштитената N-терминална амино киселина формирана при хидролиза на молекулата на подлогата.

Ренинот во плазмата е под влијание на внесот на сол, положбата на телото, вежбањето, менструалниот циклус и практично сите антихипертензивни агенси. Затоа, за соодветните определби да обезбедат корисни клинички информации, тие мора да се вршат под стандардни контролирани услови. Најчесто користен пристап е да се споредат резултатите од ARP со дневната уринарна екскреција на натриум, особено во услови на ограничен внес на натриум. Во ваквите истражувања, беше откриено дека приближно 20-25% од пациентите со висок крвен притисок имаат низок ARP во однос на екскрецијата на натриум, а кај 10-15% од овие пациенти, ARP е зголемена во споредба со онаа на луѓето со нормален крвен притисок. . Кај пациенти со хипертензија, беше утврден и одговорот на ренин на акутни стимули, како што е фуросемид; генерално, имаше добра согласност помеѓу резултатите за различни методи за класификација на хипертензијата според состојбата на системот ренин-ангиотензин. Со текот на времето, пациентите можат да се движат од една група во друга. Бидејќи постои тенденција за ARP да се намалува со возраста, и бидејќи нивоата на ренин во плазмата се пониски кај црнците отколку кај белците, класификацијата на ренин на пациенти со хипертензија треба да ги земе предвид соодветните стапки кај здрави индивидуи според возраста, полот и расата. .

РЕНИН И ХИПЕРТЕНЗИЈА

Класификацијата на пациентите со хипертензија според нивото на ренин е од голем интерес. Во принцип, врз основа на овој индикатор, може да се судат механизмите на хипертензија, да се разјасни дијагнозата и да се изберат рационални пристапи за терапија. Првичното мислење за помалата инциденца на кардиоваскуларни компликации кај хипертензијата со низок ренин не е доволно потврдено.

Механизми на хипертензија со висок ренин и низок ренин

Пациентите со висока ренин хипертензија се почувствителни на хипотензивните ефекти на фармаколошката блокада на системот ренин-ангиотензин отколку пациентите со норморенинска хипертензија, што укажува на улогата на овој систем во одржувањето на висок крвен притисок кај пациентите од првата група. Спротивно на тоа, пациентите со ниско-ренин хипертензија се релативно отпорни на фармаколошка блокада на системот ренин-ангиотензин, но имаат зголемена чувствителност на хипотензивните ефекти на диуретиците, вклучувајќи ги и минералокортикоидните антагонисти и тиазидните препарати. Со други зборови, пациентите со ниско ниво на ренин реагираат како да имаат зголемување на волуменот на телесната течност, иако мерењата на волуменот на плазмата и екстрацелуларната течност не секогаш го откриваат нивното зголемување. Активни поддржувачи на хипотезата за волумен-вазоконстриктор за зголемен крвен притисок кај пациенти со хипертензија се Лараг и сор. Според оваа атрактивна хипотеза, и нормалниот крвен притисок и повеќето типови на хипертензија се одржуваат претежно со вазоконстрикторен механизам зависен од ангиотензин II, со механизам зависен од натриум или волумен и со интеракцијата на волуменот и ефектите на ангиотензин. Формата на хипертензија во која средствата кои го блокираат производството на ренин или ангиотензин имаат терапевтски ефект се нарекува вазоконстриктор, додека формата чувствителна на диуретици се нарекува волуметриска. Зголемувањето на крвниот притисок може да се должи на средно состојби, т.е., различни степени на вазоконстрикција и проширување на волуменот.

Високо-ренин хипертензијата може да биде поврзана со оштетување на големи или мали бубрежни садови. Постојат убедливи докази за улогата на зголемена секреција на ренин од страна на исхемичниот бубрег во механизмот на реноваскуларна хипертензија. Иако најизразеното зголемување на нивото на ренин е забележано во акутните фази на хипертензија, сепак, врз основа на резултатите од студијата со фармаколошка блокада на системот ренин-ангиотензин, може да се претпостави дека неговото активирање игра подеднакво важна улога во одржувањето хронично покачен крвен притисок кај клиничка и експериментална реноваскуларна хипертензија. Кај стаорци, ремисија на хипертензија индуцирана со отстранување на исхемичен бубрег може да се спречи со инфузија на ренин со брзина која произведува RRP слична на онаа пред нефректомијата. Кај стаорци со тип 1C2H хипертензија, чувствителноста на пресорните ефекти на ренин и ангиотензин исто така се зголемува. Кај експерименталниот тип 1C1P хипертензија (отстранување на контралатералниот бубрег), зголемувањето на крвниот притисок наспроти позадината на низок ARP очигледно е поврзано со внесот на натриум. Во овој случај, блокадата на системот ренин-ангиотензин во услови на висок внес на натриум има мало влијание врз крвниот притисок, иако може да го намали крвниот притисок со ограничување на натриум. Кај пациенти со хипертензија со висок ренин без очигледни знаци на бубрежна васкуларна болест (судејќи според резултатите од артериографијата), Холенберг и сор. со помош на ксенонска техника, откриена е исхемија на кортикалниот слој на бубрезите. Исто така, се верува дека кај пациенти со хипертензија со висок ренин, постои истовремено зголемување на активноста на симпатичкиот нервен систем и дека високото ниво на ренин служи како маркер на неврогена генеза на зголемување на крвниот притисок. Оваа гледна точка е во согласност со зголемената чувствителност на пациентите со високо-ренин хипертензија на хипотензивниот ефект на β-адренергичната блокада.

Различни шеми се предложени за да се објасни намалениот ARP кај хипертензијата со низок ренин, и оваа болест веројатно не е посебна нозолошка форма. Мал процент од пациентите со ниски нивоа на ренин имаат зголемена секреција на алдостерон и примарен алдостеронизам. Кај поголемиот дел од пациентите во оваа група, стапката на производство на алдостерон е нормална или намалена; со неколку исклучоци, не постојат убедливи докази дека зголемувањето на крвниот притисок во овие случаи се должи на алдостерон или некој друг надбубрежен минералокортикоид. Сепак, неколку случаи на хипертензија се опишани кај деца со хипокалемија и ниски нивоа на ренин, во кои лачењето на некои сè уште неидентификувани минералокортикоиди е всушност зголемено. Покрај зголемувањето на волуменот на течноста, предложени се и други механизми за намалување на ARP кај пациенти со ниско-ренин хипертензија. Тие вклучуваат автономна невропатија, зголемување на концентрацијата на ренин инхибитор во крвта и нарушено производство на ренин поради нефросклероза. Неколку студии засновани на популација открија обратна корелација помеѓу крвниот притисок и ARP; како што неодамна беше прикажано, кај младите луѓе со релативно висок крвен притисок кој трае повеќе од 6 години, физичката активност го зголемува RDA во помала мера отколку кај контролите со понизок БП. Ваквите податоци сугерираат дека намалувањето на нивото на ренин е адекватен физиолошки одговор на зголемувањето на крвниот притисок и дека кај пациенти со хипертензија „норморенин“ овој одговор е недоволен, т.е. нивото на ренин останува несоодветно високо.

Кај многу хипертензивни пациенти, реакциите на ренин и алдостерон се променети, иако корелацијата на таквите промени со зголемувањето на крвниот притисок не е утврдена. Пациентите со хипертензија со ниска молекуларна тежина реагираат на ангиотензин II со поголемо зголемување на притисокот и секрецијата на алдостерон од оние во контролната група. Зголемени одговори на надбубрежните и пресорните реакции, исто така, беа забележани кај пациенти со норморенинска хипертензија кои примале диета со нормална содржина на натриум, што укажува на зголемување на афинитетот на васкуларните и надбубрежните (во гломеруларната зона) рецептори за ангиотензин II. Потиснувањето на секрецијата на ренин и алдостерон под влијание на оптоварувањето на натриум хлорид кај пациенти со хипертензија е помалку изразено. Тие исто така имаат ослабен ефект на конвертирање на ензимските инхибитори врз секрецијата на ренин.

Кај пациенти со примарен алдостеронизам, секрецијата на алдостерон не зависи од системот на ренин-ангиотензин, а ефектот на задржување на натриум на минералокортикоидите предизвикува намалување на секрецијата на ренин. Кај такви пациенти, ниските нивоа на ренин се релативно нечувствителни на стимулација, а високите нивоа на алдостерон не се намалуваат со полнење на сол. Кај секундарниот алдостеронизам, зголеменото лачење на алдостерон се должи на зголеменото производство на ренин и, следствено, на ангиотензин. Така, за разлика од пациентите со примарен алдостеронизам, кај секундарниот алдостеронизам, ARP е зголемен. Секундарниот алдостеронизам не е секогаш придружен со зголемување на крвниот притисок, како што е конгестивна срцева слабост, асцит или Бартер-ов синдром.

Дијагнозата на хипертензија обично не бара определување на ARP. Бидејќи 20-25% од хипертензивните пациенти имаат намалена ARP, овие мерења се премногу неспецифични за да бидат корисен дијагностички тест во рутинскиот скрининг за примарен алдостеронизам. Посигурен индикатор кај минералокортикоидна хипертензија може да биде нивото на калиум во серумот; Откривањето кај лица со висок крвен притисок на неиспровоцирана хипокалемија (не поврзана со земање диуретици) овозможува со голема веројатност да се сомнева во примарен алдостеронизам. Пациентите со реноваскуларна хипертензија често имаат и зголемување на ARP, но други, почувствителни и специфични дијагностички тестови (на пример, брза серија на интравенски пиелограми, бубрежна артериографија) може да се користат доколку тоа го гарантира клиничката ситуација.

Кај хипертензивните пациенти со радиолошки утврдена стеноза на бубрежната артерија, определувањето на ARP во крвта на бубрежната вена може да биде корисно за да се реши прашањето за функционалното значење на оклузивните промени во садот. Чувствителноста на овој индикатор се зголемува ако определувањето на ARP во крвта на бубрежната вена се врши во ортостаза, наспроти позадината на вазодилатација или ограничување на натриум. Ако ARP во венскиот одлив од исхемичниот бубрег е повеќе од 1,5 пати поголем од оној во венската крв на контралатералниот бубрег, тогаш ова служи како прилично сигурна гаранција дека хируршката реставрација на васкуларизацијата на органот кај луѓе со нормална бубрежната функција ќе доведе до намалување на крвниот притисок. Веројатноста за успешен хируршки третман на хипертензија се зголемува ако односот на ARP во венскиот одлив од неисхемичниот (контралатерален) бубрег и во крвта на долната шуплива вена под устата на бубрежните вени е 1,0. Ова укажува дека производството на ренин од контралатералниот бубрег е инхибирано од ангиотензин, кој се формира под влијание на зголемено лачење на ренин од страна на исхемичниот бубрег. Кај пациенти со еднострани лезии на бубрежниот паренхим во отсуство на реноваскуларни нарушувања, односот помеѓу содржината на ренин во крвта на двете бубрежни вени, исто така, може да послужи како прогностички знак за хипотензивниот ефект на едностраната нефректомија. Сепак, искуството во овој поглед не е толку големо како кај пациентите со реноваскуларна хипертензија, а доказите за прогностичката вредност на резултатите од определувањето на ренин во бубрежните вени во такви случаи се помалку убедливи.

Друг пример за хипертензија со висок ренин е малигната хипертензија. Овој синдром обично се јавува со тежок секундарен алдостеронизам, а голем број истражувачи сметаат дека зголеменото лачење на ренин е причина за малигна хипертензија. Кај стаорци со тип 1C2H хипертензија, почетокот на малигната хипертензија се совпаѓа со зголемување на натриурезата и секрецијата на ренин; како одговор на ингестија на солена вода или инфузија на антисерум на ангиотензин II, крвниот притисок се намалува и знаците на малигна хипертензија се ослабуваат. Врз основа на таквите набљудувања Мохринг; дојде до заклучок дека со критично зголемување на крвниот притисок, загубата на натриум го активира системот ренин-ангиотензин и тоа, пак, придонесува за премин на хипертензијата во малигна фаза. Меѓутоа, во друг експериментален модел на малигна хипертензија индуцирана кај стаорци со лигатура на аортата над потеклото на левата бубрежна артерија, Рохо-Ортега и сор. неодамна покажаа дека администрацијата на натриум хлорид со делумно потиснување на секрецијата на ренин не само што нема корисен ефект, туку, напротив, го влошува текот на хипертензијата и состојбата на артериите. Од друга страна, можно е тешката хипертензија во комбинација со некротизирачки васкулитис да доведе до бубрежна исхемија и секундарно да го стимулира лачењето на ренин. Без оглед на почетниот процес кај малигната хипертензија, на крајот се создава маѓепсан круг: тешка хипертензија - бубрежна исхемија - стимулација на секреција на ренин - формирање на ангиотензин II - тешка хипертензија. Според оваа шема, кратката повратна јамка, поради која ангиотензин II директно ја инхибира секрецијата на ренин, во овој случај не функционира или нејзиниот ефект не се манифестира поради поголемата сила на стимулот за секреција на ренин. За да се прекине овој маѓепсан круг, можен е двоен терапевтски пристап: 1) супресија на активноста на системот ренин-ангиотензин или 2) употреба на моќни антихипертензивни агенси кои примарно делуваат надвор од овој систем.

Зголемените нивоа на ренин може да предизвикаат хипертензија кај релативно мал процент од пациентите со краен стадиум на бубрежна болест. Кај огромното мнозинство од овие пациенти, големината на крвниот притисок се определува главно од состојбата на натриумската рамнотежа, меѓутоа, кај околу 10% од нив, не е можно да се постигне доволно намалување на крвниот притисок со помош на дијализа и промена на натриумот. содржина во исхраната. Хипертензијата обично достигнува тежок степен, а ARP е значително зголемена. Интензивната дијализа може да доведе до дополнително зголемување на притисокот или до минлива хипотензија, но тешката хипертензија наскоро се враќа. Зголемениот крвен притисок кај овие пациенти се намалува во услови на блокада на дејството на ангиотензин од страна на саралазин, а зголеменото ниво на ренин во плазмата и хипотензивниот одговор на саралазин, очигледно, се знаци кои укажуваат на потреба од билатерална нефректомија. Во други случаи, намалувањето на крвниот притисок може да се постигне со каптоприл или високи дози на пропранолол. Затоа, прашањето за потребата од билатерална нефректомија за третман на високо-ренин хипертензија треба да се постави само кај пациенти со краен стадиум на иреверзибилна бубрежна болест. Кај пациенти со помалку тешка бубрежна инсуфициенција, хипертензијата е подложна на третман со инхибитори на конвертирачкиот ензим дури и во отсуство на зголемување на ARP; ова покажува дека нормалното ниво на ренин може да не одговара на степенот на задржување на натриум. Податоците за прекумерно високи концентрации на ренин и ангиотензин II во однос на нивото на разменлив натриум во телото на пациентите со уремија се во согласност со оваа претпоставка.

Во 1967 година, Робертсон опишал пациент чија хипертензија исчезнала по отстранувањето на бенигниот хемангиоперицитерм на бубрежната кора што содржи голема количина ренин. Последователно, беа пријавени уште неколку пациенти со тумори кои произведуваат ренин; сите имале изразен секундарен алдостеронизам, хипокалемија и покачени нивоа на ренин во крвта што тече од засегнатиот бубрег, во споредба со контралатералниот, наспроти позадината на отсуството на промени во бубрежните садови. Вилмсовиот тумор на бубрегот исто така може да произведе ренин; по отстранувањето на туморот, крвниот притисок обично се враќа во нормала.

Врз основа на податоците за намалување на крвниот притисок со фармаколошко супресија на активноста на системот ренин-ангиотензин, улогата на ренин во појавата на хипертензија е забележана и во случаи на опструктивна уропатија, аортна коарктација и Кушингова болест. Кај Кушинговата болест, зголемувањето на ARP е поврзано со зголемување на нивото на ренин супстрат под влијание на глукокортикоидите. Реактивната хиперренинемија како одговор на рестрикција на натриум и/или диуретици може да го наруши антихипертензивниот ефект на овие терапии кај хипертензивните пациенти.

РЕНИН И АКУТНА бубрежна инсуфициенција

Плазматските нивоа на ренин и ангиотензин кај акутната бубрежна инсуфициенција кај луѓето често се зголемуваат, а набргу по елиминацијата на таквата инсуфициенција се нормализираат. Голем број на податоци укажуваат на можното учество на системот ренин-ангиотензин во патогенезата на акутна бубрежна инсуфициенција предизвикана експериментално од глицерол и жива хлорид. Мерките што доведуваат до намалување и на ARP и на содржината на ренин во самите бубрези (хронични оптоварувања на натриум или калиум хлорид) го спречуваат развојот на бубрежна инсуфициенција под влијание на овие супстанции. Се покажа дека редукцијата (имунизација на ренин) или акутна супресија (акутно оптоварување на натриум хлорид) само на ARP, без истовремено намалување на содржината на ренин во самите бубрези, нема заштитен ефект. Така, ако функционалните промени карактеристични за бубрежната инсуфициенција предизвикани од глицерол или живин хлорид се поврзани со системот ренин-ангиотензин, тогаш, очигледно, само со интраренален (и не содржан во крвта) ренин.

Кај акутна бубрежна инсуфициенција индуцирана од глицерол придружена со миоглобинурија, саралазин и SQ20881 го зголемуваат бубрежниот проток на крв, но не и стапката на гломеруларна филтрација. Слично на тоа, и покрај зголемувањето на бубрежниот проток на крв со инфузија со солен раствор 48 часа по администрацијата на живин хлорид, стапката на гломеруларна филтрација не е обновена. Затоа, првичното нарушување на процесот на филтрирање е неповратно.

Хроничното оптоварување со натриум бикарбонат не ги намалува нивоата на ARP или интрабубрежните ренин; за разлика од натриум хлорид, натриум бикарбонат има релативно слаб заштитен ефект при акутна бубрежна инсуфициенција предизвикана од живин хлорид, и покрај фактот што оптоварувањето со двете натриумови соли предизвикува слични реакции кај животните: позитивен биланс на натриум, зголемување на волуменот на плазмата и екскреција. на растворени материи. Вчитувањето на натриум хлорид (но не и бикарбонат) ги намалува интрареналните нивоа на ренин и го менува текот на овие нефротоксични форми на експериментална бубрежна инсуфициенција, нагласувајќи ја важноста на супресија на ренин наместо оптоварување на натриум само по себе во заштитниот ефект. Во очигледна контрадикција со овие резултати, Тиел и сор. откриле дека стаорците кои одржувале висока стапка на уринарен проток по администрација на живин хлорид, исто така, не развиле бубрежна инсуфициенција, без оглед на промените во нивото на ренин во бубрежната кора или плазмата.

Се верува дека улогата на интрареналниот ренин во патогенезата на акутната бубрежна инсуфициенција е да ја промени тубуларно-гломеруларната рамнотежа. Во различни типови на експериментална акутна бубрежна инсуфициенција, нивото на ренин во еден нефрон се зголемува, веројатно поради нарушен транспорт на натриум хлорид на ниво на макула денса. Оваа претпоставка е во согласност со намалувањето на GFR под влијание на активирањето на ренин во еден нефрон.

За разлика од неговиот ефект кај нефротоксични форми на акутна бубрежна инсуфициенција, хроничното полнење со сол не ги штити животните од акутна бубрежна инсуфициенција индуцирана од норепинефрин. Ако почетната точка во патогенезата на неуспехот на филтрацијата е стеснувањето на аферентната артериола, тогаш може да се разбере сличноста на ефектите на норадреналин и ангиотензин, како и фактот дека секоја од овие вазоактивни супстанции е способна да иницира каскада од реакции кои водат до бубрежна инсуфициенција.

БАРТЕР СИНДРОМ

Луѓе со Бартер синдром

Бартеровиот синдром е уште еден пример за секундарен алдостеронизам без хипертензија. Овој синдром се карактеризира со хипокалемична алкалоза, бубрежна загуба на калиум, хиперплазија на јукстагломеруларниот апарат, васкуларна нечувствителност на администриран ангиотензин и покачена секреција на ARP и алдостерон во отсуство на хипертензија, едем или асцит. На почетокот, се веруваше дека тешкиот секундарен алдостеронизам е поврзан или со губење на натриум преку бубрезите или со васкуларна нечувствителност на ангиотензин II. Сепак, некои пациенти со овој синдром ја задржуваат способноста адекватно да го задржат натриумот во телото, а нивната нечувствителност на ангиотензин може да биде секундарна поради неговата зголемена концентрација во крвта. Кај пациенти со Бартер-ов синдром, уринарната екскреција на PGE е зголемена, а фармаколошката блокада на биосинтезата на простагландин ја намалува загубата на калиум преку бубрезите и сериозноста на секундарниот алдостеронизам. Кај кучињата со ниска содржина на калиум во телото, Галвес и сор. идентификувани многу од неопходните биохемиски абнормалности карактеристични за Бартеровиот синдром, вклучувајќи зголемена ARP, зголемена екскреција на PGE и васкуларна нечувствителност на ангиотензин. Индометацин ја намали и ARP и уринарната екскреција на PGE и ја врати чувствителноста на ангиотензин. Пациентите со Бартер-ов синдром имаат нарушен клиренс на слободната вода, што укажува на изменет транспорт на хлорид во растечкиот екстремитет на јамката на Хенле. Враќањето на нивото на калиум во организмот не води до отстранување на овој дефект. Во мускулите и еритроцитите на пациентите со Бартер-ов синдром, имаше и прекршување на транспортните процеси катализирани од Na, K-ATP-аза. Ова укажува на присуство на погенерализиран дефект во транспортниот систем кај таквите пациенти. Неодамнешните експериментални докази сугерираат дека транспортот на хлорид во растечкиот екстремитет на јамката на Хенле е инхибиран од простагландините во бубрежната медула; зголеменото бубрежно производство на простагландини, исто така, може да биде вклучено во механизмот на нарушен транспорт на хлориди кај пациенти со Бартер-ов синдром. Сепак, по администрацијата на индометацин или ибупрофен, и покрај инхибицијата на синтезата на простагландин во бубрезите, намалениот клиренс на слободна вода опстојува.

Специфичен дефект во транспортот на хлорид во растечката јамка на Хенле предизвикува стимулација на секрецијата на ренин и, следствено, производството на алдостерон. Овој единствен дефект би можел да „предизвика“ цела каскада од реакции кои водат до развој на Бартеровиот синдром. Нарушувањето на активниот транспорт во асцендентното колено не само што може да го стимулира лачењето на ренин, туку и да го зголеми протокот на натриум и калиум во дисталните тубули. Зголемениот внес на натриум во дисталниот нефрон, покрај алдостеронизмот, може да биде директна причина за губење на калиум во урината. Недостатокот на калиум преку стимулација на производството на PGE може да го влоши нарушениот транспорт на хлорид во јамката на Хенле. Затоа, инхибицијата на синтезата на PGE треба да доведе до делумно слабеење на симптомите на синдромот. Ако наводниот дефект во реапсорпцијата на натриум во проксималната тубула навистина постои, тогаш тоа може да посредува и за забрзување на размената на натриум во калиум во подалечниот нефрон.

ХИПОРЕНИНЕМИЧЕН ХИПОАЛДОСТЕРОНИЗАМ

Како што е познато, селективен хипоалдостеронизам е забележан кај пациенти со интерстицијален нефритис и кај дијабетични пациенти со нефропатија. Наспроти позадината на хиперкалемија, хиперхлоремија и метаболна ацидоза, тие имаат ослабени реакции на ренин и алдостерон на провокативни стимули и нормален одговор на кортизол на ACTH. Хиперкалемијата остро ги разликува таквите пациенти од пациентите со ниско-ренин хипертензија, кај кои содржината на калиум во крвта останува нормална. Хиперкалемијата реагира на терапија со минералокортикоиди.

Ниските нивоа на ренин кај пациенти со дијабетес се припишуваат на автономна невропатија, нефросклероза и нарушена конверзија на неактивен во активен ренин. Кај дијабетес со хипоренинемичен хипоалдостеронизам, исто така се наоѓаат знаци на ензимски дефект во надбубрежните жлезди, што доведува до нарушување на биосинтезата на алдостерон. Неодамна, пациент со дијабетес исто така беше опишан со високи нивоа на ренин, но слаба секреција на алдостерон поради надбубрежната нечувствителност на ангиотензин II.

ЗАКЛУЧОК

Се чини дека секрецијата на ренин е регулирана со голем број различни механизми, а нивната интеракција останува нејасна. Редоследот на реакции кои водат до производство на агиотензин II и алдостерон се покажа како покомплексен отколку што се мислеше. Плазмата содржи неактивен ренин или проренин, а можеби и инхибитори на реакцијата помеѓу ренин и неговиот супстрат. Потенцијално, сите овие соединенија можат силно да влијаат на целокупната активност на ренин. Предложените фармаколошки тестови со сузбивање на активноста на системот ренин-ангиотензин овозможија да се добијат убедливи докази за важноста на ангиотензин II во патогенезата на хипертензијата што ги придружува различните болести. Вклучувањето на системот ренин-алдостерон во механизмите на зголемување и намалување на крвниот притисок останува област на интензивно истражување насочено кон разјаснување на патогенезата на хипертензијата. Податоците за улогата на ренин во регулирањето на ГФР се контрадикторни. Постоењето на синдроми кои се карактеризираат со вишок и дефицит на ренин во отсуство на хипертензија укажува на важната улога на системот ренин-алдостерон во регулирањето на метаболизмот на електролитите.

Закажување со ендокринолог

Почитувани пациенти, Ви даваме можност да закажете термин директнода го посетите докторот што сакате да го посетите за консултација. Јавете се на бројот наведен на врвот на страницата, ќе добиете одговори на сите прашања. Прво, препорачуваме да го проучите делот.

Како да закажете состанок со лекар?

1) Јавете се на бројот 8-863-322-03-16 .

1.1) Или искористете го повикот од страницата:

Побарајте повик

јавете се на лекар

1.2) Или користете ја формата за контакт.

Која се формира во специјални клетки на јукстагломеруларниот апарат на бубрегот (ЈУГА). Секрецијата на ренин се стимулира со намалување на волуменот на циркулирачката крв, намалување на крвниот притисок, b 2 -агонисти, простагландини E 2, I 2, јони на калиум. Зголемувањето на активноста на ренин во крвта предизвикува формирање на ангиотензин I - 10-амино киселински пептид кој се одвојува од ангиотензиноген. Ангиотензин I под дејство на ангиотензин-конвертирачкиот ензим (ACE) во белите дробови и во крвната плазма се претвора во ангиотензин II.

Предизвикува синтеза на хормонот алдостерон во гломеруларната зона на надбубрежната кора. Алдостеронот влегува во крвотокот, се транспортира до бубрегот и делува преку неговите рецептори на дисталните тубули на бубрежната медула. Вкупниот биолошки ефект на алдостеронот е задржување на NaCl, вода. Како резултат на тоа, волуменот на течноста што циркулира во циркулаторниот систем е обновен, вклучително и зголемување на бубрежниот проток на крв. Ова ги затвора негативните повратни информации и синтезата на ренин престанува. Дополнително, алдостеронот предизвикува губење на Mg 2+, K+, H+ со урината.Нормално, овој систем го одржува крвниот притисок (сл. 25).

Ориз. 25. Ренин-ангиотензин-алдостер систем

Премногу алдостерон - алдостеронизам , е примарна и секундарна. Примарниот алдостеронизам може да биде предизвикан од хипертрофија на гломеруларната зона на надбубрежните жлезди, ендокрина епитологија, тумор (алдостероном). Секундарниот алдостеронизам е забележан кај заболувања на црниот дроб (алдостеронот не се неутрализира и не се излачува) или кај болести на кардиоваскуларниот систем, како резултат на што се влошува снабдувањето со крв во бубрезите.

Резултатот е ист - хипертензија, а во хроничниот процес алдостеронот предизвикува пролиферација, хипертрофија и фиброза на крвните садови и миокардот (ремоделирање), што доведува до хронична срцева слабост. Ако е поврзан со вишок на алдостерон, се препишуваат блокатори на рецепторот на алдостерон. На пример, спиронолактон, еплеренон се диуретици кои штедат калиум, тие промовираат излачување на натриум и вода.

Хипоалдостеронизмот е недостаток на алдостерон што се јавува кај одредени болести. Причините за примарен хипоалдостеронизам може да бидат туберкулоза, автоимуно воспаление на надбубрежните жлезди, туморски метастази и нагло повлекување на стероидите. Како по правило, ова е инсуфициенција на целиот кортекс на надбубрежните жлезди. Акутна инсуфициенција може да биде предизвикана од гломеруларна некроза, хеморагија или акутна инфекција. Кај децата, фулминантна форма може да се забележи кај многу заразни болести (грип, менингитис), кога детето може да умре за еден ден.

Со инсуфициенција на гломеруларната зона, реапсорпцијата на натриум и вода се намалува, волуменот на циркулирачката плазма се намалува; ја зголемува реапсорпцијата на K +, H +. Како резултат на тоа, крвниот притисок нагло опаѓа, балансот на електролити и киселинско-базната рамнотежа се нарушени, состојбата е опасна по живот. Третман: интравенски физиолошки раствор и агонисти на алдостерон (флудрокортизон).

Клучната врска во RAAS е ангиотензин II, кој:

Дејствува на гломеруларната зона и го зголемува лачењето на алдостерон;

Дејствува на бубрегот и предизвикува задржување на Na + , Cl - и вода;

Дејствува на симпатичките неврони и предизвикува ослободување на норепинефрин, моќен вазоконстриктор;

Предизвикува вазоконстрикција - ги стеснува крвните садови (десетици пати поактивни од норепинефринот);

Го стимулира апетитот за сол и жедта.

Така, овој систем го нормализира крвниот притисок кога се намалува. Вишокот на ангиотензин II влијае на срцето, како и вишокот на CA и тромбоксани, предизвикува миокардна хипертрофија и фиброза, придонесува за хипертензија и хронична срцева слабост.

Со зголемување на крвниот притисок, три хормони почнуваат да работат главно: NUP (натриуретски пептиди), допамин, адреномедулин. Нивните ефекти се спротивни на оние на алдостеронот и АТ II. NUP предизвикува излачување на Na + , Cl - , H 2 O, вазодилатација, ја зголемува васкуларната пропустливост и го намалува формирањето на ренин.

Адреномедулинделува на ист начин како NUP: тоа е екскреција на Na +, Cl -, H 2 O, вазодилатација. Допаминот се синтетизира преку проксималните тубули на бубрезите и делува како паракрин хормон. Неговите ефекти: екскреција на Na + и H 2 O. Допаминот ја намалува синтезата на алдостерон, дејството на ангиотензин II и алдостеронот, предизвикува вазодилатација и зголемување на бубрежниот проток на крв. Заедно, овие ефекти доведуваат до намалување на крвниот притисок.

Нивото на крвниот притисок зависи од многу фактори: работата на срцето, тонот на периферните садови и нивната еластичност, како и од волуменот на составот на електролитот и вискозноста на циркулирачката крв. Сето ова е контролирано од нервниот и хуморалниот систем. Хипертензијата во процесот на хронизација и стабилизација е поврзана со доцните (нуклеарни) ефекти на хормоните. Во овој случај се јавува васкуларно ремоделирање, нивна хипертрофија и пролиферација, васкуларна и миокардна фиброза.

Во моментов, ефективни антихипертензивни лекови се инхибитори на ACE вазопептидаза и неутрална ендопептидаза. Неутралната ендопептидаза е вклучена во уништувањето на брадикинин, NUP, адреномедулин. Сите три пептиди се вазодилататори, го намалуваат крвниот притисок. На пример, АКЕ инхибиторите (периндо-, еналоприл) го намалуваат крвниот притисок со намалување на формирањето на АТ II и одложување на разградувањето на брадикинин.

Откриени се неутрални инхибитори на ендопептидаза (омапатрилат), кои се и АКЕ инхибитори и неутрални инхибитори на ендопептидаза. Тие не само што го намалуваат формирањето на АТ II, туку и го спречуваат распаѓањето на хормоните кои го намалуваат крвниот притисок - адреномедулин, НУП, брадикинин. АКЕ инхибиторите не го исклучуваат целосно RAAS. Поцелосно исклучување на овој систем може да се постигне со блокатори на рецепторот на ангиотензин II (лосартан, епросартан).

Фармакодинамското дејство на АКЕ инхибиторите е поврзано со блокирање на АКЕ, кој го претвора ангиотензин I во ангиотензин II во крвта и ткивата, што доведува до елиминација на пресорните и другите неврохуморални ефекти на ATII, а исто така ја спречува инактивацијата на брадикинин, што ја подобрува вазодилатационен ефект.

Повеќето АКЕ инхибитори се пролекови (освен каптоприл, лизиноприл), чие дејство го вршат активни метаболити. АКЕ инхибиторите се разликуваат по нивниот афинитет за АКЕ, нивниот ефект врз ткивниот РААС, липофилноста и елиминациските патишта.

Главниот фармакодинамски ефект е хемодинамски, поврзан со периферна артериска и венска вазодилатација, која, за разлика од другите вазодилататори, не е придружена со зголемување на отчукувањата на срцето поради намалување на активноста на SAS. Бубрежните ефекти на АКЕ инхибиторите се поврзани со дилатација на гломеруларните артериоли, зголемена натриуреза и задржување на калиум како резултат на намалување на секрецијата на алдостерон.

Хемодинамските ефекти на АКЕ инхибиторите се во основата на нивното хипотензивно дејство; кај пациенти со конгестивна срцева слабост - во намалување на дилатација на срцето и зголемување на срцевиот минутен волумен.

АКЕ инхибиторите имаат органопротективно (кардио-, вазо- и нефропротективно) дејство; поволно влијае на метаболизмот на јаглени хидрати (намалување на инсулинската резистенција) и на липидниот метаболизам (зголемување на нивото на HDL).

АКЕ инхибиторите се користат за лекување на артериска хипертензија, лево вентрикуларна дисфункција и срцева слабост, се користат при акутен миокарден инфаркт, дијабетес мелитус, нефропатија и протеинурија.

Несакани ефекти специфични за класа - кашлица, хипотензија на првата доза и ангиоедем, азотемија.

Клучни зборови: ангиотензин II, АКЕ инхибитори, хипотензивен ефект, органопротективен ефект, кардиопротективен ефект, нефропротективен ефект, фармакодинамика, фармакокинетика, несакани ефекти, интеракции со лекови.

СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ НА СИСТЕМОТ РЕНИН-АНГИОТЕНСИНАЛДОСТЕРОН

Ренин-ангиотензин-алдостерон системот (RAAS) има важен хуморален ефект врз кардиоваскуларниот систем и е вклучен во регулирањето на крвниот притисок. Централната врска на RAAS е ангиотензин II (AT11) (шема 1), кој има моќен директен вазоконстрикторен ефект главно на артериите и посредуван ефект врз централниот нервен систем, ослободување на катехоламини од надбубрежните жлезди и предизвикува зголемување во вкупниот периферен васкуларен отпор, го стимулира лачењето на алдостерон и доведува до задржување на течности и зголемување на BCC), го стимулира ослободувањето на катехоламини (норепинефрин) и други неврохормони од симпатичките завршетоци. Ефектот на AT11 врз нивото на крвниот притисок се должи на ефектот врз васкуларниот тонус, како и преку структурно реструктуирање и ремоделирање на срцето и крвните садови (Табела 6.1). Особено, ATII е исто така фактор на раст (или модулатор на раст) за кардиомиоцитите и васкуларните мазни мускулни клетки.

Шема 1.Структурата на системот ренин-ангиотензин-алдостерон

Функции на други форми на ангиотензин.Ангиотензин I е од мало значење во системот RAAS, бидејќи брзо се претвора во АТП, покрај тоа, неговата активност е 100 пати помала од онаа на АТП. Ангиотензин III делува како АТП, но неговата пресорна активност е 4 пати послаба од АТП. Ангиотензин 1-7 се формира како резултат на конверзија на ангиотензин I. Во однос на функциите, тој значително се разликува од АТП: не предизвикува пресорен ефект, туку, напротив, доведува до намалување на крвниот притисок поради лачењето на ADH, стимулација на синтезата на простагландин и натриуреза.

RAAS има регулаторен ефект врз бубрежната функција. АТП предизвикува моќен спазам на аферентната артериола и намалување на притисокот во капиларите на гломерулот, намалување на филтрацијата во нефронот. Како резултат на намалувањето на филтрацијата, реапсорпцијата на натриум во проксималниот нефрон се намалува, што доведува до зголемување на концентрацијата на натриум во дисталните тубули и активирање на рецепторите чувствителни на Na во густата макула во нефронот. Со крзно-

Органи и ткива	ефекти
	Вазоконстрикција (ослободување на HA, вазопресин, ендотелин-I), НЕ инактивација, супресија на tPA
	Инотропно и хронотропно дејство Спазам на коронарните артерии
	Спазам на бубрежни садови (поеферентни артериоли) Контракција и пролиферација на мезангијалните клетки Реапсорпција на натриум, екскреција на калиум Намалување на секрецијата на ренин
надбубрежните жлезди	Секреција на алдостерон и адреналин
Мозок	Секреција на вазопресин, антидиуретичен хормон Активирање на СНС, стимулација на центарот за жед
тромбоцити	Стимулација на адхезија и агрегација
Воспаление	Активирање и миграција на макрофагите Изразување на адхезија, хемотакса и цитотоксични фактори
Трофични фактори	Хипертрофија на кардиомиоцити, SMCs на садови Стимулација на проонкогени, фактори на раст Зголемена синтеза на компоненти на екстрацелуларната матрикс и металопротеинази

Според повратните информации, ова е придружено со инхибиција на ослободувањето на ренин и зголемување на стапката на гломеруларна филтрација.

Функционирањето на RAAS е поврзано со алдостерон и преку механизам за повратна информација. Алдостеронот е најважниот регулатор на волуменот на екстрацелуларната течност и хомеостазата на калиум. Алдостеронот нема директно влијание врз лачењето на ренин и АТП, но можен е индиректен ефект преку задржување на натриум во организмот. АТП и електролитите се вклучени во регулирањето на секрецијата на алдостерон, со стимулирање на АТП, а натриумот и калиумот го намалуваат неговото формирање.

Електролитната хомеостаза е тесно поврзана со активноста на RAAS. Натриумот и калиумот не само што влијаат на активноста на ренин, туку и ја менуваат чувствителноста на ткивата на АТП. Воедно во регулирањето на дејноста

ренин, натриумот игра голема улога, а во регулирањето на лачењето на алдостерон исто влијание имаат калиумот и натриумот.

Физиолошкото активирање на RAAS е забележано со губење на натриум и течност, значително намалување на крвниот притисок, придружено со пад на притисокот на филтрација во бубрезите, зголемување на активноста на симпатичкиот нервен систем, а исто така и под влијание на многу хуморални агенси (вазопресин, атријален натриуретичен хормон, антидиуретичен хормон).

Голем број на кардиоваскуларни заболувања може да придонесат за патолошка стимулација на RAAS, особено кај хипертензија, конгестивна срцева слабост и акутен миокарден инфаркт.

Сега е познато дека РАС функционира не само во плазмата (ендокрина функција), туку и во многу ткива (мозок, васкуларен ѕид, срце, бубрези, надбубрежни жлезди, бели дробови). Овие ткивни системи можат да работат независно од плазмата, на клеточно ниво (паракрина регулација). Затоа, постојат краткорочни ефекти на ATII, поради неговата слободно циркулирачка фракција во системската циркулација, и одложени ефекти, регулирани преку ткивниот RAS и влијаат на структурно-адаптивните механизми на оштетување на органите (Табела 6.2).

Табела 6.2

Различни фракции на RAAS и нивните ефекти

Клучниот ензим на RAAS е ангиотензин-конвертирачкиот ензим (ACE), кој обезбедува конверзија на ΑTI во ATII. Главната количина на ACE е присутна во системската циркулација, обезбедувајќи формирање на циркулирачки ATII и краткорочни геодинамички ефекти. Конверзијата на AT во ATII во ткивата може да се изврши не само со помош на ACE, туку и со други ензими.

тами (химази, ендопероксиди, катепсин Г, итн.); веруваат дека тие играат водечка улога во функционирањето на ткивниот РАС и развојот на долгорочните ефекти на моделирање на функцијата и структурата на целните органи.

ACE е идентичен со ензимот кининаза II вклучен во разградувањето на брадикининот (шема 1). Брадикинин е моќен вазодилататор вклучен во регулирањето на микроциркулацијата и транспортот на јони. Брадикининот има многу краток животен век и е присутен во крвотокот (ткивата) при ниски концентрации; затоа ќе ги покаже своите ефекти како локален хормон (паракрин). Брадикинин промовира зголемување на интрацелуларниот Ca 2 +, кој е кофактор за NO синтетазата вклучена во формирањето на ендотелијален релаксирачки фактор (азотен оксид или NO). Факторот за релаксирање на ендотелот, кој ја блокира контракцијата на васкуларните мускули и тромбоцитната агрегација, исто така е инхибитор на митозата и пролиферацијата на васкуларните мазни мускули, што обезбедува антиатероген ефект. Брадикининот исто така ја стимулира синтезата на PGE во васкуларниот ендотел. 2 и ПГИ 2 (простациклин) - моќни вазодилататори и тромбоцитни антитромбоцитни агенси.

Така, брадикининот и целиот кинински систем се анти-РААС. Блокирањето на АКЕ потенцијално го зголемува нивото на кинините во ткивата на срцето и васкуларниот ѕид, што обезбедува антипролиферативни, антиисхемични, антиатерогени и антитромбоцитни ефекти. Кинините придонесуваат за зголемување на протокот на крв, диуреза и натриуреза без значителна промена во стапката на гломеруларна филтрација. ПГ Е 2 и ПГИ 2 исто така имаат диуретик и натриуретичен ефект и го зголемуваат бубрежниот проток на крв.

Клучниот ензим на RAAS е ангиотензин-конвертирачкиот ензим (ACE), кој обезбедува конверзија на ATI во ATII, а исто така е вклучен во разградувањето на брадикининот.

МЕХАНИЗАМ НА ДЕЈСТВО И ФАРМАКОЛОГИЈА НА АКЕ ИНХИБИТОРИ

Фармакодинамските ефекти на АКЕ инхибиторите се поврзани со АКЕ блокирање и намалување на формирањето на АТС во крвта и ткивата,

елиминација на пресорни и други неврохуморални ефекти. Во исто време, според механизмот за повратни информации, нивото на плазма ренин и АТИ може да се зголеми, како и минливо намалување на нивото на алдостерон. АКЕ инхибиторите го спречуваат уништувањето на брадикининот, кој го надополнува и го подобрува нивниот вазодилатационен ефект.

Постојат многу различни АКЕ инхибитори и неколку важни карактеристики кои ги разликуваат лековите во оваа група (Табела 6.3):

1) хемиска структура (присуство на Sff-група, карбоксилна група, која содржи фосфор);

2) активност на лекови (дрогаили пролек);

3) влијание врз ткивото RAAS;

4) фармакокинетски својства (липофилност).

Табела 6.3

Карактеризација на АКЕ инхибитори

Подготовки	Хемиска група	медицинска активност	Влијание врз ткивото RAAS
Каптоприл		лек
Еналаприл	Карбокси-	пролек
Беназеприл	Карбокси-	пролек
Квинаприл	Карбокси-	пролек
Лизиноприл	Карбокси-	лек
Моексиприл	Карбокси-	пролек
Периндоприл	Карбокси-	пролек
Рамиприл	Карбокси-	пролек
Трандолаприл	Карбокси-	пролек
Фозиноприл		пролек
Цилазаприл	Карбокси-	пролек

Природата на дистрибуција во ткивата (ткивна специфичност) на АКЕ инхибиторите зависи од степенот на липофилност, што ја одредува пенетрацијата во различни ткива и од јачината на врзувањето за ткивниот АКЕ. Проучена е релативната моќ (афинитет) на АКЕ инхибиторите ин витро.Податоците за компаративната моќ на различни АКЕ инхибитори се претставени подолу:

Квинаприлат = Беназеприлат = Трандалоприлат = Цилазаприлат = Рамиприлат = Периндоприлат > Лизиноприл > Еналаприлат > Фосиноприлат > Каптоприл.

Јачината на врзувањето за АКЕ ја одредува не само силата на дејството на АКЕ инхибиторите, туку и нивното времетраење на дејството.

Фармакодинамските ефекти на АКЕ инхибиторите се специфични за класата и се поврзани со блокирање на АКЕ и намалување на формирањето на АТП во крвта и ткивата, истовремено елиминирајќи ги неговите пресорни и други неврохуморални ефекти, како и спречување на уништување на брадикинин, што придонесува за формирање на вазодилататорните фактори (PG, NO), го надополнува вазодилататорниот ефект.

ФАРМАКОДИНАМИКА НА АКЕ ИНХИБИТОРИ

Главниот фармакодинамски ефект на АКЕ инхибиторите е хемодинамичен, поврзан со периферна артериска и венска вазодилатација и се развива како резултат на сложени промени во неврохуморалната регулација на кардиоваскуларниот систем (супресија на активноста на RAAS и SAS). Според механизмот на дејство, тие фундаментално се разликуваат и од директните вазодилататори и антагонисти на калциум кои делуваат директно на васкуларниот ѕид, и од вазодилататорите кои делуваат рецептор (α- и β-блокатори). Тие го намалуваат периферниот васкуларен отпор, го зголемуваат срцевиот минутен волумен и не влијаат на отчукувањата на срцето поради елиминацијата на стимулирачкиот ефект на АТП врз САС. Хемодинамичкиот ефект на АКЕ инхибиторите се забележува без оглед на активноста на ренин во крвта. Вазодилататорниот ефект на АКЕ инхибиторите се манифестира со подобрување на регионалниот проток на крв во органите и ткивата на мозокот, срцето и бубрезите. Во бубрежното ткиво, АКЕ инхибиторите имаат дилатирачки ефект врз еферентните (еферентните) артериоли на гломерулите и ја намалуваат интрагломеруларната хипертензија. Тие исто така предизвикуваат натриуреза и задржување на калиум како резултат на намалување на секрецијата на алдостерон.

ХЕМОДИНАМИЧКИТЕ ЕФЕКТИ НА АКЕ ИНХИБИТОРИТЕ СЕ ОСНОВА НА НИВНОТО ХИПОТЕНЗИВНО ДЕЈСТВО

Хипотензивниот ефект се должи не само на намалувањето на формирањето на АТП, туку и на спречувањето на деградација на брадикининот, кој ја потенцира релаксацијата зависна од ендотелот на васкуларните мазни мускули, преку формирање на вазодилатациони простагландини и ендотелијален релаксирачки фактор (НЕ ).

За повеќето АКЕ инхибитори, хипотензивниот ефект започнува по 1-2 часа, максималниот ефект се развива во просек по 2-6 часа, времетраењето на дејството достигнува 24 часа (освен каптоприл и еналаприл со најкратко дејство, чиј ефект трае 6-12 часа) (Табела 6.4). Стапката на започнување на хемодинамскиот ефект на инхибиторите директно влијае на подносливоста и сериозноста на хипотензијата „прва доза“.

Табела 6.4

Времетраење на хипотензивното дејство на АКЕ инхибиторите

Распределбата на хипотензивниот ефект на АКЕ инхибиторите со текот на времето не е секогаш точно зависна од фармакокинетиката и не сите лекови, дури и со долготрајно дејство, се карактеризираат со висок T/p индекс (Табела 6.5).

Табела 6.5

T/p сооднос на АКЕ инхибитори

АКЕ инхибиторите го намалуваат ослободувањето на норепинефрин и реактивноста на васкуларниот ѕид до вазоконстрикторно симпатичко активирање, кое се користи кај пациенти со коронарна срцева болест при акутен миокарден инфаркт и закана од реперфузиски аритмии. Кај пациенти со конгестивна срцева слабост, намалувањето на периферниот системски отпор (после оптоварување), пулмоналниот васкуларен отпор и капиларниот притисок (предоптоварување) доведува до намалување на дилатација на срцевите шуплини, подобрување на дијастолното полнење, зголемување на срцевиот минутен волумен, и зголемување на толеранцијата на вежбање. Покрај тоа, неврохуморалните ефекти на АКЕ инхибиторите го забавуваат ремоделирањето на срцето и крвните садови.

Со блокирање на неврохуморалните ефекти на ATII, ACE инхибиторите имаат изразен органопротективен ефект: кардиопротективен, вазопротективен и нефропротективен; тие предизвикуваат голем број на корисни метаболички ефекти, подобрување на метаболизмот на јаглени хидрати и липиди. Потенцијалните ефекти на АКЕ инхибиторите се прикажани во табела. 6.6.

АКЕ инхибиторите покажуваат кардиопротективен ефект, предизвикувајќи регресија на LVH, спречувајќи ремоделирање, исхемична и реперфузиска повреда на миокардот. Кардиопротективниот ефект е специфичен за сите АКЕ инхибитори и се должи, од една страна, на елиминацијата на трофичниот ефект на АТ11 врз миокардот, а од друга страна, на модулацијата на симпатичката активност, бидејќи АТ11 е важен регулатор на ослободување на

Табела 6.6

Фармакодинамски ефекти на АКЕ инхибиторите

катехоламини, а инхибицијата на АТП доведува до намалување на симпатичкиот ефект врз срцето и крвните садови. Во спроведувањето на кардиопротективните ефекти на АКЕ инхибиторите, одредено место им припаѓа на кинините. Брадикинин и простагландини поради антиисхемично дејство, дилатација на капиларите и зголемување

испораката на кислород во миокардот придонесува за зголемена микроциркулација, обновување на метаболизмот и пумпната функција на миокардот против позадината на регресија на LVH и во постинфарктниот период.

Доминантната улога на ACE инхибиторите во намалувањето на LVH во однос на другите класи на антихипертензивни лекови е докажана, и не постои врска помеѓу сериозноста на хипотензивниот ефект и регресијата на LVH (тие можат да го спречат развојот на LVH и миокардна фиброза дури и во отсуство на намалување на крвниот притисок).

АКЕ инхибиторите покажуваат вазопротективен ефект, поништувајќи ги ефектите на ATII на AT 1 рецепторите на крвните садови, од една страна, а од друга страна, го активираат системот на брадикинин, ја подобруваат функцијата на ендотелијата и вршат антипролиферативен ефект врз васкуларните мазни мускули.

АКЕ инхибиторите имаат антиатероген ефект, чиј механизам е анти-пролиферативно и антимиграционо дејство врз васкуларните мазни мускулни клетки и моноцити, намалување на формирањето на колагенска матрица, антиоксидативно и антиинфламаторно дејство. Антиатерогениот ефект е надополнет со потенцирање на ендогената фибринолиза со АКЕ инхибитори и антитромбоцитно дејство (инхибиција на тромбоцитната агрегација); намалување на атерогеноста на плазмата (намалување на LDL и триглицериди и зголемување на HDL); го спречуваат кинењето на атеросклеротичните наслаги и атеротромбозата. Анти-атерогени својства во клиничките студии се прикажани за рамиприл, хинаприл.

АКЕ инхибиторите имаат важен нефропротективен ефект, спречувајќи ја прогресијата на бубрежната инсуфициенција и намалувајќи ја протеинуријата. Нефропротективниот ефект е специфичен за класа и е карактеристичен за сите лекови. Проширувањето на претежно еферентните артериоли на бубрежниот гломерул е придружено со намалување на интрагломеруларниот филтрациски притисок, фракцијата на филтрација и хиперфилтрацијата, што резултира со намалување на протеинуријата (главно протеини со ниска молекуларна тежина) кај пациенти со дијабетична и хипертензивна нефропатија. Бубрежните ефекти, поради високата чувствителност на бубрежните садови на вазодилататорниот ефект на АКЕ инхибиторите, се појавуваат порано од намалувањето на периферниот васкуларен отпор и се само делумно посредувани од хипотензивниот ефект. Механизмот на антипротеинуричниот ефект на АКЕ инхибиторите се заснова на антиинфламаторниот ефект на гломеруларната базална мембрана и антипролиферативниот ефект.

на мезангијалните клетки на гломерулот, што ја намалува неговата пропустливост на протеини со средна и висока молекуларна тежина. Дополнително, ACE инхибиторите ги елиминираат трофичните ефекти на ATII, кои со стимулирање на растот на мезангијалните клетки, нивното производство на колаген и епидермален фактор на раст на бубрежните тубули, го забрзуваат развојот на нефросклероза.

Утврдено е дека липофилноста на АКЕ инхибиторите го одредува ефектот врз ткивниот РАС и, можеби, органопротективните ефекти (Табела 6.8).

Компаративната фармакокинетика на АКЕ инхибиторите е претставена во табела. 6.9.

Карактеристична фармакокинетска карактеристика на повеќето АКЕ инхибитори (освен каптоприл и лизиноприл) е

Табела 6.8

Индекс на липофилност на активните форми на главните АКЕ инхибитори

Забелешка.Негативната вредност укажува на хидрофилност.

изразен метаболизам во црниот дроб, вклучително и пресистемски, што доведува до формирање на активни метаболити и придружен со значителна индивидуална варијабилност. Оваа фармакокинетика ги прави АКЕ инхибиторите слични на „пролекови“, чие фармаколошко дејство, по орална администрација, се должи на формирањето на активни метаболити во црниот дроб. Во Русија е регистрирана парентерална форма на еналаприл - синтетички аналог на еналаприлат, кој се користи за ублажување на хипертензивни кризи.

Максималната концентрација на АКЕ инхибиторите се постигнува во крвната плазма по 1-2 часа и влијае на стапката на развој на хипотензија. АКЕ инхибиторите се високо врзани за плазма протеините (70-90%). Полуживотот е променлив: од 3 часа до 24 часа или повеќе, иако фармакокинетиката има помал ефект врз времетраењето на хемодинамскиот ефект. Постојат три фази на рано

нејзиниот брз пад, како одраз на фазата на дистрибуција (Т 1/2 а); почетната фаза на елиминација, што ја одразува елиминацијата на фракцијата што не е поврзана со ткивниот ACE (T 1/2 b); долга терминална фаза на елиминација, што ја одразува елиминацијата на дисоцираната фракција на активни метаболити од комплексот со АКЕ, која може да достигне 50 часа (за рамиприл) и го одредува интервалот на дозирање.

Лековите дополнително се метаболизираат за да формираат глукурониди (освен лизиноприл и цилазаприл). Патиштата на елиминација на АКЕ инхибиторите се од најголема клиничка важност:

претежно бубрежни (повеќе од 60%) - лизиноприл, цилазаприл, еналаприл, хинаприл, периндоприл; билијарен (спираприл, трандолаприл) или мешан. Билијарната екскреција е важна алтернатива на бубрежната елиминација, особено во присуство на ХББ.

ИНДИКАЦИИ

артериска хипертензија(Табела 6.9). АКЕ инхибиторите имаат хипотензивен ефект кај скоро сите форми на хипертензија, без оглед на активноста на ренин во плазмата. Барорефлексот и другите кардиоваскуларни рефлекси не се менуваат, нема ортостатска хипотензија. Оваа класа на лекови е класифицирана како лекови од прва линија во третманот на хипертензија. Монотерапијата е ефикасна кај 50% од пациентите со хипертензија. Покрај нивниот хипотензивен ефект, АКЕ инхибиторите кај хипертензивните пациенти го намалуваат ризикот од кардиоваскуларни настани (можеби повеќе од другите антихипертензивни лекови). АКЕ инхибиторите се лекови на избор во комбинација на хипертензија и дијабетес мелитус поради значително намалување на кардиоваскуларниот ризик.

Систолна дисфункција на левата комора и хронична срцева слабост.АКЕ инхибиторите треба да се препишуваат на сите пациенти со лево вентрикуларна дисфункција, без оглед на присуството на симптоми на срцева слабост. АКЕ инхибиторите го спречуваат и забавуваат развојот на CHF, го намалуваат ризикот од АМИ и ненадејна смрт и ја намалуваат потребата за хоспитализација. АКЕ инхибиторите ја намалуваат дилатација на левата комора и го спречуваат ремоделирањето на миокардот, ја намалуваат кардиосклерозата. Ефективноста на АКЕ инхибиторите се зголемува со сериозноста на лево вентрикуларната дисфункција.

Акутен миокарден инфаркт.Употребата на АКЕ инхибитори во раните фази при акутен миокарден инфаркт ја намалува смртноста на пациентите. АКЕ инхибиторите се особено ефикасни против позадината на хипертензија, дијабетес мелитус и пациенти со висок ризик.

Дијабетес мелитус и дијабетична нефропатија.Сите АКЕ инхибитори ја забавуваат прогресијата на оштетувањето на бубрезите кај дијабетес мелитус тип I и тип II, без оглед на нивото на крвниот притисок. АКЕ инхибиторите ја забавуваат прогресијата на хронична бубрежна инсуфициенција кај други нефропатија. Долготрајната употреба на АКЕ инхибитори е придружена со намалување на инциденцата на компликации на дијабетес мелитус и кардиоваскуларни

Табела 6.9

Индикации за АКЕ инхибитори

компликации. Употребата на АКЕ инхибитори е придружена со помала инциденца на нови случаи на дијабетес мелитус од другите антихипертензивни лекови (диуретици, β-блокатори, антагонисти на калциум).

КОНТРАИНДИКАЦИИ

АКЕ инхибиторите се контраиндицирани кај пациенти со билатерална стеноза на бубрежната артерија или стеноза во еден бубрег, како и по трансплантација на бубрег (ризик од развој на бубрежна инсуфициенција); кај пациенти со тешка бубрежна инсуфициенција; хиперкалемија; со тешка аортна стеноза (со нарушена хемодинамика); со ангиоедем, вклучително и по употреба на кој било од АКЕ инхибиторите.

АКЕ инхибиторите се контраиндицирани во бременоста. Употребата на АКЕ инхибитори за време на бременоста доведува до ембриотоксични ефекти: во првиот триместар се опишани малформации на срцето, крвните садови, бубрезите и мозокот; во II и III триместар - доведува до фетална хипотензија, хипоплазија на черепот, бубрежна инсуфициенција, анурија, па дури и фетална смрт, така што АКЕ инхибиторите треба да се откажат веднаш по воспоставувањето на бременоста.

Потребна е претпазливост при автоимуни заболувања, колагеноза, особено системски лупус еритематозус или склеродерма

(ризикот од развој на неутропенија или агранулоцитоза се зголемува); депресија на коскената срцевина.

Принципи на дозирање. Дозирањето на АКЕ инхибитори има свои карактеристики поврзани со ризикот од изразен хемодинамски (хипотензивен) ефект и вклучува употреба на методот на титрација на дозата - употреба на почетна ниска доза на лекот, проследено со негово зголемување во интервали од 2 недели додека не се постигне просечната терапевтска (целна) доза. Важно е да се постигне целната доза и за третман на хипертензија, CHF и нефропатија, бидејќи токму во овие дози се забележува максималниот органопротективен ефект на АКЕ инхибиторите.

Табела 6.10

Дозирање на АКЕ инхибитори

НЕСАКАНИ ЕФЕКТИ НА АКЕ ИНХИБИТОРИ

АКЕ инхибиторите, поради заедничкиот механизам на дејство поврзан со неселективно блокирање на АКЕ ензимот, ги имаат истите специфични несакани ефекти (ПЕ). Специфична за К класа

Kim PE ACE инхибиторите вклучуваат: 1) најчести - хипотензија, кашлица, осип, хиперкалемија; 2) поретко - ангиоедем, нарушувања на хематопоезата, вкус и нарушена бубрежна функција (особено кај пациенти со билатерална стеноза на бубрежните артерии и со конгестивна срцева слабост кои примаат диуретици).

Хипотензијата од „прва доза“ и поврзаната вртоглавица се заеднички за сите АКЕ инхибитори; тие се манифестација на хемодинамскиот ефект (фреквенција до 2%, со срцева слабост - до 10%). Особено често по земањето на првата доза, кај постари пациенти, кај пациенти со висока активност на ренин во плазмата, со хронична срцева слабост, со хипонатремија и истовремена употреба на диуретици. За да се намали сериозноста на хипотензијата од „прва доза“, се препорачува бавна титрација на дозите на лекот.

Кашлицата е PE на АКЕ инхибитори специфична за класа; фреквенцијата на нејзиното појавување варира во голема мера од 5 до 20%, почесто не зависи од дозата на лекови, главно се јавува кај жени. Механизмот на развој на кашлица е поврзан со активирање на кинин-каликреин системот поради блокирање на АКЕ. Во исто време, брадикининот може локално да се акумулира во бронхијалниот ѕид и да активира други проинфламаторни пептиди (на пример, супстанција P, неуропептид Y), како и хистамин, кои влијаат на бронхомоторната функција и предизвикуваат кашлање. Откажувањето на АКЕ инхибиторите целосно ја запира кашлицата.

Хиперкалемија (над 5,5 mmol / l) е резултат на намалување на секрецијата на алдостерон што се јавува при блокирање на формирањето на АТП, може да се забележи кај пациенти со хронична бубрежна инсуфициенција, додека земаат диуретици кои штедат калиум, препарати од калиум.

Осипот на кожата и ангиоедемот (Квинке-ов едем) се поврзани со зголемување на нивото на брадикинин.

Нарушена бубрежна функција (зголемен креатинин и остаток на азот во крвната плазма) може да се забележи на почетокот на третманот со АКЕ инхибитори, е минливо. Значително зголемување на плазматскиот креатинин може да се забележи кај пациенти со CHF и стеноза на бубрежната артерија, придружена со висока активност на ренин во плазмата и спазам на еферентните артериоли; во овие случаи, неопходно е повлекување на лекот.

Неикопенија, тромбоцитопенија и агранулоцитоза се исклучително ретки (помалку од 0,5%).

Табела 6.11

Интеракции со лекови со АКЕ инхибитори

Мешачки лекови	Механизам за интеракција	Резултат на интеракцијата
Диуретици Тиазид, јамка	Недостаток на натриум и течност	Тешка хипотензија, ризик од бубрежна инсуфициенција
Заштеда на калиум	Намалено формирање на алдостерон	Хиперкалемија
Антихипертензивни агенси	Зголемена активност на ренин или симпатија	Зајакнување на хипотензивниот ефект
НСАИЛ (особено индометацин)	Сузбивање на синтезата на ПГ во бубрезите и задржување на течности
Препарати од калиум, додатоци во исхраната кои содржат калиум	Фармакодинамска	Хиперкалемија
Тоа значи дека ја намалува хематопоезата	Фармакодинамска	Ризик од неутропенија и агранулоцитоза
Естрогени	Задржување на течности	Намален хипотензивен ефект

ИНТЕРАКЦИИ НА ЛЕКОВИ

АКЕ инхибиторите немаат фармакокинетски интеракции; сите интеракции на лекови со нив се фармакодинамски.

АКЕ инхибиторите комуницираат со нестероидни антиинфламаторни лекови, диуретици, препарати од калиум, антихипертензивни лекови (Табела 6.11). Комбинацијата на АКЕ инхибитори со диуретици и други антихипертензивни лекови може да доведе до зголемување на хипотензивниот ефект, додека диуретиците се користат за да се потенцира хипотензивниот ефект на АКЕ инхибиторите. Кога се комбинираат со нестероидни антиинфламаторни лекови (освен аспирин во антитромбоцитни дози помали од 150 mg на ден), ова може да доведе до слабеење на хипотензивниот ефект на ACE инхибиторите поради задржување на течности и блокирање на синтезата на PG во васкуларните ѕид. Диуретици кои штедат калиум и други агенси кои содржат К+ (на пример, KCl, додатоци на калиум) може да го зголемат ризикот од хиперкалемија. Лековите кои содржат естроген може да го намалат хипотензивниот ефект на АКЕ инхибиторите. Потребна е претпазливост при истовремена примена на лекови со миелодепресивни ефекти.

Табела 6.12

Фармакокинетика на АКЕ инхибитори

Ренин-ангиотензин-алдостеронски систем (RAAS.)

Јукстагломеруларниот апарат (JGA) е вклучен во регулирањето на крвниот волумен и притисокот. Протеолитичкиот ензим ренин формиран во гранулите на JGA клетките ја катализира конверзијата на ангиотензиноген (еден од плазма протеините) во декапептид ангиотензин I, кој нема пресорна активност. Под дејство на ангиотензин-конвертирачкиот ензим (ACE), тој се разложува (главно во белите дробови, бубрезите, мозокот) до октапептид на ангиотензин II, кој делува како моќен вазоконстриктор, а исто така го стимулира производството на алдостерон од надбубрежниот кортекс. Алдостеронот ја подобрува реапсорпцијата на Na + во тубулите на бубрезите и го стимулира производството на антидиуретичен хормон. Како резултат на тоа, постои задржување на Na + и вода, што доведува до зголемување на крвниот притисок. Покрај тоа, крвната плазма содржи ангиотензин III (хептапептид кој не содржи аспарагинска киселина), кој исто така активно го стимулира ослободувањето на алдостерон, но има помалку изразен пресорски ефект од ангиотензин II. Треба да се напомене дека колку повеќе се формира ангиотензин II, толку е поизразена вазоконстрикцијата и, според тоа, поизразено зголемување на крвниот притисок.

Секрецијата на ренин се регулира со следниве механизми кои меѓусебно не се исклучуваат:

• 1) барорецептори на бубрежните садови, кои очигледно реагираат на промените во тензијата на ѕидот на аферентните артериоли,
• 2) рецептори за макула денса, кои се чини дека се чувствителни на промени во стапката на влез или концентрација на NaCl во дисталните тубули,
• 3) негативни повратни информации помеѓу концентрацијата на ангиотензин во крвта и секрецијата на ренин
• 4) симпатичкиот нервен систем, кој го стимулира лачењето на ренин како резултат на активирање на β-адренергичните рецептори на бубрежниот нерв.

Систем за одржување на хомеостазата на натриум. Вклучува стапка на гломеруларна филтрација (GFR) и фактори на натриуреза (екскреција на натриумови јони во урината). Со намалување на BCC, GFR исто така се намалува, што, пак, доведува до зголемување на реапсорпцијата на натриум во проксималниот нефрон. Факторите на натриуреза вклучуваат група на пептиди со слични својства и заедничко име - натриуретичен пептид (или атриопептид) произведен од атријалниот миокард како одговор на нивното проширување. Ефектот на атриопептидот е да ја намали реапсорпцијата на натриум во дисталните тубули и вазодилатација.

Системот на бубрежни вазодепресорни супстанции вклучува: простагландини, каликреин-кинински систем, NO, тромбоцитно активирачки фактор, кои со своето дејство го балансираат вазопресорниот ефект на ангиотензин.

Покрај тоа, одредена улога во манифестацијата на хипертензија играат и факторите на животната средина (сл. 1 точка 6), како физичка неактивност, пушење, хроничен стрес, прекумерна потрошувачка на сол со храна.

Етиологија на артериска хипертензија:

Етиологијата на примарна или есенцијална хипертензија е непозната. И малку е веројатно дека една причина може да објасни толку различни хемодинамски и патофизиолошки нарушувања кои се забележани кај оваа болест. Во моментов, многу автори се придржуваат до мозаичната теорија за развој на хипертензија, според која одржувањето на високиот крвен притисок се должи на учеството на многу фактори, дури и ако некој од нив првично доминирал (на пример, интеракцијата на симпатичните нервниот систем и системот ренин-ангиотензин-алдостерон).

Несомнено е дека постои генетска предиспозиција за хипертензија, но нејзиниот точен механизам сè уште не е јасен. Можно е факторите на околината (како што е количината на натриум во храната, исхраната и начинот на живот кои придонесуваат за дебелина, хроничен стрес) да имаат ефект само на генетски предиспонирани поединци.

Главните причини за развој на есенцијална хипертензија (или есенцијална хипертензија), која сочинува 85-90% од случаите на целата хипертензија, се како што следува:

• - активирање на системот ренин-ангиотензин-алдостерон со промени во гените кои го кодираат ангиотензиногенот или другите RAAS протеини,
• - активирање на симпатичкиот нервен систем, што доведува до зголемување на крвниот притисок главно преку вазоконстрикција,
• - повреда на транспортот на Na + низ клеточните мембрани на мазните мускулни клетки на крвните садови (како резултат на инхибиција на пумпата Na + -K + или зголемување на пропустливоста на мембраната за Na + со зголемување на содржината на интрацелуларен Ca2 + ),
• - недостаток на вазодилататори (како NO, компоненти на каликреин-кининскиот систем, простагландини, атријален натриуретичен фактор итн.).

Меѓу главните причини за симптоматска хипертензија се:

• - примарно билатерално оштетување на бубрезите (кое може да биде придружено со хипертензија како резултат на зголемено лачење на ренин и активирање на RAAS со задржување на натриум и течности и намалено лачење на вазодилататори) кај болести како што се акутен и хроничен гломерулонефритис, хроничен пиелонефритис, полицистичен бубрег болест, амилоидоза, бубрежни тумори, опструктивна уропатија, колагеноза итн.
• - ендокрини (потенцијално излечиви) болести, како што се примарен и секундарен хипералдостеронизам, Исенко-Кушингова болест и синдром, дифузна тиротоксична гушавост (Базедовова болест или Гравесова болест), феохромоцитом, бубрежни тумори кои произведуваат ренин.
• - неврогени заболувања, вклучително и оние придружени со зголемување на интракранијалниот притисок (траума, тумор, апсцес, хеморагија), оштетување на хипоталамусот и мозочното стебло, поврзани со психогени фактори.
• - васкуларни заболувања (васкулитис, коарктација на аортата и други васкуларни аномалии), полицитемија, зголемување на BCC од јатрогена природа (со прекумерна трансфузија на крвни продукти и раствори).

Морфологија на артериска хипертензија:

Бенигна форма на хипертензија:

Во раните фази на хипертензијата, не може да се детектираат структурни промени. На крајот, се развива генерализирана артериоларна склероза.

Со оглед на долгиот тек на болеста, постојат три фази кои имаат одредени морфолошки разлики и се во согласност со фазите предложени од експертите на СЗО (наведени во загради):

• 1) претклинички (благ тек),
• 2) широко распространети промени во артериите (умерена сериозност),
• 3) промени во органите поради промени во артериите и нарушен проток на крв во органите (тешка) претклиничка фаза.

Клинички се манифестира со минлива хипертензија (епизоди на зголемен крвен притисок). Во раниот, лабилен стадиум на болеста, CO е зголемен, TPVR останува во нормалниот опсег некое време, но е несоодветен за ова ниво на CO. Потоа, веројатно како резултат на процесите на авторегулација, OPVR почнува да се зголемува, а CO се враќа на нормално ниво.

Кај артериолите и малите артерии се открива хипертрофија на мускулниот слој и еластичните структури > постепено зголемување на дебелината на ѕидот на крвниот сад со намалување на неговиот лумен, што клинички се манифестира во ОПСС. По некое време, наспроти позадината на катехолемија, хематокрит, хипоксија (елементи на артерискиот ѕид и артериоли), се зголемува васкуларната пропустливост, што доведува до плазма импрегнација на васкуларниот ѕид > намалување на неговата еластичност и уште поголем ^ OPSS. Морфолошките промени во оваа фаза се целосно реверзибилни, а со навремено започнување на антихипертензивната терапија, можно е да се спречи развој на оштетување на целните органи.

Во срцето, поради минливо ^ после оптоварување, се јавува умерена компензаторна хипертрофија на левата комора, во која големината на срцето и дебелината на ѕидот на левата комора ^, а големината на шуплината на левата комора не промена или може малку да се намали - концентрична хипертрофија (ја карактеризира фазата на компензација на срцевата активност).

Фаза на раширени промени во артериите. Клинички се манифестира со постојано зголемување на крвниот притисок.

Во артериолите и малите артерии од мускулен тип, откриена е широко распространета хијалиноза, која се развила како резултат на импрегнација на плазмата (едноставен тип на васкуларна хијалин), или артериолосклероза на медиумите и интимата на артериолите како одговор на ослободувањето на плазмата и протеини. Артериологијалиноза е забележана во бубрезите, мозокот, мрежницата, панкреасот, цревата, надбубрежната капсула. Макроскопски хијалинизираните садови изгледаат како стаклестото тело со дебели ѕидови и прецизен лумен, густа конзистентност. Микроскопски, хомогени еозинофилни маси се откриени во ѕидот на артериолите, слоевите на ѕидот практично не се разликуваат.

Во артериите од еластичните, мускулно-еластичните и мускулните типови се развиваат: - еластофиброза - хиперплазија и расцепување на внатрешната еластична мембрана, склероза - атеросклероза, која има низа карактеристики:

• а) е почеста, ги зафаќа артериите од мускулен тип,
• б) фиброзните наслаги се кружни по природа (наместо сегментални), што доведува до позначајно стеснување на луменот на садот.

Во срцето, степенот на миокардна хипертрофија се зголемува, масата на срцето може да достигне 900-1000 g, а дебелината на ѕидот на левата комора е 2-3 cm (cor bovinum). Сепак, поради релативната инсуфициенција на снабдување со крв (зголемување на големината на кардиомиоцитите, хијалиноза на артериоли и артерии) и зголемена хипоксија, се развива масна дегенерација на миокардот и миогено проширување на шуплините - ексцентрична миокардна хипертрофија, дифузна мала-фокална кардиосклероза , се појавуваат знаци на срцева декомпензација.

3) Фаза на промени во органите поради промени во артериите и нарушен проток на крв во органите.

Промените на секундарните органи при некомплицирана артериолошка болест и атеросклероза може да се развиваат бавно, што доведува до паренхимална атрофија и стромална склероза.

Со додавање на тромбоза, спазам, фибриноидна некроза за време на криза, се јавуваат акутни циркулаторни нарушувања - хеморагии, срцеви удари.

Промени во мозокот:

Повеќекратни мали фокални хеморагии (хеморагија по дијапедесин).

Хематоми - хеморагии со уништување на мозочното ткиво (хеморагија на микроанауризми на рексин, кои се јавуваат почесто на позадината на хијалиноза со фибриноидна некроза на ѕидот на мали перфоративни артерии на мозокот, главно субкортикални јадра и субкортикален слој). Како резултат на хеморагии, во мозочното ткиво се формираат 'рѓосани цисти (бојата се должи на хемосидерин).

Во бубрезите се развива артериолосклеротична нефросклероза или примарно збрчкање на бубрезите, кое се заснова на артериологијалиноза > пустош со склероза и хијалиноза на гломеруларните капилари > стромална склероза поради продолжена хипоксија > атрофија на епителот на бубрежните тубули.

Макроскопска слика: бубрезите се значително намалени во големина (еден вид на локална атрофија поради недостаток на снабдување со крв), површината е ситно зрнеста, густа, истенчување на кортикалот и медулата е забележано на сечењето, пролиферација на масното ткиво околу карлицата. Областите на повлекување на површината на бубрезите одговараат на атрофирани нефрони, а испакнатите фокуси одговараат на функционалните нефрони во состојба на компензаторна хипертрофија.

Микроскопска слика: ѕидовите на артериолите се значително задебелени поради акумулацијата на хомогени слабо оксифилни маси на хијалин без структура во интимата и средната обвивка (во некои случаи, структурните компоненти на ѕидот на артериолите, со исклучок на ендотелот, се не се диференцира), луменот е стеснет (до целосно бришење). Гломерулите се колабирани (колапсирани), многумина се заменети со сврзно ткиво или хијалински маси (во форма на слабо оксифилни хомогени „медалјони“). Тубулите се атрофирани. Количината на интерстицијално ткиво е зголемена. Преживеаните нефрони се компензаторни хипертрофирани.

Артериолосклеротичната нефросклероза може да резултира со развој на хронична бубрежна инсуфициенција.

Малигна форма на хипертензија:

Во моментов ретко се гледа.

Примарно се јавува или ја комплицира бенигната хипертензија (хипертензивна криза).

Клинички: Ниво на Rdiast? 110-120 mmHg Уметност., визуелни нарушувања (поради билатерален едем на оптичкиот диск), тешки главоболки и хематурија (поретко - анурија).

Нивото на ренин и ангиотензин II во крвниот серум е високо, значителен секундарен хипералдстеронизам (придружуван од хипокалемија).

Почесто се јавува кај средовечни мажи (35-50 години, ретко до 30 години).

Напредува брзо, без третман доведува до развој на хронична бубрежна инсуфициенција (CRF) и смрт во рок од 1-2 години.

Морфолошка слика:

Кратката фаза на импрегнација на плазмата е проследена со фибриноидна некроза на ѕидот на артериолот > ендотелијално оштетување > додавање на тромбоза > промени на органите: исхемична дистрофија и срцеви напади, хеморагии.

Од страната на мрежницата: билатерален едем на оптичкиот диск, придружен со протеински излив и ретинални хеморагии

Во бубрезите: малигна нефросклероза (Fara), која се карактеризира со фибриноидна некроза на ѕидовите на артериолите и капиларните јамки на гломерулите, едем на интерстициумот, хеморагии > клеточна реакција и склероза кај артериолите, гломерулите и стромата, протеинската дегенерација епител на тубулите на бубрезите.

Макроскопска слика: изгледот на бубрезите зависи од времетраењето на веќе постоечката фаза на бенигна хипертензија. Во овој поглед, површината може да биде мазна или грануларна. Мошне карактеристични се петехијалните хеморагии кои на бубрегот му даваат шарен изглед. Прогресијата на дистрофичните и некротичните процеси брзо доведува до развој на CRF и смрт.

Во мозокот: фибриноидна некроза на ѕидовите на артериолите со додавање на тромбоза и развој на исхемични и хеморагични инфаркти, хеморагии, едем.

Хипертензивна криза - нагло зголемување на крвниот притисок поврзан со спазам на артериоли - може да се појави во која било фаза на хипертензија.

Морфолошки промени при хипертензивна криза:

Спазам на артериоли: бранување и уништување на базалната мембрана на ендотелот со нејзината локација во форма на палисада.

Плазма импрегнација.

Фибриноидна некроза на ѕидовите на артериолите.

Дијапедетични хеморагии.

Клинички и морфолошки форми на АХ:

Во зависност од доминацијата на васкуларни, дистрофични, некротични, хеморагични и склеротични процеси во одреден орган, се разликуваат следниве форми:

Срцева форма - е суштината на коронарната срцева болест (како срцевата форма на атеросклероза)

Форма на мозокот - лежи во основата на повеќето цереброваскуларни заболувања (како и церебрална атеросклероза)

Бубрежната форма се карактеризира и со акутна (артериолонекроза - морфолошка манифестација на малигна хипертензија) и со хронични промени (артериолосклеротична нефросклероза).

Ориз. еден

Список на кратенки за предавањето „Хипертензија“

АГ - артериска хипертензија.

БП - крвен притисок.

BCC е волуменот на циркулирачката крв.

CO - срцев минутен волумен.

OPSS - вкупен периферен васкуларен отпор.

SV - ударен волумен.

HR - пулс.

СНС - симпатичен нервен систем.

PSNS - парасимпатичен нервен систем.

RAAS - ренин-ангиотензин-алдостерон систем.

ЈУГА - јукстагломеруларен апарат.

ACE е ензим што конвертира ангиотензин.

GFR - стапка на гломеруларна филтрација.

СЗО е светска здравствена организација.

CRF - хронична бубрежна инсуфициенција.

Catad_tema Артериска хипертензија - статии

Catad_tema Дебелина - написи

Дебелина и артериска хипертензија

Објавено во списанието:
ПРОБЛЕМИ НА ЖЕНСКОТО ЗДРАВЈЕ № 4, том 3, 2008 г.

Е.И.Асташкин, М.Г.Глезер
Московската медицинска академија. И.М.Сеченов

РЕЗИМЕ
Прегледот ја анализира улогата на дебелината во развојот на артериска хипертензија и кардиоваскуларни заболувања, патофизиолошките механизми на оваа врска и доминантната улога на системот ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS). Се дискутираат прашањата за фармаколошка корекција на високиот крвен притисок кај дебели пациенти со употреба на фиксна комбинација на лекови кои го блокираат RAAS и верапамил. Претставена е анализа на ефикасноста и безбедноста на употребата на сибутрамин за губење на тежината кај пациенти со висок крвен притисок.
Клучни зборови:дебелина, артериска хипертензија, третман.

АПСТРАКТ
Авторите ја анализираа улогата на дебелината во развојот на артериска хипертензија и кардиоваскуларни болести, патофизиолошките механизми на оваа врска и доминантната улога на системот ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS). Се покажа дека фармаколошката корекција на високиот крвен притисок кај пациенти со дебелина со фиксна комбинација на RAAS блокатори и верапамил е ефикасна. Претставена е анализа на ефикасноста и безбедноста на сибутрамин за губење на тежината кај пациенти со висок крвен притисок.
клучни зборови:дебелина, артериска хипертензија, третман.

Релевантноста на темата што се разгледува се должи на фактот што во целиот свет во последните години има значително зголемување на бројот на дебели луѓе. Дебелината сега се смета за еден од главните фактори кои придонесуваат за развој на болести, кои се главните причини за структурата на смртноста кај возрасната популација. Пред сè, зборуваме за развој на дијабетес мелитус тип 2, како и кардиоваскуларни и онколошки заболувања. Зголемувањето на тежината за 1 кг го зголемува ризикот од кардиоваскуларни заболувања за 3,1% и дијабетес за 4,5-9%.

Познато е дека кај дебелината ризикот од развој на артериска хипертензија - фактор кој исто така значително влијае на појавата на кардиоваскуларни заболувања како што се срцев удар и мозочен удар - е три пати поголем отколку кај луѓето со нормална телесна тежина. Како што е прикажано во студијата INTERSALT, на секои 4,5 kg зголемување на телесната тежина, систолниот крвен притисок (БП) се зголемува за 4,5 mm Hg. чл. .

Дебелината како фактор на ризик кај жените со артериска хипертензија, особено кај постарите, е почеста отколку кај мажите. Една од причините за тоа е хипоестрогенијата која се јавува во постменопаузалниот период. Забележани се некои карактеристики на преваленцата на дебелината кај различни типови на артериска хипертензија. Така, кај постарите жени со изолирана систолна хипертензија, дебелината е поретка, а нема податоци за ефектот на губење на тежината кај оваа категорија на пациенти. Кај жени со абдоминална дебелина, со систолно-дијастолни форми на артериска хипертензија, губењето на тежината е важна точка во контролата на болеста.

Кај дебелината, се случуваат голем број хемодинамски промени, особено зголемување на волуменот на циркулирачката крв, ударниот волумен и срцевиот минутен волумен со релативно нормален васкуларен отпор. Се верува дека високиот крвен притисок кај дебелите пациенти главно се должи на зголемениот срцев минутен волумен со „несоодветно нормален“ периферен отпор.

Оваа хемодинамска состојба има стимулирачки ефект врз два антагонистички регулаторни системи кои го контролираат волуменот на крвта и периферниот отпор - системот ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS) и срцевиот натриуретичен пептиден систем. Нивната дисрегулација може во голема мера да го објасни високиот срцев минутен волумен кај дебели хипертензивни пациенти. Покрај тоа, овие кардиоваскуларни регулаторни системи се вклучени во метаболичките промени поврзани со вишокот телесна тежина кај кардиоваскуларните болести.

Значи, со дебелината во патогенезата на артериската хипертензија, три главни механизми играат значајна улога:

активирање на системот ренин-ангиотензин-алдостерон;

активирање на симпатичкиот нервен систем;

прекумерно задржување на натриум и течности во телото.

Патогенезата на развојот на артериска хипертензија и кардиоваскуларни заболувања кај дебелината е шематски прикажана на Слика 1.

Слика 1. Шема на патогенезата на артериска хипертензија и кардиоваскуларни заболувања кај дебелината

Системски и ткивен ренин-ангиотензин-алдостерон систем и неговите промени во дебелината

Составот на RAAS вклучува ангиотензиноген, ренин, ангиотензин I, ангиотензин-конвертирачки ензим (ACE) и ангиотензин II (AT II). АТ II има разновиден ефект врз различни клетки кои имаат специфични рецептори.

Според класичните концепти, ангиотензиногенот се формира во црниот дроб и под влијание на ренин синтетизиран во перигломеруларните клетки на бубрезите (јукстагломеруларни клетки), ангиотензиногенот се претвора во крвта во ангиотензин I. АКЕ е одговорен за разградувањето на АТ I. што резултира со формирање на АТ II.

Важно е да се напомене дека кај дебелината постои повреда на механизмите за регулирање на RAAS. Под физиолошки услови, зголемувањето на активноста на RAAS доведува до зголемување на периферниот васкуларен отпор и, соодветно, до зголемување на крвниот притисок. Според принципот на повратна информација, зголемувањето на крвниот притисок треба да предизвика намалување на секрецијата на ренин, намалување на нивото на АТ II и намалување на содржината на алдостерон. Ова, пак, го намалува задржувањето на течности и натриум и го одржува крвниот притисок на нормално ниво.

Сепак, кај пациенти со висцерална дебелина, регулирањето на нивото на системските циркулирачки компоненти на RAAS е нарушено. И покрај зголемениот крвен притисок, задржувањето на натриум и течности и зголемувањето на волуменот на циркулирачката крв, активноста на ренин и алдостерон во плазмата останува нормална, па дури и малку покачена. Таквата дисрегулација на RAAS кај дебелината може да се должи на зголемување на формирањето на компонентите на RAAS и/или секундарно зголемување на нивната концентрација поради дефекти во системот на натриуретичен пептид.

Утврдено е дека покрај крвните РААС, постои ткиво, или таканаречениот локален РААС, кој е откриен во голем број ткива и органи, вклучувајќи го мозокот, срцето, крвните садови, бубрезите, тестисите, масното ткиво итн. .

Како што е познато, два фактори играат клучна улога во формирањето на АТ II: активност на ренин и концентрација на ангиотензиноген. Синтезата и секрецијата на ангиотензиноген во клетки од различни типови не само што го одредува зголемувањето на локалната концентрација на АТ II, туку и ја зголемува системската активност на РААС. Хроничната инфузија на AT II кај глувци беше придружена со значително зголемување на содржината на ангиотензиноген mRNA во масните клетки. Овие резултати укажуваат на присуство на позитивен фидбек помеѓу АТ II и ангиотензиноген, кога зголемувањето на нивото на еден агенс го стимулира формирањето на вториот. Кај дебелината, особено од висцерален тип, активноста на ренин во плазмата останува, како што веќе споменавме, на нормално или малку покачено ниво, а нивоата на ангиотензиноген и АТ II се зголемени.

Структура и физиолошки својства на масното ткиво

Масното ткиво е составено од различни типови на клетки, вклучувајќи адипоцити, макрофаги, фибробласти, васкуларни ендотелни клетки и преадипоцити (адипобласти). Последниот тип на клетки потекнува од плурипотентни матични клетки од мезодерм. Од преадипоцитите во возрасното човечко тело, се формираат нови диференцирани („мали“) адипоцити. Овие адипоцити се зголемуваат во големина („големи“ адипоцити) поради зголемениот внес на масни киселини во исхраната. Масните киселини со долг ланец влегуваат во адипоцитите од крвта и се депонираат како неутрални триацилглицероли. Масното ткиво е одговорно за складирање и лачење на масни киселини со долг ланец, кои делуваат како еден од главните енергетски супстрати за многу органи и ткива, како што се срцевите и скелетните мускули. „Големите“ адипоцити лачат значително повеќе заситени масни киселини. Хидролизата на триглицеридите и ослободувањето на масни киселини се случуваат под влијание на интрацелуларната липаза чувствителна на хормони, чија активност е контролирана од катехоламините (позитивна регулација) и инсулинот (негативна регулација).

Ендокрина активност на масното ткиво

За разлика од поткожното масно ткиво, кое обично сочинува 75% од вкупното масно ткиво на телото и е главно складирање на липиди, висцералните маснотии во моментов се сметаат за активно ткиво што произведува хормони.

Адипоцитите произведуваат широк спектар на хормони и цитокини вклучени во метаболизмот на гликозата (адипонектин, резистин, итн.), липиди (протеин за трансфер на холестерол естер), воспаление (TNF-α, интерлеукин-6), коагулација (инхибитор на активатор на плазминоген-1), регулирање на крвниот притисок (ангиотензиноген, АТ II), однесување во исхраната (лептин), како и влијание врз метаболизмот и функционалната активност на различни органи и ткива, вклучувајќи ги мускулите, црниот дроб, мозокот и крвните садови (види табела).

Табела. Ендокрина функција на адипоцитите: адипоцитокини

Адипоцитокини	Ефекти на адипоцитокини
Лептин	Апсорпција на храна, масна маса
Адипонектин
отпорник	Отпорност на инсулин, воспаление
Висфатин	отпорност на инсулин
оментин	отпорност на инсулин
Серпин ослободен од масното висцерално ткиво (Vaspin)	отпорност на инсулин
Апелин	Вазодилатација
Протеин за трансфер на холестерол естер (CETP)	липидниот метаболизам
Липопротеинска липаза (LPL)	липидниот метаболизам
Хормон чувствителна липаза (HSL)	липидниот метаболизам
Масни киселини кои се врзуваат за протеини во адипоцити-4 (A-FABP-4 (aP2))	липидниот метаболизам
Перлипин	липидниот метаболизам
Ренитол врзувачки протеин (RBP)	липидниот метаболизам
Протеинско-стимулирачка ацилација (ASP)	липидниот метаболизам
Ангиотензин II (AT II)	Артериски притисок
Ангиотензин конвертирачки ензим (ACE)	Артериски притисок
Ангиотензиноген (AGT)	Артериски притисок
Фактор на туморска некроза алфа (TNF-a)	Воспаление
Интерлеукин, 6 (IL-6)	Воспаление
Ц-реактивен протеин (CRP)	Воспаление
Адипоцитен трипсин/комплемент фактор Д (Адипсин)	Воспаление
Макрофаг хемоаттрактант протеин-1 (MCP-1)	Привлечно средство за макрофаги
Меѓуклеточна адхезивна молекула-1 (ICAM-1)	Активирање на макрофагите
Инхибитор на плазминоген активатор-1 (PAI-1)	фибринолиза

Важно е да се нагласи дека дури и мало зголемување на висцералните маснотии игра значајна улога во метаболичките нарушувања, регулирањето на балансот на вода и електролити и кардиоваскуларни заболувања.

Со зголемување на масата на масното ткиво, содржината на скоро сите адипокини во крвта се зголемува. Исклучок е адипонектин, чие ниво паѓа под овие услови. Лептин и адипонектин се најпроучени адипокини во моментов.

Лептин.Производството на лептин се јавува главно во „големи“ адипоцити. Лептинот често се гледа како сигнална молекула која посредува во врската помеѓу внесот на хранливи материи, масното ткиво и централниот нервен систем (хипоталамусот). Лептинот ја зголемува оксидацијата на липидите во црниот дроб, како и липолизата во масните клетки и скелетните мускули. Инсулинот го стимулира формирањето на лептин. На нивоата на лептин влијаат и слободните масни киселини, TNF-α, естрогените и хормонот за раст.

Адипонектин.Формирањето на адипонектин се јавува исклучиво во адипоцитите. Адипонектинот има различни биолошки ефекти - има антиатерогено дејство, ја зголемува чувствителноста на клетките на инсулин, ја инхибира синтезата на гликоза во црниот дроб, го подобрува нејзиниот транспорт до мускулите и ја зголемува оксидацијата на масните киселини. Нивоата на адипонектин се намалуваат при дебелина, отпорност на инсулин и дијабетес мелитус тип 2.

Масно ткиво и активност на RAAS

Се покажа дека масното ткиво е на второ место по црниот дроб во формирањето на ангиотензиноген. На пример, количината на ангиотензиноген mRNA во адипоцитите е околу 70% од онаа во црниот дроб. Врската помеѓу нивото на ангиотензиноген, дебелината и артериската хипертензија е јасно докажана во експериментите на моделот на трансгенски глувци кои изразуваат прекумерни количини на ангиотензиноген во масното ткиво. Овие глувци имаат висцерална дебелина и хипертензија. Преадипоцитите и диференцираните масни клетки имаат целосен сет на компоненти неопходни за локална синтеза на АТ II, како и АТ 1 рецептор за АТ II, кој обезбедува интрацелуларен пренос на сигнали за активирање предизвикани од АТ II. Со дебелина, волуменот на висцерално диференцирани адипоцити се зголемува за 20-30 пати. Дебелината се карактеризира со дисфункција на адипоцитите, што се подразбира како зголемување на формирањето и лачењето на различни адипокини, цитокини, како и зголемување на содржината на компонентите на RAAS, првенствено во висцералните масти.

Сумирајќи ги податоците од различни студии, може да се каже дека со дебелината има зголемување на активноста на RAAS, што се рефлектира во следните факти:

адипоцитите произведуваат значителни количини на ангиотензиноген;

директно во адипоцитите, содржината на ренин е зголемена, што е потврдено со зголемување на нивото на mRNA на ренин;

содржината на ренин-врзувачкиот протеин се зголемува;

зголемена активност на ангиотензин-конвертирачкиот ензим (ACE);

значително ја зголеми содржината на АТ II во човечкото масно ткиво и културата на човечките адипоцити ин витро ;

во човечкото масно ткиво има рецептори за ренин, кои индиректно се вклучени во локалната синтеза на AT I од ангиотензиноген;

кај адипоцитите, експресијата на рецепторите за АТ II тип 1 (АТ 1 рецептори) е зголемена.

Високата активност на RAAS, пак, доведува до зголемување на масата на масното ткиво. Конкретно, трансгенските глувци кои прекумерно го изразуваат ангиотензиногенот само во масните клетки се покажа дека го зголемуваат нивото на ангиотензиноген во крвта, развиваат хипертензија и ја зголемуваат масата на масното ткиво. Ткивото АТ II во суштина функционира како фактор на раст за адипоцитите. AT II делувајќи на AT 1 рецепторите предизвикува зголемување на протеинот циклин D 1 , кој е вклучен во регулирањето на растот и поделбата на масните клетки . Се покажа дека АТ II го индуцира минувањето на фазата G1 од клеточниот циклус во човечките преадипоцити. Овој ефект беше поврзан со ефект врз AT 1 рецепторите и последователно активирање на киназата зависна од циклин D1.

Утврдено е дека АТ II предизвикува диференцијација на преадипоцитите, ги активира клучните ензими за формирање на липиди (липогенеза) и ја зголемува акумулацијата на триглицериди во адипоцитите.

Висцералната дебелина е придружена со зголемување на активноста на 11-бета-хидроксистероид дехидрогеназа тип 1, што доведува до формирање на кортизол, клучен хормон во диференцијацијата на преадипоцитите во адипоцити.

Активноста на ткивниот РАС е тесно поврзана со производството на адипокини од масното ткиво. На пример, се покажа дека АТ II предизвикува изразување на лептин во адипоцитите. Се сугерираше дека таквата активност е карактеристична само за локално синтетизираниот AT II, ​​за разлика од системскиот AT II.

Дебелината и активноста на симпатичкиот нервен систем

Кај дебелината, особено во нејзината абдоминална варијанта, многу често се забележува активирање на симпатичкиот нервен систем. Нормотезивното стареење Студијата (NAS) откри зголемување на уринарниот норепинефрин пропорционален на индексот на телесна маса. Со губење на тежината, активноста на симпатичкиот нервен систем се намалува.

Зголемената активност на симпатичкиот нервен систем кај дебелината придонесува за присуство на хиперинсулинемија и отпорност на инсулин. Инсулинот сам по себе може да ја зголеми активноста на симпатоадреналниот систем, но тоа делумно може да се должи на дејството на лептинот. Познато е дека како што се зголемува степенот на дебелина, се зголемува и нивото на лептин на гладно, кој го лачат адипоцитите. Лептинот ја зголемува активноста на симпатичкиот нервен систем, особено во бубрезите. Ова води, од една страна, до висок излез и зголемување на отчукувањата на срцето, а од друга страна, до зголемување на реапсорпцијата на натриум и зголемување на интраваскуларниот волумен на крв.

Утврдено е присуство на врска помеѓу RAAS и симпатичкиот нервен систем. Активирањето на симпатичкиот нервен систем е поврзано со зголемување на лачењето на ренин во бубрезите, а тоа се случува независно од интрабубрежниот сензорен систем кој го регулира лачењето на ренин од бубрезите. Покрај тоа, зголемувањето на цикличниот аденозин монофосфат под влијание на катехоламините го стимулира изразувањето на ангиотензиноген во човечките адипоцити. Зголемувањето на нивото на АТ II ја зголемува активноста на симпатичкиот нервен систем кај луѓето. Утврдено е дека АТ II го активира локалниот симпатичен нервен систем вклучен во зголемувањето на телесната температура (термогенеза). Третманот со ладно доведува до зголемување на содржината на АТ II во адипоцитите без истовремена промена на нивото на АТ II во плазмата.

Така, RAAS дисрегулацијата кај дебелината е исто така способна да ја стимулира активноста на симпатичкиот нервен систем.

Методи за фармаколошка корекција на покачен крвен притисок при дебелина

Придонесот на различни патогенетски механизми за одржување на високиот крвен притисок кај дебелината може да биде различен. Затоа, во оваа ситуација, антихипертензивните лекови со различни механизми на дејство може да имаат корисен ефект.

Во согласност со сегашните препораки за третман на артериска хипертензија, клучот за успехот на значително намалување на крвниот притисок е употребата на комбинирана терапија. За пациенти со дебелина, пред сè, главните компоненти на таквата терапија треба да содржат комбинација на лекови кои ја намалуваат активноста на RAAS (ACE инхибитори и сартани), лекови кои ја намалуваат активноста на симпатичкиот нервен систем (бета-блокатори и не-дихидропиридински антагонисти на калциум) и диуретици. Високата ефикасност на употребата на лекови кои го блокираат RAAS кај дебелината е прикажана во многу студии. Во однос на употребата на β-блокатори, податоците се многу контрадикторни, пред се поради сомневањата за нивната корисност за лекување на пациенти со некомплицирана артериска хипертензија, и второ, поради фактот што β-блокаторите, барем класичните, можат да го зголемат тежината на пациентите и зголемување на отпорноста на инсулин. Затоа, ако се изберат β-блокатори за третман на пациенти со дебелина или метаболички синдром, тогаш тоа треба да бидат лекови со посебни својства, особено карведилол и небиволол.

Во исто време, утврдено е дека не-дихидропиридин антагонист на калциум верапамил не само што може значително да го намали крвниот притисок, туку и да ја намали активноста на симпатичкиот нервен систем.

Така, во случај на дебелина, комбинацијата на RAAS-блокирачки лекови и верапамил може да се користи за лекување на артериска хипертензија.

Треба да се нагласи дека овој тип на комбинација на лекови постои во форма на завршена комбинирана дозирна форма - препаратот Tarka, кој во својот состав содржи АКЕ инхибитор растворлив во масти - трандолаприл и верапамил со бавно ослободување (верапамил СР). Овој пристап е многу важен за ефикасна терапија, бидејќи употребата на готови дозирани форми ја подобрува придржувањето на пациентот кон третманот.

Постојат докази дека Тарка го намалува крвниот притисок во поголема мера од која било од неговите составни компоненти, има изразена способност да ја намалува хипертрофијата на левата комора, придонесува за нормализирање на ендотелијалната функција и е метаболички неутрална, дури и кај пациенти со дијабетес мелитус.

Двојното дејство - намалување на активноста на RAAS под влијание на трандолаприл и симпатичкиот нервен систем поради верапамил со долго дејство - обезбедува важен ефект врз патогенетските механизми на развој на артериска хипертензија кај дебелината и механизмите кои предизвикуваат оштетување на целните органи кај овој тип на хипертензија.

Посебно внимание, кога се зборува за третман на хипертензија кај дебелината, треба да се посвети на фактот дека терапијата базирана на комбинација на трандалаприл со долго дејство верапамил може да го намали ризикот од развој на дијабетес мелитус во споредба со употребата на друга тактика за третман - комбинација на сартан. со мала доза на тиазиден диуретик. Резултатите од студијата STAR јасно покажуваат дека помалку луѓе со метаболички синдром, кај кои доминантна е абдоминалната дебелина, развиваат дијабетес мелитус кога Tarka се користи една година (сл. 2).

Слика 2. Развој на нови случаи на дијабетес мелитус (гликоза на гладно > 126 mg/dl или 2-часовен тест за толеранција на гликоза > 200 mg/dl) според типот на антихипертензивна терапија кај лица со метаболички синдром во студијата STAR

Покрај тоа, според студијата STAR-LET, дури и со појава на дијабетес мелитус на позадината на терапијата со лекови, трансферот на овие пациенти на земање Тарка им овозможи на половина од пациентите да го нормализираат метаболизмот на јаглени хидрати.

Резултатите од овие студии нè принудуваат да ги преиспитаме препораките за медикаментозна терапија на артериска хипертензија кај лица со метаболички синдром и да започнеме со терапија со комбинација што содржи АКЕ инхибитор (или сартан) и антагонист на калциум или да ги префрлиме пациентите на таква терапија.

Како што е постојано споменато, за третман на артериска хипертензија, намалувањето на тежината на пациентите и степенот на абдоминална дебелина игра важна улога. Се разбира, губењето на тежината на еден или друг начин може да има значително влијание врз намалувањето на инциденцата на кардиоваскуларни болести. Во моментов, постојат различни пристапи за медикаментозна терапија на дебелината. Првиот е симптоматски третман, имено намалување на количината на потрошени калории со намалување на апсорпцијата на мастите од храната. Таквиот пристап може да се нарече компензаторски. Навистина, со таква терапија, болеста не се елиминира (бидејќи пациентот продолжува да се прејадува), туку само привремено се компензира со лекот. Друг пристап за лекување на прекумерна тежина и дебелина е да се реши коренот на проблемот, имено хроничното прејадување. Вака делува сибутраминот (лекот на Меридија). Тоа доведува до почеток на брза сатурација, ја намалува количината на консумирана храна со потиснување на повторното земање на норепинефрин и серотонин во синапсите на невронските кола. Денес Меридија е единствениот оригинален лек кој ја елиминира причината за дебелината.

Фундаменталната разлика помеѓу сибутраминот е во тоа што, без да предизвика намалување на апетитот, придонесува за порано појава на чувство на ситост. Едно лице се ослободува од патолошката навика за прејадување, што резултира со постепено и постојано намалување на телесната тежина. Под влијание на сибутрамин, внесот на храна се намалува за околу 20%. Заедно со ова, сибутраминот индиректно влијае на нивото на биогени амини во крвта, кои ги активираат адренорецепторите во масното ткиво и иницираат липолиза во адипоцитите, што е придружено со промена на содржината на енергетските супстрати во крвта. Сибутрамин, поради активирањето на β 2 - и β 3 - адренергичните рецептори, ги подобрува процесите на термогенеза и ја зголемува потрошувачката на енергија во телото.

Клиничката ефикасност и безбедноста на сибутрамин (Meridia) е докажана во голем број мултицентрични студии. Конкретно, во студијата STORM (Sibutramine Trial on Obesity Reduction and Maintenance), која опфати 605 дебели пациенти, се покажа дека двегодишното внесување на сибутрамин ја намалува тежината на пациентите за 3 пати, а обемот на половината - 2 пати повеќе. изразено од плацебо.. Важно е дека 80% од пациентите го задржале своето губење на тежината во текот на две години во споредба со 16% од пациентите со плацебо (стр< 0,001). Показательно, что при этом улучшался липидный спектр: уровень липопротеидов высокой плотности повысился на 21% при снижении уровней липопротеидов низкой плотности и триглицеридов.

Позитивниот ефект од намалувањето на тежината во третманот на пациентите со артериска хипертензија и други кардиоваскуларни заболувања може да биде и тоа што намалувањето на интраабдоминалните маснотии може да ја намали механичката компресија на бубрезите, што може да доведе до подобрување на нивното снабдување со крв и намалување на активноста на RAAS. Намалувањето на масното ткиво во и околу бубрезите може да доведе до намалување на интерстицијалниот притисок, компресија на тенок дел од јамката на Хенли, зголемување на протокот на крв во ваза ректа и намалување на тубуларната реапсорпција на Na + и вода. Така, губењето на тежината предизвикано со методи на корекција без лекови или лекови може да ја намали висината на крвниот притисок.

Сепак, до неодамна, во вистинската клиничка пракса, сибутраминот се користеше со претпазливост, плашејќи се од неговиот можен негативен ефект врз крвниот притисок и отчукувањата на срцето, што, пак, може да доведе, иако кај мал број пациенти, до непријатни субјективни сензации. За да се проучи ефектот на сибутрамин врз кардиоваскуларниот систем и да се докаже безбедноста на лекот кај група пациенти со зголемен ризик од кардиоваскуларни болести, голема мултицентрична, двојно слепа, плацебо-контролирана меѓународна студија SCOUT (Sibutramine Cardiovascular ИСХОДИ) беше инициран, каде беа забележани 10.742 пациенти, од кои 97% имале болести на кардиоваскуларниот систем, 88 имале артериска хипертензија и 84% имале дијабетес тип 2. Според резултатите од првата завршена фаза од студијата, беше откриено дека назначувањето на сибутрамин доведе до значителна (стр< 0,001) уменьшению веса (медиана изменения составила 2,2 кг), окружности талии (на 2 см в равной степени выраженному у мужчин и женщин) и снижению АД систолического на 3,0 мм рт. ст. и диастолического - на 1,0 мм рт. ст. Частота сердечных сокращений увеличивалась в среднем на 1,5 удара в минуту. Увеличение АД и увеличение частоты пульса наблюдалось соответственно у 4,7 и 3,5% пациентов. Таким образом, в данном исследовании было показано, что даже у пациентов, относящихся к группам высокого риска, применение сибутрамина (препарата Меридиа) было высокоэффективным и безопасным . Дальнейший анализ данных исследования SCOUT позволил установить, что у пациентов с артериальной гипертонией снижение АД при приеме сибутрамина было более выраженным и составило в среднем для систолического АД -6,5 (-27,0; 8,0) мм рт. ст., а для диастолического -2,0 (-15,0; 8,0) мм рт. ст. (p < 0,001). Среди пациентов, у которых снижение веса не было выраженным, снижение АД было достоверным, но менее выраженным, чем у лиц с успешным снижением веса, и составило в среднем для систолического -3,5 (-26,0; 10,0) мм рт. ст. и -1,5 (-16,0; 9,0) мм рт. ст. для диастолического АД (p < 0,001). У лиц с нормальным АД было достоверное, но не выраженное увеличение АД - 1,5 (-15,0; 19,5) мм рт. ст. систолического и на 1,0 (-10,5; 13,0) мм рт. ст. диастолического АД (p < 0,001). Степень повышения АД при приеме сибутрамина уменьшалась в соответствии со степенью потери веса .

Се поставува природно прашање како овој или оној тип на антихипертензивна терапија ќе корелира со третманот со сибутрамин. Спроведени се неколку студии со цел да се одговори на ова прашање. На пример, се покажа дека употребата на комбинирана дозирна форма која содржи верапамил 180 mg / трандолаприл 2 mg во комбинација со сибутрамин 10 mg доведе до поизразено намалување на крвниот притисок во текот на 6 месеци отколку само антихипертензивна терапија - намален систолен крвен притисок, соодветно., за 21,9 ± 8,1 наспроти 15,9 ± 12,3 mm Hg. чл. и дијастолен - за 15,7 ± 8,1 наспроти 9,1 ± 9,9 mm Hg. чл. (p = 0,03). Комбинираната терапија, исто така, доведе до поизразено подобрување на антропометриските параметри; сигурен (стр<5) по сравнению с исходным уровнем снижение малых липопротеидов низкой плотности, С-реактивного белка и висфатина наблюдалось только в группе пациентов, получавших комбинированную терапию сибутрамином с антигипертензиным препаратом Тарка .

Во проспективна, мултицентрична, плацебо контролирана, двојно слепа HOS студија (Хипертензија-Дебелина-Сибутрамин) за 16 недели, беше направена споредба на перформансите на различни антихипертензивни режими (фелодипин 5 mg / рамиприл 5 mg (n = 57) , верапамил 180 mg / ден).трандолаприл 2 mg (n = 55), метопролол сукцинат 95 mg/хидрохлоротиазид 12,5 mg n = 59) со сибутрамин и плацебо. Во оваа студија, беше потврдено дека сибутраминот може да го зголеми крвниот притисок. Затоа, се разбира, неопходно е соодветно да се спроведе антихипертензивна терапија за време на периодот на употреба на сибутрамин кај пациенти со артериска хипертензија. Исто така, се покажа дека во третманот со комбинација на β-блокатор и хидрохлоротиазид, позитивните ефекти на сибутрамин врз губење на тежината, обемот на половината и ефектот врз метаболичкиот профил биле значително помалку изразени отколку со комбинација на комбинирана терапија со АКЕ. инхибитори и антагонисти на калциум со сибутрамин. Ова уште еднаш ја потврдува потребата за внимателен избор на антихипертензивна терапија кај пациенти со дебелина, особено кога се спроведуваат програми насочени кон губење на тежината. Како заклучок, треба да се истакне дека од наша гледна точка, еден од значајните проблеми што ја намалуваат ефективноста на борбата против дебелината е тоа што ниту лекарите ниту јавноста не ја сметаат дебелината како значаен фактор на ризик. Покрај тоа, пациентите често не се оценуваат себеси како дебели. На пример, во студијата POLONEZ, според проценката на лекарите врз основа на БМИ, дебелината и кај мажите и кај жените била забележана три пати почесто отколку кај пациентите кои сами се пријавиле. Така, треба да се зајакне и да се спроведе објаснувачка работа меѓу населението за потребата да се спречи зголемување на телесната тежина, да се поправи постоечката дебелина и важноста од континуиран третман на артериската хипертензија.

ЛИТЕРАТУРА
1. Флегал К.М., Керол М.Д., Огден Ц.К., Џонсон Ц.Л. Преваленца и трендови на дебелина кај возрасните во САД, 1999-2000 година. JAMA 2002 година; 288:1723-7.
2. Pi-Sunyer F.X. Епидемиологијата на централната дистрибуција на масти во однос на болеста. Nutr Rev 2004 година; 62 (7): 120-6.
3. Арбини Ц.М. Решавање на незадоволената медицинска потреба за безбедни и ефективни терапии за слабеење. Obes Res 2004; 12 (8): 1191-6.
4. Стамлер Ј., Роуз Г., Стамлер Р., и сор. Наоди од студијата ИНТЕРСАЛТ. Импликации за јавно здравје и медицинска нега. Хипертензија 1989 година; 14 (5): 570-7.
5. Jedrychowski W., Mroz E., Bojanczyk M., Jedrychowska I. Прекумерна тежина и хипертензија кај постарите лица - резултатите од студијата во заедницата. Арх Геронтол Геријатр 1991 година; 13 (1): 61-9.
6. Канаи Х., Токунага К., Фуџиока С., и сор. Намалувањето на интра-абдоминалната висцерална маст може да го намали крвниот притисок кај дебели хипертензивни жени. Хипертензија 1996 година; 27 (1): 125-9.
7. Poirier P., Giles T.D., Bray G.A., et al. Американско здружение за срце; Комитетот за дебелина на Советот за исхрана, физичка активност и метаболизам. Дебелина и кардиоваскуларни болести: патофизиологија, евалуација и ефект на губење на тежината: ажурирање на научната изјава на Американското здружение за срце за дебелината и срцевите заболувања од 1997 година од Комитетот за дебелина на Советот за исхрана, физичка активност и метаболизам. Тираж 2006 година; 113: 898-918.
8 Алперт М.А. Кардиомиопатија со дебелина; патофизиологија и еволуција на клиничкиот синдром. Am J Med Sci 2001; 321:225-36.
9. Анеја А., Ел-Атат Ф., Мекфарлан С.И., Сеаерс Ј.Р. Хипертензија и дебелина. Recent Progr Horm Res 2004; 59:169-205.
10. Енгели С., Шарма А.М. Ренин-ангиотензин систем и натриуретични пептиди во хипертензија поврзана со дебелина. J Mol Med 2001; 79:21-9.
11. Лафонтан М., Моро Ц., Сегенес Ц., и сор. Несомнена метаболичка улога за атријалните натриуретични пептиди: контрола на липолизата, мобилизација на липиди и нивоа на системски неестерифицирани масни киселини кај луѓето. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25:2032-42.
12. Сала Ј.Е. Бубрезите, хипертензијата и дебелината. Хипертензија 2003 година; 41 (3): 625-33.
13. Купер Р., Мекфарлан Андерсон Н., Бенет Ф.И., и сор. АКЕ, ангиотензиноген и дебелина: потенцијален пат кој води до хипертензија. J Hum Hypertens 1997; 11:107-11.
14. Лу Х., Бустани-Кари Ц.М., Дагерти А., Касис Л.А. Ангиотензин II ја зголемува експресијата на масното ангиотензиноген. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 292:1280-7.
15. Енгели С., Негрел Р., Шарма А.М. Физиологија и патофизиологија на системот ренин-ангиотензин на масното ткиво. Хипертензија 2000 година; 35 (6): 1270-7.
16. Ото Т.Ц., Лејн М.Д. Развој на маснотии: од матични клетки до адипоцити. Crit Rev Biochem Mol Biol 2005; 40:229-42.
17. Hajer G.R., van Haeften T.W., Visseren F.L.J. Дисфункција на масното ткиво при дебелина, дијабетес и васкуларни заболувања. Eur Heart J 2008; 29:2959-71.
18. Wannamethee S.G., Lowe G.D., Rumley A., et al. Адипокини и ризик од дијабетес тип 2 кај постари мажи. Дијабетес јадро 2007 година; 30:1200-5.
19. Чу Н.Ф., Шпигелман Д., Хотамислигил Г.С., и сор. Нивоата на плазма инсулин, лептин и растворливи TNF рецептори во однос на факторите на ризик од атерогени и тромбогени кардиоваскуларни болести поврзани со дебелината кај мажите. Атерослероза 2001 година; 157:495-503.
20. Skurk T., Alberti-Huber C., Herder C., Hauner H. Врска помеѓу големината на адипоцитите и експресија и секреција на адипокин. J Clin Endocrinol Metab 2007 година; 6 (92): 1023-33.
21. Ран Ј., Хирано Т, Фукуи Т., и сор. Инфузијата на ангиотензин II го намалува нивото на адипонектин во плазмата преку неговиот тип 1 рецептор кај стаорци: импликација за инсулинската резистенција поврзана со хипертензија. Метаболизам 2006 година; 55:478-88.
22. Considine R.V., Sinha M.K., Heiman M.L., et al. Серумска имунореактивна концентрација на лептин кај луѓе со нормална тежина и дебелина. N Engl J Med 1996; 334:292-5.
23. Schwartz M.W., Woods S.C., Porte D. Jr., et al. Контрола на внесот на храна од централниот нервен систем. Природа 2000 година; 404 (6778): 661-71.
24. Cheung C.C., Clifton D.K., Steiner R.A. Неврони на проопиомеланокортин се директни цели за лептрин во хипоталамусот. Ендокринологија 1997 година; 138; 4489-92.
25 Long Y.C., Zierath J.R. АМП-активирана протеин киназа сигнализира во метаболичката регулација. J Clin Invest 2006; 116:1776-83.
26. Saladin R., De Vos P., Guerre-Millo M., et al. Транзиторно зголемување на изразот на дебелите гени по администрација на храна или инсулин. Природа 1995; 377:527-9.
27. Џанг Х.Х., Кумар С., Барнет А.Х., Его М.Ц. Факторот на туморска некроза-алфа има двоен ефект врз синтезата и ослободувањето на човечкиот масен лептин. Mol Cell Endocrinol 2000; 159:79-88.
28. Линдзи Р.С., Фунахаши Т., Хансон Р.Л., и сор. Адипонектин и развој на дијабетес тип 2 кај индиската популација Пима. Лансет 2002 година; 360:57-8.
29. Hajer G.R., van der Graaf Y., Olijhoek J.K., et al. Ниските нивоа на адипонектин во плазмата се поврзани со низок ризик за идни кардиоваскуларни настани кај пациенти со клинички евидентна васкуларна болест. Am Heart J 2007 година; 154(750): 1-7.
30. Massiera F., Bloch-Faure M., Ceiler D., et al. Масниот ангиотензиноген е вклучен во растот на масното ткиво и регулирањето на крвниот притисок. FASEB J 2001; 15:2727-9.
31. Пол М., Мехр А.П., Кројц Р. Физиологија на локални ренин-ангиотензин системи. Physiol Rev 2006; 86:747-803.
32. Karlsson C., Lindell K., Ottosson M., et al. Човечкото масно ткиво изразува ангиотензиноген и ензими потребни за негова конверзија во ангиотензин II. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:3925-9.
33. Горзелњак К., Енгели С., Јанке Ј., и сор. Хормонална регулација на системот на ренин-ангиотензин на човечкото масно ткиво: врска со дебелината и хипертензијата. J Hypertens 2002 година; 20:965-73.
34. Енгели С., Горзелњак К., Кројц Р., и сор. Ко-изразување на гените на системот ренин-ангиотензин во човечкото масно ткиво. J Hypertens 1999; 17:555-60.
35. Achard V., Boullu-Ciocca S., Desbriere R., et al. Експресија на ренин рецептор во човечкото масно ткиво. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007; 292:274-82.
36. Sarzani R., Savi F., Dessi-Fulgheri P., Rappelli A. Ренин-ангиотензин систем, натриуретични пептиди, дебелина, метаболички синдром и хипертензија: интегриран поглед кај луѓето. J Hypertens 2008; 26:831-43.
37. Crandall D.L., Armellino D.C., Busler D.E., et al. Рецептори на ангиотензин II во човечки преадипоцити: улога во регулацијата на клеточниот циклус. Ендокринологија 1999 година; 140:154-8.
38. Сен-Марк П., Козак Л.П., Аилхауд Г., и сор. Ангиотензин II како трофичен фактор на белото масно ткиво: стимулација на формирање на масни клетки. Ендокринологија 2001 година; 142:487-92.
39. Ватанабе Г., Ли Р.Ј., Албанец Ц., и сор. Активирање на ангиотензин II на активноста на киназа зависна од циклин D1. J Biol Chem 1996; 271:22570-7.
40. Darimont C., Vassaux G., Ailhaud G., Negrel R. Диференцијација на предадипозни клетки: паракрина улога на простациклин при стимулација на масните клетки од ангиотензин-II. Ендокринологија 1994; 135:2030-6.
41. Jones B.H., Standridge M.K., Moustaid N. Ангиотензин II ја зголемува липогенезата во 3T3-L1 и човечките масни клетки. Ендокринологија 1997 година; 138:1512-9.
42. Вејк Д.Џ., Вокер Б.Р. Инхибиција на 11бета-хидроксистероид дехидрогеназа тип 1 кај дебелината. Ендокрина 2006 година; 29:101-8.
43. Енгели С., Бонке Ј., Фелдпауш М., и сор. Регулирање на гените 11бета-HSD во човечкото масно ткиво: влијание на централната дебелина и губење на тежината. Obes Res 2004; 12:9-17.
44. Ким С., Вилан Ј., Клејкомб К., и сор. Ангиотензин II ја зголемува секрецијата на лептин со 3T3-L1 и човечките адипоцити преку механизам независен од простагландин. J Nutr 2002 година; 132:1135-40.
45. Касис Л.А., англиски В.Л., Бхарадвај К., Бустани Ц.М. Диференцијални ефекти на локалниот наспроти системскиот ангиотензин II во регулирањето на ослободувањето на лептин од адипоцитите. Ендокринологија 2004; 145:169-74.
46. ​​Мансија Г., Буске П., Елгози Ј.Л., и сор. Симпатичниот нервен систем и метаболичкиот синдром. J Hypertens 2007; 25:909-20.
47. Tentolouris N., Liatis S., Katsilambros N. Активност на симпатичкиот систем кај дебелината и метаболниот синдром. Ann N Y Acad Sci 2006; 1083:129-52.
48. Ландсберг Л., Троизи Р., Паркер Д., и сор. Дебелината, крвниот притисок и симпатичкиот нервен систем. Ен Епидемиол 1991 година; 1:295-303.
49. Серазин В., Дос Сантос Е., Морот М., Giudicelli Y. Експресијата и секрецијата на човечкиот масен ангиотензиноген ген се стимулирани од цикличниот AMP преку зголемена активност на врзување на елементот одговорен на ДНК циклична АМП. Ендокрина 2004 година; 25:97-104.
50. Касис Л.А. Улогата на ангиотензин II во кафеавата масна термогенеза за време на ладна аклиматизација. Am J Physiol Endocrinol Metab 1993 година; 265:860-5.
51. Касис Л.А., Двоскин Л.П. Пресинаптичка модулација на ослободувањето на невротрансмитери од ендогениот ангиотензин II во кафеното масно ткиво. J Neural Transm 1991; 34:129-37.
52. Reisin E., Weir M., Falkner B., et al. Лизиноприл наспроти хидрохлоротиазид кај дебели хипертензивни пациенти: мултицентрична плацебо-контролирана студија. Третман кај дебели пациенти со хипертензија (TROPHY) Студиска група. Хипертензија 1997 година; 30 (1): 2140-5.
53. Neutel J.M., Saunders E., Bakris G.L., et al. Ефикасноста и безбедноста на фиксните комбинации на ниски и високи дози на ирбесартан/хидрохлоротиазид кај пациенти со неконтролиран систолен крвен притисок на монотерапија: ИКЛУЗИВНА студија. Џеј Клин Хипертенс (Гринвич) 2005 година; 7 (10): 578-86.
54. Беленков Ју.Н., Чазова И.Е., Мичка В.Б. во име на истражувачката група „ЕКО“. Мултицентрична, рандомизирана, отворена студија за ефективноста на промените во животниот стил и терапијата со АКЕ инхибитор (кинаприл) кај дебели пациенти со артериска хипертензија (ИВФ). Артериска хипертензија 2003 година; 9 (6): 3-6.
55. Џејкоб С., Рет К., Хенриксен Е.Ј. Антихипертензивна терапија и чувствителност на инсулин: дали треба да ја редефинираме улогата на бета-блокаторите? Am J Hypertens 1998; 11 (10): 1258-65.
56. Кааја Р., Кујала С., Манхем К., и сор. Ефекти на симпатолитичка терапија врз индексите на чувствителност на инсулин кај хипертензивни постменопаузални жени. Int J Clin Pharmacol Ther 2007; 45 (7): 394-401.
57. Kuperstein R., Sasson Z. Ефекти на антихипертензивната терапија врз метаболизмот на гликозата и инсулинот и врз масата на левата комора: рандомизирана, двојно слепа, контролирана студија на 21 дебели хипертензивни лица. Тираж 2000 година; 102 (15): 1802-6.
58. Халперин А.К., Кубеду Л.Х. Улогата на блокаторите на калциумовите канали во третманот на хипертензија. Am Heart J 1986 година; 111 (2): 363-82.
59. Мекалистер Р.Г. Помладиот Клиничка фармакологија на агенси за блокирање на бавните канали. Prog Cardiovasc Dis 1982; 25 (2): 83-102.
60. Бингели Ц., Корти Р., Судано И., и сор. Ефекти на хронична блокада на калциумови канали врз активноста на симпатичкиот нерв кај хипертензија. Хипертензија 2002 година; 39 (4): 892-6.
61. Lefrandt J.D., Heitmann J., Sevre K., et al. Ефектите на класите на антагонисти на калциум дихидропиридин и фенилалкиламин врз автономната функција кај хипертензија: студијата VAMPHYRE. Am J Hypertens 2001; 14 (11): 1083-9.
62. Wanovich R., Kerrish P., Gerbino P.P., Shoheiber O. Шеми на усогласеност на пациенти третирани со 2 одделни антихипертензивни агенси наспроти комбинирана терапија со фиксна доза Am J Hypertens 2004; 175:223.
63. Дезии Ц.М. Ретроспективна студија за упорност со комбинирана терапија со една таблета vs. истовремена терапија со две таблети кај пациенти со хипертензија. Менаџмент грижа. 2000 година; 9 (9): 2-6.
64. Gerbino P.P., Shoheiber O. Шеми на придржување кај пациенти третирани со комбинација на фиксна доза наспроти одделни антихипертензивни агенси. Am J Health Syst Pharm 2007 година; 64 (12): 1279-83.
65. Jackson K. Перзистенција на фиксна наспроти слободна комбинација со валсартан и HCTZ за пациенти со хипертензија. Value Health Suppl 2006; 9:363.
66. Aepfelbacher F.C., Messerli F.H., Nunez E., Michalewicz L. Кардиоваскуларни ефекти на комбинацијата на трандолаприл/верапамил кај пациенти со лесна до умерена есенцијална хипертензија. Am J Cardiol 1997 година; 79 (6): 826-8.
67. Рејнолдс Н.А., Вагстаф А.Џ., Ким С.Ј. Трандолаприл/верапамил со продолжено ослободување: преглед на неговата употреба во третманот на есенцијална хипертензија. Дрога 2005 година; 65 (13): 1893-914.
68. Sharma S.K., Ruggenenti P., Remuzzi G. Управување со хипертензија кај дијабетични пациенти - фокусирајте се на комбинацијата на трандолаприл/верапамил. Vasc Управување со здравствениот ризик 2007 година; 3 (4): 453-65.
69. Бакрис Г., Молич М., Хјукин А., и сор. Разлики во толеранцијата на гликоза помеѓу комбинации на антихипертензивни лекови со фиксна доза кај луѓе со метаболички синдром. Грижа за дијабетес 2006 година; 29 (12): 2592-7.
70. Бакрис Г., Молич М., Џоу К., и сор. Свртување на нарушената толеранција на гликоза поврзана со диуретици и новопојавен дијабетес: резултати од студијата STAR-LET. J Cardiometab Syndr 2008; 3 (1): 18-25.
71. Bailey C.J., Day C. Нови фармаколошки пристапи кон дебелината. Obesity Practice 2005; 1:2-5.
72. Јановски С.З., Јановски Ј.А.Ј. дебелината. N Engl J Med 2002; 346 (8): 591-602.
73. Ден Ц., Бејли Ц.Џ. Ажурирање на сибутрамин. Br J Diabetes Vasc Dis 2002 година; 2:392-7.
74. Џејмс В.П., Аструп А., Финер Н., и сор. Ефект на сибутрамин врз одржување на тежината по губење на тежината: рандомизирано испитување. Студиска група за бура. Проба со сибутрамин за намалување и одржување на дебелината. Лансет 2000 година; 356:2119-25.
75. Торп-Педерсен Ц., Катерсон И., Кутињо В., и сор. Кардиоваскуларни одговори на управување со тежината и сибутрамин кај субјекти со висок ризик: анализа од испитувањето SCOUT. Eur Heart J 2007; 28 (23): 2915-23.
76. Шарма А.М., Катерсон И.Д., Кутињо В., и сор. Промени на крвниот притисок поврзани со сибутраминот и управувањето со тежината - анализа од 6-неделниот првичен период на испитувањето за кардиоваскуларни исходи со сибутрамин (SCOUT). Diabetes Obes Metab 2008. doi 10.1111/J.1463-1326.2008.00930.
77. Наку Е., Филипатос Т.Д., Либеропулос Е.Н., и сор. Ефекти на комбинацијата на сибутрамин плус верапамил со продолжено ослободување/трандолаприл врз крвниот притисок и метаболичките варијабли кај дебели хипертензивни пациенти. Expert Opin Pharmacother 2008; 9 (10): 1629-39.
78. Scholze J., Grimm E., Herrmann D., et al. Оптимален третман на хипертензија поврзана со дебелина: студијата Hypertension-Obesity-Sibutramine (HOS). Тираж 2007 година; 115 (15): 1991-8.
79. Глезер М.Г. Резултати од руската студија POLONEZ (ЕФИКАСНОСТ И БЕЗБЕДНОСТ НА ЕНАРЕНАЛ КАЈ ПАЦИЕНТИ СО АРТЕРИЈАЛНА ХИПЕРТЕНЗИЈА). Терапевтска архива 2006 година; 4:44-50.