Кревка Х синдром. Синдром на кревка Х, Мартин Бел Симптоми на Мартин-Бел синдром

Меѓу групата на наследни болести, постојат две болести поврзани со најчестите причини за интелектуална попреченост. Најпознатата и најчеста патологија е Даунов синдром, поврзан со присуството на дополнителен 21-ви хромозом во човечкиот геном. Во оваа статија ќе зборуваме за втората најчеста наследна болест која доведува до ментална ретардација, а може да биде придружена и со други клинички манифестации.

Синдром на кревка Хили Мартин-Бел синдром е резултат на нарушување во ген FMR1 (кревка X ментална ретардација-1), која се наоѓа на Х-хромозомот и игра важна улога во појавата и развојот на нервните врски, учењето и меморирањето. Фреквенцијата на овој синдром кај момчињата е 1:4000.

Таканаречената „кршливост“ на Х-хромозомот се манифестира во тоа што хромозомот изгледа нетипично со посебно боење, како едно парче да се одвоило, иако физички останува недопрено. Генетската основа на овој феномен е зголемување на бројот на тринуклеотиди повторувањаCGGво генот FMR1се наоѓа на Х-хромозомот.

Кај здрави луѓе, бројот на повторувања во овој ген варира. од 5 до54 . Ако повторувања повеќе од 200, потоа производство на протеин од генот ФМР1 е нарушена, што доведува до развој на Мартин-Бел синдром и клиничка манифестација на болеста. премутациона состојбае бројот на повторувања на CGG од 55 до 200. Во оваа состојба, болеста кај луѓето обично не се манифестира, но колку повеќе се повторува во овој ген носителот, толку е поголема веројатноста дека нејзините или неговите деца ќе имаат повторен број од повеќе од 200 и болеста ќе се развие. Во случај на носител на премутација за време на формирањето на герминативните клетки, бројот на повторувања може да се зголеми, затоа, ако родителот има број на повторувања од 55 до 200, тогаш веројатноста да има дете со мутантен ген е високо. ФМР1 и Мартин-Бел синдром. Во исто време, носењето на премутационата состојба од идниот татко и мајка не е еквивалентно во однос на веројатноста за појава на мутантен алел кај нивните деца: ако мајката е носител, тогаш веројатноста за значително зголемување во бројот на повторувања е многу поголем. Бројот на повторувања од 45 до 54 е средна форма која нема ефект врз здравјето на луѓето, но може да доведе до проблеми во идните генерации, како во случајот со премутациона состојба на генот.

Важно е да се земе предвид тоа наследството и развојот на болеста зависи од полот, бидејќи генот ФМР1 се наоѓа на Х-хромозомот. Мажите имаат само еден Х хромозом, кој го добиваат од својата мајка. Затоа, ако овој хромозом се покажа како „кршлив“, тие имаат болест. Жените имаат два Х-хромозома, но само еден од нив е активен. Затоа, присуството на еден Х хромозом со мутантен ген ФМР1 може да не се манифестира клинички, во случај на инактивација на „кревкиот“ хромозом или да доведе до развој на болеста во 30-50% од случаите. Маж со кревок Х-хромозом може да го пренесе на сите свои ќерки, но не и на кој било од неговите синови. Жена со мутантен хромозом има шанса да го пренесе и на синовите и на ќерките со еднаква веројатност.

Премутациона состојба на генотвлијае и на судбината на потомците на носителот на таков ген и директно на неговото здравје:

    Развој примарна оваријална инсуфициенција (FXPOI) (намалување на резервите на јајниците и почеток на менопауза пред 40-годишна возраст). Мутација ФМР1 е причина за предвремено откажување на јајниците кај 5% од жените со оваа дијагноза. Меѓу носителите на премутацијата, околу една четвртина ја развива оваа состојба. Тоа влијае не само на општите репродуктивни можности, туку и на изборот на протоколот за стимулација за АРТ, бидејќи често предизвикува слаб одговор на јајниците на стимулација. Интересно, според податоците на Genetico, иако слабиот одговор на јајниците на стимулација влијае на бројот на ембриони произведени по циклус, тоа не доведува до зголемување на процентот на анеуплоидни ембриони.

    Тремор/атаксијаповрзани со кревкиот Х хромозом ( FXTAS). Оваа состојба се развива почесто кај мажите: кога премутацијата ја носи маж, таа се манифестира во 33% од случаите, а кога премутацијата ја носи жена - само во 5-10%. Синдромот FXTAS почнува да се манифестира во староста. Има треперење, нишаво одење, говорот може да страда.

Дијагностичкиот метод што се користи во лабораторијата Genetico се заснова на употреба на полимеразна верижна реакција со посебен сет на прајмери ​​што овозможува не само откривање на нормални, премутациски и мутациски состојби, туку и точно да го одредите бројот на повторувањаво случаи кога ги има помалку од 200. Таквата дијагноза овозможува да се идентификува синдромот на кревка Х на молекуларно ниво, како и да се процени веројатноста за раѓање на дете со овој синдром и можноста за развој на нарушувања кај пациентот. поврзани со зголемен број на повторувања во генот ФМР1 . Оваа дијагноза исто така дозволува открие присуство на AGG повторувањамеѓу CGG повторувањата. Се верува дека AGG регионите кои прекинуваат долга низа од повторувања на CGG даваат стабилност на ДНК и го намалуваат ризикот од зголемување на бројот на повторувања во следната генерација.

Генетски тест кој го одредува бројот на повторувања во генот ФМР1 , препорачанопомине на најпрвожени со синдром на предвремена оваријална инсуфициенција или со идентификувана неслучајна инактивација на Х-хромозомот (индиректен знак), семејства со синови со интелектуална попреченост. Исто така анализа на генската состојбаФМР 1 потребни:

1)жени со репродуктивни проблемиили проблеми со плодноста поврзани со покачени нивоа на фоликуло-стимулирачки хормон (FSH)

2)пациенти со интелектуална попречености нивните роднини

3) оние кои имаат Семејна историја на Кревки Х синдромили ментална ретардација без дефинитивна дијагноза

4)женитечии роднини имале нарушувања поврзани со премутациона состојба FMR1

5)пациентитесо доцен почеток тремор и церебеларна атаксија(повреда на координацијата на мускулната работа поради оштетување на мозочните системи кои го контролираат движењето на мускулите).

Во случај на откривање асимптоматски носител на мутацијаво генот FMR1кај жена, може да се препорача употреба на донаторски ооцити или предимплантациска генетска дијагноза (PGD) со цел да се исклучи можноста за манифестација на синдромот кај дете. Исто така, важно е правилно да се процени ризикот од болно дете во случај на премутациона состојба на генотФМР 1 од идните родители. Во овој случај, според резултатите од тестот, се препорачува да се консултирате со генетичар.

Генетико лабораториски практикант

Синоним: Мартин-Бел синдром.Претходно, оваа болест се нарекуваше синдром на олигофренија со маркер Х-хромозом. Мартин-Беловиот синдром е една од најчестите (по Дауновата болест) форми на ментална ретардација. Популациската фреквенција на болеста е 1:2000-1:5000 од сите живородени деца. Болните момчиња се 2-3 пати повеќе од девојчињата, момчињата се разболуваат потешко.

Изгледот на пациентите е неспецифичен, но издолженото лице, високо испакнато чело, макро- и долихоцефалија, хипопластичен среден дел на лицето (особено во споредба со испакнати и често зголемени образи) и испакната брада имаат одредена дијагностичка вредност . Непцето е обично заоблено, усните се дебели, а долната усна често е навртена. Исто така, постои зголемена големина на испакнати ушите. Големите раце и стопала привлекуваат внимание. Една од типичните манифестации на синдромот е макроорхидизам. При раѓање кај децата, тестисите се со нормална големина, но со почетокот на пубертетот значително се зголемуваат. Зголемувањето на големината на гонадите се јавува поради прекумерен раст на сврзното ткиво и акумулација на течност, но сексуалната активност на таквите пациенти е минимална, само неколку се способни за сексуална активност.

Може да има зголемена растегливост на кожата, слабост на лигаментозниот апарат на зглобовите (што доведува до спонтани дислокации, најчесто на прстите), рамни стапала; многу пациенти развиваат пролапс на митралната валвула. Сите овие симптоми се должат на вродена дисплазија на сврзното ткиво.

Менталната ретардација, типична за пациентите со Мартин-Бел синдром, обично се оценува како умерена или тешка, иако 10-15% од пациентите имаат длабока олигофренија и истиот процент од пациентите имаат „блага“ ментална ретардација. Повеќето пациенти се социјално прилагодени, вршат едноставна физичка работа. Психолозите ги оценуваат како контактни и пријателски. Само во тешки случаи, таквите пациенти треба да бидат сместени во специјализирани интернати. Невролошки симптоми вклучуваат мускулна хипотензија и, во некои случаи, напади.

Малформациите и нарушувањата на другите органи се релативно ретки: расцеп на непце, нистагмус, страбизам, птоза, катаракта, тортиколис во комбинација со сколиоза, кифоза, атријален септален дефект.

Покрај одреден сет на клинички аномалии, Мартин-Бел синдроме придружена со карактеристична цитогенетска слика: кршливост во дисталниот дел од долгиот крак на Х-хромозомот (во зоната Xq), кој надворешно наликува на „сателит“ на долгиот крак. Оваа кршливост се открива само кога се одгледуваат лимфоцити во услови на дефицит на фолна киселина, затоа, за да се открие кршливост, мора или да се користи медиум за култура без фолна киселина, или да се воведат антагонисти на фолна киселина во медиумот за култура, но дури и под овие услови, кршливост на Х-хромозомот не е откриен во сите клетки (до 60%).

Долго време се веруваше дека синдромот се наследува на Х-поврзан рецесивен начин. Но, во педигре имаше случаи на тешка болест кај жените и лесна болест кај мажите. Кај хетерозиготните жени, забележано е одредено намалување на интелигенцијата, што почесто се оценува како гранична ментална ретардација. Кај некои од нив, во мал процент од клетките е пронајден кревок Х-хромозом. Значи наследство Мартин-Бел синдромне се вклопуваше во строгата рамка на Х-поврзаното рецесивно наследување. Згора на тоа, исчекувањето беше забележано во педигреите. Етиологијата на оваа болест беше разјаснета со помош на методите на молекуларна генетска анализа. Пронајдена е експанзија на нестабилни тринуклеотидни повторувања (CGG) во 5 "непреведениот регион на генот FMR-I (кревка менијална ретардација). Нормално, бројот на повторувања во овој ген варира од 6 до 42. Хромозоми кои имаат 50-200 повторувањата се сметаат за „премутација“. Во следната генерација, бројот на повторувања може да се зголеми (проширува) до 1000 или повеќе, што ќе предизвика изразена клиничка слика, во зависност од бројот на повторувања. Според тоа, ако жената наследила голема број на повторувања, тогаш таа ќе биде болна Уште два гени, мутации во кои предизвикуваат иста клиничка слика, но овие гени се ретки.

Дијагнозата се поставува врз основа на клиничката слика и според резултатите од клиничките, генеалошките и цитогенетските студии. Најточниот метод е молекуларната генетска дијагностика.

Во моментов, можна е пренатална дијагноза на овој синдром. Етиотропна терапија сè уште не постои.

Мартин-Бел синдром (MBS, синдром на кревок Х) е наследна болест која чиј главен клинички знак е ментална ретардација. Ова генетско нарушување се должи на кревкоста на дисталниот крак на Х-хромозомот - неговото нагло стеснување. За синдромот првпат се зборуваше во 1943 година. И само 50 години подоцна, група научници открија ген чија мутација води до развој на болеста.

На почетокот на 20 век, генетичарите од Ирска и Англија, Д. Мартин и Д. Бел, опишале семејство во кое ментално ретардирани синови биле родени од апсолутно здрави мајки. Покрај тоа, овој дефект во развојот на нервниот систем бил наследен поврзан со полот. Благодарение на овие лекари, синдромот го доби своето име. Неколку години подоцна, научниците, спроведувајќи цитогенетско испитување, идентификуваа ген чија мутација доведува до формирање на секундарно стегање на долгиот крак на Х-хромозомот. Откривањето на првиот пренатален маркер на синдромот им овозможи на пациентите да донесат правилна одлука за одржување или прекинување на бременоста.

Момчињата страдаат од оваа генетска аномалија 3 пати почесто од девојчињата. Имаат многу потешка болест.. Ова се должи на присуството на втор Х хромозом во кариотипот на понежниот пол, кој ги компензира патолошките промени. Оваа болест е доста честа: 1 пациент е роден од 4000 новородени момчиња. На појавата на болеста не влијае националноста, бојата на кожата и обликот на очите, еколошките, материјалните и социјалните услови. Секој петти маж роден со изменет ген е негов носител и се смета за клинички здрав. Сите останати имаат знаци на ментална ретардација со различна тежина: од блага до тешка.

CMS е релативно нова болест со висок процент на детска попреченост. Повреда на психофизичкиот развој постојано напредува од раното детство. Синдромот има ICD-10 код Q99.2 и име „Кревка Х-хромозом“.

Етиопатогенеза

SMB е генетска мутација која води до разредување на специфичен дел од Х-хромозомот. Генот одговорен за појавата на таквата кршливост целосно или делумно го запира производството на специфичен протеин кој обезбедува нормално функционирање на нервното ткиво. Кај здравите луѓе, овој протеин игра важна улога во учењето и меморијата. Неговиот недостаток завршува со развој на ментална ретардација.

Кај индивидуите со МБС, генската мутација доведува до промена во молекуларната структура на ДНК. Се обновува и станува нестабилен. Експресијата на гените всушност престанува. Наследни информации во форма на низа нуклеотиди престануваат да се претвораат во функционален производ - РНК или протеин.

Во кариотипот на мажите, постои само еден Х хромозом (46 XY). Ако содржи мутиран ген, тогаш носителот секогаш ќе ја манифестира болеста. Жените имаат два Х-хромозома (46 XX), па често остануваат здрави. Вториот Х-хромозом, како што беше, го компензира постоечкиот дефект. Таквите жени обично се емоционално нестабилни, страдаат од депресија и фобии. Машките носители на засегнатиот Х хромозом им го пренесуваат на своите ќерки, а жените се подеднакво веројатно и кај девојчињата и кај момчињата. Половите хромозоми се составени од синџири на амино киселини кои се повторуваат во редовни интервали и во одредена низа. Резултатот од патолошкото зголемување на таквите повторувања е разредување на делот на хромозомот Х.

Нормално, бројот на повторувања на нуклеотиди се движи од 29 до 31. Кај пациенти со МБС, постојат различни опции:

  • 40-60 повторувања - средна состојба: отсуство на клинички манифестации, пренесување на синдромот со наследување низ неколку генерации.
  • 55-200 повторувања - премутација со непроменета генска структура. Носителите на погодениот хромозом немаат видливи промени во нервниот систем. Атаксија, тремор, амнезија, деменција и когнитивни нарушувања може да се развијат во староста. Веројатноста за пренесување на синдромот е многу висока. Пренесувањето на премутационите алели од таткото на ќерките не се манифестира со клинички симптоми на патологија. Ако има пренос од мајка, се развива синдром со карактеристични манифестации.
  • Зголемувањето на повторувањата до 4000 доведува до дисфункција на посебен ген одговорен за правилен психо-емоционален развој. Првите клинички манифестации кај болните деца не се појавуваат веднаш, туку некое време по раѓањето. Повреда на психомоторниот развој постојано напредува. Во идните генерации, болеста ќе стане потешка.

Дијагнозата на синдромот ја спроведуваат генетичарите. Неговото присуство може да се претпостави со помош на електроенцефалографија, бидејќи пациентите имаат слична биоелектрична активност на мозокот. За да се постави конечна дијагноза, потребни се посебни методи за откривање на генетски абнормалности. Во моментов, стана можно не само да се дијагностицира оваа патологија, туку и да се третира. Современата фармацевтска индустрија разви и произведе лекови кои можат да ја подобрат меморијата, вниманието и општата состојба на пациентите, како и да ја намалат нивната моторна дезинхибиција.

Симптоми

Клиниката на синдромот е доста разновидна, но Не сите симптоми на болеста се манифестираат на ист начин кај различни пациенти.. Главните експерти вклучуваат: намалување на интелектуалното ниво, нарушување на психо-емоционалниот развој, физички нарушувања.

Клиничките знаци на Мартин-Бел синдром не се појавуваат веднаш по раѓањето, туку до крајот на првата година од животот. Првата манифестација на патологијата е намален мускулен тонус. Премногу возбудено или пасивно дете не реагира добро на гласот на другите, па дури и на мајката. Тој развива хипо- и арефлексија, што се манифестира со намалување или отсуство на рефлекси за фаќање и цицање. По некое време, симптомите стануваат поочигледни.

Кај жените, хипофункцијата на јајниците доведува до ран почеток на менопауза, исчезнување на менструацијата и појава на вегетативни знаци. За да се запре понатамошната прогресија на патологијата, потребна е хормонска заместителна терапија.

Бидејќи симптомите на болеста личат на аутизам, дури и искусните педијатри и невролози не можат секогаш да го дијагностицираат. Патолошкиот процес го вклучува не само нервниот систем, туку и влакната на сврзното ткиво. Ова е поврзано со оштетување на кожата, лигаментите, коските и зглобовите. Соодветната средина за живеење и специјалните образовни програми им овозможуваат на повеќето деца со СМС да научат да одат, зборуваат, читаат и пишуваат.

Дијагностика

Само квалификуван генетичар може да постави правилна дијагноза врз основа на резултатите од специфичните генетски тестови и анализи кои го идентификуваат дефектниот хромозом.

  • Клиничкиот метод е визуелен преглед на пациентот, слушање поплаки, земање анамнеза и откривање на карактеристични клинички знаци. Овој метод не е доволно точен и информативен. Според неговите резултати, невозможно е да се постави конечна дијагноза.
  • Цитогенетскиот метод е главен во дијагнозата на болеста. Популација на клетки се зема од пациентите и се изложува на фолна киселина, која предизвикува промени во хромозомот. По некое време, на него се наоѓа површина на изразено разредување. Ова е дијагностички критериум за синдромот. Цитогенетските истражувања даваат точни резултати само во почетните фази на развојот на патологијата. Како што напредува болеста, таа ја губи својата точност и специфичност, што е поврзано со употребата на фолна киселина и мултивитамини што ја содржат.
  • Кариотипизацијата е проучување на збир на хромозоми. Кога ќе се најде изменет хромозом, генетичарите поставуваат дијагноза.
  • Молекуларната генетска анализа ви овозможува да го одредите бројот на повторувања на нуклеотиди во генот.
  • Поличајната реакција е многу специфичен метод со кој специјалистите ја проучуваат структурата на амино киселините во Х-хромозомот и го одредуваат присуството на MPS.
  • Електроенцефалографијата ви овозможува да одредите слична биоелектрична активност на мозокот кај пациенти со синдром.

Пренаталната дијагноза се спроведува со цел да се открие патологијата во фазата на интраутериниот развој. Неинвазивните методи вклучуваат ултразвучен преглед на бремена жена и скрининг на серумските фактори на мајката. Инвазивни методи - испитување на крв од папочна врвца, хорионска биопсија, амниоцентеза, плацентоцентеза. Ако во текот на студијата се откриени знаци на синдромот, на жената и се нуди да абортира или да ја напушти бременоста, но да подлежи на специфичен интраутерински третман на фетусот.

Третман

Мартин-Беловиот синдром е генетски детерминирана болест која не може целосно да се излечи. Општите терапевтски мерки се насочени кон елиминирање на главните симптоми на болеста и олеснување на животот на пациентите. Комбинираната терапија ви овозможува да постигнете најефикасни резултати.

На пациентите им се препишуваат следниве групи на лекови:

  1. антидепресиви - Кломипромин, Флуоксегин, Флувоксамин,
  2. невролептици - "халоперидол", "перицијазин",
  3. психостимуланти - Кортексин, Кавинтон, Фезам,
  4. седативи - Диазепам, Седуксен,
  5. ангиопротектори или васкуларни лекови - Церебролизин, Винпоцетин, Актовегин,
  6. ноотропици - "Ноотропил", "Пирацетам",
  7. разредувачи на крв - Плавикс, Клексан, Синкумар,
  8. антиепилептични лекови - "Конвулекс", "Мазепин",
  9. препарати од литиум - Седалит, Литарекс,
  10. мултивитамински комплекси.

Покрај терапијата со лекови, на сите пациенти им се прикажани процедури за физиотерапија - пливање, водена гимнастика, мускулна релаксација, акупунктура. Часовите со логопеди и наставници може да ги намалат манифестациите на синдромот. Искусните психотерапевти и психолози за време на часовите ќе помогнат да се ослободите од силната срамежливост, постојан страв, осип и опсесии.

Хируршки третман се врши за Мартин-Бел синдром. Пластичната хирургија за враќање на обликот на ушите, екстремитетите и гениталиите го подобрува изгледот на пациентот. Хирурзите ја коригираат гинекомастија и други надворешни дефекти.

Традиционалната медицина ви овозможува да ја ослободите напнатоста, анксиозноста и да го подобрите сонот. Подгответе лушпи и инфузии од лековити билки - валеријана, нане, невен, мајчина кантарион, кантарион, камилица.

Ефективноста на третманот на Мартин-Бел синдром сè уште не е многу висока,и покрај развојот на современите медицински научници. Сите терапевтски мерки имаат само привремен резултат и ја поддржуваат благосостојбата на пациентите на оптимално ниво за краток временски период. Со продолжување на клиничките симптоми на болеста, лекарите пропишуваат втор курс на лекување. За многу пациенти, активните терапевтски процедури им овозможуваат да водат нормален живот. Правилно пропишаниот третман го инхибира понатамошниот развој на болеста.

Пренаталниот скрининг на бремени жени може да го спречи развојот на синдромот. Ако еден од родителите има зафатен хромозом, индицирано е ин витро оплодување, кое ви овозможува да родите здраво дете.

Прогнозата за Мартин-Бел синдром се смета за релативно поволна, и покрај фактот дека болеста е неизлечива. Пациентите живеат долго, но рано стануваат инвалиди. Децата се со поголема веројатност да страдаат од заразни болести и се најмногу склони кон повреди.

Експертите препорачуваат родителите да запомнат дека нивното дете е личност со свои права, чувства и потреби, како и сите други деца. Тие имаат потреба од љубов и внимание од семејството и пријателите. За да може болното бебе да се чувствува удобно, неопходно е мирно и достоинствено да одговори на погледите на другите, не двоумете се да одговорите на прашања од пријатели и роднини. Главната работа што треба да се разбере е дека не сите наоколу можат подеднакво искрено да сочувствуваат и да ги перцепираат „посебните“ деца.

Видео: презентација за синдромот Мартин-Бел

Хромозом кревка (кревка) X синдром (синдром Мартин-Бел).

Оваа болест во просек се јавува кај еден од 1200 мажи и можеби 1 од 800 жени. Тоа е најчеста причина за ментална ретардација и е втор само по Даунов синдром по распространетост меѓу различните форми на ментална ретардација.

Оваа болест е класифицирана како моногена, но шемите на наследување на оваа болест се невообичаени за Х-поврзана карактеристика.

Во значителен број случаи, од 20 до 40%, менталната ретардација кај момчињата била пренесена од мајка која носи оштетен Х хромозом. Кај овие 20-40%, мајката-носител го добила својот оштетен хромозом не од мајка си, како и обично, туку од сосема надворешно здрав татко. Втората чудност на оваа болест - таканаречениот Шермановиот парадокс - лежи во различниот степен на пенетрација на мутацијата на синдромот на кршливост на Х-хромозомот, во зависност од местото на носителот во педигрето. Конечно, постои и трета необичност. Помеѓу женските носители на мутантниот хромозом, околу една третина се погодени во различен степен од болеста, а дополнително, децата на таквите засегнати жени се со поголема веројатност да бидат погодени од децата на интелектуално нормалните жени носители. Овие засегнати жени го добиваат оштетениот Х-хромозом од нивната мајка, а не од нивниот татко. Општо земено, се чини дека ќерките на нормални машки предаватели имаат поголема веројатност да имаат болни деца отколку мајките на нормални машки предаватели. Здравите машки предаватели го пренесуваат својот оштетен Х-хромозом на ќерките кои стануваат носители, но се здрави, но синовите на овие ќерки имаат голема веројатност да бидат болни (Шермановиот парадокс).

Под одредени услови на одгледување на клетки добиени од пациенти со такви симптоми, фрагмент од неговиот главен дел беше одвоен од главниот дел на Х-хромозомот на дисталниот (далеку од центромерот) крај на долгиот крак на Х-хромозомот (Xq28 ). Затоа, болеста беше наречена синдром на кршливост Х-хромозом. Оваа локација на хромозомот се нарекува FraXA, од кревка. Овој вид на однесување на различни хромозоми е прилично добро познат, иако причините за тоа се нејасни. Сите такви места се нарекуваат кревки, а во прашање е и XA, бидејќи се наоѓа на Х-хромозомот, но има и други кревки места. Тешко е да се набљудува овој цитогенетски ефект.

Во овој поглед, интересот за клонирање на гени беше многу разбирлив. Физичката изолација на генот одговорен за оваа патологија беше постигната преку координирани напори на многу групи. Се покажа дека тоа е генот FMR1. Исто така, беше откриено дека ефектот на таканаречената динамична мутација игра одлучувачка улога во развојот на болеста. Релативно неодамна, идентификувана е нова класа на таканаречени динамични мутации, или експанзивни мутации, поврзани со нестабилност во бројот на повторувања на тринуклеотид во функционално значајни делови од гените. Болеста се развива само кога бројот на повторувања на овие места надминува одредено критично ниво. Наследството на таквите мутации се разликува од класичниот менделовиот тип. Се карактеризираат со: различна пенетрација во комбинација со нецелосна доминација; геномско втиснување (разлики во фенотипските манифестации во зависност од тоа дали мутацијата била примена од мајката или од таткото) и феноменот на исчекување - зголемување на сериозноста на манифестацијата на болеста во следните генерации. Овој тип на мутација досега е пронајден само кај луѓето и не е регистриран кај ниеден вид цицачи или други добро проучени организми.

Класичен пример за експанзивни мутации е кревкиот Х синдром (FraXA), предизвикан од присуството на продолжени повторувања на CGG во 5'-непреведениот регулаторен регион на генот FMR 1 (Xq27.3). Последователно, слични динамични мутации беа опишани во 7 други наследни болести контролирани од гени лоцирани на различни хромозоми.

Причината за штетното дејство на некои „динамични“ мутации е блокада во генската експресија, односно губење на функцијата (cos-of-function мутација), додека други мутации од ист тип поврзани со невродегенеративни болести доведуваат до појава на протеински производи со абнормални функции (мутации од типот добивка-на-функција). За секоја „експанзија“ болест, развиена е сопствена дијагностичка варијанта базирана на полимеразната верижна реакција.

Оваа болест беше првпат опишана J. Martin, J. Bell во 1943 година. Во 1969 година H. Lubs открил хромозомски маркер - хромозом X со празнина во субтеломерната област на долгата рака Xq27.3. Оттука главното име на синдромот е синдром на кревка (кревка) Х-хромозом. Во 1991 година, беше можно да се покаже дека во овој синдром, повеќекратно повторување на низата CGG до Xq27.3 предизвикуваат локална хиперметилација и оштетување на синтезата на протеините. Во општата популација, здравите индивидуи имаат од 5 до 50 вакви тринуклеотидни повторувања, додека носителите на мутантниот ген FMR1 - од 50 до 200 повторувања. Ако бројот на повторувања надминува 200, тогаш се појавува целосниот фенотип на синдром на кревка хромозом. x, и метилирани FMR1 генот не произведува протеин. Функции на протеини FMRP непознат. Се претпоставува дека неговото отсуство влијае на развојот на ЦНС. Во мозокот, овој протеин е присутен во сите неврони и е позастапен во сивата материја. За време на ембрионалниот развој, концентрацијата FMRP особено голем во јадрото на базалните гигантски клетки, кое е снабдувач на холинергични неврони за лимбичкиот систем. Постои широк спектар на нарушувања кај пациенти со синдром на кревка Х. Женките со целосна мутација се понепроменети од мажјаците. Немаат ментална ретардација во 30% од случаите. Инциденца 1:2000 кај мажи и 2,5 до 6 случаи на 100 деца со ULV. Патогенеза болеста останува необјаснета. Пациентите со X-FRA се карактеризираат со специфичен физички фенотип, определен со следните стигми на дисонтогенеза. Децата имаат долихоцефаличен череп, издолжено лице со испакнато чело и потомство. Аурикулите се испакнати и зголемени. Носот има широка основа, врвот е во облик на клун, аглите на устата се спуштени, често се среќаваат високо непце, субмукозни расцепи на непцето и увула. Средниот дел на лицето е сплескан. Прстите се издолжени, стапалата се рамни. Забележани се макроорхизам (по пубертетот), хипотензија. Зголемена еластичност на кожата, аортата, срцевите залистоци. Забележана е слабост на лигаментозниот апарат на зглобовите на коленото и глуждот [Kozlova S. I. et al., 1987; Маринчева Г. С. и др., 1988; Денисова Л.В., 1988;Гилберг Ч. , 1995]. Има заостанување во менталниот и говорниот развој. Когнитивните функции се недоволни; IQ варира од 70 до 35, во повеќето случаи под 50. Говор со мал речник. Чести се и повисоки достигнувања во вербалните задачи. Повеќето девојки имаат IQ од нормалното ниво и под нормата - 80-90. Забележана е дислексија и дискалкулија. Голем број пациенти имаат аутистични нарушувања. Во првите месеци од животот, децата се развиваат нормално, во ретки случаи заостанува формирањето на големи моторни акти, се забележува мускулна хипотензија со тенденција за прогресија. Понекогаш вознемиреност и плачење се забележуваат од првиот месец од животот. По една година - година и половина, менталната ретардација станува забележлива, формирањето на говорот се забавува, надополнувањето на речникот, фразата со еден или два слога опстојува долго време. Децата во оваа фаза се приврзани за својата мајка, имаат мала желба да комуницираат со своите врсници. Ограничената комуникација постепено се комбинира со појавата на отфрлање на тактилниот контакт со мајката, плашливост со избегнување на погледот, доцнење во формирањето на реакција на очите и следење. Од формирањето на одење, откриена е моторна дезинхибиција. На возраст од 3-4 години се развиваат фините моторни вештини на рацете, додека формирањето на вештини за самопослужување е забележливо зад, моторните дејства се примитивни, осиромашени. Во исто време, понекогаш од почетокот на 2-та година, во прстите се појавуваат маниризми, кои нејасно наликуваат на „мануелни манири“.во прстите и рацете“ кај деца со Канеровиот синдром. Играта задржува примитивна, повторувачка природа, продолжува во осаменост. Сиромаштијата на вокабуларот со текот на годините станува очигледна, се појавува нерамномерно темпо на говор, монотонија на темброт, неконтролирана гласност. Текот на говорот со забрзано замаглување на поединечни зборови се заменува со слабеење на јачината на говорот со појава на нејасност во изговорот на звуците, што го прави сличен на егоцентричниот говор кај децата со детски аутизам. Во исто време, самата комуникација е нарушена и почнува да наликува на аутистичка комуникација со отфрлање на социјалните контакти со врсниците и роднините. Карактеристиките на одвоеното однесување кај овие деца ја вклучуваат нерамномерната осцилирачка природа на одвојувањето (во кратки временски периоди), неговата периодична замена со активна желба на детето за поцелосна комуникација. За време на периоди на зголемена активност, срамежливоста се намалува, склоноста кон реакција на очите, се појавува тактилен и говорен контакт, недостатокот на внимание исчезнува, а аутизмот се чини дека омекнува за кратко време. Последователно, аутистичните карактеристики на однесувањето повторно се враќаат. Нивната нестабилност и нецелосно изразување (во споредба со класичниот аутизам) постојано се зачувани. За време на периоди на опаѓање на активноста карактеристични за овие деца, постои премин од повисоки форми на одговор кон поедноставени, се откриваат карактеристики на порано примитивно однесување, стереотипи во моторната и говорната сфера, до целосна инхибиција на активноста. Реакцијата на очите исчезнува, се појавува „поглед во никаде“. Одговорите на говорниот говор исчезнуваат. Се појавува говор со себе, монотони ротациони движења со рацете, се врти околу сопствената оска. Присуството во клиничката слика на пациентите со X-FRA на таквите транзиции во активноста и одговорот само оддалеку наликува на симптомот на слоевитоста на функциите кај пациенти со Канер-ов синдром на аутизам, но не е идентичен со него. Кај пациенти со X-FRA, не постои вистинска мешавина на раните и подоцнежните функции, но се забележува похолистички одговор, како да одговара на порана или позрела возраст. Дезинтеграција во различни функционални системи не се случува. Треба да се напомене дека постојат изолирани случаи со X-PRA, кои не се разликуваат од синдромот на аутизам во раното детство. Во следните фази на возраст, структурата на личноста на пациентите со X-PRA ги задржува карактеристиките на чувствителност, хиперсензитивност, срам со брзо одбивање на каква било комуникација, избегнувајќи контакт со очите. Се зголемува бројот на вообичаени моторни стереотипи во форма на триење на дланките на рацете, тресење на рацете. Во говорот се забележуваат стереотипни повторувања на зборови, ехолалија на зборови, фрази. Наспроти позадината на појавниот интерес за околните деца, контактите со нив практично не се формираат, комуникацијата е тешка, но не ја достигнува длабочината на класичниот аутизам. Со текот на годините, активностите стануваат се помонотони, интересите стануваат сè поедноставни, мотивите стануваат нагло недоволни. Пациентите се свртуваат кон истите играчки заплети, играните фантазии се карактеризираат со екстремно исцрпување на заплети, од година во година однесувањето се повторува, како клише. Тешкотиите на транзиција кон нови форми на активност се продлабочуваат. Однесувањето станува примитивно, во него нема парадокс и претенциозност. Емоционалниот развој, приврзаноста кон роднините одговараат на нивото на ментален развој. Присуството на примитивни моторни стереотипи и сиромаштијата на мотиви за поттикнување се пречка за компликација и формирање на моторни вештини неопходни за самопослужување. Посебно внимание привлекува сè поголемата грчевита во размислувањето, постапките, однесувањето. Во овој случај, лесно се јавуваат реакции на раздразливост, протест, како и невротични реакции како одговор на психогените влијанија. Како што се зголемува возраста на пациентите, когнитивните проблеми стануваат потешки. Ниво IQ не се зголемува, менталната ретардација (без дисоцијација) не омекнува, туку достигнува стабилна стабилизација. Структурата на интелектуалниот дефект е униформа.Според R. Hodapp et al. (1990), развојниот застој е можен во пубертетот, со регресија и значително намалување IQ, со зачувување на плашливост, избегнување на видот. Подемите и падовите на активноста карактеристични за овие деца се ублажуваат. Аутизмот се манифестира во стеснување на кругот на комуникација, стереотипна, осиромашена активност, во инсуфициенција на вербална комуникација. Нивото на социјализација одговара на сериозноста на менталната неразвиеност; во најголем дел, на овие деца им е потребна грижа и надзор во текот на целиот период од нивниот живот; многу деца го завршуваат својот живот во институциите за социјално осигурување. При поставување на диференцијална дијагноза со аутизам од шизофреничниот спектар, треба да се потпрете на отсуството на дисоцијација во менталниот развој, посебните манири во моторичките вештини, ублажувањето на аутизмот со возраста на детето, делумно на позадината на третманот и рехабилитацијата. Диференцијалната дијагноза е потпомогната со цитогенетска анализа која покажува Х-фрагилен хромозом во 2-70% од случаите. Аутизмот кај X-FRA во некои случаи не е изразен и не доведува до дезинтеграција во активноста. Терапија. Се верува дека не постои специфичен третман за X-PRA. Многу автори сугерираат користење стимуланси. За да се разјасни дијагнозата, неопходно е да се спроведе студија на молекуларно ниво. Така, аутистичниот круг на нарушувања кај X-PRA се јавува подоцна, по 1-2 години од животот на детето; неговата длабочина е помала отколку кај класичниот аутизам, моторните стереотипи се поедноставни и покриваат позрели моторни формули, емоционалната сфера никогаш не е толку оскудна, реакцијата на очите е повеќе формирана или воопшто не е оштетена, нема синдром на слоевитост на зрели и помалку зрели нерепресирани функции. Сите горенаведени карактеристики на нарушувања слични на аутизам во X-FRA послужија како основа за нивно дефинирање како симптоми слични на аутизам, а не како аутистични симптоми. Сепак, комплексот на симптоми налик на аутизам кај X-FRA ги носи и главните знаци на аутизам: одвојување, стереотипизирање во активностите и движењата, дисоцијација во развојот. Можно е дека синдромите слични на аутистите во X-FRA се поврзани со оштетување на мозочните структури кои не се сосема идентични со Канеровиот синдром, но, очигледно, сè уште се многу блиски и на одреден начин меѓусебно поврзани, што е предмет на понатамошно проучување.Еве клиничко набљудување на пациент со X-PRA Дете М., 9 години, од 1 бременост, прво раѓање. Раниот психомоторен развој е блиску до старосната норма. По шест месеци, тој почна да заостанува во развојот на говорот и главните моторни акти. Со текот на годините се зголемуваше ексцитабилноста, раздразливоста, моторниот немир. Не си играше со деца. Во посебна игра (сам) шмркаше, вртеше, лижеше играчки. Тој го отфрли тактилниот контакт со неговата мајка. Расположението беше намалено, често без надворешна причина викаше, се тепаше, се појавуваше склоност кон уништување. Неконтролираноста се зголемуваше со текот на годините. Комуникацијата е одбиена. Негативни. Инспекцијата е тешка. Одговара на прашања нејасно. Говор - едно-, двозборен, со аграматизми. Говорниот тоналитет, променет тембр. Вокабуларот е исцрпен. Говорот лесно станува нејасен, избледен, близок до егоцентричен. Од време на време, тој се исцрпува и се повлекува од комуникацијата, вознемирено се движи низ канцеларијата, игнорирајќи ги сите обиди да комуницира со него. По неколку минути повторно успева за кратко да му го привлече вниманието. Енергетскиот потенцијал е флуктуирачки и многу низок, секоја активност првично ја отфрла детето, по активен повторен импулс кон него, може да се добијат еден или два одговори во однос на прашањата, а потоа контактот повторно се отфрла, моторен немир со раздразливост. . Во рацете се зачувани примитивни стереотипи слични на атетоза. Генерално, однесувањето е теренско, со повремена возбуда, самоагресивност и деструктивни тенденции. Во менталниот статус до израз доаѓа тешката ментална неразвиеност со аутистички тенденции, што овозможи да се дијагностицира детскиот аутизам. Структурата на аутизмот беше толку длабока и очигледна што во оваа фаза состојбата се приближи до детскиот аутизам на Канер. Логопедиски преглед. Одложен психовербален развој, аутистичен синдром. невролошки статус. CCI - без видлива патологија. Оди сам. Фини моторни вештини на рацете не се формирани. Тетивните рефлекси не се менуваат. Координацијата не е нарушена. Нема патолошки знаци. Чувствителноста на болка е зачувана. Карличните функции не се нарушени. соматски статус. Долихоцефаличен череп, издолжено лице, масивна брада. Големи испакнати уши, прогнатизам, високо непце, нос со широка основа и врв во облик на клун. Рацете и стапалата се зголемени. Кожата е хипереластична, растеглива. зглобовитеСо зголемена флексибилност. Пролапс на митралната валвула. Не е забележана друга патологија од внатрешните органи. Катамнеза: 9 години 10 месеци По првиот курс на третман со церебролизин според методот Осипенко-Скворцов, моторната дезинхибиција и аутистичното одвојување омекнаа. Подобрена ориентација во околината, меморија, зголемен вокабулар, почна да учи нови знаења. Во врска со болеста на сестрата, извршен е цитогенетски преглед и кариотипизација на децата и мајката. Пронајдени 46 xy, X-FRA. Кај proband и sibs, кревок Х хромозом беше пронајден за време на цитогенетска студија. Катамнеза: 10 години и 9 месеци По три курса терапија по методот Осипенко-Скворцов во Научно-техничкиот центар, неговата состојба драстично се подобри. Комуникацијата со другите се прошири, аутизмот омекна. Имаше желба за гејмерска активност, способна да набљудува и имитира во неа. Почна да учи на училиште. Научени букви. Во училницата седи сам, без мајка. Моторната возбуда, неразумниот страв, бесцелната вознемиреност од природата слична на кататон целосно исчезна. Немаше манири во рацете. Препознава временски настани. Почна да користи лични заменки, се врати самосвеста, користи лични заменки во однос на себе. Симбиотската врска со мајката исчезна. Помагајќи ѝ да се грижи за нејзината сестра. Емоциите оживеаја. Логопедиски преглед. Подобрен поврзан говор, почна да користи зборови кои се посложени во составот на звукот. Заклучок. Во моментов, менталната неразвиеност доаѓа до израз во статусот со значително нивелирање на аутистичките симптоми, отстранување на возбуда и стравови слични на кататон. При првиот преглед на дете на возраст од 9 години, статусот беше утврден со манифестации на аутизам, стереотипи во прстите, симптоми на идентитет, посебни нарушувања на говорот во форма на контаминација, нецелосност на фразите, нивна фрагментација, негативизам, фобии, моторна возбуда со агресија, што послужи како основа за дијагноза на аутизам. Периодично, состојбата се влошуваше, придружена со регресија на стекнатите вештини, додавање на фобичен синдром и оживување на моторното возбудување со агресивни тенденции. Присуството на овие симптоми, се чини, само ја потврди дијагнозата на класичен аутизам. Позитивната динамика на состојбата со речиси целосно олеснување на аутистичните нарушувања, откривањето на кревок Х хромозом при цитогенетски преглед послужи како основа за дијагноза: ULV, X-PRA, синдром сличен на аутизам. Овој случај е од несомнен интерес и од аспект на динамиката на состојбата при лекувањето со новиот метод според Осипенко-Скворцов, и за нивелирање на актуелните аутистички симптоми кај Х-ПРА, како и за намалување на манифестациите на ментална во фаза на развој. Следно набљудување. Детето М., 5 години 1 месец, од втора бременост, која продолжила без патологија. Испорака на термин, нормална . психомоторен развој. Ја држи главата од 1 месец, седи од 6 месеци, оди од 13 месеци. Први зборови од 1,5 година; без фразален говор. До 3-годишна возраст, доцнењето во формирањето на говорот, одбивањето да се комуницира, монотоната стереотипна, примитивна игра, посебно удирање со прстите на предмети, цицање прсти, периодични моторни возбудувања со негативност почнаа да привлекуваат внимание во однесувањето. На 4,5 години влезе во Истражувачкиот и развоен центар за превенција и третман на детски невролошки попречености. Ментален статус при прием. Отфрлен. Нема реакција на очите, реакцијата на звукот, повикот е одложен. Се спротивстави на истражувањето. Говорот е егоцентричен, разбирањето на елементарна фраза е присутно, одговорите понекогаш се спротивни. Расположението е рамнодушно-раздразливо. Тој не реагира позитивно на прикажување на предмети од дивеч, слатки, напротив, следи одбивање, протестна реакција, желба да избега од изворот на иритација. Во принцип, однесувањето е монотоно, неактивно. Стереотипни маниризми во прстите. Спиењето не е нарушено, апетитот е слаб, селективен избор на храна. невролошки статус. CHMN без патологија. Моторна сфера: оди самостојно, дезинхибирана. Тетивните рефлекси се живи, униформни. Нема патолошки знаци. Координацијата не е нарушена. Чувствителноста на болка е зачувана. Дисфазија. ЕЕГ: -ритам 7 број/с, редовен, 1000 µV. Нема епикомплекси; -ритамот е незначителен, -брановите се повеќекратни. Промените во ЕЕГ од резидуално органско потекло укажуваат на дисфункција на структурите на диенцефалното стебло. Дијагноза: атипична RDA, развојна промена помеѓу 1-1,5-3 години. Заостанување во менталниот развој за 2-3,5 старосни наредби. По два курса терапија во Научно-техничкиот центар состојбата на детето се подобрила. Зголемен вокабулар, понекогаш почна да користи реченици со два збора. Говорот не се користи како средство за комуникација. Не работи според упатствата. Автохтоната активност се прошири: реагира на детските програми што се прикажуваат на телевизија, понекогаш гледа деца како играат. Таа почна да ги исполнува барањата на нејзината мајка од време на време. Можеме да кажеме дека одредот стана помалку изразен, посвесен за ситуацијата. Катамнеза: 5 години 5 месеци По курсевите на терапија во Научно-техничкиот центар, забележан е позитивен тренд во состојбата на детето. Во принцип, состојбата на здравјето се подобри, депресијата беше израмнета, астенијата омекна. Расположението стана порамномерно. Имаше ориентирачка реакција на повикот, звукот. Обновена реакција на очите со можност за визуелна фиксација на предмети. Детето почнало да користи гугање форми на говор, особено во случаи на афективна напнатост. Може подолго да гледа телевизија. Таа почна да ја слуша мајка си, стана можно да ја однесе на прошетка. Должината на дејствата на задача однадвор е зголемена. При приемот немаше насочена активност. Во моториката на рацете се зачувани стереотипните маниризми, има одење на прсти заедно со вообичаената потпора при одење на целото стапало. Реакцијата очи во очи стана подолга со текот на времето. Негативистичките реакции на отфрлање остануваат, но тие се поретки. ЕЕГ промени од резидуално органско потекло; во споредба со претходниот ЕЕГ, беше пронајдено мало подобрување во параметрите на кортикалната активност; -ритам - 8 брои / с. Логопедиски преглед. Бабл стана поактивен, полесно е да се оди на часови со логопед. цитогенетска студија. Цитогенетски преглед и на децата и на мајката: откриена е кршливост на локацијата Xq27.3, дозволено е да се потврди дијагнозата на X-PRA. Така, врз основа на испитување и набљудување, можно е да се потврди дијагнозата: Мартин-Бел синдром или Х-поврзана ментална ретардација со кревок Х-хромозом (X-FRA), синдром налик на аутизам. Интерес во овој случај е доцната дијагноза на X-PRA, коморбидитет со синдром сличен на аутизам, голема сличност на состојбата на болеста со процесниот аутизам и значително подобрување на состојбата по терапијата.