prof. Kruglov Sergey Vladimirovich (til venstre), Kutenko Vladimir Sergeevich (til høyre)
Sideredaktør: Kutenko Vladimir Sergeevich
Kudinov Vladimir Ivanovich
Kudinov Vladimir Ivanovich, kandidat for medisinske vitenskaper, førsteamanuensis ved Rostov State Medical University, styreleder i Association of Endocrinologists of the Rostov Region, endokrinolog av høyeste kategori
Dzherieva Irina Sarkisovna
Dzherieva Irina Sarkisovna Doktor i medisinske vitenskaper, førsteamanuensis, endokrinolog
KAPITTEL 6. RENIN-ANGIOTENSIN-SYSTEM
T. A. KOCHEN, M. W. ROI
(T. A. KOTCHEN,M. W.ROY)
I 1898 ble Tigerstedt et al. indikerte at nyrene skiller ut et pressorstoff, som senere fikk navnet "renin". Det ble funnet at det samme stoffet, gjennom dannelsen av angiotensin, stimulerer utskillelsen av aldosteron fra binyrene. Fremveksten av metoder for biologisk, og senere radioimmunologisk, bestemmelse av reninaktivitet bidro sterkt til å belyse rollen til renin og aldosteron i reguleringen av blodtrykket, både under normale forhold og ved hypertensjon. I tillegg, siden renin produseres i de afferente arteriolene i nyrene, er effekten av renin og angiotensin på den glomerulære filtrasjonshastigheten under normale forhold og når den avtar i tilstander med nyrepatologi blitt mye studert. Dette kapittelet skisserer dagens kunnskap om regulering av reninsekresjon, samspillet mellom renin og substratet, som resulterer i dannelse av angiotensin, og rollen til renin-angiotensin-systemet i reguleringen av blodtrykk og GFR.
SEKRETION AV RENIN
Renin dannes i den delen av de afferente arteriolene i nyrene som er ved siden av det innledende segmentet av de distale sammenviklede tubuli - macula densa. Det juxtaglomerulære apparatet inkluderer det reninproduserende segmentet av den afferente arteriolen og macula densa. Reninlignende enzymer - isorens - dannes også i en rekke andre vev, for eksempel: i den gravide livmoren, hjernen, binyrebarken, veggene i store arterier og vener og i submandibulære kjertler. Imidlertid mangler ofte bevis for at disse enzymene er identiske med renal renin, og det er ingen bevis for at isorener er involvert i reguleringen av blodtrykket. Etter bilateral nefrektomi synker plasmareninnivåene kraftig eller blir til og med uoppdagelige.
NYRE BARORESEPTOR
Reninsekresjon av nyrene kontrolleres av minst to uavhengige strukturer: nyrebaroreseptoren og macula densa. Ved økt trykk i den afferente arteriolen eller spenningen i dens vegger hemmes reninsekresjonen, mens den øker ved redusert spenning i arterioleveggene. Det mest overbevisende beviset for eksistensen av en baroreseptormekanisme er oppnådd ved å bruke en eksperimentell modell der det ikke er glomerulær filtrering og derfor ingen væskestrøm i tubuli. Fratatt sin filtreringsfunksjon, beholder nyren evnen til å skille ut renin som svar på blodslipp og innsnevring av aorta (over opprinnelsen til nyrearteriene). Infusjon i nyrearterien av papaverin, som utvider nyrearteriolene, blokkerer reninresponsen i den denerverte og ikke-filtrerende nyren til flebotomi og innsnevring av vena cava i thoraxhulen. Dette indikerer reaksjonen til vaskulære reseptorer nøyaktig på endringer i spenningen i arteriolærveggene.
TETT FLEKK
Utskillelsen av renin avhenger også av sammensetningen av væsken i tubuli på nivå med macula densa; infusjon av natriumklorid og kaliumklorid i nyrearterien hemmer sekresjonen av renin mens nyrene opprettholder sin filtreringsfunksjon. Økning av volumet av filtrert væske med natriumklorid hemmer reninsekresjonen sterkere enn den samme volumøkningen med dekstran, noe som tilsynelatende forklares av effekten av natriumklorid på makula densa. Det antas at reduksjonen i plasmareninaktivitet (PRA) ved natriumadministrasjon avhenger av samtidig tilstedeværelse av klorid. Når det administreres sammen med andre anioner, reduserer ikke natrium ARP. ARP avtar også med introduksjonen av kaliumklorid, kolinklorid, lysinklorid og HCl, men ikke kaliumbikarbonat, lysinglutamat eller H 2 SO 4. Hovedsignalet er tilsynelatende transporten av natriumklorid gjennom veggen av røret, og ikke dets inntreden i filtratet; Reninsekresjon er omvendt relatert til kloridtransport i den tykke stigende delen av løkken til Henle. Utskillelsen av renin hemmes ikke bare av natriumklorid, men også av dets bromid, hvis transport, i større grad enn av andre halogener, ligner transporten av klorid. Bromidtransport hemmer kompetitivt kloridtransport over veggen til den tykke stigende delen av løkken til Henle, og bromid kan aktivt reabsorberes under forhold med lav kloridklaring. I lys av bevisene for aktiv kloridtransport i den stigende delen av løkken til Henle, kan disse resultatene tolkes for å støtte hypotesen om at reninsekresjon hemmes av aktiv kloridtransport i macula densa-regionen. Inhibering av reninsekresjon av natriumbromid kan reflektere manglende evne til macula densa-reseptoren til å skille bromid fra klorid. Denne hypotesen stemmer også overens med direkte data fra eksperimenter med mikropunktur, der en reduksjon i ARP under NaCl-infusjon ble ledsaget av en økning i kloridreabsorpsjon i løkken til Henle. Både kaliumdepletering og diuretika som virker på nivået av løkken til Henle kan stimulere reninsekresjon ved å hemme kloridtransport i den tykke, stigende delen av løkken.
Basert på resultatene fra en rekke studier med retrograd mikroperfusjon og bestemmelse av renininnhold i det juxtaglomerulære apparatet til et enkelt nefron, konkluderte Thurau også med at kloridtransport gjennom macula densa fungerer som hovedsignalet for "aktivering" av renin. I tilsynelatende motsetning til observasjoner in vivo fant Thurau at JGA-reninet til et enkelt nefron "aktiveres" ikke ved en reduksjon, men av en økning i natriumkloridtransport. Imidlertid kan det hende at reninaktivering i JGA av et enkelt nefron ikke reflekterer endringer i reninsekresjon av hele nyren. Faktisk mener Thurau at økningen i reninaktivitet i JGA reflekterer aktiveringen av forhåndsformet renin, snarere enn en økning i dets sekresjon. På den annen side kan det antas at økningen i renininnholdet i JGA reflekterer akutt hemming av sekresjonen av dette stoffet.
NERVESYSTEMET
Reninsekresjon moduleres av CNS hovedsakelig gjennom det sympatiske nervesystemet. Det juxtaglomerulære apparatet inneholder nerveterminaler, og reninsekresjonen økes ved elektrisk stimulering av nyrenes nerver, katekolamininfusjon og økt aktivitet i det sympatiske nervesystemet gjennom en rekke teknikker (f.eks. induksjon av hypoglykemi, stimulering av kardiopulmonale mekanoreseptorer, karotisarterieokklusjon, ikke-hypotensjonsflebotomi, cervikal vagotomi eller vagusnervekjøling). Basert hovedsakelig på resultatene av eksperimenter med adrenerge antagonister og agonister, kan det konkluderes med at nevrale påvirkninger på reninsekresjon medieres av β-adrenerge reseptorer (mer spesifikt β 1 reseptorer) og at β-adrenerg stimulering av reninsekresjon kan utføres. ut gjennom aktivering av adenylatcyklase og akkumulering av syklisk adenosinmonofosfat. Data innhentet fra in vitro nyresnitt og fra studier på isolerte perfuserte nyrer indikerer at aktivering av renale α-adrenerge reseptorer hemmer reninsekresjon. Imidlertid er resultatene av å studere rollen til α-adrenerge reseptorer i reguleringen av reninsekresjon in vivo motstridende. I tillegg til renale adenoceptorer, deltar atrie- og kardiopulmonale strekkreseptorer i reguleringen av reninsekresjon; afferente signaler fra disse reseptorene passerer gjennom vagusnerven, og efferente signaler gjennom de sympatiske nervene i nyrene. Hos en frisk person undertrykker nedsenking i vann eller «oppstigning» i et trykkkammer reninsekresjon, muligens på grunn av en økning i sentralt blodvolum. I likhet med utskillelsen av adrenokortikotropisk hormon (ACTH), er det en daglig periodisitet i sekresjonen av renin, noe som indikerer tilstedeværelsen av påvirkninger fra noen ennå uidentifiserte faktorer i sentralnervesystemet.
PROSTAGLANDINER
Prostaglandiner modulerer også reninsekresjon. Arakidonsyre, PGE 2 , 13,14-dihydro-PGE 2 (en metabolitt av PGE 2) og prostacyklin stimulerer reninproduksjon av nyrekortikale skiver in vitro og ved å filtrere og ikke filtrere nyrer in vivo. Avhengigheten av prostaglandinstimulering av reninsekresjon på cAMP-dannelse er fortsatt uklar. Indometacin og andre prostaglandinsyntetasehemmere demper basal reninsekresjon og dens respons på lavnatriumdiett, diuretika, hydralazin, ortostatisk posisjonering, flebotomi og aortakonstriksjon. Data om inhibering av reninresponsen på katekolamininfusjon av indometacin er motstridende. Hemming av prostaglandinsyntese reduserer økningen i ARP observert hos hunder og med en reduksjon i kaliumnivåer i kroppen, så vel som hos pasienter med Barter syndrom. Nedgangen i reninsekresjon under påvirkning av prostaglandinsyntesehemmere er ikke avhengig av natriumretensjon og observeres selv i en nyre som mangler filtrasjonsfunksjon. Undertrykkelsen av reninresponser under betingelser for inhibering av prostaglandinsyntese til alle disse ulike stimuli er i samsvar med forslaget om at stimulering av reninsekresjon gjennom nyrebaroreseptoren, macula densa, og muligens det sympatiske nervesystemet medieres av prostaglandiner. Når det gjelder interaksjonen mellom prostaglandiner og mekanismen for regulering av reninsekresjon gjennom macula densa, har PGE 2 nylig vist seg å hemme den aktive transporten av klorid gjennom den tykke delen av den stigende delen av Henles løkke i nyremargen. Det er mulig at den stimulerende effekten av PGE 2 på reninsekresjon er assosiert med denne effekten.
KALSIUM
Selv om det er en rekke negative data, i eksperimentene til de fleste forskere, hemmet en økt ekstracellulær konsentrasjon av kalsium sekresjonen av renin både in vitro og in vivo og svekket den stimulerende effekten av katekolaminer på det. Dette skiller JGA-celler skarpt fra andre sekretoriske celler, der kalsium stimulerer produksjonen av hormoner. Selv om høye ekstracellulære kalsiumkonsentrasjoner hemmer reninfrigjøring, kan imidlertid minimale nivåer av dette ionet være nødvendig for dets sekresjon. Langvarig kalsiummangel forhindrer økt reninsekresjon under påvirkning av katekolaminer og redusert perfusjonstrykk.
In vivo er kalsiumhemming av reninsekresjon uavhengig av tubulær væskestrøm. Kalsium er i stand til direkte å påvirke juxtaglomerulære celler, og endringer i dets intracellulære konsentrasjon kan mediere effekten av en rekke stimuli for reninsekresjon. Det antas at depolarisering av den juxtaglomerulære cellemembranen tillater kalsium å trenge inn i den med påfølgende hemming av reninsekresjon, mens membranhyperpolarisering reduserer det intracellulære kalsiumnivået og stimulerer reninsekresjon. Kalium, for eksempel, depolariserer juxtaglomerulære celler og hemmer frigjøringen av renin. Denne hemmingen skjer bare i et kalsiumholdig miljø. Kalsiumionoforer svekker også sekresjonen av renin, noe som sannsynligvis skyldes en økning i den intracellulære konsentrasjonen av ionet. Under påvirkning av β-adrenerg stimulering oppstår hyperpolarisering av juxtaglomerulære celler, noe som fører til utstrømning av kalsium og økt sekresjon av renin. Selv om hypotesen som forbinder endringer i reninsekresjon med kalsiumtransport inn i juxtaglomerulære celler er attraktiv, er den vanskelig å teste på grunn av metodiske vanskeligheter med å bestemme nivået av intracellulært kalsium og vurdere transporten inn i de tilsvarende cellene.
Verapamil og D-600 (methoxyverapamil) blokkerer elektriske ladningsavhengige kalsiumkanaler (langsomme kanaler), og akutt administrering av disse stoffene motvirker den hemmende effekten av kaliumdepolarisering på reninsekresjon. Disse stoffene forstyrrer imidlertid ikke reduksjonen i reninsekresjon forårsaket av antidiuretisk hormon eller angiotensin II, selv om begge virker kun i et kalsiumholdig miljø. Slike data indikerer eksistensen av både ladningsavhengige og ladningsuavhengige veier for penetrering av kalsium i juxtaglomerulære celler, og kalsium som kommer inn gjennom noen av disse banene forårsaker hemming av reninsekresjon.
Selv om den direkte effekten av kalsium på juxtaglomerulære celler er å svekke reninsekresjon, kan en rekke systemiske reaksjoner som oppstår ved administrering av kalsium teoretisk være ledsaget av stimulering av denne prosessen. Slike reaksjoner inkluderer: 1) innsnevring av nyrekarene; 2) hemming av kloridabsorpsjon i løkken til Henle; 3) økt frigjøring av katekolaminer fra binyremargen og endene på nyrene. Følgelig kan in vivo-responsene til renin på kalsium eller farmakologiske stoffer som påvirker transporten avhenge av alvorlighetsgraden av de systemiske effektene til dette ionet, noe som vil maskere dets direkte hemmende effekt på juxtaglomerulære celler. Det ble også bemerket at effekten av kalsium på reninsekresjon kan avhenge av anionene som leveres med dette kation. Kalsiumklorid hemmer reninsekresjonen i større grad enn kalsiumglukonat. Det er mulig at i tillegg til den direkte hemmende effekten på det juxtaglomerulære apparatet, undertrykker eksperimentelle behandlinger som øker tilførselen av klorid til macula densa reninsekresjonen ytterligere.
Reninsekresjon avhenger også av mange andre stoffer. Angiotensin II hemmer denne prosessen på grunn av dens direkte effekt på det juxtaglomerulære apparatet. Intravenøs infusjon av somatostatin, samt infusjon av ADH i nyrearterien, har en lignende effekt.
REAKSJON MELLOM RENIN OG UNDERLAGET
Molekylvekten til aktivt renin i blodet er 42 000 dalton. Reninmetabolisme skjer primært i leveren, og halveringstiden for aktivt renin i blodet hos mennesker er omtrent 10-20 minutter, selv om noen forfattere anslår den til å være så lang som 165 minutter. Ved en rekke tilstander (for eksempel nefrotisk syndrom eller alkoholisk leverskade) kan en økning i ARP bestemmes av endringer i levermetabolismen av renin, men ved renovaskulær hypertensjon spiller ikke dette noen vesentlig rolle.
Ulike former for renin er identifisert i blodplasma, nyre, hjerne og submandibulære kjertler. Dens enzymatiske aktivitet øker både når plasma surgjøres og ved langtidslagring ved -4°C. Syreaktivert renin er også tilstede i plasma hos personer uten nyrer. Syreaktivering anses som en konsekvens av omdannelsen av renin, som har en høyere mol. masse, til et mindre, men mer aktivt enzym, selv om forsuring kan øke aktiviteten til renin uten å redusere mol. masser. Trypsin, pepsin, urinkallikrein, kjertelkallikrein, Hageman-faktor, plasmin, cathepsin D, nervevekstfaktor (argininesteropeptidase) og klapperslangegift (et enzym som aktiverer serinproteinaser) øker også plasmareninaktiviteten. Noen farmakologisk nøytrale proteasehemmere blokkerer de stimulerende effektene av frysing og (delvis) syre på reninaktivitet. Plasmaet i seg selv inneholder også proteinasehemmere, som begrenser effekten av proteolytiske enzymer på renin. Det følger at kryo- og syreaktivering kan reduseres til en reduksjon i konsentrasjonen av nøytrale serinproteasehemmere som vanligvis er tilstede i plasma, og etter gjenoppretting av dens alkaliske pH kan en protease (for eksempel Hageman-faktor, kallikrein) frigjøres. , konverterer inaktivt renin til aktivt. Hageman faktor, i fravær av en inhibitor (etter virkningen av en syre), er i stand til å aktivere prorenin indirekte ved å stimulere omdannelsen av prekallikrein til kallikrein, som igjen omdanner prorenin til aktivt renin. Forsuring kan også aktivere syreprotease, som omdanner inaktivt renin til aktivt.
Den enzymatiske aktiviteten til høyt renset svine- og humanrenin øker ikke etter tilsetning av syre. Reninhemmere finnes også i plasma- og nyreekstrakter, og noen forfattere mener at aktivering av renin ved forsuring eller kuldeeksponering skyldes (i hvert fall delvis) denaturering av disse hemmere. Det antas også at inaktivt renin med høy molekylvekt er reversibelt bundet til et annet protein, og i et surt miljø desintegrerer denne bindingen.
Selv om inaktivt renin har blitt grundig studert in vitro, forblir dets fysiologiske betydning in vivo ukjent. Det er få data om mulig aktivering av renin in vivo og dets intensitet. Konsentrasjonen av prorenin i plasma varierer, hos friske individer kan den utgjøre mer enn 90-95 % av det totale renininnholdet i plasma. Som regel, både hos individer med normalt blodtrykk og hos personer med hypertensjon eller endringer i natriumbalansen, observeres en korrelasjon mellom konsentrasjonene av prorenin og aktivt renin. Hos diabetikere kan denne forbindelsen bli forstyrret. I plasma og nyrer til diabetespasienter og dyr med eksperimentell diabetes observeres relativt høye konsentrasjoner av inaktivt renin (eller prorenin) og lave konsentrasjoner av aktivt renin. I plasma til pasienter med mangel på blodkoagulasjonsfaktorer (XII, VII, V og spesielt X) er også små mengder aktivt renin tilstede, noe som tyder på en forstyrrelse i omdannelsen av inaktivt renin til aktivt.
Mens det er i blodet, spalter aktivt renin leucin-leucinbindingen i molekylet til substratet α 2 -globulin, syntetisert i leveren, og omdanner det til dekapeptidangio tensin I. KM for denne reaksjonen er ca. 1200 ng/ml, og ved substratkonsentrasjoner på ca. 800-1800 ng/ml (kl. grøft mennesker) hastigheten på angiotensinproduksjon avhenger av både nivået av substrat og konsentrasjonen av enzymet. Basert på bestemmelser av renin-enzymatisk aktivitet, mener noen etterforskere at renin-hemmere er tilstede i plasma, med individuelle renin-hemmende forbindelser identifisert (f.eks. fosfolipider, nøytrale lipider og umettede fettsyrer, syntetiske flerumettede analoger av lipofosfatidyletanolamin og syntetiske analoger. substratet renin). Økt enzymatisk aktivitet av renin ble funnet i plasma hos pasienter med hypertensjon eller nyresvikt; det antas at dette skyldes en mangel på reninhemmere som normalt finnes i blodet. Tilstedeværelsen av reninaktiverende faktor i plasma hos pasienter med hypertensjon er også rapportert. Fremveksten av farmakologiske midler som hemmer aktiviteten til renin-angiotensin-systemet har økt interessen for syntese av renin-hemmere.
Molekylvekten til reninsubstratet hos mennesker er 66 000–110 000 dalton. Plasmakonsentrasjonen øker ved administrering av glukokortikoider, østrogener, angiotensin II, med bilateral nefrektomi og hypoksi. Hos pasienter med leversykdom og binyrebarksvikt reduseres plasmasubstratkonsentrasjonene. Ulike reninsubstrater kan være tilstede i plasma, hver med forskjellige affiniteter for enzymet. Administrering av østrogener kan for eksempel stimulere produksjonen av et substrat med høy molekylvekt med økt affinitet for renin. Imidlertid er lite kjent om den fysiologiske betydningen av endringer i konsentrasjonen av substratet renin. Selv om østrogener stimulerer substratsyntese, er det fortsatt ingen overbevisende bevis for rollen til denne prosessen i opprinnelsen til østrogenindusert hypertensjon.
ANGIOTENSIN METABOLISME
Angiotensin-konverterende enzym spalter histidylleucin fra den COOH-terminale delen av angiotensin I-molekylet, og omdanner det til oktapeptidet angiotensin II. Aktiviteten til det omdannende enzymet avhenger av tilstedeværelsen av klorid og toverdige kationer. Omtrent 20-40 % av dette enzymet kommer fra lungene under én passasje av blod gjennom dem. Det omdannende enzymet finnes også i plasma og endotel i blodkar på andre steder, inkludert nyrene. Det rensede enzymet fra menneskelige lunger har en mol. masse omtrent 200 000 dalton. Ved natriummangel, hypoksi, så vel som hos pasienter med kroniske obstruktive lungelesjoner, kan aktiviteten til det konverterende enzymet reduseres. Hos pasienter med sarkoidose øker nivået av dette enzymet. Imidlertid er det vidt distribuert i blod og vev og har en meget høy evne til å omdanne angiotensin I til angiotensin II. I tillegg antas omdannelsestrinnet ikke å være hastighetsbegrensende for angiotensin II-produksjon. Derfor bør endringer i aktiviteten til det omdannende enzymet ikke ha fysiologisk betydning. Angiotensin-konverterende enzym inaktiverer samtidig det vasodilatoriske stoffet bradykinin. Dermed fremmer det samme enzymet dannelsen av pressorstoffet angiotensin II og inaktiverer depressorkininene.
Angiotensin II elimineres fra blodet ved enzymatisk hydrolyse. Angiotensinaser (peptidaser eller proteolytiske enzymer) er tilstede i både plasma og vev. Det første produktet av virkningen av aminopeptidase på angiotensin II er angiotensin III (des-asp-angiotensin II) - det COOH-terminale hektapeptidet til angiotensin II, som har betydelig biologisk aktivitet. Aminopeptidaser konverterer også angiotensin I til nonapeptidet des-asp-angiotensin I; Imidlertid avhenger pressor- og steroidogene aktivitetene til dette stoffet av dets omdannelse til angiotensin III. I likhet med det konverterende enzymet er angiotensinaser så vidt distribuert i kroppen at endringer i deres aktivitet ikke bør ha en synlig effekt på den totale aktiviteten til renin-angiotensin-aldosteron-systemet.
FYSIOLOGISKE EFFEKTER AV ANGIOTENSIN
De fysiologiske effektene av renin i seg selv er ukjent. Alle av dem er assosiert med dannelsen av angiotensin. Fysiologiske responser på angiotensin kan bestemmes av både sensitiviteten til dets målorganer og plasmakonsentrasjonen, med variasjon i responsen tilskrevet endringer i antall og/eller affinitet til angiotensinreseptorer. Adrenale og vaskulære angiotensinreseptorer er ikke de samme. Angiotensinreseptorer finnes også i isolerte nyreglomeruli, og reaktiviteten til glomerulære reseptorer er forskjellig fra reseptorene til nyrekarene.
Både angiotensin II og angiotensin III stimulerer aldosteronbiosyntesen i zona glomerulosa i binyrebarken, og i sin steroidogene effekt er angiotensin III i hvert fall ikke dårligere enn angiotensin II. På den annen side er pressoraktiviteten til angiotensin III bare 30-50 % av den til angiotensin II. Sistnevnte er en sterk vasokonstriktor, og dens infusjon fører til økt blodtrykk både gjennom en direkte effekt på vaskulær glatt muskulatur og på grunn av en indirekte effekt gjennom sentralnervesystemet og det perifere sympatiske nervesystemet. Angiotensin II i de doser som ikke endrer blodtrykket under systemisk infusjon, når infundert i vertebralarterien fører til økning. Området postrema og sannsynligvis området som ligger noe høyere i hjernestammen er følsomme for angiotensin. Angiotensin II stimulerer også frigjøringen av katekolaminer fra binyremargen og endene av de sympatiske nervene. Hos forsøksdyr fører kronisk systemisk intraarteriell infusjon av subpressormengder av angiotensin II til økt blodtrykk og natriumretensjon, uavhengig av endringer i aldosteronsekresjonen. Det følger at i mekanismen for den hypertensive effekten av angiotensin, kan dens direkte effekt på nyrene, ledsaget av natriumretensjon, også spille en rolle. Ved infundering i store doser har angiotensin en natriurisk effekt.
Aktiviteten til renin-angiotensin-systemet kan være svekket i mange deler, og studier som bruker farmakologiske hemmere har gitt data som indikerer rollen til dette systemet i reguleringen av blodsirkulasjonen i helse og i en rekke sykdommer ledsaget av hypertensjon. β-adrenerge reseptorantagonister hemmer reninsekresjon. Peptider som hemmer omdannelsen av angiotensin I til angiotensin II har blitt ekstrahert fra giften til Bothrops jararca og andre slanger. Noen av peptidene som finnes i slangegift har blitt syntetisert. Disse inkluderer spesielt SQ20881 (teprotid). Det oralt aktive stoffet SQ14225 (captopril), som er en hemmer av det omdannende enzymet, ble også oppnådd. Analoger av angiotensin II har også blitt syntetisert og konkurrerer med det om binding til perifere reseptorer. Den mest brukte angiotensin II-antagonisten av denne typen er kapkosin-1, valin-5, alanin-8-angiotensin (saralazin).
Vanskeligheten med å tolke resultatene oppnådd ved bruk av disse farmakologiske midlene skyldes det faktum at de hemodynamiske reaksjonene som oppstår etter administrering av dem, kanskje ikke er en spesifikk konsekvens av hemming av reninagiotensin-systemet. Den hypotensive reaksjonen på β-adrenerge antagonister er assosiert ikke bare med hemming av reninsekresjon, men også med deres effekt på sentralnervesystemet, samt med en reduksjon i hjertevolum.Kininase II er et enzym som ødelegger bradykinin, som har en vasodilaterende effekt, er identisk med angiotensin I-konverterende enzym, derfor kan den antihypertensive effekten av inhibitorer av sistnevnte også skyldes opphopning av bradykinin med en økning i effekten. Når konsentrasjonen av angiotensin II i blodet øker, fungerer Saralysin som dets antagonist, men Saralysin i seg selv er en svak angiotensin-agonist. Som et resultat kan det hende at blodtrykksresponsen på saralazininfusjon ikke gir et fullstendig bilde av betydningen av renin-angiotensin-systemet for å opprettholde hypertensjon.
Likevel har bruken av denne typen medikamenter gjort det mulig å klargjøre rollen til angiotensin i reguleringen av blodtrykket og normal nyrefunksjon. Hos personer uten hypertensjon eller hos forsøksdyr som inntar normale mengder natrium i kosten, har disse stoffene liten effekt på blodtrykket (uavhengig av kroppsposisjon). På bakgrunn av natriummangel reduserer de blodtrykket i moderat grad, og den vertikale stillingen potenserer den hypotensive reaksjonen. Dette indikerer rollen til angiotensin i å opprettholde blodtrykket ved ortostase under natriummangel.
I likhet med blodtrykk i fravær av hypertensjon, er nyrekarene også relativt motstandsdyktige mot farmakologisk blokade av individuelle deler av renin-angiotensin-systemet hos mennesker og dyr som er matet med en høynatriumdiett. Dessuten, i fravær av hyperreninemi, kan saralazin til og med øke vaskulær motstand i nyrene, noe som tilsynelatende skyldes dets agonistiske effekt eller aktivering av det sympatiske nervesystemet. Under forhold med natriumrestriksjon forårsaker imidlertid både saralazin og konverterende enzymhemmere en doseavhengig økning i nyreblodstrømmen. Økningen i sistnevnte som respons på hemming av det konverterende enzymet av SQ20881 ved hypertensjon kan være mer uttalt enn ved normalt blodtrykk.
I tilbakemeldingsmekanismen mellom glomerulære og tubulære prosesser i nyren, spilles en viktig rolle av kloridtransport på nivået av macula densa. Dette ble etablert i studier med enkelt nefronperfusjon, der økt flyt av løsninger (spesielt klorid) inn i macula densa-regionen forårsaket en reduksjon i GFR i nefronet, noe som reduserte volumet av den filtrerte fraksjonen og dens inntreden i den tilsvarende regionen av nefronen. tubulus, og dermed lukke tilbakemeldingssløyfen. Det er uenighet om rollen til renin i denne prosessen. Data om inhibering av reninsekresjon av klorid, samt resultatene av eksperimenter med mikropunktur, som viste at klorid spiller en stor rolle i den glomerulære-tubulære tilbakekoblingsmekanismen, indikerer en mulig sammenheng mellom disse fenomenene.
Thurau et al. følge hypotesen om at renin fungerer som en intrarenal hormonregulator av GFR. Forfatterne mener at økte nivåer av natriumklorid i macula densa "aktiverer" renin tilstede i det juxtaglomerulære apparatet, noe som fører til intrarenal dannelse av angiotensin II med påfølgende innsnevring av afferente arterioler. Imidlertid, som vist av andre etterforskere, er effekten av natriumklorid i macula densa å hemme snarere enn å stimulere reninsekresjon. Hvis dette er tilfelle, og hvis renin-angiotensin-systemet faktisk er involvert i reguleringen av GFR, og lukker tilbakemeldingssløyfen, bør hovedeffekten av angiotensin II rettes mot efferente snarere enn afferente arterioler. Nyere forskning støtter denne muligheten. Dermed kan det forventede hendelsesforløpet være som følger: forfremmelse; Natriumkloridinnholdet i macula densa-området forårsaker en reduksjon i produksjonen av renin og følgelig nivået av intrarenalt angiotensin II, som et resultat av at de efferente arteriolene i nyrene utvider seg og GFR reduseres.
En rekke observasjoner indikerer at autoregulering generelt skjer uavhengig av væskestrømmen i området av macula densa og renin-angiotensin-systemet.
DEFINISJON AV RENIN
Plasma-reninaktivitet bestemmes av hastigheten på angiotensindannelse under inkubasjon in vitro. Den optimale pH-verdien for humant renin er 5,5. Plasmainkubasjon kan utføres i et surt miljø for å øke følsomheten til bestemmelser eller ved pH 7,4, som er mer fysiologisk. I de fleste laboratorier bestemmes angiotensin II som produseres for tiden ved radioimmunologiske fremfor biologiske metoder. For å undertrykke aktiviteten til angiotensinase og det omdannende enzymet, tilsettes passende inhibitorer til inkubasjonsmediet in vitro. Fordi hastighet. Siden dannelsen av angiotensin ikke bare avhenger av konsentrasjonen av enzymet, men også av nivået av substratet renin, kan et overskudd av eksogent substrat tilsettes plasmaet før inkubering for å skape betingelser for nullordens kinetikk med hensyn til dets konsentrasjon. Med slike definisjoner snakker vi ofte om "konsentrasjonen" av renin. Tidligere begynte bestemmelsene ofte med forsuring for å denaturere det endogene substratet og deretter legge til det eksogene substratet. Men som nå er kjent aktiverer et surt miljø inaktivt renin, og tilsetning av syre brukes nå for å få data om det totale renininnholdet i plasma (aktiv pluss inaktiv), og ikke om "konsentrasjonen" av renin. Innholdet av inaktivt renin beregnes ut fra differansen mellom totalt og aktivt renin. For å unngå påvirkning av forskjeller i endogene substratkonsentrasjoner, kan hastigheten for plasmaangiotensindannelse også bestemmes i fravær og nærvær av en rekke kjente konsentrasjoner av en reninstandard. En nylig samarbeidsstudie viste at selv om metodene som ble brukt var varierte, var høye, normale og lave reninnivåer konsistente på tvers av laboratorier.
Selv om noen laboratorier har oppnådd høyt rensede preparater av renal renin og antistoffer mot det, er forsøk på direkte radioimmunologisk bestemmelse av nivået av renin i blodet fortsatt lite vellykkede. Normalt er konsentrasjonen av renin i blodet ekstremt lav og når ikke følsomhetsgrensene for slike metoder. I tillegg kan radioimmunoassayteknikker ikke være i stand til å skille aktivt fra inaktivt renin. Ikke desto mindre kan opprettelsen av en metode for direkte å bestemme renin i blodet (og ikke indirekte bestemme det ved hastigheten på angiotensindannelse) i stor grad kunne bidra til studiet av reninsekresjon og reaksjonen mellom dette enzymet og dets substrat.
Metoder for direkte radioimmunologisk bestemmelse av konsentrasjonene av angiotensin I og angiotensin II i plasma er utviklet. Selv om en lignende metode nylig har blitt foreslått for reninsubstratet, fortsetter de fleste laboratorier å måle den i form av angiotensinekvivalenter, dvs. konsentrasjonene av angiotensin dannet etter uttømmende inkubering av plasma med eksogent renin. Aktiviteten til det konverterende enzymet ble tidligere bestemt av fragmenter av angiotensin I. For tiden er de fleste metoder basert på registrering av det konverterende enzymets evne til å bryte ned mindre syntetiske substrater; det er mulig å bestemme både mengden dipeptid separert fra tripeptidsubstratet og den beskyttede N-terminale aminosyren dannet ved hydrolyse av substratmolekylet.
Plasma renin påvirkes av saltinntak, kroppsstilling, trening, menstruasjonssyklusen og nesten alle antihypertensiva. For at disse bestemmelsene skal gi nyttig klinisk informasjon, må de derfor utføres under standardiserte, kontrollerte forhold. En ofte brukt tilnærming er å korrelere resultatene av ARP-bestemmelser med 24-timers natriumutskillelse i urin, spesielt i omgivelser med begrenset natriuminntak. Ved slike undersøkelser ble det funnet at ca. 20-25 % av pasienter med høyt blodtrykk har lav ARP i forhold til natriumutskillelse, og hos 10-15 % av slike pasienter er ARP økt sammenlignet med personer med normal blodtrykk. Hos pasienter med hypertensjon ble også reninresponsen på akutte stimuli, slik som administrering av furosemid, bestemt; Generelt var det god samsvar mellom resultatene for ulike metoder for å klassifisere hypertensjon etter tilstanden til renin-angiotensin-systemet. Over tid kan pasienter flytte fra en gruppe til en annen. Fordi det er en tendens til at ARP avtar med alderen og fordi plasmareninnivåene er lavere hos svarte enn hos hvite, bør klassifisering av pasienter med hypertensjon basert på reninnivåer ta hensyn til tilsvarende verdier hos friske individer avhengig av alder, kjønn , og rase.
RENIN OG HYPERTENSJON
Klassifisering av pasienter med hypertensjon etter reninnivåer er av stor interesse. I prinsippet, basert på denne indikatoren, kan man bedømme mekanismene for hypertensjon, avklare diagnosen og velge rasjonelle tilnærminger til terapi. Den første oppfatningen om en lavere forekomst av kardiovaskulære komplikasjoner ved lavreninhypertensjon er ikke tilstrekkelig bekreftet.
Mekanismer for høy-renin og lav-renin hypertensjon
Pasienter med høy-reninhypertensjon er mer følsomme for de hypotensive effektene av farmakologisk blokade av renin-angiotensin-systemet enn pasienter med normoreninhypertensjon, noe som indikerer rollen til dette systemet for å opprettholde forhøyet blodtrykk hos pasienter i den første gruppen. Motsatt er pasienter med lav-reninhypertensjon relativt motstandsdyktige mot farmakologisk blokkering av renin-angiotensin-systemet, men har økt følsomhet for de hypotensive effektene av diuretika, inkludert både mineralokortikoidantagonister og tiazidmedisiner. Med andre ord, pasienter med lave reninnivåer reagerer som om de har økt kroppsvæskevolum, selv om målinger av plasma- og ekstracellulære væskevolumer ikke alltid avslører økningen. Aktive tilhengere av volum-vasokonstriktor-hypotesen om økt blodtrykk hos pasienter med hypertensjon er Laragh et al. I følge denne attraktive hypotesen opprettholdes både normalt blodtrykk og de fleste typer hypertensjon hovedsakelig av angiotensin II-avhengige vasokonstriktormekanismer, natrium- eller volumavhengige mekanismer og interaksjonen mellom volum og angiotensineffekter. Den formen for hypertensjon der medikamenter som blokkerer produksjonen av renin eller angiotensin har en terapeutisk effekt betegnes som vasokonstriktor, mens formen som er følsom for diuretika kalles volumetrisk. En økning i blodtrykket kan være forårsaket av mellomliggende tilstander, dvs. varierende grader av vasokonstriksjon og volumøkning.
Høy-renin hypertensjon kan være assosiert med skade på store eller små nyrekar. Det er overbevisende bevis for rollen til økt reninsekresjon av den iskemiske nyren i mekanismen for renovaskulær hypertensjon. Selv om den mest tydelige økningen i reninnivået er observert i de akutte stadiene av hypertensjon, kan det imidlertid, basert på resultatene fra en studie med farmakologisk blokade av renin-angiotensin-systemet, antas at aktiveringen spiller en like viktig rolle i å opprettholde kronisk forhøyet blodtrykk ved klinisk og eksperimentell renovaskulær hypertensjon. Hos rotter kan remisjon av hypertensjon forårsaket av fjerning av en iskemisk nyre forhindres ved infusjon av renin med en hastighet som produserer en ARP nær den som var tilstede før nefrektomi. Hos rotter med type 1C2P hypertensjon øker også følsomheten for pressoreffektene av renin og angiotensin. Ved eksperimentell hypertensjon type 1C1P (fjerning av den kontralaterale nyren) er økningen i blodtrykket på bakgrunn av lav ARP tilsynelatende assosiert med natriuminntak. I dette tilfellet har blokkering av renin-angiotensin-systemet under forhold med høyt natriuminntak praktisk talt ingen effekt på blodtrykket, selv om det med natriumrestriksjon kan redusere blodtrykket. Hos pasienter med høy-renin hypertensjon uten tydelige tegn på renal vaskulær skade (bedømt etter resultatene av arteriografi), Hollenberg et al. Ved bruk av xenonteknikken ble iskemi i nyrebarken påvist. Det antas også at hos pasienter med høy-reninhypertensjon er det samtidig en økning i aktiviteten til det sympatiske nervesystemet og at høye reninnivåer tjener som en markør for den nevrogene opprinnelsen til økningen i blodtrykket. Den økte følsomheten hos pasienter med høy-reninhypertensjon for den hypotensive effekten av β-adrenerg blokade stemmer overens med dette synspunktet.
Ulike ordninger har blitt foreslått for å forklare redusert ARP ved lav-renin hypertensjon, og denne sykdommen er sannsynligvis ikke en egen enhet. Hos en liten prosentandel av pasienter med lave reninnivåer økes aldosteronsekresjonen og primær aldosteronisme observeres. Hos flertallet av pasientene i denne gruppen er aldosteronproduksjonen normal eller redusert; Med noen unntak er det ingen overbevisende bevis for at økningen i blodtrykk i disse tilfellene skyldes aldosteron eller andre binyremineralkortikoider. Det er imidlertid beskrevet flere tilfeller av hypertensjon hos barn med hypokalemi og lave reninnivåer, hvor utskillelsen av noen ennå uidentifiserte mineralokortikoid faktisk er økt. I tillegg til å øke væskevolumet, har andre mekanismer for å redusere ARP hos pasienter med lav-reninhypertensjon blitt foreslått. Disse inkluderer autonom nevropati, økte konsentrasjoner av reninhemmere i blodet og nedsatt reninproduksjon på grunn av nefrosklerose. Flere populasjonsbaserte studier har funnet en omvendt korrelasjon mellom blodtrykk og ARP; Som nylig vist, hos unge voksne med relativt forhøyet blodtrykk som vedvarer i mer enn 6 år, øker fysisk aktivitet ARP mindre enn hos kontroller med lavere blodtrykk. Slike data tyder på at en reduksjon i reninnivåer er en adekvat fysiologisk respons på økt blodtrykk, og at hos pasienter med "normorenisk" hypertensjon er denne responsen utilstrekkelig, dvs. at reninnivået forblir upassende høyt.
Mange pasienter med hypertensjon har endret renin- og aldosteronrespons, selv om sammenhengen mellom slike endringer og økt blodtrykk ikke er fastslått. Pasienter med lavmolekylær hypertensjon reagerer på angiotensin II med en større økning i blodtrykk og aldosteronsekresjon enn kontrollgruppen. Økt binyre- og pressorrespons ble også observert hos pasienter med normoretinhypertensjon som fikk en diett med normalt natriuminnhold, noe som indikerer en økning i affiniteten til vaskulære og adrenale (zona glomerulosa) reseptorer for angiotensin II. Undertrykkelse av sekresjonen av rhenin og aldosteron under påvirkning av natriumkloridbelastning hos pasienter med hypertensjon er mindre uttalt. Effekten av å konvertere enzymhemmere på reninsekresjon er også svekket i dem.
Hos pasienter med primær aldosteronisme er ikke aldosteronsekresjonen avhengig av renin-angiotensin-systemet, og den natrium-retentionseffekten av mineralokortikoider forårsaker en reduksjon i reninsekresjonen. Hos slike pasienter er lave reninnivåer relativt ufølsomme for stimulering, og høye aldosteronnivåer reduseres ikke ved saltbelastning. Ved sekundær aldosteronisme skyldes økt sekresjon av aldosteron økt produksjon av renin og følgelig angiotensin. I motsetning til pasienter med primær aldosteronisme er ARP således økt ved sekundær aldosteronisme. Sekundær aldosteronisme er ikke alltid ledsaget av en økning i blodtrykket, for eksempel ved kongestiv hjertesvikt, ascites eller Barters syndrom.
Diagnose av hypertensjon krever vanligvis ikke testing for ARP. Fordi 20 % til 25 % av hypertensive pasienter har redusert ARP, er slike bestemmelser for uspesifikke til å tjene som en nyttig diagnostisk test ved rutinemessig screening for primær aldosteronisme. En mer pålitelig indikator for mineralokortikoid hypertensjon kan være serumkaliumnivået; Påvisning av uprovosert hypokalemi (ikke assosiert med å ta diuretika) hos personer med høyt blodtrykk gjør det høyst sannsynlig å mistenke primær aldosteronisme. Pasienter med renovaskulær hypertensjon har også ofte forhøyet ARP, men andre, mer sensitive og spesifikke diagnostiske tester (f.eks. raske intravenøse pyelogrammer, renal arteriografi) kan brukes dersom den kliniske situasjonen tilsier bruken.
Hos pasienter med hypertensjon med radiografisk etablert stenose av nyrearterien, kan bestemmelse av ARP i blodet i nyrevenen være nyttig for å løse problemet med den funksjonelle betydningen av okklusive forandringer i karet. Følsomheten til denne indikatoren øker hvis bestemmelsen av ARP i blodet i nyrevenen utføres i ortostase, mot bakgrunn av vasodilatasjon eller natriumrestriksjon. Hvis ARP i den venøse utstrømningen fra den iskemiske nyren er mer enn 1,5 ganger høyere enn den i det venøse blodet i den kontralaterale nyren, tjener dette som en ganske pålitelig garanti for at kirurgisk gjenoppretting av vaskulariseringen av organet hos personer med normal nyre. funksjon vil føre til en reduksjon i blodtrykket. Sannsynligheten for vellykket kirurgisk behandling av hypertensjon øker hvis forholdet mellom ARP i den venøse utstrømningen fra den ikke-iskemiske (kontralaterale) nyren og i blodet i den nedre vena cava under munnen til nyrevenene er 1,0. Dette indikerer at produksjonen av renin av den kontralaterale nyren hemmes av angiotensin, som dannes under påvirkning av økt sekresjon av renin fra den iskemiske nyren. Hos pasienter med ensidig skade på nyreparenkymet i fravær av renovaskulær lidelser, kan forholdet mellom renininnholdet i blodet i begge nyrevenene også tjene som et prognostisk tegn på den hypotensive effekten av ensidig nefrektomi. Erfaring i denne forbindelse er imidlertid ikke så omfattende som hos pasienter med renovaskulær hypertensjon, og bevisene for den prognostiske verdien av renalvenereninresultater i slike tilfeller er mindre overbevisende.
Et annet eksempel på høy-renin hypertensjon er ondartet hypertensjon. Dette syndromet oppstår vanligvis ved alvorlig sekundær aldosteronisme, og en rekke forskere anser økt sekresjon av renin som årsak til ondartet hypertensjon. Hos rotter med type 1C2P hypertensjon faller utbruddet av malign hypertensjon sammen med en økning i natriurese og reninsekresjon; Som svar på saltvannsinntak eller infusjon av antiserum mot angiotensin II, faller blodtrykket og tegn på ondartet hypertensjon svekkes. Basert på slike observasjoner Mohring; kom til den konklusjon at med en kritisk økning i blodtrykket aktiverer tap av natrium renin-angiotensin-systemet og dette bidrar igjen til overgangen av hypertensjon til den ondartede fasen. I en annen eksperimentell modell av ondartet hypertensjon indusert hos rotter ved ligering av aorta over opprinnelsen til venstre nyrearterie, viste Rojo-Ortega et al. nylig viste at administrering av natriumklorid med delvis undertrykkelse av reninsekresjon ikke bare ikke har en gunstig effekt, men tvert imot forverrer forløpet av hypertensjon og tilstanden til arteriene. På den annen side er det mulig at alvorlig hypertensjon i kombinasjon med nekrotiserende vaskulitt fører til nyreiskemi og sekundært stimulerer reninsekresjon. Uansett den første prosessen ved ondartet hypertensjon, skapes det til slutt en ond sirkel: akutt hypertensjon - nyreiskemi - stimulering av reninsekresjon - dannelse av angiotensin II - akutt hypertensjon. I henhold til dette skjemaet fungerer den korte tilbakemeldingssløyfen, på grunn av hvilken angiotensin II direkte hemmer reninsekresjon, i dette tilfellet ikke eller dens effekt vises ikke på grunn av den større styrken til stimulansen for reninsekresjon. For å bryte denne onde sirkelen er en todelt terapeutisk tilnærming mulig: 1) undertrykkelse av aktiviteten til renin-angiotensin-systemet eller 2) bruk av kraftige antihypertensiva som primært virker utenfor dette systemet.
Forhøyede reninnivåer kan forårsake hypertensjon hos en relativt liten prosentandel av pasienter med nyresykdom i sluttstadiet. Hos de aller fleste slike pasienter bestemmes blodtrykket hovedsakelig av tilstanden til natriumbalansen, men hos ca. 10 % av dem er det ikke mulig å oppnå tilstrekkelig blodtrykksreduksjon ved hjelp av dialyse og endringer i natriuminnholdet i kosten. Hypertensjon er vanligvis alvorlig, og ARP er markert forhøyet. Intensiv dialyse kan føre til ytterligere økning i blodtrykket eller forbigående hypotensjon, men alvorlig hypertensjon kommer seg snart. Høyt blodtrykk hos disse pasientene synker når virkningen av angiotensin blokkeres av saralazin, og det økte nivået av renin i plasma og den hypotensive responsen på saralazin er tilsynelatende tegn som indikerer behovet for bilateral nefrektomi. I andre tilfeller kan senking av blodtrykket oppnås med kaptopril eller høye doser propranolol. Derfor bør spørsmålet om behovet for bilateral nefrektomi for behandling av høy-renin hypertensjon kun reises i forhold til pasienter med irreversibel nyresykdom i sluttstadiet. Hos pasienter med mindre alvorlig nyresvikt kan hypertensjon behandles med konverterende enzymhemmere selv i fravær av en økning i ARP; dette indikerer at det normale nivået av renin kanskje ikke tilsvarer graden av natriumretensjon. Denne antakelsen stemmer overens med data om for høye konsentrasjoner av renin og angiotensin II i forhold til nivået av utskiftbart natrium i kroppen til pasienter med uremi.
I 1967 beskrev Robertson en pasient hvis hypertensjon forsvant etter fjerning av en godartet hemangiopericythrum i nyrebarken som inneholder en stor mengde renin. Deretter ble flere pasienter med reninproduserende svulster rapportert; alle av dem hadde uttalt sekundær aldosteronisme, hypokalemi og økt renininnhold i blodet som strømmet fra den berørte nyren, sammenlignet med den kontralaterale, på bakgrunn av ingen endringer i nyrekarene. Wilms' svulst i nyrene kan også produsere renin; Etter fjerning av svulsten normaliseres vanligvis blodtrykket.
Basert på data om en reduksjon i blodtrykket med farmakologisk undertrykkelse av aktiviteten til renin-angiotensin-systemet, ses også renins rolle i forekomsten av hypertensjon i tilfeller av obstruktiv uropati, coarctation av aorta og Cushings sykdom. Ved Cushings sykdom er en økning i ARP assosiert med en økning i nivået av substratet renin under påvirkning av glukokortikoider. Reaktiv hyperreninemi som respons på natriumrestriksjon og/eller diuretika kan redusere den antihypertensive effekten av disse terapeutiske tiltakene hos pasienter med hypertensjon.
RENIN OG AKUTT NYREFEILT
Nivåene av renin og angiotensin i plasma under akutt nyresvikt hos mennesker øker ofte, og kort tid etter eliminering av slik svikt går de tilbake til det normale. En rekke data indikerer mulig deltakelse av renin-angiotensin-systemet i patogenesen av akutt nyresvikt eksperimentelt indusert av glyserol og kvikksølvklorid. Tiltak som fører til en reduksjon i både ARP- og renininnhold i selve nyrene (kroniske belastninger av natrium- eller kaliumklorid) forhindrer utvikling av nyresvikt under påvirkning av disse stoffene. Det er vist at reduksjon (reninimmunisering) eller akutt suppresjon (akutt natriumkloridutfordring) av ARP alene uten samtidig reduksjon av renininnholdet i nyrene i seg selv ikke har en beskyttende effekt. Således, hvis de funksjonelle endringene som er karakteristiske for nyresvikt forårsaket av glyserol eller kvikksølvklorid er assosiert med renin-angiotensin-systemet, så tilsynelatende bare med intrarenal (og ikke inneholdt i blodet) renin.
Ved glyserolindusert akutt nyresvikt ledsaget av myoglobinuri, øker saralazin og SQ20881 renal blodstrøm, men ikke glomerulær filtrasjonshastighet. Til tross for en økning i nyreblodstrømmen med saltvannsinfusjon 48 timer etter administrering av kvikksølvklorid, gjenopprettes ikke den glomerulære filtrasjonshastigheten. Følgelig er den første forstyrrelsen av filtreringsprosessen irreversibel.
Kronisk natriumbikarbonatbelastning reduserer verken ARP eller intrarenale reninnivåer; I motsetning til natriumklorid har natriumbikarbonat en relativt svak beskyttende effekt mot akutt nyresvikt forårsaket av kvikksølvklorid, til tross for at belastning med begge natriumsaltene forårsaker lignende reaksjoner hos dyr: en positiv natriumbalanse, en økning i plasmavolum og utskillelse av oppløste stoffer. . Belastning med natriumklorid (men ikke bikarbonat) reduserer det intrarenale renininnholdet og modifiserer forløpet av disse nefrotoksiske formene for eksperimentell nyresvikt, noe som understreker viktigheten av undertrykkelse av reninproduksjonen, og ikke natriumbelastningen i seg selv, i den beskyttende effekten. I tilsynelatende motsetning til disse resultatene, Thiel et al. fant at rotter som opprettholdt høy urinstrøm etter administrering av kvikksølvklorid heller ikke utviklet nyresvikt, uavhengig av endringer i nivået av renin i nyrebarken eller plasma.
Det antas at rollen til intrarenalt renin i patogenesen av akutt nyresvikt er å endre den tubulære-glomerulære balansen. Ved ulike typer eksperimentell akutt nyresvikt øker nivået av renin i et enkelt nefron, sannsynligvis på grunn av nedsatt transport av natriumklorid i nivå med macula densa. En reduksjon i GFR under påvirkning av reninaktivering i et enkelt nefron er i samsvar med denne antakelsen.
I motsetning til effekten ved nefrotoksiske former for akutt nyresvikt, beskytter ikke kronisk saltbelastning dyr mot akutt nyresvikt forårsaket av noradrenalin. Hvis triggerpunktet i patogenesen av filtrasjonsforstyrrelser er innsnevringen av den afferente arteriolen, kan man forstå likheten mellom effektene av noradrenalin og angiotensin, samt det faktum at hver av disse vasoaktive stoffene er i stand til å starte en kaskade av reaksjoner som fører til nyresvikt.
BARTER SYNDROM
Personer med Barter syndrom
Barters syndrom er et annet eksempel på sekundær aldosteronisme uten hypertensjon. Dette syndromet er preget av hypokalemisk alkalose, nyrekaliumtap, juxtaglomerulær hyperplasi, vaskulær ufølsomhet overfor injisert angiotensin og økt ARP- og aldosteronsekresjon i fravær av hypertensjon, ødem eller ascites. Alvorlig sekundær aldosteronisme ble opprinnelig antatt å skyldes enten natriumtap gjennom nyrene eller vaskulær ufølsomhet overfor angiotensin II. Noen pasienter med dette syndromet beholder imidlertid evnen til tilstrekkelig å holde på natrium i kroppen, og deres ufølsomhet overfor angiotensin kan være sekundær til dets økte konsentrasjon i blodet. Hos pasienter med Barter-syndrom øker urinutskillelsen av PGE, og farmakologisk blokkering av prostaglandinbiosyntese reduserer nyrekaliumtapet og alvorlighetsgraden av sekundær aldosteronisme. Hos hunder med lave kaliumnivåer i kroppen har Galves et al. identifiserte mange av de nødvendige biokjemiske abnormalitetene som er karakteristiske for Barter syndrom, inkludert økt ARP, økt PGE-utskillelse og vaskulær ufølsomhet overfor angiotensin. Indometacin reduserte både ARP og urin PGE-utskillelse og gjenopprettet følsomheten for angiotensin. Pasienter med Barter-syndrom har svekket fri vannklaring, noe som indikerer endret kloridtransport i den stigende delen av Henles løkke. Å gjenopprette kaliumnivået i kroppen eliminerer ikke denne defekten. I musklene og erytrocyttene til pasienter med Barter-syndrom ble det også observert forstyrrelse av transportprosesser katalysert av Na, K-ATPase. Dette antyder tilstedeværelsen av en mer generalisert defekt i transportsystemet hos slike pasienter. Nyere eksperimentelle bevis tyder på at kloridtransport i den stigende delen av løkken til Henle hemmes av nyremargen prostaglandiner; Økt nyreproduksjon av prostaglandiner kan være involvert i mekanismen for nedsatt kloridtransport hos pasienter med Barter-syndrom. Imidlertid, etter administrering av indometacin eller ibuprofen, til tross for hemming av prostaglandinsyntese i nyrene, vedvarer den reduserte clearance av fritt vann.
En spesifikk defekt i kloridtransport i den stigende delen av Henles løkke forårsaker stimulering av reninsekresjon og følgelig aldosteronproduksjon. Denne enkeltdefekten kan "utløse" en hel kaskade av reaksjoner som fører til utvikling av Barter-syndrom. Forstyrrelse av aktiv transport i den stigende lem kan ikke bare stimulere reninsekresjon, men også øke strømmen av natrium og kalium inn i distale tubuli. Økt natriuminntak i det distale nefronet kan, i tillegg til aldosteronisme, tjene som en direkte årsak til urintap av kalium. Kaliummangel gjennom stimulering av PGE-produksjonen kan forverre forstyrrelsen av kloridtransporten i Henles løkke. Derfor bør hemming av PGE-syntese kun føre til en delvis svekkelse av symptomene på syndromet. Hvis den antatte defekten i proksimal tubulus-natriumreabsorpsjon eksisterer, kan det også mediere akselerasjonen av natrium-til-kalium-utveksling i mer distale nefroner.
HYPORENINEMISK HYPOALDOSTERONISME
Som kjent er selektiv hypoaldosteronisme observert hos pasienter med interstitiell nefritis og hos diabetespasienter i nærvær av nefropati. På bakgrunn av hyperkalemi, hyperkloremi og metabolsk acidose har de svekket respons av renin og aldosteron på provoserende stimuli og en normal respons av kortisol på ACTH. Hyperkalemi skiller slike pasienter skarpt fra pasienter med lav-renin hypertensjon, hvor kaliuminnholdet i blodet forblir normalt. Hyperkalemi reagerer på mineralokortikoidbehandling.
Lave reninnivåer hos diabetespasienter tilskrives autonom nevropati, nefrosklerose og svekket omdannelse av inaktivt til aktivt renin. Ved diabetes med hyporeninemisk hypoaldosteronisme finner man også tegn på en enzymatisk defekt i binyrene, noe som fører til forstyrrelse av aldosteronbiosyntesen. Nylig ble det også beskrevet en diabetespasient med høye reninnivåer, men svak aldosteronsekresjon på grunn av binyre-insensitivitet for angiotensin II.
KONKLUSJON
Reninsekresjon ser ut til å være regulert av en rekke forskjellige mekanismer, og deres interaksjoner forblir uklare. Reaksjonssekvensen som førte til produksjon av agiotensin II og aldosteron viste seg å være mer kompleks enn tidligere antatt. Plasma inneholder inaktivt renin, eller prorenin, og muligens hemmere av reaksjonen mellom renin og dets substrat. Potensielt kan alle disse forbindelsene sterkt påvirke den generelle reninaktiviteten. De foreslåtte farmakologiske testene med undertrykkelse av aktiviteten til renin-angiotensin-systemet ga overbevisende bevis på betydningen av angiotensin II i patogenesen av hypertensjon som ledsager forskjellige sykdommer. Involveringen av renin-aldosteronsystemet i mekanismene for økning og reduksjon i blodtrykk er fortsatt et område med intens forskning rettet mot å belyse patogenesen av hypertensjon. Data om rollen til renin i reguleringen av GFR er motstridende. Eksistensen av syndromer preget av overskudd og mangel på renin i fravær av hypertensjon indikerer den viktige rollen til renin-aldosteronsystemet i reguleringen av elektrolyttmetabolismen.
Bestill time med endokrinolog
Kjære pasienter, Vi gir mulighet til å registrere deg direkte for å se legen du vil oppsøke for en konsultasjon. Ring nummeret som er oppført øverst på siden, du vil få svar på alle spørsmålene dine. Først anbefaler vi at du studerer delen.
Hvordan bestille time hos en lege?
1) Ring nummeret 8-863-322-03-16 .
1.1) Eller bruk anropet fra nettstedet:
Be om en samtale
Ring legen
1.2) Eller bruk kontaktskjemaet.
Som dannes i spesielle celler i det juxtaglomerulære apparatet til nyren (JGA). Reninsekresjon stimuleres av en reduksjon i sirkulerende blodvolum, en reduksjon i blodtrykk, b2-agonister, prostaglandiner E2, I2 og kaliumioner. En økning i reninaktivitet i blodet forårsaker dannelsen av angiotensin I, et peptid på 10 aminosyrer som spaltes fra angiotensinogen. Angiotensin I under påvirkning av angiotensin-konverterende enzym (ACE) i lungene og i blodplasma blir til angiotensin II.
Det forårsaker syntese av hormonet aldosteron i zona glomerulosa i binyrebarken. Aldosteron kommer inn i blodet, transporteres til nyrene og virker gjennom sine reseptorer på de distale tubuliene i nyremargen. Den generelle biologiske effekten av aldosteron er retensjon av NaCl og vann. Som et resultat gjenopprettes volumet av væske som sirkulerer i sirkulasjonssystemet, inkludert en økning i nyreblodstrømmen. Dette fullfører den negative tilbakekoblingssløyfen og reninsyntesen stopper. I tillegg forårsaker aldosteron tap av Mg 2+, K +, H + i urinen Normalt opprettholder dette systemet blodtrykket (fig. 25).
Ris. 25. Renin-angiotensin-aldosteron-systemet
Overflødig aldosteron - aldosteronisme , kan være primær eller sekundær. Primær aldosteronisme kan være forårsaket av hypertrofi av zona glomerulosa i binyrene, endokrin patologi eller tumor (aldosteronom). Sekundær aldosteronisme observeres ved leversykdommer (aldosteron nøytraliseres ikke og skilles ikke ut), eller ved sykdommer i det kardiovaskulære systemet, som et resultat av at blodtilførselen til nyrene forverres.
Resultatet er det samme - hypertensjon, og i den kroniske prosessen forårsaker aldosteron spredning, hypertrofi og fibrose av blodkar og myokard (ombygging), noe som fører til kronisk hjertesvikt. Hvis det er assosiert med overflødig aldosteron, er aldosteronreseptorblokkere foreskrevet. For eksempel er spironolakton og eplerenon kaliumsparende diuretika; de fremmer utskillelsen av natrium og vann.
Hypoaldosteronisme er en mangel på aldosteron som oppstår ved visse sykdommer. Årsakene til primær hypoaldosteronisme kan være tuberkulose, autoimmun betennelse i binyrene, tumormetastaser og brå seponering av steroider. Som regel er dette insuffisiens av hele binyrebarken. Akutt svikt kan være forårsaket av zona glomerulær nekrose, blødning eller akutt infeksjon. Hos barn kan en fulminant form observeres ved mange infeksjonssykdommer (influensa, hjernehinnebetennelse), når barnet kan dø på en dag.
Med insuffisiens av zona glomerulosa reduseres reabsorpsjonen av natrium og vann, og volumet av sirkulerende plasma reduseres; reabsorpsjon av K+, H+ øker. Som et resultat faller blodtrykket kraftig, elektrolyttbalansen og syre-basebalansen blir forstyrret, en livstruende tilstand. Behandling: intravenøse saltvannsløsninger og aldosteronagonister (fludrokortison).
Nøkkelleddet i RAAS er angiotensin II, som:
Virker på zona glomerulosa og øker utskillelsen av aldosteron;
Virker på nyrene og forårsaker retensjon av Na +, Cl - og vann;
Virker på sympatiske nevroner og forårsaker frigjøring av noradrenalin, en kraftig vasokonstriktor;
Forårsaker vasokonstriksjon - innsnevrer blodårene (tivis av ganger mer aktiv enn noradrenalin);
Stimulerer saltappetitt og tørst.
Dermed bringer dette systemet blodtrykket til det normale når det synker. Overflødig angiotensin II påvirker hjertet, akkurat som overskytende CA og tromboksaner, forårsaker myokardhypertrofi og fibrose, noe som bidrar til hypertensjon og kronisk hjertesvikt.
Når blodtrykket stiger, begynner hovedsakelig tre hormoner å virke: NUP (natriuretiske peptider), dopamin og adrenomedullin. Effekten deres er motsatt av effekten av aldosteron og AT II. NUP forårsaker utskillelse av Na + , Cl - , H 2 O, vasodilatasjon, øker vaskulær permeabilitet og reduserer dannelsen av renin.
Adrenomedullin virker på samme måte som NUP: det er utskillelse av Na +, Cl -, H 2 O, vasodilatasjon. Dopamin syntetiseres av de proksimale tubuli i nyrene og fungerer som et parakrint hormon. Dens effekter: utskillelse av Na + og H 2 O. Dopamin reduserer syntesen av aldosteron, virkningen av angiotensin II og aldosteron, forårsaker vasodilatasjon og en økning i nyreblodstrømmen. Sammen fører disse effektene til en reduksjon i blodtrykket.
Blodtrykksnivået avhenger av mange faktorer: hjertets arbeid, tonen i perifere kar og deres elastisitet, samt volumet av elektrolyttsammensetning og viskositeten til sirkulerende blod. Alt dette styres av nerve- og humorsystemet. Hypertensjon i prosessen med kronisitet og stabilisering er assosiert med sene (kjernefysiske) effekter av hormoner. I dette tilfellet oppstår vaskulær ombygging, hypertrofi og spredning, vaskulær og myokardiell fibrose.
For tiden er effektive antihypertensiva vasopeptidasehemmere, ACE og nøytral endopeptidase. Nøytral endopeptidase er involvert i ødeleggelsen av bradykinin, NUP og adrenomedullin. Alle tre peptidene er vasodilatorer og senker blodtrykket. For eksempel reduserer ACE-hemmere (perindo-, enalopril) blodtrykket ved å redusere dannelsen av AT II og forsinke nedbrytningen av bradykinin.
Det er oppdaget nøytrale endopeptidasehemmere (omapatrilat), som er både ACE og nøytrale endopeptidasehemmere. De reduserer ikke bare dannelsen av AT II, men forhindrer også nedbrytningen av hormoner som senker blodtrykket - adrenomedullin, NUP, bradykinin. ACE-hemmere slår ikke helt av RAAS. En mer fullstendig avstenging av dette systemet kan oppnås med angiotensin II-reseptorblokkere (losartan, eprosartan).
Den farmakodynamiske effekten av ACE-hemmere er assosiert med blokkering av ACE, som omdanner angiotensin I til angiotensin II i blod og vev, noe som fører til eliminering av pressor og andre nevrohumorale effekter av ATII, og forhindrer også inaktivering av bradykinin, som forsterker den vasodilaterende effekten.
De fleste ACE-hemmere er prodrugs (unntatt kaptopril, lisinopril), hvis virkning utføres av aktive metabolitter. ACE-hemmere er forskjellige i deres affinitet for ACE, deres effekt på RAAS i vev, lipofilisitet og eliminasjonsveier.
Den viktigste farmakodynamiske effekten er hemodynamisk, assosiert med perifer arteriell og venøs vasodilatasjon, som, i motsetning til andre vasodilatatorer, ikke er ledsaget av en økning i hjertefrekvensen på grunn av en reduksjon i aktiviteten til SAS. Nyreeffekten av ACE-hemmere er assosiert med dilatasjon av glomerulære arterioler, økt natriurese og kaliumretensjon som følge av redusert aldosteronsekresjon.
De hemodynamiske effektene av ACE-hemmere ligger til grunn for deres hypotensive effekter; hos pasienter med kongestiv hjertesvikt - for å redusere hjertedilatasjon og øke hjertevolum.
ACE-hemmere har organobeskyttende (kardio-, vaso- og nefroprotektive) effekter; ha en gunstig effekt på karbohydratmetabolisme (redusere insulinresistens) og lipidmetabolisme (øke HDL-nivåer).
ACE-hemmere brukes til å behandle arteriell hypertensjon, venstre ventrikkel dysfunksjon og hjertesvikt, og brukes til akutt hjerteinfarkt, diabetes mellitus, nefropati og proteinuri.
Klassespesifikke bivirkninger inkluderer hoste, første dose hypotensjon og angioødem, azotemi.
Nøkkelord: angiotensin II, ACE-hemmere, hypotensiv effekt, organoprotektiv effekt, kardiobeskyttende effekt, nefroprotektiv effekt, farmakodynamikk, farmakokinetikk, bivirkninger, legemiddelinteraksjoner.
STRUKTUR OG FUNKSJONER TIL DET RENIN-ANGIOTENSINALE DOSTERONE-SYSTEMET
Renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) har viktige humorale effekter på det kardiovaskulære systemet og er involvert i reguleringen av blodtrykket. Den sentrale koblingen til RAAS er angiotensin II (AT11) (skjema 1), som har en kraftig direkte vasokonstriktor effekt hovedsakelig på arteriene og en indirekte effekt på sentralnervesystemet, frigjør katekolaminer fra binyrene og forårsaker en økning i perifere vaskulær motstand, stimulerer utskillelsen av aldosteron og fører til væskeretensjon og økt blodvolum. ), stimulerer frigjøringen av katekolaminer (noradrenalin) og andre nevrohormoner fra sympatiske avslutninger. Effekten av AT11 på blodtrykksnivået skyldes dets effekt på vaskulær tonus, samt gjennom strukturell restrukturering og ombygging av hjerte og blodårer (tabell 6.1). Spesielt er ATII også en vekstfaktor (eller vekstmodulator) for kardiomyocytter og vaskulære glatte muskelceller.
Opplegg 1. Struktur av renin-angiotensin-aldosteron-systemet
Funksjoner av andre former for angiotensin. Angiotensin I er av liten betydning i RAAS-systemet, siden det raskt omdannes til ATP, i tillegg er aktiviteten 100 ganger mindre enn aktiviteten til ATP. Angiotensin III virker på samme måte som ATP, men dets pressoraktivitet er 4 ganger svakere enn ATP. Angiotensin 1-7 dannes som et resultat av omdannelsen av angiotensin I. Når det gjelder funksjonene, skiller det seg betydelig fra ATP: det forårsaker ikke en pressoreffekt, men fører tvert imot til en reduksjon i blodtrykket på grunn av til utskillelse av ADH, stimulering av prostaglandinsyntese og natriurese.
RAAS har en regulerende effekt på nyrefunksjonen. ATP forårsaker en kraftig spasme i den afferente arteriolen og en reduksjon i trykket i kapillærene til glomerulus, en reduksjon i filtrering i nefronet. Som et resultat av redusert filtrasjon avtar natriumreabsorpsjonen i det proksimale nefronet, noe som fører til en økning i natriumkonsentrasjonen i de distale tubuli og aktivering av Na-sensitive macula densa-reseptorer i nefronet. Av pels
Organer og vev | Effekter |
Vasokonstriksjon (frigjøring av NA, vasopressin, endotelin-I), inaktivering av NO, undertrykkelse av tPA |
|
Inotropiske og kronotropiske effekter Spasmer i koronararteriene |
|
Renal vasospasme (mer efferente arterioler) Reduksjon og proliferasjon av mesangiale celler Natriumreabsorpsjon, kaliumutskillelse Redusert reninsekresjon |
|
Binyrene | Utskillelse av aldosteron og adrenalin |
Hjerne | Utskillelse av vasopressin, antidiuretisk hormon Aktivering av SNS, stimulering av tørstesenteret |
Blodplater | Stimulering av vedheft og aggregering |
Betennelse | Aktivering og migrering av makrofager Uttrykk for adhesjon, kjemotaksi og cytokinfaktorer |
Trofiske faktorer | Hypertrofi av kardiomyocytter, vaskulære SMC Stimulering av pro-onkogener, vekstfaktorer Økt syntese av ekstracellulære matrikskomponenter og metalloproteinaser |
Lav tilbakemelding er ledsaget av hemming av reninfrigjøring og en økning i glomerulær filtrasjonshastighet.
Funksjonen til RAAS er assosiert med aldosteron og gjennom en tilbakemeldingsmekanisme. Aldosteron er den viktigste regulatoren av ekstracellulært væskevolum og kaliumhomeostase. Aldosteron har ikke direkte effekt på utskillelsen av renin og ATP, men det kan ha en indirekte effekt gjennom natriumretensjon i kroppen. ATP og elektrolytter deltar i reguleringen av aldosteronsekresjonen, og ATP stimulerer, og natrium og kalium reduserer dannelsen.
Elektrolytthomeostase er nært knyttet til aktiviteten til RAAS. Natrium og kalium påvirker ikke bare reninaktivitet, men endrer også følsomheten til vev for ATP. Samtidig i reguleringen av aktiviteten
renin spiller natrium en stor rolle, og i reguleringen av aldosteronsekresjonen har kalium og natrium samme påvirkning.
Fysiologisk aktivering av RAAS observeres med tap av natrium og væske, en signifikant reduksjon i blodtrykket, ledsaget av et fall i filtrasjonstrykket i nyrene, økt aktivitet av det sympatiske nervesystemet, og også under påvirkning av mange humorale midler ( vasopressin, atrialt natriuretisk hormon, antidiuretisk hormon).
En rekke kardiovaskulære sykdommer kan bidra til patologisk stimulering av RAAS, spesielt ved hypertensjon, kongestiv hjertesvikt og akutt hjerteinfarkt.
Det er nå kjent at RAS fungerer ikke bare i plasma (endokrin funksjon), men også i mange vev (hjerne, vaskulær vegg, hjerte, nyrer, binyrer, lunger). Disse vevssystemene kan fungere uavhengig av plasmasystemet, på cellenivå (parakrin regulering). Derfor skilles det mellom kortsiktige effekter av ATII, forårsaket av dens fritt sirkulerende fraksjon i den systemiske sirkulasjonen, og forsinkede effekter, regulert gjennom vevs-RAS og som påvirker de strukturelle og adaptive mekanismene for organskade (tabell 6.2).
Tabell 6.2
Ulike fraksjoner av RAAS og deres effekter
Nøkkelenzymet til RAAS er angiotensin-konverterende enzym (ACE), som sikrer omdannelsen av ATI til ATII. Hovedmengden av ACE er tilstede i den systemiske sirkulasjonen, og gir dannelse av sirkulerende ATII og kortsiktige geodynamiske effekter. Konverteringen av AT til ATII i vev kan utføres ikke bare ved hjelp av ACE, men også med andre enzymer.
tami (chymaser, endoperoksider, cathepsin G, etc.); mener at de spiller en ledende rolle i funksjonen til vevs-RAS og utviklingen av langsiktige effekter av modellering av funksjonen og strukturen til målorganer.
ACE er identisk med kininase II-enzymet som er involvert i nedbrytningen av bradykinin (skjema 1). Bradykinin er en kraftig vasodilator involvert i reguleringen av mikrosirkulasjon og ionetransport. Bradykinin har en svært kort levetid og er tilstede i blodet (vev) i lave konsentrasjoner; derfor vil det utøve sine effekter som et lokalt hormon (parakrint). Bradykinin fremmer en økning i intracellulær Ca 2+, som er en kofaktor for NO-syntetase involvert i dannelsen av endotelavslappende faktor (nitrogenoksid eller NO). Endotelavslappende faktor, som blokkerer vaskulær muskelkontraksjon og blodplateaggregering, er også en hemmer av mitose og spredning av vaskulær glatt muskel, som gir en antiaterogen effekt. Bradykinin stimulerer også syntesen av PGE i det vaskulære endotelet 2 og PGI 2 (prostacyklin) - kraftige vasodilatorer og blodplatehemmende midler.
Dermed er bradykinin og hele kininsystemet motvirkende til RAAS. Blokkering av ACE øker potensielt nivået av kininer i vevet i hjertet og vaskulærveggen, noe som gir antiproliferative, anti-iskemiske, antiaterogene og blodplatehemmende effekter. Kininer bidrar til å øke blodstrømmen, diurese og natriurese uten å endre den glomerulære filtrasjonshastigheten betydelig. PG E 2 og PGI 2 har også vanndrivende og natriuretiske effekter og øker renal blodstrøm.
Nøkkelenzymet til RAAS er angiotensin-konverterende enzym (ACE), det sikrer omdannelsen av ATI til ATII, og er også involvert i nedbrytningen av bradykinin.
HANDLINGSMEKANISME OG FARMAKOLOGI FOR ACE-HEMMERE
De farmakodynamiske effektene av ACE-hemmere er assosiert med blokkering av ACE og reduksjon av dannelsen av ATS i blod og vev,
eliminerer pressoren og andre nevrohumorale effekter. Samtidig, i henhold til tilbakemeldingsmekanismen, kan nivået av plasmarenin og ATI øke, i tillegg til at nivået av aldosteron kan reduseres forbigående. ACE-hemmere forhindrer ødeleggelsen av bradykinin, som komplementerer og forsterker deres vasodilaterende effekt.
Det er mange forskjellige ACE-hemmere og flere viktige egenskaper som skiller legemidlene i denne gruppen (tabell 6.3):
1) kjemisk struktur (tilstedeværelse av Sff-gruppe, karboksylgruppe, fosforholdig);
2) medisinsk aktivitet (venn eller prodrug);
3) påvirkning på vev RAAS;
4) farmakokinetiske egenskaper (lipofilisitet).
Tabell 6.3
Kjennetegn på ACE-hemmere
Narkotika | Kjemisk gruppe | Legemiddelaktivitet | Effekt på vev RAAS |
Captopril | medisin | ||
Enalapril | Karboksy- | prodrug | |
Benazepril | Karboksy- | prodrug | |
Quinapril | Karboksy- | prodrug | |
Lisinopril | Karboksy- | medisin | |
Moexipril | Karboksy- | prodrug | |
Perindopril | Karboksy- | prodrug | |
Ramipril | Karboksy- | prodrug | |
Trandolapril | Karboksy- | prodrug | |
Fosinopril | prodrug | ||
Cilazapril | Karboksy- | prodrug |
Arten av vevsdistribusjon (vevsspesifisitet) til ACE-hemmere avhenger av graden av lipofilisitet, som bestemmer penetrasjon i forskjellige vev, og av styrken til binding til ACE-hemmere i vev. Den relative styrken (affiniteten) til ACE-hemmere er studert in vitro. Data om den komparative styrken til forskjellige ACE-hemmere er presentert nedenfor:
Quinaprilat = Benazeprilat = Trandaloprilat = Cilazaprilat = Ramiprilat = Perindoprilat > Lisinoprilat > Enalaprilat > Fosinoprilat > Kaptopril.
Styrken til binding til ACE bestemmer ikke bare virkningsstyrken til ACE-hemmere, men også deres virkningsvarighet.
De farmakodynamiske effektene av ACE-hemmere er klassespesifikke og er assosiert med blokkering av ACE og reduserer dannelsen av ATP i blodet og vevet, samtidig som det eliminerer pressor og andre nevrohumorale effekter, samt forhindrer ødeleggelse av bradykinin, som fremmer dannelsen av vasodilaterende faktorer (PG, NO), utfyller vasodilaterende Effekt.
FARMAKODYNAMIKK TIL ACE-HEMMERE
Den viktigste farmakodynamiske effekten av ACE-hemmere er hemodynamisk, assosiert med perifer arteriell og venøs vasodilatasjon og utvikles som et resultat av komplekse endringer i den nevrohumorale reguleringen av det kardiovaskulære systemet (undertrykkelse av aktiviteten til RAAS og SAS). I henhold til virkningsmekanismen er de fundamentalt forskjellige fra både direkte vasodilatorer og kalsiumantagonister, som virker direkte på vaskulærveggen, og fra reseptor vasodilatatorer (α- og β-blokkere). De reduserer perifer vaskulær motstand, øker hjertevolumet og påvirker ikke hjertefrekvensen på grunn av eliminering av den stimulerende effekten av ATP på SAS. Den hemodynamiske effekten av ACE-hemmere observeres uavhengig av reninaktivitet i blodet. Den vasodilaterende effekten av ACE-hemmere manifesteres ved en forbedring i regional blodstrøm i organer og vev i hjernen, hjertet og nyrene. I nyrevev har ACE-hemmere en utvidende effekt på de efferente (efferente) glomerulære arteriolene og reduserer intraglomerulær hypertensjon. De forårsaker også natriurese og kaliumretensjon som følge av redusert aldosteronsekresjon.
HEMODYNAMISKE EFFEKTER AV ACE-HEMMERE ER GRUNNLAG FOR DERES HYPOTENSIVE EFFEKT
Den hypotensive effekten skyldes ikke bare en reduksjon i dannelsen av ATP, men også forebygging av nedbrytningen av bradykinin, som potenserer endotelavhengig avslapning av vaskulær glatt muskulatur gjennom dannelse av vasodilaterende prostalandiner og endotelavslappende faktor (NO) .
For de fleste ACE-hemmere begynner den hypotensive effekten etter 1-2 timer, maksimal effekt utvikles i gjennomsnitt etter 2-6 timer, virkningsvarigheten når 24 timer (bortsett fra de kortestvirkende - kaptopril og enalapril, virkningen av som varer 6-12 timer) (Tabell 6.4 ). Frekvensen av utbruddet av den hemodynamiske effekten av inhibitorer påvirker direkte toleransen og alvorlighetsgraden av hypotensjon av den "første dosen".
Tabell 6.4
Varighet av hypotensiv effekt av ACE-hemmere
Fordelingen av den hypotensive effekten av ACE-hemmere over tid er ikke alltid nøyaktig avhengig av farmakokinetikken, og ikke alle legemidler, selv langtidsvirkende, er preget av høy T/p-indeks (tabell 6.5).
Tabell 6.5
T/p-forhold av ACE-hemmere
ACE-hemmere reduserer frigjøringen av noradrenalin og reaktiviteten til vaskulærveggen til vasokonstriktor sympatisk aktivering, som brukes hos pasienter med koronar hjertesykdom under akutt hjerteinfarkt og trusselen om reperfusjonarytmier. Hos pasienter med kongestiv hjertesvikt fører reduksjoner i perifer systemisk motstand (afterload), pulmonal vaskulær motstand og kapillærtrykk (preload) til redusert dilatasjon av hjertekamrene, forbedret diastolisk fylling, økt hjertevolum og økt treningstoleranse. I tillegg bremser de nevrohumorale effektene av ACE-hemmere hjerte- og vaskulær ombygging.
Ved å blokkere de nevrohumorale effektene av ATII, har ACE-hemmere en uttalt organoprotektiv effekt: kardiobeskyttende, vasoprotektiv og nefroprotektiv; de forårsaker en rekke gunstige metabolske effekter, og forbedrer karbohydrat- og lipidmetabolismen. De potensielle effektene av ACE-hemmere er presentert i tabellen. 6.6.
ACE-hemmere viser en kardiobeskyttende effekt, forårsaker regresjon av LVH, forhindrer remodellering, iskemisk og reperfusjonsskade av myokardiet. Den kardiobeskyttende effekten er klassespesifikk for alle ACE-hemmere og skyldes på den ene siden eliminering av den trofiske effekten av AT11 på myokard, og på den annen side moduleringen av sympatisk aktivitet, siden AT11 er en viktig regulator for utgivelsen
Tabell 6.6
Farmakodynamiske effekter av ACE-hemmere
katekolaminer, og hemming av ATP fører til en reduksjon i den sympatiske effekten på hjertet og blodårene. I implementeringen av de kardiobeskyttende effektene av ACE-hemmere, tilhører et bestemt sted kininer. Bradykinin og prostaglandiner på grunn av deres anti-iskemiske effekt, utvidelse av kapillærer og økning
levering av oksygen til myokard bidrar til økt mikrosirkulasjon, gjenoppretting av metabolisme og pumpefunksjon av myokard mot bakgrunnen av regresjon av LVH og i post-infarktperioden.
Den dominerende rollen til ACE-hemmere i å redusere LVH i forhold til andre klasser av antihypertensiva har blitt bevist, og det er ingen sammenheng mellom alvorlighetsgraden av den hypotensive effekten og regresjon av LVH (de kan forhindre utvikling av LVH og myokardfibrose selv i fravær av en reduksjon i blodtrykket).
ACE-hemmere viser en vasoprotektiv effekt ved å kansellere effekten av ATII på vaskulære AT 1-reseptorer, på den ene siden, og på den andre, aktivere bradykininsystemet, forbedre endotelfunksjonen og ha en antiproliferativ effekt på vaskulær glatt muskulatur.
ACE-hemmere har en antiaterogen effekt, hvis mekanisme er antiproliferative og antimigrasjonseffekter på vaskulære glatte muskelceller og monocytter, en reduksjon i dannelsen av kollagenmatrisen, antioksidanter og antiinflammatoriske effekter. Den antiaterogene effekten komplementeres av potensering av endogen fibrinolyse og blodplatehemmende effekt (hemming av blodplateaggregering) av ACE-hemmere; reduksjon i plasma aterogenisitet (reduksjon i LDL og triglyserider og økning i HDL); de forhindrer aterosklerotisk plakkruptur og aterotrombose. Antiaterogene egenskaper er vist i kliniske studier for ramipril og kinapril.
ACE-hemmere har en viktig nefroprotektiv effekt, forhindrer utvikling av nyresvikt og reduserer proteinuri. Den nefroprotektive effekten er klassespesifikk og er karakteristisk for alle legemidler. Dilatasjon av de hovedsakelig efferente arteriolene i renal glomerulus er ledsaget av en reduksjon i intraglomerulært filtrasjonstrykk, filtrasjonsfraksjon og hyperfiltrering, noe som resulterer i en reduksjon i proteinuri (hovedsakelig lavmolekylære proteiner) hos pasienter med diabetisk og hypertensiv nefropati. Nyreeffekter, på grunn av den høye følsomheten til nyrekarene for den vasodilaterende effekten av ACE-hemmere, vises tidligere enn reduksjonen i perifer vaskulær motstand og er bare delvis mediert av den hypotensive effekten. Mekanismen for den antiproteinuriske effekten av ACE-hemmere er den antiinflammatoriske effekten på den glomerulære basalmembranen og den antiproliferative effekten
på mesangialcellene til glomerulus, noe som reduserer dens permeabilitet for proteiner med middels og høy molekylvekt. I tillegg eliminerer ACE-hemmere de trofiske effektene av ATII, som ved å stimulere veksten av mesangiale celler, deres produksjon av kollagen og renal tubulær epidermal vekstfaktor akselererer utviklingen av nefrosklerose.
Det er fastslått at lipofilisiteten til ACE-hemmere bestemmer effekten på vevs-RAS, og muligens organobeskyttende effekter (tabell 6.8).
Sammenlignende farmakokinetikk for ACE-hemmere er presentert i tabellen. 6.9.
Et særegent farmakokinetisk trekk ved de fleste ACE-hemmere (unntatt kaptopril og lisinopril) er
Tabell 6.8
Lipofilisitetsindeks for de aktive formene av de viktigste ACE-hemmerne
Merk. En negativ verdi indikerer hydrofilisitet.
uttalt metabolisme i leveren, inkludert presystemisk, som fører til dannelse av aktive metabolitter og ledsaget av betydelig individuell variasjon. Denne farmakokinetikken gjør at ACE-hemmere ligner på "prodrugs", hvis farmakologiske virkning, etter oral administrering, skyldes dannelsen av aktive metabolitter i leveren. Den parenterale formen av enalapril er registrert i Russland - en syntetisk analog av enalaprilat, som brukes til å lindre hypertensive kriser.
Maksimal konsentrasjon av ACE-hemmere oppnås i blodplasmaet etter 1-2 timer og påvirker utviklingen av hypotensjon. ACE-hemmere har høy grad av binding til plasmaproteiner (70-90%). Halveringstiden er variabel: fra 3 timer til 24 timer eller mer, selv om farmakokinetikken har mindre innflytelse på varigheten av den hemodynamiske effekten. Det er tre faser av sår-
dens raske nedgang, som gjenspeiler distribusjonsstadiet (T 1/2 a); den innledende eliminasjonsfasen, som reflekterer elimineringen av fraksjonen som ikke er relatert til vevs-ACE (T 1/2 b); en lang terminal eliminasjonsfase, som gjenspeiler elimineringen av den dissosierte fraksjonen av aktive metabolitter fra komplekset med ACE, som kan nå 50 timer (for ramipril) og bestemmer doseringsintervallet.
Legemidlene metaboliseres videre for å danne glukuronider (unntatt lisinopril og cilazapril). Veiene for eliminering av ACE-hemmere er av størst klinisk betydning:
hovedsakelig renal (mer enn 60%) - lisinopril, cilazapril, enalapril, quinapril, perindopril; biliær (spirapril, trandolapril) eller blandet. Biliær utskillelse er et viktig alternativ til renal eliminering, spesielt ved kronisk nyresvikt.
INDIKASJONER
Arteriell hypertensjon(Tabell 6.9). ACE-hemmere har en hypotensiv effekt ved nesten alle former for hypertensjon, uavhengig av plasmareninaktivitet. Barorefleksen og andre kardiovaskulære reflekser endres ikke, og det er ingen ortostatisk hypotensjon. Denne klassen av legemidler er klassifisert som førstelinjemedikamenter i behandlingen av hypertensjon. Monoterapi er effektiv hos 50 % av pasientene med hypertensjon. I tillegg til deres hypotensive effekt, reduserer ACE-hemmere hos pasienter med hypertensjon risikoen for kardiovaskulære komplikasjoner (muligens mer enn andre antihypertensiva). ACE-hemmere er de foretrukne legemidlene for kombinasjonen av hypertensjon og diabetes mellitus på grunn av en betydelig reduksjon i kardiovaskulær risiko.
Systolisk dysfunksjon i venstre ventrikkel og kronisk hjertesvikt. ACE-hemmere bør foreskrives til alle pasienter med venstre ventrikkeldysfunksjon, uavhengig av tilstedeværelsen av symptomer på hjertesvikt. ACE-hemmere forhindrer og bremser utviklingen av CHF, reduserer risikoen for AMI og plutselig død, og reduserer behovet for sykehusinnleggelse. ACE-hemmere reduserer utvidelse av venstre ventrikkel og forhindrer ombygging av myokard, reduserer kardiosklerose. Effektiviteten til ACE-hemmere øker med alvorlighetsgraden av venstre ventrikkeldysfunksjon.
Akutt hjerteinfarkt. Bruk av ACE-hemmere i de tidlige stadiene av akutt hjerteinfarkt reduserer dødeligheten til pasienter. ACE-hemmere er spesielt effektive mot bakgrunn av hypertensjon, diabetes mellitus og høyrisikopasienter.
Diabetes mellitus og diabetisk nefropati. Alle ACE-hemmere bremser utviklingen av nyreskade ved diabetes mellitus type I og II, uavhengig av blodtrykksnivåer. ACE-hemmere bremser utviklingen av kronisk nyresvikt ved andre nefropatier. Langvarig bruk av ACE-hemmere er ledsaget av en reduksjon i forekomsten av diabetes og kardiovaskulære komplikasjoner
Tabell 6.9
Indikasjoner for bruk av ACE-hemmere
komplikasjoner. Bruk av ACE-hemmere er ledsaget av en lavere forekomst av nye tilfeller av diabetes mellitus enn andre antihypertensiva (diuretika, betablokkere, kalsiumantagonister).
KONTRAINDIKASJONER
ACE-hemmere er kontraindisert hos pasienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose i en enslig nyre, samt etter nyretransplantasjon (risiko for utvikling av nyresvikt); hos pasienter med alvorlig nyresvikt; hyperkalemi; med alvorlig aortastenose (med hemodynamiske forstyrrelser); med angioødem, inkludert etter bruk av en hvilken som helst ACE-hemmer.
ACE-hemmere er kontraindisert under graviditet. Bruk av ACE-hemmere under graviditet fører til embryotoksiske effekter: i første trimester beskrives misdannelser av hjerte, blodårer, nyrer og hjerne; i II og III trimester - fører til føtal hypotensjon, hypoplasi av hodeskallebenene, nyresvikt, anuri og til og med fosterdød, derfor bør ACE-hemmere seponeres umiddelbart etter at graviditet er etablert.
Forsiktighet er nødvendig ved autoimmune sykdommer, kollagenoser, spesielt systemisk lupus erythematosus eller sklerodermi
(øker risikoen for å utvikle nøytropeni eller agranulocytose); benmargsdepresjon.
Doseringsprinsipper. Dosering av ACE-hemmere har sine egne egenskaper assosiert med risikoen for en uttalt hemodynamisk (hypotensiv) effekt og innebærer bruk av en dosetitreringsmetode - ved bruk av en initial lav dose av legemidlet etterfulgt av økningen med intervaller på 2 uker frem til gjennomsnittet. terapeutisk (mål)dose oppnås. Det er viktig å oppnå måldosen for både behandling av hypertensjon, CHF og nefropatier, siden det er i disse dosene den maksimale organbeskyttende effekten av ACE-hemmere observeres.
Tabell 6.10
Dosering av ACE-hemmere
BIVIRKNINGER AV ACE-HEMMERE
ACE-hemmere, på grunn av den vanlige virkningsmekanismen assosiert med ikke-selektiv blokkering av ACE-enzymet, har de samme klassespesifikke bivirkningene (AE). K-klassespesifikk
noen av bivirkningene av ACE-hemmere inkluderer: 1) de vanligste er hypotensjon, hoste, utslett, hyperkalemi; 2) mindre hyppig - angioødem, forstyrrelser i hematopoiesis, smak og nedsatt nyrefunksjon (spesielt hos pasienter med bilateral nyrearteriestenose og kongestiv hjertesvikt som får diuretika).
"Første dose" hypotensjon og tilhørende svimmelhet er karakteristisk for alle ACE-hemmere; de er en manifestasjon av den hemodynamiske effekten (frekvens opptil 2%, ved hjertesvikt - opptil 10%). Spesielt vanlig etter inntak av den første dosen, hos eldre pasienter, hos pasienter med høy plasmareninaktivitet, med kronisk hjertesvikt, med hyponatremi og samtidig bruk av diuretika. For å redusere alvorlighetsgraden av "første dose" hypotensjon, anbefales sakte titrering av legemiddeldoser.
Hoste - klassespesifikk AE av ACE-hemmere; hyppigheten av dens forekomst varierer mye fra 5 til 20%, avhenger oftest ikke av dosen av medikamenter, og forekommer hovedsakelig hos kvinner. Mekanismen for hosteutvikling er assosiert med aktivering av kinin-kallikrein-systemet på grunn av blokkering av ACE. I dette tilfellet kan bradykinin akkumuleres lokalt i bronkialveggen og aktivere andre pro-inflammatoriske peptider (for eksempel substans P, nevropeptid Y), samt histamin, som påvirker bronkomotorisk og provoserer hoste. Seponering av ACE-hemmere stopper hosten fullstendig.
Hyperkalemi (over 5,5 mmol/l) er et resultat av en reduksjon i aldosteronsekresjonen, som oppstår når dannelsen av ATP blokkeres, og kan observeres hos pasienter med kronisk nyresvikt, mens de tar kaliumsparende diuretika og kaliumtilskudd sammen.
Hudutslett og angioødem (Quinckes ødem) er assosiert med økte bradykininnivåer.
Nedsatt nyrefunksjon (økt kreatinin og restnitrogen i blodplasmaet) kan observeres i begynnelsen av behandling med ACE-hemmere og er forbigående. En signifikant økning i plasmakreatinin kan observeres hos pasienter med CHF og nyrearteriestenose, ledsaget av høy plasmareninaktivitet og spasmer av efferente arterioler; i disse tilfellene er medikamentabstinens nødvendig.
Neukopeni, trombocytopeni og agranulocytose forekommer ekstremt sjelden (mindre enn 0,5%).
Tabell 6.11
Legemiddelinteraksjoner av ACE-hemmere
Interagerende legemidler | Interaksjonsmekanisme | Resultat av interaksjon |
Diuretika Tiazid, løkke | Natrium- og væskemangel | Alvorlig hypotensjon, risiko for nyresvikt |
Kaliumsparende | Redusert aldosterondannelse | Hyperkalemi |
Blodtrykksmedisiner | Økt reninaktivitet eller sympatisk aktivitet | Økt hypotensiv effekt |
NSAIDs (spesielt indometacin) | Undertrykkelse av PG-syntese i nyrene og væskeretensjon | |
Kaliumpreparater, kosttilskudd som inneholder kalium | Farmakodynamisk | Hyperkalemi |
Hematopoetiske suppressanter | Farmakodynamisk | Risiko for nøytropeni og agranulocytose |
Østrogener | Væskeretensjon | Redusert hypotensiv effekt |
NARKOTIKAHANDEL
ACE-hemmere har ikke farmakokinetiske interaksjoner; alle legemiddelinteraksjoner med dem er farmakodynamiske.
ACE-hemmere interagerer med ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, diuretika, kaliumtilskudd og antihypertensiva (tabell 6.11). Kombinasjonen av ACE-hemmere med diuretika og andre antihypertensiva kan føre til økt hypotensiv effekt, mens diuretika brukes for å potensere den hypotensive effekten av ACE-hemmere. Når det brukes sammen med ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (unntatt aspirin i blodplatehemmende doser mindre enn 150 mg/dag), kan dette føre til svekkelse av den hypotensive effekten av ACE-hemmere på grunn av væskeretensjon og blokkering av syntesen av PG i karveggen. Kaliumsparende diuretika og andre K+-holdige midler (f.eks. KCl, kaliumtilskudd) kan øke risikoen for hyperkalemi. Østrogenholdige legemidler kan redusere den hypotensive effekten av ACE-hemmere. Forsiktighet er nødvendig når du bruker legemidler som har myelosuppressive effekter sammen.
Tabell 6.12
Farmakokinetikk av ACE-hemmere
Renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)
Det juxtaglomerulære apparatet (JGA) er involvert i reguleringen av blodvolum og trykk. Det proteolytiske enzymet renin, dannet i granulene til JGA-celler, katalyserer omdannelsen av angiotensinogen (et av plasmaproteinene) til dekapeptidet angiotensin I, som ikke har pressoraktivitet. Under påvirkning av angiotensin-konverterende enzym (ACE) brytes det ned (hovedsakelig i lungene, nyrene og hjernen) til oktapeptidet angiotensin II, som fungerer som en kraftig vasokonstriktor og stimulerer produksjonen av aldosteron i binyrebarken. . Aldosteron øker reabsorpsjonen av Na+ i nyretubuli og stimulerer produksjonen av antidiuretisk hormon. Som et resultat holdes Na+ og vann tilbake, noe som fører til en økning i blodtrykket. I tillegg inneholder blodplasmaet angiotensin III (et heptapeptid som ikke inneholder asparaginsyre), som også aktivt stimulerer frigjøringen av aldosteron, men har en mindre uttalt pressoreffekt enn angiotensin II. Det skal bemerkes at jo mer angiotensin II dannes, desto mer uttalt er vasokonstriksjonen og følgelig desto mer uttalt øker blodtrykket.
Reninsekresjon reguleres av følgende mekanismer, som ikke er gjensidig utelukkende:
- 1) baroreseptorer i nyrekarene, som tilsynelatende reagerer på endringer i spenningen i veggen til de afferente arteriolene,
- 2) macula densa-reseptorer, som ser ut til å være følsomme for endringer i inngangshastigheten eller konsentrasjonen av NaCl i de distale tubuli,
- 3) negativ tilbakemelding mellom konsentrasjonen av angiotensin i blodet og sekresjonen av renin
- 4) det sympatiske nervesystemet, stimulerer sekresjonen av renin som et resultat av aktivering av β-adrenerge reseptorer i nyrenerven.
System for å opprettholde natriumhomeostase. Det inkluderer glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) og faktorer for natriurese (utskillelse av natriumioner i urinen). Ved reduksjon i blodvolum avtar også GFR, noe som igjen fører til økt natriumreabsorpsjon i det proksimale nefronet. Natriuresefaktorer inkluderer en gruppe peptider med lignende egenskaper og et felles navn - natriuretisk peptid (eller atriopeptid), produsert av atrial myokard som svar på deres ekspansjon. Effekten av atriopeptid er å redusere natriumreabsorpsjon i distale tubuli og vasodilatasjon.
Systemet med renale vasodepressorer inkluderer: prostaglandiner, kallikrein-kinin-system, NO, blodplateaktiverende faktor, som ved sin virkning balanserer vasopressoreffekten til angiotensin.
I tillegg spiller miljøfaktorer som fysisk inaktivitet, røyking, kronisk stress og for mye saltforbruk i kosten en viss rolle i manifestasjonen av hypertensjon (fig. 1, punkt 6).
Etiologi av arteriell hypertensjon:
Etiologien til primær eller essensiell hypertensjon er ukjent. Og det er usannsynlig at en grunn kan forklare en slik rekke hemodynamiske og patofysiologiske lidelser som er observert i denne sykdommen. For tiden holder mange forfattere seg til mosaikkteorien om utvikling av hypertensjon, ifølge hvilken opprettholdelsen av høyt blodtrykk skyldes deltakelsen av mange faktorer, selv om en av dem i utgangspunktet var dominerende (for eksempel samspillet mellom den sympatiske nervesystemet og renin-angiotensin-aldosteron-systemet).
Det er ingen tvil om at det er en genetisk disposisjon for hypertensjon, men den eksakte mekanismen er fortsatt uklar. Det er mulig at miljøfaktorer (som kostholdsnatrium, fedmefremmende dietter og livsstil, og kronisk stress) kun påvirker genetisk disponerte individer.
Hovedårsakene til utviklingen av essensiell hypertensjon (eller hypertensjon), som utgjør 85-90% av tilfellene av all hypertensjon, er som følger:
- - aktivering av renin-angiotensin-aldosteron-systemet på grunn av endringer i gener som koder for angiotensinogen eller andre RAAS-proteiner,
- - aktivering av det sympatiske nervesystemet, som fører til en økning i blodtrykket hovedsakelig gjennom vasokonstriksjon,
- - forstyrrelse av Na+-transport gjennom cellemembranene til glatte muskelceller i blodkar (som følge av hemming av Na+-K+-pumpen eller økt membranpermeabilitet for Na+ med en økning i innholdet av intracellulær Ca2+),
- - mangel på vasodilatorer (som NO, komponenter i kallikrein-kinin-systemet, prostaglandiner, atrial natriuretisk faktor, etc.).
Blant hovedårsakene til symptomatisk hypertensjon er:
- - primær bilateral nyreskade (som kan være ledsaget av hypertensjon på grunn av både økt reninsekresjon og aktivering av RAAS med natrium- og væskeretensjon, og redusert sekresjon av vasodilatorer) ved sykdommer som akutt og kronisk glomerulonefritt, kronisk pyelonefritt, polycystisk nyresykdom , amyloidose, nyretumorer, obstruktiv uropati, kollagenose, etc.
- - endokrine (potensielt helbredelige) sykdommer, som primær og sekundær hyperaldosteronisme, Cushings sykdom og syndrom, diffus tyreotoksisk struma (Graves sykdom eller Graves sykdom), feokromocytom, reninproduserende nyresvulster.
- - nevrogene sykdommer, inkludert de som er ledsaget av økt intrakranielt trykk (traume, svulst, abscess, blødning), skade på hypothalamus og hjernestamme, assosiert med psykogene faktorer.
- - vaskulære sykdommer (vaskulitt, coarctation av aorta og andre vaskulære anomalier), polycytemi, en økning i blodvolum av iatrogen natur (med overdreven transfusjon av blodprodukter og løsninger).
Morfologi av arteriell hypertensjon:
Benign form for hypertensjon:
I de tidlige stadiene av hypertensjon kan ingen strukturelle endringer oppdages. Til slutt utvikler generalisert arteriolær sklerose.
Tatt i betraktning det lange sykdomsforløpet, skilles tre stadier ut, som har visse morfologiske forskjeller og er i samsvar med stadiene foreslått av WHO-eksperter (angitt i parentes):
- 1) preklinisk (mildt forløp),
- 2) utbredte forandringer i arterier (moderat alvorlighetsgrad),
- 3) endringer i organer på grunn av endringer i arterier og forstyrrelse av organblodstrømmen (alvorlig forløp) preklinisk stadium.
Klinisk manifestert av forbigående hypertensjon (episoder med økt blodtrykk). På det tidlige, labile stadiet av sykdommen øker CO, OPSS holder seg innenfor normale grenser i noen tid, men er utilstrekkelig for dette nivået av CO. Deretter, sannsynligvis som et resultat av autoreguleringsprosesser, begynner OPSS å øke, og CO går tilbake til normale nivåer.
I arterioler og små arterier avsløres hypertrofi av muskellaget og elastiske strukturer > gradvis ^ tykkelse av karveggen med en reduksjon i lumen, som er klinisk manifestert i ^ OPSS. Etter en tid, på bakgrunn av katekolemi, hematokrit, hypoksi (elementer i veggene i arterier og arterioler), øker vaskulær permeabilitet, noe som fører til plasmatisk metning av karveggen > en reduksjon i dens elastisitet og en enda større BPSS. Morfologiske endringer på dette stadiet er fullstendig reversible, og med rettidig oppstart av antihypertensiv terapi er det mulig å forhindre utvikling av målorganskade.
I hjertet, som et resultat av forbigående ^ afterload, oppstår moderat kompenserende hypertrofi av venstre ventrikkel, der størrelsen på hjertet og tykkelsen på veggen til venstre ventrikkel ^, og størrelsen på hulrommet i venstre ventrikkel endres ikke eller kan reduseres litt - konsentrisk hypertrofi (karakteriserer stadiet for kompensasjon av hjerteaktivitet).
Stadium av vanlige arterielle forandringer. Klinisk manifestert av en vedvarende økning i blodtrykket.
I arterioler og små arterier av muskeltypen påvises utbredt hyalinose, som utviklet seg som et resultat av plasmaimpregnering (en enkel type vaskulær hyalin), eller arteriolosklerose i den midtre tunika og intima av arterioler som respons på frigjøring av plasma og proteiner. Arteriolohyalinose er observert i nyrene, hjernen, netthinnen, bukspyttkjertelen, tarmene og binyrene. Makroskopisk vises hyaliniserte kar i form av glassaktige rør med tykke vegger og et presist lumen, med tett konsistens. Mikroskopisk oppdages homogene eosinofile masser i veggen av arterioler; lagene i veggen kan praktisk talt ikke skilles fra hverandre.
I arteriene til de elastiske, muskel-elastiske og muskulære typene utvikles følgende: - elastofibrose - hyperplasi og splitting av den indre elastiske membranen, sklerose - aterosklerose, som har en rekke funksjoner:
- a) er mer utbredt, involverer muskulære arterier,
- b) fibrøse plakk er sirkulære (i stedet for segmentale), noe som fører til en mer betydelig innsnevring av karets lumen.
I hjertet øker graden av myokardhypertrofi, hjertets vekt kan nå 900-1000 g, og tykkelsen på veggen til venstre ventrikkel - 2-3 cm (cor bovinum). Men på grunn av den relative mangelen på blodtilførsel (økning i størrelsen på kardiomyocytter, hyalinose av arterioler og arterier) og økende hypoksi, utvikles fettdegenerasjon av myokard og myogen ekspansjon av hulrommene - eksentrisk myokardhypertrofi, diffus liten-fokal kardiosklerose , og tegn på hjertedekompensasjon vises.
3) Stadiet av endringer i organer på grunn av endringer i arterier og forstyrrelse av organblodstrømmen.
Sekundære forandringer i organer med ukomplisert arteriolohyalinose og aterosklerose kan utvikle seg sakte, noe som fører til parenkymalatrofi og stromal sklerose.
Når trombose, spasmer eller fibrinoid nekrose oppstår under en krise, oppstår akutte sirkulasjonsforstyrrelser - blødninger, hjerteinfarkt.
Endringer i hjernen:
Flere små fokale blødninger (blødning per diapedesin).
Hematomer er blødninger med ødeleggelse av hjernevev (hemorrhagia per rhexin microanaurysms, som forekommer oftere mot bakgrunnen av hyalinose med fibrinoid nekrose av veggen av små perforerende arterier i hjernen, hovedsakelig de subkortikale kjernene og subkortikale laget). Som et resultat av blødninger dannes det rustne cyster i hjernevevet (fargen skyldes hemosiderin).
I nyrene utvikles arteriolosklerotisk nefrosklerose eller primær nyrekrymping, som er basert på arteriolohyalinosis > desolation med sklerose og hyalinose av glomerulære kapillærer > stromal sklerose på grunn av langvarig hypoksi > atrofi av epitelet i nyretubuli.
Makroskopisk bilde: nyrene er betydelig redusert i størrelse (en type lokal atrofi fra mangel på blodtilførsel), overflaten er finkornet, tett, snittet viser tynning av kortikale og medulla lag, vekst av fettvev rundt bekken. Områder med tilbaketrekking på overflaten av nyrene tilsvarer atrofierte nefroner, og områder med utbuling tilsvarer fungerende nefroner i en tilstand av kompenserende hypertrofi.
Mikroskopisk bilde: veggene til arteriolene er betydelig fortykket på grunn av akkumulering av homogene svakt oksyfile strukturløse hyalinmasser i intima og tunica media (i noen tilfeller er de strukturelle komponentene i arteriolene, med unntak av endotelet, ikke differensiert), er lumen innsnevret (opp til fullstendig obliterasjon). Glomeruli er kollapset (kollapset), mange er erstattet av bindevev eller masser av hyalin (i form av svakt oksyfile homogene "medaljonger"). Tubulene er atrofiert. Mengden interstitielt vev økes. De resterende nefronene er kompensatorisk hypertrofiert.
Arteriolosklerotisk nefrosklerose kan føre til utvikling av kronisk nyresvikt.
Ondartet form for hypertensjon:
Foreløpig sjelden.
Oppstår primært eller kompliserer benign hypertensjon (hypertensiv krise).
Klinisk: Rdiastnivå? 110-120 mm Hg. Art., synsforstyrrelser (på grunn av bilateralt papilleødem), alvorlig hodepine og hematuri (sjeldnere, anuri).
Serumrenin- og angiotensin II-nivåene er høye, og sekundær hyperaldsteronisme (akkompagnert av hypokalemi) er signifikant.
Forekommer oftere hos middelaldrende menn (35-50 år, sjelden før 30 år).
Progredierer raskt, uten behandling fører til utvikling av kronisk nyresvikt (CRF) og død innen 1-2 år.
Morfologisk bilde:
Et kort stadium av plasmaimpregnering etterfølges av fibrinoid nekrose av arteriolveggen > endotelskade > tillegg av trombose > organforandringer: iskemisk dystrofi og infarkt, blødning.
Fra netthinnen: bilateralt papilleødem, ledsaget av proteineffusjon og netthinneblødninger
I nyrene: ondartet nefrosklerose (Fara), som er karakterisert ved fibrinoid nekrose av veggene i arteriolene og kapillærløkkene i glomeruli, interstitielt ødem, blødninger > cellulær reaksjon og sklerose i arteriolene, glomeruli og stroma, proteindegenerasjon av epitelet av nyretubuli.
Makroskopisk bilde: utseendet til nyrene avhenger av varigheten av den eksisterende fasen av godartet hypertensjon. I denne forbindelse kan overflaten være glatt eller granulær. Petechiale blødninger er svært karakteristiske, og gir nyrene et flekkete utseende. Progresjonen av dystrofiske og nekrotiske prosesser fører raskt til utvikling av kronisk nyresvikt og død.
I hjernen: fibrinoid nekrose av arteriolenes vegger med tillegg av trombose og utvikling av iskemiske og hemorragiske infarkter, blødninger, ødem.
En hypertensiv krise - en kraftig økning i blodtrykket assosiert med arteriolær spasme - kan oppstå på ethvert stadium av hypertensjon.
Morfologiske endringer under hypertensiv krise:
Spasmer av arterioler: korrugering og ødeleggelse av basalmembranen til endotelet med dets arrangement i form av en palisade.
Plasma impregnering.
Fibrinoid nekrose av arteriole vegger.
Diapedetiske blødninger.
Kliniske og morfologiske former for hypertensjon:
Avhengig av overvekten av vaskulære, dystrofiske, nekrotiske, hemorragiske og sklerotiske prosesser i et bestemt organ, skilles følgende former ut:
Hjerteform - utgjør essensen av koronar hjertesykdom (så vel som hjerteformen aterosklerose)
Hjerneform - ligger til grunn for de fleste cerebrovaskulære sykdommer (så vel som cerebral aterosklerose)
Nyreformen er preget av både akutte (arteriolonekrose - en morfologisk manifestasjon av ondartet hypertensjon) og kroniske endringer (arteriolosklerotisk nefrosklerose).
Ris. 1
Liste over forkortelser for forelesningen "Hypertensjon"
AH - arteriell hypertensjon.
BP - blodtrykk.
BCC er volumet av sirkulerende blod.
CO - hjertevolum.
TPVR - total perifer vaskulær motstand.
SV - slagvolum.
HR - hjertefrekvens.
SNS - sympatisk nervesystem.
PSNS - parasympatisk nervesystem.
RAAS - renin-angiotensin-aldosteron system.
YUGA - juxtaglomerulært apparat.
ACE - angiotensin-konverterende enzym.
GFR - glomerulær filtrasjonshastighet.
WHO er verdens helseorganisasjon.
CRF - kronisk nyresvikt.
Catad_tema Arteriell hypertensjon - artikler
Catad_tema Fedme - artikler
Fedme og arteriell hypertensjon
Publisert i bladet:PROBLEMER MED KVINNESHELSE nr. 4, bind 3, 2008
E.I. Astashkin, M.G. Glezer
Moscow Medical Academy oppkalt etter. I.M.Sechenova
SAMMENDRAG
Gjennomgangen analyserer rollen til fedme i utviklingen av arteriell hypertensjon og kardiovaskulære sykdommer, de patofysiologiske mekanismene for dette forholdet, og den dominerende rollen til renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS). Spørsmålene om farmakologisk korreksjon av høyt blodtrykk hos overvektige pasienter som bruker en fast kombinasjon av legemidler som blokkerer RAAS og verapamil, diskuteres. En analyse av effektiviteten og sikkerheten ved bruk av sibutramin for vekttap hos pasienter med høyt blodtrykk presenteres.
Nøkkelord: fedme, arteriell hypertensjon, behandling.
ABSTRAKT
Forfattere analyserte rollen til fedme i utviklingen av arteriell hypertensjon og kardiovaskulære sykdommer, patofysiologiske mekanismer for dette forholdet, og den dominerende rollen til rennin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS). Det ble vist at farmakologisk korreksjon av høyt blodtrykk hos pasienter med fedme med fast kombinasjon av RAAS-blokkere og verapamil er effektiv. Analysen av effektiviteten og sikkerheten til sibutramin for vekttap hos pasienter med høyt blodtrykk presenteres.
Stikkord: fedme, arteriell hypertensjon, behandling.
Relevansen til emnet som vurderes skyldes det faktum at det over hele verden de siste årene har vært en betydelig økning i antall personer som er overvektige. Fedme regnes i dag som en av hovedfaktorene som bidrar til utviklingen av sykdommer som er hovedårsakene til dødelighet blant voksne. Først og fremst snakker vi om utviklingen av type 2 diabetes mellitus, så vel som hjerte- og karsykdommer og kreftsykdommer. En vektøkning på 1 kg øker risikoen for hjerte- og karsykdommer med 3,1 % og diabetes med 4,5-9 %.
Det er kjent at med fedme tredobles risikoen for å utvikle arteriell hypertensjon, en faktor som også i betydelig grad påvirker forekomsten av hjerte- og karsykdommer som hjerteinfarkt og slag, sammenlignet med personer med normal kroppsvekt. Som vist i INTERSALT-studien, for hver 4,5 kg vektøkning, øker det systoliske blodtrykket (BP) med 4,5 mmHg. Kunst. .
Fedme, som en risikofaktor, er mer vanlig hos kvinner med arteriell hypertensjon, spesielt eldre kvinner, enn hos menn. En av årsakene til dette er hypoøstrogenisme, som oppstår i løpet av postmenopausal perioden. Noen trekk ved forekomsten av fedme i forskjellige typer arteriell hypertensjon er notert. Blant eldre kvinner med isolert systolisk hypertensjon er altså ikke fedme like vanlig, og det finnes ingen data om effekten av vekttap på denne pasientkategorien. Hos kvinner med abdominal fedme som har systole-diastoliske former for arteriell hypertensjon, er vekttap et viktig poeng for å kontrollere sykdommen.
Ved fedme oppstår en rekke hemodynamiske endringer, spesielt en økning i sirkulerende blodvolum, slagvolum og hjertevolum med relativt normal vaskulær motstand. Det antas at høyt blodtrykk hos overvektige pasienter hovedsakelig skyldes økt hjertevolum med "mangelfull normal" perifer motstand.
Denne hemodynamiske tilstanden har en stimulerende effekt på to antagonistiske reguleringssystemer som kontrollerer blodvolum og perifer motstand - renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) og det kardiale natriuretiske peptidsystemet. Deres dysregulering kan i stor grad forklare det høye hjertevolumet hos overvektige hypertensive pasienter. Dessuten er disse kardiovaskulære reguleringssystemene involvert i metabolske endringer forbundet med overflødig kroppsvekt ved hjerte- og karsykdommer.
Så ved fedme spiller tre hovedmekanismer en betydelig rolle i patogenesen av arteriell hypertensjon:
Patogenesen for utvikling av arteriell hypertensjon og kardiovaskulære sykdommer ved fedme er skjematisk vist i figur 1.
Figur 1. Skjema for patogenesen av arteriell hypertensjon og kardiovaskulære sykdommer ved fedme
Systemisk og vevsrenin-angiotensin-aldosteronsystem og dets endringer i fedme
RAAS inkluderer angiotensinogen, renin, angiotensin I, angiotensin-konverterende enzym (ACE) og angiotensin II (AT II). AT II har en mangfoldig effekt på forskjellige celler som har spesifikke reseptorer.
I følge klassiske konsepter dannes angiotensinogen i leveren, og under påvirkning av renin syntetiseres det i de periglomerulære cellene i nyrene (juxtaglomerulære celler), angiotensinogen omdannes i blodet til angiotensin I. ACE er ansvarlig for spaltningen av AT I, som resulterer i dannelsen av AT II.
Det er viktig å merke seg at ved fedme er det en forstyrrelse av mekanismene som regulerer funksjonen til RAAS. Under fysiologiske forhold fører en økning i RAAS-aktivitet til en økning i perifer vaskulær motstand og følgelig til en økning i blodtrykket. I følge tilbakemeldingsprinsippet skal en økning i blodtrykket føre til en reduksjon i reninsekresjon, et fall i AT II-nivåer og en reduksjon i aldosteronnivå. Dette reduserer i sin tur væske- og natriumretensjon og opprettholder blodtrykket på normale nivåer.
Hos pasienter med visceral fedme er imidlertid reguleringen av nivået av systemiske sirkulerende komponenter i RAAS svekket. Til tross for økt blodtrykk, natrium- og væskeretensjon, samt en økning i sirkulerende blodvolum, forblir plasmarenin- og aldosteronaktiviteten normal eller til og med litt økt. Slik dysregulering av RAAS ved fedme kan være en konsekvens av en økning i dannelsen av RAAS-komponenter og/eller en sekundær økning i konsentrasjonen deres på grunn av defekter i det natriuretiske peptidsystemet.
Det ble funnet at det i tillegg til blod-RAAS finnes et vev, eller såkalt lokal RAAS, som er identifisert i en rekke vev og organer, inkludert hjerne, hjerte, blodårer, nyrer, testikler, fettvev. , etc.
Som kjent spiller to faktorer en nøkkelrolle i dannelsen av AT II: reninaktivitet og angiotensinogenkonsentrasjon. Syntesen og sekresjonen av angiotensinogen i celler av forskjellige typer bestemmer ikke bare en økning i den lokale konsentrasjonen av AT II, men øker også den systemiske aktiviteten til RAAS. Kronisk infusjon av AT II i mus ble ledsaget av en betydelig økning i innholdet av angiotensinogen mRNA i adipocytter. Disse resultatene indikerer tilstedeværelsen av en positiv tilbakemelding mellom AT II og angiotensinogen, hvor en økning i nivået av ett middel stimulerer dannelsen av det andre. Ved fedme, spesielt av den viscerale typen, forblir plasmareninaktiviteten, som allerede angitt, på et normalt eller svakt økt nivå, og nivåene av angiotensinogen og AT II økes.
Struktur og fysiologiske egenskaper til fettvev
Fettvev inneholder forskjellige typer celler, inkludert adipocytter, makrofager, fibroblaster, vaskulære endotelceller og preadipocytter (adipoblaster). Sistnevnte type celler kommer fra pluripotente mesoderm-stamceller. Nye differensierte ("små") adipocytter dannes fra preadipocytter i den voksne menneskekroppen. Disse adipocyttene øker i størrelse ("store" adipocytter) på grunn av økt kostinntak av fettsyrer. Langkjedede fettsyrer kommer inn i adipocytter fra blodet og avsettes i form av nøytrale triacylglyceroler. Fettvev er ansvarlig for lagring og utskillelse av langkjedede fettsyrer, som fungerer som et av hovedenergisubstratene for mange organer og vev, for eksempel hjerte- og skjelettmuskulatur. "Større" adipocytter skiller ut betydelig flere mettede fettsyrer. Hydrolysen av triglyserider og frigjøring av fettsyrer skjer under påvirkning av intracellulær hormonfølsom lipase, hvis aktivitet styres av katekolaminer (positiv regulering) og insulin (negativ regulering).
Endokrin aktivitet av fettvev
I motsetning til subkutant fett, som vanligvis utgjør 75 % av kroppens totale fettvev og er det viktigste lipidlagringsanlegget, anses visceralt fett for tiden som et aktivt hormonproduserende vev.
Adipocytter produserer et bredt spekter av hormoner og cytokiner som er involvert i metabolismen av glukose (adiponektin, resistin, etc.), lipider (kolesterolesteroverføringsprotein), betennelse (TNF-α, interleukin-6), koagulasjon (plasminogenaktivatorhemmer-1) ), regulering av blodtrykk (angiotensinogen, AT II), spiseatferd (leptin), samt påvirkning av stoffskiftet og funksjonell aktivitet til ulike organer og vev, inkludert muskler, lever, hjerne og blodårer (se tabell).
Bord. Endokrin funksjon av adipocytter: adipocytokiner
| Adipocytokiner | Effekter av adipocytokiner |
| Leptin | Matopptak, fettmasse |
| Adiponectin | |
| Motstå | Insulinresistens, betennelse |
| Visfatin | Insulinresistens |
| Omentin | Insulinresistens |
| Serpin frigjort fra visceralt fettvev (Vaspin) | Insulinresistens |
| Apelin | Vasodilatasjon |
| Kolesterylesteroverføringsprotein (CETP) | Lipidmetabolisme |
| Lipoproteinlipase (LPL) | Lipidmetabolisme |
| Hormonsensitiv lipase (HSL) | Lipidmetabolisme |
| Adipocytt fettsyrebindende protein-4 (A-FABP-4 (aP2)) | Lipidmetabolisme |
| Perlipin | Lipidmetabolisme |
| Renitol bindende protein (RBP) | Lipidmetabolisme |
| Acyleringsstimulerende protein (ASP) | Lipidmetabolisme |
| Angiotensin II (AT II) | Arterielt trykk |
| Angiotensin-konverterende enzym (ACE) | Arterielt trykk |
| Angiotensinogen (AGT) | Arterielt trykk |
| Tumornekrosefaktor alfa (TNF-a) | Betennelse |
| Interleukin, 6 (IL-6) | Betennelse |
| C-reaktivt protein (CRP) | Betennelse |
| Adipocytt-trypsin/komplementfaktor D (adipsin) | Betennelse |
| Makrofag kjemoattraktant protein-1 (MCP-1) | Tiltrekkende middel for makrofager |
| Intercellulært adhesjonsmolekyl-1 (ICAM-1) | Makrofagaktivering |
| Plasminogenaktivatorhemmer-1 (PAI-1) | Fibrinolyse |
Det er viktig å understreke at selv en liten økning i visceralt fettvolum spiller en betydelig rolle ved metabolske forstyrrelser, regulering av vann-elektrolyttbalanse og hjerte- og karsykdommer.
Med en økning i fettvevsmasse øker innholdet av nesten alle adipokiner i blodet. Unntaket er adiponectin, hvis nivå faller under disse forholdene. Leptin og adiponectin er de mest studerte adipokinene for tiden.
Leptin. Leptinproduksjonen skjer hovedsakelig i "store" fettceller. Leptin regnes ofte som et signalmolekyl som formidler forholdet mellom innholdet av næringsstoffer som kommer inn i kroppen, tilstanden til fettvevet og sentralnervesystemet (hypothalamus). Leptin øker lipidoksidasjon i leveren samt lipolyse i adipocytter og skjelettmuskulatur. Insulin stimulerer dannelsen av leptin. Leptinnivået påvirkes også av frie fettsyrer, TNF-α, østrogener og veksthormon.
Adiponectin. Adiponektinproduksjon skjer utelukkende i adipocytter. Adiponectin har en rekke biologiske effekter - det har en antiaterogen effekt, øker cellefølsomheten for insulin, undertrykker glukosesyntesen i leveren, forbedrer transporten til muskler og øker oksidasjonen av fettsyrer. Adiponektinnivåer reduseres ved fedme, insulinresistens og type 2 diabetes.
Fettvev og RAAS-aktivitet
Det viste seg at fettvev er nummer to etter leveren i dannelsen av angiotensinogen. For eksempel er mengden av angiotensinogen mRNA i adipocytter omtrent 70 % av nivået i leveren. Forholdet mellom angiotensinogennivåer, fedme og arteriell hypertensjon er tydelig demonstrert i eksperimenter med transgene mus som uttrykker overskytende mengder angiotensinogen i fettvev. Disse musene har visceral fedme og hypertensjon. Preadipocytter og differensierte fettceller har et komplett sett med komponenter som er nødvendige for den lokale syntesen av AT II, samt AT 1-reseptoren for AT II, som sikrer intracellulær overføring av aktiveringssignaler utløst av AT II. Ved fedme øker volumet av visceralt differensierte adipocytter 20-30 ganger. Overvekt karakteriseres av adipocyttdysfunksjon, som forstås som økt dannelse og sekresjon av ulike adipokiner, cytokiner, samt en økning i innholdet av RAAS-komponenter, primært i visceralt fett.
Ved å oppsummere dataene fra ulike studier kan vi fastslå at med fedme er det en økning i aktiviteten til RAAS, noe som gjenspeiles i følgende fakta:
Høy aktivitet av RAAS fører i sin tur til en økning i fettvevsmasse. Spesifikt viste transgene mus som overuttrykker angiotensinogen bare i fettceller økte nivåer av angiotensinogen i blodet, utvikling av hypertensjon og økt fettvevsmasse. Vev AT II fungerer i hovedsak som en vekstfaktor for adipocytter. AT II, som et resultat av dets effekt på AT 1-reseptorer, forårsaker en økning i cyclin D 1-proteinet, som er involvert i reguleringen av vekst og deling av fettceller. Det er vist at AT II induserer passasjen av G 1-fasen av cellesyklusen i humane preadipocytter. Denne effekten var assosiert med en effekt på AT 1-reseptorer og påfølgende aktivering av cyclin D 1-avhengig kinase.
Det er fastslått at AT II forårsaker differensiering av preadipocytter, aktiverer nøkkelenzymer for lipiddannelse (lipogenese) og øker akkumuleringen av triglyserider i adipocytter.
Visceral fedme er ledsaget av en økning i aktiviteten til 11-beta-hydroksysteroid dehydrogenase type 1, som fører til dannelsen av kortisol, et nøkkelhormon i differensieringen av preadipocytter til adipocytter.
Aktiviteten til vevs-RAS er nært knyttet til produksjonen av adipokiner av fettvev. For eksempel har AT II vist seg å indusere leptinekspresjon i adipocytter. Det ble antydet at slik aktivitet bare er karakteristisk for lokalt syntetisert AT II, i motsetning til systemisk AT II.
Fedme og aktivitet i det sympatiske nervesystemet
Med fedme, spesielt med dens abdominale variant, observeres aktivering av det sympatiske nervesystemet veldig ofte. NAS (Normotesive Aging Study) fant en økning i urinnoradrenalin proporsjonal med kroppsmasseindeksen. Når du går ned i vekt, reduseres aktiviteten til det sympatiske nervesystemet.
Økt aktivitet av det sympatiske nervesystemet ved fedme lettes av tilstedeværelsen av hyperinsulinemi og insulinresistens. Insulin kan øke aktiviteten til det sympathoadrenale systemet alene, men dette kan delvis skyldes virkningen av leptin. Det er kjent at når graden av overvekt øker, øker fastenivået av leptin, som skilles ut av adipocytter. Leptin øker aktiviteten til det sympatiske nervesystemet, spesielt i nyrene. Dette fører på den ene siden til høy produksjon og økt hjertefrekvens, og på den andre til økt natriumreabsorpsjon og økt intravaskulært blodvolum.
Det er etablert et forhold mellom RAAS og det sympatiske nervesystemet. Aktivering av det sympatiske nervesystemet er assosiert med økt sekresjon av renin i nyrene, og dette skjer uavhengig av det intrarenale sansesystemet som regulerer reninsekresjonen i nyrene. Dessuten stimulerer en økning i syklisk adenosinmonofosfat under påvirkning av katekolaminer uttrykket av angiotensinogen i humane adipocytter. En økning i AT II-nivåer øker aktiviteten til det sympatiske nervesystemet hos mennesker. Det er fastslått at AT II aktiverer det lokale sympatiske nervesystemet, som er involvert i å øke kroppstemperaturen (termogenese). Kuldebehandling fører til en økning i AT II-innhold i adipocytter uten samtidig endring i plasma AT II-nivåer.
Dermed kan dysregulering av RAAS ved fedme også stimulere aktiviteten til det sympatiske nervesystemet.
Metoder for farmakologisk korreksjon av høyt blodtrykk ved fedme
Bidraget fra ulike patogenetiske mekanismer til opprettholdelse av høyt blodtrykk ved fedme kan være forskjellig. Derfor kan antihypertensiva med svært forskjellige virkningsmekanismer ha en gunstig effekt i denne situasjonen.
I samsvar med moderne anbefalinger for behandling av arteriell hypertensjon, er nøkkelen til suksessen til en betydelig reduksjon i blodtrykket bruken av kombinasjonsterapi. For overvektige pasienter bør hovedkomponentene i slik terapi først og fremst inneholde en kombinasjon av legemidler som reduserer aktiviteten til RAAS (ACE-hemmere og sartaner), med legemidler som reduserer aktiviteten til det sympatiske nervesystemet (β-blokkere og ikke-dihydropyridin kalsiumantagonister) og diuretika. Den høye effektiviteten av bruk av legemidler som blokkerer RAAS ved fedme har blitt vist i mange studier. Når det gjelder bruk av β-blokkere, er dataene svært motstridende, for det første generelt på grunn av tvil om deres nytteverdi for behandling av pasienter med ukomplisert arteriell hypertensjon, og for det andre på grunn av at β-blokkere, minst klassiske, kan øke pasientenes vekt og øke insulinresistens. Derfor, hvis vi velger β-blokkere for behandling av pasienter med fedme eller metabolsk syndrom, bør dette være legemidler med spesielle egenskaper, spesielt karvedilol og nebivolol.
Samtidig ble det funnet at ikke-dihydropyridin-kalsiumantagonisten verapamil ikke bare kan redusere blodtrykket betydelig, men også redusere aktiviteten til det sympatiske nervesystemet.
Ved fedme kan en kombinasjon av legemidler som blokkerer RAAS og verapamil brukes til å behandle arteriell hypertensjon.
Det skal understrekes at denne typen kombinasjon av legemidler finnes i form av en ferdig kombinert doseringsform - stoffet Tarka, som inneholder en fettløselig ACEI - trandolapril og slow-release verapamil (verapamil SR). Denne tilnærmingen er svært viktig for effektiv terapi, siden bruken av ferdige doseringsformer forbedrer pasientens overholdelse av behandlingen.
Det er bevis for at Tarka, i større grad enn hver av komponentene, reduserer blodtrykket, har en uttalt evne til å redusere venstre ventrikkelhypertrofi, bidrar til å normalisere endotelfunksjonen og er metabolsk nøytral, selv hos pasienter med diabetes mellitus.
Den doble effekten - en reduksjon i aktiviteten til RAAS under påvirkning av trandolapril og det sympatiske nervesystemet på grunn av langvarig virkning verapamil - gir en viktig innflytelse på de patogenetiske mekanismene for utviklingen av arteriell hypertensjon ved fedme og mekanismene som provoserer målet organskade i denne typen hypertensjon.
Spesiell oppmerksomhet, når man diskuterer behandling av hypertensjon ved fedme, bør rettes mot det faktum at terapi basert på en kombinasjon av trandalapril med langtidsvirkende verapamil kan redusere risikoen for å utvikle diabetes mellitus sammenlignet med bruk av en annen behandlingstaktikk - en kombinasjon av sartan med en lav dose av et tiaziddiuretikum. STAR-studien viser tydelig at når Tarka brukes i ett år, utvikler færre personer med metabolsk syndrom, hvor abdominal fedme er en dominerende faktor, diabetes (Figur 2).
Figur 2. Utvikling av nye tilfeller av diabetes mellitus (fastende glukose > 126 mg/dL eller 2-timers glukosetoleransetest > 200 mg/dL) etter type antihypertensiv terapi hos personer med metabolsk syndrom i STAR-studien
I tillegg, ifølge STAR-LET-studien, selv når diabetes mellitus oppstod under medikamentell behandling, tillot overføring av disse pasientene til å ta stoffet Tarka å normalisere karbohydratmetabolismen hos halvparten av pasientene.
Resultatene av disse studiene tvinger oss til å revurdere anbefalinger for medikamentell behandling av arteriell hypertensjon hos personer med metabolsk syndrom og begynne terapi med en kombinasjon som inneholder en ACE-hemmer (eller sartan) og en kalsiumantagonist, eller overføre pasienter til lignende behandling.
Som har blitt nevnt mange ganger, for behandling av arteriell hypertensjon, spiller reduksjon av pasientens vekt og graden av abdominal fedme en viktig rolle. Å redusere kroppsvekten på en eller annen måte kan selvsagt ha en betydelig innvirkning på å redusere forekomsten av hjerte- og karsykdommer. For tiden er det forskjellige tilnærminger for medikamentell behandling av fedme. Den første er symptomatisk behandling, nemlig å redusere mengden kalorier som forbrukes ved å redusere absorpsjonen av fett fra mat. Denne tilnærmingen kan kalles kompenserende. Faktisk, med slik terapi elimineres ikke sykdommen (siden pasienten fortsetter å overspise), men blir bare midlertidig kompensert av stoffet. En annen tilnærming til behandling av overvekt og fedme er å ta tak i roten til problemet, nemlig kronisk overspising. Dette er hvordan sibutramin (Meridia) virker. Det fører til rask metthet og reduserer mengden mat som konsumeres ved å undertrykke gjenopptaket av noradrenalin og serotonin ved synapsene til nevronale kretsløp. I dag er Meridia det eneste originale stoffet som eliminerer årsaken til fedme.
Den grunnleggende forskjellen mellom sibutramin er at uten å forårsake en reduksjon i appetitten, fremmer det en tidligere inntreden av metthetsfølelse. En person blir kvitt den patologiske vanen med overspising, noe som resulterer i en gradvis og varig reduksjon i kroppsvekt. Under påvirkning av sibutramin reduseres matforbruket med omtrent 20 %. Sammen med dette påvirker sibutramin indirekte nivået av biogene aminer i blodet, som aktiverer adrenerge reseptorer i fettvev og initierer lipolyse i adipocytter, som er ledsaget av en endring i innholdet av energisubstrater i blodet. Sibutramin, på grunn av aktiveringen av β 2 - og β 3 -adrenerge reseptorer, forbedrer prosessene med termogenese og øker energiforbruket i kroppen.
Den kliniske effekten og sikkerheten til sibutramin (Meridia) er vist i et stort antall multisenterstudier. Spesielt i STORM-studien (Sibutramine Trial on Obesity Reduction and Maintenance), som inkluderte 605 overvektige pasienter, ble det vist at to års bruk av sibutramin reduserte pasientenes vekt med 3 ganger, og midjeomkretsen - 2 ganger mer uttalt. enn placebo.. Det er viktig at 80 % av pasientene opprettholdt vekttapet over to år, sammenlignet med 16 % av pasientene som fikk placebo (p.< 0,001). Показательно, что при этом улучшался липидный спектр: уровень липопротеидов высокой плотности повысился на 21% при снижении уровней липопротеидов низкой плотности и триглицеридов.
Den gunstige effekten av vekttap ved behandling av pasienter med arteriell hypertensjon og andre kardiovaskulære sykdommer kan også ligge i det faktum at en reduksjon i intraabdominalt fett kan redusere mekanisk kompresjon av nyrene, noe som kan føre til forbedret blodtilførsel til nyrene og en reduksjon i aktiviteten til RAAS. Reduksjon av fettvev i og rundt nyrene kan føre til redusert interstitielt trykk, kompresjon av den tynne delen av løkken til Henley, økt blodstrøm i vasa recta og redusert tubulær reabsorpsjon av Na + og vann. Dermed kan vekttap på grunn av ikke-medikamentelle eller medikamentelle korreksjonsmetoder redusere blodtrykket.
Men inntil nylig, i reell klinisk praksis, ble sibutramin brukt med forsiktighet, i frykt for dets mulige negative effekt på blodtrykk og hjertefrekvens, som igjen kan føre, om enn hos et lite antall pasienter, til ubehagelige subjektive opplevelser. For å studere effekten av sibutramin på det kardiovaskulære systemet og bevise sikkerheten til legemidlet i en gruppe pasienter med økt risiko for hjerte- og karsykdommer, en storstilt multisenter, dobbeltblind, placebokontrollert internasjonal studie, SCOUT (Sibutramine Cardiovascular) OUTcomes), ble igangsatt, hvor 10 742 pasienter ble observert, hvorav 97 % hadde hjerte- og karsykdommer, 88 hadde arteriell hypertensjon og 84 % hadde type 2 diabetes mellitus. Basert på resultatene fra den første fullførte fasen av studien, ble det funnet at administrering av sibutramin førte til en betydelig (p< 0,001) уменьшению веса (медиана изменения составила 2,2 кг), окружности талии (на 2 см в равной степени выраженному у мужчин и женщин) и снижению АД систолического на 3,0 мм рт. ст. и диастолического - на 1,0 мм рт. ст. Частота сердечных сокращений увеличивалась в среднем на 1,5 удара в минуту. Увеличение АД и увеличение частоты пульса наблюдалось соответственно у 4,7 и 3,5% пациентов. Таким образом, в данном исследовании было показано, что даже у пациентов, относящихся к группам высокого риска, применение сибутрамина (препарата Меридиа) было высокоэффективным и безопасным . Дальнейший анализ данных исследования SCOUT позволил установить, что у пациентов с артериальной гипертонией снижение АД при приеме сибутрамина было более выраженным и составило в среднем для систолического АД -6,5 (-27,0; 8,0) мм рт. ст., а для диастолического -2,0 (-15,0; 8,0) мм рт. ст. (p < 0,001). Среди пациентов, у которых снижение веса не было выраженным, снижение АД было достоверным, но менее выраженным, чем у лиц с успешным снижением веса, и составило в среднем для систолического -3,5 (-26,0; 10,0) мм рт. ст. и -1,5 (-16,0; 9,0) мм рт. ст. для диастолического АД (p < 0,001). У лиц с нормальным АД было достоверное, но не выраженное увеличение АД - 1,5 (-15,0; 19,5) мм рт. ст. систолического и на 1,0 (-10,5; 13,0) мм рт. ст. диастолического АД (p < 0,001). Степень повышения АД при приеме сибутрамина уменьшалась в соответствии со степенью потери веса .
Et naturlig spørsmål oppstår om hvordan denne eller den typen antihypertensiv terapi vil forholde seg til behandling med sibutramin. Det er utført flere studier for å svare på dette spørsmålet. For eksempel ble det vist at bruk av en kombinert doseringsform inneholdende verapamil 180 mg/trandolapril 2 mg i kombinasjon med sibutramin 10 mg førte over 6 måneder til en mer uttalt reduksjon i blodtrykket enn antihypertensiv terapi alene - systolisk blodtrykk gikk ned, følgelig med 21,9 ± 8,1 mot 15,9 ± 12,3 mm Hg. Kunst. og diastolisk - med 15,7 ± 8,1 versus 9,1 ± 9,9 mm Hg. Kunst. (p = 0,03). Kombinasjonsterapi førte også til en mer uttalt forbedring av antropometriske parametere; pålitelig (s<5) по сравнению с исходным уровнем снижение малых липопротеидов низкой плотности, С-реактивного белка и висфатина наблюдалось только в группе пациентов, получавших комбинированную терапию сибутрамином с антигипертензиным препаратом Тарка .
HOS-studien (Hypertension-Obesity-Sibutramine) var en 16-ukers, prospektiv, multisenter, placebokontrollert, dobbeltblind studie som sammenlignet forskjellige antihypertensive regimer (felodipin 5 mg/ramipril 5 mg (n = 57), verapamil 180 mg/ trandolapril 2 mg (n = 55), metoprololsuksinat 95 mg/hydroklortiazid 12,5 mg n = 59) ved foreskrevet sibutramin og placebo. Denne studien bekreftet at sibutramin kan øke blodtrykket. Derfor er selvfølgelig tilstrekkelig antihypertensiv terapi nødvendig i løpet av bruksperioden av sibutramin hos pasienter med arteriell hypertensjon. Det ble også vist at når det ble behandlet med en kombinasjon av en β-blokker og hydroklortiazid, var de positive effektene av sibutramin med hensyn til vekttap, midjeomkrets og effekten på den metabolske profilen signifikant mindre uttalt enn når det ble kombinert med kombinasjonsbehandling med ACE. hemmere og kalsiumantagonister med sibutramin. Dette bekrefter nok en gang behovet for nøye valg av antihypertensiv terapi hos overvektige pasienter, spesielt når man gjennomfører programmer rettet mot vekttap. Og avslutningsvis bør det bemerkes at fra vårt ståsted er et av de betydelige problemene som reduserer effektiviteten av kampen mot fedme at verken leger eller befolkningen anser fedme som en betydelig risikofaktor. Dessuten vurderer pasienter ofte ikke seg selv som overvektige. For eksempel, i POLONESE-studien, ifølge legenes vurdering basert på BMI-beregninger, ble fedme hos både menn og kvinner registrert tre ganger oftere enn etter pasientenes egenvurdering. Dermed bør det oppsøkende arbeid styrkes og gjennomføres blant befolkningen om behovet for å forebygge vektøkning, korrigere eksisterende fedme og viktigheten av konstant behandling av arteriell hypertensjon. LITTERATUR
1. Flegal K.M., Carroll M.D., Ogden C.K., Johnson C.L. Prevalens og trender i fedme blant amerikanske voksne, 1999-2000. JAMA 2002; 288:1723-7.
2. Pi-Sunyer F.X. Epidemiologien til sentral fettfordeling i forhold til sykdom. Nutr Rev 2004; 62(7): 120-6.
3. Arbeeny C.M. Dekker det udekkede medisinske behovet for trygge og effektive vekttapsterapier. Obes Res 2004; 12(8): 1191-6.
4. Stamler J., Rose G., Stamler R., et al. INTERSALT-studiefunn. Implikasjoner for folkehelse og medisinsk behandling. Hypertensjon 1989; 14(5): 570-7.
5. Jedrychowski W., Mroz E., Bojanczyk M., Jedrychowska I. Overvekt og hypertensjon hos eldre - resultatene av samfunnsstudien. Arch Gerontol Geriatr 1991; 13(1): 61-9.
6. Kanai H., Tokunaga K., Fujioka S., et al. Nedgang i intraabdominalt visceralt fett kan redusere blodtrykket hos overvektige hypertensive kvinner. Hypertensjon 1996; 27(1): 125-9.
7. Poirier P., Giles T.D., Bray G.A., et al. American Heart Association; Fedmekomiteen i Rådet for ernæring, fysisk aktivitet og stoffskifte. Fedme og kardiovaskulær sykdom: patofysiologi, evaluering og effekt av vekttap: en oppdatering av American Heart Association Scientific Statement on Obesity and Heart Disease fra 1997 fra Obesity Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Opplag 2006; 113:898-918.
8. Alpert M.A. Fedme kardiomyopati; patofysiologi og evolusjon av det kliniske syndromet. Am J Med Sci 2001; 321: 225-36.
9. Aneja A., El-Atat F., McFarlane S.I., Sowers J.R. Hypertensjon og fedme. Nylig Progr Horm Res 2004; 59: 169-205.
10. Engeli S., Sharma A.M. Renin-angiotensin-systemet og natriuretiske peptider ved fedme-assosiert hypertensjon. J Mol Med 2001; 79: 21-9.
11. Lafontan M., Moro C., Sengenes C., et al. En uventet metabolsk rolle for atriale natriuretiske peptider: kontroll av lipolyse, lipidmobilisering og systemiske ikke-forestrede fettsyrenivåer hos mennesker. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 2032-42.
12. Hall J.E. Nyrene, hypertensjon og fedme. Hypertensjon 2003; 41(3): 625-33.
13. Cooper R., McFarlane Anderson N., Bennet F.I., et al. ACE, angiotensinogen og fedme: en potensiell vei som fører til hypertensjon. J Hum Hypertens 1997; 11: 107-11.
14. Lu N., Boustany-Kari C.M., Daugherty A., Cassis L.A. Angiotensin II øker fettangiotensinogenekspresjonen. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 292: 1280-7.
15. Engeli S., Negrel R., Sharma A.M. Fysiologi og patofysiologi av fettvevet renin-angiotensin-systemet. Hypertensjon 2000; 35(6): 1270-7.
16. Otto T.C., Lane M.D. Fettutvikling: fra stamcelle til adipocytt. Crit Rev Biochem Mol Biol 2005; 40: 229-42.
17. Hajer G.R., van Haeften T.W., Visseren F.L.J. Fettvevsdysfunksjon ved fedme, diabetes og vaskulære sykdommer. Eur Heart J 2008; 29: 2959-71.
18. Wannathee S.G., Lowe G.D., Rumley A., et al. Adipokiner og risiko for type 2 diabetes hos eldre menn. Diabetes Core 2007; 30:1200-5.
19. Chu N.F., Spiegelman D., Hotamisligil G.S., et al. Plasmainsulin, leptin og løselige TNF-reseptornivåer i forhold til fedme-relaterte aterogene og trombogene risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom blant menn. Ateroslerose 2001; 157: 495-503.
20. Skurk T., Alberti-Huber C., Herder C., Hauner H. Forholdet mellom adipocyttstørrelse og adipokinuttrykk og sekresjon. J Clin Endocrinol Metab 2007; 6(92): 1023-33.
21. Ran J, Hirano T, Fukui T, et al. Angiotensin II-infusjon reduserer plasma-adiponektinnivået via sin type 1-reseptor hos rotter: en implikasjon for hypertensjonsrelatert insulinresistens. Metabolisme 2006; 55: 478-88.
22. Considine R.V., Sinha M.K., Heiman M.L., et al. Serumimmunreaktivt leptinkonsentrasjon hos normalvektige og overvektige mennesker. N Engl J Med 1996; 334:292-5.
23. Schwartz M.W., Woods S.C., Porte D. Jr., et al. Sentralnervesystemets kontroll av matinntaket. Nature 2000; 404(6778): 661-71.
24. Cheung C.C., Clifton D.K., Steiner R.A. Proopiomelanokortin-nevroner er direkte mål for leptrin i hypothalamus. Endokrinologi 1997; 138; 4489-92.
25. Long Y.C., Zierath J.R. AMP-aktivert proteinkinase-signalering i metabolsk regulering. J Clin Invest 2006; 116: 1776-83.
26. Saladin R., De Vos P., Guerre-Millo M., et al. Forbigående økning i overvektig genuttrykk etter matinntak eller insulinadministrasjon. Nature 1995; 377:527-9.
27. Zhang H.H., Kumar S., Barnet A.H., Eggo M.C. Tumornekrosefaktor-alfa utøver doble effekter på menneskelig fettleptinsyntese og frigjøring. Mol Cell Endocrinol 2000; 159: 79-88.
28. Lindsay R.S., Funahashi T., Hanson R.L., et al. Adiponectin og utvikling av type 2 diabetes i den indiske befolkningen i Pima. Lancet 2002; 360: 57-8.
29. Hajer G.R., van der Graaf Y., Olijhoek J.K., et al. Lave plasmanivåer av adiponectin er assosiert med lav risiko for fremtidige kardiovaskulære hendelser hos pasienter med klinisk tydelig vaskulær sykdom. Am Heart J 2007; 154(750): 1-7.
30. Massiera F., Bloch-Faure M., Ceiler D., et al. Fettangiotensinogen er involvert i fettvevsvekst og blodtrykksregulering. FASEB J 2001; 15: 2727-9.
31. Paul M., Mehr A.P., Kreutz R. Fysiologi av lokale renin-angiotensin-systemer. Physiol Rev 2006; 86: 747-803.
32. Karlsson C., Lindell K., Ottosson M., et al. Humant fettvev uttrykker angiotensinogen og enzymer som kreves for omdannelse til angiotensin II. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 3925-9.
33. Gorzelniak K., Engeli S., Janke J., et al. Hormonell regulering av det menneskelige fettvev-renin-angiotensin-systemet: forhold til fedme og hypertensjon. J Hypertens 2002; 20: 965-73.
34. Engeli S., Gorzelniak K., Kreutz R., et al. Samuttrykk av gener i renin-angiotensin-systemet i humant fettvev. J Hypertens 1999; 17: 555-60.
35. Achard V., Boullu-Ciocca S., Desbrière R., et al. Reninreseptoruttrykk i humant fettvev. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007; 292: 274-82.
36. Sarzani R., Savi F., Dessi-Fulgheri P., Rappelli A. Renin-angiotensin-systemet, natriuretiske peptider, fedme, metabolsk syndrom og hypertensjon: et integrert syn på mennesker. J Hypertens 2008; 26: 831-43.
37. Crandall D.L., Armellino D.C., Busler D.E., et al. Angiotensin II-reseptorer i humane preadipocytter: rolle i cellesyklusregulering. Endokrinologi 1999; 140: 154-8.
38. Saint-Marc P., Kozak L.P., Ailhaud G., et al. Angiotensin II som en trofisk faktor av hvitt fettvev: stimulering av dannelse av fettceller. Endokrinologi 2001; 142: 487-92.
39. Watanabe G., Lee R.J., Albanese C., et al. Angiotensin II-aktivering av cyclin D1-avhengig kinaseaktivitet. J Biol Chem 1996; 271:22570-7.
40. Darimont C., Vassaux G., Ailhaud G., Negrel R. Differensiering av preadipose celler: parakrine rolle prostacyklin ved stimulering av fettceller av angiotensin-II. Endokrinologi 1994; 135:2030-6.
41. Jones B.H., Standridge M.K., Moustaid N. Angiotensin II øker lipogenese i 3T3-L1 og humane fettceller. Endokrinologi 1997; 138: 1512-9.
42. Wake D.J., Walker B.R. Hemming av 11beta-hydroksysteroid dehydrogenase type 1 ved fedme. Endocrine 2006; 29: 101-8.
43. Engeli S., Bohnke J., Feldpausch M., et al. Regulering av 11beta-HSD-gener i humant fettvev: påvirkning av sentral fedme og vekttap. Obes Res 2004; 12:9-17.
44. Kim S., Whelan J., Claycombe K., et al. Angiotensin II øker leptinsekresjonen av 3T3-L1 og humane adipocytter via en prostaglandin-uavhengig mekanisme. J Nutr 2002; 132: 1135-40.
45. Cassis L.A., engelsk V.L., Bharadwaj K., Boustany C.M. Differensielle effekter av lokal versus systemisk angiotensin II i reguleringen av leptinfrigjøring fra adipocytter. Endokrinologi 2004; 145: 169-74.
46. Mancia G., Bousquet P., Elghozi J.L., et al. Det sympatiske nervesystemet og det metabolske syndromet. J Hypertens 2007; 25: 909-20.
47. Tentolouris N., Liatis S., Katsilambros N. Sympatisk systemaktivitet ved fedme og metabolsk syndrom. Ann N Y Acad Sci 2006; 1083: 129-52.
48. Landsberg L., Troisi R., Parker D., et al. Overvekt, blodtrykk og det sympatiske nervesystemet. Ann Epidemiol 1991; 1: 295-303.
49. Serazin V., Dos Santos E., Morot M., Giudicelli Y. Humant fettangiotensinogen-genuttrykk og sekresjon stimuleres av syklisk AMP via økt DNA-syklisk AMP-responsiv elementbindingsaktivitet. Endocrine 2004; 25: 97-104.
50. Cassis L.A. Angiotensin IIs rolle i brun fetttermogenese under kald akklimatisering. Am J Physiol Endocrinol Metab 1993; 265:860-5.
51. Cassis L.A., Dwoskin L.P. Presynaptisk modulering av nevrotransmitterfrigjøring av endogent angiotensin II i brunt fettvev. J Neural Transm 1991; 34: 129-37.
52. Reisin E., Weir M., Falkner B., et al. Lisinopril versus hydroklortiazid hos overvektige hypertensive pasienter: en multisenter placebokontrollert studie. Studiegruppe for behandling av overvektige pasienter med hypertensjon (TROPHY). Hypertensjon 1997; 30(1): 2140-5.
53. Neutel J.M., Saunders E., Bakris G.L., et al. Effekt og sikkerhet av lav- og høydose faste kombinasjoner av irbesartan/hydroklortiazid hos pasienter med ukontrollert systolisk blodtrykk på monoterapi: INCLUSIVE-studien. J Clin Hypertens (Greenwich) 2005; 7(10): 578-86.
54. Belenkov Yu.N., Chazova I.E., Mychka V.B. på vegne av IVF-forskningsgruppen. En multisenter, randomisert, åpen studie som undersøker effektiviteten av livsstilsendringer og terapi med ACE-hemmere (quinapril) hos overvektige pasienter med arteriell hypertensjon (IVF). Arteriell hypertensjon 2003; 9(6): 3-6.
55. Jacob S., Rett K., Henriksen E.J. Antihypertensiv terapi og insulinfølsomhet: må vi omdefinere rollen til betablokkerende midler? Am J Hypertens 1998; 11(10): 1258-65.
56. Kaaja R, Kujala S, Manhem K, et al. Effekter av sympatolytisk terapi på insulinfølsomhetsindekser hos hypertensive postmenopausale kvinner. Int J Clin Pharmacol Ther 2007; 45(7): 394-401.
57. Kuperstein R., Sasson Z. Effekter av antihypertensiv terapi på glukose- og insulinmetabolisme og på venstre ventrikkelmasse: en randomisert, dobbeltblind, kontrollert studie av 21 overvektige hypertensive. Opplag 2000; 102(15): 1802-6.
58. Halperin A.K., Cubeddu L.X. Rollen til kalsiumkanalblokkere i behandlingen av hypertensjon. Am Heart J 1986; 111(2): 363-82.
59. McAllister R.G. Jr. Klinisk farmakologi av langsomme kanalblokkerende midler. Prog Cardiovasc Dis 1982; 25(2): 83-102.
60. Binggeli C., Corti R., Sudano I., et al. Effekter av kronisk kalsiumkanalblokkering på sympatisk nerveaktivitet ved hypertensjon. Hypertensjon 2002; 39(4): 892-6.
61. Lefrandt J.D., Heitmann J., Sevre K., et al. Effektene av dihydropyridin og fenylalkylamin kalsiumantagonistklasser på autonom funksjon ved hypertensjon: VAMPHYRE-studien. Am J Hypertens 2001; 14(11): 1083-9.
62. Wanovich R., Kerrish P., Gerbino P.P., Shoheiber O. Samsvarsmønstre hos pasienter behandlet med 2 separate antihypertensiva versus fastdose kombinasjonsterapi Am J Hypertens 2004; 175:223.
63. Dezii C.M. En retrospektiv studie av utholdenhet med enkeltpille kombinasjonsterapi vs. samtidig topillebehandling hos pasienter med hypertensjon. Administrer omsorg. 2000; 9(9): 2-6.
64. Gerbino P.P., Shoheiber O. Adherensmønstre blant pasienter behandlet med fastdosekombinasjon versus separate antihypertensiva. Am J Health Syst Pharm 2007; 64(12): 1279-83.
65. Jackson K. Persistens av fast kontra fri kombinasjon med valsartan og HCTZ for pasienter med hypertensjon. Value Health Suppl 2006; 9:363.
66. Aepfelbacher F.C., Messerli F.H., Nunez E., Michalewicz L. Kardiovaskulære effekter av en trandolapril/verapamil-kombinasjon hos pasienter med mild til moderat essensiell hypertensjon. Am J Cardiol 1997; 79(6): 826-8.
67. Reynolds N.A., Wagstaff A.J., Keam S.J. Trandolapril/verapamil vedvarende utgivelse: en gjennomgang av bruken i behandlingen av essensiell hypertensjon. Drugs 2005; 65(13): 1893-914.
68. Sharma S.K., Ruggenenti P., Remuzzi G. Håndtering av hypertensjon hos diabetespasienter - fokus på trandolapril/verapamil kombinasjon. Vasc Health Risk Manag 2007; 3(4): 453-65.
69. Bakris G., Molitch M., Hewkin A., et al. Forskjeller i glukosetoleranse mellom antihypertensive medikamentkombinasjoner med faste doser hos personer med metabolsk syndrom. Diabetes Care 2006; 29(12): 2592-7.
70. Bakris G., Molitch M., Zhou Q., et al. Reversering av diuretika-assosiert nedsatt glukosetoleranse og nyoppstått diabetes: resultater fra STAR-LET-studien. J Cardiometab Syndrome 2008; 3(1): 18-25.
71. Bailey C.J., Dag C. Nye farmakologiske tilnærminger til fedme. Fedmepraksis 2005; 1:2-5.
72. Yanovski S.Z., Yanovski J.A.Y. Overvekt. N Engl J Med 2002; 346(8): 591-602.
73. Dag C., Bailey C.J. Sibutramin oppdatering. Br J Diabet Vasc Dis 2002; 2: 392-7.
74. James W.P., Astrup A., Finer N., et al. Effekt av sibutramin på vektvedlikehold etter vekttap: en randomisert studie. STORM studiegruppe. Sibutramin-prøven for å redusere og vedlikeholde fedme. Lancet 2000; 356:2119-25.
75. Torp-Pedersen C., Caterson I., Coutinho W., et al. Kardiovaskulære responser på vektkontroll og sibutramin hos høyrisikopersoner: en analyse fra SCOUT-studien. Eur Heart J 2007; 28(23): 2915-23.
76. Sharma A.M., Caterson I.D., Coutinho W., et al. Blodtrykksendringer assosiert med sibutramin og vektkontroll - en analyse fra den 6-ukers innledende perioden for sibutramin-kardiovaskulære utfallsstudien (SCOUT). Diabetes Obes Metab 2008. doi 10.1111/J.1463-1326.2008.00930.
77. Nakou E., Filippatos T.D., Liberopoulos E.N., et al. Effekter av kombinasjonen sibutramin pluss verapamil vedvarende frigjøring/trandolapril på blodtrykk og metabolske variabler hos overvektige hypertensive pasienter. Expert Opin Pharmacother 2008; 9(10): 1629-39.
78. Scholze J., Grimm E., Herrmann D., et al. Optimal behandling av fedme-relatert hypertensjon: Hypertension-Obesity-Sibutramine (HOS) studien. Opplag 2007; 115(15): 1991-8.
79. Glezer M.G. Resultater fra den russiske studien POLONESE (Effektivitet og sikkerhet av enarenal hos pasienter med arteriell hypertensjon). Terapeutisk arkiv 2006; 4: 44-50.