Antiepileptiske legemidler er legemidler som brukes til å behandle epileptiske sykdommer, dens konvulsive og ikke-konvulsive former, for å forhindre anfall hos pasienter med epilepsi.
Arten av anfallene avhenger av plasseringen av det patologiske fokuset i hjernen. Skille flere former for epilepsi:
Store anfall - generaliserte tonisk-kloniske eller toniske kramper med tap av bevissthet, etterfulgt etter noen minutter av generell depresjon av sentralnervesystemet;
Små anfall - preget av et svært kortvarig bevissthetstap, klinisk fortsette enten i form av et fravær, eller i form av kortvarige myokloniske kramper (nikk, hakk, etc.);
Psykomotoriske automatiseringer (partielle anfall), umotiverte handlinger med avslått bevissthet.
For behandling av hver av epilepsiformene brukes visse antiepileptika. Skille:
Midler som brukes for store og psykomotoriske anfall (fenobarbital = luminal, benzonal, heksamidin = primidon = maisolin, difenylhydantoin = difenin = fenytoin - dilantin, kloracone = beclamid);
Medisiner som brukes ved små anfall (etosuksimid = zarontin = suxilep = morfolep = pycnolepsin, pufemid, trimetin, lakosamid = vimpat);
Medikamenter som er effektive ved ulike former for anfall (natriumvalproam = acediprol = depakin = konvuleks, kalsiumvalproat = konvulsofin, karbamazepin = finlepsin = tegretol = timonil, okskarbamazepin, klonazepam = klonopin = antilepsin, klobazam, nevropentin = lamotrigin = lamotrigin = lamotrigin sabryl, felbamat = felbatol, tiagabin, topiramat = topamax, progabid = gabrene).
Den siste gruppen er av stor betydning, siden sykdommen ofte utvikler seg polymorf.
De ideelle antiepileptika er visse krav. De må:
Har høy aktivitet og lang varighet av handling;
Ha høy biotilgjengelighet fra mage-tarmkanalen;
Har minimal toksisitet og en bred bredde av terapeutisk virkning;
Ikke akkumuleres i kroppen, og de bør ikke utvikle avhengighet og narkotikaavhengighet;
Deres langsiktige (årlige) inntak bør ikke svekke kognitive funksjoner (evnen til å lære, opprettholde profesjonelle aktiviteter) og være ledsaget av forekomsten av alvorlige uønskede effekter.
Dessverre oppfyller moderne antiepileptika bare noen av disse kravene.
Farmakodynamikk. Antiepileptiske legemidler undertrykker enten den patologiske aktiviteten til nevroner i det epileptogene fokuset (for eksempel difenin, etosuksimid, etc.), eller forstyrrer spredningen av eksitasjon fra det, involvering av andre nevroner og forhindrer derved forekomsten av anfall (for eksempel, fenobarbital, heksamidin, etc.).
Virkningsmekanismen til forskjellige legemidler er forskjellig.
Fenobarbital.
Benzonal og heksamidin.
Difenin, klorakone, etosuksimid, pufemid og trimetin stabiliserer cellemembranene til nevroner i det epileptogene fokuset for natrium- og kalsiumioner.
Natrium- og kalsiumvalproater bidrar til akkumulering i sentralnervesystemet av den hemmende mediatoren gamma-aminosmørsyre (GABA) ved å hemme GAMK-transaminase (et enzym som ødelegger GABA) og aktivere glutamatdekarboksylase (et enzym som omdanner glutaminsyre til GABA).
Karbamazepin hemmer opptaket av serotonin (en hemmende nevrotransmitter og sentralnervesystemet) ved presynaptiske avslutninger, og øker dermed konsentrasjonen i synaptisk spalte. Karbamazepin er en analog av karbamazepin.
Klonazepam og klobazam er benzodiazeninderivater.
Vigabatrin hemmer irreversibelt aktiviteten til GABA-transaminase, og øker dermed innholdet av GABA i hjernen.
Lamotrigin har antifolat- og antiglutamategenskaper (hemmer frigjøringen av eksitatoriske aminosyrer fra presynapsen), det vil si at det blokkerer mekanismen for økt eksitasjon i sentralnervesystemet, noe som hemmer den normale funksjonen til nevroner. I tillegg har stoffet, ved å blokkere spenningsavhengige kanaler, evnen til å stabilisere cellemembranene til nevroner for natrium- og kalsiumioner.
Gabapentin blokkerer spenningsavhengige kalsiumkanaler, øker virkningen av GABA.
Felbamat blokkerer reseptorer for eksitatoriske aminosyrer (aspartat og glutamat).
Tiagabin øker det ekstracellulære nivået av den navngitte aminosyren ved å forstyrre det gliale gjenopptaket av GABA.
Topiramat, som blokkerer karbonsyreanhydrase i nevroner, reduserer dermed innholdet av natrium og vann i dem. I tillegg kan stoffet blokkere spenningsavhengige natriumkanaler og øke følsomheten til GABA-A-reseptorer for GABA.
Progabid er en syntetisk GABA-agonist med evnen til å penetrere blod-hjerne-barrieren, avledet fra GABA og benzofenon.
Lacosamid - forbedrer den langsomme inaktiveringen av spenningsavhengige natriumkanaler; binder seg til CRMP-2 fosfoproteinet, som hovedsakelig uttrykkes i nervesystemet og er involvert i reguleringen av nevronal differensiering og aksonal vekst.
Det er praktisk talt umulig å trekke sammenhenger mellom formen for epilepsi (og derfor til en viss grad, og lokaliseringen av fokuset som en populasjon av nevroner som er de første som gir opphav til en epileptisk utflod) og virkningsmekanismen , brukspunktene for veldefinerte antiepileptika. Hjernens arbeid er komplekst og mangefasettert, det er mange måter å forstyrre aktiviteten til nevroner og ledning av impulser på, noe som tilsynelatende forklarer evnen til antiepileptika med en annen virkningsmekanisme for å hemme den hypersynkrone utslippet av nevroner på forskjellige måter.
Derfor er det for tiden ingen mulighet for å velge et adekvat antiepileptisk middel basert på patogenesen til denne formen for epilepsi og farmakodynamikken til legemidlet. Klinikeren har kun en empirisk tilnærming til å bestemme det optimale antiepileptika.
Farmakokinetikk. Alle antiepileptika krysser lett blod-hjerne-barrieren inn i hjernen.
Fenobarbital.
Benzonal - farmakokinetikken er dårlig forstått. Legemidlet absorberes godt når det tas oralt, og når en toppkonsentrasjon i blodet etter 3-4 timer Benzonal metaboliseres raskt i kroppen og frigjør fenobarbital. Dermed kan benzonal betraktes som et "prodrug".
Hexamidin administreres oralt etter måltider, det absorberes i tynntarmen (90 % biotilgjengelighet). Reduserer med plasmaproteiner med 20 %.
I prosessen med biotransformasjon i leveren omdannes 25 % av heksamidin til fenobarbital og 50 % til fenyletylmalonamid. Omdannelsen av heksamidin til fenobarbital begynner sakte: først etter noen få dagers behandling begynner fenobarbital å vises i blodet; det er mulig at autoinduksjon av leverenzymer er nødvendig for å aktivere denne prosessen. Denne prosessen kan stimuleres ved samtidig administrering av difenin, valproat, karbamazenin; hemmer prosessen med isoniazid.
Den antiepileptiske effekten av heksamidin består av tre komponenter: akkumulering av fenobarbital, fenyletylmalonamid og uendret heksamidin.
Eliminasjonshalveringstiden for heksamidin er 3-12 timer, og fenyletylmalonamid 16-25 timer.Et konstant nivå av heksamidin i blodplasma nås etter 1-3 uker. Multiplisitet av avtaler - 1-3 ganger om dagen.
Difenin absorberes veldig godt i tynntarmen; dens biotilgjengelighet når nesten 100%, men den maksimale konsentrasjonen i blodet skjer sakte (etter 4-24 timer). Det finnes preparater av difenin for parenteral administrering. Etter intramuskulær injeksjon absorberes stoffet veldig sakte. Videre har løsningsmidlet (propylenglykol med etanol) en uttalt alkalisk reaksjon, og når pH i vevet faller til nøytrale verdier, krystalliserer difenin, skader musklene og forårsaker smerte og svie på injeksjonsstedet; krystaller absorberes dårlig. Ved overgang fra oral administrering under måltider eller etter måltider til intramuskulær administrering, reduseres konsentrasjonen av difenin i blodplasma. Intravenøst administreres difenin sjelden på grunn av den hypotensive og kardiotoksiske effekten av løsemidlet. Det skal bemerkes at det for tiden har dukket opp et vannløselig prodrug av difenytoin, fosfenytoin, som i løpet av 8-15 minutter er nesten fullstendig omdannet til difenyl etter parenteral administrering (1,5 mg fosfenytoin tilsvarer 1 mg difenytoin ).
I blodet er difenin 90 % bundet til proteiner, selv om dette forholdet er ganske svakt. En reduksjon i mengden albumin i blodet fører til en betydelig økning i konsentrasjonen av et fritt stoff i det, en økning i dets effekter og muligheten for å utvikle rus (spesielt siden stoffet har en liten bredde av terapeutisk virkning). Legemidler som valproat, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, sulfonamider, orale antidiabetika, indirekte antikoagulantia, trisykliske antidepressiva (nevronale opptakshemmere), samt endogene metabolitter (restnitrogen, bilirubin) kan fortrenge difenin fra blodalbumin, som fører til utvikling av uønskede reaksjoner på det.
Biotransformasjon av difenin skjer i leveren på grunn av dets glukuronidering og hydroksylering med dannelse av OH-difenylhydantoin, som har svært svak antiepileptisk aktivitet. Det er en aktiv induser av hepatocyton mikrosomale enzymer, aktiverer sin egen biotransformasjon, samt inaktivering av andre fremmedfjernende stoffer og endogene stoffer i leveren (for eksempel vitaminer, hormoner, etc.)
Halveringstiden for difenin fra blodet kan variere sterkt: fra 10 til 40 timer (noen ganger opptil 140), hos barn er halveringstiden vanligvis kortere. Et konstant nivå i plasma oppnås fra 2-4 til 30 dager. Multiplisitet av avtaler - 1-2 ganger om dagen.
Etosuksimid administreres oralt med måltider, det absorberes raskt når det tas oralt, biotilgjengeligheten er omtrent 100%. Maksimal konsentrasjon i blodet skapes etter 1-4 timer Etosuksimid binder seg praktisk talt ikke til plasmaproteiner. Det biotransformeres i leveren (80%) ved oksidasjon og glukuronidering. Omtrent 20 % av den administrerte dosen av etosuksimid skilles ut uendret i urinen. Halveringstiden til stoffet hos barn varierer fra 30 til 40 timer, hos voksne er det lengre - 60-100 timer Et konstant nivå i blodet nås etter 5-7 dager. Multiplisitet av avtaler - 2-3 ganger om dagen.
Farmakokinetikken til pufemid er lik den for etosuksimid, førstnevnte gis oralt før måltider.
Trimetin absorberes raskt fra mage-tarmkanalen. Maksimal plasmakonsentrasjon observeres 30 minutter til 2 timer etter inntak under eller etter et måltid. Biotransformasjon utføres også av leveren ved demetylering med dannelse av den aktive metabolitten av demetadion; sistnevnte skilles sakte ut av nyrene. Ved nyresykdom er det høy risiko for kumulering av stoffet i kroppen. Eliminasjonshalveringstiden fra blodplasma er 12-24 timer Et konstant nivå i blodet nås etter 3-5 dager. Multiplisitet av avtaler - 2-3 ganger om dagen.
Natriumvalproat og kalsiumvalproat administreres intravenøst og administreres oralt med måltider. Legemidler under påvirkning av det sure miljøet i magen omdannes til valproinsyre, som absorberes fra mage-tarmkanalen; biotilgjengeligheten er omtrent 100 %; maksimal konsentrasjon i blodet - etter 2-4 timer Binding til plasma beta-glykoproteiner - 88-95% (gjennomsnittlig 90%). Biot deformeres av valproinsyre i leveren (oksidasjon og glukuronidering) med dannelse av inaktive metabolitter, som skilles ut i urinen.
Eliminasjonshalveringstiden fra blodet er i gjennomsnitt 10 timer Et konstant nivå i blodet skapes 2 dager etter inntak av stoffet. Multiplisitet av avtaler - 2-4 ganger om dagen. Det er langtidsvirkende valproater (depakin-chrono, orfiril-retard), de er foreskrevet 1 gang per dag, likevektskonsentrasjonen av disse legemidlene nås etter 4 dager.
Karbamazepin absorberes sakte når det tas oralt med mat fra mage-tarmkanalen. Dens maksimale konsentrasjon i blodet nås først etter 12-24 timer; biotilgjengeligheten er høy ca. 85%. Legemidlet binder seg til plasmaproteiner med 70-80%. I leveren biotransformeres det til 10-, 11-epoksid, dihydrokarbamazenin og andre metabolitter. 75 % karbamazenin, 10 % epoksid og 15 % andre metabolitter finnes i blodet. Epoksidet har en antiepileptisk aktivitet som er 1/3 av karbamazenin. Hvis vi tar i betraktning at epoksid reduseres mindre med blodproteiner, kan dets "bidrag" til den antiepileptiske effekten av karbamazepin være betydelig, spesielt hos barn. I sistnevnte er karbamazepinmetabolismen raskere og den induseres mer av andre legemidler. Karbamazepin tilhører i seg selv induktorene av mikrosomale leverenzymer, og det stimulerer også sin egen biotransformasjon. Halveringstiden i løpet av de første ukene av behandlingen reduseres med ca. 2 ganger, noe som krever en økning i dosen. Mer enn 70 % av den administrerte dosen av karbamazepin skilles ut i urinen, med bare 2 % av det uendrede legemidlet.
Eliminasjonshalveringstiden for karbamazepin varierer avhengig av alder, individuelle egenskaper ved eliminering, bruk av andre legemidler fra 8 til 55 timer (gjennomsnittlig t1 / 2 er 30 timer). Et konstant nivå i blodet nås etter 4-6 dager. Multiplisitet av avtaler - 2-4 ganger om dagen. Det er retarderte former for karbamazepin, som foreskrives en gang daglig, likevektskonsentrasjonen nås etter 8-12 dager.
Okskarbamazepin, i motsetning til karbamazepin, øker ikke aktiviteten til leverenzymer, og epoksid dannes ikke under metabolismen (nevrotoksisitet er hovedsakelig assosiert med sistnevnte).
Klonazepam når det tas oralt inaktiveres av magesaft, så det bør administreres 1-1,5 timer før et måltid. Legemidlet har en ganske høy biotilgjengelighet, maksimal konsentrasjon i blodet nås etter 2-3 timer Plasmaproteinbinding er 50%.
Klonazepam er biotransformert i leveren (90 %); dens hovedmetabolitt 7 acetamid-klonazepam er farmakologisk aktiv. Legemidlet skilles ut av nyrene i endret form (kun 1% skilles ut i urinen i uendret form).
Halveringstiden for klonazepam hos voksne varierer fra 20 til 40 timer, hos barn er den kortere. Et konstant nivå i blodet nås etter 5-7 dager. Multiplisitet av avtaler - 2-3 ganger om dagen.
Clobazam er nær klonazepam i sine kliniske og farmakologiske egenskaper. Hovedmetabolitten til klobazam er N-desmetylklobazam, som gir 25 % av legemidlets antiepileptiske effekt. Konsentrasjonen av denne metabolitten i blodet blir, ettersom stoffet tas regelmessig, nesten 8 ganger høyere enn konsentrasjonen av selve klobazam. Eliminasjonshalveringstiden for N-desmetylklobazam er lengre (40-133 timer) enn for selve legemidlet.
Lamotrigin gis intravenøst eller gjennom munnen. Legemidlet absorberes fullstendig og raskt etter oral administrering før måltider, maksimal plasmakonsentrasjon oppstår etter 2-3 timer.Biotilgjengelighet er 98%. Legemidlet binder seg til plasmaproteiner med 55 %, og nivået av binding av lamotrigin endres ikke signifikant ved samtidig behandling med difenin, karbamazepin eller valproat.
Biotransformasjon av lamotrigin utføres sakte i leveren ved glukuronidering. Hovedmetabolitten er 2N-glukuronsyre, et stoff med høy renal clearance, så det er svært vanskelig å oppdage det i blodplasma. Omtrent 7 % av legemidlet fra den mottatte dosen skilles ut i urinen og uendret form, kun 2 % med avføring.
Lamotrigin stimulerer eller hemmer ikke leverenzymer.
Halveringstiden for blodslam er 29 timer Et konstant nivå i blodet nås etter 4-5 dager. Med monoterapi foreskrives lamotrigin en gang daglig; i kompleks terapi med legemidler (karbamazepin, difenin, fenobarbital), akselererer omdannelsen av lamotrigin i leveren, 2 ganger om dagen.
Vigabatrin absorberes godt og raskt fra mage-tarmkanalen, maksimal blodkonsentrasjon oppstår etter 1-2 timer.Det binder praktisk talt ikke til plasmaproteiner. Legemidlet skilles ut i urinen uendret. Eliminasjonshalveringstiden er 6-8 timer.. Bestillingsfrekvensen er 2 ganger daglig. En konstant konsentrasjon i blodserumet etableres etter 1-2 dager.
Gabapentin absorberes godt og ganske raskt fra mage-tarmkanalen, maksimal konsentrasjon i blodet oppstår etter 2-3 timer.Det binder seg praktisk talt ikke til plasmaproteiner. Legemidlet skilles ut i urinen uendret. Ved leversykdommer er ingen dosejustering nødvendig. Eliminasjonshalveringstiden er 5-7 timer.. Bestillingsfrekvensen er 3 ganger daglig. Konstant konsentrasjon i blodet - etter 1-2 dager.
Felbamat. Maksimal konsentrasjon i blodet etter oral administrering skjer etter 1-6 timer, binding til plasmaproteiner er ca. 25%. Legemidlet gjennomgår biotransformasjon i leveren ved hydroksylering og glukuronidering. Det har egenskapen til å øke aktiviteten til leverenzymer litt. En del av stoffet skilles ut fra kroppen i uendret form ved hjelp av nyrene. Eliminasjonshalveringstiden fra blodet er ca. 20 timer. Administrasjonshyppigheten er 3-4 ganger daglig. Tidspunktet for forekomsten av en konstant konsentrasjon av stoffet i blodet etter 5-8 dager.
Tiagabin absorberes godt og raskt fra mage-tarmkanalen, maksimal konsentrasjon i blodet oppstår etter 1,5-2 timer Legemidlet gjennomgår biotransformasjon i leveren under påvirkning av monooksygenasesystemet. Eliminasjonshalveringstiden er i gjennomsnitt 7 timer Administrasjonshyppigheten er 2-3 ganger daglig.
Topiramat absorberes sakte fra mage-tarmkanalen. Plasmaproteinbinding varierer fra 13 til 17 %. Biotransformasjon gjennomgår en liten del av stoffet. Omtrent 70 % av topiramat blir eliminert fra kroppen uendret i urinen. Perioden for semi-eliminering - 21 timer. Multiplisitet av avtaler - 2-3 ganger om dagen.
Progabid absorberes godt og raskt fra mage-tarmkanalen, maksimal konsentrasjon i blodet skjer etter 1-3 timer Plasmaproteinbinding er 96-98%. Legemidlet gjennomgår biotransformasjon i leveren med dannelse av 10 metabolitter, hvorav det syreholdige derivatet har antiepileptisk aktivitet. Den maksimale konsentrasjonen av sistnevnte i blodet oppstår 4,5 timer etter inntak av progabid inne. Eliminasjonshalveringstiden for progabid varierer fra 2 til 5 timer, og dens aktive metabolitt - fra 6 til 10 timer.
Lacosamid absorberes raskt og fullstendig etter oral administrering. Den daglige dosen er delt inn i 2 doser morgen og kveld, uavhengig av måltidstid. Biotilgjengelighet er omtrent 100%, maksimal konsentrasjon i blodet oppstår etter 0,5-4 timer, graden av binding til plasmaproteiner er mindre enn 15%. På kroppen skilles 95% av dosen av legemidlet ut av nyrene, både uendret (ca. 40%) og i form av metabolitter. Eliminasjonshalveringstiden er ca. 13 t. Om nødvendig kan tabletter erstattes med intravenøs administrering uten re-titrering av dosen og vice versa. I dette tilfellet bør du ikke endre den daglige dosen og bruksfrekvensen (to ganger om dagen).
Interaksjon. Antacida som inneholder magnesium og aluminium hemmer absorpsjonen av antiepileptika, så sistnevnte foreskrives 2-3 timer før du tar antacida.
Ved forekomst av tegn på hypovitaminose Bc, K, D, B12, er det tilrådelig å foreskrive disse vitaminene sammen med antiepileptika. Det må imidlertid understrekes at store doser vitamin Bc (folsyre) kan svekke den terapeutiske effekten av antiepileptika og øke hyppigheten av epileptiske anfall.
Noen antiepileptika (for eksempel difenin, natrium- og kalsiumvalproat, karbamazepin), som kommer inn i blodet, er nesten fullstendig bundet til plasmaproteiner. De kan fortrenges ved å øke den frie fraksjon av legemidler i blodet, stoffer hvor graden av en slik sammenheng er høyere: ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, sulfonamider osv. Det må understrekes at ett antiepileptika kan fortrenge et annet. . Interaksjonen som vurderes er spesielt uttalt når difenin kombineres med natriumvalproat, progabid eller felbamat. Teoretisk sett bør forskyvningen av definin fra dets assosiasjon med blodplasmaproteiner føre til utvikling av uønskede reaksjoner (se nedenfor) eller til en økning i den terapeutiske effekten. I praksis skjer ikke dette, siden difenin hovedsakelig finnes i vevet, og en økning i den frie fraksjonen i blodet, hvor det er lite difenin, øker konsentrasjonen av stoffet i nærheten av reseptorene litt.
Hemming av biotransformasjonen av antiepileptiske legemidler oppstår når de administreres sammen med isoniazid, sulfonamider (spesielt de som inneholder trimetoprim), diakarb, kumariner (neodikumarin, etc.), flukonazol, cimetidin, amiodaron, nevroleptika (fenotiazinkloramfenolderivater), andre rusmidler. Konsentrasjonen av difenin i blodet øker spesielt betydelig under påvirkning av isoniazid og diakarb, og fenobarbital og lamotrigin - når det administreres sammen med natriumvalproat. I disse tilfellene oppstår tegn på forgiftning flere ganger oftere enn ved forskrivning av difenin, fenobarbital eller lamotrigin alene.
Difenin, fenobarbital, heksamidin og karbamazepin er hepatiske enzymstimulerende midler, de øker biotransformasjonen av andre antiepileptiske legemidler. Dette er imidlertid av liten klinisk betydning, siden reduksjonen i den antiepileptiske effekten av dette legemidlet kompenseres av effekten av å legge til et annet medikament. Mer praktisk betydningsfull er økningen i biotransformasjonen av legemidler fra andre farmakologiske grupper, slik som teofylli, indirekte antikoagulanter, chymidin, vitaminer D, K, Bc, B12, digitoksin, lidokain, levomycetin, doksycyklin, minocyklin, rifampicin, cyklosporin, klorpromazin. amitriptylin, hormonelle prevensjonsmidler, glukokortikoider, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (paracetamol, butadion, etc.).
Stoffer som kan alkalisere urinen reduserer reabsorpsjonen av fenobarbital og øker dermed utskillelseshastigheten i urinen. Dette faktum fungerte som grunnlag for utnevnelsen av natriumbikarbonat for fenobarbitalforgiftning.
Det bør bemerkes at samtidig bruk av karbamazenin med progabid eller felbamat fører til en økning i forholdet mellom karbamazepinepoksid, og øker derfor risikoen for nevrotoksiske effekter.
Uønskede effekter
Sløvhet, døsighet, hodepine, nedsatt hukommelse og kognitive funksjoner, ataksi, skjelving, nystagmus, diplopi, psykiske lidelser, depresjon, psykose, nedsatt libido, motorisk desinhibering, provokasjon av epileptiske anfall, vektøkning.
Osteopati, blødning, megaloblastisk anemi, forstyrrelser i seksuell utvikling (resultatet av økt aktivitet av leverenzymer).
Dyspeptiske lidelser (anoreksi, kvalme, oppkast, diaré).
Hyperplasi av tannkjøttet (ved bruk av difenin).
Hematotoksisitet (leukopeni, trombocytopeni, hypoplastisk anemi, agranulocytose).
Lever- og nefrotoksisitet.
Dysfunksjon i bukspyttkjertelen (ved bruk av valproater).
Brudd på porfyrinmetabolismen (ved bruk av barbiturater hos pasienter med arvelige metabolske forstyrrelser).
Allergiske reaksjoner (oftere - utslett).
Muskeldystrofi, kardiomyopati, respiratorisk distress-syndrom hos nyfødte født av mødre som tar valproat; sistnevnte forstyrrer utnyttelsen av karnitin.
Ødem (ved bruk av karbamazepin på grunn av økt utskillelse av antidiuretisk hormon).
Fosterskadelighet. De viktigste anomaliene er hjertefeil, ganespalte eller lepper, nedsatt skjelettdannelse, mikrocefali. Disse anomaliene ble først beskrevet etter å ha tatt difenin (difenylhydantoin) og blir derfor referert til som føtalt hydantoinsyndrom. I tillegg til de ovennevnte anomaliene, består det såkalte føtale hydantoinsyndromet av en rekke mindre anomalier, slik som skjeling, ptosis, brede distale falanger, benhypoplasi, hyperekstendede ledd, arteriell hypotensjon, brokk, klumpfot, unormale dermatoglyfer.
En spesiell variant av teratogenisitet oppstår ved bruk av trimetin (trimetadion). Føtalt trimetadionsyndrom er karakterisert ved: v-formede øyenbryn, epicanthus, dysfoni, underutvikling av lavtliggende aurikler, misdannelser av hjerte, spiserør, luftrør, øvre gane og tenner, hirsutisme, akkurat som med hydantoinsyndrom, intrauterin vekstretardasjon, påfølgende år med nedsatt mental utvikling og tale, hjertefeil, men uten anomalier i utviklingen av fingrene,
Hos et barn født av en mor som tok antiepileptika under graviditet, kan man oppdage: umiddelbart etter fødselen - kramper (deprivasjonssyndrom); i de første dagene av livet - hemming av ubetingede reflekser (suging, svelging), respiratorisk nødsyndrom, kardiomyopati, muskeldystrofi; fra 3-4 år av livet mentale utviklingsforstyrrelser; fra 16-20 år - seksuelle og psykiske lidelser.
Kriterier for å evaluere effektiviteten og sikkerheten ved bruk av antiepileptika
Laboratorium:
Bestemmelse av den terapeutiske konsentrasjonen av legemidler i blodplasma (for fenobarbital - 15-40 μg / ml; heksamidin - 5-15 μg / ml; difenin - 5-20 μg / ml; etosuksimid, natrium og kalsiumvalproat - 50-100 μg / ml; karbamazepin - 4-10 mcg / ml; klonazepam - 0,01-0,08 mcg / ml, felbamat - 30-130 mcg / ml);
Bestemmelse av aktiviteten til aminotransferaser og alkalisk fosfatase, lipid- og kolesterolnivåer i blodet, vurdering av syre-base-tilstanden;
Klinisk analyse av blod og urin;
Studie av blodpropp og blødningstid.
paraklinisk:
Elektroencefalografi (en økning i saktebølgeaktivitet - hovedsakelig beta-rytme - med en reduksjon i bakgrunnsrytmer er bevis på oppnåelse av en daglig dose av stoffet litt høyere enn den maksimalt tolererte, noe som krever reduksjon med ett "trinn"). Tradisjonell elektroencefalografi bør registreres på minst 12 kanaler på encefalografen samtidig med elektrodearrangementet i henhold til "10-20"-systemet; andre kanaler kan brukes parallelt for å overvåke EKG, respirasjon, myogram, øyebevegelser. Det er nødvendig å analysere minst 20 minutter med høykvalitetsopptak av "bakgrunns" EEG;
Funksjonstester (hyperventilasjon eller fotostimulering med parallell EEG-registrering bør utføres i minst 5 minutter + 1 minutts registrering etter endt test);
Nevroimaging (CT, MPT, SPECT, PET).
Laboratorie- og parakliniske studier anbefales utført før behandlingsstart og deretter minst 1 gang i løpet av 2 måneder.
Klinisk: tar hensyn til dynamikken i pasientens tilstand og uønskede reaksjoner på stoffet.
Indikasjoner for bruk (generelle prinsipper for farmakoterapi av epilepsi)
Moderne prinsipper for epilepsiterapi er som følger:
Strategi: pasientens prioritet (snarere enn anfallet eller sykdommen) og derfor målet om å forbedre livskvaliteten (snarere enn effekten på anfallet eller sykdommen).
Det er med andre ord nødvendig å sikre maksimal individualisering av behandlingen, d.v.s. «pris på behandling», bør det mulige tapet for pasienten være mindre enn fordelen som pasienten får som følge av medikamentell behandling.
Taktikk: monoterapi med bruk av midler som oppfyller kravene til handlingsbredden eller har sitt eget mål; rasjonell polyterapi.
Effektiviteten av påvirkningen av antiepileptiske legemidler på anfall vurderes i henhold til følgende kriterier: fullstendig opphør eller reduksjon i anfall med mer enn 50%; forenkling av typen anfall; en gunstig endring i psyken.
Det viktigste prinsippet i behandlingen av epilepsi: maksimal terapeutisk effekt med et minimum av uønskede manifestasjoner av legemidler.
Det anbefales ikke å foreskrive legemidler etter den første epileptiske paroksysmen. Et enkelt epileptisk anfall, selv om det er alarmerende om muligheten for å utvikle sykdommen, betyr slett ikke at pasienten har epilepsi. En enkelt paroksysme kan være tilfeldig, på grunn av feber, overoppheting, rus, metabolske forstyrrelser og er ikke relatert til epilepsi.
Utnevnelsen av antiepileptisk terapi etter det første angrepet er bare mulig hvis det er en kombinasjon av følgende symptomer: fokale nevrologiske symptomer, nedsatt intelligens, epilepsi hos slektninger, klare epileptiske mønstre på EEG.
Behandlingen begynner med monomedikamentell behandling. Fordelene med monoterapi fremfor polyterapi er:
Høy klinisk effekt (det er mulig å stoppe eller minimere anfall fullstendig hos 70-80% av pasientene);
Evnen til å vurdere egnetheten til dette stoffet for behandling av en bestemt pasient, for å velge den mest effektive dosen og regimet; legen unngår å foreskrive kjemiske forbindelser som er ubrukelige for denne pasienten;
Mindre sjanse for bivirkninger under behandling; i tillegg er det alltid klart hvilket stoff som er ansvarlig for utseendet til uønskede effekter; letter implementeringen av tiltak for å eliminere dem (redusere dosen eller kansellere stoffet);
Fraværet av gjensidig antagonisme med samtidig bruk av flere antiepileptika.
For å foreskrive adekvat antiepileptisk terapi, er det nødvendig: å bestemme arten av anfallet hos pasienten; ta hensyn til egenskapene til det epileptiske syndromet (debutalder, hyppighet av anfall, tilstedeværelse av nevrologiske symptomer, intelligens), legemiddeltoksisitet og muligheten for bivirkninger.
Valget av antiepileptika bestemmes i hovedsak av anfallenes art og i mye mindre grad av epilepsiformen.
Bredspektrede legemidler inkluderer fenobarbital (men brukt ved fravær), lamotrigin (brukes ikke mot myoklonus), topiramat, levetiracetam, etc.
Antiepileptika som har sitt eget mål inkluderer: etosuksimider, som har en anti-fraværseffekt; vigabatrin, som gir høy effekt ved epileptiske syndromer som oppstår ved tuberøs sklerose o.l.
Hvis det første valgte antiepileptika var ineffektivt, erstattes det med et annet, eller det legges til et annet. Den endelige avgjørelsen forblir hos den behandlende legen.
Hvis det første valgte antiepileptika ikke var effektivt nok, bør et annet medikament legges til det, siden en fullstendig erstatning ikke bare kan være ineffektiv, men også føre til en forverring av pasientens tilstand.
Det er nødvendig å starte behandling med epilepsipolyterapi for Lennox-Gasgow syndrom, myoklon-astatisk epilepsi og for de såkalte katastrofale epilepsiene i barndommen.
Det er viktig å merke seg at enhver, selv tilstrekkelig foreskrevet, epilepsiterapi kan ha en negativ effekt på anfall: føre til at de blir hyppigere, forverres eller transformerer synkrone anfall til asynkrone. I denne forbindelse er det som regel nødvendig å sakte titrere antiepileptiske legemidler og overvåke dynamikken i pasientens EEG, og om mulig implementeringen av terapeutisk medikamentovervåking.
Det er ekstremt viktig å korrekt bestemme den daglige dosen av et antiepileptika for en gitt pasient.
Behandlingen starter med standard gjennomsnittlig aldersdose. Det bør ikke foreskrives umiddelbart i sin helhet, men gradvis: de første 3-4 dagene - 1-3 doser, i de neste 3-4 dagene legger de til ytterligere 1/3 og først da, i fravær eller utilstrekkelig effekt, bytter de til bruk av hele aldersdosen.
Inntil et stabilt nivå (likevektskonsentrasjon) av stoffet i blodplasmaet er nådd, er det bedre å foreskrive den daglige dosen i 3-4 doser.
Hvis det ikke er noen uønskede effekter etter å ha nådd et konstant nivå av stoffet i blodet, bør dosen økes gradvis til de første symptomene på forgiftning (sedasjon, døsighet, ataksi, nystagmus, atferdsforstyrrelser, diplopi, oppkast, overveiende beta-rytme) på EEG), og deretter reduserer flere det, og oppnår forsvinningen av symptomer på forgiftning, men ikke noe mer. Etter det bestemmes konsentrasjonen av stoffet i blodet. Å bestemme nivået av et antiepileptika i blodplasma uten å bruke metoden anbefalt ovenfor for å velge en individuell terapeutisk dose (for eksempel etter å ha foreskrevet en gjennomsnittlig aldersdose til en pasient) er ikke veldig informativ og gir ikke mening. Dette skyldes at selv om det påvises en konsentrasjon som er innenfor det terapeutiske området etablert for et bredt spekter av pasienter, vil det ikke være klart om denne konsentrasjonen er terapeutisk for en gitt pasient.
Den anbefalte metoden for å velge en individuell terapeutisk dose gjør det unødvendig å rutinemessig bestemme nivået av antiepileptika i blodet til pasienter. Behovet for denne prosedyren oppstår også i tilfeller der det ikke er klart om en endring i pasientens tilstand (for eksempel sløvhet, oppkast osv.) er en manifestasjon av hans sykdom eller rus med antiepileptika, og også hvilken av de to. foreskrevet legemidler er ansvarlig for at det oppstår en uønsket effekt mv.
Tabletter med langsom frigjøring av det aktive stoffet (valproinsyrederivater depakin-chrono, orfiril-retard; karbamazepinderivater - tegretol retard, timonil retard) har viktige fordeler i forhold til konvensjonelle legemidler. Når de brukes, jevnes toppkonsentrasjonene av legemidlet i blodet ut, risikoen for uønskede effekter reduseres, og stabiliteten til den terapeutiske effekten sikres. Retarderte doseringsformer av legemidlet foreskrives 1 gang per dag og i samme daglige dose som det vanlige legemidlet.
Hvis den maksimale tolererte dosen av stoffet er nådd, men angrepene ikke stopper innen 1 måned, introduseres stoffet til den andre og deretter den tredje linjen gradvis, og den forrige avbrytes gradvis.
For å unngå en økning i anfall, er det nødvendig å sikre at doseforhold tilsvarende virkningsstyrke opprettholdes mellom nyforskrevne og tidligere brukte legemidler. For forskjellige preparater er disse forholdstallene forskjellige. For eksempel er ekvivalentforholdet mellom doser av visse legemidler og doser av fenobarbital (tatt som 1) omtrent 1,4:1 for difenin, 3:1 for heksamidin, 2:1 for benzonal og 15:1 for klorakon.
Utskifting av antiepileptika bør utføres gradvis over 1-2 uker eller lenger. På grunn av tilstedeværelsen av et uttalt abstinenssyndrom, bør spesiell oppmerksomhet rettes mot barbiturater og benzodiazepiner.
Hvis, med sekvensiell monoterapi med ulike antiepileptika i subtoksiske doser, anfall ikke stoppes, har pasienten ekte medikamentresistens. Sistnevnte forekommer ofte med tidlig debut av epilepsi, serielle epileptiske paroksysmer, komplekse partielle anfall, pasienten har hyppige (mer enn fire per måned) anfall eller flere typer paroksysmer, nedsatt intelligens, hjernedysgenese.
Tilstedeværelsen av medikamentresistens er en indikasjon på viktigheten av polyterapi (vanligvis ikke mer enn to, noen ganger tre legemidler). Det bør understrekes at de kombinerer antiepileptika med forskjellig farmakodynamikk og i samsvar med deres virkningsspektrum, og tar de medikamentene som har gjort det mulig å oppnå maksimal reduksjon i anfallshyppigheten med monoterapi; kombinasjoner av legemidler som har en uttalt beroligende effekt og negativt påvirker kognitive funksjoner bør unngås; ved forskrivning av flere legemidler samtidig er det viktig å vurdere mulige farmakokinetiske interaksjoner mellom dem.
Hvis polyterapi er ineffektiv eller alvorlige bivirkninger vises, er det nødvendig å gå tilbake til monoterapi og foreskrive legemidler fra andre farmakologiske grupper med antiepileptiske egenskaper (for eksempel diakarb, allonurnol, digoksin, bemitil, ACTH, prednisolon, alfa-tokoferol, etc.) . Hvis sykdommen får en torpid karakter og ikke er mottakelig for medikamentell behandling, brukes elektrolyse eller fjerning av visse deler av hjernen.
Når du oppnår en god terapeutisk effekt fra farmakoterapi, er det nødvendig å løse problemet med medikamentabstinens. I dette tilfellet tas følgende faktorer i betraktning: trekk ved det epileptiske syndromet, alder for sykdomsutbruddet, hyppigheten av epileptiske paroksysmer, arten av EEG-endringer, nevropsykisk status. Hovedkriteriet for avskaffelse av antiepileptisk terapi er fraværet av paroksysmer. Normalisering av EEG er ikke kritisk.
Ved mange symptomatiske epilepsier (epilepsi med myoklonisk fravær, myoklon-astatisk epilepsi, Lennox-Gastaut syndrom, symptomatisk partiell epilepsi etc.) bør den angrepsfrie perioden være minst 4 år.
Ved de fleste idiopatiske (godartede) epilepsier (rolandisk, barndomsabscess, juvenil abscess, etc.), er avskaffelse av antiepileptisk terapi mulig etter 2 år fra det øyeblikket anfallene stopper.
For tidlig seponering av behandlingen fører til tilbakefall av epilepsi. I mange tilfeller blir pasienter tvunget til å ta antiepileptika livet ut.
Behandlingen bør avbrytes gradvis (for å unngå utvikling av anfall opp til status epilepticus), innen 3-6 måneder, under kontroll av EEG, sakte redusere dosen av medikamenter. Hvis i løpet av det neste året som har gått uten terapi, anfall og endringer i EEG ikke gjenopptas, anses pasienten som praktisk talt frisk.
Til slutt bør det bemerkes at noen antiepileptika (gabapentin, lamotrigin, karbamazepin) brukes mot nevropatiske dysesteriske smerter.
Epilepsi er en kronisk hjernesykdom karakterisert ved en tendens til å danne et patologisk fokus for synkron utslipp av nevroner og manifesteres av store, små anfall og epileptiske ekvivalenter.
Ved behandling av epilepsi brukes prinsippet om monoterapi - et livslangt inntak av ett spesifikt medikament. Bi- og triterapi brukes noen ganger når pasienten tar to eller flere medisiner. Polyterapi brukes når monoterapi med ett medikament ikke virker.
Grunnleggende tilnærming
Antiepileptika er en gruppe medikamenter som forhindrer utvikling av anfall og stopper et akutt epileptisk anfall.
For første gang i klinisk praksis ble bromider brukt. Til tross for deres lave effektivitet, ble de foreskrevet fra midten av 1700-tallet til begynnelsen av 1900-tallet. I 1912 ble stoffet fenobarbital først syntetisert, men stoffet hadde et bredt spekter av bivirkninger. Først på midten av 1900-tallet syntetiserte forskerne fenytoin, trimetadion og benzobarbital, som hadde færre bivirkninger.
I løpet av utviklingen utarbeidet leger og forskere prinsipper som moderne legemidler for behandling av epilepsi skal overholde:
- høy aktivitet;
- varighet av handling;
- god absorpsjon i fordøyelsesorganene;
- lav toksisitet;
- påvirkning på de fleste patologiske mekanismer av epilepsi;
- mangel på avhengighet;
- ingen bivirkninger ved langvarig bruk.
Målet med enhver farmakologisk terapi er å fullstendig eliminere anfall. Men dette oppnås bare hos 60% av pasientene. Resten av pasientene får medikamentintoleranse eller vedvarende resistens mot antiepileptika.
Sykdommen er basert på en patologisk prosess der en stor gruppe nevroner exciteres synkront i hjernen, på grunn av dette gir hjernen ukontrollerte og utilstrekkelige kommandoer til kroppen. Det kliniske bildet av symptomer avhenger av lokaliseringen av det patologiske fokuset. Oppgaven til legemidler for behandling av epilepsi er å stabilisere membranpotensialet til nervecellen og redusere deres eksitabilitet.
Antikonvulsiva mot epilepsi har ikke blitt godt studert. Imidlertid er deres grunnleggende virkningsmekanisme kjent - hemming av eksitasjon av hjerneneuroner.
Eksitasjon er basert på virkningen av glutaminsyre, den viktigste eksitatoriske nevrotransmitteren i nervesystemet. Legemidler, som fenobarbital, blokkerer mottaket av glutamat i cellen, på grunn av hvilke elektrolyttene Na og Ca ikke kommer inn i membranen og nevronets handlingspotensial endres ikke.
Andre midler, som valproinsyre, er glutaminreseptorantagonister. De hindrer glutamat i å samhandle med hjernecellen.
I nervesystemet er det i tillegg til eksitatoriske nevrotransmittere hemmende nevrotransmittere. De undertrykker direkte celleeksitasjon. En typisk representant for hemmende nevrotransmittere er gamma-aminosmørsyre (GABA). Legemidler fra benzodiazepingruppen binder seg til GABA-reseptorer og virker på dem, og forårsaker hemming i sentralnervesystemet.
I de synaptiske spaltene - på stedet der to nevroner kommer i kontakt - er det enzymer som utnytter visse nevrotransmittere. For eksempel, etter inhiberingsprosessene, forble små rester av gamma-aminosmørsyre i den synaptiske kløften. Normalt blir disse restene utnyttet av enzymer og deretter ødelagt. Så, for eksempel, forhindrer stoffet Tiagabine utnyttelsen av den gjenværende gamma-aminosmørsyren. Dette betyr at konsentrasjonen av den hemmende nevrotransmitteren ikke synker etter eksponeringen, og den hemmer ytterligere eksitasjon i den postsynaptiske membranen til nabonevronen.
Den hemmende nevrotransmitteren gamma-aminosmørsyre produseres ved nedbrytning av den eksitatoriske nevrotransmitteren glutamat av enzymet glutamatdekarboksylase. For eksempel akselererer stoffet Gebapantin bruken av glutamat for å produsere mer gamma-aminosmørsyre.
Alle de ovennevnte stoffene påvirker indirekte. Det finnes imidlertid legemidler (karbamazepin, fenytoin eller valproat) som direkte påvirker cellefysiologien. Nevronmembranen har kanaler gjennom hvilke positivt og negativt ladede ioner kommer inn og ut. Forholdet deres i cellen og rundt den bestemmer den, cellen, membranpotensialet og muligheten for påfølgende inhibering eller eksitasjon. Karbamazepin blokkerer spenningsstyrte kanaler og hindrer dem i å åpne seg, som et resultat av at ioner ikke kommer inn i cellen og nevronet ikke blir begeistret.
Fra listen over medikamenter er det klart at legen har et moderne arsenal av antiepileptiske legemidler fra forskjellige grupper som påvirker mange mekanismer for eksitasjon og hemming av cellen.
Klassifisering
Antiepileptiske legemidler er klassifisert i henhold til prinsippet om innflytelse på mediator og ioniske systemer:
- Legemidler som øker aktiviteten til hemmende nevroner ved å stimulere og øke mengden gamma-aminosmørsyre i synaptisk spalte.
- Legemidler som hemmer eksitasjonen av nevroner ved å hemme glutaminsyrereseptorer.
- Legemidler som direkte påvirker membranpotensialet ved å virke på spenningsstyrte ionekanaler til nerveceller.
Ny generasjon medisiner
Det finnes tre generasjoner med antiepileptika. Den tredje generasjonen er den mest moderne og studerte metoden for behandling av sykdommen.
Antiepileptika av den nye generasjonen:
- Brivaracetam.
- Valrocemid.
- Ganaxolon.
- Karabersett.
- Karisbamat.
- Lacosamid.
- Losigamon.
- Pregabalin.
- Retigabalin.
- Rufinamid.
- Safinamid.
- Seletracetam.
- Serotolid.
- Stiripentol.
- Talampanel.
- Fluorofelbamat.
- Fosfenisjon.
- DP-valproinsyre.
- Eslikarbamazepin.
13 av disse legemidlene blir allerede testet i laboratorier og kliniske studier. I tillegg studeres disse stoffene ikke bare som en effektiv behandling for epilepsi, men også for andre psykiatriske lidelser. De mest studerte og allerede studerte stoffene er Pregabalin og Lacosamid.
Mulige bivirkninger
De fleste antiepileptiske legemidler undertrykker aktiviteten til nevroner, og forårsaker hemming i dem. Dette betyr at den vanligste effekten er sedasjon og avspenning i sentralnervesystemet. Midler reduserer konsentrasjonen av oppmerksomhet og hastigheten på psykofysiologiske prosesser. Dette er uspesifikke bivirkninger som er karakteristiske for alle antiepileptika.
Noen av rettsmidlene har spesifikke bivirkninger. For eksempel provoserer fenytoin og fenobarbital i noen tilfeller blodkreft og mykgjøring av beinvev. Preparater basert på valproinsyre forårsaker skjelving i ekstremitetene og dyspeptiske fenomener. Når du tar karbamazepin, reduseres synsskarphet, dobbeltsyn og hevelse i ansiktet vises.
Mange legemidler, spesielt legemidler basert på valproinsyre, øker risikoen for defekt fosterutvikling, så disse legemidlene anbefales ikke til gravide.
Hovedkomponenten i den komplekse behandlingen av epilepsi er farmakoterapi - bruk av antikonvulsiva, eller antiepileptika ( syn.: antiepileptika) (AED). Husk en rekke nøkkelbestemmelser for farmakologisk behandling for epilepsi (K.L. Yuryev, 2004).
Målet med farmakoterapi ved epilepsi er fullstendig eliminering av epileptiske anfall i fravær av bivirkninger av AED. Dette målet oppnås hos 60 % av epileptiske pasienter som trenger AED-behandling. Dessverre opplever mange pasienter intoleranse overfor bivirkninger av medikamentell behandling eller motstand mot pågående medikamentell behandling.
Monoterapi er viktig fordi det reduserer sannsynligheten for bivirkninger og eliminerer problemer forbundet med legemiddelinteraksjoner. I tillegg kan monoterapi være billigere, siden mange AED-er (for det meste tradisjonelle) har evnen til å aktivere ved å indusere enzymer, noe som fører til en reduksjon i plasmakonsentrasjoner av samtidige medisiner og dermed krever en økning i dosen.
Valget av AED-er avhenger av typen anfall (spesifikt epileptisk syndrom), pasientens alder, samtidig behandling, samt tolerabilitet, sikkerhet, effekt av AED-er, og en rekke andre viktige faktorer, spesielt mekanismen. virkning og farmakokinetiske egenskaper til hjertestarter, spesielt ved polyterapi av sykdommen.
En kort historie om utviklingen av farmakoterapi ved epilepsi er presentert nedenfor av J.G. Ochoa, W. Riche (2012).
Begynnelsen av moderne tilnærminger til medikamentell behandling av epilepsi går tilbake til 1850, da bromider begynte å bli brukt til å behandle pasienter, basert på teorien om at overdreven seksuell lyst er årsaken til denne sykdommen.
I 1910 ble det avslørt at antiepileptisk aktivitet har fenobarbital*, som siden den gang og i mange år har blitt det foretrukne stoffet i behandlingen av epilepsi. Deretter ble andre fenobarbitallignende legemidler utviklet, bl.a primidon .
I 1940 ble antiepileptisk effekt etablert fenytoin, som siden den gang har blitt den viktigste AED-en i den første terapilinjen for partielle og sekundære generaliserte epileptiske anfall.
I 1968 ble det introdusert i klinisk praksis karbamazepin, først for behandling av trigeminusnevralgi, og senere, siden 1974, for delvis epilepsi.
Siden 1958 har det blitt brukt som førstevalgsmedisin for behandling av fravær uten generaliserte tonisk-kloniske anfall. etosuksimid .
Valproinsyre(det amerikanske navnet er natriumvalproat) har vært godkjent for bruk i Europa siden 1960, i USA siden 1978, og er nå mye brukt over hele verden. Det har blitt det foretrukne stoffet for primær generalisert epilepsi og har vært godkjent for behandling av partiell epilepsi siden 1990-tallet.
AED-ene som er oppført ovenfor, nå referert til som tradisjonelle eller førstegenerasjons AED-er, var en bærebjelke i behandlingen av epilepsi frem til 1990-tallet, da nye andregenerasjons AED-er ble utviklet.
Drivkraften for utviklingen av nye AED-er var det faktum at > 30 % av pasientene som bruker de ovennevnte 6 tradisjonelle AED-ene (og en rekke andre legemidler, slik som klonazepam, acetazolamid) viser motstand mot behandling eller, hvis tilstrekkelig anfallskontroll er oppnådde, alvorlige eller utålelige bivirkninger utvikles (McCabe P.H., 2000).
Siden 1990-tallet har 10 nye AED-er blitt introdusert på det globale farmasøytiske markedet ( andre generasjon). Disse medikamentene inkluderer: 1) felbamat; 2) gabapentin; 3) lamotrigin; 4) topiramat; 5) tiagabin; 6) okskarbazepin; 7) levetiracetam; 8) zonisamid; 9) clobazam; 10) vigabatrin. Det antas at fordelene med nye hjertestarter sammenlignet med tradisjonelle er høy effektivitet kombinert med lavere toksisitet, bedre toleranse og brukervennlighet (det er ikke nødvendig å regelmessig overvåke konsentrasjonen av stoffet i blodet) (Ochoa J.G., Riche W. ., 2012).
Opprinnelig ble nye AED-er registrert for bruk som tilleggsbehandling (tilleggsbehandling, tilleggsbehandling) for legemiddelresistent (heretter - resistent) partiell epilepsi. Deretter ble en rekke nye hjertestarter godkjent for bruk i monoterapi (Yuriev K.L., 2004).
Dessverre løste ikke introduksjonen av andregenerasjons AED-er i klinisk praksis problemet med optimal behandling av pasienter med epilepsi – fortsatt, i ≈30 % av tilfellene, kan ikke tilstrekkelig anfallskontroll oppnås (Bialer M., 2006).
Denne tilstanden fungerer som et kraftig insentiv til å søke videre etter de nyeste PET-ene.
For tiden brukes 3 forskjellige tilnærminger i utviklingen av de nyeste PET-ene (Luszczki J.J., 2009).
Den første består i kjemisk og/eller strukturell modifikasjon av allerede kjente PEP-er. Med denne tilnærmingen er det mulig å få et medikament som har en mer uttalt antiepileptisk aktivitet og/eller mindre uttalte bivirkninger sammenlignet med forgjengeren.
Den andre metoden er å screene et stort antall forskjellige stoffer for antiepileptisk aktivitet i eksperimentelle modeller av epilepsi ( in vivo og in vitro). Denne teknikken gjør det mulig å oppdage helt nye forbindelser med antiepileptisk aktivitet.
Og til slutt, den tredje metoden for å lage de nyeste AED-ene er basert på fremskritt i studiet av de patofysiologiske mekanismene for epileptogenese og neuronal hypereksitabilitet. For eksempel kan forbindelser som selektivt hemmer eksitatorisk nevrotransmisjon eller aktiverer hemmende synapser i hjernen, være potensielle kandidater for rollen som AED.
I noen tilfeller brukes to eller tre metoder for å søke etter de nyeste PEP-ene samtidig.
Til dags dato har farmasøytiske selskaper allerede utviklet seg 20 PET-er av neste - tredje generasjon: brivaracetam; valrocemid; ganaxolone; karabersat; karisbamat; lakosamid (tidligere INN - erlosamid, erlosamid); losigamon; pregabalin; remacemide; retigabin; rufinamid; safinamid; seletracetam; soretolide; styripentol; talampanel; fluorofelbamat (fluorofelbamat, FFBM); fosfenytoin; eslikarbazepin; DP-valproinsyre (DP-valproinsyre, DP-VPA). Disse legemidlene har vist antiepileptisk aktivitet i prekliniske studier og er for tiden i fasen av kliniske studier eller nær det (Luszczki J.J., 2009).
For å få en ide om fokuset og intensiteten av kliniske studier av de siste AED-ene og derfor om utsiktene for deres introduksjon i rutinemessig klinisk praksis, søkte vi i det amerikanske metaregisteret over kliniske studier. ClinicalTrials.gov(for detaljer om metaregistre for kliniske studier, se Yuryev K.L., 2005) og analysert informasjon om identifiserte fullførte, avbrutt og nåværende randomiserte kliniske studier (RCT) av de siste AED-ene per april 2012. Vi søkte også etter publikasjoner av fullførte RCT-er i elektronisk arkiv fra US National Library of Medicine ( PubMed.gov). Resultatene av arbeidet som er utført er presentert i tabellen (legemidler er rangert etter antall gjeldende RCT).
3. generasjons AED-tabell: Informasjon om pågående kliniske forsøk
| nr. p / s | PEP | Antall pågående RCT-er (ClinicalTrials.gov) | Antall publikasjoner av RCT-resultater (PubMed.gov) | Hovedstuderte/studerte indikasjoner/effekter/egenskaper |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Valrocemid | 0 | 0 | |
| 2 | Karabersat | 0 | 0 | |
| 3 | Soretolid | 0 | 0 | |
| 4 | Fluorofelbamat | 0 | 0 | |
| 5 | DP-valproinsyre | 0 | 0 | |
| 6 | Losigamon | 0 | 5 | I. Epilepsi:
II. Farmakokinetikk |
| 7 | Remacemid | 0 | 19 | I. Epilepsi:
II. Huntingtons chorea III. Parkinsons sykdom IV. Nevrobeskyttelse (inkludert ved akutt iskemisk hjerneslag) V. Påvirkning på kognitive og psykomotoriske funksjoner VI. Narkotikahandel |
| 8 | Stiripentol | 1 | 2 | bl.a. Epilepsi:
IB. Epilepsi - Dravet syndrom, eller alvorlig myoklonisk epilepsi i barndommen |
| 9 | fosfenytoin | 3 | 10 | bl.a. Epilepsi:
IB. Epilepsi:
II. Farmakokinetikk og legemiddelinteraksjoner III. Lokale effekter ved intravenøst administrering |
| 10 | Seletracetam | 5 | 0 | Epilepsi: delvis; motstandsdyktig; tilleggsterapi; voksne (18–65 år) |
| 11 | Ganaxolon | 6 | 2 | bl.a. Epilepsi:
IB. Epilepsi - infantil spasme (barn) II. Posttraumatisk stresslidelse III. Farmakokinetikk |
| 12 | Rufinamid | 7 | 10 | bl.a. Epilepsi: delvis; motstandsdyktig; tilleggsterapi; ungdom og voksne (12–80 år) IB. Epilepsi - Lennox-Gastaut syndrom: resistent; tilleggsterapi; barn IC. Epilepsi - sammenligning med ketogen diett hos barn II. generalisert angstlidelse III. Hyperalgesi, allodyni IV. Effekter på kognitive funksjoner V. Farmakokinetikk |
| 13 | Talampanel | 11 | 4 | I. Epilepsi:
II. amyotrofisk lateral sklerose III. Glioblastoma multiforme, gliom IV. Parkinsons sykdom V. Påvirkning på hjerterytmen VI. Farmakokinetikk |
| 14 | Retigabine | 13 | 4 | bl.a. Epilepsi:
IB. Epilepsi - delvis eller Lennox-Gastaut syndrom:
III. Farmakokinetikk |
| 15 | Safinamid | 14 | 2 | I. Parkinsons sykdom (tilleggsbehandling)II. Farmakokinetikk |
| 16 | Karisbamat | 16 | 7 | I. Epilepsi:
II. Diabetisk nevropati III. Postherpetisk nevralgi IV. Migrene (forebyggende behandling) V. Essensiell tremor |
| 17 | Eslikarbazepin | 20 | 11 | IA. Epilepsi:
voksne (over 16–18 år) IB. Epilepsi: delvis;
II. Postherpetisk nevralgi III. Diabetisk nevropati |
| 18 | Brivaracetam | 21 | 4 | bl.a. Epilepsi:
IB. Fotosensitiv epilepsi (voksne, 18-60 år) IC. Epilepsi - Unferricht-Lundborg sykdom (Unverricht-Lundborg) hos ungdom og voksne (16 år og eldre) ID. Epilepsi - en åpen utprøving av stoffet som tilleggsterapi hos barn (under 16 år) II. Postherpetisk nevralgi III. Effekter på kognitive funksjoner IV. Farmakokinetikk |
| 19 | Lacosamid | 55 | 9 | bl.a. Epilepsi:
IB. Epilepsi - en åpen prøveversjon av stoffet som en tilleggsterapi for delvis epilepsi hos barn (fra 1 måned til 17 år) IC. Epilepsi - åpne legemiddelforsøk for primære generaliserte tonisk-kloniske anfall hos voksne (16–65 år) ID. Epilepsi - forebygging av anfall ved gliom DVS. Epilepsi - effekter på søvn-våken syklus, kognisjon og atferd, humør og livskvalitet HVIS. Epilepsi - sikkerhet, tolerabilitet og effekt av den intravenøse formen av legemidlet IG. Epilepsi - farmakogenetisk studie av respons på medikamentell behandling II. Migrene (forebyggende behandling) III. Smertesyndrom: nociseptive smerter (slitasjegikt); kronisk nevropatisk smerte (diabetisk nevropati, postherpetisk nevralgi, fibromyalgi) IV. Effekter på søvnkvalitet, motorisk cortex-eksitabilitet og nevropsykologiske effekter hos friske frivillige V. Farmakokinetikk og legemiddelinteraksjoner |
| 20 | Pregabalin | 250 | 138 | bl.a. Epilepsi:
IB. Epilepsi:
II. Smertesyndrom:
III. Bevegelsesforstyrrelser:
IV. Angstlidelser:
V. Farmakokinetikk og legemiddelinteraksjoner |
Fra dataene presentert i tabellen kan det ses at 13 av de 20 nyeste AED-ene allerede testes i pågående kliniske studier. Dessuten studeres effektiviteten, sikkerheten og toleransen til tredjegenerasjons AED-er ikke bare ved epilepsi, men også i et ganske bredt spekter av andre nevropsykiatriske patologier (se tabell).
Remacemide er for tiden ikke i kliniske studier. Legemidlet er imidlertid nummer to i antall publiserte RCT-resultater. Dette kan forklares som følger. En systematisk gjennomgang av Cochrane Collaboration, revidert i 2010 (2 RCT, 514 deltakere), konkluderte med at bruken av remacemid som en AED er tvilsom på grunn av stoffets beskjedne effekt på å redusere forekomsten av epileptiske anfall og dets høye abstinensrate ( Leach J.P. et al., 2002; Yuriev K.L., 2003).
Av de nyeste AED-ene er pregabalin ikke bare det mest intensivt studerte stoffet (250 RCT), men også det mest studerte stoffet til dags dato (138 publikasjoner).
Lacosamid og en rekke andre legemidler kan også henvises til ganske intensivt studerte tredjegenerasjons AED-er (se tabell).
Det skal bemerkes at pregabalin (N03AX16**) og lakosamid (N03AX18) allerede er registrert i Ukraina.
Uten tvil, i nær fremtid, kan det også forventes at andre representanter for tredje generasjon AED-er vil dukke opp i arsenalet til praktiserende nevrologer og psykiatere.
*Artikkelen inneholder internasjonale ikke-proprietære navn på legemidler (International Nonproprietary Names/INN) anbefalt av Verdens helseorganisasjon - www.whocc.no (med unntak av fluorofelbamat og DP-valproinsyre). Ved første omtale av PEP, er det engelske navnet og forkortelsen generelt akseptert i engelsk litteratur gitt i hakeparenteser.
**Medikamentkode i henhold til den enhetlige anatomisk-terapeutiske og kjemiske klassifiseringen av legemidler - ATC-klassifiseringssystemet (Anatomical Therapeutic Chemical classification system): N - Midler som virker på nervesystemet; N03 - Antiepileptika; N03A X - Andre antiepileptika (Kompendium 2011 - legemidler, 2011).
Liste over brukt litteratur
- Kompendium 2011 - narkotika(2011) V.N. Kovalenko, A.P. Viktorov (red.). MORION, Kiev, 2320 s. .
- Yuriev K.L.(2003) Cochrane Collaboration Library. Sammendrag av systematiske oversikter. .
- Yuriev K.L.(2004) Medisinsk behandling av epilepsi hos voksne: en gjennomgang av evidensbaserte kliniske retningslinjer. .
- Yuriev K.L.(2005) Publikasjonsfeil: globale implikasjoner, eller realiseringen av den langvarige ideen om et verdensomspennende metaregister av kliniske studier. .
- Bialer M.(2006) Nye antiepileptika som er andre generasjon til eksisterende antiepileptika. Ekspertuttalelse. Undersøk. Drugs, 15(6): 637–647.
- McCabe P.H.(2000) Nye antiepileptika for det 21. århundre. Ekspertuttalelse. Pharmacother., 1(4): 633–674.
- Leach J.P., Marson A.G., Hutton J.L.(2002) Remacemid for medikamentresistent lokaliseringsrelatert epilepsi. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, utgave 4. Art. nr.: CD001900 (onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD001900/abstract).
- Luszczki J.J.(2009) Tredjegenerasjons antiepileptika: virkningsmekanismer, farmakokinetikk og interaksjoner. Pharmacol. Rep., 61(2): 197–216.
- Ochoa J.G., Riche W.(2012) Antiepileptika. Medscape, Jan. 25 (emedicine.medscape.com/article/1187334).
Epilepsi er en vanlig nevrologisk sykdom som rammer mer enn 40 millioner innbyggere på planeten vår i dag. Denne kroniske sykdommen, som i gamle dager ble kalt "fall", viser seg i uventede krampeanfall.
Men hvis menneskeheten for 150 år siden var maktesløs mot epilepsi, så har den raske utviklingen av nevrofarmakologi i dag gjort det mulig å revidere prinsippene for behandling av denne alvorlige sykdommen og har gitt millioner av mennesker en sjanse til et normalt, fullt liv. Dette bekreftes av statistikken, ifølge hvilken bruk av moderne antiepileptika kan oppnå en positiv terapeutisk effekt hos 80-85% av pasientene. Samtidig får omtrent 20 % av pasientene med epilepsi ikke tilstrekkelig behandling, og alt fordi det ikke er så lett å velge det optimale medikamentet. Flere detaljer om funksjonene til antiepileptika vil bli diskutert i denne artikkelen.
Vi må si med en gang at gitt spesifikasjonene for behandling av epilepsi, stilles det spesielle krav til stoffene til denne gruppen. Disse bør være virkemidler for langsiktig handling, men uten utvikling av avhengighet, fordi de vil måtte tas i årevis. De skal ha høy aktivitet og et bredt spekter av handling, men samtidig ikke påvirke kroppen med giftstoffer og ikke forstyrre de mentale evnene til pasienten. Til slutt, å ta antiepileptika bør ikke være ledsaget av alvorlige bivirkninger. Ærlig talt, moderne forberedelser for å bekjempe epilepsi svarer bare delvis til alle oppførte krav.
Typer antiepileptika
Medisiner for å bekjempe epilepsi velges basert på typen epileptisk anfall. I denne forbindelse kan 4 grupper medikamenter skilles:
1. Antikonvulsiva
Legemidlene som er inkludert i denne gruppen slapper perfekt av musklene, og derfor er de foreskrevet i tilfelle temporal, idiopatisk, så vel som fokal eller kryptogene epilepsi. Slike legemidler kan også foreskrives til små pasienter hvis det er funnet myokloniske kramper hos dem.
2. Beroligende midler
Disse medisinene brukes til å undertrykke økt eksitabilitet. De foreskrives med forsiktighet, og i de første ukene av innleggelsen overvåkes pasienten, pga. i den innledende fasen av behandlingen forverres det kliniske bildet, noe som betyr at hyppigheten av anfall øker.
3. Beroligende midler
Tallrike observasjoner viser at anfall ikke alltid går over uten konsekvenser. Hos 40 % av pasientene på kvelden eller etter et angrep, oppstår irritabilitet eller en depressiv tilstand utvikler seg. For å unngå disse manifestasjonene er beroligende midler foreskrevet.
4. Injeksjoner
Hvis det er nødvendig å undertrykke skumringstilstander, så vel som ved affektive lidelser hos pasienter med epilepsi, kan injeksjoner av forhåndsutvalgte antiepileptika ikke unnlates.
I tillegg er medisiner for bekjempelse av epilepsi vanligvis delt inn i medisiner i I- og II-serien, det vil si medisiner av den grunnleggende kategorien og medisiner fra den nye generasjonen.
Når du velger piller for behandling av epilepsi, må du følge følgende prinsipper:
1. Ett antiepileptika velges fra første rad.
2. Legemidlet velges under hensyntagen til typen epileptisk anfall.
3. Legen må kontrollere den terapeutiske effekten og toksiske effekter av stoffet på kroppen.
4. Ved ineffektivitet av monoterapi, foreskriver spesialisten andrelinjemedisiner.
5. Behandling med antiepileptika bør ikke stoppes brått.
6. Ved forskrivning av et legemiddel må legen ta hensyn til pasientens materielle muligheter.
Hvorfor er behandling med antiepileptika ikke alltid effektiv?
Som nevnt ovenfor, hjelper nevrofarmakologi til å lindre tilstanden hos omtrent 80 % av pasientene. Samtidig blir de resterende 20% av pasientene tvunget til å lide av en eksisterende sykdom til slutten av livet. Hvorfor hjelper ikke narkotika dem? Som praksis viser, avhenger effektiviteten av behandlingen av flere faktorer:
- spesialist erfaring;
- riktig diagnose;
- riktig valg av medisin;
- implementering av medisinske anbefalinger;
- livskvaliteten til pasienten.
I noen tilfeller ligger feilen hos pasientene selv, som nekter den foreskrevne behandlingen, i frykt for bivirkninger. Imidlertid vil en spesialist aldri foreskrive en medisin hvis trusselen fra bruken oppveier den potensielle fordelen. I tillegg kan moderne medisin alltid tilby en måte å korrigere bivirkninger eller velge et annet, mer passende middel.
Hvordan antiepileptika virker
I utgangspunktet bør det forstås at årsaken til epileptiske anfall ligger i den unormale elektriske aktiviteten til visse deler av hjernen (epileptiske foci). Det er tre forskjellige måter å håndtere dette fenomenet på.
1. Blokkering av ionekanalene til hjerneceller
Gitt at den elektriske aktiviteten i nevronene i hjernen øker med et visst forhold mellom kalium, kalsium og natrium, lar blokkering av ionekanaler i de fleste tilfeller unngå et angrep.
2. Stimulering av GABA-reseptorer
Gamma-aminosmørsyre er kjent for å blokkere aktiviteten til nervesystemet. Basert på dette, ved å stimulere reseptorene, er det mulig å bremse aktiviteten til hjerneceller og forhindre utbruddet av et epileptisk anfall.
3. Blokkerer produksjonen av glutamat
Glutamat er en nevrotransmitter som begeistrer hjerneceller. Ved å redusere produksjonen eller fullstendig blokkere tilgangen til reseptorer, er det mulig å lokalisere fokuset for eksitasjon og forhindre spredning til hele hjernen.
Hvert av legemidlene på det farmakologiske markedet kan ha en eller flere virkningsmekanismer. I alle fall forblir valget av et eller annet medikament hos spesialisten.
Valg av moderne leger
Personer med denne sykdommen foreskrives bare ett medikament, tk. Samtidig administrering av flere legemidler er strengt kontraindisert. Ellers øker sannsynligheten for giftig skade på kroppen.
Til å begynne med foreskriver legen minimumsdosen av stoffet for å kontrollere pasientens respons på medisinen. I fravær av bivirkninger økes dosen gradvis.
Vi har allerede nevnt at alle antiepileptika er delt inn i to kategorier - basismedisiner og bredspektrede legemidler. Den første gruppen inkluderer midler basert på 5 aktive ingredienser:
1. Benzobarbital (benzen).
2. Karbamazepin (Stazepin, Tegretol).
3. Natriumvalproat (Convulex, Depakine).
4. Etosuximide (Petnidan, Suxilep).
5. Fenytoin (Dilantin, Difenin).
Disse midlene har allerede vist seg effektive mot epilepsi. Men hvis slike stoffer av en eller annen grunn ikke hjelper til med å løse problemet, foreskriver spesialisten andrelinjemedisiner.
Disse moderne utviklingene innen farmakologi er ikke så populære, siden de ikke alltid gir det ønskede resultatet, og dessuten har de en rekke bivirkninger. Noen av dem er imidlertid foreskrevet til pasienter med epilepsi i en ganske lang periode. Dette er medikamenter som Dikarb og Seduxen, Frizium og Luminal, Sabril og Lamictal.
Dyre og billige medisiner
Det er verdt å si at vi bare lister opp de mest kjente medisinene. Deres komplette liste er ganske omfattende, fordi det er mange analoger av epilepsimidler, og de kan være mye billigere enn originalen i pris. I dette tilfellet begynner noen pasienter å spare på medisiner, og tror at de ikke vil skade helsen og få ønsket effekt.
Å gjøre dette på egenhånd frarådes sterkt. Ved behandling av epilepsi er ikke bare en viss aktiv substans viktig, men også dens dosering og tilstedeværelsen av tilleggskomponenter. Billige analoger samsvarer ikke alltid med originalene. Som regel er råvarene deres av dårligste kvalitet, og derfor gir de en positiv terapeutisk effekt mye sjeldnere, og dessuten har de mange bivirkninger. Det er av denne grunn at bare en lege bør velge stoffet.
Hvordan ta narkotika
Det er viktig å forstå at behandlingen av epilepsi utføres i ganske lang tid, noen ganger i hele livet. Det er av denne grunn at før det endelige valget av et medikament, blir dets fordeler og sannsynligheten for bivirkninger evaluert. Noen ganger er det ikke behov for medisiner i det hele tatt, men kun når anfallene er ensomme og sjeldne (selv om man med de fleste typer epilepsi, og det er mer enn 40 av dem, ikke klarer seg uten medisiner).
Hvis spesialisten har foreskrevet stoffet i 1. rad, bør det tas 2 r / dag, helst med et intervall på 12 timer, dvs. samtidig. Når det tas tre ganger, bør medisinen drikkes etter 8 timer, slik at intervallene mellom dosene er like. Hvis legen har foreskrevet stoffet en gang om dagen, er det bedre å ta det før sengetid. Ved bivirkninger bør de rapporteres til legen (ikke tolerere ubehag og ikke nekte å ta pillene).
Det moderne arsenalet av medisiner er ganske stort, men utilstrekkelig for behandling av alle former for epilepsi. Bromider (kaliumbromid) var de første antikonvulsiva som ble introdusert i farmakoterapien av epilepsi så tidlig som i 1857 av Charles Lockock. I 1938 ble fenytoin (difenin), et derivat av hydantoin, syntetisert strukturelt nær barbiturater. Siden den gang har mange antiepileptika blitt utviklet, men fenytoin er fortsatt det foretrukne stoffet for epilepsi med grand mal-anfall. Historien om fremveksten av valproater som antikonvulsiva går tilbake til 1962, da R. Eymard ved et uhell oppdaget antikonvulsive egenskaper i disse forbindelsene. Men som en kjemisk forbindelse ble valproinsyre syntetisert 80 år tidligere - i 1882 vil den smelte. Denne forbindelsen har blitt brukt i mange år i biokjemisk og farmakologisk laboratoriearbeid som et lipofilt middel for å løse opp vannuløselige forbindelser. Til forskernes overraskelse hadde valproinsyre i seg selv (W. Gosher) også krampestillende egenskaper. Foreløpig er valproater fortsatt en av gruppene av antikonvulsiva som er etterspurt (målet for valproater er primære generaliserte anfall - konvulsive fravær og idiopatisk form for epilepsi) og brukes som basislegemidler for monoterapi hos pasienter med epilepsi. De siste årene har man fått tak i nye, ganske sikre medikamenter, som lamotrigin, topiramat, som ofte brukes sammen med legemidler syntetisert tidligere, veldig ofte som kombinasjonsbehandling.
Antiepileptika - dette er medikamenter av ulik opprinnelse som brukes for å forebygge eller redusere (i intensitet og hyppighet) av retten, deres ekvivalenter (tap eller svekkelse av bevissthet, atferds- og autonome forstyrrelser osv.), som observeres under tilbakevendende anfall av ulike former for epilepsi. .
Epilepsi er en konsekvens av forekomsten i hjernebarken eller subkortikale hjernesentre (stoff nigra, mandler, etc.) av eksitasjonsfoci som overføres til nerve- og muskelsystemet, noe som fører til utvikling av epileptiske anfall eller en epileptisk tilstand . Årsaken til epilepsi er ikke klar, så hovedmedisinene er rettet mot å eliminere anfallet eller forhindre det.
Det viktigste kliniske tegnet på epilepsi er en plutselig oppstart av kloniske eller tetaniske anfall med tap av bevissthet. Kloniske kramper er preget av periodisk sammentrekning og avslapning av muskler, og toniske eller tetaniske kramper er preget av samtidig sammentrekning av bøye- og ekstensormusklene, som er ledsaget av en anspent holdning med hodet kastet bakover, frigjøring av blodig spytt på grunn av biting tungen Slike kramper klassifiseres som store angrep (grand mal). Ved små anfall (petit mal) tapes bevisstheten i svært kort tid, noen ganger har til og med den syke selv ikke tid til å legge merke til dette. Svært hyppige anfall blir noen ganger til en epileptisk tilstand. Som regel bekreftes denne patologien av karakteristiske epileptiske bølgetopper (utladninger) på elektroencefalogrammet (EEG), noe som gjør det mulig å nøyaktig bestemme lokaliseringen av eksitasjonsfokuset. Under et krampeanfall administreres medikamenter til pasienten, og etter at det er slutt, velges en individuell farmakoterapi mot tilbakefall.
Klassifisering av antiepileptika
Etter kjemisk struktur:
I. barbiturater og deres derivater: fenobarbital (bafetal) benzobarbital (benzonal).
II. Hydantoinderivater fenytoin (difenin).
III. Karboksamidderivater: karbamazepin (tegretol, finlepsin).
IV. Benzodiazepinderivater: fenazepam; klonazepam; Diazepam (Sibazon, Relium) Nitrazepam (Radedorm) Midazolam (Fulsed).
V. Fettsyrederivater:
5.1) valproinsyre (Enkorat, Enkorat-chrono, convulex)
5.2) natriumvalproat (depakin, depakin-Enteric)
5.3) kombinert (valproinsyre og natriumvalproat) depakin-chrono.
VI. Diverse krampestillende og antispastiske midler: lamotrigin (lamiktal), topiramat (topamax), gabapeptin (Neuralgin).
I henhold til virkningsmekanismen
1. Betyr som undertrykker natriumkanaler: fenytoin; karbamazepin; valproinsyre; natriumvalproat; topiramat; lamotrigin.
2. Midler som undertrykker kalsiumkanaler (T- og L-type): trimetin; natriumvalproat; gabapentin.
3. Betyr som aktiverer GABAergic-systemet:
3.1) postsynaptisk handling benzodiazepiner; barbiturater; gabapentin;
3.2) presynaptisk handling natriumvalproat; tiagabin;
4. Midler som undertrykker det glutamaterge systemet.
4.1) postsynaptisk handling barbiturater; topiramat;
4.2) presynaptisk virkning av lamotrigin.
I henhold til kliniske indikasjoner kan antiepileptika deles inn i følgende grupper:
1. Midler som brukes i delvise anfall (psykomotoriske anfall): karbamazepin; natriumvalproat; lamotrigin; gabapentin; fenobarbital; klonazepam; difenin.
2. Midler som brukes i generaliserte anfall:
2.1) grand mal-anfall ( bestemor): natriumvalproat; karbamazepin; fenobarbital; difenin; lamotrigin;
2.2) små anfall av epilepsi - fravær (liten matte): natriumvalproat; lamotrigin; klonazepam.
3. Midler som brukes i status epilepticus: diazepam; lorazepam; klonazepam; legemidler for anestesi (natriumoksybutyrat, natriumtiopental).
Typer av virkning av antiepileptika på kroppen (farmakologiske effekter):
Antikonvulsiv;
Beroligende middel (fenobarbital, magnesiumsulfat)
Sovetabletter (fenobarbital, benzobarbital, diazepam) (fig. 3.12);
Beroligende (derivater av valproinsyre, diazepam) (fig. 3.13);
Muskelavslappende (fenytoin, klonazepam, diazepam) (fig. 3.14);
Cerebrobeskyttende;
Smertestillende (fig. 3.15).
Handlingsmekanisme algoritme antiepileptika kan oppsummeres i to hovedpunkter:
1) hemming av patologisk hyperaktivitet av nerveceller i det epileptogene bålet;
2) hemming av spredningen av hyperaktivitet fra det epileptogene fokuset til andre nevroner, forhindrer generalisering av eksitasjon og forekomsten av anfall.
I en generalisert form er det vanlig å skille mellom 3 hovedmekanismer antiepileptikahandlinger narkotika, spesielt:
1) tilrettelegging av GABA og glycin-utarmet (inhiberende) overføring;
2) undertrykkelse av eksitatorisk (glutamat og aspartatergisk) overføring;
3) endring i ionestrømmer (primært blokkering av natriumkanaler).
Indikasjoner: epilepsi: store, fokale, blandede (inkludert store og fokale) epileptiske anfall. I tillegg er smertesyndromet overveiende av nevrogen opprinnelse, inkl. essensiell trigeminusnevralgi, trigeminusnevralgi ved multippel sklerose, essensiell glossofaryngeal nevralgi. Diabetisk nevropati med smertesyndrom. Forebygging av anfall ved alkoholabstinenssyndrom. Affektive og schizoaffektive psykoser (som et middel til forebygging). Diabetes insipidus av sentral opprinnelse, polyuri og polydipsi av nevrohormonell karakter.
Status epilepticus, somnambulisme, ulike former for muskelhypertonisitet, søvnforstyrrelser, psykomotorisk agitasjon. Konvulsivt syndrom ved redigering, eclampsia, forgiftning med krampegift.
Ris. 3.12. Mekanisme for hypnotisk handling
Figur 3.13. Mekanisme for beroligende handling
Ris. 3.14. Mekanisme for muskelavslappende virkning
Ris. 3.15. Mekanisme for smertestillende virkning
For akuttbehandling av akutte anfall; ved redigering. Som et beroligende middel for å redusere angst, spenning, frykt. Hyperbilirubinemi. Atferdsforstyrrelser assosiert med epilepsi. Feberkramper hos barn, barneflått. West syndrom.
Bivirkninger av antiepileptika deres gruppetilhørighet bestemmes av virkningsmekanismen. Legemidler som øker GABAergisk hemming oftere enn andre forårsaker derfor forstyrrelser i atferdsreaksjoner hos pasienter. Hudreaksjoner i form av utslett er mer karakteristiske for legemidler som påvirker natriumkanalene i cellemembranene. I tillegg kan bivirkninger bestemmes av den farmakologiske variasjonen til organismen - idiosynkrasi. Idiosynkratiske bivirkninger inkluderer leversvikt, som kan utvikle seg ved bruk av fenytoin, karbamazepin, valproinsyresalter, pankreatitt kan oppstå når du tar valproat; agranulocytose - som et resultat av behandling med fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, valproat; aplastisk anemi kompliserer noen ganger behandling med fenytoin, fenobarbital, karbamazepin; Stevens-Johnsons syndrom kan oppstå under behandling med fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, lamotrigin; allergisk dermatitt og serumsyke oppstår ved bruk av noen av de antiepileptiske legemidlene; lupuslignende syndrom er mer vanlig ved bruk av fenytoin, karbamazepin. Disse reaksjonene er doseuavhengige og kan forekomme på alle stadier av behandlingen.
Doseavhengige bivirkninger av antikonvulsiva kan deles inn i 3 store grupper:
1) fra siden av sentralnervesystemet (fenobarbital, fenytoin, karbamazepin, benzodiazepiner, topiramat)
2) hematologisk (valproater, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital)
3) fører til nedsatt reproduktiv helse (valproater).
Doseavhengige bivirkninger fra sentralnervesystemet er av stor klinisk betydning. Fenytoin og karbamazepin kan forårsake hjernestamme og cerebellar dysfunksjon, med ataksi, dysartri, nystagmus og noen ganger diplopi. Tremor kan være en doseavhengig stigmatiserende konsekvens av valproatbruk. Paradoksal psykomotorisk agitasjon er mulig hos barn som tar benzodiazepiner og barbiturater. Sstørre enn 20 µg/ml kan føre til markert hjernestammedysfunksjon og stupor. Allerede etter starten av pasientens utvinning fra stupor, er en andre bølge av denne komplikasjonen mulig, på grunn av dannelsen av en stor mengde giftige 10,11-epoksymetabolitter. Kognitive bivirkninger kan observeres under topiramatbehandling, hovedsakelig i titreringsperioden, med en rask økning i dosen av legemidlet.
Komplikasjoner fra de hematopoietiske organene ved bruk av antikonvulsiva kan manifesteres klinisk ved leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni, samt kompleks - aplastisk anemi, agranulocytose og megaloblastisk anemi. Megaloblastisk anemi kan oppstå ved langvarig bruk av fenytoin. Behandling med fenytoin, karbamazepin kan bli komplisert av agranulocytose. Trombocytopeni er karakteristisk for fenytoin, karbamazepin, og spesielt valproinsyre, som virker hemmende på blodplateaggregering og tømmer fibrinogenlagrene, noe som kan føre til økt blødning. Valproater forårsaker hyperandrogenisme hos jenter, farlig i puberteten.
Noen bivirkninger på antikonvulsive zysobs er assosiert med deres induserende effekt på leverenzymer. Denne effekten er mest uttalt i fenobarbital, karbamazepin og fenytoin. Enzymindusere kan øke eliminasjonen av samtidige medisiner, spesielt antikonvulsiva (som lamotrigin), kortikosteroider, antikoagulantia og enkelte antibiotika. Alvorlige problemer kan oppstå hvis metabolismen av endogene stoffer, for eksempel kolekalsiferol (vitamin D3), økes, noe som fører til utvikling av rakitt hos barn; metabolske forstyrrelser av steroid- og skjoldbruskhormoner; en økning i nivået av α1-syreglykoprotein, kjønnshormonbindende globulin, y-glutamyltransferase og alkalisk fosfatase, evnen til å forverre porfyri.
Kontraindikasjoner til utnevnelse av antiepileptika: nedsatt lever- og bukspyttkjertelfunksjon, hemoragisk diatese, akutt og kronisk hepatitt AV-blokade, myelodepresjon, historie med intermitterende porfyri, samtidig bruk av MAO-hemmere og litiumpreparater; myasthenia gravis; akutt forgiftning med medisiner som har en deprimerende effekt på sentralnervesystemet, og alkohol; narkotikaavhengighet; narkotikaavhengighet; kronisk alkoholisme; akutt lungesvikt, respirasjonsdepresjon. Adams-Stokes syndrom, hjertesvikt, kakeksi; sykdommer i det hematopoietiske systemet; graviditet, amming.
natriumvalproat- natriumsalt av valproinsyre (dipropyleddik).
Farmakokinetikk. Etter inntak før måltider absorberes det raskt og nesten fullstendig (70-100%) i magesekken og tynntarmen. Ved foreløpig oppløsning øker biotilgjengeligheten med 10-15 %. Men du bør ikke løse opp tabletten i mineralvann, da valproinsyre kan dannes, og løsningen vil bli uklar, selv om aktiviteten ikke avtar. Etter 1-3 timer nås maksimal konsentrasjon i blodplasma, hvor natriumvalproat er 90 % proteinbundet, og 10 % av det er i ionisert form. Det akkumuleres hovedsakelig i strukturene i sentralnervesystemet, hvor det er en stor mengde GABA-transaminase (hjernen, etc.). Det trenger dårlig inn i andre kroppsvæsker og vev: i CSF - 12%; spytt - 0,4-4,5 %; ammemelk - 5-10%.
Hoveddelen av natriumvalproat metaboliseres i leveren til inaktive derivater, som skilles ut gjennom nyrene og tarmene. T1 / 2 ca 10 timer Bare ca 3% forlater kroppen i form av propionsyre, noe som kan føre til falske positive resultater for ketonuri, så vel som for uringlukose.
Farmakodynamikk. Mekanismen er ganske kompleks, ikke fullt ut forstått, forklarer ikke hele spekteret av kliniske effekter, siden dette stoffet har et bredt spekter av virkning og er indisert for nesten alle typer anfall. Hovedvirkningsmekanismen til valproater er evnen til å øke innholdet av GABA (fig. 3.16) i sentralnervesystemet, noe som skyldes:
a) hemmende effekt på nedbrytningen av GABA, på grunn av undertrykkelsen av GABA-transaminaser;
b) økt frigjøring av GABA i den synaptiske kløften;
c) en indirekte effekt på syntesen og nedbrytningen av GABA.
Gamma-aminobutyric transaminase (GABA-T) gir omdannelsen av GABA til succinat (succinat, rav) semialdehyd i GABA-syklusen, er nært beslektet med Krebs-syklusen. På grunn av inhiberingen av dette enzymet akkumuleres en stor mengde av den hemmende mediatoren GABA, noe som fører til en reduksjon i aktiviteten til altfor eksiterte nerveceller i det epileptiske fokuset. Natriumvalproat reduserer ikke, men øker også en persons årvåkenhet, mens barbiturater undertrykker det betydelig. Hos pasienter som er utsatt for depressive reaksjoner, forbedrer natriumvalproat humøret, forbedrer mental tilstand, reduserer frykt uten å forårsake en hypnogen effekt.
I tillegg viser valproat en moderat uttalt n-antikolinerg effekt, noe som fremgår av forebygging av nikotininduserte toniske kramper med valproat.
Indikasjoner: epilepsi, spesielt hos barn.
Ris. 3.16. Nfor natriumvalproat.
Merk: "+" - aktivering; "-" - Hemming, Sir - serotonin, N-xp - n-kolinerg reseptor, DA - dopamin, NA - noradrenshn, GABA - γ-shobutyric acid, GABA-T GABA-transaminsh MPC - glutamatdekarboksylase, BD-sted - benzodiazepin nettsted, Glu - glutamat
Kontraindikasjoner: graviditet, amming, leversykdom, bukspyttkjertel, hemorragisk diatese, overfølsomhet for stoffet, alkoholforbruk; sjåfører og andre personer hvis arbeid krever økt oppmerksomhet bør ikke tas.
Bivirkninger: tap av appetitt, kvalme, magesmerter, oppkast, diaré, noen ganger nedsatt leverfunksjon, bukspyttkjertel (oftere 2-12 uker etter oppstart av legemidlet krever ikke seponering av behandlingen, men krever nøye overvåking av pasientens tilstand ); hårtap (0,5%); vektøkning; akutt hepatoencefalopati (kun barn under 2 år når det gjelder polyterapi) hemorragisk-nekrotisk pankreatitt (ekstremt sjelden).
Interaksjon. Natriumvalproat i kombinasjon med difenin og fenobarbital fortrenger begge legemidlene fra deres assosiasjon med proteiner og øker innholdet av deres frie fraksjoner i blodet betydelig. I noen tilfeller kan stoffet mot bakgrunnen av et annet antiepileptika føre til eksitasjon av kroppen.
Difenin (fenytoin) i henhold til den kjemiske strukturen er det et derivat av hydantoin (en blanding av 5,5-difenylhydantoin og natriumbikarbonat). Hovedvirkningsmekanismen til difenin er undertrykkelsen av ikke ett epileptisk fokus i hjernebarken eller i subkortikale strukturer, men en reduksjon i bestrålingen av epileptiske utslipp til andre hjernesentre og gjennom de efferente nervene til muskelsystemet. Sammen med dette reduserer stoffet eksitabiliteten til nerveceller og øker terskelen for sekundære sporutslipp, som bestemmer opprettholdelsen av epileptisk aktivitet i fokus. Sannsynligvis skyldes denne effekten hemming av NADH-dehydrogenaseaktivitet i mitokondriene til nerveceller, en betydelig reduksjon i oksygenforbruk i dem, og følgelig utilstrekkelig energitilførsel for epileptiske utslipp. Like viktig er den reduserte penetrasjonen av kalsium i nerveceller og dets ionisering i celler som produserer mediatorer og hormoner som kan provosere utviklingen av epileptiske utflod.
Difenin undertrykker effektivt spredningen av epileptiske impulser uten å endre nervecellenes normale funksjon. Legemidlet svekkes betydelig, og ved langvarig bruk kan det helt forhindre utvikling av store anfall hos pasienter med fokal eller fokal epilepsi.
Indikasjoner: epilepsi av ulike former (generaliserte tonisk-kloniske, enkle og komplekse delvise psykomotoriske anfall); forebygging av retten etter skader og nevrokirurgiske operasjoner på hjernen.
Kontraindikasjoner: magesår i magen og tolvfingertarmen, alvorlige brudd på leveren, nyrene, dekompensasjon av hjerteaktivitet, sykdommer i det hematopoietiske systemet.
Bivirkning triade av symptomer (nystagmus, diplopi, ataksi), gingival hyperplasi.
Karbamazepin, i motsetning til difenin, som undertrykker spredningen av epileptiske utflod i hjernen, virker det hovedsakelig på nervecellene i ryggmargen og medulla oblongata. Dens antikonvulsive aktivitet er nesten 3 ganger mindre enn difenin. Karbamazepin normaliserer metabolismen, aktiverer kolin og adrenerge mediatorsystemer, og har en høy antidepressiv effekt. Det hemmer betydelig aktiviteten til Na +, K + -ATPase, reduserer det forhøyede nivået av cAMP, som anses som hovedmekanismen for dens antiepileptiske effekt. Etter å ha tatt det, har pasientene økt motivasjon for behandling, økt humør, interesse for miljøet, redusert depresjon, frykt, hypokondri.
Indikasjoner: alle former for epilepsi, spesielt den "temporelle" formen med aura, myokloniske og tonisk-kloniske spasmer i ansiktsmusklene.
Kontraindikasjoner: graviditet, bronkial astma, blodsykdommer, lidelser i lever, nyrer.
Bivirkning. Selvfølgelig oppstår bivirkninger den første uken etter behandlingsstart, oftere hos eldre i form av kvalme, anoreksi, oppkast, svimmelhet, ataksi og allergiske reaksjoner. Noen ganger er det også en økning i anfall, spesielt hos barn. Sjelden - gulsott, endringer i blodbildet (trombocytopeni, agranulocytose, aplastisk anemi, etc.), perifer nevritt.
Interaksjon. Når karbamazepin kombineres med difenin, kan nivået av sistnevnte i blodplasmaet øke på grunn av en forsinkelse i metabolismen. Difenin og fenobarbital reduserer nivået av karbamazepin i blodplasma ved å akselerere biotransformasjonen.
Nylig har det dukket opp en gruppe nye generasjonsmedisiner, spesielt lamotrigin, tiagabin, etc. De har en annen virkningsmekanisme, men den endelige effekten er å redusere nivået av eksitatorisk (glutaminsyre) eller akkumulering av hemmende mediatorer (GABA). glycin) i CNS. Tiagabin(gabitril) er, i motsetning til den irreversible GABA-blokkeren, dens funksjonelle blokker.
Lamotrigin blokkerer langvarig høyfrekvent utslipp av nevroner på samme måte som depakin og karbamazepin. Det antas at denne effekten er mediert av en undertrykkende effekt på de spenningsstyrte natriumkanalene til nevroner og en forlengelse av cellens refraktære periode. Lamotrigin hemmer frigjøringen av eksitatorisk glutaminsyre, noe som indikerer en mulig nevrobeskyttende effekt av dette stoffet. Lamotrigin absorberes godt når det tas oralt (både når det tas med og uten mat). Biotilgjengelighet nær 100 %. Serumkonsentrasjonen nås 2-3 timer etter inntak av stoffet. Lamotrigin metaboliseres i leveren, hovedsakelig ved konjugering med glukuronsyre. Hovedmetabolitten, 2-N-glukuronsyrekonjugat, skilles ut i urinen.
Indikasjoner: former for epileptiske anfall som er resistente mot andre rusmidler, primært partielle, primære og sekundære generaliseringer, fravær, atonisk, Lennox-Gastaut syndrom.
Bivirkning allergiske reaksjoner i form av hudutslett, angioødem, diplopi, tåkesyn, svimmelhet, døsighet, hodepine, i kombinasjon med valproater - plateepitel dermatitt.
Interaksjon difenin, fenobarbital og karbamazepin reduserer konsentrasjonen av lamotrigin. Valproat øker (opptil 2 eller flere ganger) konsentrasjonen av lamotrigin, gitt den potenserende effekten av interaksjonen mellom lamotrigin og valproat, anbefales det å foreskrive en dose lamotrigin som ikke er høyere enn 250 mg/dag for å forhindre utvikling av bivirkninger .
Topiramat godt absorbert etter oral administrering (både med og uten mat). Maksimal plasmakonsentrasjon nås 2-4 timer etter inntak. Omtrent 15% av stoffet binder seg til plasmaproteiner. Bare en liten mengde topiramat metaboliseres i leveren, mens omtrent 80 % Legemidlet skilles ut uendret i urinen.
Farmakodynamikk Topiramat blokkerer spenningsavhengige natriumkanaler i membranen, potenserer GABA-aktivitet på ikke-benzodiazepin-steder av GABA-reseptorer. Det blokkerer de tilsvarende typene glutamatreseptorer i den postsynaptiske membranen.
Indikasjoner: epilepsi (store tonisk-kloniske anfall, astatiske (fall) ved Lennox-Gastaut syndrom som tilleggsmedisin i tilfeller som er resistente mot andre legemidler).
Bivirkning ataksi, nedsatt konsentrasjon, forvirring, svimmelhet, tretthet, døsighet, parestesi, tankeforstyrrelser.