På 1970-tallet ble det funnet at depolymeriseringen av konvensjonelt heparin naturlig reduserer dets evne til å forlenge APTT, mens dets evne til å inaktivere faktor Xa forblir. Ytterligere studier har vist at heparinmolekyler som inneholder mindre enn 18 sakkariderester (molekylvekt mindre enn 5400 D) ikke påvirker inaktiveringen av trombin av antitrombin III, men beholder evnen til å katalysere inaktiveringen av faktor Xa. Det må være minst 24 sakkaridrester i heparinmolekylet (tilsvarende en molekylvekt på ca. 7200 D) for at det skal akselerere inaktiveringen av trombin med antitrombin III.
Med andre ord, lavmolekylære fraksjoner av heparin (molekylvekt mindre enn 7000 D) har evnen til å nøytralisere bare faktor Xa, uten å endre aktiviteten til trombin (dvs. faktor Pa).
Gitt plass til trombin og faktor Xa i "koagulasjonskaskaden", kan det forventes at, i samsvar med amplifiseringsmekanismen, vil dannelsen av ett molekyl av faktor -Xa føre til dannelsen av mange trombinmolekyler. Det følger at for å hemme prosessen med blodkoagulasjon på stadiet av faktor Xa-dannelse, kreves det mye mindre heparin enn på stadiet med trombindannelse. Beregninger viser at binding av 1 enhet faktor Xa med antitrombin hindrer dannelsen av 50 enheter trombin.
Den antitrombotiske (antikoagulerende) effekten av antitrombin III, som studier har vist, er mer avhengig av dets evne til å hemme aktiviteten til faktor Xa enn av evnen til å inaktivere trombin. Derfor bør den antitrombotiske effekten av fraksjoner av heparin med lav og høy molekylvekt teoretisk være den samme hvis de like mye katalyserer inaktiveringen av faktor Xa med antitrombin III. Med samme antitrombotiske aktivitet har lavmolekylære fraksjoner av heparin en rekke fordeler i forhold til høymolekylære fraksjoner. På grunn av disse fordelene har lavmolekylære hepariner blitt ganske utbredt de siste årene.
I andre halvdel av 1980-tallet skapte flere farmasøytiske selskaper ulike preparater av lavmolekylære hepariner. For å oppnå lavmolekylære hepariner, brukes forskjellige metoder for enzymatisk eller kjemisk depolymerisering av konvensjonelt heparin, som uunngåelig er ledsaget av dets delvise desulfatering, og dermed en reduksjon i antikoagulerende aktivitet.
Farmasøytiske preparater av lavmolekylære hepariner har en molekylvekt på 3400 til 6500 D (tabell 11).
Tabell 11 Sammenlignende egenskaper for hepariner med lav molekylvekt *
| Legemiddel (produsent, land) | Proprietært navn | Molekylvekt, D | Forholdet mellom aktivitet mot faktor Hai og mot faktor IIa | Tl/2, min |
| Ardeparin ("Wyeth-Ayerst", USA) | Normiflo | 2,0:1 | ||
| Dalteparin ("Kabi"), Sverige) | Fragmin | 2,0:1 | 119-139 | |
| Nadroparin (Sanofi, Frankrike) | Fraxiparia | 3,2:1 | 132-162 | |
| Parnaparin ("Alfa Wassermann", Italia) | 2,4:1 | ? | ||
| Reviparin ("Knoll", Tyskland) | Klivarin | 3,5:1 | ? | |
| Sandoparin (Sandoz, Sveits) | ? | ? | ||
| Tinzaparin (Novo Nordisk, Danmark) | Logiparin | 1,9:1 | ||
| Enoxaparin ("Rhone-Poulenc Rorer", Frankrike) | Clexane Lovenox | 3,7:1 | 129-180 |
* Litteraturdata om molekylvekten og den biologiske aktiviteten til forskjellige lavmolekylære hepariner er motstridende (se for eksempel J. Hirsh og M. Levine, 1992, 1994 og S. He.in.es og J. Bussey, 1995, samt informasjonsmateriell fra farmasøytiske produksjonsbedrifter)
? – Informasjon i litteraturen mangler.
Med forskjellig molekylvekt, avvennes legemidler med lavmolekylære hepariner fra hverandre og i nøytraliserende aktivitet mot faktor Xa og trombin (dvs. faktor Pa), noe som gjør det vanskelig å sammenligne deres antikoagulerende aktivitet. Derfor er dosen av lavmolekylære hepariner ofte uttrykt i konvensjonelle enheter tatt i bruk av den farmasøytiske produsenten. I tillegg skiller lavmolekylære hepariner seg i forholdet mellom aktivitet mot faktor Xa og mot faktor Pa. Mens konvensjonelt heparin har et aktivitetsforhold på 1:1 mot faktor Xa og mot faktor Pa, varierer det i lavmolekylære hepariner fra 4:1 til 2:1. For den internasjonale standarden for lavmolekylære hepariner ble aktivitet mot faktor Xa bestemt til 168 U/mg, for aktivitet mot faktor Pa - ved 68 U/mg, dvs. forholdet mellom aktivitet mot faktor Xa og mot faktor Pa er 2,47:1.
Det er derfor et behov for standardisering av lavmolekylære hepariner som i dag produseres av forskjellige farmasøytiske selskaper.
Tallrike studier har etablert følgende trekk ved farmakokinetikken og farmakodynamikken til hepariner med lav molekylvekt.
For det første har lavmolekylære hepariner en lengre antitrombotisk aktivitet enn konvensjonelt heparin. Mens plasmahalveringstiden (T1/2) for konvensjonelt heparin, bedømt etter aktiviteten mot faktor Xa, er 50-60 minutter, varierer T1/2 av lavmolekylære hepariner etter intravenøs administrering fra 1,5 til 4,5 timer. den antitrombotiske virkningen av hepariner med lav molekylvekt gjør at de kan foreskrives 1 eller 2 ganger om dagen.
For det andre er biotilgjengeligheten til de fleste lavmolekylære hepariner etter dyp subkutan injeksjon omtrent 90 %, mens den for konvensjonelt heparin bare er 15-20 %. Derfor, i motsetning til konvensjonelt heparin, kan lavmolekylære hepariner administreres subkutant ikke bare for profylaktiske, men også for terapeutiske formål.
For det tredje er klaringsmekanismene og -veiene for konvensjonelle heparin og lavmolekylære hepariner forskjellige. Som kjent, ved eliminering av konvensjonelt heparin etter intravenøs administrering, skilles to faser - rask og sakte. Den raske elimineringen av konvensjonelt heparin fra blodet antas å skyldes dets binding til membranreseptorer på endotelceller og makrofager. I disse cellene skjer delvis depolymerisering og desulfatering av heparin, hvoretter små fragmenter av det frigjøres.
slippes ut i blodet, og deretter delvis ødelagt i leveren under påvirkning av heparinase eller utskilles av nyrene. Den langsomme clearance-fasen antas å begynne når alle cellulære reseptorer for heparin er mettet. Disse egenskapene til klaring av konvensjonelt heparin forklarer det faktum at T1 / 2 av konvensjonelt heparin avhenger av den administrerte dosen av stoffet. Så, etter en intravenøs bolusinjeksjon av heparin i en dose på 25 IE / kg, er T1 / 2 omtrent 30 minutter, etter administrering av 100 IE / kg - 60 minutter, og etter administrering av 400 IE / kg - 150 minutter . Clearance av lavmolekylære hepariner er langsommere og mer ensartet enn konvensjonelt heparin, noe som forklares av det faktum at lavmolekylære hepariner er mindre sulfaterte og derfor binder dårligere til endotelcellemembraner og plasmaproteiner. Utskillelse av nyrene antas å være hovedveien for eliminering av lavmolekylære hepariner fra kroppen. Ved nyresvikt forlenges T1/2 av lavmolekylære hepariner betydelig.
For det fjerde binder lavmolekylære hepariner, i mye mindre grad enn konvensjonelt heparin, til plasmaproteiner (for eksempel histidinrikt glykoprotein, blodplatefaktor 4, etc.), som er i stand til å nøytralisere deres antitrombotiske aktivitet. Den lave affiniteten til hepariner med lav molekylvekt for heparin-nøytraliserende plasmaproteiner forklarer deres høye biotilgjengelighet når de foreskrives ved lave doser og den større forutsigbarheten av antikoagulasjonsresponsen på høye doser.
Alle disse egenskapene til farmakokinetikken og farmakodynamikken til hepariner med lav molekylvekt bestemmer deres utvilsomme fordel i forhold til konvensjonelt heparin, som ligger i det faktum at både for profylaktiske og terapeutiske formål kan de administreres subkutant i en konstant dose.
En annen fordel med lavmolekylære hepariner fremfor konvensjonelle heparin er den lave forekomsten av trombocytopeni. Siden evnen til å forårsake blodplateaggregering er mer uttalt i høymolekylære fraksjoner av heparin, inkludert konvensjonelt heparin, hos pasienter med initial trombocytopeni, er det bedre å bruke lavmolekylært heparin som direkte antikoagulantia. Samtidig bør lavmolekylære hepariner ikke forskrives til pasienter med trombocytopeni indusert av konvensjonelt heparin på grunn av den høye frekvensen av kryssreaksjoner med heparinavhengige antistoffer. For behandling av pasienter med heparinindusert trombocytopeni anbefales bruk av heparinoid danaparoid eller direkte trombinhemmere (f.eks. rekombinant hirudin).
Hovedområdet for klinisk anvendelse av lavmolekylære hepariner er forebygging av venøs trombose hos ortopediske, kirurgiske, nevrologiske og terapeutiske pasienter med høy risiko for å utvikle dyp venetrombose i nedre ekstremiteter og bekken. I følge oppsummeringsdataene, i henhold til effektiviteten i forhold til forebygging av blodpropp i de dype venene i underekstremitetene og lungeemboli! ortopediske og kirurgiske pasienter, lavmolekylære hepariner (spesielt enoxiparin) er ikke dårligere enn konvensjonelt heparin eller til og med litt bedre enn det. For ortopediske operasjoner, når risikoen for dyp venetrombose i underekstremitetene er spesielt høy, kan profylaktisk bruk av lavmolekylære hepariner redusere risikoen for å utvikle flebotrombose betydelig (med 25 %) og ubetydelig (med 24 %) redusere risikoen. av PE sammenlignet med konvensjonelt heparin uten merkbar økning av risikoen for å utvikle alvorlige blødninger (relativ risiko 1,19).
Hepariner med lav molekylvekt er vellykket brukt i behandlingen av dyp venetrombose i bekkenet og underekstremitetene. Det er fastslått at ved dyp venetrombose i underekstremitetene er subkutan administrering av en konstant dose lavmolekylært heparin mer effektivt enn infusjonsbehandling med konvensjonelt heparin under kontroll av APTT. Sammen med en mer uttalt forbedring i de kliniske og angiografiske manifestasjonene av flebotrombose, er terapi med lavmolekylære hepariner ledsaget av en betydelig reduksjon i frekvensen av tilbakevendende venøs tromboemboli (med 50 % og blødning (med mer enn 59 %).
Det er liten erfaring med bruk av lavmolekylære hepariner til terapeutiske formål. Så deres effektivitet i ustabil angina pectoris, et syndrom i behandlingen som konvensjonelt heparin er det foretrukne stoffet, har ikke blitt tilstrekkelig studert.
Nyere studier har vist at lavmolekylære hepariner kan være effektive i behandlingen av akutt PE. (C.Thery et al., 1992).
To kontrollerte studier gir bevis på at langtidsbehandling med lavmolekylært heparin (spesielt dalteparin og enoksaparin) i kombinasjon med fysisk trening forbedrer kollateral sirkulasjon hos pasienter med koronarsykdom med stabil anstrengelsesangina (A. Quyumi et al., 1993; M. Fujita et al., 1995).
Kontraindikasjoner for utnevnelsen og bivirkninger av lavmolekylære hepariner er de samme som for konvensjonelt heparin.
Sulodexide (Wessel)
Sulodexide (kommersielt navn: Wessel) er et antitrombotisk legemiddel som inneholder to glykosaminoglykaner isolert, i henhold til en original teknologi, fra tarmslimhinnen til en gris - en rask fraksjon av Oparin ^ 80% ) og dermatansulfat (20%).
Som kjent, under elektroforese, kan heparin isolert fra tarmslimhinnen til en gris deles inn i to hovedfraksjoner - rask (raskgående) og
sakte (sakte i bevegelse). Den raske fraksjonen av heparin har en molekylvekt på ca. 7000 D, som i kvantitative termer bringer den nærmere lavmolekylære hepariner oppnådd ved depolymerisering av konvensjonelt heparin. Når det gjelder kvalitet, er det stor forskjell mellom den raske fraksjonen av heparin isolert ved elektroforese og lavmolekylære hepariner oppnådd ved depolymerisering av konvensjonelt heparin. Denne forskjellen skyldes det faktum at i prosessen med depolymerisering av konvensjonelt heparin oppstår dens delvise desulfatering, som samtidig er ledsaget av en reduksjon i dens biologiske aktivitet. Med andre ord, til tross for at molekylvektene til den raske fraksjonen av heparin og lavmolekylære hepariner er stort sett like, har førstnevnte en mer uttalt antitrombotisk aktivitet, siden den inneholder et større antall sulfatgrupper.
I tillegg til den raske fraksjonen av heparin, som inaktiverer trombin, faktor Xa og andre serinproteaser med deltagelse av antitrombin III, inneholder sulodexide dermatan, som nøytraliserer aktiviteten til disse proteasene med deltakelse av kofaktoren heparin II.
Således har sulodexid en dobbel mekanisme for antitrombotisk virkning assosiert med to-komponentsammensetningen.
Den utvilsomme fordelen med sulodexid sammenlignet med konvensjonelt heparin og lavmolekylære hepariner er dets effektivitet ikke bare når det administreres parenteralt, men også når det tas oralt. Derfor er omfanget av klinisk bruk av sulodexid mye bredere enn for andre antitrombin III-avhengige trombinhemmere.
Sulodexide har følgende indikasjoner for bruk:
1) forebygging av dyp venetrombose i underekstremitetene, og dermed lungeemboli. I kontrollerte studier er den høye forebyggende effekten av sulodexid med intramuskulær eller intravenøs administrering av 750 IE 2 ganger daglig bevist;
2) behandling av dyp venetrombose og/eller PE. Så langt det er kjent, er det ingen erfaring med bruk av legemidlet for behandling av disse tromboemboliske sykdommene, men teoretisk sett bør den kliniske effekten av sulodexid være den samme som konvensjonell heparin eller lavmolekylære hepariner;
3) sekundær forebygging etter akutt hjerteinfarkt. Den profylaktiske effekten av sulodexid etter hjerteinfarkt ble demonstrert i en stor multisenterstudie som inkluderte 3986 pasienter. Randomisering av pasienter ble utført på 7. - 10. dag av sykdommen, hvoretter 2016 pasienter i hovedgruppen fikk 600 IE sulodexid intramuskulært i 1 måned, deretter 500 IE 2 ganger daglig oralt. 1970 pasienter utgjorde kontrollgruppen. Oppfølgingsperioden var på minst 12 måneder. I gruppen av pasienter behandlet med sulodexid var det en signifikant reduksjon i total dødelighet med 32 %) og forekomst av tilbakevendende hjerteinfarkt (med 28 %), samt risiko for utvikling av parietal trombose i venstre ventrikkel (med 53 % ). Signifikant (med 56%), men statistisk upålitelig reduserte forekomsten av PE (M. Condorelli et al., 1994);
4) behandling av utslettende aterosklerose i underekstremitetene. Flere kontrollerte studier har overbevisende vist at både intravenøs behandling med sulodexid (600 enheter/dag i 2-4 uker) og langtids oral administrering (250-500 enheter 2 ganger daglig) gir symptomatisk bedring og forbedret blodsirkulasjon. ekstremiteter, bekreftet av metodene for doppler og reopletismografi. Samtidig observeres en signifikant reduksjon i blodplasmaviskositet, hovedsakelig på grunn av en reduksjon i konsentrasjonen av fibrinogen i blodplasma. Hos pasienter med type IIB og IV hyperlipidemi, fører sulodexid til en signifikant reduksjon i plasmatriglyseridnivåer, tilsynelatende på grunn av evnen til å stimulere lipoproteinlipase som er iboende i alle hepariner; I tillegg hos pasienter med hyperlipidemi
Type IV-legemiddel øker nivået av anti-aterogent høydensitetslipoproteinkolesterol. Således, i tillegg til høy antitrombotisk aktivitet, kan sulodexid forbedre de reologiske egenskapene til blod og ha en hypolipidemisk (antiaterogen) effekt;
5) forebygging av trombose av koronar bypass-transplantater. Foreløpige resultater av en randomisert studie indikerer at den profylaktiske effekten av sulodexid (500 enheter/dag) etter koronar bypass-operasjon er minst like god som for kombinasjonen av aspirin (300 mg/dag) og dipyridamol (400 mg/dag). Etter 15 måneders terapi avslørte koronar angiografi okklusjon av 5 av 54 (9,3 %) shunts hos pasienter behandlet med sulodexid, og 5 av 30 (16,7 %) shunts hos pasienter behandlet med aspirin i kombinasjon med dipyridamol (forskjeller mellom grupper var ikke betydelig på grunn av det lille antallet observasjoner; S. Saccani et al., 1993).
Sulodexide tolereres godt av pasienter; bivirkninger, først og fremst hemoragiske komplikasjoner, er ekstremt sjeldne (0,5-1,3%). I den største studien med mer enn 2000 pasienter som fikk sulodexid i minst 12 måneder, var det bare 2 tilfeller av hematom på stedet for intramuskulær injeksjon av legemidlet, 12 tilfeller av gastrointestinale lidelser (kvalme, oppkast, magesmerter, etc.). ) og 2 tilfeller av hudutslett.
Ved parenteral administrering av sulodexid, så vel som med andre antitrombin III-avhengige trombinhemmere, anbefales det å bestemme APTT og trombintid. Ved oral terapi brukes sjelden overvåking av hemostase.
Et annet originalt antitrombotisk stoff laget på 80-tallet er danaparoid.
Danaparoid
Danaparoid(kommersielle navn: organan, lomoparin) er et lavmolekylært heparid, som er en blanding av ulike glykosaminoglykaner, som ifølge den opprinnelige teknologien er isolert fra slimhinnen til en gris. Hovedkomponenten i danaparoid er heparansulfat (ca. 80%); i tillegg inneholder preparatet dermatan, kondroitin og noen lavmolekylære fraksjoner av heparin.
Den gjennomsnittlige molekylvekten til danaparoid er 6500 D. Til tross for at danaparoid inneholder heparin, har den ikke antitrombinaktivitet. Dens spesifikke aktivitet mot faktor Xa er omtrent 10 ganger lavere enn aktiviteten til lavmolekylære hepariner, men denne aktiviteten er mye mer selektiv. Mens i lavmolekylære hepariner er forholdet mellom aktivitet mot faktor Xa og mot faktor Pa (dvs. trombin) fra 2:1 til 4:1, i danaparoid er dette forholdet 20:1. En viktig fordel med stoffet er dets lange T1 / 2, som er omtrent 14 timer.Biotilgjengeligheten til stoffet etter subkutan administrering når 100%.
I likhet med lavmolekylære hepariner, brukes danaparoid hovedsakelig for å forhindre dyp venetrombose i nedre ekstremiteter og tromboemboliske komplikasjoner hos ortopediske, kirurgiske, nevrologiske og terapeutiske pasienter. I følge forskjellige forfattere reduserer dobbel subkutan administrering av danaparoid risikoen for dyp venetrombose med 3-4 ganger sammenlignet med placebo, 2-3 ganger sammenlignet med dextran-70 og 1,5-3 ganger sammenlignet med konvensjonelt heparin. Hyppigheten av hemorragiske komplikasjoner ved bruk av danaparoid er den samme eller lavere enn ved konvensjonell heparinbehandling. Danaparoid forårsaker ikke blodplateaggregering og kan derfor brukes hos pasienter med initial eller heparinindusert trombocytopeni. Det er erfaring med vellykket bruk av danaparoid til behandling av trombotiske komplikasjoner hos 5 pasienter hvor antikoagulantbehandling var kontraindisert på grunn av hemorragisk hjerneslag.
Heparin og dets derivater eller analoger har flere betydelige ulemper, som i noen tilfeller kan redusere deres antitrombotiske aktivitet betydelig. For det første nøytraliserer hepariner og heparinoider trombin og andre faktorer i blodkoagulasjonssystemet kun i nærvær av antitrombin III, hvis nivåer reduseres hos pasienter med arvelig mangel og ved en rekke andre sykdommer og tilstander (spesielt under behandling med høye doser konvensjonelt heparin). For det andre kan heparin inaktiveres av blodplatefaktor 4 og heparinase, og fibrinmonomerer under trombogene forhold kan beskytte trombin mot inaktivering av heparin-antitrombin III-komplekset. For det tredje, som synes å være spesielt viktig, inaktiverer heparin-antitrombin III-komplekset fibrinbundet trombin mye mindre enn ubundet trombin som sirkulerer i blodet.
Alle disse manglene er blottet for direkte trombinhemmere opprettet de siste årene, som naturlig hirudin fungerte som en prototype for. I motsetning til hepariner og heparinoider er den antitrombotiske effekten av direkte trombinhemmere ikke avhengig av tilstedeværelsen av antitrombin III i blodplasmaet; blodplatefaktor 4 og leverheparinase endrer ikke aktiviteten; de inaktiverer effektivt trombin assosiert med fibrintrombe, dvs. ha en mer selektiv effekt på trombose.
Direkte trombinhemmere, sammenlignet med heparin og dets analoger, har således en rekke viktige fordeler som gjør bruken av disse ganske dyre medikamentene svært lovende i behandlingen av sykdommer eller tilstander der heparinbehandling ikke er effektiv nok, for eksempel i den akutte perioden med MI eller etter koronar angioplastikk.
Hirudin.
Hirudin. Som du vet, med et medisinsk formål, igler (Hirudo medicinalis) brukt i antikkens Hellas ble imidlertid den antikoagulerende effekten av iglespytt først beskrevet J- Haycraft i 1884. På 50-tallet av vårt århundre F. Markivardt det var mulig å isolere stoffet hirudin i sin rene form, og på 80-tallet, etter å ha bestemt dets kjemiske struktur, ble det mulig å produsere dette stoffet industrielt ved bruk av DNA-rekombinantmetoden.
Hirudin er et polypeptid som inneholder 65 eller 66 aminosyrerester, med en molekylvekt på ca. 7000 D. Det er den kraftigste og mest spesifikke hemmeren av trombin, som den raskt kombineres med og danner et stabilt kompleks. Hirudin forhindrer alle effektene av trombin - ikke bare omdannelsen av fibrinogen til fibrin, men også aktiveringen av faktorene V, VIII og XIII. I motsetning til heparin, hemmer det trombinindusert blodplateaggregering. Hirudin er en selektiv trombininduktor; i motsetning til glykosaminoglykaner, hemmer det ikke aktiviteten til andre serinproteaser.
Det er minst tre varianter av nativt hirudin som avviker litt i antall aminosyrerester, men som har samme antikoagulerende aktivitet. Følgelig produserer forskjellige farmasøytiske selskaper forskjellige varianter av rekombinant hirudin. Det sveitsiske selskapet "Ciba-Geig-y" produserer for eksempel rekombinant desulfatohirudin(CGP 39393), som er identisk med nativt hirudin bortsett fra fraværet av en sulfogruppe på tyrosin i posisjon 63.
De farmakologiske egenskapene til rekombinant desulfatohirudin er godt studert i dyreforsøk, så vel som hos friske individer (frivillige), pasienter med koronarsykdom med angina pectoris. Det er fastslått at stoffet er effektivt både intravenøst og subkutant. Etter subkutan injeksjon absorberes rekombinant hirudin raskt i blodet; forlengelse av APTT observeres etter 30 minutter, og graden avhenger av den administrerte dosen av legemidlet. Etter 30 minutter ble APTT forlenget med ca. 1,5 og 2 ganger etter subkutan administrering av hirudin i doser på henholdsvis 0,2 og 0,4 mg/kg. Den maksimale forlengelsen av APTT skjer mellom 3. og 4. time. 8 timer etter subkutan injeksjon forblir APTT forlenget, og normaliseres deretter gradvis innen 24. time. Ønsket forlengelse av APTT med 1,7-1,9 ganger sammenlignet med normale verdier kan oppnås ved subkutan administrering av hirudin i en dose på 0,3-0,5 mg/kg 2 eller 3 ganger daglig. (M. Verstraete et al., 1993).
For å opprettholde APTT på et nivå 1,5-2 ganger høyere enn normalt med intravenøs administrering av hirudin, bør infusjonshastigheten være 0,02-0,05 mg / kg per time. APTT-verdier korrelerer godt med plasmakonsentrasjoner av hirudin, så det antas at APTT-bestemmelse er den mest hensiktsmessige indikatoren for laboratorieovervåking av behandling med rekombinant hirudin (R. Zoldhelyi et al., 1993).
En nylig randomisert studie sammenlignet effekten av rekombinant desulfatohirudin og heparin hos 246 pasienter med akutt MI behandlet med et trombolytisk legemiddel og aspirin. 18-36 timer etter trombolytisk behandling var forekomsten av koronararterieinfarkt i gruppen pasienter behandlet med hirudin signifikant høyere (97,8 % versus 89,2 %, p=0,01), og frekvensen av reokklusjon er ikke signifikant lavere (1,6 % versus 6,7 %; p==0,07) enn hos pasienter behandlet med heparin. I løpet av sykehusoppholdet i gruppen på 162 pasienter behandlet med hirudin var det 11 tilfeller av død eller tilbakevendende hjerteinfarkt (6,8 %), mens det i gruppen på 84 pasienter behandlet med heparin var 14 slike tilfeller (16,7 %;
p=0,02; C. Cannon et al., 1994). Foreløpige resultater indikerer således at rekombinant hirudin er en mer effektiv direkte antikoagulant enn heparin, og kan være lovende som et tilleggsmiddel i trombolytisk behandling av akutt MI.
I følge gjentatt angiografi er rekombinant hyodin mer effektivt enn heparin for å forhindre trombedannelse i koronararterier hos IHD-pasienter med ustabil angina (E.Topol et al., 1994).
Den profylaktiske effekten av subkutan administrering av rekombinant hirudin (15-20 mg 2 ganger daglig) hos ortopediske pasienter med høy risiko for å utvikle tromboemboliske komplikasjoner er påvist. I gruppen pasienter behandlet med hirudin var forekomsten av tromboemboliske komplikasjoner lavere enn i gruppen pasienter behandlet med konvensjonelt eller lavmolekylært heparin. (W. Erickson et al., 1993).
Girugen- en syntetisk analog av hirudin, som er et dodekapeptid i kjemisk struktur. Undersøkelser in vivo viste at når det gjelder antitrombotisk aktivitet, er girugen betydelig dårligere enn hirudin og girulog, så den kliniske bruken ble forlatt.
Girulog er en gruppe peptider som i likhet med hirudin har egenskapene til en direkte trombinhemmer, men som er i stand til å binde et mindre antall trombinaktive steder. Effektiviteten til ett av disse peptidene, hirulolog-1, er best studert. Det er fastslått at girulog kan være nyttig ved behandling av ustabil angina pectoris, etter koronar angioplastikk og hos pasienter etter knetransplantasjon med høy risiko for tromboemboliske komplikasjoner.
I de senere år har det blitt syntetisert et stort antall oligopeptider med egenskapene til en direkte trombinhemmer. I henhold til deres kjemiske struktur kan de deles inn i 3 grupper:
a) argininderivater (RRASK, argatroban, novastan og DR-); b) benzamidinderivater (tromstop); c) lysinderivater.
Det er visse forskjeller i mekanismen for antitrombinvirkning av disse oligopeptidene. Så, RRASK er en irreversibel hemmer av trombin, mens argatroban er en reversibel konkurrerende hemmer. Kliniske studier har nylig undersøkt effekten av intravenøs argatroban ved ustabil angina. Argatroban eliminerte effektivt både kliniske og elektrokardiografiske manifestasjoner av myokardiskemi, men etter seponering av medikamentinfusjonen gjenopptok anginaanfall hos 9 av 43 pasienter. (N. Gold et al., 1993). Det samme fenomenet med abstinens, eller "reaktivering" av ustabil angina, er kjent for å ha blitt beskrevet R. Theroux et al. (1992) etter avsluttet heparinbehandling. Mekanismene bak "reaktiverings"-fenomenet etter seponering av heparin- eller argatrobanbehandling krever videre studier, siden dette fenomenet ikke er observert hos pasienter. koronarsykdom med ustabil angina etter behandling med hirudin eller hirulolog.
På grunn av de høye kostnadene for direkte trombinhemmere sammenlignet med heparin (for eksempel koster en 3-dagers kur med intravenøs terapi med hirudin mer enn 2000 amerikanske dollar), er deres kliniske anvendelse for tiden svært begrenset.
91. Direkte antikoagulantia. Klassifisering. Farmakodynamikk av heparin og lavmolekylære hepariner. Indikasjoner. Bivirkninger.
Antikoagulanter- dette er legemidler som hemmer den biologiske aktiviteten til de viktigste plasmafaktorene i koagulasjonssystemet eller deres syntese.
Klassifisering
Alle antikoagulantia er delt inn i to hovedgrupper:
Direkte antikoagulantia: ufraksjonert heparin og lavmolekylært heparin (nadroparin, enoksaparin, etc.)
Indirekte antikoagulantia (warfarin, etc.)
Direkte antikoagulantia
Denne gruppen inkluderer ufraksjonert heparin (UFH) og lavmolekylære hepariner (LMWH). Heparin er en naturlig forekommende mukopolysakkaridforbindelse som finnes i mastceller. Molekylvekten til naturlig heparin varierer fra 4 000 til 40 000. Ved fraksjonering oppnås LMWH fra naturlig UFH, som har en molekylvekt på ca. 5000. Deres representanter er enoksaparin, dalteparin, nadroparin og andre legemidler.
LMWH-er har følgende fordeler fremfor UFH:
mer forutsigbar antikoagulerende effekt;
høyere biotilgjengelighet når det administreres subkutant;
lengre handling og mindre administrasjonsfrekvens;
mulighet for påføring uten laboratoriekontroll;
hemorragiske komplikasjoner og trombocytopeni observeres mye sjeldnere;
mer praktisk å bruke, da de er tilgjengelige i sprøyter i faste doser.
Farmakodynamikk
Heparin, introdusert i menneskekroppen, virker på samme måte som endogent: det aktiverer antitrombin III og lipoproteinlipase.
Indikasjoner
Forebygging og terapi av tromboemboliske sykdommer og deres komplikasjoner, trombose under operasjoner på hjertet og blodårene, ved akutt hjerteinfarkt. Også for å opprettholde den flytende tilstanden til blod i hjerte-lunge-maskiner og hemodialyse, for å forhindre blodpropp i laboratorietester, dyp venetrombose.
Bivirkning
Heparin kan forårsake bivirkninger fra ulike kroppssystemer:
Heparin virker på koagulasjonssystemet og kan provosere trombocytopeni, gastrointestinal blødning, blødning på injeksjonsstedet, i områder utsatt for trykk, fra kirurgiske sår, samt blødninger i andre organer.
Fra fordøyelsessystemet er kvalme, tap av appetitt, oppkast, diaré, økt aktivitet av levertransaminaser notert.
Allergiske reaksjoner er også mulige: rødme i huden, kløe, feber, urticaria, rhinitt, bronkospasme, kollaps, anafylaktisk sjokk.
Ved langvarig bruk oppdages også bivirkninger fra muskel- og skjelettsystemet: osteoporose, spontane brudd.
Andre: forbigående alopecia, hypoaldosteronisme.
92. Indirekte antikoagulantia. Farmakodynamikk av warfarin. Funksjoner ved farmakokinetikk og legemiddelinteraksjoner. Indikasjoner, kontraindikasjoner, bivirkninger.
Gruppen av indirekte antikoagulantia inkluderer kumarinderivater (warfarin, etc.) og indandionderivater (fenindion, etc.). For tiden er warfarin hovedstoffet, da det forårsaker mindre allergiske reaksjoner og har en mer forutsigbar antikoagulerende effekt.
I motsetning til heparin har indirekte antikoagulantia ingen effekt in vitro, som bestemmer navnet indirekte Alle legemidler brukes oralt.
Virkningsmekanismen
Indirekte antikoagulanter hemmer syklusen av vitamin K-transformasjoner involvert i syntesen av forskjellige blodkoagulasjonsfaktorer (II, YII, IX, X, etc.), derfor kalles de også vitamin K-antagonister.
Farmakokinetikk
Warfarin absorberes raskt og fullstendig. Maksimal plasmakonsentrasjon opprettes etter 12-36 timer Effekten utvikles gradvis etter 8-12 timer etter administrering og vedvarer i 2-5 dager etter seponering av legemidlet. warfarin 97-99 % binder seg til plasmaproteiner og fortrenges lett fra denne forbindelsen av andre legemidler. Metabolisme utføres i leveren.
Laboratorieovervåking av effektiviteten og sikkerheten til indirekte antikoagulantia
For å overvåke effektiviteten og sikkerheten til indirekte antikoagulantia ble protrombintid (PT) tidligere brukt, som måles i sekunder; protrombinindeks (PI), som måles i % og er normalt 80-110 %. For tiden er standardmetoden for kontroll det internasjonale normaliserte forholdet (INR), som normalt er 0,7-1,1. Bestemmelse av andre parametere i koagulasjonssystemet er ikke nødvendig.
Studier utføres før forskrivning av stoffet, på den tredje dagen av innleggelsen, deretter annenhver dag i en uke og, i fremtiden, en gang i måneden med stabile indikatorer.
Effektivitetskriterium (terapeutisk hypokoagulasjon): en økning i INR med 2-2,5 ganger. Under tannprosedyrer oppstår risikoen for blødning med INR3.
Indikasjoner for bruk av Warfarin
Legemidlet brukes til å behandle og forhindre emboli og trombose av blodårer. Følgende indikasjoner for bruk av Warfarin er bestemt:
venøs trombose i akutt form, så vel som tilbakevendende;
lungeemboli;
slag, forbigående iskemiske anfall;
forebygging av tromboemboliske komplikasjoner hos personer som har hatt hjerteinfarkt;
sekundær forebygging av hjerteinfarkt;
forebygging av tromboemboliske komplikasjoner hos personer med hjerteklaffsykdom, atrieflimmer, så vel som hos de som har gjennomgått hjerteklaffproteser;
forebygging av manifestasjon av postoperative tromboser.
Bivirkning blør; økt følsomhet for warfarin etter langvarig bruk; anemi; kvalme oppkast; magesmerter; diaré; eosinofili; gulsott; utslett; utslett; kløe; eksem; hudnekrose; vaskulitt; hårtap; nefritt; urolithiasis; tubulær nekrose; overfølsomhetsreaksjoner, manifestert i form av hudutslett, og preget av en reversibel økning i konsentrasjonen av leverenzymer, kolestatisk hepatitt, vaskulitt, priapisme, reversibel alopecia og trakeal forkalkning.
93. Klassifisering av antikoagulantia. Sammenlignende egenskaper for hepariner og syntetiske direkte antikoagulantia (fondaparinux, dabigatran, rivaroxaban, apixaban). Farmakodynamikk. Søknad, mulige komplikasjoner.
Antikoagulantia er legemidler har en antikoagulerende effekt og aktiverer blodfortynnende. Dette lar deg gjenopprette reologiske funksjoner og redusere nivået av trombose.
Legemidler er delt inn i to grupper avhengig av virkningen:
direkte antikoagulantia;
indirekte antikoagulantia.
Heparinbaserte direktevirkende legemidler
Denne gruppen medikamenter har en direkte effekt på plasmakofaktorer som hemmer trombin. Hovedrepresentanten er heparin. Basert på det er det en rekke medisiner som virker likt og har et konsonantnavn: "Ardeparin". "Nadroparin". "Clivarin". "Longiparin". "Sandoparin".
Indirekte medikamenter
Indirekte antikoagulantia har en tendens til å hemme syntesen av protrombin, prokonvertin, julefaktor og Stuart Prower-faktor i leveren. Syntesen av disse faktorene avhenger av konsentrasjonsnivået av vitamin K1, som er i stand til å bli en aktiv form under påvirkning av epoksidreduktase. Antikoagulanter kan blokkere produksjonen av dette enzymet, noe som fører til en reduksjon i produksjonen av de ovennevnte koagulasjonsfaktorene.
Fondaparinux natrium(varenavn Arikstra) er et medisinsk produkt i form av en klar, fargeløs løsning. Det er en direktevirkende antikoagulant og en selektiv faktor Xa-hemmer.
Virkningsmekanismen
Den antitrombotiske aktiviteten til legemidlet er en konsekvens av selektiv undertrykkelse av faktor Xa. Virkningsmekanismen til legemidlet består i delvis binding til AT III-proteinet, og øker dermed evnen til å nøytralisere faktor Xa. Som et resultat av nøytralisering hemmes dannelsen av tromber og trombin. Den aktive ingrediensen inaktiverer ikke trombin og påvirker ikke blodplater.
Indikasjoner:
for forebygging av tromboemboliske komplikasjoner hos pasienter som har gjennomgått alvorlig ortopedisk kirurgi på underekstremitetene; tilstedeværelsen av alvorlig koronarsyndrom, som manifesteres av intermitterende angina pectoris eller hjerteinfarkt; blokkering av lungearterien; akutt dyp venetrombose; terapi av blokkering av vener hos ikke-kirurgiske pasienter; akutt patognomonisk syndrom av de overfladiske venene i underekstremitetene, uten obstruksjon av de dype venene; behandling av akutt lungeemboli.
Mulig bivirkning: hematopoietisk system: blødning (inkludert intracerebral og intrakraniell), talassemi, trombocytopeni, blødningsforstyrrelse, blodplateavvik; metabolisme: hypokalemi; fordøyelsessystem: oppkast, kvalme, gastritt, dyspepsi; luftveier: kortpustethet, hoste (i sjeldne tilfeller).
Direkte (selektive) trombinhemmere (bivalirudin, dabigatran, argatroban)
| " |
Ufraksjonert heparin vanligvis hentet fra tarmslimhinnen eller bovin lunge. Som et resultat av denne ekstraksjonen blir polysakkaridene degradert til en heterogen blanding med en molekylvekt på 300 til 30 000 kDa. Alle ufraksjonerte hepariner bør standardiseres.
Heparin med lav molekylvekt oppnådd ved fraksjonering, kjemisk hydrolyse, depolymerisering. Kommersielle preparater har en gjennomsnittlig molekylvekt på 5000 kDa, dvs. fra 1000 til 10 000 kDa. Det skal bemerkes at LMWH-er produsert ved forskjellige metoder har individuelle farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaper og er ikke alltid utskiftbare. I henhold til virkningsmekanismen skiller de antikoagulerende effektene av LMWH seg fra effektene av konvensjonelt heparin, fordi:
Forholdet mellom antitrombin og antifaktor Xa reduseres fra 1:1 til 1:4;
farmakokinetiske egenskaper har en markert variasjon mellom arter, i det minste i forhold til proteinbinding;
redusert interaksjon med blodplater sammenlignet med heparin.
Heparin med lav molekylvekt har noen fordeler fremfor heparin. Når det administreres subkutant, når LMWH sitt maksimale nivå i løpet av 2-3 timer, og halveringstiden er ca. 4 timer (dvs. 2 ganger lengre enn standard heparin). Med denne introduksjonen er biotilgjengeligheten til LMWH 90 %, og den for heparin er 20 %. LMWH-er har en mer forutsigbar respons på administrasjonen, noe som indikerer at det ikke er behov for kontinuerlig overvåking. LMWH-er er like effektive som konvensjonelt heparin for å forebygge og behandle venøs trombose, men det er mye mindre sannsynlighet for å forårsake blødningskomplikasjoner.
Enoksaparin natrium var den første LMWH godkjent i USA for forebygging av dyp venetrombose etter hofteoperasjon. Dessuten er enoksaparin godkjent for daglig bruk på stasjonær eller poliklinisk pasient. Enoksaparin har blitt sammenlignet med standard heparin ved behandling av akutt koronar insuffisiens, inkludert ustabil angina og akutt hjerteinfarkt. Studier har vist at enoksaparin er mer effektivt enn heparin ved akutt hjerteinfarkt. Doseringen av enoksaparin ved behandling av dyp venetrombose eller lungeemboli er 30 mg subkutant 2 ganger daglig i 6 dager eller mer, avhengig av den kliniske situasjonen. Bivirkninger: blødninger, trombocytopeni og lokal irritasjon.
Serumhalveringstiden til en annen NMG(reviparin) er 3,3 timer.
Trombogene effekter trombin spiller en sentral rolle i den multifaktorielle patogenesen av trombotiske lidelser. Inaktivering av dette enzymet eller opphør av dannelsen kan hemme trombinindusert trombose.
Hirudin- protein (7 kDa), bestående av 65 aminosyrer. Dette proteinet er isolert fra spyttkjertlene til den medisinske iglen og er en spesifikk trombinantagonist. En rekombinant analog av hirudin, lepirudin, isolert fra gjærceller, er også godkjent for bruk. Lepirudin og dets analoger er kraftige direkte hemmere av trombin. I motsetning til heparin (som krever antitrombin III for å hemme trombin), virker lepirudin direkte på trombin. Teoretisk sett er direkte trombinhemming tryggere. det påvirker ikke blodplatefunksjonen. Dessuten forårsaker det ikke trombocytopeni.
For sitering: Bitsadze V.O., Makatsaria A.D. Bruken av lavmolekylære hepariner i obstetrisk praksis // RMJ. 2000. nr. 18. S. 772
MMA oppkalt etter I.M. Sechenov
D om nåtiden trombose og tromboemboliske komplikasjoner er fortsatt den viktigste dødsårsaken i de fleste utviklede land . Bare i USA dør ca. 2 millioner mennesker av arteriell og venøs trombose hvert år, og omtrent samme antall pasienter klarer årlig å overleve episoder med dyp venøs trombose, tromboembolisme, cerebrovaskulær trombose, forbigående iskemiske anfall, koronar trombose, retinal trombose, etc. Selv fra ondartede neoplasmer dør omtrent fire ganger færre pasienter. Dette indikerer at trombose er en ekstraordinær årsak til sykelighet og dødelighet i befolkningen, inkludert mødre. I følge generaliserte data fra verdenslitteraturen er det 2-5 trombotiske komplikasjoner per 1000 fødsler. 50 % av alle venøse tromboemboliske komplikasjoner forekommer hos kvinner under 40 år og er vanligvis forbundet med graviditet.
Selv med en fysiologisk forløpende graviditet, spesielt i tredje trimester, oppstår hyperkoagulabilitet, som først og fremst er assosiert med en økning på nesten 200 % av I, II, VIII, IX, X koagulasjonsfaktorer i kombinasjon med en reduksjon i fibrinolytisk aktivitet og naturlig antikoagulant (antitrombin III og protein S) aktivitet. I tillegg, i tredje trimester, reduseres blodstrømningshastigheten i venene i underekstremitetene med det halve, noe som delvis skyldes mekanisk obstruksjon av den venøse utstrømningen av den gravide livmoren, og delvis en reduksjon i venøs tonus. vegg på grunn av hormonelle endringer i kroppen under graviditet.
På denne måten, tendensen til blodstase, kombinert med hyperkoagulerbarhet, skaper forhold som bidrar til økt risiko for trombose.Ytterligere risikofaktorer for trombotiske komplikasjoner kan være alder (over 35 år), kardiovaskulær patologi, endokrine lidelser, svangerskapsforgiftning, nyresykdom, purulent-septiske sykdommer, samt en rekke akutte tilstander (morkakeavbrudd, fostervannsemboli, langvarig retensjon av et dødt foster i livmoren osv.). Hyperkoagulabilitet erstattes av intravaskulær koagulasjon, manifestert av ulike former for disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC).
Det skal bemerkes at utvidelse av indikasjoner for keisersnitt også er assosiert med økt risiko for trombose på grunn av kirurgi, betydelige endringer i metabolisme, traumer, inntrengning av tromboplastiske stoffer i blodet, immobilisering, nedgang i venøs blodstrøm, etc. .
En spesiell plass blant risikofaktorene for tromboemboliske komplikasjoner er okkupert av purulente-septiske prosesser i bekkenområdet , siden iliaca, ovarie, livmorvener er involvert i den patologiske prosessen, som kan kompliseres av bakteriell lungeemboli. Samtidig formidler en økt konsentrasjon av høyt dispergerte plasmaproteiner (spesielt fibrinogen) i tillegg økt strukturell hyperkoagulabilitet.
I løpet av det siste tiåret har det kliniske bildet blitt beriket med muligheter for å belyse en rekke tidligere ukjente patogenetiske former for trombose: immune, samt genetiske eller såkalte arvelige hemostasedefekter som disponerer for trombose.
Til immunformer inkluderer trombose på grunn av heparinindusert trombocytopeni (HIT), trombose assosiert med sirkulasjonen av antifosfolipidantistoffer ved antifosfolipidsyndrom, samt en relativt nylig oppdaget ny form for immuntrombose forårsaket av autoantistoffer mot von Willebrand-faktor. Med alle immuntromboser, uavhengig av genese, oppstår intravaskulær blodplateaggregering.
De siste årene har synet på patogenesen av immuntrombose endret seg betydelig. Hvis de tidligere konseptene ble redusert til inhibering av patofysiologisk viktige naturlige antitrombotiske midler (antigener) av antistoffer, er hovedrollen for tiden tildelt bindingen av antistoffer gjennom forskjellige proteiner til blodceller (blodplater, etc.) eller membranen til endotelceller, etterfulgt av aktivering av protrombotiske mekanismer av disse cellene gjennom deres Fcg RII-reseptorer eller gjennom en komplementær kaskade.
Mekanismene for forekomsten av heparinindusert trombocytopeni og trombose forårsaket av HIT anses å være de mest studerte til dags dato.
Skille 2 typer HIT : den hyppigste type I har en tidlig debut, ledsaget av mild trombocytopeni, muligens assosiert med evnen til heparinfraksjoner (for det meste ufraksjonerte), som ikke har antikoagulerende aktivitet, til å øke blodplateaktiviteten; type II forårsaker sporadiske, isolerte tilfeller av alvorlig, sent oppstått, immunindusert trombocytopeni og er ofte assosiert med katastrofal trombose.
Grunnlaget for behandlingen av trombofile tilstander og DIC er eliminering av den umiddelbare årsaken deres forekomst (for eksempel antibiotikabehandling for purulente-septiske prosesser), samt innvirkningen på hovedkoblingene til patogenesen. En rekke forhold i fødselshjelpen tilsier behovet for forebyggende tiltak.
Indikasjoner for forebygging av tromboemboliske komplikasjoner under graviditet og i postpartum perioden:
Gravide kvinner over 35-40 år
Gravide kvinner med ekstragenital patologi, spesielt med sykdommer i det kardiovaskulære systemet og nyrene
Flergravide kvinner med en belastet fødselshistorie (purulent-septiske sykdommer, prenatal fosterdød, fosterveksthemming, nefropati, for tidlig løsrivelse av en normalt lokalisert morkake)
Historie med trombose og tromboemboli
Gravide kvinner som er indisert for operasjon under svangerskapet
Komplisert svangerskapsforløp, fødsel og postpartumperioden: (nefropati, for tidlig løsgjøring av en normalt plassert morkake, fostervannsemboli, purulente-septiske sykdommer, massive blodoverføringer)
Akutt trombose og tromboemboli
Antifosfolipidsyndrom
Genetiske former for trombofili.
Kriteriene for antitrombotisk behandling i obstetrisk praksis er dens effektivitet og sikkerhet for mor og foster. Fra hele arsenalet av antitrombotiske midler (indirekte og direkte antikoagulanter, antiplatemidler, trombolytika) Heparinnatrium og dets derivater var og forblir de foretrukne stoffene . I obstetrisk praksis opptar heparinnatrium en spesiell plass på grunn av den umiddelbare antikoagulerende effekten, eksistensen av en motgift, den enkle dosehåndteringen, fraværet av teratogene og embryotoksiske effekter. Indirekte antikoagulanter passerer gjennom morkaken og har teratogene og embryotoksiske effekter. I unntakstilfeller er bruken begrenset til andre trimester av svangerskapet, når organogenesen er fullført.
Til tross for sine mange fordeler, har konvensjonelt ufraksjonert eller høymolekylært heparin en rekke uønskede sideegenskaper, som hovedsakelig er forhåndsbestemt av strukturen. Ufraksjonert heparin (NG) er en blanding av sure makromolekylære kjeder av sulfaterte anioner av mukopolysakkarider med en svært variabel molekylvekt fra 4000 til 40000 D.
Som kjent om hovedeffektene av NG er antitrombin og antitromboplastin . Disse effektene er basert på interaksjonen av heparin-AT III-komplekset med trombin og heparin-AT III-komplekset med en rekke koagulasjonsfaktorer (Xa, XIIa, XIa, IXa). For hemming av trombin kreves det minst 18 sukkerrester i heparinmolekylet, noe som er mulig med en molekylvekt på minst 5400 D. Forholdet mellom anti-IIa og anti-Xa aktivitet i NG er 1:1.
På grunn av strukturens heterogenitet har NG en biotilgjengelighet på kun 30 %, da den binder seg til mange proteiner, celler (makrofager, endotelceller, etc.). I tillegg er NG mottakelig for påvirkning av blodplate-antiheparinfaktor (faktor IV), og danner et heparin-faktorkompleks. Dette er fylt med forekomsten av heparin-immun trombocytopeni som et resultat av dannelsen av antistoffer mot dette komplekset (den farligste formen for trombose).
En av de uønskede effektene av natriumheparin er utarming av AT III ved langvarig bruk i høye doser, som også kan forårsake en hyperkoagulerbar tilstand og forårsake trombose. Det er klart at en økning i dosen av natriumheparin i en slik situasjon ikke fører til en antikoagulerende effekt.
Ved intravenøs administrering er halveringstiden til natriumheparin 2 timer, noe som krever hyppig administrering av stoffet; når det administreres subkutant, øker halveringstiden til NG på grunn av forlenget absorpsjon fra det subkutane depotet: i dette tilfellet er det mulig å bruke NG 2 ganger daglig etter 12 timer Den terapeutiske effekten av NG oppnås ved å øke den aktiverte partielle tromboplastintid (APTT) med 1,5-2, 5 ganger sammenlignet med normen. NG-terapi krever regelmessig laboratorieovervåking på grunn av risikoen for blødninger, den viktigste bivirkningen av NG. Andre bivirkninger av NG inkluderer osteoporose, alopecia, hudnekrose; manifestasjon av en overfølsomhetsreaksjon er mulig.
I løpet av de siste 5-7 årene har klinisk medisin blitt aktivt introdusert lavmolekylære hepariner (LMWH), som har vist seg fra den beste siden, siden de i de fleste tilfeller viser større antitrombotisk aktivitet og betydelig lavere alvorlighetsgrad av hemoragiske komplikasjoner og andre bivirkninger.
LMWH-er oppnås ved depolymerisering av NG-er; deres molekylvekt varierer fra 4 til 8 kD. Depolymerisering kan utføres ved kjemiske, enzymatiske og fysiske metoder (g-stråling).
Endring i strukturen til heparinmolekylet, dvs. en reduksjon i molekylvekt med nesten 3 ganger, førte til endringer i farmakodynamikk og farmakokinetikk. LMWH-er har høyere biotilgjengelighet enn NG-er (ca. 98%) og lengre halveringstid. LMWH binder seg til ulike proteiner og celler mindre. I motsetning til NG, dominerer deres nyreclearance betydelig over cellulær clearance (noe som er viktig å vurdere hos pasienter med nyresvikt). I tillegg binder LMWH seg til endotelceller i mye mindre grad enn NG, noe som også gir langtidssirkulasjon i plasma (2-4 ganger lengre).
NMG ikke har antitrombinegenskaper og derfor ikke forårsake hypokoagulasjon . Den antitrombotiske effekten av LMWH avhenger hovedsakelig av dens effekt på faktor Xa.
Imidlertid, hvis LMWH inneholder fraksjoner med en molekylvekt på mer enn 5400 D, som tilsvarer mer enn 18 disakkaridrester, så manifesteres også anti-IIa-aktivitet. Således, i en av de tidligste LMWH-ene, kalsiumnadroparin, hvis gjennomsnittlige molekylvekt er 4500 D, på grunn av fraksjoner med en molekylvekt på mer enn 5400 D, er forholdet mellom anti-IIa- og anti-Xa-aktivitet 1:4 .
LMWHs bidrar også til aktiveringen av fibrinolyse ved å frigjøre vevsplasminogenaktivatoren t-PA fra endotelet; i tillegg er de mindre mottakelige for virkningen av blodplate-antiheparin faktor IV og er følgelig mindre sannsynlig å forårsake heparin-immun trombocytopeni.
Den antitrombotiske effekten av LMWH har lenge vært assosiert utelukkende med anti-Xa-aktivitet, inntil det ble klart at bare 30 % av LMWH-aktiviteten utføres gjennom AT III, og 70 % gjennom den såkalte hemmeren av den eksterne koagulasjonsveien TFPI, interaksjon med heparin kofaktor II, hemming av prokoagulerende virkning av leukocytter, aktivering av fibrinolyse, modulering av det vaskulære endotelet (reseptor- og ikke-reseptor-mediert). Dette forklarer hvorfor pasienter forblir i en "antitrombotisk tilstand" etter subkutan administrering av en profylaktisk dose av LMWH i 24 timer, til tross for at ingen anti-Xa-aktivitet oppdages så tidlig som 12 timer etter injeksjon.
Fremskritt innen hemostasiologi har vist at i opprinnelsen til de fleste trombotiske fenomener spilles en stor rolle av aktivering av den eksterne koagulasjonsveien og frigjøring av vevsfaktor til blodet (TF). Denne mekanismen råder under graviditet, i perinatale, postoperative perioder, ved purulente-septiske sykdommer, antifosfolipidsyndrom (APS), fedme, onkologiske og mange kardiovaskulære sykdommer, så vel som ved en rekke relaterte tilstander: hjertefeil, cavafilter, perkutan transluminal koronar angioplastikk, lungeemboli, pulmonal distress syndrome, placentaavbrudd, fostervannsemboli, etc.
TFPI-faktor, eller lipoproteinassosiert koagulasjonshemmer (LACI-faktor), er en potent naturlig hemmer av den ekstrinsiske koagulasjonsveien. LMWH kan øke nivået i blodet betydelig. TFPI-faktoren kontrollerer faktor Xa negativ tilbakekoblingsmekanisme og hemmer en rekke komplekser som gjennom dannelsen av protrombinase fører til dannelse av trombin og deretter fibrin.
TFPI har andre farmakologiske egenskaper som et potensielt antitrombotisk middel: det er en hemmer av proteasedannelse, en direkte hemmer av faktor Xa og elastase, en hemmer av TF-mediert blodplate- og makrofagaktivering; det interagerer med lipoproteiner med lav tetthet med en endring i deres patogenetiske rolle (spesielt ved aterosklerose), interagerer med vaskulært endotel, gir modulering av endogene glykosaminoglykaner og nøytraliserer endogent dannet TF.
Under normale fysiologiske forhold syntetiseres TFPI i det mikrovaskulære endotelet og i små mengder av megakaryocytter og makrofager og syntetiseres ikke av normale hepatocytter eller storkarendotel. Mindre mengder TFPI stammer fra fibroblaster, men ved aktivering av disse cellene øker nivået av TFPI 6-8 ganger.
For å gå tilbake til effektene av LMWH, bør det bemerkes at, uavhengig av den patogenetiske mekanismen for trombose, har de til felles aktivering av trombinveien, og fordelen med LMWH er deres evne til å hemme dannelsen av trombin . Tatt i betraktning den mindre avhengigheten av den antitrombotiske effekten av LMWH på nivået av AT III enn for NG, kan vi tenke på bruken av LMWH hos pasienter med AT III-mangel.
I motsetning til NG-er, på grunn av deres lavere molekylvekt og større biotilgjengelighet, sirkulerer LMWH-er lenger i blodet og gir en forlenget antitrombotisk effekt ved betydelig lavere daglige doser. Kanskje en enkelt subkutan injeksjon av stoffet per dag: stoffene forårsaker ikke dannelse av hematomer i injeksjonsområdet.
LMWH forårsaker ikke hypokoagulasjon, siden den antitrombotiske effekten er rettet mot hemming av faktor Xa og den eksterne veien for blodkoagulasjon; 4 blodplater er mye mindre påvirket av antiheparinfaktoren, derfor forårsaker de sjelden trombocytopeni og forårsaker ikke immuntrombose (tabell 1).
Med tanke på virkningsmekanismen til LMWH og resultatene av deres bruk i bred klinisk praksis, mener de fleste forskere at det ikke er behov for laboratoriekontroll ved bruk av LMWH til profylaktiske formål. Likevel kan deres antikoagulerende effekt vurderes ved anti-Xa-aktivitet. Biologiske metoder for å overvåke behandlingen av NG og LMWH, tatt i betraktning deres effekt på ulike komponenter i hemostasesystemet, er presentert i tabell 2.
Før bruken av LMWH var terapikontrollen rettet mot å sikre en tilstrekkelig dose NG for å unngå farlige hemoragiske komplikasjoner. Ved bruk av LMWH er det praktisk talt ingen problemer med hypokoagulerbare effekter. Det er imidlertid svært viktig å kontrollere effektiviteten av stoffet. Til dette formål kan trombofilimarkører som trombin-antitrombinkomplekset, protrombin F1+2-fragmenter og spesielt fibrin-fibrinogen-nedbrytningsprodukter brukes. Markører for intravaskulær koagulasjon og trombofili er presentert i tabell 3.
Etableringen av fraværet av transplacental overgang av LMWH åpnet store muligheter for bred anvendelse i obstetrisk praksis, spesielt hos gravide kvinner med sykdommer i det kardiovaskulære systemet, med APS og i en rekke tilstander ledsaget av trombofili og intravaskulær koagulasjon. Den dominerende effekten av LMWH på den eksterne veien for blodkoagulasjon åpner for et fristende perspektiv for behandling av endotelforandringer ved svangerskapsforgiftning.
Erfaring med LMWH nadroparin kalsium (Fraxiparine) i obstetrisk praksis indikerer at LMWH er de foretrukne legemidlene i forebygging av tromboemboliske komplikasjoner hos gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer, siden disse pasientene trenger langvarig (gjennom svangerskapet, fødsel) bruk av antikoagulantia, så vel som hos gravide kvinner med en cava-filter, hos pasienter med en historie med trombose og mangel på naturlige antikoagulantia - AT III og protein C som forebygging av tromboemboliske komplikasjoner etter keisersnitt og i postpartumperioden i høyrisikogrupper for disse komplikasjonene. LMWH er gunstig hos kvinner med tilbakevendende spontanabort og APS. Dette er patogenetisk begrunnet på grunn av det faktum at LMWH påvirker de hemostaseforstyrrelsene som induseres av lupus antikoagulant, antikardiolipiner, deres komplekser, nemlig forstyrrelse av veien for aktivering og virkning av protein C, endotelskade og nedsatt frigjøring av AT III, TFPI, prostacyklin og etc. Dermed forhindrer LMWH utviklingen av mikro- og makrotrombose ved APS.
En positiv egenskap til LMWH (spesielt kalsiumnadroparin) er lindring innen 2-3 dager etter DIC hos gravide kvinner med svangerskapsforgiftning . Som regel er dette ledsaget av en regresjon av sykdommen. Imidlertid, hvis de viktigste manifestasjonene av svangerskapsforgiftning ikke forsvinner, er LMWH-behandling i mer enn 1 uke upassende. Det er mulig at den observerte positive effekten av LMWH hos gravide kvinner med initiale former for gestose skyldes effekten på endotelet. I tillegg til den stabiliserende effekten av blodplatehemmende midler og antikoagulantia, forhindrer LMWH uttrykk for von Willebrand-faktor på endotelet.
Skille mellom profylaktiske og terapeutiske doser av LMWH . Spørsmålet om behandlingens varighet, som avhenger av den underliggende sykdommen, er fortsatt viktig. Hos gravide med arvelig trombofili er det derfor nødvendig å bruke LMWH gjennom hele svangerskapet. Gitt at ved arvelig trombofili, så vel som i en rekke andre tilfeller, antikoagulasjonsbehandling er nødvendig gjennom hele svangerskapet, er LMWH det foretrukne stoffet også fordi det ikke forårsaker osteopeni under langtidsbehandling. Hos gravide med cavafilter brukes LMWH i tredje trimester, under fødsel og i postpartumperioden; med samtidig APS - gjennom hele svangerskapet med alternerende forebyggende og terapeutiske doser; hos gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer brukes LMWH fra tredje trimester av svangerskapet.
Forebygging av tromboemboliske komplikasjoner etter keisersnitt er spesielt relevant når flere risikofaktorer kombineres: ekstragenitale sykdommer (spesielt hjertepatologi), fedme, APS, etc. Varigheten er minst 10 dager. Den profylaktiske dosen av en av de første og mest studerte LMWH-ene, nadroparinksium (Fraxiparine), er vanligvis 150 ICU/kg subkutant én gang daglig (vanligvis 0,3 mg). Det skal bemerkes at anti-Xa-aktiviteten til nadroparin-kalsium oftere måles i anti-Xa ICU-enheter. 1 ICU tilsvarer 0,41 internasjonale enheter av anti-Xa.
Fraxiparinløsning er tilgjengelig i engangssprøyter på 0,3, 0,4, 0,6, 1 ml. Det er praktisk å bruke, injeksjoner er smertefrie og etterlater ikke hematomer. Legemidlet injiseres under huden på bukveggen, noe som gjør det mulig å bruke det poliklinisk.
Dermed åpner bruken av LMWH i obstetrisk praksis for nye muligheter for effektiv forebygging og behandling av tromboemboliske komplikasjoner, sykdommer assosiert med DIC, samt sjokk- og sjokklignende tilstander.
Nadroparin kalsium -
Fraxiparine (handelsnavn)
(Sanofi Synthelabo)
I.E. Nikitsky, S.V. Obolensky (Department of Anesthesiology and Intensive Care, MAPO, St. Petersburg)
På 1970-tallet ble det oppdaget at ved å endre de fysisk-kjemiske egenskapene til konvensjonelt heparin, er det mulig å forbedre spekteret av dets farmakologiske effekter betydelig, siden bare omtrent 1/3 av heparinmolekylet bestemmer dets antikoagulerende aktivitet. I andre halvdel av 1980-tallet skapte flere farmasøytiske selskaper ulike preparater av lavmolekylære hepariner (ardeparin, dalteparin, nadroparin, parnaparin, reviparin, tinzaparin, certoparin, enoksaparin). For å oppnå lavmolekylære hepariner, brukes metoder for kjemisk eller enzymatisk depolymerisering av konvensjonelt heparin. Kommersielle preparater av lavmolekylære hepariner har en molekylvekt på 4000 til 6500 dalton. Hepariner med lav molekylvekt (LMWH) skiller seg fra konvensjonelt heparin i deres lavere evne til å katalysere inaktivering av trombin (f. IIa) sammenlignet med inaktivering av faktor Xa. I konvensjonelt heparin er forholdet mellom aktivitet mot faktorene Xa og IIa 1:1; i kommersielle LMWH-preparater varierer dette forholdet fra 2:1 til 4:1. Natriumsalter av hepariner etter subkutan administrering er mindre sannsynlig å forårsake utvikling av subkutane hematomer enn kalsiumsalter.
Den biologiske aktiviteten til hepariner avhenger av lengden på molekylene deres: høymolekylære fraksjoner av heparin hemmer like mye aktiviteten til både trombin og f.Xa, lavmolekylære fraksjoner (molekylvekt mindre enn 5400 dalton) har bare anti-f.Xa aktivitet.
Det er fastslått at den antitrombotiske effekten av AT-III avhenger av dets evne til å hemme aktiviteten til f.Xa, snarere enn av evnen til å hemme aktiviteten til trombin. Derfor bør den antikoagulerende effekten av fraksjoner av heparin med lav og høy molekylvekt teoretisk være den samme hvis de katalyserer inaktiveringen av f.Xa med antitrombin III like mye. Fraksjoner med lav molekylvekt av heparin har høy antikoagulerende aktivitet, til tross for at de ikke øker APTT, som vanligvis brukes til å vurdere den biologiske aktiviteten til konvensjonelle heparinpreparater. Imidlertid er bruk av LMWH assosiert med en liten, men statistisk signifikant økning i blødning.
Enoksaparin(Clexane, Lovenox) er et lavmolekylært heparin utviklet av forsknings- og utviklingsavdelingen til Rhone Poulenc Rorer. Legemidlet produseres ved kontrollert depolymerisering av heparinbenzylester og inneholder korte mukopolysakkaridkjeder med en gjennomsnittlig molekylvekt på 4500 dalton. Enoxaparin ble designet for å maksimere den antitrombotiske effekten slik at risikoen for blødning minimeres. Enoksaparin er dobbelt så effektivt som heparin og tre ganger så effektivt som Dextran 70 når det gjelder å redusere forekomsten av dyp venetrombose i høyrisikotilfeller, har høy affinitet for AT-III og har en dobbel virkningsmekanisme på blodkoagulasjonskaskaden . Som heparin hemmer enoksaparin trombin, men det virker også på protrombinase (f.Xa, f.V, kalsium og fosfolipid). Enoksaparin påvirker litt den funksjonelle aktiviteten til blodplater, noe som er av klinisk betydning, fordi. Det antas at interaksjonen mellom heparin og blodplater bidrar til bivirkningene forbundet med blødning og trombose. Det er en antagelse om at den antitrombotiske aktiviteten til hepariner er assosiert med hemming av f.Xa, og den hemorragiske aktiviteten skyldes virkningen på f.IIa.
Enoksaparin består av en blanding av små mukopolysakkaridfragmenter og har en molekylvekt på 45 000 dalton.
Produksjonsprosessen og kilden til heparin spiller en rolle i egenskapene til LMWH, påvirker sikkerheten ved bruk av heparinderivater (for eksempel er det mer sannsynlig at bovint heparin forårsaker trombocytopeni). Enoksaparin er avledet fra heparin i tarmslimhinnen til grisen. Det er utviklet i form av natriumsalt, fordi i denne formen er adsorpsjonen etter subkutan injeksjon høyest, forskjellene i individuell følsomhet er lavest. Enoksaparin inneholder 31,2 % korte kjeder med en molekylvekt på mindre enn 2500 dalton.
Biologiske egenskaper til enoksaparin
Enoksaparin har en lignende aktivitet som heparin når det gjelder å hemme f.Xa, men dets aktivitet i å hemme f.IIa er redusert. Enoksaparin hemmer protrombinasekomplekset ved å blokkere dannelsen av trombin og hemmer trombin direkte. Enoksaparin har praktisk talt ingen merkbar effekt på blodplatefunksjonen, binder seg svakt til endotelceller, noe som fører til en reduksjon i hemorragisk virkning og forbedrer biotilgjengeligheten sammenlignet med heparin.
Enoksaparin 1 mg har vist seg å ha samme anti-Xa-aktivitet som 0,67 mg ufraksjonert (NG). Etter subkutan injeksjon av enoksaparin er nesten all anti-Xa-aktivitet tilgjengelig for pasienten, mens ved subkutan injeksjon av NG er kun 1/3 av anti-Xa-aktiviteten effektiv. Anti-IIa-aktivitet på 1 mg enoksaparin er lik aktiviteten til 0,16 mg NG. Denne effekten av enoksaparin på trombin er assosiert med en svakere effekt på aktivert partiell tromboplastintid (APTT). Den antikoagulerende aktiviteten til 1 mg enoksaparin tilsvarer omtrent 0,107 mg NH når den virker via den indre koagulasjonsveien.
Når koagulasjonsprosessen utløses av en ekstern vei, er hovedvirkningen til heparin assosiert med blokkering av den katalytiske aktiviteten til trombin. Enoksaparin hemmer ikke bare trombinaktivitet, men forhindrer også dannelsen av nye trombinmolekyler. Korte kjeder av enoksaparin påvirker ikke trombin direkte, men hemmer kun protrombinasekomplekset.
Den internasjonale standarden for enoksaparin som brukes til å bestemme biologisk aktivitet under produksjon er som følger:
1 mg enoksaparin inneholder 100 IE f.Xa-hemmer, 27 IE f. IIa-hemmer, 32 IE koagulasjonshemmer.
Det ble funnet at NG induserer blodplateaggregering ved konsentrasjoner fra 0,25 til 100 µg/ml, og enoksaparin forårsaker ikke blodplateaggregering ved konsentrasjoner under 2,5 µg/ml, noe som forårsaker lavere trombocytopeni, som fører til trombose og blødning.
NG ved konsentrasjoner som nesten fullstendig hemmer dannelsen av trombin i blodplatefattig plasma forårsaker kun en forsinkelse i dannelsen av trombin i blodplaterikt plasma, uten å påvirke mengden trombin som dannes nevneverdig. Dette kan forklares med frigjøring av blodplatefaktor 4 (TF4) fra aktiverte blodplater, som hemmer heparin. Enoksaparin forårsaker ikke bare en forsinkelse, men hemmer også dannelsen av trombin i blodplaterikt plasma, noe som tyder på at enoksaparin er mindre utsatt for virkningen av TF4. Korte kjeder av enoksaparin binder seg til TF4 og nøytraliserer det. Lange kjeder hemmer trombin. Enoksaparin hemmer protrombinasekomplekset (som inkluderer f.Xa), hemmer dannelsen av trombin og inaktiverer også trombin direkte. Inhibering av protrombinaseaktivitet av enoksaparin skiller seg fra anti-Xa-aktivitet, som ganske enkelt er virkningen av forbindelsen på en isolert faktor, og ikke på hele bildet in vivo (Hemker, 1987).
Enoksaparin binder seg svakere til humane endotelceller og hemmer dem mindre.
Det påvirker ikke blodplateaggregering forårsaket av ADP, adrenalin, kollagen og arakidonsyre (Valenga, 1985).
Vevsfaktorveihemmeren (TFP) er en ekstrinsisk koagulasjonsfaktor som har vært under aktiv undersøkelse de siste fem årene. IPTP virker muligens på vevsfaktorbanen i to trinn: først binder og inaktiverer det f.Xa, og deretter binder og hemmer det TF-TF/f.VIIIa-komplekset for å danne det kvaternære inhiberende komplekset TF-f.VIIIa/IPTF- f.Xa. Enoksaparin, som heparin, har vist seg å raskt indusere IPTP-frigjøring etter intravenøs og subkutan administrering (Drugs, 1992).
Eksperimentell legemiddelfarmakologi
Hos primater har plasma anti-Xa-aktivitet blitt funnet å være høyere og mer stabil etter subkutan injeksjon av 1 mg/kg enoksaparin sammenlignet med 1 mg/kg ufraksjonert heparin. 12 og 24 timer etter injeksjon finnes anti-Xa-aktivitet i plasma, som ikke observeres ved introduksjon av heparin. Det er vist hos primater at subkutan administrering av tre forskjellige doser enoksaparin (50, 100 og 200 IE anti-Xa/kg) resulterer i doseavhengige anti-Xa- og anti-IIa-aktiviteter; mens anti-Xa-aktivitet var høyere enn anti-IIa-aktivitet.
Hos kaniner har intravenøse injeksjoner av like doser ufraksjonert heparin og enoksaparin vist seg å resultere i lignende plasmanivåer av anti-Xa-aktivitet; imidlertid induserte enoksaparin lavere anti-IIa-aktivitet.
Når det ble administrert subkutant til hunder med 2,5 mg/kg, ga enoksaparin samme antitrombotiske effekt som subkutan administrering av 10 mg/kg heparin. Innføringen av 1 mg/kg enoksaparin i 24 timer ble ledsaget av en mer uttalt og forlenget antitrombotisk effekt enn den samme vektdosen av heparin. Når det ble administrert intravenøst i samme eksperimentelle modell, var imidlertid ED50-verdien for enoksaparin høyere enn for heparin (45 μg/kg mot 30 μg/kg).
Den antitrombotiske aktiviteten til enoksaparin ble studert i eksperimenter på ekstrakorporal sirkulasjon hos sau. Samtidig har enoksaparin og heparin samme effektivitet for å forhindre koagulasjon under ekstrakorporale forhold.
Farmakokinetikk av enoksaparin
Det finnes ingen enkel direkte metode for å vurdere nivået av heparin eller enoksaparin i blodet. Farmakokinetikken til enoksaparin ble studert ved dets effekt på koagulasjonsfaktorer (f. Xa eller f. IIa) eller ved generelle koagulasjonstester (APTT). Biotilgjengeligheten til enoksaparin er mer enn 90 %, og den for konvensjonelt heparin er 15-30 %. Ved subkutan injeksjon av enoksaparin er halveringstiden 2-3 ganger høyere sammenlignet med samme dose heparin, og levetiden i blodet er lengre (Does et al., 1985).
Etter subkutan injeksjon av enoksaparin hos mennesker er anti-Xa-aktiviteten maksimal etter 3-4 timer, størrelsen på toppaktiviteten avhenger av dosen av legemidlet. Studiet av individuelle variasjoner i kinetikken til enoksaparin viste en høy stabilitet av biotilgjengeligheten til legemidlet i fullstendig fravær av individuelle svingninger, mens biotilgjengeligheten til heparin er individuell og varierer betydelig. Fragmenter av enoksaparin med anti-Xa-aktivitet passerer ikke gjennom karveggen.
Halveringstiden for anti-Xa-aktiviteten til enoksaparin er 4 timer og er doseuavhengig. Halveringstiden for anti-Xa-aktiviteten til heparin ved intravenøs injeksjon er ca. 1 time og er doseavhengig. Halveringstiden for anti-IIa-aktivitet i enoksaparin er ca. 2 timer, noe som fører til en økning i forholdet mellom anti-Xa/anti-IIa over tid etter injeksjon.
Det er vist in vivo og in vitro at binding av heparin og dets fragmenter til vaskulært endotel nøytraliserer anti-Xa- og anti-IIa-aktivitet. Jo høyere molekylvekt, jo høyere er bindingen til det vaskulære endotelet.
Basert på studiet av virkningen av enoksaparin på nivået av protein C og vevsplasminogenaktivator (TPA) for å bestemme den profibrinolytiske effekten av LMWH, ble det funnet at i tilfelle av intravenøs administrering, påvirket ikke stoffet nivået av protein C, men det var en signifikant økning i TPA hos de pasientene som ble administrert doser over 7500 anti-Xa-enheter av aktivitet (ca. 60-80 mg enoksaparin). tPA-aktiviteten var maksimal etter 3 timer og gikk gradvis tilbake til normal innen 24 timer. Ved subkutan administrasjon påvirket ikke stoffet protein C eller tPA i løpet av de første 24 timene. Ved fortsatt injeksjon oppstod en økning i tPA, og nivået av protein C forble uendret (Waleng et al., 1994). Disse dataene indikerer at enoksaparin er i stand til å lette mekanismen for endotelfrigjøring, noe som fører til en betydelig økning i sirkulerende TPA, noe som bidrar til den antitrombotiske effekten av stoffet.
Heparin og enoksaparin har samme hemmende effekt på dannelsen av trombin i blodplatefattig plasma. Derimot hemmet enoksaparin 1 mg/kg subkutant protrombinaktivering i fullblodslevring, noe som ikke ble observert med konvensjonelt heparin subkutant. Dette antyder at heparin er utsatt for en blodplatekomponent, som kan være TF4 (Bar et al., 1996).
Enoxaparin i praksis
Hos pasienter med høy risiko for å utvikle trombose og tromboemboli kan subkutane injeksjoner av enoksaparin før kirurgi med videre fortsettelse av behandlingen inntil fullstendig avskaffelse av sengeleie eller tilstanden av hemostase forhindre disse komplikasjonene. Etter operasjonen, ved den optimale subkutane dosen på 20 eller 40 mg én gang daglig, med start 2 timer før operasjonen, var enoksaparin like effektivt som subkutan heparin i en dose på 5000 IE to ganger eller tre ganger daglig.
I en studie (Sugex., 1985) ble enoksaparin i doser på 60, 40, 20 mg sammenlignet med subkutan administrering av heparin i en dose på 5000 IE tre ganger daglig, med den første injeksjonen 2 timer før operasjonen og konkluderte med at administrering på 40 mg én gang per dag er preget av det høyeste effektivitets-/sikkerhetsforholdet i forebygging av dyp venetrombose (DVT) i nedre ekstremiteter. Det har blitt konkludert med at subkutant administrering av 40 mg er like effektivt som subkutant administrering av 20 mg to ganger daglig (Barsotti., 1994). Forekomsten av blødninger var 1,3 % i 20 mg-gruppen og 2 % i 40 mg-gruppen. Sårhematomer utviklet seg hos henholdsvis 1,3 % og 1,4 % av pasientene (Sugex., 1985).
En studie (Farkas et al., 1993) viste at enoksaparin s.c. 20 mg før operasjon og 40 mg daglig etter operasjon ga samme sikkerhet og effekt som ufraksjonert heparin ved en dose på 5000 - 7500 IE to ganger daglig dag etter operasjon i forebygging av DVT etter rekonstruktiv vaskulær kirurgi.
Under hemodialyse utsettes pasienter for to typer risiko - mulig blodpropp i hemodialysesirkulasjonen, og økt blødningsrisiko på grunn av bruk av antikoagulantia. Ved en dose på 1 mg/kg som en IV-bolus før operasjon, gir det det beste effekt/sikkerhetsforholdet. Hos pasienter med høy blødningsrisiko ved doser på 0,5-0,75 mg/kg er enoksaparin mest effektivt og tolereres best, i motsetning til heparin, som krever en initial IV bolusinjeksjon etterfulgt av infusjon gjennom hele hemodialysen (Brikel., 1995).
I en studie (Ruzol et al., 1994), for å bestemme den optimale effektive dosen av enoksaparin, ble doser på 0,75, 1,0, 1,25 mg/kg bolusert i begynnelsen av økten. Hver økt varte i 4 timer. Den antitrombotiske effekten av enoksaparin var høy, alle økter ble utført i 4 timer uten koagulasjon i apparatet og krevde ikke en ny injeksjon med enoksaparin. Antall og størrelse på fibrinringer og avleiringer i dialysesystemet avtok med økende dose, spesielt mellom første og fjerde time ved dosen 0,75 mg/kg. Det var ingen hemoragiske komplikasjoner under og etter dialyseøkten. Komprimeringstiden til stikkstedene varierte fra 4,3 til 6 minutter i tre grupper. APTT-vurderingen viste ingen gjenværende redusert koagulasjon ved doser på 0,75 eller 1 mg/kg. Hos 50 % av pasientene behandlet med 1,25 mg/kg var imidlertid APTT moderat forhøyet.
Anti-Xa-aktiviteten økte statistisk signifikant med økende dose i henhold til dataene oppnådd ved 4. time: 0,75 mg / kg - 5,2 μg / ml; 1 mg/kg - 6,8 mcg/ml; 1,25 mg / kg - 8,7 mcg / ml. Lignende data ble oppnådd for anti-IIa-aktivitet i løpet av den fjerde timen: 0,75 mg/kg - 4,0 μg/ml; 1 mg / kg - 5,6 μg / ml; 1,25 mg/kg - 7,8 mcg/ml. Dose-responsforholdet var lineært for disse biologiske aktivitetsparametrene. Det beste forholdet mellom sikkerhet og aktivitet oppnås ved en dose på 1 mg/kg (Buffort, Ruzol, Denilet., 1994).
Bruk av enoksaparin med forlenget hemofiltrering i 15 og 60 dager med kontinuerlige injeksjoner av enoksaparin i doser på 0,4-0,6 mg/kg/dag tillot effektiv hemofiltrering uten hemorragiske komplikasjoner (Lorencyni., 1992).
I følge en rekke artikler om bruk av enoksaparin under ekstrakorporale hemokorreksjonsoperasjoner kan det konkluderes med at det tolereres godt selv hos pasienter med økt blødningsrisiko. Anbefalt dose er 1 mg/kg, ved økt blødningsrisiko injiseres 0,5 - 0,75 mg/kg i blodet som bolus før operasjon i 4 timer og deretter? del av dosen hver time hvor økten fortsetter (Ruzol, Gyrnuar., 1994). Fullstendig koagulasjon i apparatet forekom i 0,6 % av tilfellene, og blødninger i 0,2 % av tilfellene.
I en studie om bruk av enoksaparin i høye doser (1 til 2,2 mg/kg/dag for to subkutane injeksjoner) ved behandling av lungeemboli og DVT i underekstremitetene (Ganvje., 1992), ble det konkludert med at ved en dose på 2 mg/kg/dag subkutan enoksaparin uten dosejustering eller laboratorietesting er effektivt og trygt for behandling av diagnostisert trombose.
TYPENOX-teamet sammenlignet en fast subkutan dose enoksaparin med en skreddersydd intravenøs dose ufraksjonert heparin gitt som en kontinuerlig IV-infusjon i 10 dager i behandlingen av 134 pasienter med proksimal venetrombose. Pasienter i heparingruppen (n = 67) fikk en kontinuerlig infusjon av 500 IE/kg/24 timer med heparinnatrium for å holde aPTT 1,5 til 2,5 ganger normal. Pasienter i enoksaparingruppen (n = 67) fikk enoksaparin 1 mg/kg subkutant hver 12. time. Signifikant eller moderat DVT-lyse forekom hos 60 % av pasientene i enoksaparingruppen og bare hos 31 % av pasientene i den ufraksjonerte heparingruppen. Den beste kliniske effekten av enoksaparin ble ikke ledsaget av en økning i antall alvorlige blødninger. Mindre blødninger (petechial) ble observert hyppigere med enoksaparin enn med heparin. En adekvat og langvarig antikoagulerende effekt kan oppnås ved to subkutane injeksjoner av enoksaparin i doser tilpasset pasientens vekt (1 mg/kg to ganger daglig etter 12 timer). Det er bevist at noen timer etter avsluttet heparininfusjon, når effekten av den skadelige faktoren vedvarer, reaktiveres den trombotiske prosessen i det skadede området (Cohen M., Demers C., Gurfinkel EP., 1997).
I doser som brukes til forebygging av venøs trombose, har enoksaparin praktisk talt ingen effekt på blødningstid, VSC, APTT, og har ingen effekt på blodplateaggregering. Legemidlet metaboliseres i liten grad i leveren, hovedsakelig utskilles uendret i urinen. Toppen av anti-Xa-aktiviteten til legemidlet i blodplasma nås etter 3-5 timer og bestemmes ved subkutan administrering innen 24 timer etter en enkelt injeksjon. Eliminasjonshalveringstiden er ca. 4 timer, men hos eldre og pasienter med nyreinsuffisiens kan den øke opp til 5-7 timer. Under hemodialyse endres ikke eliminasjonen av enoksaparin. Ved utnevnelse av LMWH kan det utvikles immun-allergisk trombocytopeni, som kan oppstå mellom 5 og 21 dagers behandling. Med en reduksjon i antall blodplater med 30-50 % av startverdien, bør behandlingen med enoksaparin avbrytes. Enoksaparin bør administreres med forsiktighet i tilfeller med potensiell risiko for blødning, hypokoagulasjon, pasienter med alvorlig leversykdom.
I de første dagene av behandlingen med enoksaparin kan moderat forbigående asymptomatisk trombocytopeni forekomme. Kanskje en asymptomatisk og reversibel økning i antall blodplater, en økning i nivået av levertransaminaser.
Ved overdosering med intravenøs, subkutan, ekstrakorporal administrering er hemoragiske komplikasjoner mulig. Selv ved høye doser av protamin er imidlertid ikke anti-Xa-aktivitet fullstendig nøytralisert (med maksimalt 60%). Ved hemodialyse administreres enoksaparin initialt i en dose på 1 mg/kg over en 4-timers prosedyre. For pasienter med høy blødningsrisiko reduseres dosen til 0,5-0,75 mg/kg. Med tegn på fibrinavsetning og trusselen om trombose av systemet, med en lengre prosedyre, kan ytterligere 0,5-1 mg / kg administreres. Enoksaparin bør brukes under tett klinisk og laboratoriekontroll (E. Young et al. Thombosis and Haemostasis, 1993).
Funksjoner ved praktisk bruk av enoksaparin
Hepariner med lav molekylvekt bør ikke byttes på grunn av forskjeller i deres produksjonsprosess, molekylvekt, spesifikk anti-Xa-aktivitet, enheter og doser.
Sjeldne tilfeller av ryggmargshematom er beskrevet ved bruk av enoksaparin under spinal/epdural anestesi med utvikling av vedvarende eller irreversibel lammelse. Risikoen for denne komplikasjonen er høyere ved bruk av epiduralkateter etter operasjon.
Enoksaparin bør ikke administreres intramuskulært.
Risikoen for heparinindusert trombocytopeni kan vedvare i flere år. Utnevnelse av enoksaparin i slike tilfeller bør gjøres med forsiktighet.
Enoksaparin bør brukes med forsiktighet ved tilstander med økt risiko for blødning, i kombinasjon med salisylater, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, glukokortikoider, trombolytika, dekstraner.
Vanlig behandlingsvarighet er 5-10 dager, i ortopedi er effektiviteten av enoksaparinbehandling ved en dose på 0,5 mg / kg en gang daglig i tre uker bevist. Ved behandling av dyp venetrombose, lungeemboli, administreres enoksaparin subkutant i en dose på 1,5 mg/kg kroppsvekt én gang daglig eller 1 mg/kg to ganger daglig. Terapi utføres til en tilstrekkelig antikoagulerende effekt er oppnådd.
Sammenligning av enoksaparin med konvensjonelt heparin hos kirurgiske pasienter
Multisenterstudien «Genox» involverte 892 pasienter som gjennomgikk abdominale, gynekologiske, urologiske og thoraxoperasjoner. Onkologiske sykdommer ble observert hos 30 % av pasientene. Enoxapsrin ble administrert i doser på 60, 40 og 20 mg én gang daglig. Den første injeksjonen ble gitt 2 timer før operasjonen. Sammenligninger ble gjort med ufraksjonert heparin 5000 IE administrert subkutant 2 timer før operasjonen og deretter hver 8. time i de neste 7 dagene. Forsøk ble utført for å etablere det maksimale forholdet mellom effekt og risiko, for å bestemme hyppigheten av hemoragiske komplikasjoner i hver gruppe.
I alle studier, ved enhver dosering av enoksaparin, var APTT og blodcelleantall ikke forskjellig mellom gruppene, med unntak av antall erytrocytter i gruppen behandlet med enoksaparin 60 mg subkutant. Anti-Xa-aktivitet etter operasjon var 5,1-7,0, 3-4,2, 1,3-2,0 μg/ml plasma hos pasienter behandlet med henholdsvis 60, 40 og 20 mg enoksaparin. Derimot var plasmaaktiviteten hos pasienter behandlet med konvensjonelt heparin under 0,2 µg/ml. Det ble bemerket at enoksaparin var svært effektivt ved urologiske operasjoner. Antall sårhematomer skilte seg ikke statistisk signifikant i UFH- og LMWH-gruppene, men med en økning i dosen av enoksaparin økte antallet. I en av klinikkene utviklet sårhematomer hos 33 % av pasientene som fikk enoksaparin i doser på 40-60 mg.
Det er fastslått at den optimale dosen av enoksaparin i generell kirurgi er 20 eller 40 mg, og enoksaparin i en dose på 20 mg er like effektivt som ufraksjonert heparin i en dose på 5000 IE tre ganger daglig. Hos pasienter som fikk enoksaparin, var plasma anti-Xa amidolytisk aktivitet signifikant høyere enn i den konvensjonelle heparingruppen.
I pasientgruppen som fikk 60 mg enoksaparin var det tilfeller av systemiske blødningskomplikasjoner, som krevde avskaffelse av videre behandling med enoksaparin (Samama M., Combe S., 1988).
Vennligst aktiver JavaScript for å se