Kromosomavvik hos barn. Tilfeller av ikke-disjunksjon av kjønnskromosomer. Årsaker til kvantitative kromosomavvik

(trisomi 18, eller trisomi på 19. kromosom) er en sjelden genetisk sykdom der enten deler av det 18 menneskelige kromosomet dupliseres eller hele kromosomparet er duplisert. Personer med en slik defekt har vanligvis lav fødselsvekt, lav intelligens, samt flere misdannelser, blant annet uttalt mikrocefali, misdannede lavtstående aurikler, en utstående nakke og karakteristiske unike ansiktstrekk. I 60 tilfeller av 100 dør embryoer med denne genetiske defekten.

Edwards syndrom er mer vanlig hos kvinner enn hos menn - nesten 80 % av pasientene er kvinner. Et barn med Edwards syndrom kan vises hos kvinner over 30 år (selv om det er unntak som er mye mindre vanlige). Bare 12 % av alle barn født med denne defekten lever til en alder der det allerede er mulig å vurdere barnets mentale evner. Alle overlevende babyer har som regel allerede alvorlige skavanker ved fødselen, så de lever ikke særlig lenge.

Årsaker til utvikling av Edwards syndrom

Årsakene til Edwards syndrom er ikke fullt ut forstått. Dette syndromet er assosiert med et stort antall lidelser og defekter relatert til hjernen, hjertet, kraniofacial struktur, mage og nyrer.

I menneskekroppen har hver celle 23 par som er arvet fra foreldre. Og i hver kjønnscelle - samme antall sett: hos menn er det XY-sperm, hos kvinner er det XX egg. Når et befruktet egg deler seg, under påvirkning av visse faktorer, oppstår en mutasjon, som et resultat av at et annet par vises i det 18. kromosomparet - et ekstra. Hun er årsaken til fremveksten og utviklingen av Edwards syndrom.

I stedet for to kopier har barn med dette syndromet tre kopier av kromosomene sine. Denne mutasjonen kalles trisomi. Navnet inneholder også nummeret på kromosomparet der mutasjonen skjedde - trisomi 18. Denne varianten er en komplett trisomi, som er svært vanskelig og har alle tegn på sykdommen.

Jeg må si at det er to typer mutasjoner til. Av alle barn med Edwards syndrom har 2 % av barna en translokasjon i det 18. paret. Dette betyr at bare en del av det ekstra kromosomet dukket opp i det 18. kromosomparet. 3 % av barna har mosaikktrisomi - når et ekstra kromosom ikke er tilstede i alle kroppens celler.

Kromosomsykdommer er en stor gruppe medfødte arvelige sykdommer. De okkuperer en av de ledende stedene i strukturen til menneskelig arvelig patologi. I følge cytogenetiske studier blant nyfødte er frekvensen av kromosomal patologi 0,6-1,0%. Den høyeste frekvensen av kromosomal patologi (opptil 70%) ble registrert i materialet for tidlige spontane aborter.

Følgelig er de fleste kromosomavvik hos mennesker uforenlige selv med de tidlige stadiene av embryogenese. Slike embryoer elimineres under implantasjon (7-14 dager med utvikling), som klinisk manifesteres som en forsinkelse eller tap av menstruasjonssyklusen. Noen embryoer dør kort tid etter implantasjon (tidlige spontanaborter). Relativt få varianter av numeriske kromosomavvik er kompatible med postnatal utvikling og fører til kromosomsykdommer (Kuleshov N.P., 1979).

Kromosomsykdommer oppstår som et resultat av skade på genomet som oppstår under kjønnsmodning, under befruktning eller i de tidlige stadiene av zygotespaltning. Alle kromosomsykdommer kan deles inn i tre store grupper: 1) assosiert med nedsatt ploiditet; 2) forårsaket av et brudd på antall kromosomer; 3) assosiert med endringer i strukturen til kromosomer.

Kromosomanomalier assosiert med ploiditetsforstyrrelser er representert av triploidi og tetraploidi, som hovedsakelig forekommer i materialet til spontane aborter. Bare isolerte tilfeller av fødsel av triploide barn med alvorlige misdannelser som er uforenlige med normal livsaktivitet er blitt notert. Triploidi kan oppstå både som et resultat av digeny (befruktning av et diploid egg av en haploid spermatozoon), og på grunn av diandry (omvendt versjon) og dyspermi (befruktning av et haploid egg med to spermatozoer).

Kromosomsykdommer assosiert med et brudd på antall individuelle kromosomer i et sett er representert enten av en hel monosomi (en av de to homologe kromosomene i normen) eller en hel trisomi (tre homologer). Hel monosomi hos levendefødte forekommer bare på X-kromosomet (Shereshevsky-Turner syndrom), siden de fleste monosomiene på de gjenværende kromosomene i settet (Y-kromosomer og autosomer) dør i svært tidlige stadier av intrauterin utvikling og er ganske sjeldne selv i materialet. av spontanaborterte embryoer og fostre.

Det skal imidlertid bemerkes at monosomi X med en ganske høy frekvens (ca. 20%) oppdages ved spontanaborter, noe som indikerer dens høye prenatale dødelighet, som er over 99%. Årsaken til døden til embryoer med monosomi X i ett tilfelle og levende fødsel av jenter med Shereshevsky-Turner syndrom i et annet er ukjent. Det er en rekke hypoteser som forklarer dette faktum, hvorav en forbinder den økte døden til X-monosomale embryoer med en høyere sannsynlighet for manifestasjon av recessive dødelige gener på et enkelt X-kromosom.

Hele trisomier hos levendefødte forekommer på kromosom X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 og 22. Den høyeste frekvensen av kromosomforstyrrelser - opptil 70% er observert i tidlige aborter. Trisomi på kromosom 1, 5, 6, 11 og 19 er sjeldne selv i abortmateriale, noe som indikerer den store morfogenetiske betydningen av disse kromosomene. Oftere forekommer hele mono- og trisomier på en rekke kromosomer i et sett i mosaikktilstand både ved spontanaborter og hos barn med CMHD (flere medfødte misdannelser).

Kromosomsykdommer assosiert med brudd på strukturen til kromosomer representerer en stor gruppe syndromer med delvis mono- eller trisomi. Som regel oppstår de som et resultat av strukturelle omorganiseringer av kromosomer som er tilstede i kjønnscellene til foreldrene, som på grunn av forstyrrelse av rekombinasjonsprosesser i meiose fører til tap eller overskudd av kromosomfragmenter involvert i omorganiseringen. Partielle mono- eller trisomier er kjent for nesten alle kromosomer, men bare noen få av dem danner klart diagnostiserte kliniske syndromer.

De fenotypiske manifestasjonene av disse syndromene er mer polymorfe enn de for hele mono- og trisomisyndromer. Dette skyldes blant annet at størrelsen på kromosomfragmentene og følgelig deres gensammensetning kan variere i hvert enkelt tilfelle, samt det faktum at ved en kromosomtranslokasjon hos en av foreldrene, delvis trisomi på ett kromosom hos et barn kan kombineres med delvis monosomi på det andre.

Kliniske og cytogenetiske egenskaper ved syndromer assosiert med numeriske kromosomavvik.

1. Syndrom Patau (trisomi på kromosom 13). Først beskrevet i 1960. Cytogenetiske varianter kan være forskjellige: hel trisomi 13 (ikke-disjunksjon av kromosomer under meiose, i 80 % av tilfellene hos mor), translokasjonsvariant (Robertsonske translokasjoner D / 13 og G / 13), mosaikkformer, ytterligere ringkromosom 13, isokromosomer.

Pasienter har alvorlige anomalier i strukturen: splittelse av den myke og harde ganen, spaltede lepper, underutvikling eller fravær av øyne, misdannede lavtstående ører, deformerte bein i hender og føtter, en rekke lidelser i indre organer, for eksempel medfødt hjertefeil (defekter i septa og store kar) ). Dypt idiotisk. Forventet levealder for barn er mindre enn ett år, oftere 2-3 måneder. Befolkningsfrekvensen er 1 av 7800.

2. Edwards syndrom (trisomi på kromosom 18). Beskrevet i 1960. Cytogenetisk er det i de fleste tilfeller representert av en hel trisomi 18 (gametisk mutasjon av en av foreldrene, oftere på mors side). I tillegg påtreffer man også mosaikkformer, og translokasjoner observeres svært sjelden. Det kritiske segmentet som er ansvarlig for dannelsen av hovedtrekkene ved syndromet er 18q11-segmentet. Kliniske forskjeller mellom cytogenetiske former ble ikke funnet. Pasienter har en smal panne og en bred utstående nakke, svært lave deformerte ører, underutvikling av underkjeven, brede og korte fingre. Fra

indre misdannelser bør noteres kombinerte misdannelser av det kardiovaskulære systemet, ufullstendig tarmrotasjon, misdannelser i nyrene osv. Barn med Edwards syndrom har lav fødselsvekt. Det er en forsinkelse i psykomotorisk utvikling, idioti og imbesili. Forventet levealder opptil et år - 2-3 måneder. Befolkningsfrekvensen er 1 av 6500.

Downs syndrom (trisomi av kromosom 21). Først beskrevet i 1866 av den engelske legen Down. Befolkningsfrekvensen er 1 tilfelle per 600-700 nyfødte. Fødselsfrekvensen til barn med dette syndromet avhenger av morens alder og øker kraftig etter 35 år. Cytogenetiske varianter er veldig forskjellige, men om fig. 15. S. Downa (6) topp (8) bunn

95% av tilfellene er representert av en enkel trisomi av kromosom 21, som et resultat av ikke-disjunksjon av kromosomer i meiose hos foreldrene. Tilstedeværelsen av polymorfe molekylærgenetiske markører gjør det mulig å bestemme den spesifikke forelderen og stadiet av meiose der ikke-disjunksjon skjedde. Til tross for intensiv studie av syndromet, er årsakene til ikke-disjunction av kromosomer fortsatt ikke klare. Etiologisk viktige faktorer er intra- og ekstrafollikulær overmodning av egget, en reduksjon i antall eller fravær av chiasmata i første deling av meiose. Mosaikkformer av syndromet (2 %), Robertsonske translokasjonsvarianter (4 %) ble notert. Omtrent 50 % av translokasjonsformene er arvet fra foreldre og 50 % er mutasjoner. de novo. Det kritiske segmentet som er ansvarlig for dannelsen av hovedtrekkene ved syndromet er 21q22-regionen.

Pasienter har forkortede lemmer, en liten hodeskalle, en flat og bred nesebro, smale palpebrale sprekker med et skrått snitt, en overhengende fold på øvre øyelokk - epicanthus, overflødig hud på halsen, korte lemmer, en tverrgående fire-fingre palmarfold. (apefure). Av defektene i de indre organene noteres ofte medfødte misdannelser i hjertet og mage-tarmkanalen, som bestemmer pasientens forventede levetid. Karakterisert av mental retardasjon av moderat alvorlighetsgrad. Barn med Downs syndrom er ofte kjærlige og kjærlige, lydige og oppmerksomme. Deres levedyktighet er redusert.

Kliniske og cytogenetiske egenskaper ved syndromer assosiert med anomalier av kjønnskromosomer.

1. Shereshevsky-Turner syndrom (X-kromosommonosomi). Dette er den eneste formen for monosomi hos mennesker som kan være

funnet i levendefødte. I tillegg til enkel monosomi på X-kromosomet, som er 50 %, er det mosaikkformer, slettinger av X-kromosomets lange og korte arm, iso-X-kromosomer, og også ring X-kromosomer. Det er interessant å merke seg at 45,X/46,XY mosaikk utgjør 2-5% av alle pasienter med dette syndromet og er preget av et bredt spekter av funksjoner: fra typisk Shereshevsky-Turner syndrom til en normal mannlig fenotype.

Befolkningsfrekvensen er 1 av 3000 nyfødte. Pasienter har liten statur, tønneformet bryst, brede skuldre, smalt bekken, forkortede underekstremiteter. Et veldig karakteristisk trekk er en kort nakke med hudfolder som strekker seg fra bakhodet (nakken på sfinxen). De har lav hårvekst på baksiden av hodet, hyperpigmentering av huden, nedsatt syn og hørsel. De indre hjørnene av øynene er høyere enn de ytre. Medfødte misdannelser i hjerte og nyrer er vanlige. Pasienter har underutvikling av eggstokkene. Ufruktbar. Intellektuell utvikling er innenfor normalområdet. Det er en viss infantilisme av følelser, ustabilitet i humøret. Pasienter er ganske levedyktige.

2. Polysomi X syndrom ( Trisomi X). Formene 47,ХХХ, 48,ХХХХ og 49,ХХХХХ avsløres cytogenetisk. Med en økning i antall X-kromosomer øker graden av avvik fra normen. Hos kvinner med tetra- og pentasomi X beskrives avvik i mental utvikling, anomalier i skjelett og kjønnsorganer. Kvinner med en karyotype på 47,XXX i full eller mosaikkform har generelt normal fysisk og mental utvikling, og intelligens - innenfor den nedre normalgrensen. Disse kvinnene har en rekke ikke-skarpe avvik i fysisk utvikling, eggstokkdysfunksjon, for tidlig overgangsalder, men de kan få avkom. Befolkningsfrekvensen er 1 per 1000 nyfødte jenter.

3. Klinefelters syndrom. Beskrevet i 1942. Befolkningsfrekvensen er 1 per 1000 gutter. Cytogenetiske varianter av syndromet kan være forskjellige: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Både komplette og mosaikkformer er notert. Pasienter av høy statur med uforholdsmessig lange lemmer. I barndommen kjennetegnes de av en skjør kroppsbygning, og etter 40 år er de overvektige. De utvikler en astenisk eller eunukoid kroppstype: smale skuldre, bredt bekken, kvinnelig fettavsetning, dårlig utviklet

muskulatur, sparsomt ansiktshår. Pasienter har underutvikling av testiklene, manglende spermatogenese, nedsatt seksuell lyst, impotens og infertilitet. Mental retardasjon utvikler seg vanligvis. IQ under 80.

4. Syndrom av Y-kromosompolysemi (dobbelt-U eller "ekstra Y-kromosom"). Befolkningsfrekvensen er 1 per 1000 gutter. Cytogenetisk merkede komplette og mosaikkformer. De fleste individer i fysisk og mental utvikling skiller seg ikke fra friske. Gonadene utvikles normalt, veksten er vanligvis høy, det er noen anomalier i tennene og skjelettsystemet. Psykopatiske egenskaper observeres: ustabilitet av følelser, antisosial oppførsel, tendens til aggresjon, homoseksualitet. Pasienter viser ikke betydelig psykisk utviklingshemming, og noen pasienter har generelt en normal intelligens. De kan få normalt avkom i 50 % av tilfellene.

Kliniske og genetiske egenskaper ved syndromer assosiert med strukturelle omorganiseringer av kromosomer.

Syndrom "katteskrik" (monosomi 5p). Beskrevet i 1963. Befolkningsfrekvensen er 1 av 50 000. Cytogenetiske varianter varierer fra delvis til fullstendig sletting av den korte armen til kromosom 5. 5p15-segmentet har stor betydning for utviklingen av hovedtrekkene ved syndromet. I tillegg til en enkel sletting ble sirkulære kromosomer 5, mosaikkformer, samt translokasjoner mellom den korte armen til kromosom 5 (med tap av et kritisk segment) og et annet autosom notert.

Diagnostiske tegn på sykdommen er: mikrocefali, et uvanlig gråt eller gråt, som minner om en katts mjau (spesielt i de første ukene etter fødselen); anti-mongoloid snitt i øynene, skjeling, måneformet ansikt, bred neserygg. Auriklene er lavt ansatt og deformert. Det er en tverrgående palmarfold, anomalier i strukturen til hendene og fingrene. Psykisk utviklingshemming i stadiet av imbecil. Det skal bemerkes at slike tegn som et måneformet ansikt og en katteskrik jevnes ut med alderen, og mikrocefali og strabismus kommer tydeligere frem i lyset. Forventet levealder avhenger av alvorlighetsgraden av medfødte misdannelser i de indre organene. De fleste pasienter dør i de første leveårene.

Kliniske og cytogenetiske egenskaper ved syndromer og ondartede neoplasmer assosiert med mikrostrukturelle abnormiteter av kromosomer.

Nylig har kliniske og cytogenetiske studier begynt å stole på høyoppløselige metoder for kromosomanalyse, som gjorde det mulig å bekrefte antagelsen om eksistensen av mikrokromosomale mutasjoner, hvis påvisning er på grensen til evnene til et lysmikroskop.

Ved å bruke standard cytogenetiske metoder er det mulig å oppnå visuell oppløsning av kromosomer med ikke mer enn 400 segmenter, og ved å bruke metodene for prometafaseanalyse foreslått av Younis i 1976, er det mulig å oppnå kromosomer med opptil 550-850 segmenter. Mindre forstyrrelser i strukturen til kromosomer kan oppdages ved hjelp av disse metodene for kromosomanalyse, ikke bare blant pasienter med CMHD, men også i noen ukjente mendelske syndromer, ulike ondartede svulster. De fleste syndromene assosiert med kromosomale mikroabnormaliteter er sjeldne - 1 tilfelle per 50 000-100 000 nyfødte.

Retinoblastom. Pasienter med retinoblastom - en ondartet svulst i netthinnen, utgjør 0,6-0,8% av alle pasienter med kreft. Dette er den første svulsten som det er etablert en kobling med en kromosomal patologi for. Cytogenetisk avslører denne sykdommen en mikrodelesjon av kromosom 13, segment 13q14. I tillegg til mikrodelesjoner finnes det mosaikkformer og translokasjonsvarianter. Flere tilfeller av translokasjon av et segment av kromosom 13 til X-kromosomet er beskrevet.

Det var ingen korrelasjon mellom størrelsen på det slettede fragmentet og fenotypiske manifestasjoner. Sykdommen begynner vanligvis i en alder av ca. 1,5 år og de første tegnene er gløden i pupillene, en treg reaksjon fra pupillen på lys, og deretter en reduksjon i synet opp til blindhet. Komplikasjoner av retinoblastom er netthinneløsning, sekundær glaukom. I 1986 ble et tumorsuppressorgen oppdaget i det kritiske segmentet 13ql4 RBI, som var det første anti-onkogenet som ble oppdaget hos mennesker.

Monogene sykdommer manifestert av kromosomal ustabilitet.

Til dags dato er det etablert nye typer genomvariabilitet som skiller seg i frekvens og mekanismer fra den vanlige mutasjonsprosessen. En av manifestasjonene av genom-ustabilitet på cellenivå er kromosomal ustabilitet. Kromosomustabilitet vurderes ved en økning i spontan og/eller indusert frekvens av kromosomavvik og søsterkromatidutvekslinger (SChO). For første gang ble det vist en økt frekvens av spontane kromosomavvik i 1964 hos pasienter med Fanconi-anemi, og en økt frekvens av CHO ble funnet ved Blooms syndrom. I 1.968 ble det funnet at xeroderma pigmentosa - fotodermatose, der frekvensen av kromosomavvik indusert av UV-stråling økes, er assosiert med et brudd på cellenes evne til å reparere (reparere) deres DNA fra skade forårsaket av UV-stråling.

For tiden er omtrent halvannet dusin monogene patologiske tegn assosiert med økt skjørhet av kromosomer kjent. Ved disse sykdommene er det ingen spesifikke steder for kromosomskade, men den generelle frekvensen av kromosomavvik øker. Den molekylære mekanismen til dette fenomenet er oftest assosiert med defekter i individuelle gener som koder for DNA-reparasjonsenzymer. Derfor kalles de fleste sykdommer ledsaget av kromosomal ustabilitet også DNA-reparasjonssykdommer. Til tross for at disse sykdommene er forskjellige i sine kliniske manifestasjoner, er alle preget av en økt tendens til ondartede neoplasmer, ofte observeres tegn på for tidlig aldring, nevrologiske lidelser, immunsvikttilstander, medfødte misdannelser, hudmanifestasjoner og mental retardasjon.

I tillegg til mutasjoner i DNA-reparasjonsgener, kan sykdommer med kromosomal ustabilitet være basert på defekter i andre gener som sikrer genomets stabilitet. Nylig har det samlet seg flere og flere data om at det i tillegg til sykdommer som manifesteres av ustabilitet i kromosomstrukturen, også er monogene defekter som fører til sykdommer med ustabilitet i antall kromosomer. Sjeldne patologiske tilstander kan skilles ut som en slik uavhengig gruppe av monogene sykdommer, noe som indikerer en ikke-tilfeldig, arvelig bestemt natur av ikke-disjunksjon av kromosomer i somatiske celler under embryogenese.

Cytogenetisk undersøkelse av disse pasientene i en liten del av cellene (vanligvis 5-20%) avslører somatisk mosaikk på flere kromosomer i settet samtidig, eller ett ektepar kan ha flere søsken med kromosomal mosaikk. Det antas at slike pasienter er "mitotiske mutanter" for recessive gener som kontrollerer individuelle stadier av mitosepassasjen. Det er ingen tvil om at de fleste av disse mutasjonene er dødelige, og overlevende individer har relativt milde former for patologi for celledeling. Til tross for at de ovennevnte sykdommene er forårsaket av defekter i individuelle gener, vil gjennomføring av en cytogenetisk studie hos pasienter med mistanke om denne patologien hjelpe legen i differensialdiagnosen av disse tilstandene.

Sykdommer med ustabilitet i strukturen til kromosomer:

Bloom syndrom. Beskrevet i 1954. De viktigste diagnostiske egenskapene er: lav fødselsvekt, veksthemming, smalt ansikt med sommerfuglerytem, massiv nese, immunsvikttilstander, mottakelighet for ondartede neoplasmer. Mental retardasjon noteres ikke i alle tilfeller. Det er cytogenetisk preget av en økning i antall søsterkromatidutvekslinger (SChO) per celle opp til 120-150, selv om antallet normalt ikke overstiger 6-8 utvekslinger per 1 celle. I tillegg oppdages kromatidbrudd med høy frekvens, samt disentriske, ringer og kromosomfragmenter. Pasienter har mutasjoner i DNA-ligase 1-genet lokalisert på kromosom 19 - 19q13.3, men Bloom syndrom-genet er kartlagt i 15q26.1-segmentet.

Anemi Fanconi . En sykdom med en autosomal recessiv arvemåte. Beskrevet i 1927. De viktigste diagnostiske egenskapene: hypoplasi av radius og tommelen, vekst og utviklingsforsinkelse, hyperpigmentering av huden i lyske- og aksillære områder. I tillegg noteres benmargshypoplasi, en tendens til leukemi og hypoplasi i de ytre kjønnsorganene. Det er cytogenetisk preget av flere kromosomavvik - kromosombrudd og kromatidutvekslinger. Dette er en genetisk heterogen sykdom, dvs. en klinisk lignende fenotype skyldes mutasjoner i ulike gener. Det er minst 7 former for denne sykdommen: A - genet er lokalisert i 16q24.3-segmentet; B - lokalisering av genet er ukjent; C - 9q22,3; D - Зр25,3; E - 6r22; F - 11r15; G (MIM 602956) - 9r13. Den vanligste formen er A - ca 60 % av pasientene.

Werners syndrom (syndrom av for tidlig aldring). En sykdom med en autosomal recessiv arvemåte. Beskrevet i 1904. De viktigste diagnostiske egenskapene er: for tidlig gråning og skallethet, atrofi av subkutant fettvev og muskelvev, grå stær, tidlig aterosklerose, endokrin patologi (diabetes mellitus). Infertilitet, en høy stemme, en tendens til ondartede neoplasmer er karakteristiske. Pasienter dør i en alder av 30-40 år. Cytogenetisk karakterisert ved cellekloner med forskjellige kromosomale translokasjoner (mosaikk for forskjellige translokasjoner). Sykdomsgenet er lokalisert i 8p11-p12-segmentet.

Fragilt X-syndrom.

Som regel er kromosombrudd eller kromatidgap som oppstår med økt frekvens i visse spesifikke kromosomsegmenter (de såkalte sprø steder eller skjøre steder av kromosomer) ikke assosiert med noen sykdommer. Det er imidlertid et unntak fra denne regelen. I 1969, hos pasienter med et syndrom ledsaget av mental retardasjon, ble tilstedeværelsen av en spesifikk cytogenetisk markør funnet - i den distale delen av den lange armen til X-kromosomet i Xq27.3-segmentet, er et gap eller gap av kromatider registrert. i individuelle celler.

Senere ble det vist at den første kliniske beskrivelsen av en familie med et syndrom der mental retardasjon er det ledende kliniske tegnet ble beskrevet allerede i 1943 av de engelske legene P. Martin og Y. Bell. Martin-Bell syndrom eller fragilt X-syndrom er karakterisert ved et skjørt (skjørt) X-kromosom i Xq27.3-segmentet, som påvises under spesielle cellekulturforhold i et folsyremangelmedium.

Det skjøre stedet i dette syndromet ble betegnet FRAXA. De viktigste diagnostiske tegnene på sykdommen er: mental retardasjon, et bredt ansikt med trekk av akromegali, store utstående ører, autisme, hypermobilitet, dårlig konsentrasjon, talefeil, mer uttalt hos barn. Det er også bindevevsavvik med leddhyperekstensibilitet og mitralklaffdefekt. Bare 60 % av mennene med et skjørt X-kromosom har et relativt komplett utvalg av kliniske tegn, 10 % av pasientene har ikke ansiktsavvik, 10 % har kun mental retardasjon uten andre tegn.

Fragilt X-syndrom er interessant for sin uvanlige arv og høye befolkningsfrekvens (1 av 1500-3000). En uvanlig arv er at bare 80 % av hannene som bærer mutantgenet har tegn på sykdommen, mens de resterende 20 % er både klinisk og cytogenetisk normale, selv om de etter å ha overført mutasjonen til døtrene kan ha rammet barnebarn. Disse mennene kalles sendere, dvs. transmittere av et uuttrykt mutantgen som kommer til uttrykk i påfølgende generasjoner.

I tillegg er det to typer kvinner - heterozygote bærere av mutantgenet:

a) døtre av mannlige transmittere som ikke har symptomer på sykdommen, hvor det skjøre X-kromosomet ikke er påvist;

b) barnebarn av normale mannlige transmittere og søstre av berørte menn, som viser kliniske tegn på sykdommen i 35 % av tilfellene.

Således eksisterer en genmutasjon i Martin-Bell syndrom i to former som er forskjellige i deres penetrans: den første formen er en fenotypisk ikke-manifestert premutasjon som blir til en full mutasjon (andre form) når den passerer gjennom kvinnelig meiose. Det ble funnet en klar avhengighet av utviklingen av mental retardasjon av individets posisjon i stamtavlen. Samtidig er fenomenet forventning godt sporet - en mer alvorlig manifestasjon av sykdommen i påfølgende generasjoner.

Den molekylære mekanismen til mutasjonen ble tydelig i 1991, da genet som var ansvarlig for utviklingen av denne sykdommen ble karakterisert. Genet ble kalt FMR1 (engelsk - Fragile site Mental Retardation 1 - en skjør region av kromosomet assosiert med utvikling av type 1 mental retardasjon). Det ble funnet at grunnlaget for kliniske manifestasjoner og cytogenetisk ustabilitet i Xq27.3-lokuset er en multippel økning i det første eksonet til FMR-1-genet til den enkle trinukleotidrepetisjonen CGG.

Hos normale mennesker varierer antallet av disse repetisjonene på X-kromosomet fra 5 til 52, mens hos syke mennesker er antallet 200 eller mer. Et slikt fenomen med en skarp, krampaktig endring i antall CGG-repetisjoner hos pasienter ble kalt utvidelsen av antall trinukleotidrepetisjoner: Det ble vist at utvidelsen av CGG-repetisjoner i betydelig grad avhenger av kjønnet til avkommet, det er merkbart økt. når mutasjonen overføres fra mor til sønn. Det er viktig å merke seg at utvidelsen av nukleotidrepetisjoner er en postzygotisk hendelse og forekommer i svært tidlige stadier av embryogenese.

Omtrent 1 av 150 barn blir født med kromosomavvik. Disse abnormitetene er forårsaket av feil i antall eller struktur av kromosomer. Mange barn med kromosomproblemer har psykiske og/eller fysiske fødselsskader. Noen kromosomproblemer fører til slutt til spontanabort eller dødfødsel.

Kromosomer er trådlignende strukturer som finnes i cellene i kroppen vår og inneholder et sett med gener. Mennesker har mellom 20 000 og 25 000 gener som bestemmer egenskaper som øye- og hårfarge og er ansvarlige for veksten og utviklingen av hver del av kroppen. Hver person har normalt 46 kromosomer, ordnet i 23 kromosompar, hvor det ene kromosomet er arvet fra moren og det andre fra faren.

Årsaker til kromosomavvik

Kromosomale patologier er vanligvis et resultat av en feil som oppstår under modningen av sæd eller egg. Hvorfor disse feilene oppstår er foreløpig ikke kjent.

Egg og sædceller inneholder normalt 23 kromosomer. Når de smelter sammen danner de et befruktet egg med 46 kromosomer. Men noen ganger under (eller før) befruktning går noe galt. Så, for eksempel, kan et egg eller en sædcelle utvikle seg unormalt, som et resultat av at de kan ha ekstra kromosomer, eller omvendt kan det ikke være nok kromosomer.

I dette tilfellet slutter celler med feil antall kromosomer seg til et normalt egg eller sædcelle, som et resultat av at det resulterende embryoet har kromosomavvik.

Den vanligste typen kromosomavvik kalt trisomi. Dette betyr at i stedet for å ha to kopier av et bestemt kromosom, har en person tre kopier. For eksempel har de tre kopier av det 21. kromosomet.

I de fleste tilfeller overlever ikke et embryo med feil antall kromosomer. I slike tilfeller har en kvinne en spontanabort, vanligvis i de tidlige stadiene. Dette skjer ofte veldig tidlig i svangerskapet, før en kvinne i det hele tatt kan innse at hun er gravid. Mer enn 50 % av aborter i første trimester er forårsaket av kromosomavvik i embryoet.

Andre feil kan oppstå før befruktning. De kan føre til en endring i strukturen til ett eller flere kromosomer. Personer med strukturelle kromosomavvik har vanligvis et normalt antall kromosomer. Imidlertid kan små biter av et kromosom (eller et helt kromosom) bli slettet, kopiert, snudd, forlagt eller byttet ut med deler av et annet kromosom. Disse strukturelle omorganiseringene har kanskje ikke noen effekt på en person hvis han har alle kromosomene, men de er ganske enkelt omorganisert. I andre tilfeller kan slike omorganiseringer føre til svangerskapstap eller fødselsskader.

Feil i celledeling kan oppstå kort tid etter befruktning. Dette kan føre til mosaikk, en tilstand der en person har celler med forskjellige genetiske sett. For eksempel mangler personer med en form for mosaikk, Turners syndrom, et X-kromosom i noen, men ikke alle, celler.

Diagnose av kromosomavvik

Kromosomavvik kan diagnostiseres før babyen er født ved prenatale tester som fostervannsprøve eller chorionbiopsi, eller etter fødselen ved en blodprøve.

Cellene som er et resultat av disse testene dyrkes i et laboratorium, og deretter blir kromosomene deres undersøkt under et mikroskop. Laboratoriet lager et bilde (karyotype) av alle menneskelige kromosomer, ordnet i rekkefølge fra største til minste. En karyotype viser antall, størrelse og form på kromosomer og hjelper leger med å identifisere eventuelle abnormiteter.

Den første prenatale screeningen består i å ta mors blod for analyse i første trimester av svangerskapet (mellom 10 og 13 uker av svangerskapet), samt en spesiell ultralydundersøkelse av baksiden av babyens nakke (det såkalte kragerommet).

Den andre prenatale screeningen utføres i andre trimester av svangerskapet og består av en mors blodprøve mellom 16 og 18 uker. Denne screeningen lar deg identifisere graviditeter som har høyere risiko for tilstedeværelse av genetiske lidelser.

Imidlertid kan screeningtester ikke nøyaktig diagnostisere Downs syndrom eller andre. Leger foreslår at kvinner som har unormale screeningtestresultater gjennomgår ytterligere tester, for eksempel korionbiopsi og fostervannsprøve, for definitivt å diagnostisere eller utelukke disse lidelsene.

De vanligste kromosomavvikene

De første 22 parene av kromosomer kalles autosomer eller somatiske (ikke-kjønn) kromosomer. De vanligste lidelsene i disse kromosomene inkluderer:

1. Downs syndrom (trisomi 21 kromosomer) - en av de vanligste kromosomavvikene, diagnostisert hos omtrent 1 av 800 babyer. Personer med Downs syndrom har varierende grad av mental utvikling, karakteristiske ansiktstrekk og ofte medfødte anomalier i utviklingen av hjertet og andre problemer.

Moderne utsikter for utvikling av barn med Downs syndrom er mye lysere enn de var før. De fleste av dem har mild til moderat utviklingshemming. Med tidlig innsats og spesialundervisning lærer mange av disse barna å lese og skrive og delta i aktiviteter fra barndommen.

Risikoen for Downs syndrom og andre trisomier øker med mors alder. Risikoen for å få et barn med Downs syndrom er omtrent:

1 av 1300 hvis moren er 25 år gammel;
1 av 1000 hvis moren er 30 år gammel;
1 av 400 hvis moren er 35 år gammel;
1 av 100 hvis moren er 40 år gammel;
1 av 35 hvis moren er 45 år.

2. Trisomi 13 og 18 kromosomer Disse trisomiene er vanligvis mer alvorlige enn Downs syndrom, men er heldigvis ganske sjeldne. Omtrent 1 av 16 000 babyer blir født med trisomi 13 (Patau syndrom), og 1 av 5 000 babyer blir født med trisomi 18 (Edwards syndrom). Barn med trisomier 13 og 18 har en tendens til å ha alvorlig mental retardasjon og mange fødselsskader. De fleste av disse barna dør før de fyller ett år.

Det siste, 23., kromosomparet er kjønnskromosomene, kalt X-kromosomer og Y-kromosomer.Kvinner har som regel to X-kromosomer, mens menn har ett X-kromosom og ett Y-kromosom. Kjønnskromosomavvik kan forårsake infertilitet, vekstforstyrrelser og lærings- og atferdsproblemer.

De vanligste kjønnskromosomavvikene inkluderer:

1. Turners syndrom - Denne lidelsen rammer omtrent 1 av 2500 kvinnelige fostre. En jente med Turners syndrom har ett normalt X-kromosom og mangler helt eller delvis et andre X-kromosom. Som regel er slike jenter infertile og gjennomgår ikke endringene i normal pubertet med mindre de tar syntetiske kjønnshormoner.

Jenter som rammes av Turners syndrom er svært korte, selv om behandling med veksthormon kan bidra til å øke høyden. I tillegg har de en hel rekke helseproblemer, spesielt med hjerte og nyrer. De fleste jenter med Turners syndrom har normal intelligens, selv om de opplever noen lærevansker, spesielt i matematikk og romlig resonnement.

2. Trisomi X-kromosom Omtrent 1 av 1000 kvinner har et ekstra X-kromosom. Disse kvinnene er veldig høye. De har generelt ingen fysiske fødselsskader, har normal pubertet og er fertile. Slike kvinner har et normalt intellekt, men det kan være alvorlige problemer med studiene.

Siden slike jenter er friske og har et normalt utseende, vet foreldrene ofte ikke at datteren deres har det. Noen foreldre finner ut at barnet deres har et lignende avvik hvis moren hadde en av de invasive metodene for prenatal diagnose (amniocentese eller choriocentese) under svangerskapet.

3. Klinefelters syndrom - Denne lidelsen rammer omtrent 1 av 500 til 1000 gutter. Gutter med Klinefelters syndrom har to (eller noen ganger flere) X-kromosomer sammen med ett normalt Y-kromosom. Disse guttene har vanligvis normal intelligens, selv om mange har lærevansker. Når slike gutter vokser opp, har de redusert utskillelse av testosteron og er infertile.

4. Y-kromosomdisomi (XYY) – Omtrent 1 av 1000 menn blir født med ett eller flere ekstra Y-kromosomer. Disse mennene har normal pubertet og er ikke infertile. De fleste av dem har normal intelligens, selv om det kan være noen lærings-, atferds- og tale- og språkproblemer. Som med trisomi X hos kvinner, vet mange menn og deres foreldre ikke at de har anomalien før prenatal diagnose er stilt.

Mindre vanlige kromosomavvik

Nye metoder for å analysere kromosomer gjør det mulig å identifisere bittesmå kromosomale patologier som ikke kan sees selv under et kraftig mikroskop. Som et resultat lærer flere og flere foreldre at barnet deres har en genetisk anomali.

Noen av disse uvanlige og sjeldne anomaliene inkluderer:

Sletting - fraværet av en liten del av kromosomet;
Mikrodelesjon - fraværet av et veldig lite antall kromosomer, kanskje bare ett gen mangler;
Translokasjon - en del av ett kromosom går sammen med et annet kromosom;
Inversjon - en del av kromosomet er utelatt, og rekkefølgen på genene er reversert;
Duplisering (duplisering) - en del av kromosomet dupliseres, noe som fører til dannelse av ytterligere genetisk materiale;
Ringkromosom - når genetisk materiale fjernes i begge ender av kromosomet, og de nye endene forenes og danner en ring.

Noen kromosomale patologier er så sjeldne at bare ett eller noen få tilfeller er kjent for vitenskapen. Noen anomalier (for eksempel noen translokasjoner og inversjoner) påvirker kanskje ikke en persons helse på noen måte hvis ikke-genetisk materiale mangler.

Noen uvanlige lidelser kan være forårsaket av små kromosomale delesjoner. Eksempler er:

gråtende katt syndrom (sletting på kromosom 5) - syke barn i spedbarnsalderen kjennetegnes ved et gråt i høye toner, som om en katt skriker. De har betydelige problemer i fysisk og intellektuell utvikling. Med en slik sykdom blir omtrent 1 av 20 - 50 tusen babyer født;
Prader-Will syndromog (sletting på kromosom 15) - syke barn har psykiske og lærevansker, kortvokst og atferdsproblemer. De fleste av disse barna utvikler ekstrem fedme. Med en slik sykdom blir omtrent 1 av 10 - 25 tusen babyer født;
DiGeorge syndrom (sletting på kromosom 22 eller sletting 22q11) - omtrent 1 av 4000 babyer blir født med en sletting i en del av kromosom 22. Denne slettingen forårsaker en rekke problemer som kan inkludere hjertefeil, leppe/ganespalte (ganespalte og leppespalte), immunsystemforstyrrelser, unormale ansiktstrekk og læringsproblemer;
Wolff-Hirshhorns syndrom (sletting av kromosom 4) - denne lidelsen er preget av mental retardasjon, hjertefeil, dårlig muskeltonus, anfall og andre problemer. Denne lidelsen rammer omtrent 1 av 50 000 babyer.

Med unntak av personer med DiGeorge syndrom, er personer med de ovennevnte syndromene infertile. Når det gjelder personer med DiGeorge syndrom, arves denne patologien med 50 % ved hver graviditet.

Nye teknikker for å analysere kromosomer kan noen ganger finne ut hvor genetisk materiale mangler, eller hvor et ekstra gen er tilstede. Hvis legen vet nøyaktig hvor den skyldige er kromosomavvik, kan han vurdere det fulle omfanget av dets innflytelse på barnet og gi en omtrentlig prognose for utviklingen til dette barnet i fremtiden. Ofte hjelper dette foreldre med å ta en beslutning om å fortsette svangerskapet og forberede seg på forhånd for fødselen av en litt annerledes baby.

GENERELLE SPØRSMÅL

Kromosomsykdommer er en stor gruppe arvelige sykdommer med flere medfødte misdannelser. De er basert på kromosomale eller genomiske mutasjoner. Disse to forskjellige typene mutasjoner blir samlet referert til som "kromosomavvik" for korthets skyld.

Den nosologiske identifiseringen av minst tre kromosomale sykdommer som kliniske syndromer av medfødte utviklingsforstyrrelser ble gjort før deres kromosomale natur ble etablert.

Den vanligste sykdommen, trisomi 21, ble klinisk beskrevet i 1866 av den engelske barnelegen L. Down og ble kalt «Downs syndrom». I fremtiden ble årsaken til syndromet gjentatte ganger utsatt for genetisk analyse. Det ble fremsatt forslag om en dominerende mutasjon, om en medfødt infeksjon, om en kromosomal natur.

Den første kliniske beskrivelsen av X-kromosommonosomisyndromet som en egen form av sykdommen ble laget av den russiske klinikeren N.A. Shereshevsky i 1925, og i 1938 beskrev G. Turner også dette syndromet. Ved navn på disse forskerne kalles monosomi på X-kromosomet Shereshevsky-Turner syndrom. I utenlandsk litteratur brukes navnet "Turner syndrom" hovedsakelig, selv om ingen bestrider verdien av N.A. Shereshevsky.

Anomalier i systemet av kjønnskromosomer hos menn (trisomi XXY) som et klinisk syndrom ble først beskrevet av G. Klinefelter i 1942.

Disse sykdommene ble gjenstand for de første kliniske og cytogenetiske studiene utført i 1959. Ved å dechiffrere etiologien til Downs syndrom, åpnet Shereshevsky-Turner og Klinefelter et nytt kapittel i medisin - kromosomsykdommer.

På 60-tallet av XX århundre. Takket være den brede distribusjonen av cytogenetiske studier i klinikken, har klinisk cytogenetikk fullstendig tatt form som en spesialitet. Rollen som kro-

* Rettet og supplert med deltakelse av Dr. Biol. Sciences I.N. Lebedev.

mosomale og genomiske mutasjoner i menneskelig patologi, den kromosomale etiologien til mange syndromer av medfødte misdannelser er blitt dechiffrert, frekvensen av kromosomale sykdommer blant nyfødte og spontane aborter er bestemt.

Sammen med studiet av kromosomsykdommer som medfødte tilstander, startet intensiv cytogenetisk forskning innen onkologi, spesielt ved leukemi. Rollen til kromosomale endringer i tumorvekst viste seg å være svært betydelig.

Med forbedringen av cytogenetiske metoder, spesielt som differensialfarging og molekylær cytogenetikk, har det åpnet seg nye muligheter for å oppdage tidligere ubeskrevne kromosomsyndromer og etablere en sammenheng mellom karyotype og fenotype med små endringer i kromosomene.

Som et resultat av intensive studier av menneskelige kromosomer og kromosomsykdommer i 45-50 år har det utviklet seg en lære om kromosomal patologi, som er av stor betydning i moderne medisin. Denne retningen i medisin inkluderer ikke bare kromosomale sykdommer, men også prenatal patologi (spontane aborter, spontanaborter), samt somatisk patologi (leukemi, strålesyke). Antall beskrevne typer kromosomavvik nærmer seg 1000, hvorav flere hundre former har et klinisk definert bilde og kalles syndromer. Diagnose av kromosomavvik er nødvendig i praksisen til leger av forskjellige spesialiteter (genetiker, fødselslege-gynekolog, barnelege, nevropatolog, endokrinolog, etc.). Alle multidisiplinære moderne sykehus (mer enn 1000 senger) i utviklede land har cytogenetiske laboratorier.

Den kliniske betydningen av kromosomal patologi kan bedømmes ut fra frekvensen av anomalier presentert i tabell. 5.1 og 5.2.

Tabell 5.1. Omtrentlig frekvens av nyfødte med kromosomavvik

Tabell 5.2. Fødselsutfall per 10 000 svangerskap

Som det fremgår av tabellene, utgjør cytogenetiske syndromer en stor andel av reproduksjonstapene (50 % blant spontanaborter i første trimester), medfødte misdannelser og mental underutvikling. Generelt forekommer kromosomavvik hos 0,7-0,8 % av levendefødte, og hos kvinner som føder etter 35 år øker sannsynligheten for å få et barn med kromosompatologi til 2 %.

ETIOLOGI OG KLASSIFISERING

Etiologiske faktorer for kromosomal patologi er alle typer kromosomale mutasjoner og noen genomiske mutasjoner. Selv om genomiske mutasjoner i dyre- og planteverdenen er mangfoldige, er det bare funnet 3 typer genomiske mutasjoner hos mennesker: tetraploidi, triploidy og aneuploidi. Av alle variantene av aneuploidi finnes kun trisomi for autosomer, polysomi for kjønnskromosomer (tri-, tetra- og pentasomier), og kun monosomi X oppstår fra monosomi.

Når det gjelder kromosomale mutasjoner, er alle deres typer (delesjoner, duplikasjoner, inversjoner, translokasjoner) funnet hos mennesker. Fra et klinisk og cytogenetisk synspunkt sletting i et av de homologe kromosomene betyr mangel på et sted eller delvis monosomi for dette stedet, og duplisering- overskytende eller delvis trisomi. Moderne metoder for molekylær cytogenetikk gjør det mulig å oppdage små delesjoner på gennivå.

Gjensidig(gjensidig) translokasjon uten tap av deler av kromosomene som er involvert i det kalles balansert. Som inversjon fører det ikke til patologiske manifestasjoner i bæreren. men

som et resultat av komplekse mekanismer for kryssing og reduksjon i antall kromosomer under dannelsen av kjønnsceller, kan bærere av balanserte translokasjoner og inversjoner dannes ubalanserte kjønnsceller, de. kjønnsceller med delvis disomi eller med delvis nullisomi (normalt er hver kjønnscelle monosomisk).

Translokasjon mellom to akrosentriske kromosomer, med tap av deres korte armer, resulterer i dannelsen av ett meta- eller submetasentrisk kromosom i stedet for to akrosentriske. Slike translokasjoner kalles Robertsonian. Formelt har bærerne deres monosomi på de korte armene til to akrosentriske kromosomer. Imidlertid er slike bærere sunne fordi tapet av de korte armene til to akrosentriske kromosomer kompenseres av arbeidet til de samme genene i de resterende 8 akrosentriske kromosomene. Bærere av Robertsonske translokasjoner kan danne 6 typer kjønnsceller (fig. 5.1), men nullisom kjønnsceller bør føre til monosomi for autosomer i zygoten, og slike zygoter utvikler seg ikke.

Ris. 5.1. Typer kjønnsceller hos bærere av Robertsonian-translokasjonen 21/14: 1 - monosomi 14 og 21 (normal); 2 - monosomi 14 og 21 med Robertsonsk translokasjon; 3 - disomi 14 og monosomi 21; 4 - disomi 21, monosomi 14; 5 - nullisomi 21; 6 - nullisomi 14

Det kliniske bildet av enkle og translokasjonsformer for trisomi for akrosentriske kromosomer er det samme.

Ved terminale slettinger i begge armer av kromosomet, ringkromosom. En person som arver et ringkromosom fra en av foreldrene vil ha delvis monosomi i de to endene av kromosomet.

Ris. 5.2. Isokromosomer X langs den lange og korte armen

Noen ganger passerer et kromosombrudd gjennom sentromeren. Hver arm, avskåret etter replikering, har to søsterkromatider forbundet med resten av sentromeren. Søsterkromatider av samme arm blir armer av samme krono

mosomer (fig. 5.2). Fra neste mitose begynner dette kromosomet å replikere og overføres fra celle til celle som en uavhengig enhet sammen med resten av settet med kromosomer. Slike kromosomer kalles isokromosomer. De har samme sett med gener skuldre. Uansett mekanismen for dannelse av isokromosomer (den er ennå ikke fullstendig belyst), forårsaker deres tilstedeværelse kromosomal patologi, fordi det er både delvis monosomi (for den manglende armen) og delvis trisomi (for den nåværende armen).

Klassifiseringen av kromosomal patologi er basert på 3 prinsipper som gjør det mulig å nøyaktig karakterisere formen for kromosomal patologi og dens varianter i faget.

Det første prinsippet er karakterisering av en kromosomal eller genomisk mutasjon(triploidi, enkel trisomi på kromosom 21, delvis monosomi osv.) tar hensyn til et spesifikt kromosom. Dette prinsippet kan kalles etiologisk.

Det kliniske bildet av kromosomal patologi bestemmes av typen genomisk eller kromosomal mutasjon, på den ene siden, og

individuelle kromosomer på den andre. Den nosologiske inndelingen av kromosompatologi er altså basert på det etiologiske og patogenetiske prinsippet: For hver form for kromosomal patologi fastslås det hvilken struktur som er involvert i den patologiske prosessen (kromosom, segment) og hva den genetiske lidelsen består av (mangel eller overskudd). av kromosomalt materiale). Differensiering av kromosomal patologi på grunnlag av det kliniske bildet er ikke signifikant, siden forskjellige kromosomale anomalier er preget av et stort fellesskap av utviklingsforstyrrelser.

Det andre prinsippet er bestemmelse av hvilken type celler mutasjonen har skjedd i(i gameter eller zygote). Gametiske mutasjoner fører til komplette former for kromosomsykdommer. Hos slike individer bærer alle celler en kromosomavvik som er arvet fra kjønnscellen.

Hvis en kromosomavvik oppstår i zygoten eller i de tidlige stadiene av spaltningen (slike mutasjoner kalles somatiske, i motsetning til gametiske), så utvikler en organisme seg med celler med forskjellige kromosomale konstitusjoner (to typer eller flere). Slike former for kromosomsykdommer kalles mosaikk.

For utseendet av mosaikkformer, som sammenfaller med de fullstendige formene i det kliniske bildet, er det nødvendig med minst 10% av celler med et unormalt sett.

Det tredje prinsippet er identifikasjon av generasjonen der mutasjonen skjedde: det oppsto på nytt i kjønnscellene til friske foreldre (sporadiske tilfeller) eller foreldrene hadde allerede en slik anomali (arvede, eller familieformer).

O arvelige kromosomsykdommer de sier når mutasjonen er tilstede i cellene til foreldrene, inkludert gonadene. Det kan også være et tilfelle av trisomi. For eksempel produserer individer med Downs syndrom og triplo-X normale og disomiske kjønnsceller. Denne opprinnelsen til disomiske kjønnsceller er en konsekvens av sekundær ikke-disjunksjon, dvs. kromosom ikke-disjunksjon hos et individ med trisomi. De fleste av de arvelige tilfellene av kromosomsykdommer er assosiert med Robertsonske translokasjoner, balanserte gjensidige translokasjoner mellom to (sjelden flere) kromosomer og inversjoner hos friske foreldre. Klinisk signifikante kromosomavvik i disse tilfellene oppsto i forbindelse med komplekse omorganiseringer av kromosomer under meiose (konjugering, kryssing).

Derfor, for en nøyaktig diagnose av kromosomal sykdom, er det nødvendig å bestemme:

Mutasjonstype;

Kromosomet som er involvert i prosessen;

Form (full eller mosaikk);

Forekomst i en stamtavle er sporadisk eller arvelig.

En slik diagnose er bare mulig med en cytogenetisk undersøkelse av pasienten, og noen ganger hans foreldre og søsken.

VIRKNINGER AV KROMOSOMANOMALIER I ONTOGENESEN

Kromosomale anomalier forårsaker et brudd på den generelle genetiske balansen, koordineringen i arbeidet med gener og den systemiske reguleringen som har utviklet seg under utviklingen av hver art. Det er ikke overraskende at de patologiske effektene av kromosomale og genomiske mutasjoner manifesterer seg i alle stadier av ontogenese og, muligens, til og med på nivået av gameter, påvirker dannelsen deres (spesielt hos menn).

Mennesker er preget av en høy frekvens av reproduksjonstap i de tidlige stadiene av utviklingen etter implantasjon på grunn av kromosomale og genomiske mutasjoner. Detaljert informasjon om cytogenetikken til menneskelig embryonal utvikling finnes i boken av V.S. Baranova og T.V. Kuznetsova (se anbefalt litteratur) eller i artikkelen av I.N. Lebedev "Cytogenetikk av menneskelig embryonal utvikling: historiske aspekter og moderne konsept" på CD.

Studiet av de primære effektene av kromosomavvik begynte tidlig på 1960-tallet kort tid etter oppdagelsen av kromosomsykdommer og fortsetter til i dag. Hovedeffektene av kromosomavvik manifesteres i to sammenkoblede varianter: dødelighet og medfødte misdannelser.

Dødelighet

Det er overbevisende bevis på at de patologiske effektene av kromosomavvik begynner å manifestere seg allerede fra zygotestadiet, og er en av hovedfaktorene for intrauterin død, som er ganske høy hos mennesker.

Det er vanskelig å fullt ut identifisere det kvantitative bidraget fra kromosomavvik til døden av zygoter og blastocyster (de første 2 ukene etter befruktning), siden graviditet i denne perioden verken er klinisk eller laboratoriediagnostisert. Imidlertid kan noe informasjon om mangfoldet av kromosomale lidelser på de tidligste stadiene av embryonal utvikling hentes fra resultatene av pre-implantasjons genetisk diagnose av kromosomsykdommer, utført som en del av prosedyrer for kunstig inseminasjon. Ved å bruke molekylære cytogenetiske analysemetoder ble det vist at frekvensen av numeriske kromosomforstyrrelser i pre-implantasjonsembryoer varierer innen 60-85 % avhengig av pasientgruppene som ble undersøkt, deres alder, indikasjoner for diagnose og antall analyserte kromosomer i løpet av fluorescerende hybridisering. på stedet(FISH) på interfasekjernene til individuelle blastomerer. Opptil 60 % av embryoene på 8-celle morulastadiet har en kromosomal mosaikkkonstitusjon, og fra 8 til 17 % av embryoene, i henhold til komparativ genomisk hybridisering (CGH), har en kaotisk karyotype: forskjellige blastomerer i slike embryoer har forskjellige varianter av numeriske kromosomforstyrrelser. Blant kromosomavvik i pre-implantasjonsembryoer, trisomi, monosomi og til og med nullisomi av autosomer, ble alle mulige varianter av brudd på antall kjønnskromosomer, samt tilfeller av tri- og tetraploidi avslørt.

Et så høyt nivå av karyotype-anomalier og deres mangfold påvirker selvfølgelig suksessen til pre-implantasjonsstadiene av ontogenese negativt, og forstyrrer viktige morfogenetiske prosesser. Omtrent 65 % av embryoene med kromosomavvik stopper utviklingen allerede på stadiet av morula-komprimering.

Slike tilfeller av tidlig utviklingsstans kan forklares med det faktum at forstyrrelsen av den genomiske balansen på grunn av utviklingen av en bestemt form for kromosomavvik fører til ukoordinering av på- og avkobling av gener på det tilsvarende utviklingsstadiet (tidsfaktor ) eller på tilsvarende sted for blastocysten (romlig faktor). Dette er ganske forståelig: siden rundt 1000 gener lokalisert i alle kromosomer er involvert i utviklingsprosessene i de tidlige stadiene, vil kromosomavviket

Malia forstyrrer samspillet mellom gener og inaktiverer noen spesifikke utviklingsprosesser (intercellulære interaksjoner, celledifferensiering, etc.).

Tallrike cytogenetiske studier av materialet til spontane aborter, spontanaborter og dødfødsler gjør det mulig å objektivt bedømme effekten av ulike typer kromosomavvik i den prenatale perioden med individuell utvikling. Den dødelige eller dysmorfogenetiske effekten av kromosomavvik finnes i alle stadier av intrauterin ontogenese (implantasjon, embryogenese, organogenese, vekst og utvikling av fosteret). Det totale bidraget fra kromosomavvik til intrauterin død (etter implantasjon) hos mennesker er 45 %. Dessuten, jo tidligere svangerskapet avsluttes, desto mer sannsynlig er det på grunn av abnormiteter i utviklingen av embryoet forårsaket av en kromosomal ubalanse. Ved 2-4 uker gamle aborter (embryo og dets membraner) finner man kromosomavvik i 60-70 % av tilfellene. I første trimester av svangerskapet forekommer kromosomavvik i 50 % av abortene. Hos fostre av spontanaborter i II trimester finnes slike anomalier i 25-30% av tilfellene, og hos fostre som dør etter 20. svangerskapsuke, i 7% av tilfellene.

Blant perinatalt døde fostre er frekvensen av kromosomavvik 6 %.

De alvorligste formene for kromosomubalanse finnes ved tidlige aborter. Dette er polyploider (25 %), komplette trisomier for autosomer (50 %). Trisomier for noen autosomer (1; 5; 6; 11; 19) er ekstremt sjeldne selv hos eliminerte embryoer og fostre, noe som indikerer den store morfogenetiske betydningen av gener i disse autosomene. Disse anomaliene avbryter utviklingen i pre-implantasjonsperioden eller forstyrrer gametogenesen.

Den høye morfogenetiske betydningen av autosomer er enda mer uttalt i fullstendig autosomal monosomi. Sistnevnte finnes sjelden selv i materialet for tidlige spontane aborter på grunn av den dødelige effekten av en slik ubalanse.

Medfødte misdannelser

Hvis en kromosomal anomali ikke gir en dødelig effekt i de tidlige stadiene av utviklingen, manifesterer konsekvensene seg i form av medfødte misdannelser. Nesten alle kromosomavvik (unntatt balanserte) fører til medfødte misdannelser

utvikling, kombinasjoner av disse er kjent som nosologiske former for kromosomale sykdommer og syndromer (Downs syndrom, Wolf-Hirshhorn syndrom, katteskrik, etc.).

Effektene forårsaket av uniparental disoms finner du mer detaljert på CD-en i artikkelen av S.A. Nazarenko "Arvelige sykdommer bestemt av uniparental disoms og deres molekylære diagnostikk".

Effekter av kromosomavvik i somatiske celler

Rollen til kromosomale og genomiske mutasjoner er ikke begrenset til deres innflytelse på utviklingen av patologiske prosesser i de tidlige periodene av ontogenese (ikke-unnfangelse, spontan abort, dødfødsel, kromosomal sykdom). Virkningene deres kan spores gjennom hele livet.

Kromosomavvik som oppstår i somatiske celler i den postnatale perioden kan gi ulike konsekvenser: forbli nøytral for cellen, forårsake celledød, aktivere celledeling, endre funksjon. Kromosomavvik oppstår i somatiske celler konstant med lav frekvens (ca. 2%). Normalt blir slike celler eliminert av immunsystemet hvis de viser seg som fremmede. Men i noen tilfeller (aktivering av onkogener under translokasjoner, slettinger), forårsaker kromosomavvik ondartet vekst. For eksempel forårsaker en translokasjon mellom kromosom 9 og 22 myelogen leukemi. Bestråling og kjemiske mutagener induserer kromosomavvik. Slike celler dør, som sammen med virkningen av andre faktorer bidrar til utviklingen av strålingssyke og benmargsaplasi. Det er eksperimentelt bevis for akkumulering av celler med kromosomavvik under aldring.

PATOGENESE

Til tross for god kunnskap om klinikken og cytogenetikken til kromosomsykdommer, er deres patogenese, selv i generelle termer, fortsatt uklar. Et generelt opplegg for utvikling av komplekse patologiske prosesser forårsaket av kromosomavvik og som fører til utseendet til de mest komplekse fenotypene av kromosomsykdommer er ikke utviklet. Et nøkkelledd i utviklingen av kromosomsykdom hos enhver

skjemaet ble ikke funnet. Noen forfattere antyder at denne koblingen er en ubalanse i genotypen eller et brudd på den generelle genbalansen. En slik definisjon gir imidlertid ikke noe konstruktivt. Genotype ubalanse er en tilstand, ikke en kobling i patogenesen; den må realiseres gjennom noen spesifikke biokjemiske eller cellulære mekanismer inn i fenotypen (klinisk bilde) av sykdommen.

Systematisering av data om mekanismene for forstyrrelser i kromosomale sykdommer viser at i enhver trisomi og delvis monosomi kan 3 typer genetiske effekter skilles: spesifikke, semi-spesifikke og ikke-spesifikke.

Spesifikk effektene bør være assosiert med en endring i antall strukturelle gener som koder for proteinsyntese (med trisomi øker antallet, med monosomi reduseres det). Tallrike forsøk på å finne spesifikke biokjemiske effekter har bekreftet denne posisjonen for bare noen få gener eller deres produkter. Ofte, med numeriske kromosomale forstyrrelser, er det ingen strengt proporsjonal endring i nivået av genuttrykk, noe som forklares av ubalansen i komplekse reguleringsprosesser i cellen. Dermed gjorde studier av pasienter med Downs syndrom det mulig å identifisere 3 grupper av gener lokalisert på kromosom 21, avhengig av endringer i aktivitetsnivået under trisomi. Den første gruppen inkluderte gener, hvis ekspresjonsnivå betydelig overstiger aktivitetsnivået i disomiske celler. Det antas at det er disse genene som bestemmer dannelsen av de viktigste kliniske tegnene på Downs syndrom, registrert hos nesten alle pasienter. Den andre gruppen besto av gener hvis ekspresjonsnivå delvis overlapper med ekspresjonsnivået i en normal karyotype. Det antas at disse genene bestemmer dannelsen av variable tegn på syndromet, som ikke observeres hos alle pasienter. Til slutt inkluderte den tredje gruppen gener hvis ekspresjonsnivå i disomiske og trisomiske celler var praktisk talt det samme. Tilsynelatende er disse genene minst sannsynlig involvert i dannelsen av de kliniske trekk ved Downs syndrom. Det skal bemerkes at bare 60 % av genene lokalisert på kromosom 21 og uttrykt i lymfocytter og 69 % av genene uttrykt i fibroblaster tilhørte de to første gruppene. Noen eksempler på slike gener er gitt i tabellen. 5.3.

Tabell 5.3. Doseavhengige gener som bestemmer dannelsen av kliniske tegn på Downs syndrom i trisomi 21

Slutt på tabell 5.3

Den biokjemiske studien av fenotypen til kromosomsykdommer har ennå ikke ført til en forståelse av patogeneseveiene til medfødte morfogeneseforstyrrelser som oppstår fra kromosomale abnormiteter i ordets vid forstand. De påviste biokjemiske abnormitetene er fortsatt vanskelige å assosiere med de fenotypiske egenskapene til sykdommer på organ- og systemnivå. En endring i antall alleler av et gen forårsaker ikke alltid en proporsjonal endring i produksjonen av det tilsvarende proteinet. Ved kromosomsykdommer endres alltid aktiviteten til andre enzymer eller mengden proteiner, hvis gener er lokalisert på kromosomer som ikke er involvert i ubalansen, betydelig. Ikke i noe tilfelle ble et markørprotein funnet i kromosomsykdommer.

Semispesifikke effekter ved kromosomsykdommer kan de skyldes en endring i antall gener som normalt presenteres i form av tallrike kopier. Disse genene inkluderer gener for rRNA og tRNA, histon og ribosomale proteiner, kontraktile proteiner aktin og tubulin. Disse proteinene kontrollerer normalt nøkkelstadiene av cellemetabolisme, celledelingsprosesser og intercellulære interaksjoner. Hva er de fenotypiske effektene av en ubalanse i dette

grupper av gener, hvordan deres mangel eller overskudd kompenseres, er fortsatt ukjent.

Uspesifikke effekter kromosomavvik er assosiert med endringer i heterokromatin i cellen. Den viktige rollen til heterokromatin i celledeling, cellevekst og andre biologiske funksjoner er hevet over tvil. Dermed bringer ikke-spesifikke og delvis semi-spesifikke effekter oss nærmere de cellulære mekanismene for patogenese, som absolutt spiller en viktig rolle i medfødte misdannelser.

En stor mengde faktamateriale gjør det mulig å sammenligne den kliniske fenotypen av sykdommen med cytogenetiske endringer (fenokaryotypiske korrelasjoner).

Felles for alle former for kromosomsykdommer er mangfoldet av lesjoner. Disse er kraniofacial dysmorfier, medfødte misdannelser av indre og ytre organer, langsom intrauterin og postnatal vekst og utvikling, mental retardasjon, funksjonsforstyrrelser i nerve-, endokrine- og immunsystemet. Ved hver form for kromosomsykdommer observeres 30-80 forskjellige avvik, delvis overlappende (sammenfallende) med forskjellige syndromer. Bare et lite antall kromosomsykdommer manifesteres av en strengt definert kombinasjon av utviklingsavvik, som brukes i klinisk og patologisk-anatomisk diagnostikk.

Patogenesen til kromosomsykdommer utspiller seg i den tidlige prenatale perioden og fortsetter i den postnatale perioden. Flere medfødte misdannelser som den viktigste fenotypiske manifestasjonen av kromosomale sykdommer dannes i tidlig embryogenese, derfor er alle store misdannelser allerede til stede i perioden med postnatal ontogenese (bortsett fra misdannelser i kjønnsorganene). Tidlig og multippel skade på kroppens systemer forklarer noen fellestrekk i det kliniske bildet av ulike kromosomsykdommer.

Fenotypisk manifestasjon av kromosomavvik, dvs. Dannelsen av det kliniske bildet avhenger av følgende hovedfaktorer:

Individualiteten til kromosomet eller dets seksjon involvert i anomalien (et spesifikt sett med gener);

Type anomali (trisomi, monosomi; fullstendig, delvis);

Størrelsen på det manglende (med sletting) eller overskytende (med delvis trisomi) materiale;

Graden av mosisitet av kroppen i avvikende celler;

Genotypen til organismen;

Miljøforhold (intrauterine eller postnatale).

Graden av avvik i utviklingen av organismen avhenger av de kvalitative og kvantitative egenskapene til den arvelige kromosomavviket. I studiet av kliniske data hos mennesker er den relativt lave biologiske verdien av heterokromatiske regioner av kromosomer, bevist i andre arter, fullstendig bekreftet. Komplette trisomier i levendefødte er kun observert i autosomer rike på heterokromatin (8; 9; 13; 18; 21). Den forklarer også polysomi (opp til pentasomi) på kjønnskromosomene, der Y-kromosomet har få gener, og de ekstra X-kromosomene er heterokromatinisert.

Klinisk sammenligning av komplette og mosaikkformer av sykdommen viser at mosaikkformer i gjennomsnitt er lettere. Tilsynelatende skyldes dette tilstedeværelsen av normale celler, som delvis kompenserer for den genetiske ubalansen. I en individuell prognose er det ingen direkte sammenheng mellom alvorlighetsgraden av sykdomsforløpet og forholdet mellom unormale og normale kloner.

Ettersom de feno- og karyotypiske korrelasjonene studeres for ulike lengder av kromosommutasjonen, viser det seg at de mest spesifikke manifestasjonene for et bestemt syndrom skyldes avvik i innholdet av relativt små segmenter av kromosomer. En ubalanse i en betydelig mengde kromosomalt materiale gjør det kliniske bildet mer uspesifikt. De spesifikke kliniske symptomene på Downs syndrom manifesteres således i trisomi langs segmentet av den lange armen til kromosom 21q22.1. For utviklingen av "cat's cry"-syndromet ved delesjoner av den korte armen til autosom 5, er den midtre delen av segmentet (5p15) viktigst. De karakteristiske trekkene ved Edwards syndrom er assosiert med trisomi av 18q11-kromosomsegmentet.

Hver kromosomal sykdom er preget av klinisk polymorfisme, på grunn av organismens genotype og miljøforhold. Variasjoner i manifestasjonene av patologi kan være svært store: fra en dødelig effekt til mindre utviklingsavvik. Så, 60-70% av tilfellene av trisomi 21 ender med død i prenatal perioden, i 30% av tilfellene blir barn født med Downs syndrom, som har forskjellige kliniske manifestasjoner. Monosomi på X-kromosomet blant nyfødte (Shereshevsky-

Turner) - dette er 10% av alle monosomiske X-kromosomembryoer (resten dør), og hvis vi tar hensyn til pre-implantasjonsdøden til X0 zygoter, utgjør levendefødte med Shereshevsky-Turner syndrom bare 1%.

Til tross for utilstrekkelig forståelse av mønstrene for patogenese av kromosomsykdommer generelt, er noen ledd i den generelle hendelseskjeden i utviklingen av individuelle former allerede kjent, og antallet øker stadig.

KLINISKE OG CYTOGENETISKE KARAKTERISTIKKER AV DE VANLIGSTE KROMOSOMSYKDOMMENE

Downs syndrom

Downs syndrom, trisomi 21, er den mest studerte kromosomsykdommen. Frekvensen av Downs syndrom blant nyfødte er 1:700-1:800, har ingen tidsmessig, etnisk eller geografisk forskjell med samme alder på foreldrene. Hyppigheten av fødsel av barn med Downs syndrom avhenger av morens alder og i mindre grad av farens alder (fig. 5.3).

Med alderen øker sannsynligheten for å få barn med Downs syndrom betydelig. Så hos kvinner i alderen 45 er det omtrent 3 %. En høy frekvens av barn med Downs syndrom (ca. 2%) er observert hos kvinner som føder tidlig (opp til 18 år). Derfor, for befolkningssammenligninger av fødselsraten til barn med Downs syndrom, er det nødvendig å ta hensyn til fordelingen av fødende kvinner etter alder (andelen kvinner som føder etter 30-35 år av det totale antallet kvinner føde). Denne fordelingen endres noen ganger innen 2-3 år for samme befolkning (for eksempel med en kraftig endring i den økonomiske situasjonen i landet). En økning i frekvensen av Downs syndrom med økende mors alder er kjent, men de fleste barn med Downs syndrom er fortsatt født av mødre yngre enn 30 år. Dette skyldes det høyere antallet graviditeter i denne aldersgruppen sammenlignet med eldre kvinner.

Ris. 5.3. Avhengigheten av fødselsfrekvensen til barn med Downs syndrom av morens alder

Litteraturen beskriver "samlingen" av fødselen av barn med Downs syndrom med visse intervaller i noen land (byer, provinser). Disse tilfellene kan forklares mer av stokastiske fluktuasjoner i det spontane nivået av ikke-disjunksjon av kromosomer enn ved påvirkning av antatte etiologiske faktorer (viral infeksjon, lave doser stråling, klorofos).

Cytogenetiske varianter av Downs syndrom er forskjellige. Imidlertid er flertallet (opptil 95%) tilfeller av fullstendig trisomi 21 på grunn av ikke-disjunksjon av kromosomer under meiose. Bidraget fra mors ikke-disjunksjon til disse gametiske formene av sykdommen er 85-90 %, mens faren bare er 10-15 %. Samtidig oppstår omtrent 75% av bruddene i den første divisjonen av meiose hos moren og bare 25% - i den andre. Omtrent 2 % av barn med Downs syndrom har mosaikkformer av trisomi 21 (47, + 21/46). Omtrent 3-4 % av pasientene har en translokasjonsform av trisomi i henhold til typen Robertsonske translokasjoner mellom akrosentrike (D/21 og G/21). Omtrent 1/4 av translokasjonsformene er arvet fra bærerforeldre, mens 3/4 av translokasjoner skjer de novo. Hovedtypene av kromosomforstyrrelser funnet i Downs syndrom er presentert i tabell. 5.4.

Tabell 5.4. Hovedtypene av kromosomavvik ved Downs syndrom

Forholdet mellom gutter og jenter med Downs syndrom er 1:1.

Kliniske symptomer Downs syndrom er mangfoldig: disse er medfødte misdannelser, forstyrrelser i den postnatale utviklingen av nervesystemet, og sekundær immunsvikt, etc. Barn med Downs syndrom blir født til termin, men med moderat alvorlig prenatal hypoplasi (8-10 % under gjennomsnittet). Mange av symptomene på Downs syndrom er merkbare ved fødselen og blir mer uttalt senere. En kvalifisert barnelege etablerer riktig diagnose av Downs syndrom på barselsykehuset i minst 90 % av tilfellene. Av kraniofacial dysmorfier er et mongoloid snitt i øynene notert (av denne grunn har Downs syndrom lenge blitt kalt mongoloidisme), brachycephaly, et rundt flatt ansikt, en flat bakside av nesen, epicanthus, en stor (vanligvis utstående) tunge , og deformerte aurikler (fig. 5.4). Muskulær hypoto-

Ris. 5.4.Barn i forskjellige aldre med karakteristiske trekk ved Downs syndrom (brachycefali, rundt ansikt, makroglossi og åpen munn, epicanthus, hypertelorisme, bred nesebro, karpemunn, strabismus)

nia er kombinert med løshet i leddene (fig. 5.5). Ofte er det medfødte hjertefeil, klinodaktyli, typiske endringer i dermatoglyfene (firefinger, eller "ape", fold i håndflaten (fig. 5.6), to hudfolder i stedet for tre på lillefingeren, høy posisjon av triradius, etc.). Gastrointestinale lidelser er sjeldne.

Ris. 5.5.Alvorlig hypotensjon hos en pasient med Downs syndrom

Ris. 5.6.Håndflatene til en voksen mann med Downs syndrom (økt rynker, på venstre hånd en firfinger, eller "ape", fold)

Downs syndrom diagnostiseres basert på en kombinasjon av flere symptomer. Følgende 10 tegn er viktigst for å etablere en diagnose, tilstedeværelsen av 4-5 av dem indikerer sterkt Downs syndrom:

Utflating av ansiktsprofilen (90%);

Mangel på sugerefleks (85%);

Muskulær hypotensjon (80%);

Mongoloid snitt av palpebrale fissurer (80%);

Overflødig hud på nakken (80%);

Løse ledd (80%);

Dysplastisk bekken (70%);

Dysplastiske (deformerte) aurikler (60%);

Klinodaktyli av lillefingeren (60%);

Fire-fingers fleksjonsfold (tverrlinje) av håndflaten (45%).

Av stor betydning for diagnose er dynamikken i den fysiske og mentale utviklingen til barnet - med Downs syndrom er det forsinket. Høyden på voksne pasienter er 20 cm under gjennomsnittet. Psykisk utviklingshemming kan nå nivået av imbecilitet uten spesielle treningsmetoder. Barn med Downs syndrom er kjærlige, oppmerksomme, lydige, tålmodige i læring. IQ (IQ) hos forskjellige barn kan det være fra 25 til 75.

Reaksjonen til barn med Downs syndrom på miljøpåvirkninger er ofte patologisk på grunn av svak cellulær og humoral immunitet, redusert DNA-reparasjon, utilstrekkelig produksjon av fordøyelsesenzymer og begrenset kompenserende evne til alle systemer. Av denne grunn lider barn med Downs syndrom ofte av lungebetennelse og er vanskelig å tolerere barneinfeksjoner. De har mangel på kroppsvekt, hypovitaminose er uttrykt.

Medfødte misdannelser av indre organer, redusert tilpasningsevne hos barn med Downs syndrom fører ofte til døden de første 5 årene. Konsekvensen av endret immunitet og insuffisiens av reparasjonssystemer (for skadet DNA) er leukemi, som ofte oppstår hos pasienter med Downs syndrom.

Differensialdiagnose utføres med medfødt hypotyreose, andre former for kromosomavvik. Cytogenetisk undersøkelse av barn er indisert ikke bare for mistenkt Downs syndrom, men også for en klinisk etablert diagnose, siden pasientens cytogenetiske egenskaper er nødvendige for å forutsi helsen til fremtidige barn fra foreldre og deres slektninger.

Etiske problemstillinger ved Downs syndrom er mangefasetterte. Til tross for økt risiko for å få et barn med Downs syndrom og andre kromosomale syndromer, bør legen unngå direkte anbefalinger.

anbefalinger for å begrense fødsel hos kvinner i den eldre aldersgruppen, siden risikoen etter alder forblir ganske lav, spesielt gitt mulighetene for prenatal diagnose.

Misnøye blant foreldre er ofte forårsaket av form for rapportering fra lege om diagnosen Downs syndrom hos et barn. Det er vanligvis mulig å diagnostisere Downs syndrom ved fenotypiske trekk umiddelbart etter fødsel. En lege som prøver å nekte å stille en diagnose før han undersøker karyotypen, kan miste respekten til barnets slektninger. Det er viktig å fortelle foreldrene så snart som mulig etter at barnet er født, i det minste om mistankene dine, men du bør ikke informere barnets foreldre fullt ut om diagnosen. Tilstrekkelig informasjon bør gis ved å svare på umiddelbare spørsmål og kontakt med foreldrene frem til den dagen en nærmere diskusjon blir mulig. Umiddelbar informasjon bør inkludere en forklaring av etiologien til syndromet for å unngå anklager mot ektefellene og en beskrivelse av undersøkelsene og prosedyrene som er nødvendige for å vurdere barnets helse fullt ut.

En fullstendig diskusjon av diagnosen bør finne sted så snart barselen har kommet seg mer eller mindre etter fødselsstresset, vanligvis den 1. dagen etter fødselen. På dette tidspunktet har mødre mange spørsmål som må besvares nøyaktig og definitivt. Det er viktig å gjøre alt for å ha begge foreldrene til stede på dette møtet. Barnet blir gjenstand for umiddelbar diskusjon. I denne perioden er det for tidlig å laste foreldrene med all informasjon om sykdommen, da nye og komplekse konsepter tar tid å forstå.

Ikke prøv å komme med spådommer. Det er nytteløst å prøve å forutsi fremtiden til ethvert barn nøyaktig. Gamle myter som «I det minste vil han alltid elske og nyte musikk» er utilgivelige. Det er nødvendig å presentere et bilde malt i store trekk, og merk at evnene til hvert barn utvikler seg individuelt.

85% av barna med Downs syndrom født i Russland (i Moskva - 30%) blir etterlatt av foreldrene i statens omsorg. Foreldre (og ofte barneleger) vet ikke at med riktig opplæring kan slike barn bli fullverdige familiemedlemmer.

Medisinsk behandling for barn med Downs syndrom er mangefasettert og uspesifikk. Medfødte hjertefeil elimineres umiddelbart.

Generell styrkende behandling utføres hele tiden. Maten må være komplett. Forsiktig omsorg er nødvendig for et sykt barn, beskyttelse mot virkningen av skadelige miljøfaktorer (forkjølelse, infeksjoner). Store suksesser med å redde livet til barn med Downs syndrom og deres utvikling er gitt av spesielle metoder for utdanning, styrking av fysisk helse fra tidlig barndom, noen former for medikamentell terapi rettet mot å forbedre funksjonene til sentralnervesystemet. Mange pasienter med trisomi 21 er nå i stand til å leve et selvstendig liv, mestre enkle yrker, skape familier. Gjennomsnittlig levealder for slike pasienter i industriland er 50-60 år.

Patau syndrom (trisomi 13)

Pataus syndrom ble skilt ut som en uavhengig nosologisk form i 1960 som et resultat av en cytogenetisk undersøkelse av barn med medfødte misdannelser. Hyppigheten av Patau syndrom blant nyfødte er 1: 5000-7000. Det finnes cytogenetiske varianter av dette syndromet. Enkel komplett trisomi 13 som et resultat av ikke-disjunksjon av kromosomer i meiose hos en av foreldrene (hovedsakelig hos mor) forekommer hos 80-85 % av pasientene. De resterende tilfellene skyldes hovedsakelig overføringen av et ekstra kromosom (nærmere bestemt dens lange arm) i Robertsonske translokasjoner av typene D/13 og G/13. Andre cytogenetiske varianter (mosaikk, isokromosom, ikke-Robertsonske translokasjoner) er også funnet, men de er ekstremt sjeldne. Det kliniske og patologisk-anatomiske bildet av enkle trisomiske former og translokasjonsformer er ikke forskjellig.

Kjønnsforholdet ved Patau syndrom er nær 1: 1. Barn med Patau syndrom er født med ekte prenatal hypoplasi (25-30 % under gjennomsnittet), som ikke kan forklares med liten prematuritet (gjennomsnittlig svangerskapsalder 38,3 uker). En karakteristisk komplikasjon ved graviditet når man bærer et foster med Patau-syndrom er polyhydramnios: det forekommer i nesten 50% av tilfellene. Pataus syndrom er ledsaget av flere medfødte misdannelser i hjernen og ansiktet (fig. 5.7). Dette er en patogenetisk enkelt gruppe av tidlige (og derfor alvorlige) lidelser i dannelsen av hjernen, øyeepler, hjernebein og ansiktsdeler av skallen. Omkretsen av skallen er vanligvis redusert, og trigonocephaly oppstår. Pannen skrånende, lav; palpebrale sprekker er smale, neseryggen er innsunket, auriklene er lave og deformerte.

Ris. 5.7. Nyfødte med Patau syndrom (trigonocephaly (b); bilateral leppe- og ganespalte (b); trange palpebrale fissurer (b); lavtliggende (b) og deformerte (a) auriklene; mikrogeni (a); bøyestilling av hendene)

militert. Et typisk symptom på Pataus syndrom er leppe- og ganespalte (vanligvis bilateralt). Defekter av flere indre organer er alltid funnet i forskjellige kombinasjoner: defekter i hjertets septa, ufullstendig rotasjon av tarmen, nyrecyster, anomalier i de indre kjønnsorganene, defekter i bukspyttkjertelen. Som regel observeres polydaktyli (oftere bilateral og på hendene) og bøyeposisjon av hendene. Hyppigheten av forskjellige symptomer hos barn med Patau syndrom i henhold til systemene er som følger: ansikt og hjernedel av skallen - 96,5 %, muskel- og skjelettsystemet - 92,6 %, CNS - 83,3 %, øyeeplet - 77,1 %, kardiovaskulært system - 79,4 % , fordøyelsesorganer - 50,6%, urinveier - 60,6%, kjønnsorganer - 73,2%.

Klinisk diagnose av Patau syndrom er basert på en kombinasjon av karakteristiske misdannelser. Ved mistanke om Pataus syndrom er ultralyd av alle indre organer indisert.

På grunn av alvorlige medfødte misdannelser dør de fleste barn med Patau syndrom i løpet av de første ukene eller månedene av livet (95 % dør før 1 år). Noen pasienter lever imidlertid i flere år. I utviklede land er det dessuten en tendens til å øke forventet levealder for pasienter med Patau-syndrom opp til 5 år (omtrent 15% av pasientene) og til og med opptil 10 år (2-3% av pasientene).

Andre syndromer av medfødte misdannelser (Meckels og Mohrs syndromer, Opitzs trigonocephaly) faller sammen med Pataus syndrom i noen henseender. Den avgjørende faktoren i diagnosen er studiet av kromosomer. En cytogenetisk studie er indisert i alle tilfeller, også hos avdøde barn. Nøyaktig cytogenetisk diagnose er nødvendig for å forutsi helsen til fremtidige barn i familien.

Medisinsk behandling for barn med Patau syndrom er uspesifikk: operasjoner for medfødte misdannelser (av helsemessige årsaker), gjenopprettende behandling, forsiktig omsorg, forebygging av forkjølelse og infeksjonssykdommer. Barn med Patau syndrom er nesten alltid dype idioter.

Edwards syndrom (trisomi 18)

I nesten alle tilfeller er Edwards syndrom forårsaket av en enkel trisomisk form (en gametisk mutasjon hos en av foreldrene). Det er også mosaikkformer (ikke-disjunksjon i de tidlige stadiene av knusing). Translokasjonsformer er ekstremt sjeldne, og som regel er disse delvise snarere enn komplette trisomier. Det er ingen kliniske forskjeller mellom cytogenetisk distinkte former for trisomi.

Hyppigheten av Edwards syndrom blant nyfødte er 1:5000-1:7000. Forholdet mellom gutter og jenter er 1:3. Årsakene til overvekt av jenter blant pasientene er fortsatt uklare.

Med Edwards syndrom er det en uttalt forsinkelse i prenatal utvikling med normal varighet av svangerskapet (fødsel ved termin). På fig. 5.8-5.11 viser defekter i Edwards syndrom. Dette er flere medfødte misdannelser i ansiktsdelen av hodeskallen, hjertet, skjelettsystemet og kjønnsorganene. Hodeskallen er dolichocephalic; underkjeve og munnåpning liten; palpebrale sprekker smale og korte; auricles deformert og lavt plassert. Andre ytre tegn inkluderer en bøyestilling av hendene, en unormal fot (hælen stikker ut, buen henger), den første tåen er kortere enn den andre tåen. ryggmarg

Ris. 5.8. Nyfødt med Edwards syndrom (utstikkende nakkeknute, mikrogeni, bøyestilling av hånden)

Ris. 5.9. Posisjonen til fingrene som er karakteristisk for Edwards syndrom (barnets alder 2 måneder)

Ris. 5.10. Gyngefot (hælen stikker ut, buen henger)

Ris. 5.11. Hypogenitalisme hos en gutt (cryptorchidism, hypospadias)

brokk og leppespalte er sjeldne (5 % av tilfellene av Edwards syndrom).

De forskjellige symptomene på Edwards syndrom hos hver pasient er bare delvis manifestert: ansiktet og hjernedelen av hodeskallen - 100%, muskel- og skjelettsystemet - 98,1%, sentralnervesystemet - 20,4%, øynene - 13,61%, det kardiovaskulære systemet - 90,8%, fordøyelsesorganer - 54,9%, urinveier - 56,9%, kjønnsorganer - 43,5%.

Som det fremgår av de presenterte dataene, er de viktigste endringene i diagnosen Edwards syndrom endringer i hjerneskallen og ansiktet, muskel- og skjelettsystemet og misdannelser i det kardiovaskulære systemet.

Barn med Edwards syndrom dør i tidlig alder (90 % før 1 år) av komplikasjoner forårsaket av medfødte misdannelser (asfyksi, lungebetennelse, tarmobstruksjon, kardiovaskulær insuffisiens). Klinisk og til og med patologisk-anatomisk differensialdiagnose av Edwards syndrom er vanskelig, derfor er det i alle tilfeller indikert en cytogenetisk studie. Indikasjonene for det er de samme som for trisomi 13 (se ovenfor).

Trisomi 8

Det kliniske bildet av trisomi 8-syndrom ble først beskrevet av forskjellige forfattere i 1962 og 1963. hos barn med psykisk utviklingshemming, fravær av patella og andre medfødte misdannelser. Cytogenetisk ble mosaikk på et kromosom fra gruppe C eller D konstatert, siden det ikke var noen individuell identifikasjon av kromosomer på den tiden. Komplett trisomi 8 er vanligvis dødelig. Det finnes ofte i prenatalt døde embryoer og fostre. Blant nyfødte forekommer trisomi 8 med en frekvens på ikke mer enn 1: 5000, gutter dominerer (forholdet mellom gutter og jenter er 5: 2). De fleste av de beskrevne tilfellene (ca. 90%) er relatert til mosaikkformer. Konklusjonen om fullstendig trisomi hos 10 % av pasientene var basert på studiet av ett vev, som i streng forstand ikke er nok til å utelukke mosaikk.

Trisomi 8 er resultatet av en nylig forekommende mutasjon (ikke-disjunksjon av kromosomer) i de tidlige stadiene av blastula, med unntak av sjeldne tilfeller av en ny mutasjon i gametogenese.

Det var ingen forskjeller i det kliniske bildet av komplette og mosaikkformer. Alvorlighetsgraden av det kliniske bildet varierer mye.

Ris. 5.12. Trisomi 8 (mosaikk) (omvendt underleppe, epicanthus, unormal pinna)

Ris. 5.13. 10 år gammel gutt med trisomi 8 (psykisk mangel, store utstående ører med forenklet mønster)

Ris. 5.14. Kontrakturer av interfalangeale ledd i trisomi 8

Årsakene til disse variasjonene er ukjente. Det ble ikke funnet noen sammenhenger mellom alvorlighetsgraden av sykdommen og andelen trisomiske celler.

Babyer med trisomi 8 er født fulle. Foreldrenes alder skilles ikke fra det generelle utvalget.

For sykdommen er avvik i ansiktets struktur, defekter i muskel- og skjelettsystemet og urinveiene mest karakteristiske (fig. 5.12-5.14). Disse er en utstående panne (hos 72%), skjeling, epicanthus, dyptliggende øyne, hypertelorisme i øynene og brystvortene, en høy gane (noen ganger en spalte), tykke lepper, en omvendt underleppe (i 80,4%), stor aurikler med en tykk lapp, leddkontrakturer (i 74%), camptodactyly, aplasi av patella (i 60,7%), dype riller mellom de interdigitale putene (i 85,5%), firefingerfold, anomalier i anus. Ultralyd avslører anomalier i ryggraden (ytterligere ryggvirvler, ufullstendig lukking av ryggmargskanalen), anomalier i form og plassering av ribbeina, eller ytterligere ribber.

Antall symptomer hos nyfødte varierer fra 5 til 15 eller mer.

Med trisomi 8 er prognosen for fysisk, mental utvikling og liv ugunstig, selv om pasienter i alderen 17 år er beskrevet. Over tid utvikler pasienter mental retardasjon, hydrocephalus, lyskebrokk, nye kontrakturer, aplasi av corpus callosum, kyfose, skoliose, anomalier i hofteleddet, smalt bekken, smale skuldre.

Det finnes ingen spesifikke behandlinger. Kirurgiske inngrep utføres i henhold til vitale indikasjoner.

Polysomi på kjønnskromosomer

Dette er en stor gruppe kromosomsykdommer, representert ved forskjellige kombinasjoner av ytterligere X- eller Y-kromosomer, og i tilfeller av mosaikk, ved kombinasjoner av forskjellige kloner. Den totale frekvensen av polysomi på X- eller Y-kromosomene blant nyfødte er 1,5: 1000-2: 1000. I utgangspunktet er disse polysomi XXX, XXY og XYY. Mosaikkformer utgjør omtrent 25 %. Tabell 5.5 viser typene polysomi etter kjønnskromosomer.

Tabell 5.5. Typer polysomi på kjønnskromosomer hos mennesker

Oppsummerte data om frekvensen av barn med anomalier i kjønnskromosomer er presentert i tabell. 5.6.

Tabell 5.6. Omtrentlig frekvens av barn med anomalier på kjønnskromosomer

Triplo-X syndrom (47,XXX)

Blant nyfødte jenter er frekvensen av syndromet 1: 1000. Kvinner med en XXX karyotype i full eller mosaikkform har i utgangspunktet normal fysisk og mental utvikling, de oppdages vanligvis ved en tilfeldighet under undersøkelse. Dette forklares med det faktum at i cellene er to X-kromosomer heterokromatinisert (to kropper av kjønnskromatin), og bare en fungerer, som i en normal kvinne. Som regel har en kvinne med en XXX karyotype ingen abnormiteter i seksuell utvikling, hun har normal fruktbarhet, selv om risikoen for kromosomavvik hos avkommet og forekomsten av spontane aborter er økt.

Intellektuell utvikling er normal eller ved den nedre normalgrensen. Bare noen kvinner med triplo-X har reproduksjonsforstyrrelser (sekundær amenoré, dysmenoré, tidlig overgangsalder, etc.). Anomalier i utviklingen av de ytre kjønnsorganene (tegn på dysembryogenese) oppdages kun med en grundig undersøkelse, de er ubetydelig uttrykt og tjener ikke som en grunn til å konsultere en lege.

Varianter av X-polysomisyndromet uten Y-kromosom med mer enn 3 X-kromosomer er sjeldne. Med en økning i antall ekstra X-kromosomer øker avvik fra normen. Hos kvinner med tetra- og pentasomi beskrives mental retardasjon, kraniofacial dysmorfi, anomalier i tenner, skjelett og kjønnsorganer. Imidlertid har kvinner, selv med tetrasomi på X-kromosomet, avkom. Riktignok har slike kvinner økt risiko for å føde en jente med triplo-X eller en gutt med Klinefelters syndrom, fordi triploid oogonia danner monosomiske og disomiske celler.

Klinefelters syndrom

Inkluderer tilfeller av kjønnskromosompolysomi, der det er minst to X-kromosomer og minst ett Y-kromosom. Det vanligste og mest typiske kliniske syndromet er Klinefelters syndrom med et sett på 47,XXY. Dette syndromet (i full versjon og mosaikkversjon) forekommer med en frekvens på 1: 500-750 nyfødte gutter. Varianter av polysomi med et stort antall X- og Y-kromosomer (se tabell 5.6) er sjeldne. Klinisk blir de også referert til som Klinefelters syndrom.

Tilstedeværelsen av Y-kromosomet bestemmer dannelsen av det mannlige kjønn. Før puberteten utvikler gutter seg tilnærmet normalt, med bare et lite etterslep i mental utvikling. Genetisk ubalanse på grunn av det ekstra X-kromosomet manifesteres klinisk under puberteten i form av testikkelunderutvikling og sekundære mannlige seksuelle egenskaper.

Pasientene er høye, kvinnelig kroppstype, gynekomasti, svakt ansiktshår, aksillært og kjønnshår (fig. 5.15). Testiklene reduseres, histologisk, degenerering av germinal epitel og hyalinose av sædstrengene oppdages. Pasienter er infertile (azoospermi, oligospermi).

Disomia syndrom

på Y-kromosomet (47,XYY)

Det forekommer med en frekvens på 1:1000 nyfødte gutter. De fleste menn med dette settet av kromosomer er litt annerledes enn de med et normalt kromosomsett når det gjelder fysisk og mental utvikling. De er litt høyere enn gjennomsnittet, mentalt utviklet, ikke dysmorfe. Det er ingen merkbare avvik i verken seksuell utvikling, eller hormonell status eller fertilitet hos de fleste XYY-individer. Det er ingen økt risiko for å få kromosomalt unormale barn hos XYY-individer. Nesten halvparten av gutter på 47 år, XYY trenger ekstra pedagogisk hjelp på grunn av forsinket taleutvikling, lese- og uttalevansker. IQ (IQ) er i gjennomsnitt 10-15 poeng lavere. Av atferdstrekk noteres oppmerksomhetssvikt, hyperaktivitet og impulsivitet, men uten alvorlig aggresjon eller psykopatologisk atferd. På 1960- og 70-tallet ble det påpekt at andelen XYY-menn øker i fengsler og psykiatriske sykehus, spesielt blant de høye. Disse forutsetningene anses foreløpig som feil. Imidlertid umuligheten

Ris. 5.15. Klinefelters syndrom. Høyt, gynekomasti, kvinnelig kjønnshår

Å forutsi utviklingsutfall i enkelttilfeller gjør XYY fosteridentifikasjon til en av de vanskeligste oppgavene i genetisk rådgivning i prenatal diagnose.

Shereshevsky-Turner syndrom (45, X)

Dette er den eneste formen for monosomi hos levendefødte. Minst 90 % av unnfangelsene med en 45,X karyotype blir spontant avbrutt. Monosomy X står for 15-20 % av alle unormale abortkaryotyper.

Frekvensen av Shereshevsky-Turner syndrom er 1: 2000-5000 nyfødte jenter. Syndromets cytogenetikk er mangfoldig. Sammen med ekte monosomi i alle celler (45, X), er det andre former for kromosomavvik i kjønnskromosomene. Dette er slettinger av den korte eller lange armen til X-kromosomet, isokromosomer, ringkromosomer, samt ulike typer mosaikk. Bare 50-60 % av pasientene med Shereshevsky-Turner syndrom har enkel fullstendig monosomi (45, X). Det eneste X-kromosomet i 80-85% av tilfellene er av mors opprinnelse og bare 15-20% av fars opprinnelse.

I andre tilfeller er syndromet forårsaket av en rekke mosaikk (30-40 % generelt) og sjeldnere varianter av delesjoner, isokromosomer og ringkromosomer.

Hypogonadisme, underutvikling av kjønnsorganene og sekundære seksuelle egenskaper;

Medfødte misdannelser;

Lav stigning.

Fra reproduksjonssystemets side er det mangel på gonader (gonadal agenesis), hypoplasi av livmor og eggledere, primær amenoré, dårlig kjønnshårvekst og aksillær hårvekst, underutvikling av brystkjertlene, østrogenmangel, overflødig hypofysegonadotropiner. Barn med Shereshevsky-Turner syndrom har ofte (opptil 25% av tilfellene) ulike medfødte hjerte- og nyrefeil.

Utseendet til pasienter er ganske særegent (men ikke alltid). Nyfødte og spedbarn har kort hals med overflødig hud og pterygoide folder, lymfatisk ødem i føttene (fig. 5.16), legg, hender og underarmer. I skolen og spesielt i ungdomsårene oppdages veksthemming, i

Ris. 5.16. Lymfødem i foten hos en nyfødt med Shereshevsky-Turner syndrom. Små utstående spiker

Ris. 5.17. En jente med Shereshevsky-Turner syndrom (cervikale pterygoidfolder, vidt adskilte og underutviklede brystvorter i brystkjertlene)

utvikling av sekundære seksuelle egenskaper (fig. 5.17). Hos voksne skjelettlidelser, kraniofacial dysmorfi, valgusavvik i kne- og albueledd, forkorting av metacarpal og metatarsal bein, osteoporose, tønneformet brystkasse, lav hårvekst på nakken, antimongoloid snitt av palpehustosis, epithustosis, , retrogeny, lav plassering av øreskallene. Veksten hos voksne pasienter er 20-30 cm under gjennomsnittet. Alvorlighetsgraden av kliniske (fenotypiske) manifestasjoner avhenger av mange ennå ukjente faktorer, inkludert typen kromosomal patologi (monosomi, delesjon, isokromosom). Mosaikkformer av sykdommen har som regel svakere manifestasjoner avhengig av forholdet mellom kloner 46XX:45X.

Tabell 5.7 viser data om hyppigheten av hovedsymptomene ved Shereshevsky-Turners syndrom.

Tabell 5.7. Kliniske symptomer på Shereshevsky-Turner syndrom og deres forekomst

Behandling av pasienter med Shereshevsky-Turner syndrom er kompleks:

Rekonstruktiv kirurgi (medfødte misdannelser av indre organer);

Plastisk kirurgi (fjerning av pterygoide folder, etc.);

Hormonell behandling (østrogen, veksthormon);

Psykoterapi.

Rettidig bruk av alle behandlingsmetoder, inkludert bruk av genetisk konstruert veksthormon, gir pasientene muligheten til å oppnå akseptabel vekst og leve et fullverdig liv.

Syndromer av delvis aneuploidi

Denne store gruppen av syndromer er forårsaket av kromosomale mutasjoner. Uansett hvilken type kromosommutasjon som opprinnelig var (inversjon, translokasjon, duplisering, delesjon), bestemmes forekomsten av et klinisk kromosomalt syndrom enten av et overskudd (delvis trisomi) eller en mangel (delvis monosomi) av genetisk materiale eller begge deler av effekten av forskjellige endrede deler av kromosomsettet. Til dags dato har rundt 1000 forskjellige varianter av kromosomale mutasjoner blitt oppdaget, arvet fra foreldre eller oppstått i tidlig embryogenese. Imidlertid regnes bare de omorganiseringene (det er omtrent 100 av dem) som kliniske former for kromosomale syndromer, ifølge hvilke

Flere probander er beskrevet med samsvar mellom arten av cytogenetiske endringer og det kliniske bildet (korrelasjon av karyotype og fenotype).

Partielle aneuploidier oppstår hovedsakelig som et resultat av unøyaktig kryssing i kromosomer med inversjoner eller translokasjoner. Bare i et lite antall tilfeller er den primære forekomsten av delesjoner i kjønnscellen eller i cellen i de tidlige stadiene av spaltningen mulig.

Delvis aneuploidi, som fullstendig aneuploidi, forårsaker skarpe avvik i utviklingen, derfor tilhører de gruppen kromosomale sykdommer. De fleste former for partielle trisomier og monosomier gjentar ikke det kliniske bildet av komplette aneuploidier. De er uavhengige nosologiske former. Bare hos et lite antall pasienter faller den kliniske fenotypen ved delvis aneuploidi sammen med den i komplette former (Shereshevsky-Turner syndrom, Edwards syndrom, Downs syndrom). I disse tilfellene snakker vi om delvis aneuploidi i de såkalte kromosomområdene som er kritiske for utviklingen av syndromet.

Det er ingen avhengighet av alvorlighetsgraden av det kliniske bildet av kromosomsyndromet på formen av delvis aneuploidi eller på det enkelte kromosom. Størrelsen på den delen av kromosomet som er involvert i omorganiseringen kan være viktig, men tilfeller av denne typen (mindre eller lengre) bør betraktes som forskjellige syndromer. Det er vanskelig å identifisere generelle mønstre av korrelasjoner mellom det kliniske bildet og arten av kromosomale mutasjoner, fordi mange former for partielle aneuploider elimineres i embryonalperioden.

De fenotypiske manifestasjonene av alle autosomale delesjonssyndromer består av to grupper av abnormiteter: ikke-spesifikke funn som er felles for mange forskjellige former for partiell autosomal aneuploidi (prenatal utviklingsforsinkelse, mikrocefali, hypertelorisme, epicanthus, tilsynelatende lavtliggende ører, mikrognati, klinodakti, etc.) .); kombinasjoner av funn som er typiske for syndromet. Den mest hensiktsmessige forklaringen på årsakene til ikke-spesifikke funn (hvorav de fleste er uten klinisk betydning) er de uspesifikke effektene av autosomal ubalanse i seg selv, snarere enn resultatene av slettinger eller dupliseringer av spesifikke loci.

Kromosomale syndromer forårsaket av delvis aneuploidi har felles egenskaper for alle kromosomsykdommer:

medfødte forstyrrelser av morfogenese (medfødte misdannelser, dysmorfier), nedsatt postnatal ontogenese, alvorlighetsgraden av det kliniske bildet, redusert forventet levealder.

Syndrom "katteskrik"

Dette er delvis monosomi på den korte armen til kromosom 5 (5p-). Monosomy 5p-syndrom var det første beskrevne syndromet forårsaket av en kromosomal mutasjon (delesjon). Denne oppdagelsen ble gjort av J. Lejeune i 1963.

Barn med denne kromosomavvikelsen har et uvanlig gråt, som minner om en katts krevende mjau eller gråt. Av denne grunn har syndromet blitt kalt "Crying Cat" syndrom. Hyppigheten av syndromet er ganske høy for delesjonssyndromer - 1: 45 000. Flere hundre pasienter er beskrevet, så cytogenetikken og det kliniske bildet av dette syndromet er godt studert.

Cytogenetisk påvises i de fleste tilfeller en delesjon med tap av 1/3 til 1/2 av lengden på den korte armen til kromosom 5. Tap av hele den korte armen eller omvendt et ubetydelig område er sjelden. For utviklingen av det kliniske bildet av 5p-syndromet er det ikke størrelsen på det tapte området som betyr noe, men det spesifikke fragmentet av kromosomet. Bare et lite område i den korte armen til kromosom 5 (5p15.1-15.2) er ansvarlig for utviklingen av det komplette syndromet. I tillegg til en enkel sletting ble det funnet andre cytogenetiske varianter i dette syndromet: ringkromosom 5 (selvfølgelig med en sletting av den tilsvarende delen av den korte armen); mosaikk ved sletting; gjensidig translokasjon av den korte armen til kromosom 5 (med tap av en kritisk region) med et annet kromosom.

Det kliniske bildet av 5p-syndromet varierer ganske mye hos enkeltpasienter når det gjelder kombinasjonen av medfødte misdannelser av organer. Det mest karakteristiske tegnet - "katteskrik" - skyldes en endring i strupehodet (innsnevring, mykhet i brusken, en reduksjon i epiglottis, uvanlig folding av slimhinnen). Nesten alle pasienter har visse forandringer i hjernedelen av hodeskallen og ansiktet: et måneformet ansikt, mikrocefali, hypertelorisme, mikrogeni, epicanthus, anti-mongoloid snitt i øynene, høy gane, flat bakside av nesen (fig. 5.18) 5,19). Auriklene er deformerte og plassert lavt. I tillegg kommer medfødte hjertefeil og noen

Ris. 5.18. Et barn med uttalte tegn på "kattens gråt"-syndrom (mikrocefali, måneformet ansikt, epicanthus, hypertelorisme, bred flat neserygg, lavtliggende aurikler)

Ris. 5.19. Et barn med milde tegn på "cat's cry"-syndrom

andre indre organer, endringer i muskel- og skjelettsystemet (syndakti av føttene, klinodakti av femte finger, klumpfot). Avslører muskulær hypotensjon, og noen ganger diastase av rectus abdominis muskler.

Alvorlighetsgraden av individuelle tegn og det kliniske bildet som helhet endres med alderen. Så, "katteskrik", muskulær hypotensjon, måneformet ansikt forsvinner nesten helt med alderen, og mikrocefali kommer tydeligere til syne, psykomotorisk underutvikling, strabismus blir mer merkbar. Forventet levealder for pasienter med 5p-syndrom avhenger av alvorlighetsgraden av medfødte misdannelser i de indre organene (spesielt hjertet), alvorlighetsgraden av det kliniske bildet som helhet, nivået på medisinsk behandling og hverdagslivet. De fleste pasientene dør de første årene, ca 10 % av pasientene når 10 år. Det er enkeltbeskrivelser av pasienter i alderen 50 år og eldre.

I alle tilfeller blir pasienter og deres foreldre vist en cytogenetisk undersøkelse, fordi en av foreldrene kan ha en gjensidig balansert translokasjon, som, når de passerer gjennom stadiet av meiose, kan forårsake en sletting av stedet

5r15.1-15.2.

Wolf-Hirschhorn syndrom (delvis monosomi 4p-)

Det er forårsaket av en sletting av et segment av den korte armen til kromosom 4. Klinisk manifesteres Wolf-Hirshhorns syndrom av en rekke medfødte misdannelser, etterfulgt av en kraftig forsinkelse i fysisk og psykomotorisk utvikling. Allerede i livmoren er fosterhypoplasi notert. Gjennomsnittlig kroppsvekt for barn ved fødsel fra et fulltidssvangerskap er ca 2000 g, dvs. prenatal hypoplasi er mer uttalt enn med andre partielle monosomier. Barn med Wolff-Hirschhorns syndrom har følgende tegn (symptomer): mikrocefali, coracoid nese, hypertelorisme, epicanthus, unormale aurikler (ofte med preaurikulære folder), leppe- og ganespalte, anomalier i øyeeplene, anti-mongoloid snitt i øynene, liten

Ris. 5.20. Barn med Wolff-Hirschhorns syndrom (mikrocefali, hypertelorisme, epicanthus, unormale aurikler, strabismus, mikrogeni, ptosis)

signalmunn, hypospadi, kryptorkisme, sakral fossa, misdannelse av føttene, etc. (Fig. 5.20). Sammen med misdannelser av ytre organer har mer enn 50% av barna misdannelser av indre organer (hjerte, nyrer, mage-tarmkanalen).

Levedyktigheten til barn er kraftig redusert, de fleste dør før fylte 1 år. Kun 1 pasient i alderen 25 år er beskrevet.

Syndromets cytogenetikk er ganske karakteristisk, som mange delesjonssyndromer. I omtrent 80 % av tilfellene har probandet en delesjon av en del av den korte armen til kromosom 4, og foreldrene har normale karyotyper. De resterende tilfellene skyldes translokasjonskombinasjoner eller ringkromosomer, men det er alltid et tap av 4p16-fragmentet.

Cytogenetisk undersøkelse av pasienten og hans foreldre er indisert for å avklare diagnosen og prognosen for helsen til fremtidige barn, siden foreldre kan ha balanserte translokasjoner. Fødselsfrekvensen for barn med Wolff-Hirschhorn syndrom er lav (1: 100 000).

Syndrom med delvis trisomi på den korte armen til kromosom 9 (9p+)

Dette er den vanligste formen for partiell trisomi (ca. 200 rapporter om slike pasienter er publisert).

Det kliniske bildet er mangfoldig og inkluderer intrauterine og postnatale utviklingsforstyrrelser: veksthemming, mental retardasjon, mikrobrachycephaly, antimongoloid spalte i øynene, enoftalmos (dypliggende øyne), hypertelorisme, avrundet nesetipp, senkede munnviker, lav -liggende utstående auricles med et flatt mønster, hypoplasi (noen ganger dysplasi) av negler (fig. 5.21). Medfødte hjertefeil ble funnet hos 25 % av pasientene.

Mindre vanlig er andre medfødte anomalier som er felles for alle kromosomsykdommer: epicanthus, strabismus, micrognathia, høybuet gane, sakral sinus, syndaktyli.

Pasienter med 9p+ syndrom er født til termin. Prenatal hypoplasi er moderat uttrykt (gjennomsnittlig kroppsvekt for nyfødte er 2900-3000 g). Livsprognosen er relativt gunstig. Pasienter lever til høy alder.

Cytogenetikken til 9p+ syndromet er mangfoldig. De fleste tilfeller er et resultat av ubalanserte translokasjoner (familiære eller sporadiske). Enkle dupliseringer, isokromosomer 9p, er også beskrevet.

Ris. 5.21. Trisomi 9p+ syndrom (hypertelorisme, ptosis, epicanthus, bulbous nese, kort filter, store, lavtliggende auricles, tykke lepper, kort hals): a - 3 år gammelt barn; b - kvinne 21 år gammel

De kliniske manifestasjonene av syndromet er de samme i forskjellige cytogenetiske varianter, noe som er ganske forståelig, siden det i alle tilfeller er et trippelt sett med gener fra en del av den korte armen til kromosom 9.

Syndromer på grunn av mikrostrukturelle avvik av kromosomer

Denne gruppen inkluderer syndromer forårsaket av mindre, opptil 5 millioner bp, slettinger eller dupliseringer av strengt definerte deler av kromosomene. Følgelig kalles de mikrodelesjons- og mikroduplikasjonssyndromer. Mange av disse syndromene ble opprinnelig beskrevet som dominerende sykdommer (punktmutasjoner), men senere, ved bruk av moderne høyoppløselige cytogenetiske metoder (spesielt molekylær cytogenetiske), ble den sanne etiologien til disse sykdommene etablert. Med bruk av CGH på mikromatriser ble det mulig å oppdage slettinger og dupliseringer av kromosomer opp til ett gen med tilstøtende regioner, noe som gjorde det mulig ikke bare å utvide listen over mikrodelesjons- og mikroduplikasjonssyndromer betydelig, men også å nærme seg

forståelse av genofenotypiske korrelasjoner hos pasienter med mikrostrukturelle avvik av kromosomer.

Det er på eksemplet med å dechiffrere mekanismene for utvikling av disse syndromene at man kan se den gjensidige penetrasjonen av cytogenetiske metoder inn i genetisk analyse, molekylærgenetiske metoder inn i klinisk cytogenetikk. Dette gjør det mulig å tyde arten av tidligere uforståelige arvelige sykdommer, samt å avklare de funksjonelle forholdene mellom gener. Åpenbart er utviklingen av mikrodelesjons- og mikroduplikasjonssyndromer basert på endringer i dosen av gener i området av kromosomet som er påvirket av omorganiseringen. Det er imidlertid ennå ikke fastslått hva som nøyaktig danner grunnlaget for dannelsen av de fleste av disse syndromene - fraværet av et spesifikt strukturelt gen eller en mer utvidet region som inneholder flere gener. Sykdommer som oppstår som et resultat av mikrodelesjoner av en kromosomregion som inneholder flere genloci, foreslås å bli kalt tilstøtende gensyndromer. For dannelsen av det kliniske bildet av denne gruppen av sykdommer er fraværet av produktet av flere gener påvirket av mikrodelesjon grunnleggende viktig. Tilstøtende gensyndromer er etter sin natur på grensen mellom Mendelske monogene sykdommer og kromosomsykdommer (fig. 5.22).

Ris. 5.22. Størrelser på genomiske omorganiseringer i ulike typer genetiske sykdommer. (Ifølge Stankiewicz P., Lupski J.R. Genome architecture, rearrangements and genomic disorders // Trends in Genetics. - 2002. - V. 18 (2). - S. 74-82.)

Et typisk eksempel på en slik sykdom er Prader-Willi syndrom, et resultat av en mikrodelesjon på 4 millioner bp. i regionen q11-q13 på kromosom 15 av faderlig opprinnelse. Mikrodelesjon i Prader-Willi-syndrom påvirker 12 påtrykte gener (SNRPN, NDN, MAGEL2 og en rekke andre), som normalt bare uttrykkes fra det paternale kromosomet.

Det er også fortsatt uklart hvordan tilstanden til lokuset i det homologe kromosomet påvirker den kliniske manifestasjonen av mikrodelesjonssyndromer. Tilsynelatende er arten av kliniske manifestasjoner av forskjellige syndromer forskjellig. Den patologiske prosessen i noen av dem utfolder seg gjennom inaktivering av tumorsuppressorer (retinoblastom, Wilms-svulster), klinikken for andre syndromer skyldes ikke bare slettinger som sådan, men også fenomenene med kromosomavtrykk og uniparentale disomier (Prader-Willi , Angelman, Beckwith-Wiedemann syndromer). Kliniske og cytogenetiske egenskaper ved mikrodelesjonssyndromer foredles stadig. Tabell 5.8 gir eksempler på noen av syndromene forårsaket av mikrodelesjoner eller mikroduplikasjoner av små fragmenter av kromosomer.

Tabell 5.8. Oversikt over syndromer på grunn av mikrodelesjoner eller mikrodupliseringer av kromosomregioner

Fortsettelse av tabell 5.8

Slutt på tabell 5.8

De fleste mikrodelesjons-/mikroduplikasjonssyndromer er sjeldne (1:50 000-100 000 nyfødte). Deres kliniske bilde er vanligvis klart. Diagnose kan stilles ved kombinasjonen av symptomer. Men i forbindelse med prognosen for helsen til fremtidige barn i familien, inkludert slektninger

Ris. 5.23. Langer-Gideon syndrom. Flere eksostoser

Ris. 5.24. Gutt med Prader-Willi syndrom

Ris. 5,25. Jente med Angelman syndrom

Ris. 5,26. Barn med DiGeorge syndrom

foreldre til probandet, er det nødvendig å gjennomføre en høyoppløselig cytogenetisk studie av probandet og dets foreldre.

Ris. 5,27. Tverrgående hakk på øreflippen er et typisk symptom ved Beckwith-Wiedemanns syndrom (angitt med en pil)

De kliniske manifestasjonene av syndromene varierer mye på grunn av ulik grad av slettingen eller dupliseringen, samt på grunn av foreldretilhørigheten til mikroreorganiseringen – enten den er arvet fra far eller fra mor. I sistnevnte tilfelle snakker vi om avtrykk på kromosomnivå. Dette fenomenet ble oppdaget i den cytogenetiske studien av to klinisk distinkte syndromer (Prader-Willi og Angelman). I begge tilfeller observeres mikrodelesjonen i kromosom 15 (seksjon q11-q13). Bare molekylære cytogenetiske metoder har etablert den sanne naturen til syndromene (se tabell 5.8). q11-q13-regionen på kromosom 15 gir en så uttalt effekt

innprenting av at syndromer kan være forårsaket av uniparentale disomier (fig. 5.28) eller mutasjoner med pregeffekt.

Som vist i fig. 5.28, maternal disomy 15 forårsaker Prader-Willi syndrom (fordi q11-q13 regionen av det paternale kromosomet mangler). Den samme effekten produseres ved en delesjon av det samme stedet eller en mutasjon i det paternale kromosomet med en normal (biparental) karyotype. Den stikk motsatte situasjonen er observert i Angelmans syndrom.

Mer detaljert informasjon om arkitekturen til genomet og arvelige sykdommer forårsaket av mikrostrukturelle forstyrrelser av kromosomer kan finnes i artikkelen med samme navn av S.A. Nazarenko på CD.

Ris. 5,28. Tre klasser av mutasjoner i Prader-Willi syndrom (PWV) og (SA) Angelman: M - mor; O - far; ORD - uniparental disomi

ØKTE RISIKOFAKTORER FOR FØDSEL AV BARN MED KROMOSOMISKE SYKDOMMER

De siste tiårene har mange forskere vendt seg mot årsakene til kromosomsykdommer. Det var ingen tvil om at dannelsen av kromosomale anomalier (både kromosomale og genomiske mutasjoner) skjer spontant. Resultatene av eksperimentell genetikk ble ekstrapolert og indusert mutagenese hos mennesker (ioniserende stråling, kjemiske mutagener, virus) ble antatt. Imidlertid er de virkelige årsakene til forekomsten av kromosomale og genomiske mutasjoner i kjønnsceller eller i de tidlige stadiene av embryoutvikling ennå ikke dechiffrert.

Mange hypoteser om ikke-disjunksjon av kromosomer ble testet (sesongbetingelse, rasemessig og etnisk opprinnelse, alder på mor og far, forsinket befruktning, fødselsrekkefølge, familieakkumulering, medikamentell behandling av mødre, dårlige vaner, ikke-hormonell og hormonell prevensjon, fluridiner, virussykdommer hos kvinner). I de fleste tilfeller ble disse hypotesene ikke bekreftet, men en genetisk disposisjon for sykdommen er ikke utelukket. Selv om ikke-disjunksjonen av kromosomer hos mennesker i de fleste tilfeller er sporadisk, kan det antas at den til en viss grad er genetisk bestemt. Følgende fakta vitner om dette:

Avkom med trisomi vises hos de samme kvinnene igjen med en frekvens på minst 1 %;

Slektninger til en proband med trisomi 21 eller annen aneuploidi har en noe økt risiko for å få et aneuploid barn;

Foreldres slektskap kan øke risikoen for trisomi hos avkom;

Frekvensen av unnfangelser med dobbel aneuploidi kan være høyere enn forutsagt i henhold til frekvensen av individuell aneuploidi.

Mors alder er en av de biologiske faktorene som øker risikoen for kromosomnondisjunksjon, selv om mekanismene for dette fenomenet er uklare (tabell 5.9, figur 5.29). Som det fremgår av tabell. 5.9, øker risikoen for å få et barn med en kromosomsykdom på grunn av aneuploidi gradvis med alderen til mor, men spesielt kraftig etter 35 år. Hos kvinner over 45 ender hvert 5. svangerskap med fødselen av et barn med en kromosomsykdom. Aldersavhengigheten er tydeligst manifestert for triso-

Ris. 5,29. Avhengigheten av frekvensen av kromosomavvik på morens alder: 1 - spontane aborter i registrerte svangerskap; 2 - generell frekvens av kromosomavvik i II trimester; 3 - Downs syndrom i II trimester; 4 - Downs syndrom blant levendefødte

mi 21 (Downs sykdom). For aneuploider på kjønnskromosomer spiller alderen til foreldrene enten ingen rolle i det hele tatt, eller dens rolle er veldig ubetydelig.

Tabell 5.9. Avhengighet av fødselshyppigheten til barn med kromosomsykdommer på morens alder

På fig. 5.29 viser at med alderen øker også hyppigheten av spontanaborter, som ved 45-årsalderen øker med 3 ganger eller mer. Denne situasjonen kan forklares med det faktum at spontanaborter i stor grad skyldes (opptil 40-45%) kromosomavvik, hvis hyppighet er aldersavhengig.

Ovenfor ble faktorene for økt risiko for aneuploidi hos barn fra karyotypisk normale foreldre vurdert. Faktisk er det bare to av de mange antatte faktorene som er relevante for graviditetsplanlegging, eller rettere sagt, er sterke indikasjoner for prenatal diagnose. Dette er fødselen til et barn med autosomal aneuploidi og alderen til moren over 35 år.

Cytogenetisk studie hos ektepar avslører karyotypiske risikofaktorer: aneuploidi (hovedsakelig i mosaikkform), Robertsonske translokasjoner, balanserte gjensidige translokasjoner, ringkromosomer, inversjoner. Den økte risikoen avhenger av typen anomali (fra 1 til 100%): for eksempel hvis en av foreldrene har homologe kromosomer involvert i den Robertsonske translokasjonen (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), kan en bærer av slike omorganiseringer ikke få friske avkom. Svangerskap vil ende enten i spontanaborter (i alle tilfeller av translokasjoner 14/14, 15/15, 22/22 og delvis i translokasjoner

lokasjoner 13/13, 21/21), eller fødsel av barn med Patau syndrom (13/13) eller Downs syndrom (21/21).

Empiriske risikotabeller ble satt sammen for å beregne risikoen for å få et barn med en kromosomsykdom ved en unormal karyotype hos foreldre. Nå er det nesten ikke behov for dem. Metoder for prenatal cytogenetisk diagnostikk gjorde det mulig å gå fra risikovurdering til å etablere en diagnose hos et embryo eller foster.

NØKKELORD OG BEGREPP

isokromosomer

Avtrykk på kromosomnivå

Historie om oppdagelsen av kromosomsykdommer

Klassifisering av kromosomsykdommer

Ringkromosomer

Feno- og karyotype korrelasjon

Mikrodelesjonssyndromer

Vanlige kliniske trekk ved kromosomsykdommer

Uniparentale disomier

Patogenesen av kromosomale sykdommer

Indikasjoner for cytogenetisk diagnose

Robertsonske translokasjoner

Balanserte gjensidige translokasjoner

Typer kromosomale og genomiske mutasjoner

Risikofaktorer for kromosomsykdommer

Kromosomavvik og spontane aborter

Delvis monosomi

Delvis trisomi

Hyppighet av kromosomsykdommer

Effekter av kromosomavvik

Baranov V.S., Kuznetsova T.V. Cytogenetikk av menneskelig embryonal utvikling: vitenskapelige og praktiske aspekter. - St. Petersburg: Vitenskapelig litteratur, 2007. - 640 s.

Ginter E.K. Medisinsk genetikk. - M.: Medisin, 2003. -

445 s.

Kozlova S.I., Demikova N.S. Arvelige syndromer og medisinsk genetisk rådgivning: en atlas-håndbok. - 3. utg., legg til. og omarbeidet. - M.: T-in vitenskapelige publikasjoner av KMK; Forfatterakademiet, 2007. - 448 s.: 236 ill.

Nazarenko S.A. Kromosomvariasjon og menneskelig utvikling. - Tomsk: Publishing House of Tomsk State University, 1993. -

200 s.

Prokofieva-Belgovskaya A.A. Grunnleggende om human cytogenetikk. - M.: Medisin, 1969. - 544 s.

Puzyrev V.P., Stepanov V.A. Patologisk anatomi av det menneskelige genom. - Novosibirsk: Nauka, 1997. - 223 s.

Smirnov V.G. Cytogenetikk. - M.: Videregående skole, 1991. - 247 s.

Kursarbeid

om human cytogenetikk om emnet:

"TRISOMIER OG ÅRSAKENE TIL DERES UTSEENDE"

INTRODUKSJON

KAPITTEL 1. NUMERISKE KROMOSOMMUTASJONER

KAPITTEL 2. KLINISKE OG GENETISKE KARAKTERISTIKKER AV TRISOMIA

3.1 Cytogenetiske egenskaper ved Downs syndrom

3.2 Kliniske manifestasjoner av Downs syndrom

KAPITTEL 3. EDWARDS SYNDROM - TRISOMI

KAPITTEL 4. PATHAU SYNDROM - TRISOMI

KAPITTEL 5. VARKANIE SYNDROM - TRISOMI

KAPITTEL 6. TRISOMY X (47, XXX)

LISTE OVER BRUKT LITTERATUR

BLINDTARM

INTRODUKSJON

Et av de mest presserende problemene med moderne medisinsk genetikk er bestemmelsen av etiologien og patogenesen til arvelige sykdommer. Cytogenetiske og molekylære studier er svært informative og verdifulle for å løse dette problemet, siden kromosomavvik oppstår med en frekvens på 4 til 34 % ved ulike arvelige syndromer.

Kromosomale syndromer er en stor gruppe patologiske tilstander som skyldes en anomali i antallet og/eller strukturen til menneskelige kromosomer. Kliniske manifestasjoner i kromosomforstyrrelser observeres fra fødselen og har ikke et progressivt forløp, så det er mer riktig å kalle disse tilstandene syndromer i stedet for sykdommer.

Hyppigheten av kromosomale syndromer er 5-7 per 1000 nyfødte. Anomalier av kromosomer forekommer ganske ofte, både i kjønnscellene og somatiske celler til en person.

Artikkelen tar for seg arvelige syndromer forårsaket av numeriske mutasjoner av kromosomer - trisomi (trisomi 21 - Downs syndrom, trisomi 18 - Edwards syndrom, trisomi 13 - Patau syndrom, trisomi 8 - Varkani syndrom, trisomi X 947, XXX).

Målet med arbeidet er: å studere de cytogenetiske og kliniske manifestasjonene av trisomier, mulige risikoer og diagnostiske metoder.

forårsake manifestasjon av trisomi mann

KAPITTEL 1 NUMERISKE KROMOSOMMUTASJONER

Aneuploidi (annet gresk ἀν- - negativt prefiks + εὖ - helt + πλόος - forsøk + εἶδος - utsikt) er en arvelig endring der antallet kromosomer i celler ikke er et multiplum av hovedsettet. Det kan for eksempel uttrykkes i nærvær av et ekstra kromosom (n + 1, 2n + 1, etc.) eller i mangel på noe kromosom (n - 1, 2n - 1, etc.). Aneuploidi kan oppstå hvis, i anafase I av meiose, de homologe kromosomene til ett eller flere par ikke spres.

I dette tilfellet sendes begge medlemmene av paret til samme pol i cellen, og da fører meiose til dannelsen av kjønnsceller som inneholder ett eller flere kromosomer mer eller mindre enn normalt. Dette fenomenet er kjent som ikke-disjunksjon.

Når en kjønnscelle med et manglende eller ekstra kromosom smelter sammen med en normal haploid kjønnscelle, dannes det en zygote med et oddetall kromosomer: i stedet for to homologer i en slik zygote, kan det være tre eller bare én.

En zygote der antallet autosomer er mindre enn det normale diploidet utvikles vanligvis ikke, men zygoter med ekstra kromosomer kan noen ganger utvikle seg. Fra slike zygoter utvikles imidlertid i de fleste tilfeller individer med uttalte anomalier.

Former for aneuploidi:

Monosomi er tilstedeværelsen av bare ett av et par homologe kromosomer. Et eksempel på monosomi hos mennesker er Turners syndrom, som uttrykkes i nærvær av bare ett kjønnskromosom (X). Genotypen til en slik person er X0, kjønn er kvinnelig. Slike kvinner mangler de vanlige sekundære seksuelle egenskapene, er preget av kort vekst og tette brystvorter. Forekomsten blant befolkningen i Vest-Europa er 0,03 %.

Ved en omfattende sletting i et hvilket som helst kromosom, snakker man noen ganger om delvis monosomi, for eksempel syndromet til en katteskrik.

Trisomi Trisomi er utseendet til et ekstra kromosom i karyotypen. Det mest kjente eksemplet på trisomi er Downs sykdom, som ofte kalles trisomi 21. Trisomi 13 resulterer i Patau syndrom, mens trisomi 18 resulterer i Edwards syndrom. Alle disse trisomiene er autosomale. Andre autosomale trisomiske sykdommer er ikke levedyktige, dør in utero og går tilsynelatende tapt i form av spontane aborter. Personer med ekstra sexkromosomer er levedyktige. Dessuten kan de kliniske manifestasjonene av ytterligere X- eller Y-kromosomer være ganske små.

Andre tilfeller av autosom ikke-disjunksjon:

Trisomi 16 spontanabort

Trisomi 9 Trisomi 8 (Varkani syndrom).

Tilfeller av ikke-disjunksjon av kjønnskromosomer:

XXX (kvinner uten fenotypiske trekk, 75 % har mental retardasjon av varierende grad, alalia. Ofte utilstrekkelig utvikling av eggstokkfollikler, for tidlig infertilitet og tidlig overgangsalder (endokrinologtilsyn er nødvendig). XXX bærere er fertile, selv om risikoen for spontanaborter og kromosomavvik hos avkom økte litt sammenlignet med gjennomsnittet; manifestasjonsfrekvensen er 1:700)

XXY, Klinefelters syndrom (menn med noen sekundære kvinnelige kjønnskarakteristikker; infertile; testikler dårlig utviklet; ansiktshår lite; noen ganger utviklet melkekjertler; vanligvis lav mental retardasjon)

XYY: høye menn med ulike nivåer av mental utvikling.

tetrasomi og pentasomi

Tetrasomi (4 homologe kromosomer i stedet for et par i det diploide settet) og pentasomi (5 i stedet for 2) er ekstremt sjeldne. Eksempler på tetrasomi og pentasomi hos mennesker er karyotypene XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY og XXYYY. Som regel, med en økning i antall "ekstra" kromosomer, øker alvorlighetsgraden og alvorlighetsgraden av kliniske symptomer.

Arten og alvorlighetsgraden av kliniske symptomer i ulike typer kromosomale omorganiseringer bestemmes av graden av brudd på den genetiske balansen og, som et resultat, homeostase i menneskekroppen. Bare noen generelle mønstre av kliniske manifestasjoner av kromosomale syndromer kan noteres.

Mangelen på kromosomalt materiale fører til mer uttalte kliniske manifestasjoner enn dets overskudd. Partielle monosomier (delesjoner) i visse regioner av kromosomer er ledsaget av mer alvorlige kliniske manifestasjoner enn partielle trisomier (duplikasjoner), som skyldes tap av en rekke gener som er nødvendige for cellevekst og differensiering. I dette tilfellet viser strukturelle og kvantitative omorganiseringer av kromosomer, der gener uttrykt i tidlig embryogenese er lokalisert, seg ofte å være dødelige og finnes i abort og dødfødte. Fullstendig monosomi for autosomer, samt trisomi for kromosom 1, 5, 6, 11 og 19 fører til døden til et embryo på et tidlig stadium av utviklingen. De vanligste trisomiene er på kromosom 8, 13, 18 og 21.

De fleste kromosomale syndromer forårsaket av abnormiteter i augosomer er prenatalt underernæring (lav vekt av barnet under fulltidsgraviditet), misdannelser av to eller flere organer og systemer, samt en forsinkelse i hastigheten på tidlig psykomotorisk utvikling, oligofreni og en reduksjon i den fysiske utviklingen til barnet. Hos barn med kromosomal patologi oppdages ofte en økning i antall såkalte dysembryogenese-stigmaer eller mindre utviklingsavvik. Ved fem eller flere slike stigmaer snakker de om en økning i terskelen for stigmatisering hos en person. Stigmaene til dysembryogenese inkluderer tilstedeværelsen av et sandallignende gap mellom første og andre tær, diastema (en økning i avstanden mellom de fremre fortennene), splitting av nesetippen og andre.

For anomalier av kjønnskromosomer, i motsetning til autosomale syndromer, er tilstedeværelsen av et uttalt intellektuelt underskudd ikke karakteristisk, noen pasienter har normal eller til og med over gjennomsnittlig mental utvikling. De fleste pasienter med kjønnskromosomavvik opplever infertilitet og spontanabort. Det skal bemerkes at infertilitet og spontan abort i tilfelle avvik av kjønnskromosomer og augosomer har ulike årsaker. Med anomalier av autosomer, er svangerskapsavbrudd ofte på grunn av tilstedeværelsen av kromosomale omorganiseringer som er uforenlige med normal embryonal utvikling, eller eliminering av zygoter, embryoer og fostre som er ubalanserte når det gjelder kromosommateriale. Med anomalier i kjønnskromosomene er i de fleste tilfeller utbruddet av graviditet og dens bæreevne umulig på grunn av anomalier i spermatozoer eller aplasi eller alvorlig hypoplasi, både av de ytre og indre kjønnsorganene. Generelt resulterer kjønnskromosomavvik i mindre alvorlige kliniske symptomer enn autosomale abnormiteter.

Alvorlighetsgraden av kliniske manifestasjoner avhenger av forholdet mellom normale og unormale cellekloner.

Komplette former for kromosomale anomalier er preget av mer alvorlige kliniske manifestasjoner enn mosaikk.

Med hensyn til alle kliniske, genetiske og genealogiske data fra pasienter med kromosomale syndromer, er indikasjonene for studiet av karyotypen hos barn og voksne som følger:

Lav vekt av det nyfødte under fulltids graviditet;

Medfødte misdannelser av to eller flere organer og systemer;

Medfødte misdannelser av to eller flere organer og systemer i kombinasjon med oligofreni;

Udifferensiert oligofreni;

Infertilitet og tilbakevendende spontanabort;

Tilstedeværelsen av en balansert kromosomomorganisering hos foreldrene eller søskene til probandene.

KAPITTEL 2. KLINISKE OG GENETISKE KARAKTERISTIKKER AV TRISOMIA

Den vanligste typen kvantitative kromosomavvik er trisomi og tetrasomi i ett av parene. Hos levendefødte er trisomier av 8, 9, 13, 18, 21 og 22 autosomer mest vanlig. Når trisomi oppstår i andre augosomer (spesielt store metasentriske og submetasentriske), er embryoet ikke levedyktig og dør i de tidlige stadiene av intrauterin utvikling. Monosomier i alle augosomer har også en dødelig effekt.

Det er to ontogenetiske varianter av trisomier: translokasjon og regelmessig. Den første varianten fungerer sjelden som en etiologisk faktor og utgjør ikke mer enn 5 % av alle tilfeller av autosomale trisomier. Translokasjonsvarianter av kromosomale trisomisyndromer kan dukke opp hos avkom av bærere av balanserte kromosomale omorganiseringer (oftest Robertsonske eller gjensidige translokasjoner og inversjoner), så vel som denovo.

De resterende 95% av tilfellene av autosomale trisomier er representert av vanlige trisomier. Det er to hovedformer for vanlige trisomier: komplett og mosaikk. I de aller fleste tilfellene (opptil 98%) finnes fullstendige former, hvis forekomst kan skyldes både gametiske mutasjoner (ikke-disjunksjon eller anafase-forsinkelse av kromosomet under meiotisk deling av en enkelt gamet) og tilstedeværelsen av balanserte kromosomale omorganiseringer i alle cellene til foreldrene.

I sjeldne tilfeller oppstår arv av kvantitative kromosomale omorganiseringer fra foreldre som har en fullstendig form for trisomi (for eksempel på X- eller 21-kromosomet).

Mosaiske former for trisomi utgjør omtrent 2% av alle tilfeller og er preget av et annet forhold mellom normale og trisomiske cellekloner, som bestemmer variasjonen av kliniske manifestasjoner.

Vi presenterer de viktigste kliniske og cytogenetiske egenskapene til de tre vanligste variantene av komplette trisomier for autosomer hos mennesker.

Vanligvis oppstår trisomi på grunn av et brudd på divergensen av homologe kromosomer i anafasen av meiose I. Som et resultat kommer begge homologe kromosomer inn i en dattercelle, og ingen av de bivalente kromosomene kommer inn i den andre dattercellen (en slik celle) kalles nulisomal). Noen ganger kan imidlertid trisomi være et resultat av en defekt i søsterkromatidsegregering i meiose II. I dette tilfellet faller to helt identiske kromosomer inn i en kjønnscelle, som ved befruktning av normal sæd vil gi en trisomisk zygote. Denne typen kromosommutasjon som fører til trisomi kalles kromosom ikke-disjunksjon. Forskjeller i utfallene av nedsatt kromosomsegregering i meiose I og II er illustrert i fig. 1. Autosomale trisomier oppstår på grunn av ikke-disjunksjon av kromosomer, som hovedsakelig observeres i oogenese, men ikke-disjunksjon av autosomer kan også forekomme i spermatogenese. Kromosom ikke-disjunksjon kan også forekomme i de tidlige stadiene av spaltning av et befruktet egg. I dette tilfellet er en klon av mutante celler tilstede i kroppen, som kan fange opp en større eller mindre del av organene og vevet og noen ganger gi kliniske manifestasjoner som ligner på de som observeres med vanlig trisomi.

Årsakene til ikke-disjunksjon av kromosomer er fortsatt uklare. Det velkjente faktum om sammenhengen mellom ikke-disjunksjon av kromosomer (spesielt kromosom 21) og alderen til moren har fortsatt ikke en entydig tolkning. Noen forskere mener at dette kan skyldes et betydelig tidsintervall mellom konjugeringen av kromosomer og dannelsen av chiasmata, som forekommer hos kvinnelig foster, dvs. ganske tidlig og med kromosomsegregering i diakinese observert hos kvinner i fertil alder. Konsekvensen av oocytaldring kan være svekket spindeldannelse og andre forstyrrelser i fullføringsmekanismene for meiose I. Det vurderes også en versjon om fravær av chiasmadannelse ved meiose I hos kvinnelige fostre, som er nødvendige for påfølgende normal kromosomsegregering.

Nondisjunksjon i meiose I Nondisjunksjon i meiose II

Ris. 1. Meiotisk ikke-disjunksjon

KAPITTEL 3

3.1 Cytogenetiske egenskaper ved Downs syndrom

Trisomi 21, eller Downs syndrom, er den vanligste av trisomier og generelt en av de vanligste arvelige sykdommene. Den cytogenetiske naturen til Downs syndrom ble etablert av J. Lejeune i 1959. Syndromet forekommer i gjennomsnitt med en frekvens på 1 per 700 levendefødte, men hyppigheten av syndromet avhenger av mødrenes alder og øker med økningen. Hos kvinner over 45 år når fødselsfrekvensen til pasienter med Downs syndrom 4%.

Cytogenetiske årsaker til Downs syndrom er vanlig trisomi - 95%, translokasjon av kromosom 21 til andre kromosomer - 3% og mosaikk - 2%. Molekylærgenetiske studier har identifisert den kritiske regionen av kromosom 21 som er ansvarlig for de viktigste kliniske manifestasjonene av Downs syndrom, -21q22.

Downs syndrom kan også være forårsaket av en Robertsonian translokasjon. Hvis kromosom 21 og 14 er involvert, noe som ikke er uvanlig, kan resultatet bli en zygote med trisomi 21, som vil resultere i en baby med Downs sykdom. For Robertsonske translokasjoner som involverer kromosom 21 er risikoen for å få et slikt barn 13 % hvis mor er bærer av translokasjonen, og 3 % hvis far er bærer. Muligheten for å få barn med Downs sykdom hos foreldre med Robertsonsk translokasjon, hvor kromosom 2 / er involvert, må alltid huskes, siden risikoen for gjenfødelse av sykt barn er forskjellig ved vanlig trisomi 21 pga. ikke-disjunksjon av kromosomer, og trisomi 21 assosiert med bæreren på grunn av Robertsonsk translokasjon av en av foreldrene. Når en Robertsonsk translokasjon er resultatet av sammensmeltingen av de lange armene til kromosom 21, vil alle kjønnsceller være ubalanserte: 50 % vil ha to kromosomer21 og 50 % vil være nullosomal21. I en familie der en av foreldrene er bærer av en slik translokasjon, vil alle barn ha Downs sykdom.

Residivrisikoen for vanlig trisomi21 er omtrent 1:100 og avhenger av morens alder. Ved familiær translokasjon varierer risikoratene fra 1 til 3 % hvis far er translokasjonsbærer, og 10 til 15 % hvis mor er translokasjonsbærer. Som allerede nevnt, i sjeldne tilfeller av 21q21q-translokasjon, er tilbakefallsrisikoen 100 %.

Ris. 2 Skjematisk fremstilling av karyotypen til en mann med Downs syndrom. Ikke-disjunksjon av G21-kromosomer i en av kjønnscellene førte til trisomi på dette kromosomet

Dermed er de cytogenetiske variantene av Downs syndrom forskjellige. Imidlertid er flertallet (94-95%) tilfeller av enkel fullstendig trisomi 21 som et resultat av kromosom ikke-disjunksjon under meiose. Samtidig er mors bidrag av ikke-disjunksjon til disse gametiske formene av sykdommen 80 %, og farsbidraget er bare 20 %. Årsakene til denne forskjellen er ikke klare.En liten (ca. 2%) andel barn med Downs syndrom har mosaikkformer (47+21/46). Omtrent 3-4 % av pasientene med Downs syndrom har en translokasjonsform for grisomi i henhold til typen Robertsonske translokasjoner mellom akroientrik (D/21 og G/21). Nesten 50 % av translokasjonsformene er arvet fra bærerforeldre og 50 % er denovo-avledede translokasjoner.

Forholdet mellom gutter og jenter blant nyfødte med Downs syndrom er 1:1.

3.2 Kliniske manifestasjoner av Downs syndrom

Downs syndrom, trisomi 21, er den mest studerte kromosomsykdommen. Frekvensen av Downs syndrom blant nyfødte er 1:700-1:800, har ingen tidsmessig, etnisk eller geografisk forskjell i foreldre på samme alder. Hyppigheten av fødsel av barn med Downs syndrom avhenger av morens alder og i mindre grad av farens alder (fig. 3).

Med alderen øker sannsynligheten for å få barn med Downs syndrom betydelig. Så i en alder av 45 er det omtrent 3 %. En høy frekvens av barn med Downs syndrom (ca. 2%) er observert hos kvinner som føder tidlig (opp til 18 år). Derfor, for befolkningssammenligninger av fødselshyppigheten til barn med Downs syndrom, er det nødvendig å ta hensyn til fordelingen av fødende kvinner etter alder (andelen kvinner som føder etter 30-35 år blant alle som føder ). Denne fordelingen endres noen ganger innen 2-3 år for samme befolkning (for eksempel med en kraftig endring i den økonomiske situasjonen i landet). På grunn av en 2-dobling i antall kvinner som føder etter 35 år, de siste 15 årene i Hviterussland og Russland, har antall barn med Downs syndrom gått ned med 17-20 %. Økningen i frekvens med økende mors alder er kjent, men samtidig må det forstås at de fleste barn med Downs syndrom blir født av mødre under 30 år. Dette skyldes det høyere antallet graviditeter i denne aldersgruppen sammenlignet med den eldre gruppen.

Ris. 3 Avhengighet av fødselshyppigheten til barn med Downs syndrom av morens alder

Litteraturen beskriver "samlingen" av fødselen av barn med Downs syndrom med visse intervaller i noen land (byer, provinser).

Disse tilfellene kan forklares mer av stokastiske fluktuasjoner i det spontane nivået av ikke-disjunksjon av kromosomer enn ved påvirkning av antatte etiologiske faktorer (viral infeksjon, lave doser stråling, klorofos).

De kliniske symptomene på Downs syndrom er forskjellige: disse er medfødte misdannelser, forstyrrelser i den postnatale utviklingen av nervesystemet og sekundær immunsvikt, etc.

Barn med Downs syndrom blir født til termin, men med moderat alvorlig prenatal hypoplasi (8-10 % under gjennomsnittet). Mange av symptomene på Downs syndrom er merkbare ved fødselen og blir mer uttalt senere. En kvalifisert barnelege stiller en korrekt diagnose av Downs syndrom på et fødehjem i minst

Ris. 4 Barn i ulike aldre med karakteristiske trekk ved Downs syndrom (brachycefali, makroglossi med rundt ansikt og epicanthus med åpen munn, hypertelorisme, bred neserygg, strabismus)

90 % av tilfellene. Fra kraniofacial dysmorfi er et mongoloid snitt i øynene registrert (av denne grunn ble Downs syndrom lenge kalt mongoloidisme), et rundt flatt ansikt, en flat bakside av nesen, epicanthus, en stor (vanligvis utstående) tunge, brachycephaly og deformerte aurikler (fig. 4).

De tre figurene viser fotografier av barn i ulike aldre, og alle har karakteristiske trekk og tegn på dysembryogenese.

Muskulær hypotensjon er karakteristisk i kombinasjon med løshet i leddene (fig. 5). Ofte er det medfødt hjertesykdom, klinodaktyli, karakteristiske endringer i dermatoglyfene (firefinger, eller "ape", fold i håndflaten - Fig. 5.6, to hudfolder i stedet for tre på lillefingeren, høy posisjon av triradius, etc. .). Gastrointestinale lidelser er sjeldne. Hyppigheten av ethvert symptom i 100 % av tilfellene, bortsett fra kortvoksthet, ble ikke notert. I tabellen. 5.2 og 5.3 viser hyppigheten av ytre tegn på Downs syndrom og de viktigste medfødte misdannelsene i indre organer.

Diagnosen Downs syndrom er basert på hyppigheten av en kombinasjon av flere symptomer (tabell 1 og 2). Følgende 10 tegn er viktigst for å stille en diagnose, tilstedeværelsen av 4-5 av disse indikerer pålitelig Downs syndrom: 1) flating av ansiktsprofilen (90%); 2) ingen sugerefleks (85%); 3) muskel hypotensjon (80%); 4) Mongoloid øyeseksjon (80 %); 5) overflødig hud på nakken (80%); 6) løse ledd (80%); 7) dysplastisk bekken (70%); 8) dysplastiske (deformerte) aurikler (40%); 9) klinodaktyli av lillefingeren (60%); 10) fire-finger fleksjonsfold (tverrlinje) på håndflaten (40%). Av stor betydning for diagnose er dynamikken i den fysiske og mentale utviklingen til barnet. Med Downs syndrom er begge forsinket. Høyden på voksne pasienter er 20 cm under gjennomsnittet. Psykisk utviklingshemming når imbecility hvis spesielle undervisningsmetoder ikke brukes. Barn med Downs syndrom er kjærlige, oppmerksomme, lydige, tålmodige i læring. IQ (10) hos ulike barn varierer mye (fra 25 til 75). Reaksjonen til barn med Downs syndrom på miljøfaktorer er ofte patologisk på grunn av svak cellulær og humoral immunitet, redusert DNA-reparasjon, utilstrekkelig produksjon av fordøyelsesenzymer og begrenset kompenserende evne til alle systemer. Av denne grunn lider barn med Downs syndrom ofte av lungebetennelse og er vanskelig å tolerere barneinfeksjoner. De har mangel på kroppsvekt, avitaminose er uttrykt.

Bord 1. De vanligste ytre tegnene på Downs syndrom (ifølge G.I. Lazyuk med tillegg)

Vice i.sh tegn	Frekvens, % av totalt antall pasienter
Hjerneskalle og ansikt	98,3
brachycephaly	81,1
Mongoloid del av palpebrale sprekker	79,8
epikant	51,4
Flat neserygg	65,9
smal gane	58,8
Stor utstående tunge	9
Deformerte ører	43,2
Muskuloskeletal. system, lemmer	100,0
lav vekst	100,0
Brystdeformitet	26,9
Korte og brede børster	64,4
Klinodaktyli av lillefingeren	56,3
Forkortet mellomfalanx av femte finger med en fleksjonsfold	?
Fire-fingers fold på håndflaten	40,0
sandal gap	?
Øyne	72,1
Brushfield-flekker	68,4
Grå stær	32,2
Strabismus	9

Tabell 2. De viktigste medfødte misdannelsene i indre organer ved Downs syndrom (ifølge G. I. Lazyuk med tillegg)

Medfødte misdannelser av indre organer, redusert tilpasningsevne hos barn med Downs syndrom fører ofte til døden de første 5 årene.

Konsekvensen av endret immunitet og insuffisiens av reparasjonssystemer (for skadet DNA) er leukemier, som ofte finnes hos pasienter med Downs syndrom.

Differensialdiagnose utføres med medfødt hypotyreose, andre former for kromosomavvik. En cytogenetisk studie hos barn er indisert både for mistenkt Downs syndrom og for en klinisk etablert diagnose, siden pasientens cytogenetiske egenskaper er nødvendige for å forutsi helsen til fremtidige barn fra foreldre og deres slektninger.

Etiske problemstillinger ved Downs syndrom er mangefasetterte. Til tross for økt risiko for å få et barn med Downs syndrom og andre kromosomale syndromer, bør legen unngå direkte anbefalinger for planlegging av graviditet hos kvinner i den eldre aldersgruppen, siden aldersrisikoen fortsatt er ganske lav, spesielt med tanke på mulighetene for prenatal diagnose.

Misnøye hos pasienter er ofte forårsaket av form for rapportering om Downs syndrom hos et barn. En diagnose av Downs syndrom basert på fenotypiske trekk kan vanligvis stilles umiddelbart etter fødsel. En lege som prøver å nekte å stille en diagnose før han undersøker karyotypen, kan miste respekten til barnets slektninger. Det er viktig å fortelle foreldrene dine i det minste dine mistanker så snart som mulig etter fødselen. Det er upraktisk å informere foreldrene til et barn med Downs syndrom fullt ut umiddelbart etter fødselen. Det bør gis nok informasjon til å svare på deres umiddelbare spørsmål og holde dem gående til den dagen da en mer detaljert diskusjon blir mulig. Umiddelbar informasjon bør inkludere en forklaring av etiologien til syndromet for å unngå anklager mot ektefellene og en beskrivelse av undersøkelsene og prosedyrene som er nødvendige for å vurdere barnets helse fullt ut.

En fullstendig diskusjon av diagnosen bør finne sted så snart foreldrene i det minste delvis har kommet seg etter fødselsstresset, vanligvis innen 1 dag. På dette tidspunktet har de et sett med spørsmål som må besvares nøyaktig og definitivt. Begge foreldrene er invitert til dette møtet. I denne perioden er det fortsatt for tidlig å belaste foreldrene med all informasjon om sykdommen, da disse nye og komplekse konseptene tar tid å absorbere.

Ikke prøv å komme med spådommer. Det er nytteløst å prøve å forutsi fremtiden til ethvert barn nøyaktig. De eldgamle mytene som «han vil i det minste alltid elske og nyte musikk» er utilgivelige. Det er viktig å merke seg at evnene til hvert barn utvikler seg individuelt.

Medisinsk behandling for barn med Downs syndrom er mangefasettert og uspesifikk. Medfødte hjertefeil elimineres umiddelbart. Generell styrkende behandling utføres hele tiden. Maten må være komplett. Forsiktig omsorg er nødvendig for et sykt barn, beskyttelse mot virkningen av skadelige miljøfaktorer (forkjølelse, infeksjoner). Mange pasienter med trisomi 21 er nå i stand til å leve et selvstendig liv, mestre enkle yrker, skape familier.

KAPITTEL 3. EDWARDS SYNDROM - TRISOMI 18

Cytogenetisk undersøkelse avslører vanligvis vanlig trisomi18. Som med Downs syndrom er det en sammenheng mellom forekomsten av trisomi18 og mors alder. I de fleste tilfeller er det ekstra kromosomet av mors opprinnelse. Omtrent 10 % av trisomi 18 skyldes mosaikk eller ubalanserte omorganiseringer, oftere Robertsonske translokasjoner.

Ris. 7 Karyotype trisomi 18

Det er ingen kliniske forskjeller mellom cytogenetisk distinkte former for trisomi.

Hyppigheten av Edwards syndrom er 1:5000-1:7000 nyfødte. Forholdet mellom gutter og jenter er 1:3. Årsakene til overvekten av syke jenter er fortsatt uklare.

Med Edwards syndrom er det en uttalt forsinkelse i prenatal utvikling med hele svangerskapets varighet (fødsel ved termin). På fig. 8-9 presenteres misdannelser som er karakteristiske for et Edwards syndrom. Først av alt er dette flere medfødte misdannelser i ansiktsdelen av hodeskallen, hjertet, skjelettsystemet og kjønnsorganene.

Ris. 8 Nyfødt med fig. 9 Karakteristisk for Edwards syndrom. Edwards syndrom Fremtredende bakhodet; plasseringen av mikrogeni-fingrene; flexor (barnets alder 2 måneder) håndstilling

Hodeskallen er dolichocephalic; underkjeve og munnåpning liten; palpebrale sprekker smale og korte; auricles deformert og lavt plassert. Andre ytre tegn inkluderer en bøyestilling av hendene, en unormalt utviklet fot (hælen stikker ut, senker seg på en konsolidert måte), den første tåen er kortere enn den andre. Spinal brokk og leppespalte er sjeldne (5 % av tilfellene av Edwards syndrom).

De forskjellige symptomene på Edwards syndrom hos hver pasient vises bare delvis. Hyppigheten av individuelle medfødte misdannelser er gitt i tabell. 3.

Tabell 3. De viktigste medfødte misdannelsene i Edwards syndrom (ifølge G. I. Lazyuk)

Berørt system og vice (tegn)	Relativ frekvens, %
Hjerneskalle og ansikt	100,0
mikrogeni	96,6
	95,6
dolichocephaly	89,8
høy gane	78,1
ganespalte	15,5
mikrostomi	71,3
Muskel- og skjelettsystemet	98,1
bøyestilling av hendene	91,4
distal plassering av første finger	28,6
hypoplasi og aplasi av førstefingeren	13,6
kort og bred første tå	79,6
gyngende fot	76,2
kutan syndaktyli av føttene	49,5
klumpfot	34,9
kort brystben	76,2
CNS	20,4
hypoplasi og aplasi av corpus callosum	8,2
cerebellar hypoplasi	6,8
Øyne (mikroftalmi)	13,6
Det kardiovaskulære systemet	90,8
ventrikkelseptumdefekter	77,2
	65,4
atrieseptumdefekter	25,2
inkludert de som er inkludert i de kombinerte skrustikkene	23,8
aplasi av en spiss av lungeklaffen	18,4
aplasi av en brosjyre av aortaklaffen	15,5
Fordøyelsesorganer	54,9
Meckels divertikel	30,6
ufullstendig tarmrotasjon	16,5
esophageal atresi	9,7
atresi i galleblæren og gallegangene	6,8
ektopisk bukspyttkjertelvev	6.8
urinsystemet	56.9
fusjon av nyrene	27,2
dobling av nyrene og urinlederen	14.6
nyrecyster	12,6
hydro og megaloureter	9,7
Kjønnsorganer	43,5
kryptorkisme	28,6
hypospadier	9,7
klitoris hypertrofi	16,6

Som det fremgår av tabell. 3, den mest betydningsfulle i diagnosen Edwards syndrom er endringer i hjerneskallen og ansiktet, muskel- og skjelettsystemet, misdannelser i det kardiovaskulære systemet.

Barn med Edwards syndrom dør i tidlig alder (90 % - før 1 år) av komplikasjoner forårsaket av medfødte misdannelser (asfyksi, lungebetennelse, tarmobstruksjon, kardiovaskulær insuffisiens). Klinisk og til og med patoanatomisk differensialdiagnose av Edwards syndrom er vanskelig. I alle tilfeller er en cytogenetisk studie indisert. Diagnostisering av Edwards syndrom er spesielt vanskelig under graviditet, til tross for tilgjengeligheten av en så effektiv metode for diagnostisering av fosteravvik som ultralyd. Indirekte tegn i henhold til ultralyd, som indikerer Edwards syndrom hos fosteret, kan være en liten morkake, underutvikling eller fravær av en av navlearteriene i navlestrengen. I de tidlige stadiene oppdager ikke ultralyd noen grove utviklingsavvik ved Edwards syndrom. På grunn av denne kombinasjonen av diagnostiske vanskeligheter oppstår vanligvis ikke spørsmålet om rettidig avslutning av svangerskapet, og kvinner bærer slike barn til slutten. Det finnes ingen kur for Edwards syndrom.

KAPITTEL 4. PATHAU SYNDROM - TRISOMI 13

Pataus syndrom ble skilt ut som en uavhengig nosologisk form i 1960 som et resultat av en genetisk studie utført på barn med medfødte misdannelser. Hyppigheten av Patau syndrom blant nyfødte er 1:5000-1:7000. Cygogenetiske varianter av dette syndromet er som følger. Enkel komplett trisomi 13 som et resultat av ikke-disjunksjon av kromosomer i meiose hos en av foreldrene (hovedsakelig hos mor) forekommer hos 80-85 % av pasientene. De resterende tilfellene skyldes hovedsakelig overføringen av et ekstra kromosom (nærmere bestemt dens lange arm) i Robertsonske translokasjoner av typene D/13 og G/13. Andre cytogenetiske varianter (mosaikk, isokromosom, ikke-Robertsonske translokasjoner) er også funnet, men de er ekstremt sjeldne. Det kliniske og patoanatomiske bildet av enkle trisomiske former og translokasjonsformer er ikke forskjellig.

Ris. 10 Karyotype trisomi 13

Patau syndrom er preget av flere medfødte misdannelser i hjernen og ansiktet (fig. 11).

Dette er en patogenetisk enkelt gruppe av tidlige (og derfor alvorlige) lidelser i dannelsen av hjernen, øyeeplene, hjernen og ansiktsdelene av skallen. Omkretsen av skallen er vanligvis redusert, og trigonocephaly oppstår. Pannen skrånende, lav; palpebrale sprekker er smale, neseryggen er nedsunket, auriklene er lave og deformerte.

Et typisk symptom på Pataus syndrom er leppe- og ganespalte (vanligvis bilateralt). Defekter av flere indre organer er alltid funnet i forskjellige kombinasjoner: defekter i hjertets septa, ufullstendig rotasjon av tarmen, nyrecyster, anomalier i de indre kjønnsorganene, defekter i bukspyttkjertelen. Som regel observeres polydaktyli (oftere bilateral og på hendene) og bøyeposisjon av hendene. Frekvensen av forskjellige symptomer hos barn med Patau syndrom er presentert i tabell. fire.

Ris. 11 Nyfødt med Patau syndrom. trigonocephaly (b); bilateral leppe- og ganespalte (b); smale palpebrale sprekker (b); lavtliggende (b) og deformerte (a) aurikler; mikrogeni (a); bøyestilling av hendene

Klinisk diagnose av Patau syndrom er basert på en kombinasjon av karakteristiske misdannelser. Ved mistanke om Pataus syndrom er ultralyd av alle indre organer indisert.

På grunn av alvorlige medfødte misdannelser dør de fleste barn med Patau syndrom i løpet av de første ukene eller månedene (95 % før det første året). Noen pasienter lever imidlertid i flere år. Dessuten er det i utviklede land en tendens til å øke forventet levealder for pasienter med Patau-syndrom opp til 5 år (omtrent 15% av barna) og til og med opptil 10 år (2-3% av barna).

Tabell 4. De viktigste medfødte misdannelsene i Patau syndrom (ifølge G. I. Lazyuk)

Berørt system og vice	Relativ frekvens, %
Ansikt og hjernehodeskalle	96,5
lavtliggende og/eller deformerte aurikler	80,7
leppe- og ganespalte	68,7
inkludert bare gane	10,0
mikrogeni	32,8
hodebunnsdefekt	30,8
Muskel- og skjelettsystemet	92,6
hånd polydaktyli	49,0
fotpolydaktyli	35,7
bøyestilling av hendene	44,4
gyngende fot	30,3
CNS	83,3
arynencefali	63,4
inkludert holoprosencefali	14,5
mikrocefali	58,7
aplasi og hypoplasi av corpus callosum	19,3
cerebellar hypoplasi	18,6
inkludert hypoplasi og aplasi av vermis	11,7
aplasi og hypoplasi av optiske nerver og kanaler	17,2
Øyeeplet	77,1
mikroftalmi	70,5
iris coloboma	35,3
grå stær	25,9
anoftalmi	7,5
Det kardiovaskulære systemet	79,4
ventrikkelseptumdefekt	49,3
inkludert komponent av kombinert defekt	44,8

Medisinsk behandling for barn med Patau syndrom er uspesifikk: operasjoner for medfødte misdannelser (i henhold til vitale indikasjoner), gjenopprettende behandling, forsiktig omsorg, forebygging av forkjølelse og infeksjonssykdommer. Barn med Patau syndrom har nesten alltid en dyp idioti.

KAPITTEL 5 VARKANIE SYNDROM - TRISOMI 8

Det kliniske bildet av trisomi 8-syndrom ble først beskrevet av forskjellige forfattere i 1962 og 1963. hos barn med psykisk utviklingshemming, fravær av patella og andre medfødte misdannelser. Cytogenetisk ble mosaikk på et kromosom fra gruppe C eller O konstatert, siden det ikke var noen individuell identifikasjon av kromosomer på den tiden. Komplett trisomi 8 er vanligvis dødelig. De finnes ofte i prenatalt døde embryoer og fostre. Blant nyfødte forekommer trisomi 8 med en frekvens på ikke mer enn 1:5000, syke gutter dominerer (forholdet mellom gutter og jenter er 5:2). De fleste av de beskrevne tilfellene (ca. 90%) er relatert til mosaikkformer. Konklusjonen om fullstendig trisomi hos 10 % av pasientene var basert på studiet av ett vev, som i streng forstand ikke er nok til å utelukke mosaikk.

Ris. 12 Trisomi 8 (mosaikk). Omvendt underleppe; epikant; unormal aurikkel

Trisomi 8 er resultatet av en nylig forekommende mutasjon (ikke-disjunksjon av kromosomer) i de tidlige stadiene av blastula, med unntak av sjeldne tilfeller av en ny mutasjon i gametogenese. Det var ingen forskjeller i det kliniske bildet av komplette og mosaikkformer. Alvorlighetsgraden av det kliniske bildet varierer mye. Årsakene til disse variasjonene er ukjente. Det ble ikke funnet noen sammenhenger mellom alvorlighetsgraden av sykdommen og andelen trisomiske celler.

Babyer med trisomi 8 er født fulle. Foreldrenes alder skilles ikke fra det generelle utvalget

For sykdommen er avvik i ansiktsstrukturen, feil i muskel- og skjelettsystemet og urinsystemet mest karakteristisk (fig. 12-14). Klinisk undersøkelse avslører en utstående panne, skjeling, epicanthus, dyptliggende øyne, hypertelorisme i øynene og brystvortene, høy gane (noen ganger spaltet), tykke lepper, bøyd underleppe, store aurikler med tykk lapp, leddkontrakturer, camptodactyly, aplasi av patella, dype furer mellom de interdigitale putene, firefingerfold, anusanomalier. Ultralyd avslører anomalier i ryggraden (ytterligere ryggvirvler, ufullstendig lukking av ryggmargskanalen), anomalier i form og plassering av ribbeina, eller ytterligere ribber. I tabellen. 5.6 oppsummerer frekvensen av individuelle symptomer (eller defekter) i trisomi 8.

Hos nyfødte er det fra 5 til 15 symptomer eller mer.

Med trisomi 8 er prognosen for fysisk, mental utvikling og liv ugunstig, selv om pasienter i alderen 17 år er beskrevet. Over tid utvikler pasienter mental retardasjon, hydrocephalus, lyskebrokk, nye kontrakturer, aplasi av corpus callosum, nye skjelettforandringer (kyphose, skoliose, anomalier i hofteleddet, smalt bekken, smale skuldre).

Det finnes ingen spesifikke behandlinger. Kirurgiske inngrep utføres i henhold til vitale indikasjoner.

Tabell 4. De viktigste tegnene på trisomi 8 (ifølge G. I. Lazyuk)

Vice (tegn)	Relativ frekvens, %
Mental retardasjon	97,5
Utstående panne	72,1
karakteristisk ansikt	83,6
Strabismus	55,3
epikant	50,7
Høy gane (eller spalte)	70,9
Omvendt underleppe	80,4
Micrognathia	79,2
Ører med anomalier i lappene	77,6
Kort og/eller rynket hals	57.9
Skjelettavvik	90.7
Ribbeanomalier	82.5
kontrakturer	74,0
Camptodactyly	74,2
Lange fingre	71,4
klinodaktyli	61,4
Skoliose	74,0
smale skuldre	64,1
smalt bekken	76,3
Aplasi (hypoplasi) av patella	60,7
Anomalier i hofteleddet	62,5
Anomalier i plasseringen av tærne	84,1
Dype furer mellom de interdigitale putene	85,5
Klumpfot	32,2
Lyskebrokk	51,0
kryptorkisme	73,2

KAPITTEL 6 TRISOMY X (47, XXX)

Trisomi-X. Trisomi-X ble først beskrevet av P. Jacobs et al. i 1959. Blant nyfødte jenter er frekvensen av syndromet 1:1000 (0,1 %), og blant psykisk utviklingshemmede - 0,59 %. Kvinner med en karyotype på 47, XXX i full form eller mosaikkform har i utgangspunktet normal fysisk og mental utvikling. Oftest oppdages slike individer ved en tilfeldighet under undersøkelsen. Dette forklares med det faktum at i cellene er to X-kromosomer heterokromatinisert (to kropper av kjønnskromatin) og bare ett, som i en normal kvinne, fungerer. Et ekstra X-kromosom dobler risikoen for å utvikle en form for psykose med alderen. Som regel har en kvinne med en XXX karyotype ingen abnormiteter i seksuell utvikling, slike individer har normal fertilitet, selv om risikoen for kromosomavvik hos avkommet og spontane aborter er økt. Intellektuell utvikling er normal eller ved den nedre normalgrensen. Bare noen kvinner med trisomi X har reproduksjonsforstyrrelser (sekundær amenoré, dysmenoré, tidlig overgangsalder, etc.). Anomalier i utviklingen av de ytre kjønnsorganene (tegn på dysembryogenese) finnes bare med en grundig undersøkelse, de er ikke veldig uttalt, og tjener derfor ikke som en grunn for kvinner til å besøke en lege.

Risikoen for å få et barn med trisomi X er økt hos eldre mødre. For fertile kvinner med en 47,XXX karyotype er risikoen for å få et barn med samme karyotype lav. Det ser ut til å være en beskyttelsesmekanisme som forhindrer dannelsen eller overlevelsen av aneuploide gameter eller zygoter.

Varianter av X-polysomisyndromet uten Y-kromosom med et tall større enn 3 er sjeldne. Med en økning i antall ekstra X-kromosomer øker graden av avvik fra normen. Hos kvinner med tetrasomi og pentasomi beskrives avvik i mental utvikling, kraniofacial dysmorfi, anomalier i tenner, skjelett og kjønnsorganer, men kvinner selv med tetrasomi på X-kromosomet får avkom.

Ris. 16 Karyotype av en kvinne med trisomi X-syndrom

KONKLUSJONER

I det presenterte arbeidet ble trisomisyndromer vurdert: Downs syndrom - trisomi 21, Edwards syndrom - trisomi 18, Patau syndrom - trisomi 13, Varkani syndrom - trisomi 8 og trisomi X syndrom. Deres kliniske og genetiske manifestasjoner, mulige risikoer er beskrevet.

· Blant nyfødte er trisomi på 21. kromosom, eller Downs syndrom, det vanligste (2n + 1 = 47). Denne anomalien, oppkalt etter legen som først beskrev den i 1866, er forårsaket av ikke-disjunksjon av kromosom 21.

Trisomi 16 er vanlig hos mennesker (mer enn én prosent av svangerskapene). Imidlertid er konsekvensen av denne trisomien en spontan spontanabort i første trimester.

· Downs syndrom og lignende kromosomavvik er mer vanlig hos barn født av eldre kvinner. Den eksakte årsaken til dette er ukjent, men det ser ut til å ha sammenheng med alderen på morens egg.

· Edwards syndrom: vanlig trisomi finnes vanligvis ved cytogenetisk undersøkelse18. Omtrent 10 % av trisomi 18 skyldes mosaikk eller ubalanserte omorganiseringer, oftere Robertsonske translokasjoner.

· Patau syndrom: Enkel fullstendig trisomi 13 på grunn av ikke-disjunksjon av kromosomer under meiose hos en av foreldrene.

Andre tilfeller skyldes hovedsakelig overføring av et ekstra kromosom (nærmere bestemt dens lange arm) i Robertsonske translokasjoner Andre cytogenetiske varianter (mosaikk, isokromosom, ikke-Robertsonske translokasjoner) er også funnet, men de er ekstremt sjeldne.

Varkani syndrom: det kliniske bildet av trisomi 8 syndrom ble først beskrevet av forskjellige forfattere i 1962 og 1963. hos barn med psykisk utviklingshemming, fravær av patella og andre medfødte misdannelser. Mosaikk på kromosom 8 ble cytogenetisk oppgitt.

· Trisomi XXX syndrom hos en kvinne uten fenotypiske trekk, 75 % har mental retardasjon av varierende grad, også.

LISTE OVER BRUKT LITTERATUR

1. Bokov N. P. Klinisk genetikk: Lærebok. - 2. utg. revidert og tillegg - M .: GEOTAR-MED, 2002 - 448 .: ill. – (XXI århundre)

2. Ginter E.K. Medisinsk genetikk: Lærebok. - M .: Medisin, 2003 - 448 s.: ill. (Studielitteratur for studenter ved medisinske universiteter)

Z. Genetikk. Lærebok for universiteter / Ed. Akademiker ved det russiske akademiet for medisinske vitenskaper V.I. Ivanov. - M .: ICC "Akademkniga", 2006. - 638 s.: ill.

4. Vogel F., Motulski A. Human genetikk: I 3 bind: Per. fra engelsk. - M .: Mir, 1989., ill.

5. Limarenko M.P. Arvelige sykdommer og medfødte hjertefeil hos barn // Vracheb. øve på. - 2005. - Nr. 5. - S. 4-7.

6. Shevchenko V.A. Menneskelig genetikk: en lærebok for universiteter / V.A. Shevchenko, N.A. Topornina, N.S. Stvolinskaya. – M.: Vlados, 2002.

7. Shchipkov V.P., Krivosheina G.N. Generell og medisinsk genetikk. M.: Akademiet, 2003. 256c.

8. M.P. Limarenko, N.G. Logvinenko, T.V. Artyukh Donetsk National Medical University. M. Gorky "Atrioventrikulær kommunikasjon som den vanligste medfødte hjertesykdommen hos barn med Downs syndrom". Tilgangsmodus: http://www.ukrcardio.org/journal.php/article/385

9. N.A. Skrjabin, T.D. Pavlova, A.V. Alekseeva, A.N. Nogovitsyna, A.L. Sukhomyasova "Informasjon om pasienter med syndromer assosiert med patologien til sexkromosomer" 2007-2(18)-s.48-52. Tilgangsmodus: http://mednauka.com/index.php?option=com_content&task=view&id=35&Itemid=47

10. Tiganov A.S. - Patologi av mental utvikling. Syndromer på grunn av kromosomavvik. Tilgangsmodus: http://www.psychiatry.ru/book_show.php?booknumber=36&article_id=11

11. Sklyarenko E. O. "Genetiske sykdommer: Downs syndrom". Tilgangsmodus: http://uaua.info/content/articles/4522.html

12. Stor oppslagsbok for helse. Edwards syndrom. Tilgangsmodus: http://spravzdrav.ru/spravochnik-boleznej/hereditary-diseases/e1/edvardsa_sindrom/

13. Stor oppslagsbok om helse. Patau syndrom. Tilgangsmodus: http://spravzdrav.ru/spravochnik-boleznej/hereditary-diseases/p/patau_sindrom/

14. Syndrom (sykdom) Down (SD). Nettstedet "Human Biology". Tilgangsmodus: http://humbio.ru/Humbio/01122001/medgen/0005114e.htm

15. Trisomi 8. Klinisk bilde av trisomisyndrom 8. Hovedtegn på trisomi 8. Tilgangsmodus: http://www.eurolab.ua/encyclopedia/505/4354/

16. Sakaki, Y. et al. Den komplette sekvensen og genkatalogen for humant kromosom 21. Nature 405, 921-923 (2000). Tilgangsmodus: www.nature.com/genomics

17. SchaumannB, AlterM: Dermatoglyphics in Medical Disorders. Springer-Verlag, New York, 1976

BLINDTARM

Dermatoglyfer og syndromer

Ris. 1 Dermatoglyfer ved Downs syndrom

1. Overvekten av ulnarløkker på fingrene, ofte 10 løkker, høye løkker i form av bokstaven L;

2. radielle løkker på 4-5 fingre;

3. store ulnarløkker i hypotenarområdet i forbindelse med (4);

4. høye aksiale triradii;

5. økt frekvens av thenar mønstre;

7. redusert frekvens (forekomst) av mønstre på den fjerde interdigitale puten;

8. tverrretning av de viktigste palmarlinjene;

9. slutten av hovedpalmelinjen "D" i felt 11 eller på den radielle kanten av håndflaten;

10. hovedpalmelinje "C" danner en løkke på den tredje interdigitale puten;

11. ofte fraværet av hovedpalmelinjen "C" eller dens abortive variant (X);

12. enkel fleksjonsfold i håndflaten;

13. Sydney fleksjonsfold;

14. Den eneste fleksjonsfolden til lillefingeren;

15. Fibular løkke på foten;

16. tibialbuekonfigurasjon på stortåballen; (ekstremt sjeldent tegn i normen);

17. distal løkke med lav poengsum (smal løkke) på ballen med 1 finger;

18. fot (normalt har denne løkken et stort antall rygger);

19. distal løkke på den 4. interdigitale puten på foten;

20. dissosiasjon av kamskjell.

Ris. 2 dermatoglyfer i Patau syndrom (trisomi 13)

1. Økt frekvens av buer;

2. økt frekvens av radielle løkker;

3. økt frekvens av mønsteret på den tredje interdigitale puten;

4. redusert frekvens av mønstre på den fjerde interdigitale puten;

5. høy aksial triradius av håndflaten;

6. hyppige mønstre i thenarområdet;

7. radiell forskyvning av triradius "a", som er relatert til (8);

8. økt kamscore "a-b";

9. radiell avslutning av de viktigste palmarlinjene;

10. den eneste fleksjonsfolden i håndflatene er veldig vanlig;

11. hyppige mønstre som fibularbue og S-formet fibularbue på foten;

12 dissosiasjon av rygger.

Ris. 3 dermatoglyfer i syndromet "trisomi 8 mosaikk"

1. økt buefrekvens;

2. krøller er mindre vanlige, men er ofte tilstede samtidig med tilstedeværelsen av buemønstre på fingrene;

3. økte frekvensen av mønstre på thenar;

4. redusert frekvens av mønstre på hypothenar;

5. økt frekvens av mønstre på den andre interdigitale puten;

6. økt frekvens av mønstre på den tredje interdigitale puten;

7. økt frekvens av mønstre på den fjerde interdigitale puten;

8. den eneste fleksjonsfolden i håndflaten;

9. økt frekvens av buer på 1 tå;

10. økt frekvens av krøller på ballen av 1 tå;

11. økt kompleksitet av fotmønstre;

12 dype langsgående fleksjonsfolder av foten.