Mutasjoner i genet for cystisk fibrose. Vær forsiktig: cystisk fibrose! Symptomer, diagnose og behandling av cystisk fibrose hos barn. Genkopiering ved cystisk fibrose: mutasjoner i SCNN1-epitelnatriumkanalgenet

protein syntese. Detalj som viser proteinsyntese ved bruk av messenger-RNA opprettet under DNA-transkripsjon.

Cystisk fibrose er en arvelig sykdom der CFTR-proteinet, som er ansvarlig for transporten av kloridioner i cellene, forstyrres. Sykdommen er forårsaket av en mutasjon i et gen som ligger på det 7. kromosomet. Omtrent 1000 forskjellige mutasjoner av dette genet er kjent, som fører til forskjellige endringer i CFTR-proteinet: til fullstendig fravær, reduksjon i mengde, endringer i struktur og funksjon, og følgelig forårsaker et annet sykdomsforløp. Les mer om typene mutasjoner i CF og deres manifestasjoner i denne artikkelen.

Proteinsyntese i en celle

Et protein er et organisk molekyl som består av en lang kjede av aminosyrerester, og som foldes på en bestemt måte. Brudd på sekvensen av aminosyrerester i kjeden fører til feilaktig folding av proteinet og forstyrrelse av dets funksjon.

Proteinsyntese i en celle er en flertrinns kompleks prosess der hovedrollen spilles av DNA-molekylet. Et stykke DNA som inneholder informasjon om strukturen til et enkelt protein kalles et gen. Et DNA-molekyl inneholder flere hundre gener.

Informasjon om sekvensen av aminosyrerester i en proteinkjede registreres i DNA i form av spesifikt matchende nukleotider. Hver aminosyre i et protein tilsvarer en del av DNA-kjeden av tre tilstøtende nukleotider. Totalt er det 4 typer nukleotider i DNA: purin - adenin (A), gunin (G) og pyrimidin - cytosin (C) tymin (T).

Siden DNA er lokalisert i cellekjernen, og proteinsyntese skjer i cytoplasma, er det et mellomledd som overfører informasjon fra DNA til ribosomer. Et slikt mellomledd er i-RNA (messenger RNA):

Hovedstadiene av proteinsyntese kan skilles:

Den første fasen - syntesen av messenger-RNA (mRNA) skjer i kjernen, hvor informasjonen i DNA-genet omskrives til mRNA. Denne prosessen kalles transkripsjon (fra latin "transkripsjon" - omskriving).
På det andre trinnet kombineres aminosyrer med t-RNA-molekyler (overførings-RNA), som består av tre nukleotider.
Det tredje trinnet er prosessen med direkte syntese av polypeptidbindinger, kalt translasjon. Steget foregår i ribosomet.
På det fjerde stadiet skjer dannelsen av den sekundære (spiralformede) og tertiære (globulære) strukturen til proteinet, det vil si dannelsen av den endelige strukturen til proteinet.
PC-proteinet er festet til kjeder av sukkerarter som er viktige for riktig funksjon. Proteinet transporteres til stedet der det utfører sin funksjon.

Skjematisk er disse stadiene vist i figuren.

Nedenfor vises et ribosom (grønt) som kryper langs et RNA (blått) og en gradvis fremvoksende aminosyrekjede (gul).

protein syntese. Datakunstverk av protein som syntetiseres av et ribosom. Ribosomer er proteinpartikler som finnes i cellecytoplasma. Hvert ribosom har en stor og en liten underenhet. Messenger-ribonukleinsyre (mRNA, lilla) passerer mellom de to underenhetene og gir instruksjonene for sammenstilling av en proteinkjede (polypeptid) (gul) fra aminosyrer. mRNA har sitt opphav i cellens kjerne, og er en kopi av informasjonen kodet i DNA (deoksyribonukleinsyre). Prosessen med proteinsyntese fra mRNA i ribosomer er kjent som translasjon. Ulike sekvenser av mRNA produserer forskjellige proteiner.

Så i DNA, i sekvensen av nukleotider, er informasjon om strukturen til det fremtidige proteinet kodet. Derfor fører enhver endring (mutasjon) i et gen (seksjon av DNA) til endringer i det syntetiserte proteinet.

Hva er mutasjonsklassene?

Mutasjoner i CF er delt inn i 6 klasser.

Mutasjoner som forstyrrer mRNA-syntese. Som et resultat vises et defekt, kort mRNA, og CFTR-proteinet syntetiseres ikke, eller det syntetiseres et kort, ufullstendig protein som ikke fungerer.

Det er et brudd på dannelsen av den sekundære og tertiære strukturen til det syntetiserte proteinet, og et slikt protein når ikke cellemembranen, der det skal være, men brytes ned på vei til det, i cytoplasmaet. Den vanligste mutasjonen i cystisk fibrose, F508del, tilhører denne klassen.

Som et resultat av klasse III-mutasjoner blir arbeidet til CFTR-regulatoriske domener forstyrret (se detaljer). En normal mengde ikke-funksjonelt CFTR-protein dannes på cellemembranen.

IV-klasse av mutasjoner - transporten av klorider gjennom ionekanalen avtar på grunn av dens for raske lukking. Imidlertid fungerer kanalene delvis, det vil si at restfunksjonen til proteinet er bevart. Mutasjoner av IV og påfølgende klasser blir referert til som "lettere".

Klasse V-mutasjoner fører til en reduksjon i mengden av normalt mRNA og normalt protein på grunn av forstyrrelser i mRNA-modningsprosessen.

Klasse VI. . Noen mutasjoner kan forstyrre den regulatoriske effekten som CFTR har på andre ionekanaler i cellen (f.eks. natriumkanalen).

Figuren viser 6 klasser av mutasjoner i CF

Mutasjoner i genet for cystisk fibrose har forskjeller i hyppighet av forekomst (den vanligste mutasjonen er F508del) og fordeling i ulike populasjoner. For eksempel er W1282X mer vanlig hos Ashkenazi-jøder, 2143delT i Tyskland, Y122X på Island, T338I på Sardinia og 2183AA>G og R1162X i Nordøst-Italia. Totalt sett, over hele verden, forekommer bare et lite antall mutasjoner mer enn 0,1 % av tiden.

I Russland er følgende CF-mutasjoner mest vanlige:

Prosentandel av mutasjoner i den russiske befolkningen [Petrova N.V.]

Mutasjon	Relativ hyppighet av forekomst
F508del	55,9%
CFTRdele2,3(21kb)	6,9%
2143delT	2,0%
W1282X	1,8%
3849+10kbC>T	1,8%
2184insA	1,7%
N1303K G542X	1,5%
91677delTA	1,4%
R334W	0,8%
L138ins 3821delT 394delTT	0,5%
S1196X	0,4%
3944delTG	0,3%
604insA 621+1G>T 2789+5G>A 2183AA>G	0,2%
R347P R1162X 1898-1G>A W1282R 3667inTCAA D572N K598ins 3120+1G>A G480C R668C del ex4-10	0,06%
ikke identifisert	21,2%

Klassifisering av hyppig forekommende mutasjoner


Nedsatt proteinsyntese	Forstyrrelse av behandling eller transport	Dysregulering	Redusert ledningsevne	Reduserte nivåer av normale protein- eller RNA-molekyler	Endringer i reguleringsegenskapene til andre ionekanaler
G542X	F508del	G551D	R334W	3849+10kbCAT	G551D
W1282X	N1303K	G1244E	R347P	A455E
R553X	I507del	S1255P	R117H	IVS8(5T)
621+1CAT	S549I	D1270N	L206W	1811+1,6kbAAG
2143delT	S549R		, D836Y	2789+5GRA
1677delTA	R1066C		P205S	3272+26GRA
711+1BRT				M1137V
1609delCA				I1139V
R1162X				M1140
1717-8GRA				D1152H
1782delA				D1154G
Q890X
1898+3ARG
CFTRdele19
936delTA
Y122X

Genotype og fenotype

Generelt forårsaker klasse I-III-mutasjoner mer alvorlig svekkelse av CFTR-proteinfunksjon enn klasse IV- eller V-mutasjoner. Hos pasienter hvor begge mutasjonene tilhører klasse I-III, er det en uttalt lesjon i bukspyttkjertelen, underernæring, høy forekomst av meconium ileus, MDDD, tidligere og mer alvorlige manifestasjoner av lungefunksjonsforstyrrelser og et høyt nivå av svetteklorider .

Mutasjoner av klasse IV-V er vanligvis ledsaget av en mildere form for lungeskade, pankreasfunksjon er tilstrekkelig.

Når mutasjoner av IV-V og I-III klasser kombineres, har mutasjoner av IV-V klasser en dominerende effekt på fenotypen. Det vil si at "myke" mutasjoner har en dominerende effekt. Hos pasienter med to "myke" mutasjoner er funksjonen til CFTR-proteinet delvis bevart. Som et resultat bevares funksjonen til bukspyttkjertelen, normale eller grenseverdier av svetteklorider, og lungefunksjonen bevares i lang tid. Denne varianten av CF omtales ofte som atypisk. I nærvær av to "myke" mutasjoner kan bare ett av tegnene på CF observeres: nesepolypper, hyppig bihulebetennelse, tilbakevendende pankreatitt, levercirrhose, portal hypertensjon, tegn på bronkiektasi, obstruktiv azoospermi, meconium ileus, astma, vekstretardasjon , allergisk bronkopulmonal aspergillose, diffus panbronchiolitis, pseudo-smørsyndrom. Ved nærvær av disse tegnene anbefales en undersøkelse for CF i et spesialisert medisinsk genetisk senter og regelmessig medisinsk tilsyn.

Det klareste forholdet mellom genotypen og kliniske manifestasjoner av CF observeres bare for patologien til bukspyttkjertelen. For lungepatologi er forholdet mellom genotype og fenotype mye mindre uttalt. En rekke immunresponsmodifiserende gener er identifisert som påvirker alvorlighetsgraden av lungeskade ved CF. Tilstedeværelsen av disse genene, deres innflytelse på dannelsen av immunresponsen, på mottakelighet for P aerugenosa, samt påvirkningen av miljøfaktorer (røyking, eksponering for allergener, riktigheten av den foreskrevne behandlingen) forklarer det forskjellige forløpet av CF hos bærere av samme mutasjoner og til og med hos medlemmer av samme familie.

Genotype og dysfunksjon av bukspyttkjertelen

Med mutasjoner av klasse I-III er funksjonen til bukspyttkjertelen svekket, med mutasjoner av klasse IV-V forblir funksjonen til bukspyttkjertelen tilstrekkelig. Kombinasjonen av mutasjoner av klasse I-III og IV-V er tilstrekkelig til å opprettholde funksjonen til bukspyttkjertelen på et kompensert nivå. Men med alderen kan bukspyttkjertelinsuffisiens utvikle seg i dette tilfellet, så vel som tilbakevendende akutt og kronisk pankreatitt.

Effekten av MB-genmutasjoner på bukspyttkjertelfunksjonen [Petrova N.V.; G. Castellani et al.]

Tilstrekkelig bukspyttkjertelfunksjon, "myke" mutasjoner

Uttalt skade på bukspyttkjertelen, "alvorlige" mutasjoner

3272-26A>G
3849+10kbC>T
711+3A>G
A455E
D110H
D1152H
D1270N
D565G
G178R
G576A
K598ins
L138ins
L206W
R117C
R117H
R334W
R347P
R347P
R352Q
R668C
V232D

l507del;
R1162X;
1078delT
1609delCA
1677delTA;
1717-1G>A;
1811+1,6kbA>G
1898+1G>A
1898+5G>T
2143delT
2183AA>G
2184delA;
2184insA;
2751+2T>A
2789+5G>A
2869insG
296+1G>C
3120+1G>A
3659delC
3667insTCAA;
3821delT;
Y122X
3905insT
3944delTG
394delTT;
604insA;
621+1G>T;
711+1G>T
CFTRdele2,3(21kb);
E822X
F508del;
G542X;
G551D;
G85E;
K710X
N1303K;
Q890X
R1066C
R1070Q-S466X
R1158X
R553X;
R560T;
S1196X;
S549N
W122X;
W1282X;
W496X

CF genotype og lungepåvirkning

Med mutasjoner av klasse I-III er frekvensen av nedgang i lungefunksjon høyere enn med mutasjoner av klasse IV-V.

Det har blitt observert at CF-pasienter, homozygote for F508del-mutasjonen og heterozygote for F508del-mutasjoner og mutasjoner i genregionene som koder for nukleotidbindende domener (NBF), er mer utsatt for P. aeruginosa-infeksjon. Alle CF-pasienter som er homozygote for F508del-mutasjonen har alvorlige lungelesjoner.

I tillegg ble det funnet at CF-pasienter med milde mutasjoner og intakt bukspyttkjertelfunksjon har mindre alvorlig lungeskade og lavere risiko for P. aeruginosa-kolonisering, noe som tyder på en sammenheng mellom manifestasjon av bukspyttkjerteldysfunksjon og lungefunksjon. Imidlertid, ifølge andre forfattere, er lungeskadens natur, i motsetning til bukspyttkjertelskadens natur, ikke direkte avhengig av CFTR-genotypen.

Andre manifestasjoner av CF

Med mutasjoner av klasse I-III er slike manifestasjoner av cystisk fibrose som leverskade, meconium ileus, distalt interstitiell obstruksjonssyndrom, cystisk fibrose-avhengig diabetes mellitus mer vanlig og mer uttalt. Imidlertid er koblinger mellom en bestemt mutasjon og utviklingen av disse komplikasjonene ikke bevist.

mannlig infertilitet. Obstruktiv azoospermi forekommer hos nesten alle menn med CF og er assosiert med medfødt bilateralt fravær av vas deferens. Fertile menn med CF bærer vanligvis 3849+10kbC>T-mutasjonen.

Spesifikk terapi for ulike typer mutasjoner

For tiden pågår et aktivt søk etter medikamenter som kan gjenopprette normal syntese og funksjon av CFTR-proteinet.

Det er 3 hovedgrupper av stoffer

Korrektorer - med klasse II-mutasjoner hjelper de proteinet med å danne riktig struktur og komme inn i cellemembranen: 4-fenylbutyrat / genistin, en analog av sildenafil-KM11060, curcumin, VX-809, bitazol (korrektor 29).
Potensiatorer - gjenopprette arbeidet til kloridkanalen (mutasjoner III IV klasser): genistin; VX-770.
Stoffer som bidrar til riktig syntese av mRNA (klasse I-mutasjoner): aminoglykosider, ataluren (PTC124)
Stimulerende midler som virker på alternative kloridkanaler: duramycin.

Alle studier er på ulike stadier, og kun for G551D (klasse VI) mutasjonen, fikk stoffet Kalydeco, utviklet av Vertex, FDA-godkjenning i 2012 og brukes til behandling.

Det samme selskapet tester en kombinasjon av Kalydeco og et medikament med kodenavnet V890. Utviklerne rapporterte en betydelig forbedring i lungefunksjonen ved bruk av disse stoffene hos pasienter som er homozygote for den vanligste F508del ()-mutasjonen. Det pågår studier på muligheten for å bruke curcumin (et urtepreparat) som korrigerer for klasse II-mutasjoner.

For klasse I-mutasjoner G542X, Y122X og R553X, der defekt mRNA syntetiseres, er det vist at bruken av aminoglykosid-antibiotika (gentamicin) resulterer i syntese av fullstrengs mRNA og dannelse av noen mengder normalt CFTR-protein . Bruken av disse antibiotika forårsaker imidlertid betydelige bivirkninger. Det pågår søk etter mindre giftige analoger.

Mer vellykkede er studier om bruk av det nye stoffet ataluren hos pasienter med klasse I-mutasjoner. Utvikling er i fase 3 (kliniske studier) og i juni 2012 annonserte PTC Therapeutics (utviklingsselskap) betydelige forbedringer i lungefunksjonen med dette legemidlet.

Dermed har 6 klasser av mutasjoner i CF blitt identifisert, med forskjellige mekanismer for CFTR-proteindysfunksjon. Å forstå årsakene til utviklingen av den patologiske prosessen i forskjellige klasser av mutasjoner lar oss utvikle medisiner som er spesifikke for hver klasse av mutasjoner.

Det er en klar sammenheng mellom genotypen og lesjoner i bukspyttkjertelen. Typen forløp av lungepatologi er betydelig påvirket av gener som regulerer immunresponsen, derfor er det ikke funnet en åpenbar sammenheng mellom genotypen og nedsatt lungefunksjon.

Kanskje et atypisk forløp av CF med en overvekt av kun ett av symptomene. I nærvær av til og med ett av symptomene på CF, er det viktig å gjennomføre en diagnostisk undersøkelse for rettidig utnevnelse av adekvat terapi, som vil forhindre utvikling av alvorlig organskade med alderen.

Litteratur:

Kapranov N.I., Kashirskaya N.Yu., Sherman V.D. et al. Cystisk fibrose. Moderne prestasjoner og aktuelle problemer. Retningslinjer. M., 2011.

N.I. Kapranov, Kashirskaya N.Yu., Petrova N.V. cystisk fibrose . Prestasjoner og problemer på nåværende stadium

J. HullogA. Thomson Bidrag av andre genetiske faktorer enn CFTR til sykdomsgrad ved cystisk fibrose

Salvatore F, Scudiero O, Castaldo G. Genotype-fenotype-korrelasjon i cystisk fibrose: rollen til modifiseringsgener.

Ronald L. Gibson, Jane L BurnsogBonnie W. Ramsey. Patofysiologi og behandling av lungeinfeksjoner ved cystisk fibrose

J de Gracia, F Mata, A Aґ lvarez, T Casals, S Gatner, M Vendrell, D de la Rosa, L Guarner,

E Hermosilla. Genotype-fenotype korrelasjon for lungefunksjon ved cystisk fibrose

. . Isabelle Sermet Gaudelus, Michel Renouil, Anne Fajac, Laure Bidou et al. In vitro prediksjon av stoppkodonundertrykkelse av intravenøs gentamicin hos pasienter med cystisk fibrose: en pilotstudie

Rebecca K Rowntree og Ann Harris Den fenotypiske konsekvensen av CFTR-mutasjon. Anmeldelse

T.Gembitskaya, A. Chermensky, E. Boytsova Cystisk fibrose i dag: prestasjoner og problemer, utsikter for etiopatogenetisk terapi

- en alvorlig medfødt sykdom, manifestert av vevsskade og et brudd på den sekretoriske aktiviteten til de eksokrine kjertlene, samt funksjonelle forstyrrelser, først og fremst fra luftveiene og fordøyelsessystemet. Lungeformen for cystisk fibrose isoleres separat. I tillegg til det er det intestinale, blandede, atypiske former og meconium ileus. Pulmonal cystisk fibrose manifesterer seg i barndommen med en paroksysmal hoste med tykt sputum, et obstruktivt syndrom med gjentatt langvarig bronkitt og lungebetennelse, en progressiv forstyrrelse av luftveisfunksjonen som fører til brystdeformitet og tegn på kronisk hypoksi. Diagnosen stilles i henhold til anamnese, radiografi av lungene, bronkoskopi og bronkografi, spirometri, molekylær genetisk testing.

ICD-10

E84 cystisk fibrose

Generell informasjon

Endringer i cystisk fibrose påvirker bukspyttkjertelen, leveren, svette, spyttkjertler, tarm, bronkopulmonal system. Sykdommen er arvelig, med autosomal recessiv arv (fra begge foreldrene som er bærere av mutantgenet). Krenkelser i organene i cystisk fibrose forekommer allerede i den prenatale utviklingsfasen, og øker gradvis med pasientens alder. Jo tidligere cystisk fibrose manifesterer seg, jo mer alvorlig er sykdomsforløpet, og jo mer alvorlig kan prognosen være. På grunn av det kroniske forløpet av den patologiske prosessen trenger pasienter med cystisk fibrose konstant behandling og spesialisttilsyn.

Årsaker og mekanismer for utvikling av cystisk fibrose

I utviklingen av cystisk fibrose er det tre hovedpunkter som fører: skade på de ytre sekresjonskjertlene, endringer i bindevevet og vann- og elektrolyttforstyrrelser. Årsaken til cystisk fibrose er en genmutasjon, som et resultat av at strukturen og funksjonen til CFTR-proteinet (transmembranregulator for cystisk fibrose), som er involvert i vann- og elektrolyttmetabolismen i epitelet som fletter bronkopulmonalsystemet, bukspyttkjertelen, lever, mage-tarmkanalen, organer i reproduksjonssystemet, er forstyrret.

Med cystisk fibrose endres de fysisk-kjemiske egenskapene til hemmeligheten til eksokrine kjertler (slim, tårevæske, svette): den blir tykk, med økt innhold av elektrolytter og protein, og blir praktisk talt ikke evakuert fra utskillelseskanalene. Oppbevaring av en tyktflytende hemmelighet i kanalene forårsaker deres utvidelse og dannelse av små cyster, mest av alt i bronkopulmonale og fordøyelsessystemet.

Elektrolyttforstyrrelser er assosiert med høye konsentrasjoner av kalsium, natrium og klor i sekret. Slimstagnasjon fører til atrofi (krymping) av kjertelvevet og progressiv fibrose (gradvis erstatning av kjertelvevet med bindevev), tidlig opptreden av sklerotiske endringer i organene. Situasjonen er komplisert av utviklingen av purulent betennelse i tilfelle sekundær infeksjon.

Nederlaget til bronkopulmonalsystemet i cystisk fibrose oppstår på grunn av vanskeligheter med sputumutslipp (viskøst slim, dysfunksjon av ciliert epitel), utvikling av slimhinner (slimstagnasjon) og kronisk betennelse. Brudd på åpenheten til de små bronkiene og bronkiolene ligger til grunn for de patologiske endringene i luftveiene ved cystisk fibrose. Bronkialkjertler med mukopurulent innhold, økende i størrelse, stikker ut og blokkerer lumen i bronkiene. Sakkulær, sylindrisk og "dråpeformet" bronkiektasis dannes, emfysematøse områder av lungen dannes, med fullstendig obstruksjon av bronkiene med sputum - atelektasesoner, sklerotiske endringer i lungevev (diffus pneumosklerose).

Ved cystisk fibrose kompliseres patologiske endringer i bronkiene og lungene ved tillegg av en bakteriell infeksjon (Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa), abscessdannelse (lungeabscess) og utvikling av destruktive endringer. Dette skyldes forstyrrelser i det lokale immunsystemet (reduksjon i nivået av antistoffer, interferon, fagocytisk aktivitet, endringer i funksjonstilstanden til bronkialepitelet).

I tillegg til det bronkopulmonale systemet ved cystisk fibrose, er det skader på mage, tarm, bukspyttkjertel og lever.

Kliniske former for cystisk fibrose

Cystisk fibrose er preget av en rekke manifestasjoner som avhenger av alvorlighetsgraden av endringer i visse organer (eksokrine kjertler), tilstedeværelsen av komplikasjoner og pasientens alder. Det er følgende former for cystisk fibrose:

lunge (cystisk fibrose i lungene);
tarm;
blandet (påvirker samtidig luftveiene og fordøyelseskanalen);
meconium ileus;
atypiske former assosiert med isolerte lesjoner av individuelle kjertler av ekstern sekresjon (cirrhotic, edematous - anemisk), samt slettede former.

Delingen av cystisk fibrose i former er vilkårlig, siden med en dominerende lesjon i luftveiene observeres også brudd på fordøyelsesorganene, og med tarmformen utvikles endringer i bronkopulmonalsystemet.

Den viktigste risikofaktoren i utviklingen av cystisk fibrose er arv (overføring av en defekt i CFTR-proteinet - cystisk fibrose transmembrane regulator). De første manifestasjonene av cystisk fibrose observeres vanligvis i den tidligste perioden av et barns liv: i 70% av tilfellene skjer deteksjon i de første 2 årene av livet, i en eldre alder mye sjeldnere.

Pulmonal (respiratorisk) form for cystisk fibrose

Den respiratoriske formen for cystisk fibrose manifesterer seg i tidlig alder og er preget av blekhet i huden, sløvhet, svakhet, liten vektøkning med normal appetitt og hyppig SARS. Barn har en konstant paroksysmal, kikhoste med tykt mukopurulent sputum, gjentatt langvarig (alltid bilateral) lungebetennelse og bronkitt, med et uttalt obstruktivt syndrom. Pusten er hard, tørre og våte raser høres, med bronkial obstruksjon - tørr plystring. Det er en mulighet for å utvikle infeksjonsavhengig bronkial astma.

Respirasjonsdysfunksjon kan utvikle seg jevnt, forårsake hyppige forverringer, en økning i hypoksi, lungesymptomer (pustebesvær i hvile, cyanose) og hjertesvikt (takykardi, cor pulmonale, ødem). Det er en deformasjon av brystet (kjølt, tønneformet eller traktformet), en endring i neglene i form av klokkebriller og terminale phalanges av fingrene i form av trommestikker. Med et langt forløp av cystisk fibrose, er betennelse i nasopharynx funnet hos barn: kronisk bihulebetennelse, betennelse i mandlene, polypper og adenoider. Med betydelige brudd på funksjonen til ekstern respirasjon observeres et skifte i syre-basebalansen mot acidose.

Hvis lungesymptomer kombineres med ekstrapulmonale manifestasjoner, snakker de om en blandet form for cystisk fibrose. Det er preget av et alvorlig kurs, forekommer oftere enn andre, kombinerer lunge- og tarmsymptomer på sykdommen. Fra de første dagene av livet observeres alvorlig gjentatt lungebetennelse og bronkitt av langvarig natur, vedvarende hoste og fordøyelsesbesvær.

Kriteriet for alvorlighetsgraden av forløpet av cystisk fibrose anses å være arten og graden av skade på luftveiene. I forbindelse med dette kriteriet skilles fire stadier av skade på luftveiene ved cystisk fibrose:

jeg iscenesetter preget av intermitterende funksjonsendringer: tørr hoste uten oppspytt, lett eller moderat kortpustethet ved fysisk anstrengelse.
II trinn assosiert med utviklingen av kronisk bronkitt og manifesteres av hoste med sputum, moderat kortpustethet, forverret av anstrengelse, deformitet av fingrenes phalanges, fuktige raler, auskultert mot bakgrunnen av hard pust.
III trinn assosiert med progresjon av lesjoner i bronkopulmonalsystemet og utvikling av komplikasjoner (begrenset pneumosklerose og diffus pneumofibrose, cyster, bronkiektasi, alvorlig respirasjons- og hjertesvikt av høyre ventrikkeltype (“cor pulmonale”).
IV trinn preget av alvorlig kardio - lungesvikt, som fører til døden.

Komplikasjoner av cystisk fibrose

Diagnose av cystisk fibrose

En rettidig diagnose av cystisk fibrose er svært viktig når det gjelder å forutsi livet til et sykt barn. Lungeformen for cystisk fibrose er differensiert fra obstruktiv bronkitt, kikhoste, kronisk lungebetennelse av en annen opprinnelse, bronkial astma; tarmform - med tarmabsorpsjonsforstyrrelser som oppstår med cøliaki, enteropati, intestinal dysbakteriose, disakkaridase-mangel.

Diagnosen cystisk fibrose inkluderer:

Studiet av familie og arvelig historie, tidlige tegn på sykdommen, kliniske manifestasjoner;
Generell analyse av blod og urin;
Coprogram - en studie av avføring for tilstedeværelse og innhold av fett, fiber, muskelfibre, stivelse (bestemmer graden av enzymatiske lidelser i kjertlene i fordøyelseskanalen);
Mikrobiologisk undersøkelse av sputum;
Bronkografi (detekterer tilstedeværelsen av karakteristisk "dråpe" bronkiektasi, bronkiale defekter)
Bronkoskopi (avslører tilstedeværelsen av tykt og viskøst sputum i form av tråder i bronkiene);
røntgen av lungene (avslører infiltrative og sklerotiske endringer i bronkiene og lungene);
Spirometri (bestemmer den funksjonelle tilstanden til lungene ved å måle volumet og hastigheten til utåndet luft);
Svettetest - studie av svetteelektrolytter - den viktigste og mest informative analysen for cystisk fibrose (lar deg oppdage et høyt innhold av klorid- og natriumioner i svetten til en pasient med cystisk fibrose);
Molekylær genetisk testing (blodprøve eller DNA-prøver for tilstedeværelse av mutasjoner i cystisk fibrose-genet);
Prenatal diagnose - undersøkelse av nyfødte for genetiske og medfødte sykdommer.

Cystisk fibrose behandling

Siden cystisk fibrose, som en sykdom av arvelig natur, ikke kan unngås, er rettidig diagnose og kompenserende terapi av største betydning. Jo før adekvat behandling av cystisk fibrose startes, jo større sjanse har et sykt barn til å overleve.

Intensiv terapi for cystisk fibrose utføres hos pasienter med respirasjonssvikt av II-III grad, lungeødeleggelse, dekompensasjon av "cor pulmonale", hemoptyse. Kirurgisk inngrep er indisert for alvorlige former for tarmobstruksjon, mistenkt peritonitt, lungeblødning.

Behandlingen av cystisk fibrose er for det meste symptomatisk, rettet mot å gjenopprette funksjonene til luftveiene og mage-tarmkanalen, og utføres gjennom hele pasientens liv. Med overvekt av tarmformen for cystisk fibrose, er en diett med høyt proteininnhold (kjøtt, fisk, cottage cheese, egg) foreskrevet, med en begrensning av karbohydrater og fett (bare lett fordøyelig). Grov fiber er utelukket, med laktasemangel - melk. Det er alltid nødvendig å tilsette salt til maten, konsumere en økt mengde væske (spesielt i den varme årstiden) og ta vitaminer.

Erstatningsterapi for tarmformen for cystisk fibrose inkluderer å ta medikamenter som inneholder fordøyelsesenzymer: pankreatin, etc. (doseringen avhenger av alvorlighetsgraden av lesjonen, er foreskrevet individuelt). Effektiviteten av behandlingen bedømmes av normalisering av avføring, bortfall av smerte, fravær av nøytralt fett i avføringen og normalisering av vekt. For å redusere viskositeten til fordøyelseshemmeligheter og forbedre deres utstrømning, foreskrives acetylcystein.

Behandling av lungeformen av cystisk fibrose er rettet mot å redusere viskositeten til sputum og gjenopprette bronkial åpenhet, eliminere den smittsomme og inflammatoriske prosessen. Tildel mukolytiske midler (acetylcystein) i form av aerosoler eller inhalasjoner, noen ganger inhalasjoner med enzympreparater (chymotrypsin, fibrinolysin) daglig gjennom hele livet. Parallelt med fysioterapi brukes fysioterapiøvelser, vibrasjonsmassasje av brystet, posisjonell (postural) drenering. For terapeutiske formål utføres bronkoskopisk sanering av bronkialtreet ved bruk av mukolytiske midler (bronkoalveolar lavage).

I nærvær av akutte manifestasjoner av lungebetennelse, bronkitt, utføres antibiotikabehandling. De bruker også metabolske medisiner som forbedrer myokardial ernæring: kokarboksylase, kaliumorotat, bruker glukokortikoider, hjerteglykosider.

Pasienter med cystisk fibrose er gjenstand for dispensær observasjon av en lungelege og en lokal terapeut. Pårørende eller foreldre til barnet er opplært i vibrasjonsmassasjeteknikker, reglene for pasientbehandling. Spørsmålet om å utføre forebyggende vaksinasjoner for barn som lider av cystisk fibrose avgjøres individuelt.

Barn med milde former for cystisk fibrose får sanatoriebehandling. Det er bedre å utelukke oppholdet til barn med cystisk fibrose i førskoleinstitusjoner. Muligheten for å gå på skolen avhenger av barnets tilstand, men det fastsettes en ekstra hviledag i skoleuken, tid for behandling og undersøkelse og fritak fra undersøkelser.

Prognose og forebygging av cystisk fibrose

Prognosen for cystisk fibrose er ekstremt alvorlig og bestemmes av alvorlighetsgraden av sykdommen (spesielt lungesyndrom), tidspunktet for utbruddet av de første symptomene, aktualiteten av diagnosen og tilstrekkeligheten av behandlingen. Det er en stor prosentandel av dødsfall (spesielt hos syke barn i 1. leveår). Jo tidligere cystisk fibrose diagnostiseres hos et barn, målrettet terapi startes, desto mer sannsynlig er en gunstig kurs. De siste årene har gjennomsnittlig levealder for pasienter som lider av cystisk fibrose økt og er i utviklede land 40 år.

Av stor betydning er spørsmålene om familieplanlegging, medisinsk genetisk rådgivning av par der det er pasienter med cystisk fibrose, klinisk undersøkelse av pasienter med denne alvorlige sykdommen.

cystisk fibrose- dette er en ganske alvorlig genomisk patologi, som er arvelig og påvirker prosessene med respirasjon og fordøyelse. Årsaken til utviklingen er anomalier i genene som er ansvarlige for funksjonen til ekskresjonssystemet. Sykdommen viser seg som en høy mengde tykt slim akkumulert i kroppen. Slimhemmeligheten er designet for å dekke og beskytte visse organer. Normalt er det glatt, og i struktur er det litt tettere enn vann. Med cystisk fibrose blir den unormalt tykk og klissete, begynner å samle seg i de relevante organene, og forhindrer normal pust og fordøyelse av mat.

Den viktigste provokatøren for utviklingen av cystisk fibrose hos mennesker er en mutasjon av CFTR-genet. Denne patologien er genetisk og blir aldri ervervet i løpet av livet. Siden slike avvik ikke er sjeldne de siste tiårene, har moderne medisin gitt alle nødvendige standarder for påvisning og behandling. I vår klinikk "New Life" vil du kunne bestemme sannsynligheten for overføring av denne lidelsen til et barn lenge før hans unnfangelse.

Hva kan forårsake cystisk fibrose?

Cystisk fibrose er en arvelig patologi som overføres til et barn fra foreldrene gjennom gener. Et gen er et fragment av kroppsceller som lagrer informasjon om hvordan visse organer og systemer skal fungere. Alle gener er sammenkoblet, og vi får ett av dem fra vår mor og far.

Noen ganger er strukturen til gener modifisert (dette kan skje på bakgrunn av eksterne faktorer som gir en mutagen effekt). Genmutasjoner overføres fra foreldre til barn, men denne prosessen er ikke alltid dødelig. For eksempel, hvis CFTR-genet er skadet i bare en av partnerne, vil barnet arve et sunt par av ham fra en sunn forelder, og hun vil lykkes med å kompensere for bruddet. Når gener ikke fungerer som de skal, kan det provosere en rekke helseproblemer, inkludert systemiske lidelser. I medisin kalles slike tilstander medfødte misdannelser eller utviklingsavvik.

Cystisk fibrose hos barn er bare mulig hvis begge foreldrene er bærere av det destruktive CFTR-genet. Hvis mutasjonen er arvet fra en av foreldrene, vil barnet ikke lide av denne patologien selv, men kan bli dens latente bærer og overføre den til hans avkom.

Hva ville skje hvis du og din ektefelle begge bærer CFTR-genmutasjonen?

For barn født i paret ditt er følgende utfall mulig:

75% - ingen cystisk fibrose;
50% - fravær av cystisk fibrose med transport av en genmutasjon;
25% - tilstedeværelsen av cystisk fibrose;
25% - fravær av cystisk fibrose og genmutasjon (absolutt sunt barn).

Vår erfarne genetiker vil hjelpe deg med å finne ut hvor sannsynlig det er å passere mutasjonen og utvikle sykdommen hos ditt ufødte barn.

Symptomer og diagnose av cystisk fibrose

Cystisk fibrose forekommer i forskjellige former. Prosentvis ser det slik ut:

Broncho-pulmonal (15-20% av alle tilfeller);
Tarm (den mest sjeldne, manifesterer seg i bare 5% av tilfellene);
Blandet, eller lungetarm (75-80 % av alle tilfeller).

Symptomer på sykdommen, henholdsvis, avhenger av dens type.

Med en bronko-pulmonal form føler en person:

Voldelig, obsessiv, paroksysmal hoste;
Vanskelig separasjon av sputum eller fullstendig fravær;
Luftveisskader (hos spedbarn under 2 år);
Hyppig kortpustethet;
Kronisk bronkitt og lungebetennelse med et smertefullt langvarig forløp og en kraftig økning i kroppstemperatur (relevant for prosessen med forverring og tiltredelse av bakterielle invasjoner).

I tarmformen føler en person:

Permanente putrefaktive prosesser i tarmhulen;
Økt gassdannelse og flatulens;
Unormalt hyppig avføring (kan overstige det normale antallet avføringer med 28 ganger);
Smertesyndrom lokalisert i den nedre delen av mageregionen;
Alvorlig hypovitaminose og underernæring.

Manifestasjonen av tarmformen for cystisk fibrose er spesielt uttalt i de første månedene av en babys liv, når han overføres til kunstige blandinger eller komplementære matvarer introduseres. Nedbryting, assimilering og absorpsjon av næringsstoffer er svært vanskelig, barnet opplever synlige problemer.

Hos spedbarn kan cystisk fibrose presenteres med meconium ileus. I dette tilfellet kaster den nyfødte konstant opp (dessugen inneholder oppkastet galle), han har ingen avføring i det hele tatt, det er en uttalt oppblåsthet. Noen dager etter fødselen forverres barnets tilstand. Symptomene på rus forverres, huden blir tørr og endrer farge, babyen slutter å være urolig og blir tregt apatisk. Noen mødre diagnostiserer først cystisk fibrose hos barna sine ved svette. Avsetningen av saltkrystaller på huden gjør at den smaker salt. En laboratoriesvettetest kan også utføres i dette tilfellet: det gjør det ikke bare mulig å stille en riktig diagnose, men også å identifisere en spesifikk form for sykdommen.

Svettetesten er det vanligste diagnostiske tiltaket som brukes i det første leveåret. Resultatet er basert på påvisning av konsentrasjonen av svetteklorider. Hos et barn med cystisk fibrose er det nesten alltid forhøyet. Det er imidlertid viktig å vite at denne testen for cystisk fibrose ikke er 100 % informativ. Et negativt resultat garanterer ikke fravær av patologi.

Hvis testen for cystisk fibrose viste et positivt resultat for den lokale barnelegen, sendes foreldrene til utplassering. Spesialister ved klinikken "New Life" insisterer på behovet for et slikt tiltak selv på stadiet av graviditetsplanlegging. Denne enkle handlingen vil hjelpe deg å forhindre risikoen for å overføre en genmutasjon til avkommet ditt. Husk at du kan være bærer av patologi uten engang å vite det.

Er du bærer av cystisk fibrose?

Tilstedeværelsen av CFTR-genmutasjoner kan ikke bestemmes på egen hånd. Derfor, for å finne ut om du er bærer av sykdommen for avkommet ditt, må du gjennomgå noen diagnostiske tiltak. De kan utføres under begynnelsen av svangerskapet på grunn av deres ikke-invasivitet og fullstendige sikkerhet. Ideelt sett hvis din ektefelle også samtykker i studiet.

Du kan finne ut hvor høy risikoen for å utvikle patologi hos ditt ufødte barn er ved å donere blod for cystisk fibrose og molekylær genetisk testing. For å fullføre bildet kan spesialisten ta en vattpinne fra munnen din. Denne analysen innebærer å gni en bomullspinne mot innsiden av kinnet. Det resulterende biomaterialet sendes for passende undersøkelse til vårt private laboratorium.

Prenatal diagnose

De som vil vite om fosteret er bærer av cystisk fibrose og vil lide av det i livet, kan gjennomgå spesielle prenatale undersøkelser. De viser svært nøyaktige resultater, men medfører visse risikoer. Derfor bør du veie alle fordeler og ulemper før du tar opp dem.

Du kan ta disse testene:

Fostervannsprøve- prøvetaking og påfølgende analyse av fostervann (fostervann) gjennom bukhinnen. Utført fra 15 til 20 uker av svangerskapet;
Chorionbiopsi- prøvetaking og påfølgende analyse av et fragment av morkaken gjennom bukhinnen. Det utføres fra 10-12 uker av svangerskapet.

Begge analysene gir ganske nøyaktig informasjon om tilstedeværelsen av eventuelle genomiske abnormiteter hos fosteret. Rådfør deg med vår genetiker angående hensiktsmessigheten av implementeringen av dem i ditt tilfelle og valg av en spesifikk diagnostisk teknikk.

Graviditet og cystisk fibrose

Bærere av CFTR-genmutasjonen kan ha problemer med unnfangelse, bæring, opp til fullstendig reproduktiv dysfunksjon (infertilitet), men mange av dem bærer og føder friske barn uten hindring. Menn som er bærere av cystisk fibrose kan også være årsaken til infertilitet hos et ektepar.

Hvis du ikke er i stand til å bli gravid i et år, er det bedre å kontakte en lege som håndterer problemer. Hvis en bærer av denne mutasjonen oppdages, vil paret ditt bli konsultert av en genetiker. Basert på resultatene av undersøkelsen for cystisk fibrose, vil genetikeren fortelle deg hva sjansene er for å få en sunn baby hos ditt ektepar.

Kvinner med CFTR-genmutasjoner har også høyere risiko for å utvikle svangerskapsdiabetes. Denne patologien fører til forstyrrelse av arbeidet til noen vitale organer i moren - blodkar, nerver, nyrer og øyne. Under graviditet bør behandlingen av svangerskapsdiabetes dekke helsen til moren og barnet, etter fødselen - bare moren. Men det må produseres og kontrolleres uten feil, fortløpende.

Hvis du har blitt diagnostisert med cystisk fibrose og planlegger å bli gravid, sørg for å konsultere kompetente, kompetente genetikere. Vi inviterer deg til vår klinikk "Nytt liv" for diagnostisering, planlegging og behandling av graviditet, vår genetiker, med enorm kunnskap og erfaring, vil hjelpe deg med å ta den riktige avgjørelsen i tilfelle en genetisk patologi.

Tilleggsinformasjon

Cystisk fibrose kalles også cystisk fibrose. Dette er en progressiv genetisk sykdom. På grunn av det oppstår en infeksjon i lungene og i mage-tarmkanalen.

Det er en begrensning av funksjonen til luftveiene og mageorganene. Personer med denne sykdommen har et defekt gen som forårsaker oppbygging av slim i luftveiene, bukspyttkjertelen eller andre organer.

Årsaker og opphav til cystisk fibrose

Slimet som er i lungene fanger bakterier inne og forstyrrer normal pust. Således, i kroppen til en sunn person, dannes det hele tiden en infeksjon, noe som fører til skade på lungene, respirasjonssvikt kan oppstå. Hvis slimet er lokalisert i bukspyttkjertelen, tillater det ikke dannelsen av fordøyelsesenzymer som bryter ned mat i magen. Derfor er det ingen absorpsjon av viktige næringsstoffer i kroppen.

De første symptomene på sykdommen ble beskrevet i førtiårene av XX århundre. Av navnet følger det at "mukas" er en gresk rot som betyr "slim", "viskøs" er lim. Hvis du setter to partikler sammen, kan sykdommen oversettes bokstavelig talt som "slimsekresjon". Det skilles ut utover av forskjellige sekreter fra kroppen. Stoffet har høy viskositet.

Leger har bestemt det cystisk fibrose er genetisk. Sykdommen er arvet fra foreldrene. Cystisk fibrose er ikke smittsomt, selv om en person har skadelige arbeidsforhold og en vanskelig livsstil, så vil det ikke fungere. Leger fant at sykdommen ikke er relatert til kjønnet til en person. Cystisk fibrose kan forekomme hos både menn og kvinner.

Type overføring av sykdommen anses som recessiv, men ikke den viktigste. Sykdommen er kryptert på genetisk nivå. Hvis bare en av foreldrene har usunne gener, så vil mest sannsynlig barnet være friskt. Ifølge statistikken er en fjerdedel av arvingene friske, og halvparten inneholder genet for cystisk fibrose i kroppen, men det er lokalisert på kromosomnivå.

Omtrent 6% av den voksne befolkningen på jorden i kroppen har materialet til dette genet. Hvis et barn kommer fra foreldre som har forvrengt kromosominformasjon, er det bare i en fjerdedel av tilfellene som sykdommen overføres til babyen. Denne typen sykdomsoverføring kalles recessiv.

Sykdommen er ikke relatert til en persons kjønn, fordi materialet ikke er i kjønnsgenene. Hvert år blir det født like mange syke gutter og jenter. Ingen tilleggsfaktorer påvirker kjønnet til en person. Det spiller ingen rolle hvordan svangerskapet gikk, hvor sunn mor eller far er, hvilke levekår de har. Denne sykdommen overføres bare genetisk. På nittitallet var det hovedtegn på sykdommen:

Leger har nøyaktig fastslått at det defekte genet er lokalisert på kromosom 7.
På grunn av mutasjonen oppstår et brudd på proteinstoffet, derfor oppstår viskositeten til hemmeligheten, dens kjemiske og fysiske egenskaper endres.
Det er ennå ikke fullt ut forstått hvorfor en mutasjon oppstår og hvordan den er fiksert genetisk.

Sykdom i fordøyelses- og luftveisorganene

Endokrine kjertler er organer som forsyner blodet med biologisk funksjonelle elementer kalt hormoner. Takket være dem reguleres fysiologiske prosesser. Sykdom i de endokrine kjertlene er symptomer på cystisk fibrose. Organer i menneskekroppen som er ansvarlige for produksjon av kommunikasjon, følgende:

Disse organene inkluderer spyttkjertlene og bukspyttkjertelen. De er ansvarlige for produksjonen av bronkial sekret. Hos voksne er symptomene på cystisk fibrose den patologiske tettheten til det fysiologisk nødvendige slimlaget. Tykt slim dannes i lumen av bronkialtreet. Derfor er åndedrettsorganene ekskludert fra livsprosessen. Kroppen slutter å motta nødvendig oksygen, derfor dannes atelektase i lungene.

På grunn av cystisk fibrose dannes et fett- og proteinlag og forvrenges i leveren, gallestagnasjon oppstår, som et resultat lider pasienten av levercirrhose. Sykdommen cystisk fibrose har et annet navn - det er cystisk fibrose.

Hvis et nyfødt barn har tarmobstruksjon, lider tarmene først og fremst. Dette skyldes hevelse i det submukosale laget av tarmen. Sykdommen er nesten alltid ledsaget av andre lidelser i mage-tarmkanalen.

Symptomer på cystisk fibrose

Symptomer på sykdommen oppdages tidlig i barndommen. Diagnose av cystisk fibrose vil bidra til å identifisere løsninger, gjennomføre effektiv behandling. Hvis symptomene ikke oppdages tidlig i livet, kan de oppstå senere i livet. Hvordan fortelle om en person har cystisk fibrose:

Kroniske former

Sykdommen har kliniske typer, avhengig av forløpet skilles intestinale, atypiske, meconium ileus, bronkopulmonære, pulmonale former. Sykdommen har en genetisk form og er nært knyttet til de daglige fysiologiske prosessene som skjer i kroppen. Vanligvis oppdages de kliniske manifestasjonene av cystisk fibrose hos et nyfødt barn. Det er tilfeller når sykdommen ble oppdaget under intrauterin utvikling av fosteret. Meconium ileus er ofte diagnostisert hos nyfødte.

Mekonium kalles den opprinnelige avføringen. Dette er de første avføringene til en nyfødt baby. Hvis barnet er friskt, skilles avføringen ut den første dagen. Med sykdommen er fekal retensjon assosiert med fravær av et bukspyttkjertelenzym kalt trypsin. Tarmen danner ikke dette elementet, som et resultat stagnerer avføringen. Det forekommer i tykktarmen og blindtarmen.

Med utviklingen av sykdommen blir symptomene funnet:

Barnet raper først og så kaster det opp.
Babyen har en uttalt oppblåsthet.
Babyen er urolig, ofte og gråter mye.

Ved undersøkelse kan legen legge merke til et økt vaskulært mønster på magen, og ved banking oppdages et trommeekko. Stemningen til barnet endres ofte: først er han rastløs, og deretter sløv. Han har ikke nødvendig fysisk aktivitet. Huden er blek og tørr. På grunn av det faktum at barnet ikke slipper ut avføring i tide, oppstår forgiftning av kroppen med produktene av internt forfall. Når du lytter til hjertet, avsløres følgende symptomer:

Peristaltisk avføring er ikke hørbar.
Å puste inn en nyfødt er rask.
Sinustakykardi i hjertet oppdages.

Hvis en nyfødt er syk med cystisk fibrose, blir han diagnostisert med hevelse i tynntarmens løkker, og tarmdelen i nedre del av magen synker også kraftig. På grunn av det faktum at barnet er for lite, forverres tilstanden raskt. Babyen kan ha en komplikasjon.

Det oppstår på grunn av brudd i tarmveggen. Og også en komplikasjon oppstår i form av lungebetennelse, hos nyfødte er den tilfeldigvis langvarig og i alvorlig form.

Kortpustethet

Hvis pasienten har en lungeform av sykdomsforløpet, har han blek hud, lav vekt. Men samtidig har personen god appetitt. Hvis en nyfødt har en sykdom, utvikler han allerede i de første dagene av livet en hoste, hvis intensitet øker stadig. Pertussis-lignende angrep begynner, som kalles reprise. Hvordan oppstår lungeskade?

Det dannes slim i pasientens lunger, som er et utmerket miljø for utvikling av mikroorganismer som kan forårsake lungebetennelse. Sputum blir deretter purulent og slimete, streptokokker, patogene mikroorganismer og stafylokokker frigjøres fra det. Betennelse i lungene oppstår i en kompleks og alvorlig form, vanligvis på grunn av cystisk fibrose provosert følgende komplikasjoner:

Pneumosklerose.
Abscesser.
Hjertefeil.
Pneumotoraks.
Lungeinsuffisiens.

Når legen lytter til lungene, differensieres våte raser. Lyden over lungene har et innfelt "ekko". Pasientens hud er blek, mens huden er tørr.

Med et godartet sykdomsforløp oppstår tegn på sykdommen bare hos en voksen. På dette tidspunktet utvikler kroppen kompensasjonsmekanismer. Symptomer øker gradvis, kronisk lungebetennelse utvikler seg, og deretter diagnostiseres lungesvikt. Bronkitt vises gradvis med overgangen til pneumosklerose.

Med cystisk fibrose forblir ikke de øvre luftveiene uten deltakelse. I tillegg til sykdommen begynner adenoider, vedheng i bihulene og veksten av neseslimhinnen å dannes. En person kan ha kronisk betennelse i mandlene. Sykdommen går ikke ubemerket hen, pasientens utseende endres:

De øvre og nedre lemmer er for tynne.
Kroppsvekten synker stadig, til tross for god appetitt.
Trommestikker dannes på nedre ekstremiteter av fingrene.
Brystet får et tønneformet utseende.
I en rolig tilstand har en person kortpustethet.
Huden kan bli blåaktig i fargen.
Huden er blek.

Ved sykdom vil studien avdekke tykt slim i lumen i de små bronkiene. Deretter vil leger gjennomføre en røntgenundersøkelse, hvor en reduksjon i grenene til små bronkier vanligvis diagnostiseres.

Tegn på en tarmform

Hos en sunn person er fordøyelsen normal på grunn av frigjøringen av de hemmelige komponentene som er nødvendige for denne prosessen. Hos pasienter med cystisk fibrose oppdages fordøyelsessvikt. Dette skyldes minimal produksjon av nødvendige væsker.

Symptomer på sykdommen oppstår når barnet slutter å bruke bare morsmelk, kostholdet hans blir variert. I dette tilfellet blir fordøyelsen av mat vanskeligere, maten beveger seg ikke gjennom fordøyelseskanalen. Videre oppstår aktive forråtningsprosesser.

Utad er sykdommen manifestert av oppblåsthet og hyppig avføring. Samtidig reduseres ikke barnets appetitt, han bruker mer mat enn en sunn baby. Men vektøkning forekommer ikke, mens muskeltonen reduseres, er huden uelastisk og slapp. En person med cystisk fibrose skiller ut en minimal mengde spytt, så maten vaskes ned med mye væske. Tørrmat blir svært vanskelig å tygge. Bukspyttkjertelen mangler nødvendig sekresjon, så barnet får ofte diagnosen diabetes mellitus, magesår og anomalier i fordøyelseskanalen.

Stoffene som er nødvendige for livet tas ikke opp av magen, så kroppen føler mangel på vitaminer. Pasienten kan utvikle hypovitaminose. Hos spedbarn, på grunn av mangel på proteiner i plasma, observeres hevelse. Leveren lider også, en stor ansamling av galle blir funnet, noe som fører til dannelse av kolestase. Utad er denne sykdommen preget av en økning i størrelsen på leveren, tørrhet i huden, huden får en gulaktig fargetone.

Blandet type sykdom

Dette skjemaet er rangert blant de mest komplekse typene. Allerede fra de første dagene utvikler den nyfødte tegn på tarm og lungeform av cystisk fibrose:

Blandede former av sykdommen er direkte relatert til pasientens alder. Fra denne sykdommen har en mer uttalt karakter og malignitet. Jo yngre barnet er, desto dårligere er prognosen for lindring av tegn på sykdommen.

Diagnose og historie

Hvis pasienten har en reduksjon i vekt, er sykdommen preget av hypertrofi. Vanligvis er det et etterslep hos pasienten i fysisk utvikling. Og også sykdommer i bronkiene, bihulene, lungene er notert, og respirasjonssvikt dannes. Et vanlig symptom på cystisk fibrose er pankreatitt og dyspeptiske plager. For å identifisere sykdommen nøyaktig, utføres laboratorie- og kliniske studier. De inkluderer:

Den første testen som gjøres er svettetesten. Det tas tre ganger, oppsamlingen av væske utføres etter provoserende elektroforese. Koprologiske studier er gjort for å etablere chymotrypsin i avføringen. Hvis bukspyttkjertelinsuffisiens oppdages, vil analysen gi et resultat på mer enn 25 mol per dag. Å finne chymotrypsin bestemmes ved hjelp av en rekke tester.

Den mest nøyaktige metoden for å bestemme sykdommen er DNA-diagnostikk. Nå er den mye brukt av leger, men denne metoden har flere betydelige ulemper: I tynt befolkede regioner er metoden vanligvis ikke tilgjengelig. DNA-diagnostikk er dyrt. Leger bruker også perinatal diagnostikk. For å avsløre anamnesen tas fostervann. Analyse er mulig etter 20 uker. Resultatfeilen varierer innenfor ikke mer enn 4 %.

Terapeutiske tiltak

Alle handlinger for behandling av sykdommen er symptomatiske. Behandling av cystisk fibrose er rettet mot å forbedre pasientens tilstand. Det viktigste i terapi er gjenoppretting av næringsstoffer i mage-tarmkanalen. Pasienter har dårlig fordøyelse, så kostholdet deres bør være mer styrket og mettet med 30% mer enn det vanlige kostholdet til en sunn person.

Riktig næring

Hoveddietten er forbruket av den nødvendige mengden protein. Pasienten må nødvendigvis inkludere kjøttprodukter, egg, fisk og cottage cheese i kostholdet. I dette tilfellet må du redusere forbruket av fet mat til et minimum. Det er forbudt å spise storfe- og svinekjøtt, fordi kjøttet har ildfast fett. Mangelen på fettsyrer kompenseres ved bruk av flerumettede fettforbindelser. For å bryte ned disse elementene er det ikke nødvendig med bukspyttkjerteljuice og lipase. Vanligvis er det i disse stoffene at pasientens kropp er mangelfull.

Leger anbefaler minimere inntaket av laktose og karbohydrater. Analyser fastslår hva slags mangel på sukrose pasienten har. Laktose er klassifisert som melkesukker, som finnes i meieriprodukter. I bukspyttkjertelsaften til pasienten er det funnet en mangel på enzymet, som er ansvarlig for nedbrytningen av mat. Derfor vil meieriprodukter føre til dårlig fordøyelse.

Om sommeren øker svette hos en person, henholdsvis er det mangel på natriumklorid i kroppen. Dens mangel kompenseres ved å legge stoffet til maten. En person med cystisk fibrose bør ha rikelig med væske i sitt daglige kosthold, samt mat som inneholder vitaminer fra alle grupper og nyttige stoffer. Det er nødvendig å bruke smør i den nødvendige mengden. Menyen bør også inneholde frukt og grønnsaker.

På grunn av forstyrrelser i fordøyelsesprosessen foreskrives enzymmedisiner, som er grunnlaget for pankreatin. Dosen av legemidler bestemmes basert på mengden avføring og bestemmelsen av nøytralt fett i avføringen.

Behandling av lungepatologier

For å bekjempe sykdommen er pasienten foreskrevet mukolytika. Dette er spesielle elementer som myker opp bronkial sputum. Behandling bør utføres gjennom hele pasientens liv. Det består ikke bare i bruk av medisiner, men også ved å utføre fysiske prosedyrer:

Bronkoskopi er en spesiell hendelse som lar deg effektivt håndtere cystisk fibrose. Bronkietreet skylles med saltvann eller mukolytika. Hvis en pasient har luftveissykdommer, lungebetennelse eller bronkial otitis media, vil antibakterielle medisiner være nødvendig for behandling. Hovedsymptomet er fordøyelsesbesvær. Derfor administreres antibiotika oralt ved aerosol eller injeksjon.

Lungetransplantasjon regnes som det viktigste terapeutiske tiltaket. Dette er en seriøs operasjon, spørsmålet om å holde et arrangement oppstår når terapien har uttømt sine muligheter. For å forbedre pasientens livskvalitet, må begge lungene transplanteres.

Denne prosedyren vil hjelpe hvis andre organer i kroppen ikke påvirkes av sykdommen. Ellers vil alvorlig intervensjon ikke gi den forventede effekten.

Prognosedefinisjon

Cystisk fibrose er en av de mest komplekse sykdommene. Symptomene og typene av sykdommen varierer sterkt. Cystisk fibrose påvirkes av ulike faktorer, hvor alder er den viktigste. Sykdommen påvirker en persons liv frem til hans død. I behandlingen av sykdommen er det gjort fremskritt, men prognosen anses fortsatt som ugunstig. Mer enn halvparten av tilfellene av cystisk fibrose er dødelige. Og også forventet levealder er kort - fra 20 til 40 år. I vestlige land, med riktig behandling, lever pasienter i gjennomsnitt opptil 50 år.

Behandling av cystisk fibrose er en svært vanskelig oppgave. Legenes hovedoppgave er å stoppe utviklingen og progresjonen av sykdommen. Behandlingsprosessen er kun symptomatisk. Aktiv forebygging kan forlenge livet til pasienten. For å forhindre at cystisk fibrose utvikler seg, følgende handlinger:

Det er umulig for patogene bakterier å spre seg gjennom bronkiene. Tykt slim finnes ofte i dem, så bronkiene må renses for skadelig opphopning. Behandling bør skje ikke bare under angrep, men også i det passive sykdomsforløpet. I kroniske og akutte prosesser brukes følgende medisiner:

Kvinner som lider av cystisk fibrose synes det er ekstremt vanskelig å bli gravid. Under svangerskapet kan fosteret oppleve en rekke komplikasjoner, dette er en fare for barnet og moren selv. Nå er sykdommen cystisk fibrose ikke fullt ut forstått, men det er mange kampmetoder som kan forlenge livet til pasienter med en kompleks diagnose.

Siden 1960-tallet, cystisk fibrose- en av de mest kjente monogene menneskelige sykdommene. Det er den vanligste fatale autosomale recessive genetiske sykdommen hos barn i kaukasiske populasjoner, med en forekomst på omtrent 1 av 2500 fødsler og en bærerfrekvens på omtrent 1 av 25. Posisjonell kloning (se kapittel 10) av genet for cystisk fibrose (kalt CFTR) ) i 1989 og isolert år tidligere ble Duchennes muskeldystrofi-gen de første eksemplene på mulighetene for molekylærgenetiske metoder for å identifisere sykdomsgener.

Kort tid etter genkloning cystisk fibrose Fysiologiske studier har vist at proteinet kodet av CFTR-genet regulerer kloridkanalen lokalisert i den apikale membranen til epitelceller.

Cystisk fibrose fenotyper

Sykdom påvirker lungene og den eksokrine bukspyttkjertelen, men det viktigste diagnostiske trekk er en økning i klorid- og natriumkonsentrasjoner i svette (ofte først lagt merke til når foreldre kysser barna sine). Hos de fleste pasienter med cystisk fibrose kan diagnosen være basert på lunge- eller bukspyttkjertelsymptomer og forhøyede svettekloridnivåer. Mindre enn 2 % av pasientene har en normal konsentrasjon av svetteklorid til tross for typiske kliniske manifestasjoner; i disse tilfellene er det nødvendig å utføre en molekylær analyse som fastslår tilstedeværelsen av en mutasjon i CFTR-genet.

Lungepatologi i cystisk fibrose utvikler seg som et resultat av overdreven sekresjon av bronkial sekret og re-infeksjon; det er i utgangspunktet beskrevet som kronisk obstruktiv lungesykdom som utvikler seg til bronkiektasi. Selv om intensiv lungebehandling forlenger livet, oppstår til slutt døden fra infeksjon og lungesvikt. For tiden overlever omtrent halvparten av pasientene til 33 år med et svært varierende klinisk forløp.

Bukspyttkjerteldysfunksjon med - malabsorpsjonssyndrom på grunn av utilstrekkelig sekresjon av bukspyttkjertelenzymer (lipase, trypsin, chymotrypsin). Normal fordøyelse og ernæring kan stort sett gjenopprettes ved å ta bukspyttkjertelenzymer. Mellom 5 og 10 % av pasientene med cystisk fibrose har en viss gjenværende bukspyttkjertelfunksjon for normal fordøyelse og omtales som pankreatisk tilstrekkelig.

Pasienter med cystisk fibrose de med tilstrekkelig bukspyttkjertelfunksjon vokser bedre og har bedre prognose enn de fleste pasienter med bukspyttkjertelinsuffisiens. Den kliniske heterogeniteten til pankreaspatologi skyldes i det minste delvis allel heterogenitet, som diskutert nedenfor.

Hos pasienter cystisk fibrose mange forskjellige fenotyper observeres. For eksempel har 10-20 % av nyfødte med cystisk fibrose en mild ileus (meconeal ileus) etter fødselen, hvis tilstedeværelse krever at diagnosen cystisk fibrose utelukkes. Kjønnsorganene er også påvirket. Selv om kvinner med cystisk fibrose kun har en mild reduksjon i fruktbarhet, er mer enn 95 % av menn med cystisk fibrose infertile fordi de ikke har vas deferens, en fenotype kjent som medfødt bilateral vas deferens atresi.

I et slående eksempel på allelisk heterogenitet forårsaker en delvis fenotype, har det blitt funnet at noen infertile menn som ellers er friske (dvs. ikke har noen lunge- eller pankreasmanifestasjoner) har medfødt bilateral vas deferens atresi knyttet til spesifikke mutante alleler i genet for cystisk fibrose. På samme måte har noen pasienter med idiopatisk kronisk pankreatitt mutasjoner i CFTR-genet i fravær av andre kliniske tegn på cystisk fibrose.

CFTR-gen og protein i cystisk fibrose

CFTR- genet på kromosom 7q31 assosiert med cystisk fibrose inneholder omtrent 190 kilobaser med DNA; kodende region med 27 eksoner; spådd å kode for et stort transmembranprotein på omtrent 170 kilodalton. Basert på den forutsagte funksjonen, har proteinet kodet av CFTR blitt kalt Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator.

Hans hypotetiske struktur indikerte at proteinet må tilhøre den såkalte familien av transportproteiner ABC (ATP-bundet). Minst 18 transportproteiner av denne familien er involvert i utviklingen av Mendelske og komplekse sykdommer.

Klorkanal CFTR har fem regioner: to regioner assosiert med membranfeste, hver med seks transmembransekvenser; to områder av forbindelse med ATP; og en regulatorisk region med tallrike fosforyleringssteder. Betydningen av hvert område er bevist ved identifisering av cystisk fibrose-forårsakende missense-mutasjoner i hver av dem.

Åpningen av kloridkanalen er dannet av 12 transmembran segmenter. ATP er bundet og hydrolysert i nukleotidregionen, den oppnådde energien brukes til å åpne og lukke kanalen. Kanalkontroll er assosiert, i det minste delvis, med fosforylering av det regulatoriske domenet.

Patofysiologi av cystisk fibrose

cystisk fibrose- en konsekvens av unormal transport av væsker og elektrolytter gjennom de apikale membranene i epitelet. Denne anomalien fører til patologien til lungene, bukspyttkjertelen, tarmene, hepatobiliære treet og den mannlige reproduksjonskanalen. De patofysiologiske avvikene er best forklart for svettekjertlene.

Nedsatt funksjon CFTR betyr at klorider ikke kan reabsorberes i svettekjertelkanalen, noe som resulterer i en reduksjon i den elektrokjemiske gradienten som normalt driver natrium over den apikale membranen. Denne defekten fører igjen til en økning i konsentrasjonen av klorider og natrium i svette. Effekten på elektrolytttransport av abnormiteter i CFTR-proteinet har også blitt grundig studert i luftveiene og bukspyttkjertelepitel.

I lungene, økt natriumopptak og redusert sekresjon klorider føre til en reduksjon i overflatevæsken i luftveiene. Derfor kan et lag av slim feste seg til overflaten av cellene, forstyrre oppspytt og slimutslipp, og gi gunstige forhold for Pseudomonas aeruginosa, hovedårsaken til kronisk lungeinfeksjon ved cystisk fibrose.

Genetikk av cystisk fibrose

Mutasjoner i CFTR-polypeptidet ved cystisk fibrose. Den første identifiserte mutasjonen i cystisk fibrose, slettingen av en fenylalaninrest i posisjon 508 (F508), i den første ATP-bindende regionen (NBD1), er den vanligste defekten, og utgjør opptil 70 % av alle cystisk fibrose-alleler i Kaukasoide populasjoner. I disse populasjonene forekommer bare syv andre mutasjoner med frekvenser over 0,5 %. Alle typer mutasjoner er beskrevet, men den største gruppen (nesten halvparten) er missense-substitusjoner.

Resten representerer punktmutasjoner andre typer, mindre enn 1 % - genomiske omorganiseringer. Selv om mer enn 1200 sykdomsassosierte varianter av cystisk fibrose-gensekvensen er identifisert, forblir det faktiske antallet patogene missense-mutasjoner delvis usikkert fordi ikke alle har blitt utsatt for funksjonell analyse.

Selv om det er biokjemisk anomalier assosiert med de fleste mutasjoner i cystisk fibrose er ukjente, og fire vanlige mekanismer for nedsatt proteinfunksjon er beskrevet. Klasse 1-mutasjoner forårsaker forstyrrelser i proteinsyntesen, slik som de som er assosiert med premature stoppkodoner eller mutasjoner som fører til RNA-ustabilitet. Siden CFTR er et glykosylert transmembranprotein, må det behandles og glykosyleres i det endoplasmatiske retikulum og Golgi-komplekset; mutasjoner av 2. klasse - resultatet av en proteindefekt som forårsaker brudd på dens tertiære struktur.

Denne klassen er illustrert av mutasjonen F508, det mutante proteinet foldes ikke normalt og kan ikke gå ut av det endoplasmatiske retikulum. Imidlertid er fenotypen til F508-proteinet kompleks: i tillegg til foldeforstyrrelser har proteinet også defekter i stabilitet og aktivering.

Viktige funksjoner nukleotid-koblede regioner og den regulatoriske regionen er illustrert ved tilfellet med cystisk fibrose-forårsakende protein-deregulerende mutasjoner (klasse 3-mutasjoner). Mutasjoner av 4. klasse er lokalisert i membranregionen og fører i henhold til denne lokaliseringen til forstyrrelse av ledning av klorider. Klasse 5-mutasjoner reduserer kopiantallet av CFTR. Klasse 6 mutantproteiner syntetiseres normalt, men er ustabile på celleoverflaten.

Genkopiering ved cystisk fibrose: mutasjoner i SCNN1-epitelnatriumkanalgenet

Selv om CFTR- det eneste genet knyttet til klassisk cystisk fibrose, flere familier med ikke-klassiske manifestasjoner (inkludert cystisk fibrose-lignende lungeinfeksjoner med mindre alvorlige fordøyelsessykdommer og økte svettekloridnivåer) har blitt funnet å ha mutasjoner i SCNN1 epitelnatriumkanalgenet.

Dette tilsvarer den funksjonelle interaksjonen til proteinet CFTR og epitelnatriumkanal. Dens viktigste kliniske betydning for tiden er demonstrasjonen av at pasienter med ikke-klassisk cystisk fibrose kan ha locus-heterogenitet, og hvis mutasjoner i CFTR-genet ikke blir funnet, bør man se etter abnormiteter i SCNN1-genet.

Genotype og fenotype korrelasjoner i cystisk fibrose. Fordi alle pasienter med klassisk CF har mutasjoner i CF-genet, skyldes klinisk heterogenitet i CF allelisk heterogenitet, effekten av andre modifiserende loci eller ikke-genetiske faktorer. To generaliseringer har dukket opp fra den genetiske og kliniske analysen av pasienter med cystisk fibrose.