3834 0
Pearson syndrom
Medfødt sideroblastisk anemi med eksokrin pankreasinsuffisiens ble først beskrevet av N.A. Pearson i 1979. Forskere observerte 4 barn i mer enn et tiår som hadde refraktær sideroblastisk anemi, vakuolering av benmargsstamceller og eksokriptisk bukspyttkjertelinsuffisiens. Åpenbare forskjeller i blodbildet og endringer i benmargen fra Shwachman syndrom gjorde det mulig for forfatterne å skille dette syndromet i en egen form, som etter hvert som flere og flere nye tilfeller av syndromet dukket opp, begynte å bli kalt Pearson syndrom.Bare et tiår senere var det mulig å fastslå at grunnlaget for syndromet er en genetisk defekt, som manifesteres av flere delinger og dupliseringer av mitokondrielt DNA, og det bør bemerkes at familiehistorien til pasienter med Pearson syndrom, som en regel, er ikke belastet, noe som tyder på at mutasjonen er sporadisk.
Det er bare isolerte tilfeller hvor samme deling ble oppdaget hos et barn som lider av Pearson syndrom og hos en mor som lider av oftalmoplegi, noe som kan indikere en bredere fenotypisk manifestasjon av Pearson syndrom enn det man fortsatt tror.
Endringer i strukturen til mitokondrielt DNA i Pearson syndrom er notert ikke bare i benmargen og acinocytter, men også i andre organer - nyrer, hjerte, lever, skjelettmuskler. Videre, ifølge en rekke beskrivelser, varierer frekvensen av registrerte endringer i strukturen til mitokondrielt DNA fra 50-95%. Histologisk er leverskade preget av akkumulering av jern i levergroper; nyreskade - vakuolisering av epitelet i nyretubuli, glomerulær sklerose, proksimal tubulopati, utvikling av flere kortikale cyster. Utviklingen av fibrose i noen tilfeller er også observert i hjertemuskelen, som er klinisk manifestert av hjertesvikt, vanligvis venstre ventrikkelsvikt.
I noen tilfeller kan intravital diagnose av endringer i mitokondrielt DNA ikke gi positive resultater. Samtidig er bildet av perifert blod veldig spesifikt: alvorlig makrocytisk anemi med peitropeni og trombopitopeni er notert. Ingen effekt ble observert fra bruk av cyanokobalamin eller jerntilskudd. For å korrigere anemi får de fleste pasienter erstatningstransfusjonsterapi.
Bildet av benmargen er representert av redusert cytose, vakuolerte erytro- og myeloblaster og ringformede sideroblaster. Det er isolerte beskrivelser der det typiske hematologiske bildet dukket opp først i det andre leveåret, mens tidligere syndromet med eksokrin pankreasinsuffisiens var dominerende.
Dette syndromet er preget av en progressiv økning i mitokondrielle DNA-delesjoner gjennom hele livet, mens en viss dynamikk av økning over tid i hyppigheten av forekomst av slettinger noteres, noe som kanskje bestemmer det progressive sykdomsforløpet og rekkevidden av kliniske manifestasjoner av sykdommen. sykdom.
Grunnlaget for eksokrin bukspyttkjertelinsuffisiens i dette syndromet er en medfødt mangel i utskillelsen av bukspyttkjertelamylase, lipase og bikarbonater. Morfologisk er strukturen til bukspyttkjertelen representert av atrofiert acinarvev og fibrøse endringer. Med uttalte strukturelle endringer i bukspyttkjertelen, er insulinkrevende diabetes mellitus notert, inkludert i nyfødtperioden. Det skal bemerkes at det er isolerte rapporter som indikerer muligheten for fravær av klinisk signifikant bukspyttkjertelinsuffisiens i de første månedene og leveårene, men i de fleste tilfeller er steatoré, diaré og laktacidose notert.
Prognosen for sykdommen er ugunstig, de fleste pasienter opplever en nedgang i den fysiske utviklingen, inkludert intrauterin utvikling, og pasienter dør i løpet av de første månedene eller årene av livet, og overlever sjelden før ungdomsårene. Arten og alvorlighetsgraden av sykdommen kan bestemmes av antall og plassering av DNA-delinger, samt hastigheten de vises med med alderen.
Clark-Hadfield syndrom
Clark-Hadfield syndrom er en bukspyttkjertelinfantilisme preget av bukspyttkjertelatrofi og hepatomegali. Manifestert av forsinket vekst og utvikling på bakgrunn av alvorlig steatorrhea. Atrofi registreres ved hjelp av ultralyd og CT-data. Koprogrammet inneholder tegn på alvorlig bukspyttkjertelinsuffisiens, fekal elastase er kraftig redusert eller ikke oppdaget 1.Andersons syndrom
Andersens syndrom er assosiert med en genetisk betinget mangel på amylotransglukosidase. Syndromet ligner klinisk på cystisk fibrose, men er mye mer alvorlig, og ender vanligvis med døden i løpet av de første 5-6 leveårene. Klinisk preget av hepatomegali, progressiv bukspyttkjertelatrofi, steatoré, hypovitaminose, anemi, bronkiektasi, eosinofili, glykosuri, retardasjon i fysisk utvikling og ødematøst-ascitisk syndrom.Maev I.V., Kucheryavyi Yu.A.
Disse typene mtDNA-mutasjoner vanligvis oppstår de novo i somatiske celler på et tidlig stadium av embryogenese og fører til manifestasjon av sporadiske tilfeller av mitokondrielle sykdommer. Nedarving av disse mutasjonene er ikke mulig fordi oocytter med store mtDNA-omorganiseringer ikke forventes å gi opphav til embryonal utvikling. En typisk nevrologisk manifestasjon av mtDNA-delesjoner/dupliseringer er progressiv ekstern oftalmoplegi, som kan være en del av komplekse multisystemsyndromer. Den mest studerte av disse er Kearns-Sayre syndrom.
Dette sykdom preget av utviklingen i 1.-2. livets tiår av progressiv ekstern oftalmoplegi (ptose, begrensede bevegelser av øyeeplene, noen ganger dobbeltsyn) i kombinasjon med retinal pigmentær degenerasjon, atrioventrikulær hjerteblokk, myopati, ataksi, sensorineural døvhet, endokrine lidelser. Med et detaljert klinisk bilde dør de fleste pasienter av hjertepatologi 10-20 år fra sykdomsutbruddet. Ofte kan en eller annen redusert variant av Kearns-Sayre syndrom observeres i klinikken.
Under laboratoriet forskning Vanligvis oppdages en økning i proteinnivået i cerebrospinalvæsken, laktacidose og fenomenet "revne røde fibre" i muskelbiopsier. Omtrent 80 % av pasientene med Kearns-Sayre syndrom har visse delesjoner av mitokondrielt genom som varierer fra 2 til 10,4 kb, og 30-40 % av dem har en identisk sletting av 4977 nukleotider, som dekker mtDNA-segmentet fra ATPase 8-genet til ND5-gen (fig. 68a)
Mer beskrevet sjelden tilfeller der duplikasjoner eller punktmutasjoner av mtDNA ble oppdaget hos pasienter med visse varianter av Kearns-Sayre syndrom. Alle beskrevne mutasjoner er heteroplasmatiske, og ulike nivåer av heteroplasmi i forskjellige målvev forårsaker betydelig polymorfisme i de kliniske manifestasjonene av sykdommen.
Et slående eksempel sa polymorfisme er Pearson syndrom - en ondartet spedbarnsform av benmargslesjoner med pancytopeni, forårsaket av de samme store mtDNA-delingene som Kearns-Sayre syndrom. Den viktigste molekylære forskjellen mellom disse sykdommene er at ved Kearns-Sayre syndrom når innholdet av mutert mtDNA i muskler 80 % mot 5 % i hematopoietiske celler, mens hos pasienter med Pearson syndrom observeres de motsatte forhold.
Dessuten med alder andelen mutant mtDNA i muskelvev øker, og i benmargsceller avtar tvert på grunn av intens mitotisk segregering mot normale stamceller.
Fra et klinisk synspunkt syn Dramaet i situasjonen ligger i det faktum at pasienter med Pearson syndrom, som i barndommen, på bekostning av flere transfusjoner, klarte å kompensere for en dødelig defekt i hematopoiesis, faktisk er dømt 10-15 år senere til å utvikle en annen alvorlig og uhelbredelig mitokondriell sykdom - Kearns-Sayre syndrom.
Pearsons syndrom er en svært sjelden genetisk lidelse som vises i spedbarnsalderen og i de fleste tilfeller fører til tidlig død.
Oppdagelseshistorie
Et annet navn for Pearson syndrom er medfødt med eksokrin bukspyttkjertelinsuffisiens. Sykdommen er oppkalt etter forskeren som først beskrev den i 1979 - N. A. Pearson. Syndromet ble gjenkjent gjennom langtidsobservasjoner av fire barn med lignende symptomer: de hadde sideroblastisk anemi, som ikke responderte på standardbehandling, insuffisiens av eksokrin bukspyttkjertelfunksjon og patologi til benmargsceller.
Til å begynne med fikk barna en annen diagnose - Shwachman syndrom (medfødt bukspyttkjertelhypoplasi). Men etter å ha undersøkt blod og benmarg, ble det avdekket klare forskjeller, noe som førte til klassifiseringen av Pearsons syndrom i en egen kategori.
Årsaker til sykdommen
Forskning på årsakene til sykdommen tok rundt ti år. Genetikere var i stand til å finne en genetisk defekt som fører til deling og duplisering av mitokondrielt DNA.
Selv om sykdommen er genetisk, oppstår vanligvis mutasjonen spontant, og den syke babyen blir født av absolutt friske foreldre. Noen ganger er det en sammenheng mellom tilstedeværelsen av oftalmopati hos moren og utviklingen av Pearsons syndrom hos barnet hennes.
DNA-defekter kan oppdages i benmargen, acinocytter i bukspyttkjertelen, så vel som i organer som ikke er hovedmålene for sykdommen - nyrer, hjertemuskel, hepatocytter. På den annen side, hos noen pasienter, til tross for tilstedeværelsen av et typisk klinisk og laboratoriebilde, er det fortsatt ikke mulig å registrere endringer i mitokondrielt DNA.
Hos syke barn oppstår jernakkumulering i leveren, sklerose av glomeruli i nyrene og dannelse av cyster. I noen tilfeller utvikler myokardfibrose, noe som fører til hjertesvikt.
Bukspyttkjertelen skiller ut utilstrekkelige mengder lipase, amylase og bikarbonat hos alle pasienter med Pearson sykdom. Syndromet manifesteres ved atrofi av kjertelvevet og dets påfølgende fibrose.
Diagnostiske metoder
Bare genetikere kan stille en diagnose med selvtillit etter å ha undersøkt mitokondrielt DNA. En rutinemessig perifer blodprøve spiller også en viktig rolle: makrocytisk nøytropeni og trombocytopeni oppdages. Bemerkelsesverdig er mangelen på effekt fra cyanokobalamin og jerntilskudd.
Takket være dette kan du se en nedgang i det totale antallet celler, tilstedeværelsen av vakuoler i erytroblaster og utseendet til ringformede sideroblaster.
Symptomer på sykdommen
Fra de første dagene av et barns liv kan man mistenke Pearsons syndrom. Symptomer på sykdommen begynner hos spedbarn i form av pernisiøs anemi og insulinavhengig diabetes mellitus. Døsighet, sløvhet, diaré, periodiske oppkast observeres, og barnet går ikke opp i vekt. Mat er nesten ikke fordøyd, steatoré er karakteristisk. Symptomer på diabetes mellitus oppstår, blodsukkernivået stiger, og en tendens til acidose vises. Utvikling av lever-, nyre- og hjertesvikt er mulig.
Noen ganger, i tillegg til anemi, oppstår pancytopeni (mangel på ikke bare røde blodlegemer, men også blodplater og leukocytter), som vil manifestere seg som en tendens til blødning og hyppige infeksjoner.
Behandling og prognose
Dessverre vet legene fortsatt ikke hvordan de skal overvinne Pearsons syndrom. Behandlingen er uspesifikk og gir kun kortsiktige resultater.
Anemi reagerer ikke på standardbehandling og krever hyppige blodoverføringer. For å forbedre bukspyttkjertelfunksjonen foreskrives enzymer, og infusjonsterapi er foreskrevet for å korrigere metabolske forstyrrelser. I sjeldne tilfeller utføres benmargstransplantasjon.
Pearsons syndrom har en ugunstig prognose: barn henger etter i fysisk utvikling, de fleste dør før de fyller to år. I isolerte tilfeller lever pasienter lenger takket være effektiv støttende terapi, men i eldre alder fører sykdommen til muskelatrofi, karakteristisk for Kearns-Sayre syndrom.
Alvorlighetsgraden av sykdommen avhenger i stor grad av graden av DNA-skade.
) og bukspyttkjertelfunksjon. I tillegg opplever pasienter ofte lever- og nyresvikt, samt dysfunksjon av de endokrine kjertlene.
Pearson syndrom tilhører gruppen mitokondrielle sykdommer. Dette betyr at utseendet er assosiert med et "brudd" i DNA - men ikke i de DNA-molekylene som finnes i kromosomene i cellekjernen og er hovedbærerne av arvelig informasjon, men i de små DNA-molekylene som finnes i mitokondrier. - spesielle strukturer, som er cellenes "energifabrikker".
Hyppighet av forekomst
Pearsons syndrom er en svært sjelden sykdom. Bare isolerte tilfeller har blitt diagnostisert i Russland. Det er for tiden mindre enn 100 tilfeller av Pearson syndrom beskrevet i verden.
Pearsons syndrom er en genetisk betinget sykdom. Imidlertid er arven av mitokondrielle sykdommer forskjellig fra arven til sykdommer forårsaket av "normale" kromosomfeil. Mitokondrielt DNA overføres til barn kun fra moren; Dessuten, for at sykdommen skal manifestere seg, er det nødvendig at antallet defekte mitokondrielle DNA-molekyler arvet av barnet er tilstrekkelig stort - og dette tallet avhenger av mange tilfeldige faktorer. Derfor er genetisk veiledning vanskelig ved Pearson syndrom. Både klinisk friske og syke barn kan bli født i samme familie.
Tegn og symptomer
Mange manifestasjoner av Pearson syndrom skyldes manglende evne til den berørte benmargen til å produsere normale blodceller. Et karakteristisk trekk ved sykdommen er således sideroblastisk anemi. Dette betyr at i forløperne til erytrocytter er bruken av jern for syntesen av hemoglobin svekket, og sideroblaster– celler hvor det under et mikroskop er synlige granuler av «ubrukt» jern, vanligvis plassert i form av en ring rundt cellekjernen.
Anemi hos slike pasienter kan ikke behandles med jerntilskudd og vitaminer, så transfusjoner av røde donorblodceller kan være nødvendig. Lave nivåer av blodplater (manifestert ved økt tendens til å blø og blåmerker) og hvite blodlegemer (lav motstand mot infeksjoner) er også vanlig.
Den andre viktige egenskapen ved Pearson syndrom er utilstrekkelig produksjon av bukspyttkjertelenzymer. Som et resultat er maten dårlig fordøyd og kronisk diaré oppstår. Ganske ofte observeres også leversvikt, nyreproblemer og noen ganger forstyrrelser i hormonproduksjonen.
De første manifestasjonene av sykdommen oppstår i en tidlig alder, noen ganger til og med fra fødselen. Barn vokser sakte og går ikke opp i vekt, utvikler seg dårlig, lider av konstant diaré og har en forstørret lever. Fra tid til annen opplever de metabolske kriser med episoder med oppkast, døsighet osv. Alvorlige symptomer assosiert med acidose, det vil si for høy surhet i blodet, observeres også periodisk; i dette tilfellet er mange kroppssystemer påvirket, inkludert mage-tarmkanalen, sentralnervesystemet, hjerte, muskler og luftveisorganer.
Diagnostikk
Ved diagnostisering av Pearson syndrom tas både kliniske manifestasjoner og laboratorieresultater i betraktning. Undersøkelser avdekker anemi med tilstedeværelse av et betydelig antall ringsideroblaster og visse endringer i benmargscellene. For å studere tilstanden til bukspyttkjertelen kan målinger av konsentrasjonen av bukspyttkjertelenzymer i blodserumet og andre tester brukes. Nivået av melkesyre i blodserumet måles, siden ved Pearson syndrom er metabolismen svekket. Andre forskningsmetoder brukes også.
Selvfølgelig kan direkte informasjon om tilstedeværelsen av Pearson syndrom oppnås ved genetisk analyse av mitokondrielt DNA. Dessverre gir denne analysen ikke alltid pålitelige resultater, siden mitokondrielt DNA finnes i forskjellige varianter (dette kalles heteroplasmi) ikke bare i kroppen, men til og med i en celle.
Behandling
Det finnes ingen spesifikk behandling for Pearson syndrom. Men i noen tilfeller er det mulig å lindre tilstanden til pasientene og forlenge livet.
På grunn av anemi trenger pasienter transfusjoner av blodkomponenter. Pankreasinsuffisiens krever bruk av bukspyttkjertelenzymer. Siden pasienter har metabolske forstyrrelser, kan de trenge infusjonsbehandling for å korrigere vann- og elektrolyttbalansen. I tillegg, siden Pearson syndrom vanligvis forårsaker økt surhet i blodet, behandles pasienter med natriumbikarbonat eller dikloracetat. Antibiotika brukes til å lindre smittsomme komplikasjoner.
Benmargstransplantasjon kan teoretisk føre til normalisering av blodverdier. Men, dessverre, lindrer det ikke andre problemer som oppstår med Pearson syndrom. I tillegg, for lidelser som har utviklet seg som følge av Pearsons syndrom, er selve transplantasjonsprosedyren forbundet med økt risiko og blir nesten aldri brukt.
Prognose
De fleste pasienter med Pearson syndrom dør i løpet av de første 2-3 leveårene, til tross for støttende behandling. Noen få pasienter lever imidlertid lengre liv, og noen ganger går anemien over av seg selv. Disse pasientene kan utvikle tegn Kearns-Sayre syndrom– en spesiell type mitokondriell sykdom, som er preget av muskel- og andre lidelser.