I henhold til hvilken ordning skal retrovir gis til en nyfødt. Retrovir - bruksanvisning, analoger, bruk, indikasjoner, kontraindikasjoner, handling, bivirkninger, dosering, sammensetning. Videre forskning på HIV-forebygging hos nyfødte

Sykdomsklasse

Klinisk og farmakologisk gruppe

Ikke spesifisert. Se instruksjoner

Farmakologisk virkning

Antiviral

Farmakologisk gruppe

Midler for behandling av HIV-infeksjon

Infusjonsløsning Retrovir (Retrovir)

Instruksjoner for medisinsk bruk av stoffet

Indikasjoner for bruk
Utgivelsesskjema
Farmakokinetikken til legemidlet
Kontraindikasjoner for bruk
Bivirkninger
Dosering og administrasjon
Overdose
Spesielle instruksjoner for opptak
Lagringsforhold
Best før dato

Indikasjoner for bruk

Behandling av HIV-infeksjon som en del av antiretroviral kombinasjonsterapi hos barn og voksne; reduksjon i frekvensen av transplacental overføring av HIV fra mor til foster.

Utgivelsesskjema

infusjonsvæske 200 mg/20 ml; flaske (flaske) 20 ml, boks (boks) 5;

Farmakokinetikk

Gjennomsnittlig T1 / 2, gjennomsnittlig total clearance og distribusjonsvolum er henholdsvis 1,1 t, 27,1 ml / min / kg og 1,6 l / kg. Den renale clearance av zidovudin er mye større enn for kreatinin, noe som indikerer den dominerende eliminasjonen ved tubulær sekresjon. Zidovudin 5′-glukuronid er hovedmetabolitten, finnes i både plasma og urin, og utgjør omtrent 50-80 % av dosen som skilles ut via nyrene. Med / i introduksjonen av stoffet, dannes en metabolitt 3′ amino? 3′-deoksytidymin.

Hos barn over 5-6 måneder er farmakokinetiske parametere lik de hos voksne. Når det tas oralt, absorberes det godt fra tarmene, biotilgjengeligheten er 60-74% (gjennomsnittlig - 65%). Etter inntak av en løsning av Retrovir i en dose på 120 mg / m2 av kroppsoverflaten og 180 mg / m2, er nivået av den gjennomsnittlige maksimale likevektskonsentrasjonen 4,45 og 7,7 μM (eller 1,19 og 2,06 μg / ml). Etter en IV-infusjon i en dose på 80 mg/m2, 120 mg/m2 og 160 mg/m2 er den henholdsvis 1,46, 2,26 og 2,96 µg/ml. Gjennomsnittlig T1/2 og total clearance er henholdsvis 1,5 t og 30,9 ml/min/kg. Hovedmetabolitten er 5'-glukuronid. Etter intravenøs administrering utskilles 29 % av dosen av legemidlet uendret i urinen og 45 % av dosen utskilles som glukuronid. Hos nyfødte yngre enn 14 dager er det en reduksjon i biotilgjengelighet, en reduksjon i clearance og en forlengelse av T1/2.

Etter 2-4 timer etter oral administrering hos voksne er ingen glukuronidering av zidovudin med en påfølgende økning i dets gjennomsnittlige forhold mellom konsentrasjonen av zidovudin i cerebrospinalvæsken og i plasma 0,5, og hos barn etter 0,5-4 timer - 0,52-0,85 . Hos gravide er det ingen tegn til akkumulering av zidovudin, og dets farmakokinetikk er lik den hos ikke-gravide kvinner. Zidovudin passerer gjennom morkaken og bestemmes i fostervannet og i blodet til fosteret. Plasmakonsentrasjonen av zidovudin hos barn ved fødsel er den samme som hos mødre under fødsel.Det finnes i sæd og morsmelk (etter en enkeltdose på 200 mg tilsvarer gjennomsnittskonsentrasjonen i melk den i serum). Bindingen av stoffet til plasmaproteiner er 34–38 %.

Hos pasienter med alvorlig nyresvikt økes Cmax for zidovudin i plasma med 50 % sammenlignet med konsentrasjonen hos pasienter uten nedsatt nyrefunksjon. Den systemiske eksponeringen av legemidlet (definert som arealet under konsentrasjon-tid-kurven) økes med 100 %; T1/2 er betydelig svekket. Ved nyresvikt er det en betydelig akkumulering av hovedmetabolitten av glukuronid, men ingen tegn på toksiske effekter er observert. Hemo- og peritonealdialyse påvirker ikke eliminasjonen av zidovudin, mens utskillelsen av glukuronid øker.

Ved leversvikt kan akkumulering av zidovudin oppstå på grunn av en reduksjon i glukuronidering (krever dosejustering).

Bruk under graviditet

Tidligere enn 14 uker av svangerskapet er bruk bare mulig hvis den forventede effekten av behandlingen oppveier den potensielle risikoen for fosteret. På tidspunktet for behandling bør slutte å amme.

Kontraindikasjoner for bruk

Overfølsomhet overfor komponentene i legemidlet, nøytropeni (antallet nøytrofiler er mindre enn 0,75 109 / l); reduksjon i hemoglobininnhold (mindre enn 75 g / l eller 4,65 mmol / l), barns alder (opptil 3 måneder).

Med forsiktighet: hemming av benmargshematopoiesis, mangel på vitamin B12 og folsyre, leversvikt.

Bivirkninger

Fra siden av det hematopoetiske systemet:> 1/100-<1/10 - анемия, нейтропения, лейкопения;

>1/1000-<1/100 - тромбоцитопения, панцитопения (с гипоплазией костного мозга); <1/10000 - апластическая анемия.

Fra siden av stoffskiftet:> 1/10000–1/1000 - laktacidose i fravær av hypoksemi og anoreksi.

Fra siden av det sentrale og perifere nervesystemet:> 1/10 - hodepine; >1/100-<1/10 - головокружение; >1/10000-<1/1000 - бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления, судороги, тревога, депрессия.

Fra siden av det kardiovaskulære systemet:> 1/10000-<1/1000 - кардиомиопатия.

Fra luftveiene:> 1/1000-<1/100 - одышка; >1/10000-<1/1000 - кашель.

Fra fordøyelseskanalen:> 1/10 - kvalme; >1/100-<1/10 - рвота, боли в верхних отделах живота, диарея; >1/1000-<1/100 - метеоризм; >1/10000-<1/1000 - пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия, панкреатит.

Fra hepatobiliærsystemet:> 1/100-<1/10 - повышение уровня билирубина и активности ферментов печени; >1/10000-<1/1000 - выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Fra siden av huden og dens vedheng:> 1/1000-<1/100 - кожная сыпь (кроме крапивницы), кожный зуд; >1/10000-<1/1000 - пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.

Fra muskel- og skjelettsystemet:> 1/100-<1/10 - миалгия; >1/100-<1/100 - миопатия.

Fra urinsystemet:> 1/10000-<1/1000 - учащенное мочеиспускание.

Fra det endokrine systemet:> 1/10000-<1/1000 - гинекомастия.

Andre: >1/100-<1/10 - недомогание; >1/1000-<1/100 - лихорадка, болевой синдром различной локализации, астения; >1/10000-<1/1000 - озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.

Ved intravenøs administrering i 2-12 uker er de vanligste: anemi, leukopeni, nøytropeni.

Når man utfører forebygging av overføring av HIV-infeksjon fra mor til foster hos barn, observeres en reduksjon i hemoglobininnholdet. Anemi forsvinner 6 uker etter avsluttet behandling.

Dosering og administrasjon

In/i (infusjonsoppløsning), ved langsom infusjon i fortynnet form i 1 time.Oppløsningen administreres kun inntil pasientene kan ta medikamentet inn.

Oppdrett

Oppløsningen for intravenøs infusjon må fortynnes før administrering. Den nødvendige dosen (se nedenfor) av løsningen tilsettes 5% glukose for intravenøs administrering og blandes med den slik at den endelige konsentrasjonen av zidovudin er 2 mg / ml eller 4 mg / ml. Slike løsninger forblir stabile i 48 timer ved 5°C og 25°C.

Siden det ikke er noe antimikrobielt konserveringsmiddel i Retrovir-oppløsningen, bør fortynning utføres under fullstendig aseptiske forhold, umiddelbart før administrering; den ubrukte delen av oppløsningen i hetteglasset skal destrueres. Hvis løsningen blir uklar, bør den kastes.

Voksne og barn over 12 år - 1-2 mg / kg hver 4. time Denne dosen, med på / i introduksjonen av Retrovir, gir samme legemiddeleksponering som dosen av zidovudin 1,5 mg / kg eller 3 mg / kg hver 4. time (600 eller 1200 mg/dag hos pasienter som veier 70 kg) gjennom munnen. Effektiviteten av en lavere dose i behandling eller forebygging av HIV-assosierte nevrologiske komplikasjoner og maligniteter er ukjent.

Barn fra 3 måneder til 12 år. Informasjon om bruk av Retrovir til intravenøs infusjon hos barn er utilstrekkelig. Legemidlet ble foreskrevet i ulike doser fra 80 til 160 mg/m2 hver 6. time (320–640 mg/m2/dag). Doser av legemidlet mellom 240-320 mg/m2 per dag i 3-4 doser er sammenlignbare med doser fra 360 mg/m2 til 480 mg/m2 per dag i 3-4 doser når de tas oralt, men hvor effektive de er har ikke. ennå etablert.

Forebygging av overføring av HIV-infeksjon fra mor til foster. Gravide kvinner, fra og med 14. uke av svangerskapet til begynnelsen av fødselen, anbefales det å foreskrive Retrovir inne. Under fødsel gis Retrovir IV i en dose på 2 mg/kg som en infusjon over 1 time, og deretter som en kontinuerlig infusjon med en dose på 1 mg/kg/time til navlestrengen er klemt.

For nyfødte gis Retrovir oralt, fra de første 12 timene etter fødselen til 6 uker. Hvis oral administrering ikke er mulig, foreskrives det intravenøst i en dose på 1,5 mg / kg som en infusjon over 30 minutter hver 6. time.

Ved alvorlig nyresvikt anbefales en dose på 1 mg/kg 3-4 ganger daglig intravenøst. Denne dosen tilsvarer den daglige orale dosen av zidovudin 300-400 mg anbefalt for denne kategorien pasienter. Avhengig av reaksjonen fra det perifere blodet og den kliniske effekten, kan ytterligere dosejustering være nødvendig. For pasienter med nyresykdom i sluttstadiet i hemodialyse eller peritonealdialyse anbefales en dose zidovudin 100 mg hver 6. til 8. time.

Overdose

Symptomer: tretthet, hodepine, oppkast, endringer i blodverdier (svært sjelden).

Behandling: symptomatisk terapi. Hemo- og peritonealdialyse er ineffektive for å fjerne zidovudin fra kroppen, men øker utskillelsen av metabolitten glukuronid.

Interaksjoner med andre legemidler

Lamivudin øker Cmax for zidovudin moderat (med 28 %), men endrer ikke AUC. Zidovudin påvirker ikke farmakokinetikken til lamivudin. Probenecid reduserer glukuronidering og øker T1/2 og AUC for zidovudin. Renal utskillelse av glukuronid og zidovudin reduseres i nærvær av probenecid.

Ribavirin er en zidovudinantagonist (kombinasjonen deres bør unngås).

Kombinasjonen med rifampicin resulterer i en 48±34 % reduksjon i AUC for zidovudin (den kliniske betydningen av denne endringen er ikke kjent).

Zidovudin hemmer intracellulær fosforylering av stavudin; reduserer konsentrasjonen av fenytoin i blodet (ved samtidig administrering er det nødvendig å kontrollere nivået av fenytoin i plasma).

Paracetamol, aspirin, kodein, morfin, indometacin, ketoprofen, naproxen, oksazepam, lorazepam, cimetidin, klofibrat, dapson, isoprinosin kan forstyrre metabolismen av zidovudin (konkurrerende hemme glukuronidering eller undertrykke mikrosomeral metabolisme). Slike kombinasjoner bør behandles med forsiktighet.

Kombinasjonen av Retrovir med nefrotoksiske eller myelotoksiske legemidler (spesielt i akuttmottak) - pentamidin, dapson, pyrimetamin, ko-trimoksazol, amfotericin, flucytosin, ganciklovir, interferon, vinkristin, vinblastin, doksorubicin - øker risikoen for Retrovir-bivirkninger nyrefunksjon er nødvendig, blodtall og dosereduksjon om nødvendig).

Strålebehandling forsterker den myelosuppressive effekten av zidovudin.

Forholdsregler for bruk

Ved leversvikt, om nødvendig, juster dosen og/eller øk intervallet mellom injeksjonene.

Med en reduksjon i nivået av hemoglobin til 75–90 g / l (4,65–5,59 mmol / l) eller en reduksjon i antall leukocytter til 0,75–1 × 109 / l, endres eller kanselleres doseringen av stoffet.

Spesiell forsiktighet bør utvises ved behandling av eldre pasienter (aldersrelatert reduksjon i nyrefunksjon og endringer i perifere blodparametre bør tas i betraktning).

Spesielle instruksjoner for opptak

Infusjonsoppløsningen skal ikke administreres intramuskulært.

Det er nødvendig å informere pasienten om farene ved å bruke reseptfrie legemidler samtidig med Retrovir og at bruk av Retrovir ikke forhindrer HIV-infeksjon gjennom seksuell kontakt eller kontaminert blod. Hensiktsmessige sikkerhetstiltak må tas.

Retrovir kurerer ikke HIV-infeksjon, pasienter er fortsatt i fare for å utvikle et detaljert bilde av sykdommen med immunsuppresjon og forekomst av opportunistiske infeksjoner og maligniteter. Ved AIDS reduserer Retrovir risikoen for å utvikle opportunistiske infeksjoner, men reduserer ikke risikoen for å utvikle lymfomer.

Gravide kvinner som blir forhindret fra å overføre HIV til fosteret bør informeres om risikoen for infeksjon av fosteret til tross for pågående behandling.

Anemi (vanligvis observert etter 6 uker fra starten av bruk av Retrovir, men kan noen ganger utvikles tidligere), nøytropeni (utvikler seg vanligvis 4 uker etter oppstart av behandling med Retrovir, men noen ganger tidligere), leukopeni kan forekomme hos pasienter med avansert klinisk bilde av HIV-infeksjon, mottar Retrovir, spesielt i høye doser (1200-1500 mg/dag), og med redusert benmargshematopoiesis før behandling.

Under behandling med Retrovir hos pasienter med et avansert klinisk bilde av HIV-infeksjon, er det nødvendig å overvåke blodprøver minst en gang annenhver uke i løpet av de første 3 månedene av behandlingen, og deretter månedlig. I det tidlige stadiet av AIDS (når benmargshematopoiesen fortsatt er innenfor normalområdet), utvikles uønskede reaksjoner fra blodet sjelden, så blodprøver utføres sjeldnere, en gang hver 1-3 måned (avhengig av pasientens generelle tilstand). ).

Hvis hemoglobininnholdet synker til 75-90 g/l (4,65-5,59 mmol/l), reduseres antall nøytrofiler til 0,75-1,0 109/l, bør den daglige dosen av Retrovir reduseres til blodtellingen er gjenopprettet eller Retrovir. må avbestilles i 2-4 uker. til blodtellingen er gjenopprettet. Vanligvis går blodbildet tilbake til det normale etter 2 uker, hvoretter Retrovir i redusert dose bør administreres på nytt. Hos barn med alvorlig anemi kan blodtransfusjoner være nødvendig (til tross for en dosereduksjon av Retrovir).

Laktacidose og alvorlig hepatomegali med steatose kan være dødelig, både ved mono- og multikomponentbehandling med Retrovir. Risikoen for å utvikle disse komplikasjonene øker hos kvinner. I alle tilfeller av kliniske eller laboratoriemessige tegn på laktacidose eller toksisk leverskade, bør retrovir seponeres.

Når man bestemmer seg for om man skal kjøre bil, bør man ta hensyn til sannsynligheten for å utvikle slike bivirkninger som svimmelhet, døsighet, sløvhet, kramper.

Bruken av stoffet for å forhindre overføring av HIV fra mor til foster bidrar til å redusere hyppigheten av overføring av HIV fra mor til foster. Langtidseffekten av denne profylaksen er ukjent. Muligheten for en kreftfremkallende effekt kan ikke helt utelukkes. Gravide bør informeres om dette.

Lagringsforhold

Liste B.: Ved en temperatur ikke høyere enn 30 °C.

Best før dato

Tilhører ATX-klassifisering:

J Antimikrobielle midler for systemisk bruk

J05 Antivirale midler for systemisk bruk

J05A Direktevirkende antivirale midler

J05AF Nukleosider revers transkriptasehemmere

Retrovir er et antiviralt legemiddel indisert for bruk ved HIV-infeksjon.

Bruksanvisning Retrovir

Hva er sammensetningen og formen for frigjøring av Retrovir?

Den aktive ingrediensen i det antivirale stoffet Retrovir er representert av zidovudin, hvorav mengden er 100 milligram per kapsel og 200 mg per hetteglass. Hjelpestoffer i løsningen: saltsyre og natriumhydroksid.

Sammensetningen av Retrovir inkluderer også hjelpestoffer: skjellakk, magnesiumstearat, mikrokrystallinsk cellulose, maisstivelse, i tillegg svart jernoksid, ammoniumhydroksid 28%, konsentrert ammoniumløsning, propylenglykol, kaliumhydroksid og gelatin.

Legemidlet Retrovir er tilgjengelig i hvite kapsler med betegnelsen "GSYJU" på kroppen, inne som er et hvitt pulver. Leveres i blemmer à 10 stk. I tillegg produseres en gjennomsiktig, lett opaliserende løsning, som selges i flasker på 20 milliliter. Salg er kun mulig etter fremvisning av resept.

Hva er virkningen av Retrovir?

Et antiviralt medikament hvis aktivitet er rettet mot retrovirus, hvor den mest kjente representanten er humant immunsviktvirus, forkortet til HIV.

Virkningsmekanismen til stoffet er basert på det aktive stoffets evne til å forstyrre aktiviteten til det virale transkriptaseenzymet som er involvert i prosessen med å sette sammen viruspartikler. Som et resultat blir dannelsen av fremmed DNA forstyrret, noe som bremser utviklingen av symptomene på sykdommen.

Brudd på arbeidet med virale enzymer skyldes den strukturelle likheten mellom det aktive stoffet i stoffet og tymidintrifosfat. Jeg er integrert i nukleinsyrekjeden, zidovudinderivater forstyrrer videre prosesser for virus-DNA-samling.

Bruken av Retrovir fører til en delvis normalisering av "formelen" i blodet, noe som øker pasientens motstand mot ulike farlige faktorer, inkludert infeksjoner.

Det skal bemerkes at virkningen av Retrovir ikke er fullstendig selektiv. Det aktive stoffet i stoffet hemmer ikke bare samlingen av virale partikler, men også menneskelige DNA-kjeder, men i mye mindre mengder. Graden av påvirkning på pasientens transkriptase er omtrent 300 ganger lavere.

Legemidlet Retrovir er delvis effektivt mot andre virus: hepatitt B, Epstein-Barr-virus og noen andre. Eksperimentene avslørte også en liten antibakteriell aktivitet som undertrykker de vitale prosessene til individuelle representanter for slekten Enterobacteriaceae.

Adsorpsjonen fra tarmen er fullført. Det farmasøytiske preparatet introdusert i pasientens kropp går raskt inn i den systemiske sirkulasjonen. Zidovudin trenger gjennom de fleste vevsbarrierer. Metabolismeprosessene er assosiert med leverens aktivitet. Halveringstiden er omtrent en time. Metabolitter av virkestoffet skilles ut fra kroppen med urin.

Hva er indikasjonene for bruk av Retrovir?

Retrovir-indikasjoner er som følger:

Behandling av HIV-infeksjon som en del av kompleks terapi;
Forebygging av utvikling av HIV-infeksjon hos fosteret dersom mor er HIV-positiv.

Bruk av stoffet er kun mulig etter laboratoriebekreftelse av diagnosen. I tillegg, under bruk av stoffet, er det nødvendig med periodisk evaluering av effektiviteten av tiltakene som er tatt.

Hva er kontraindikasjonene for bruk av Retrovir?

Bruken av stoffet Retrovir instruksjoner for bruk tillater ikke i følgende tilfeller:

En kraftig reduksjon i innholdet av nøytrofiler i perifert blod;
Redusert hemoglobininnhold;
Individuell intoleranse.

Relative kontraindikasjoner Retrovir: fremskreden alder av pasienten, nyresvikt, samt en skarp hemming av hematopoietiske prosesser, i tillegg alvorlige anemiske tilstander.

Hva er bruken og doseringen av Retrovir?

Doseringen av Retrovir velges individuelt, under hensyntagen til aktiviteten til det hematopoietiske systemet, kroppsvekt og andre faktorer. Kapsler kan brukes med eller uten mat i en dose på 500 til 600 milligram per dag. Multiplisitet av mottak fra 2 til 5 ganger.

Den parenterale formen av stoffet Retrovir administreres intravenøst i en mengde på 1 til 2 milligram per kilogram av pasientens kroppsvekt, hver 4. time. Varigheten av terapeutiske tiltak bestemmes av den behandlende legen, under hensyntagen til effektiviteten av behandlingen.

Hva er bivirkningene av Retrovir?

Bruk av legemidlet Retrovir både oralt og intravenøst kan føre til følgende bivirkninger: anemiske tilstander, hepatitt, flatulens (økt gassdannelse), pigmentering av huden, oppkast, diaré, svelgeforstyrrelser, anoreksi, magesmerter, hodepine, søvn forstyrrelser, depresjon, svakhet, sløvhet, døsighet. Andre bivirkninger av Retrovir er: inflammatoriske endringer i luftveiene, urinretensjon, hjertesmerter, allergisk hudutslett, anafylaktiske reaksjoner, metabolske forstyrrelser.

Hvordan erstatte Retrovir, hvilke analoger skal jeg bruke?

Analoger av Retrovir inkluderer Zido-H, Viro-Zet, Timazid, Retrovir AZiTi, Zidovirin, Zidovudine-Feein, Zidovudine, Azidothymidine.

Konklusjon

Behandling av HIV-infeksjon bør være omfattende. Pasienten bør følge alle anbefalingene fra en spesialist: ta medisiner, god ernæring, medisinsk og beskyttende diett, kursinntak av multivitaminer og multimineraler, regelmessig overvåking i et medisinsk anlegg.

Når det er mulig, bør postnatal profylakse starte innen de første 6 timene etter fødselen. Zidovudin administreres oralt eller, i nærvær av gastrointestinale lidelser, intravenøst. I Tyskland ble oral standardprofylakse forkortet fra seks til to (fire) uker (Vocks-Hauck, 2001).

Forebygging ved økt risiko for perinatal HIV-overføring (flerfødsler, premature fødsler)

Ved flergangsfødende anbefales det å gi nyfødte profylakse med zidovudin i 4 uker i fravær av ytterligere risikofaktorer. Premature nyfødte bør få nevirapin i tillegg til zidovudin: én dose hvis moren fikk nevirapin ved fødselen, eller to doser hvis moren ikke fikk nevirapin. Hvis det har gått mindre enn en time mellom moren tok NVP og fødselen av babyen, bør barnet få den første dosen NVP innen de første 48 timene etter fødselen (Stringer, 2003). Hvis moren tok ikke-virapin som en del av et ART-kombinasjonsregime, bør den neonatale dosen dobles til 4 mg/kg på grunn av mulig enzyminduksjon. I tillegg bør nyfødte få utvidet premature zidovudinprofylakse (se ovenfor) i fire (Ferguson, 2008) til seks (CDC, 2008a) uker.

Forebygging med ekstremt høy risiko for perinatal HIV-overføring

Hos nyfødte med ytterligere risikofaktorer anbefales kombinasjonsprofylakse med zidovudin pluss lamivudin. Svært høye risikofaktorer er for tidlig ruptur av fostervann, fostervannsbetennelse, høy maternell virusmengde før fødsel, manglende forebygging av perinatal HIV-overføring, skjærende traumer til babyen under keisersnitt og aspirasjon av hemorragisk fostervann fra babyens mage-tarmkanal eller luftveier. . I nærvær av ytterligere risikofaktorer anbefales det å foreskrive kombinert profylakse av zidovudin og lamivudin, samt to doser nevirapin, til nyfødte. Det er imidlertid svært få data om farmakokinetikken til antiretrovirale legemidler hos nyfødte.

Forebygging i tilfeller hvor mor ikke fikk PMTCT under svangerskap og fødsel

Kombinasjonsprofylakse med zidovudin pluss lamivudin bør startes innen de første 6 til 12 timene etter fødselen. I tillegg anbefales perinatal profylakse med nevirapin. Hvis mor diagnostiseres med HIV først etter fødselen, er kombinert profylakse startet innen 48 timer etter fødselen mye mer effektivt enn monoprofylakse som ble startet først etter den tredje dagen (vertikal overføringsrate 9,2 % vs. 18,4 %; Wade, 1998). Selv sen oppstart av zidovudinprofylakse er imidlertid bedre enn ingen profylakse i det hele tatt (risiko for perinatal infeksjon 18,4 % versus 26,6 %) (se tabell 15.6). Selv svært sen oppstart av postnatal profylakse (> 3 dager) vil være gunstig.

Videre forskning på HIV-forebygging hos nyfødte

En oversikt over neonatale farmakokinetiske studier er vist i tabell 15.7 (Ronkavilit, 2001 og 2002; Mirochnik, 2005; Blum, 2006; Chadwick, 2008; Hirt, 2008). For å kontinuerlig forbedre antiretroviral behandling av HIV-infeksjon under graviditet og antiretroviral forebygging av perinatal overføring av HIV, må alle kliniske data registreres nøye. USA har et antiretroviralt graviditetsregister som hjelper til med å spore eventuelle teratogene effekter av antiretrovirale midler basert på rapporter om misdannelser. Tabell 15.7. Forskning på antiretroviral profylakse hos nyfødte Forkortelse HandelsnavnGjennomsnittlig daglig doseDe vanligste bivirkningeneUndersøkelser AZT Retrovir® 2 mg/kg 4 ganger daglig 2 mg/kg 2 ganger daglig; deretter 2 mg/kg 3 ganger daglig - prematurt<35 недель гестации с 15-го дня; недоношенным <30 недель гестации с 29-го дняАнемия, нейтропения Митохондриопатия при применении в комбинации с ламивудином(P)ACTG 076, 316, 321, 353, 354, 358; HIVNET 012 III PACTG 331(PI)3TC Эпивир®2 мг/кг 2 раза в сутки новорожденным (в возрасте <30 дней)Нарушения со стороны ЖКТ, рвота, в комбинации с другими препаратами - токсическое повреждение митохондрий. Нельзя применять у недоношенныхPACTG 358FTC Эмтрива1 мг/кг сразу после рождения или 2 мг/кг через 12 часов после рождения; 3 мг/кг (новорожденным в возрасте <3 мес)Нарушения со стороны ЖКТ МитохондриопатияANRS12109 Исследование фармако-кинетики GileadddI Видекс®50мг/м2 2 раза в сутки, начиная с 14-го дня жизниДиарея, панкреатит, в комбинации с другими препаратами - токсическое повреждение митохондрийPACTG 239, 249; HIV-NATd4T Зерит®0,5 мг/кг 2 раза в сутки (новорожденным в возрасте <30 дней)В комбинации с другими препаратами - токсическое повреждение митохондрийPACTG 332, 356; HIV-NATABC Зиаген®2-4 мг/кг однократно (в возрасте <1 мес) и 8 мг/кг 2 раза в сутки (в возрасте >1 måned) Overfølsomhetsreaksjon, mitokondriopati, laktacidose PACTG 321TDF Virid 4 mg/kg umiddelbart etter fødsel, og på dag 3 og 5 13 mg/kg postpartum (under studie) Osteopeni, nefrotoksisitet NCT00120471, HPTN 057; ANRS12109NVP Viramune® 2-4 mg/kg én gang daglig i 14 dager eller 120 mg/m2 én gang, deretter 3,5-4 mg/kg to ganger daglig eller 120 mg/m2 to ganger daglig (maksimal dose 200 mg 2 ganger daglig) Utslett, levertoksisitet , hyperbilirubinemi<6 недельНарушения со стороны ЖКТ: в особенности диареяPACTG 353, 356 PENTA 7RTV Норвир®350-450 мг/м2 2 раза в сутки у новорожденных в возрасте <4 недель (в рамках исследования)Гипербилирубинемия, Нарушения со стороны ЖКТ, в особенности тошнотаPACTG 345, 354LPV/r Калетра®300/75 мг/м2 2 раза в сутки у новорожденных в возрасте <6 недельНарушения со стороны ЖКТ, в особенности диареяPACTG P 1030 IMPAACTG P1060 (P)ACTG - (Pediatric) AIDS Clinical Trials Group исследования в области СПИДа (у детей). HIV-NAT - HIV-Netherlands Australia Thailand R- Объединение медицинских учреждений, проводящих клинические Сотрудничество по проведению исследова-

forskning innen HIV-infeksjon i Nederland, Australia og Thailand. Merk: Med unntak av zidovudin for bruk hos nyfødte, har andre legemidler i de angitte dosene kun blitt brukt i studier. Der det er mulig, bør legemidler som ikke er godkjent for bruk hos nyfødte kun brukes i kliniske studier. og andre abnormiteter hos nyfødte hvis mødre tok antiretrovirale midler under svangerskapet: Antiretroviral Pregnancy Registry, Research Park, 1011 Ashes Drive, Wilmington NC 28405

Beskrivelse

Klar, lysegul løsning med karakteristisk jordbærlukt.

Sammensatt

Aktivt stoff: zidovudin 50,0 mg/5 ml.

Hjelpestoffer: hydrogenert glukosesirup E965, glyserin, vannfri sitronsyre, natriumbenzoat, natriumsakkarin E954, jordbærsmak, smak av hvitt sukker, renset vann.

Farmakoterapeutisk gruppe

Antivirale midler for systemisk bruk. Nukleosid og nukleotid revers transkriptasehemmere. KodenATH: J05AF01.

Farmakologiske egenskaper

Farmakodynamikk

Virkningsmekanismen:

Zidovudin er et svært potent antiviralt middel i vitro mot retrovirus, inkludert humant immunsviktvirus (HIV).

Zidovudin gjennomgår fosforylering i både infiserte og intakte celler med dannelse av monofosfat av cellulær tymidinkinase. Påfølgende fosforylering av zidovudinmonofosfat til zidovudindifosfat og deretter til zidovudintrifosfat katalyseres av henholdsvis cellulær tymidylatkinase og ikke-spesifikke kinaser. Zidovudintrifosfat virker som en hemmer og et substrat for viral revers transkriptase. Dannelsen av proviralt DNA blokkeres ved inkorporering av zidovudinmonofosfat i kjeden, noe som fører til kjedeterminering. Konkurransen mellom zidovudintrifosfat om HIV revers transkriptase er omtrent 100 ganger sterkere enn for cellulær human DNA-polymerase α-polymerase.

Klinisk virologi:

Studie av forholdet mellom HIV-sensitivitet overfor zidovudin i vitro og klinisk respons på terapi fortsetter. Sensitivitetstester i vitro har ikke blitt standardisert, så resultatene kan variere avhengig av metodiske faktorer. Redusert følsomhet i vitro zidovudin ble observert i HIV-isolater fra pasienter som fikk langtidsbehandling med Retrovir. Tilgjengelige data tyder på at i de tidlige stadiene av HIV-sykdom, frekvensen og graden av desensibilisering i vitro betydelig dårligere enn disse indikatorene på stadiet av progressiv sykdom.

Redusert følsomhet på grunn av fremveksten av zidovudin-resistente stammer begrenser den kliniske fordelen med zidovudin monoterapi. Endepunktdata innhentet fra kliniske studier indikerer at bruk av zidovudin, spesielt i kombinasjon med lamivudin, samt med didanosin eller zalcitabin, fører til en betydelig reduksjon i risikoen for sykdomsprogresjon og dødelighet. Det er bevist at bruk av en proteasehemmer i kombinasjon med zidovudin og lamivudin, sammenlignet med den doble kombinasjonen, har en tilleggseffekt, som viser seg å bremse utviklingen av sykdommen og forbedre overlevelsen.

Forskning pågår i vitroå studere den antivirale aktiviteten til kombinasjoner av antiretrovirale legemidler. Kliniske studier og forskning i vitro zidovudin i kombinasjon med lamivudin har vist at zidovudin-resistente virusisolater blir mottakelige for zidovudin samtidig som de oppnår resistens mot lamivudin. I tillegg er det klinisk bevis for at kombinasjonen av zidovudin og lamivudin forsinker utbruddet av zidovudinresistens hos pasienter som ikke tidligere har fått antiretroviral behandling.

In vitro var det ingen antagonisme av den antivirale aktiviteten til zidovudin i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler (testing ble utført for abakavir, didanosin, lamivudin og a-interferon).

Utviklingen av resistens mot tymidinanaloger (zidovudin er en av dem) er godt studert og skjer som et resultat av den gradvise akkumuleringen av opptil 6 spesifikke mutasjoner i kodonene 41, 67, 70, 210, 215 og 219 av HIV revers transkriptase . Virus får fenotypisk resistens mot tymidinanaloger som et resultat av kombinerte mutasjoner ved kodon 41 og 215 eller akkumulering av minst 4 av 6 mutasjoner. Disse mutasjonene av tymidinanaloger alene forårsaker ikke høy-nivå kryssresistens mot andre nukleosider, noe som tillater bruk av andre revers transkriptasehemmere for videre behandling av HIV-infeksjon.

To typer mutasjoner fører til utvikling av multippel medikamentresistens.

I ett tilfelle forekommer mutasjoner ved kodon 62, 75, 77, 116 og 151 av HIV revers transkriptase, og i det andre tilfellet snakker vi om T69S-mutasjon med innsetting av 6 par nitrogenholdige baser i denne posisjonen, som er ledsaget av utseendet til fenotypisk resistens mot zidovudin, så vel som mot andre nukleosid revers transkriptasehemmere. Begge typer av disse mutasjonene begrenser betydelig terapeutiske alternativer for HIV-infeksjon.

Den USA-baserte ACTGO76 kliniske studien viste resultater som viste at Retrovir var effektivt for å redusere mor-til-føtal overføring av HIV-1 (forekomst: 23 % placebo, 8 % zidovudin) med (100 mg fem ganger daglig) i HIV- positive gravide kvinner (fra 14. til 34. svangerskapsuke), samt hos deres spedbarn (2 mg/kg hver 6. time) til de når 6 ukers alder. I en kortere 1998 CDC klinisk studie i Thailand, viste Retrovir alene (300 mg oralt to ganger daglig) fra 36 ukers svangerskap til fødsel også en reduksjon i arvelig overføring av HIV (forekomst: 19 % i placebogruppen, 9 % i zidovudin gruppe). Disse dataene, så vel som de publiserte resultatene fra en studie som sammenligner doseringsregimer for zidovudin med sikte på å forhindre arvelig overføring av HIV, tyder på at kortere morsbehandling (starter ved 36 ukers svangerskap) er dårligere i effekt enn lengre varighet (fra 14. til 34. uker) når det gjelder å redusere perinatal overføring av HIV.

Farmakokinetikk

Voksen sug

Zidovudin absorberes godt fra mage-tarmkanalen; ved alle studerte dosenivåer var biotilgjengeligheten 60-70 %. I en bioekvivalensstudie var gjennomsnittlig steady state (CV %) Cmax, Cmin og AUC oppnådd fra 16 pasienter behandlet med 300 mg zidovudintabletter to ganger daglig, henholdsvis 8,57 (54 %) µmol (2,29 µg/ml), 0,08 (96 %) µmol (0,02 µg/ml) og 8,39 (40 %) h*µmol (2,24 t*µg/ml).

Fordeling

I studier der Retrovir ble administrert intravenøst, var gjennomsnittlig terminal plasmahalveringstid 1,1 timer, gjennomsnittlig total clearance var 27,1 ml/min/kg, og det tilsynelatende distribusjonsvolumet var 1,6 l/kg.

Hos voksne var det gjennomsnittlige forholdet mellom zidovudinkonsentrasjoner i cerebrospinalvæsken og i plasma 2-4 timer etter administrering ca. 0,5. Tilgjengelige data tyder på at zidovudin krysser placenta til fostervann og fosterblod. Zidovudin finnes i sædvæske og morsmelk.

Plasmaproteinbinding er relativt lav (34-38 %), medikamentinteraksjon på grunn av ekskludering fra bindingssteder virker usannsynlig.

Metabolisme

Zidovudin elimineres primært ved hepatisk konjugering for å danne en inaktiv glukuronidert metabolitt. Zidovudin 5'-glukuronid er hovedendemetabolitten til zidovudin, bestemmes både i plasma og urin og utgjør ca. 50-80 % av dosen av legemidlet, som skilles ut av nyrene. 3'-amino-3'-deoksytymidin har blitt identifisert som en metabolitt av intravenøst zidovudin.

oppdrett

Renal clearance av zidovudin er mye høyere enn clearance av kreatinin, noe som indikerer en signifikant rolle av tubulær sekresjon i utskillelsen.

Barn

Suging

Hos barn over 5-6 måneder er farmakokinetiske parametere lik de hos voksne. Zidovudin absorberes godt fra tarmen, med en biotilgjengelighet på 60-74 % ved alle studerte dosenivåer, med et gjennomsnitt på 65 %. Etter en dose på 120 mg/m2 zidovudin og en dose på 180 mg/m2 mikstur, var den maksimale steady-state-konsentrasjonen henholdsvis 4,45 µmol (1,19 µg/mL) og 7,7 µmol (2,06 µg/mL). Når det brukes til barn i doser på 180 mg / m2 fire ganger daglig, er de observerte systemiske eksponeringsindikatorene (24-timers AUC (areal under den farmakokinetiske kurven "konsentrasjon - tid") 40,0 t * μmol eller 10,7 t * μg / ml) var lik de hos voksne når de ble brukt i doser på 200 mg seks ganger daglig (40,7 t * μmol eller 10,9 t * μg / ml).

Fordeling

Ved intravenøs administrering var gjennomsnittlig terminal plasmahalveringstid 1,5 timer og gjennomsnittlig total clearance var 30,9 ml/min/kg.

Hos barn varierte det gjennomsnittlige forholdet mellom zidovudinkonsentrasjoner i cerebrospinalvæsken og i plasma fra 0,52 til 0,85 etter 0,5-4 timer etter oral administrering og utgjorde 0,87 etter 1-5 timer etter en 1-times infusjon. Under langtids intravenøs infusjon var det gjennomsnittlige forholdet mellom zidovudinkonsentrasjoner i cerebrospinalvæsken og plasma i likevektstilstand 0,24.

Metabolisme

Hovedmetabolitten er 5 "-glukuronid. Ved intravenøs administrering utskilles 29% av dosen uendret i urinen, 45% - i form av glukuronid.

oppdrett

Renal clearance av zidovudin overstiger langt den for kreatinin, noe som indikerer betydelig tubulær sekresjon.

Farmakokinetiske data tyder på at zidovudinglukuronidering reduseres hos nyfødte og spedbarn, noe som resulterer i økt biotilgjengelighet, redusert clearance og lengre halveringstid hos spedbarn under 14 dager, deretter blir farmakokinetiske parametere lik de hos voksne.

Svangerskap

De farmakokinetiske egenskapene til zidovudin ble studert i en studie som involverte åtte kvinner i tredje trimester av svangerskapet. Etter hvert som varigheten av graviditeten økte, ble det ikke observert tegn til akkumulering av stoffet. De farmakokinetiske egenskapene til zidovudin når det brukes hos gravide og ikke-gravide kvinner er like. På grunn av den passive penetrasjonen av stoffet gjennom morkaken, er konsentrasjonen av zidovudin i plasma hos barn ved fødselen den samme som hos deres mødre under fødsel.

Eldre pasienter

Data om farmakokinetikken til zidovudin hos eldre pasienter er ikke tilgjengelig.

Hos pasienter med alvorlig nyresvikt var clearance av zidovudin etter oral administrering omtrent 50 % av clearance hos friske frivillige uten nedsatt nyrefunksjon. Hemodialyse og peritonealdialyse påvirker ikke utskillelsen av zidovudin, mens utskillelsen av inaktivt zidovudinglukuronid øker (se avsnittet "Påføringsmåte og dosering").

Det er begrensede data på farmakokinetikken til zidovudin hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (se avsnittet "Påføringsmåte og dosering").

Indikasjoner for bruk

Orale doseringsformer av Retrovir er indisert for bruk som en del av antiviral kombinasjonsbehandling for HIV-infeksjon hos voksne og barn.

Kjemoprofylakse med Retrovir er indisert for HIV-positive gravide kvinner (med en svangerskapsalder på mer enn 14 uker) for å forhindre transplacental overføring av HIV fra mor til foster og for primær forebygging av HIV-infeksjon hos nyfødte.

Påføringsmetode og dosering

Retrovir foreskrives av leger med erfaring i behandling av HIV-infeksjon.

Voksne og ungdom som veier minst 30 kg:

Barn som veier 9 kg eller mer, men mindre enn 30 kg:

Barn som veier 4 kg eller mer, men mindre enn 9 kg:

Doser for å forhindre overføring av HIV-infeksjon fra mor til foster:

Gravide kvinner over 14 ukers svangerskap anbefales å foreskrive Retrovir oralt før fødselen begynner med en dose på 500 mg / dag (100 mg 5 ganger daglig). Under fødsel og fødsel bør Retrovir administreres intravenøst i en dose på 2 mg/kg kroppsvekt i én time, hvoretter en kontinuerlig intravenøs infusjon bør utføres med en hastighet på 1 mg/kg/time til navlestrengen er fastklemt.

Nyfødte vises retrovir i en dose på 2 mg/kg kroppsvekt hver 6. time, fra de første 12 timene etter fødselen og fortsetter til 6 ukers alder (for eksempel bør en nyfødt som veier 3 kg gis 0,6 ml av en mikstur hver 6. time). Hvis det ikke er mulig å gi legemidlet til nyfødte oralt, bør Retrovir administreres som intravenøs infusjon i en dose på 1,5 mg/kg kroppsvekt i 30 minutter hver 6. time.

Med tanke på behovet for å administrere mikstur i små volumer, bør doser for nyfødte beregnes nøye. For presis dosering inkluderer neonatalsettet en 1 ml sprøyte.

Ved planlagt keisersnitt bør infusjonen startes 4 timer før operasjonen. Ved falske fødselssmerter bør Retrovir-infusjonen seponeres og oral administrering gjenopptas.

Dosejustering for bivirkninger fra hematopoiesis:

Hos pasienter hvis hemoglobinnivå eller nøytrofiltall synker til klinisk signifikante verdier, bør muligheten for å erstatte zidovudin vurderes. Andre potensielle årsaker til anemi eller nøytropeni bør utelukkes. I fravær av alternative behandlingsmetoder, er det nødvendig å vurdere muligheten for å redusere dosen av netrovir eller stoppe behandlingen (se avsnittene "Kontraindikasjoner" og "Forholdsregler").

Eldre pasienter

Farmakokinetikken til zidovudin hos pasienter over 65 år er ikke studert og spesifikke data er ikke innhentet. Gitt den aldersrelaterte reduksjonen i nyrefunksjonen og mulige endringer i perifere blodparametre, må det imidlertid utvises spesiell forsiktighet ved forskrivning av Retrovir hos slike pasienter, og passende overvåking bør utføres før og under behandling med Retrovir.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Data innhentet fra pasienter med levercirrhose indikerer at hos pasienter med leversvikt kan zidovudin akkumuleres på grunn av en reduksjon i glukuronidering, i denne forbindelse kan dosejustering være nødvendig, men på grunn av den store variasjonen i zidovudineksponering hos pasienter med nedsatt leverfunksjon fra moderat til alvorlig, er det ikke mulig å gi eksakte anbefalinger om doseringsregime. Hvis overvåking av plasmakonsentrasjonen av zidovudin ikke er mulig, bør legen være spesielt oppmerksom på kliniske tegn på intoleranse overfor legemidlet, spesielt til bivirkninger fra hematopoiesis (anemi, leukopeni, nøytropeni) og om nødvendig justere dosen og/eller øke intervallet mellom dosene (se avsnittet Forholdsregler),

Kontraindikasjoner

Doseringsformer av Retrovir for oral bruk er kontraindisert hos pasienter med overfølsomhet overfor zidovudin eller en hvilken som helst annen komponent i legemidlet.

Orale formuleringer av Retrovir er ikke indisert hos pasienter med et unormalt lavt nøytrofiltall (mindre enn 0,75 x 109/l) eller et unormalt lavt hemoglobinnivå (mindre enn 75 g/l).

Retrovir er kontraindisert hos nyfødte med hyperbilirubinemi som krever behandling med andre metoder enn fototerapi, samt hos nyfødte med transaminasenivåer høyere enn 5 ganger øvre normalgrense.

Bivirkning

Bivirkninger som oppstår under behandling med Retrovir er de samme hos barn og voksne.

De mest alvorlige bivirkningene inkluderer anemi (kan kreve blodoverføring), nøytropeni og leukopeni. Disse reaksjonene forekommer hyppigere ved høye doser (1200-1500 mg per dag) og hos pasienter med avansert HIV-infeksjon (spesielt med lav benmargsreserve ved behandlingsstart) og hos pasienter med CD4-celletall på mindre enn 100/mm3 . I dette tilfellet kan det være nødvendig å redusere dosen eller stoppe behandlingen (se avsnittet "Forholdsregler").

Nøytropeni ble også observert hyppigere hos pasienter med reduserte nivåer av nøytrofiler, hemoglobin og vitamin B12 ved oppstart av behandling med Retrovir.

For å vurdere frekvensen av bivirkninger ble følgende graderinger brukt: svært ofte (≥ 1/10), ofte (≥ 1/100,

Såaspekter ved hematopoiesis og lymfesystemet: ofte - anemi, nøytropeni og leukopeni; sjelden - trombocytopeni og pancytopeni (med benmargshypoplasi); sjelden - ekte erytrocyttaplasi; svært sjelden - aplastisk anemi.

Fra siden av metabolisme og ernæring: sjelden - laktacidose i fravær av hypoksemi, anoreksi.

Såsider av den sentrale og perifer nervøs systemer: veldig ofte - hodepine; ofte - svimmelhet; sjelden - søvnløshet, parestesi, døsighet, redusert tankehastighet, kramper.

Psykiske lidelser: sjelden - angst, depresjon.

Såsider kardiovaskulær systemer: sjelden - kardiomyopati.

Såside av luftveiene og brystorganene: sjelden - kortpustethet; sjelden - hoste.

Såsider av mage-tarmkanalen: veldig ofte - kvalme; ofte - oppkast, magesmerter, diaré; sjelden - flatulens; sjelden - pankreatitt; pigmentering av munnslimhinnen, smaksforstyrrelser, dyspepsi.

Såsider av leveren og galleveiene: ofte - en økning i nivået av bilirubin og aktiviteten til leverenzymer; sjelden - leverdysfunksjon, slik som alvorlig hepatomegali med steatose.

Såsider av huden og subkutant fett: sjelden - utslett, kløe; sjelden - pigmentering av negler og hud, urticaria, økt svette.

Såsider av muskel- og skjelettsystemet: ofte - myalgi; sjelden - myopati.

Såsider av urinsystemet: sjelden - hyppig vannlating.

Såsider av kjønnsorganene og brystkjertelen: sjelden - gynekomasti.

Generelle og lokale reaksjoner: ofte - ubehag; sjelden - feber, generalisert smertesyndrom, asteni; sjelden - frysninger, brystsmerter, influensalignende syndrom.

Resultatene fra både placebokontrollerte og åpne kliniske studier tyder på at forekomsten av kvalme og andre vanlige rapporterte bivirkninger avtar jevnt i løpet av de første ukene med bruk av Retrovir.

Bivirkninger som oppstår ved bruk av Retrovir for å forhindre overføring av HIV-infeksjon fra mor til foster

I en placebokontrollert klinisk studie var de generelle kliniske bivirkningene og unormale laboratorieresultatene observert hos kvinner i Retrovir-gruppen og i placebogruppen like. Imidlertid var tilfeller av mild til moderat anemi før fødselen mer vanlig i gruppen kvinner som ble behandlet med zidovudin.

I den samme studien var hemoglobinkonsentrasjonen hos barn behandlet med Retrovir for denne indikasjonen litt lavere enn i placebogruppen, men det var ikke nødvendig med blodoverføring. Anemi forsvant innen 6 uker etter fullført bruk av Retrovir. Andre kliniske bivirkninger og unormale laboratorieresultater observert i Retrovir-gruppen og i placebogruppen var like. Data om mulige langtidseffekter av eksponering for Retrovir as i livmor, og etter fødselen, er fraværende.

Tilfeller av melkesyreacidose (noen ganger dødelig), vanligvis assosiert med alvorlig hepatomegali og hepatisk steatose, er rapportert med zidovudin (se avsnittet Forholdsregler).

Behandling med zidovudin kan være ledsaget av tap av subkutant fett, som er mest merkbart i ansikt, lemmer og baken. Pasienter som får Retrovir bør regelmessig avhøres og undersøkes for tegn på lipodystrofi. Hvis slike tegn oppdages, bør Retrovir seponeres (se avsnittet "Forholdsregler").

Under antiretroviral behandling kan vektøkning og en økning i blodlipider og glukosenivåer forekomme (se avsnittet "Forholdsregler"),

Alvorlig immunkompromitterte HIV-infiserte pasienter kan ha en inflammatorisk respons på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske infeksjoner på tidspunktet for oppstart av antiretroviral kombinasjonsbehandling (cART) (se avsnittet Forholdsregler).

Tilfeller av osteonekrose er rapportert, spesielt hos pasienter med anerkjente risikofaktorer som avansert HIV-infeksjon eller langvarig cART. Hyppigheten av forekomsten av dette uønskede fenomenet er ukjent (se avsnittet "Forholdsregler").

Overdose

Symptomer

Utenom rapporterte bivirkninger som tretthet, hodepine, oppkast og sporadiske hematologiske forstyrrelser, har ingen spesifikke symptomer eller tegn på akutt zidovudin overdose blitt identifisert. Det ble rapportert om tilfellet med å ta en uspesifisert mengde zidovudin med påfølgende serumkonsentrasjoner av legemidlet, tilsvarende en overdose på mer enn 17 g; Imidlertid ble ikke kortsiktige kliniske, biokjemiske og hematologiske komplikasjoner observert.

Behandling

Det er nødvendig å nøye overvåke manifestasjonen av toksisitet hos pasienter (se avsnittet "Bivirkning") og gi nødvendig vedlikeholdsbehandling.

Hemodialyse og peritonealdialyse er ikke særlig effektive for å fjerne zidovudin fra kroppen, men øker utskillelsen av metabolitten zidovudin 5'-glukuronid.

Forebyggende tiltak

Selv om effektiv viral undertrykkelse med antiretroviral terapi har vist seg å redusere risikoen for seksuell overføring av HIV betydelig, kan en gjenværende risiko for overføring ikke utelukkes. Forholdsregler bør følges i samsvar med nasjonale retningslinjer.

Retrovir er ikke en kur mot HIV-infeksjon eller AIDS. Opportunistiske infeksjoner og andre komplikasjoner av HIV-infeksjon kan utvikles hos pasienter som får Retrovir eller annen antiretroviral behandling.

Samtidig administrering av rifampicin eller stavudin med zidovudin bør unngås (se avsnittet "Interaksjon med andre legemidler").

Uønskede reaksjoner fra det hematopoietiske systemet

Anemi (vanligvis observert etter 6 uker fra starten av behandlingen med Retrovir, men noen ganger kan oppstå tidligere), nøytropeni (oppstår vanligvis etter 4 uker fra starten av behandlingen med Retrovir, men noen ganger tidligere), leukopeni (vanligvis sekundært til nøytropeni) kan forekomme hos pasienter som får Retrovir. Disse reaksjonene er mer vanlige ved bruk av høye doser av legemidlet (1200-1500 mg/dag) og hos pasienter med redusert benmargshematopoiese før behandling, spesielt med avanserte stadier av HIV-infeksjon (se avsnittet "Bivirkning").

Mens du tar stoffet Retrovir, er det nødvendig å nøye overvåke hematologiske parametere. Hos pasienter med et avansert klinisk bilde av HIV-infeksjon anbefales det vanligvis å overvåke blodprøver minst en gang annenhver uke i løpet av de første 3 månedene av behandlingen, og deretter månedlig. Med tanke på pasientens generelle tilstand, kan blodprøver utføres sjeldnere, for eksempel med intervaller på 1-3 måneder.

Hvis hemoglobininnholdet synker til 75-90 g/l eller antallet nøytrofiler synker til 0,75-1,0 × 109/l, kan den daglige dosen av Retrovir reduseres til blodtellingen er gjenopprettet; alternativt kan gjenoppretting av blodverdier oppnås ved kortvarig (2-4 uker) avbrytelse av behandlingen. Gjenoppretting av benmargsfunksjonen observeres vanligvis innen 2 uker, hvoretter Retrovir i redusert dose kan gjenoppnevnes. Til tross for dosereduksjonen av Retrovir, kan det være nødvendig med blodoverføring ved alvorlig anemi (se avsnittet "Kontraindikasjoner").

laktacidose

Tilfeller av melkesyreacidose, vanligvis assosiert med hepatomegali og hepatisk steatose, er rapportert med zidovudin. Tidlige symptomer (symptomatisk hyperlaktatemi) inkluderer godartede gastrointestinale symptomer (kvalme, oppkast og magesmerter), uspesifikke ubehag, tap av appetitt, vekttap, luftveissymptomer (rask og/eller dyp pust), eller nevrologiske symptomer (inkludert motorisk svakhet) .

Høy dødelighet er karakteristisk for laktacidose; det kan være assosiert med pankreatitt, lever- eller nyresvikt.

Utviklingen av laktacidose ble som regel notert etter en til to eller flere måneders behandling.

Zidovudin bør seponeres ved symptomatisk hyperlaktatemi, metabolsk acidose/laktatacidose, progressiv hepatomegali eller raskt økende transaminasenivåer.

Zidovudin bør brukes med forsiktighet hos pasienter (spesielt overvektige kvinner) med hepatomegali, hepatitt eller andre kjente risikofaktorer for leversykdom og hepatisk steatose (inkludert visse legemidler og alkohol). En egen risikogruppe kan inkludere pasienter som samtidig er infisert med hepatitt C-virus og som får alfa-interferon og ribavirin.

Pasienter med høy risiko bør overvåkes nøye.

Mitokondriell dysfunksjon etter in utero eksponering

Nukleotid- og nukleosidanaloger kan forårsake ulik grad av mitokondriell skade, mest uttalt med stavudin, didanosin og zidovudin. Det er rapporter om mitokondriell dysfunksjon hos HIV-negative nyfødte eksponert in utero og/eller postnatalt for nukleosidanaloger; disse rapportene gjaldt hovedsakelig regimer som inneholder zidovudin. De viktigste bivirkningene var hematologiske lidelser (anemi, nøytropeni) og metabolske forstyrrelser (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Som regel var disse bivirkningene forbigående. Det har også vært sjeldne rapporter om forsinkede nevrologiske lidelser (hypertensjon, anfall, atferdsforstyrrelser). Det er foreløpig ukjent om disse bivirkningene er reversible. Muligheten for slike reaksjoner bør vurderes hos ethvert barn som eksponeres in utero for nukleosidanaloger eller nukleotidanaloger som har alvorlige kliniske manifestasjoner av ukjent etiologi, spesielt nevrologisk svekkelse. Disse funnene overstyrer ikke eksisterende anbefalinger for antiretroviral behandling under graviditet for å forhindre vertikal overføring av HIV.

Lipoatrofi

Behandling med zidovudin kan være assosiert med tap av subkutant fett på grunn av mitokondriell toksisitet. Hyppigheten og alvorlighetsgraden av lipoatrofi er relatert til den totale kumulative dosen. Dette fetttapet, som er mest merkbart i ansikt, lemmer og rumpa, kan være irreversibelt etter å ha byttet til et regime som ikke inneholder zidovudin. Under behandling med zidovudin og zidovudinholdige legemidler (Combivir og Trizivir), bør pasienter regelmessig undersøkes for tegn på lipoatrofi. Ved mistanke om lipoatrofi er det nødvendig å bytte til alternativ behandling.

Endring i kroppsvekt og metabolske parametere

Under antiretroviral behandling kan vektøkning og en økning i lipid- og blodsukkernivået forekomme. Disse endringene kan delvis være relatert til sykdomskontroll og livsstil. I noen tilfeller er det innhentet bevis som indikerer en assosiasjon av en økning i blodlipider med behandling, mens det ikke er signifikante bevis for at vektøkning er assosiert med en spesifikk behandling. Overvåking av lipid- og blodsukkernivåer bør utføres i henhold til aksepterte retningslinjer innen HIV-behandling. Lipidmetabolismeforstyrrelser bør behandles i henhold til det kliniske bildet.

leversykdom

Clearance av zidovudin hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon uten cirrhose er lik den hos friske frivillige, så dosejustering av zidovudin er ikke nødvendig. For pasienter med moderat til alvorlig leversykdom er det ikke mulig å gi spesifikke doseringsanbefalinger på grunn av den observerte store variasjonen i eksponeringsrater for zidovudin, så bruk av zidovudin hos disse pasientene anbefales ikke.

Pasienter med kronisk hepatitt B eller C som får antiretroviral kombinasjonsbehandling har økt risiko for potensielt fatale leverbivirkninger. Se også bruksanvisning dersom antivirale legemidler brukes samtidig for behandling av hepatitt B eller C.

Hos pasienter med eksisterende nedsatt leverfunksjon, inkludert kronisk aktiv hepatitt, øker forekomsten av nedsatt leverfunksjon under antiretroviral kombinasjonsbehandling. Slike pasienter bør følges opp i henhold til vanlig medisinsk praksis. Hvis det er tegn på forverret leversykdom, bør muligheten for å avbryte eller avbryte behandlingen hos disse pasientene vurderes (se avsnittet "Påføringsmåte og dosering"). immunrekonstitusjonssyndrom

Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt kan det oppstå en forverring av den inflammatoriske prosessen på bakgrunn av en asymptomatisk opportunistisk infeksjon eller dens gjenværende effekter på tidspunktet for oppstart av cART, noe som kan føre til en alvorlig forverring av tilstanden eller forverring av symptomer. Vanligvis ble slike reaksjoner observert i de første ukene eller månedene etter oppstart av CART. De mest betydningsfulle eksemplene er cytomegalovirus retinitt, generalisert og/eller fokal mykobakteriell infeksjon og pneumocystis pneumoni. (R.carini). Eventuelle symptomer på betennelse bør umiddelbart identifiseres og om nødvendig behandles. Det har også vært rapporter om autoimmune lidelser (f.eks. tilfeller av Graves sykdom) assosiert med immunreaktivering; Imidlertid er tidspunktet for debuten mer varierende og kan forekomme mange måneder etter behandlingsstart. Pasienter bør advares mot samtidig bruk av legemidler uten resept fra lege (se avsnittet "Interaksjon med andre legemidler").

Pasienter med sjeldne arvelige problemer med fruktoseintoleranse bør ikke ta dette legemidlet.

Bruk hos eldre pasienter og hos pasienter med nedsatt nyre- og leverfunksjon

Se avsnittet "Påføringsmåte og dosering".

osteonekrose

Selv om etiologien til osteonekrose antas å være multifaktoriell (inkludert kortikosteroidbruk, alkoholforbruk, alvorlig immunsuppresjon, forhøyet kroppsmasseindeks), har tilfeller av osteonekrose blitt rapportert spesielt hos pasienter med avansert HIV-infeksjon og/eller langvarig cART. Pasienter bør søke lege hvis de opplever smerter eller smerter i leddene, stivhet i leddene eller problemer med å bevege seg.

Samtidig infeksjon med HIV og viral hepatitt FRA

Interaksjon med andre legemidler

Basert på begrensede data fører kombinert bruk av zidovudin og rifampicin til en reduksjon i AUC for zidovudin med 48 % + 34 %. Dette kan føre til delvis eller fullstendig tap av effektiviteten til zidovudin. Samtidig administrering av rifampicin og zidovudin bør unngås (se avsnittet Forholdsregler).

Kombinasjonen av zidovudin og stavudin in vitro er antagonistisk, så kombinert klinisk bruk av disse legemidlene bør unngås (se avsnittet "Forholdsregler").

Probenecid øker AUC for zidovudin med 106 % (fra 100 til 170 %). Hos pasienter som får begge legemidlene, bør hematologisk toksisitet overvåkes nøye.

Det er en moderat økning (28 %) i maksimal konsentrasjon av zidovudin (Cmax) når det brukes samtidig med lamivudin, men den totale eksponeringen (AUC) endres ikke. Zidovudin påvirker ikke farmakokinetikken til lamivudin.

Ved samtidig bruk av Retrovir med fenytoin reduseres konsentrasjonen av sistnevnte i blodplasmaet, men et høyt nivå ble notert hos en pasient. Plasmakonsentrasjoner av fenotoin bør overvåkes ved bruk av denne kombinasjonen.

Atovaquone: zidovudin påvirker ikke de farmakokinetiske parameterne til atovakvon. Imidlertid viser farmakokinetiske data at atovakvon bremser transformasjonen av zidovudin til den glukuroniderte metabolitten (azidovudin AUC ved steady state øker med 33 % og maksimal glukuronidkonsentrasjon reduseres med 19 %). Det er usannsynlig at bruk av zidovudin i doser på 500 eller 600 mg/dag i tre uker samtidig med atovakvon for behandling av akutt pneumocystis pneumoni vil føre til en økning i frekvensen av bivirkninger forbundet med en økning i konsentrasjonen av zidovudin. i plasma. Hvis mer langvarig kombinert bruk av disse legemidlene er nødvendig, anbefales nøye overvåking av pasientens kliniske tilstand.

Valproinsyre, flukonazol eller metadon, når de brukes samtidig med zidovudin, øker AUC for zidovudin med en tilsvarende reduksjon i clearance. Fordi tilgjengelige data er begrenset, er den kliniske betydningen av disse dataene uklar; Imidlertid, hvis zidovudin administreres sammen med valproinsyre, flukonazol eller metadon, bør pasienter overvåkes nøye for mulige tegn på zidovudintoksisitet. En forverring av ribavirinindusert anemi er rapportert ved bruk av zidovudin som en del av et HIV-behandlingsregime, den nøyaktige mekanismen for dette fenomenet er uklar. Samtidig bruk av ribavirin og zidovudin anbefales ikke på grunn av økt risiko for anemi (se avsnittet "Forholdsregler"). Det bør vurderes å erstatte zidovudin som en del av cART-kuren dersom anemi er tilstede. Dette ser ut til å være spesielt viktig i forhold til pasienter med en historie med zidovudin-indusert anemi.

Kombinasjonen av Retrovir, spesielt i akuttbehandling, med potensielt nefrotoksiske og myelotoksiske legemidler (f.eks. systemisk pentamidin, dapson, pyrimetamin, ko-trimoksazol, amfotericin, flucytosin, ganciklovir, interferon, vincristin, vinblastin, doksorubicin) øker risikoen for bivirkninger. til zidovudin. Hvis en slik kombinasjon synes nødvendig, bør økt oppmerksomhet rettes mot overvåking av nyrefunksjon og hematologiske parametere; om nødvendig reduseres dosen av legemidler.

Begrensede data fra kliniske studier har ikke vist en signifikant økning i risikoen for bivirkninger av zidovudin når det administreres sammen med cotrimoksazol, aerosolisert pentamidin, pyrimetamin og profylaktisk acyklovir.

Ved bruk av klaritromycin-tabletter reduseres absorpsjonen av zidovudin. Denne effekten kan elimineres ved separat utnevnelse av zidovudin og klaritromycin med et intervall på minst 2 timer.

I fravær av kompatibilitetsstudier bør dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.

Bruk under graviditet og amming

Svangerskap

Generelt bør beslutninger om bruk av antiretrovirale legemidler for å behandle HIV-infeksjon hos gravide kvinner og for å redusere risikoen for vertikal overføring av HIV til nyfødte ta hensyn til data hentet fra dyrestudier, samt data fra kliniske studier på gravide kvinner . Det er vist at bruk av zidovudin hos gravide kvinner, samt påfølgende behandling av nyfødte, reduserer forekomsten av mor-til-barn-overføring av HIV.

Det er en stor mengde data om bruk av zidovudin hos gravide kvinner (mer enn 3000 graviditetsutfall ved bruk av stoffet i første trimester og mer enn 3000 graviditetsutfall ved bruk av stoffet i andre og tredje trimester), noe som indikerer fraværet av teratogene toksisitet. Retrovir kan brukes under graviditet hvis det er klinisk nødvendig. Basert på den store mengden data som er oppnådd, kan det konkluderes med at en teratogene effekt hos mennesker er usannsynlig.

I en dyrestudie er det identifisert bevis på reproduksjonstoksisitet assosiert med bruk av zidovudin. Den aktive ingrediensen i Retrovir kan hemme cellulær DNA-replikasjon. I en dyrestudie ble zidovudin vist å være et transplacentalt karsinogen. Den kliniske betydningen av funnene er ikke klar. Det er påvist at zidovudin krysser placentabarrieren hos mennesker.

Mitokondriell dysfunksjon: Nukleotid- og nukleosidanaloger har vist seg in vitro og in vivo å forårsake ulik grad av mitokondriell skade. Det har vært rapporter om mitokondriell dysfunksjon hos HIV-negative nyfødte hvis mødre tok nukleotidanaloger under svangerskapet og i den perinatale perioden (se avsnittet Forholdsregler).

Fertilitet

Zidovudin påvirker ikke fertiliteten hos hann- og hunnrotter som får 450 mg/kg/dag oralt. Det finnes ingen data om effekten av Retrovir på kvinners reproduktive funksjon. Hos menn påvirker ikke inntak av Retrovir antall sædceller, deres morfologi og motilitet.

Amming

Etter at en enkeltdose på 200 mg zidovudin ble administrert til HIV-infiserte kvinner, ble lignende legemiddelkonsentrasjoner observert i morsmelk og i serum. Under ingen omstendigheter bør HIV-infiserte kvinner amme sine babyer for å unngå overføring av HIV.

Påvirkning på evnen til å kjøre bil / andre mekanismer

Effekten av Retrovir på evnen til å kjøre bil/bruke maskiner er ikke undersøkt. I tillegg kan en negativ effekt på disse evnene ikke forutsies basert på stoffets farmakologiske egenskaper. Men når man bestemmer seg for evnen til å kjøre bil/mekanismer, bør man huske på pasientens kliniske tilstand og profilen til bivirkninger av Retrovir.

Utgivelsesskjema

Oral oppløsning 50 mg/5 ml.

Gul glassflaske lukket med en polyetylenhette utstyrt med en manipulasjonssikker enhet. En flaske, sammen med en doseringssprøyte av plast, en adapter og bruksanvisning, legges i en pappeske.

Begrepgyldighet

2 år. Etter åpning av hetteglasset - 30 dager.

Må ikke brukes etter utløpsdatoen som er angitt på pakningen.

Lagringsforhold

Ved en temperatur ikke høyere enn 30 °C.

Oppbevares utilgjengelig for barn.

Vilkår for utlevering fra apotek

På resept.

Produsent

GlaxoSmithKline Inc., Canada

7333, Mississauga Road, Mississauga, Ontario, L5N 6L4, Canada / 7333, Mississauga Road, Mississauga, Ontario, L5N 6L4, Canada.

Ta kontakt for mer informasjon

Representasjonskontor for GlaxoSmithKline Export Limited LLC (Storbritannia) i republikken Hviterussland.

Minsk, st. Voronyansky 7A, kontor 400.

Tlf.: + 375 17 213 20 16; faks + 375 17 213 18 66.

i glassflasker på 200 ml (med doseringsadapter); i en pappeske 1 flaske.

i en blister 10 stk.; i en pakke med papp 10 blemmer.

i mørke glassflasker på 20 ml; i en pakke med papp 5 flasker.

Beskrivelse av doseringsformen

Oppløsning for oral administrering: transparent, blekgul farge med jordbæraroma.

Kapsler: hard, gelatinøs, ugjennomsiktig, hvit med Velkomst-inskripsjon i svart blekk, enhjørningsskilt og kode "Y9C100". Hetten og hoveddelen av kapslene er festet med en gjennomsiktig blå gelatintape. Innholdet i kapslene er hvitt eller nesten hvitt pulver.

Infusjonsvæske: transparent, fargeløs eller lysegul steril vandig løsning, inneholder praktisk talt ikke mekaniske urenheter.

Karakteristisk

Antiretroviralt medikament.

farmakologisk effekt

farmakologisk effekt- antiviralt.

Den er integrert i den virale DNA-kjeden og blokkerer dannelsen, og bidrar til at den brytes. Legemiddelkonkurranse for HIV revers transkriptase er omtrent 100 ganger sterkere enn for human cellulær DNA alfa-polymerase.

Farmakodynamikk

Aktiv mot retrovirus, inkludert humant immunsviktvirus. Zidovudin fosforyleres i viruspåvirkede og ikke-virale celler til monofosfat (MF)-derivater av cellulær tymidinkinase. Ytterligere fosforylering av zidovudin-MF til zidovudin-di- og trifosfat katalyseres av henholdsvis cellulær tymidinkinase og uspesifikke kinaser.

Farmakokinetikk

Når det tas oralt, absorberes det godt fra tarmen, biotilgjengeligheten er 60-70%. Hos voksne er den gjennomsnittlige maksimale og minste likevektskonsentrasjonen etter oral administrering av en oppløsning av Retrovir i en dose på 5 mg/kg hver 4. time henholdsvis 7,1 og 0,4 μM (eller 1,9 og 0,1 μg/ml); etter å ha tatt Retrovir-kapsler i en dose på 200 mg hver 4. time - henholdsvis 4,5 og 0,4 μM (eller 1,2 og 0,1 μg / ml); etter infusjon i en time ved 2,5 mg / kg hver 4. time - 4,0 og 0,4 μM (eller 1,1 og 0,1 μg / ml).

Gjennomsnittlig T 1/2 gjennomsnittlig total clearance og distribusjonsvolum er henholdsvis 1,1 time, 27,1 ml/min/kg og 1,6 l/kg. Den renale clearance av zidovudin er mye større enn for kreatinin, noe som indikerer den dominerende eliminasjonen ved tubulær sekresjon. Zidovudine 5"-glukuronid er hovedmetabolitten, bestemmes både i plasma og i urinen og utgjør ca. 50-80 % av dosen av legemidlet, som skilles ut gjennom nyrene. Når legemidlet administreres intravenøst, vil metabolitten 3" amino-3"-deoksytidimin dannes.

Hos barn over 5-6 måneder er farmakokinetiske parametere lik de hos voksne. Når det tas oralt, absorberes det godt fra tarmen, biotilgjengeligheten er 60-74% (gjennomsnittlig - 65%). Etter inntak av en oppløsning av Retrovir i en dose på 120 mg / m 2 av kroppsoverflaten og 180 mg / m 2, er nivået av den gjennomsnittlige maksimale likevektskonsentrasjonen 4,45 og 7,7 μM (eller 1,19 og 2,06 μg / ml). Etter IV-infusjon i en dose på 80 mg/m 2 , 120 mg/m 2 og 160 mg/m 2 er den henholdsvis 1,46, 2,26 og 2,96 mcg/ml. Gjennomsnittlig T 1/2 og total clearance er henholdsvis 1,5 t og 30,9 ml/min/kg. Hovedmetabolitten er 5 "- glukuronid. Etter intravenøs administrering utskilles 29% av dosen av legemidlet uendret i urinen og 45% av dosen utskilles som glukuronid. Hos nyfødte yngre enn 14 dager er det en reduksjon i biotilgjengelighet, en reduksjon i clearance og forlengelse av T 1/2.

Etter 2-4 timer etter oral administrering hos voksne er ingen glukuronidering av zidovudin med en påfølgende økning i dets gjennomsnittlige forhold mellom zidovudinkonsentrasjon i cerebrospinalvæsken og i plasma 0,5, og hos barn etter 0,5-4 timer - 0,52-0,85. Hos gravide er det ingen tegn til akkumulering av zidovudin, og dets farmakokinetikk er lik den hos ikke-gravide kvinner. Zidovudin passerer gjennom morkaken og bestemmes i fostervannet og i blodet til fosteret. Plasmakonsentrasjonen av zidovudin hos barn ved fødsel er den samme som hos mødre under fødsel.Det finnes i sæd og morsmelk (etter en enkeltdose på 200 mg tilsvarer gjennomsnittskonsentrasjonen i melk den i serum). Bindingen av stoffet til plasmaproteiner er 34-38%.

Hos pasienter med alvorlig nyresvikt økes Cmax for zidovudin i plasma med 50 % sammenlignet med konsentrasjonen hos pasienter uten nedsatt nyrefunksjon. Den systemiske eksponeringen av legemidlet (definert som arealet under konsentrasjon-tid-kurven) økes med 100 %; T 1/2 er betydelig forstyrret. Ved nyresvikt er det en betydelig akkumulering av hovedmetabolitten av glukuronid, men ingen tegn på toksiske effekter er observert. Hemo- og peritonealdialyse påvirker ikke eliminasjonen av zidovudin, mens utskillelsen av glukuronid øker.

Ved leversvikt kan akkumulering av zidovudin oppstå på grunn av en reduksjon i glukuronidering (krever dosejustering).

Klinisk farmakologi

Utviklingen av resistens mot tymidinanaloger (inkludert zidovudin) skjer som et resultat av gradvis opptreden av spesifikke mutasjoner i 6 kodoner (41, 67, 70, 210, 215 og 219) av HIV revers transkriptase. Virus får fenotypisk resistens mot tymidinanaloger som et resultat av kombinerte mutasjoner ved kodon 41 og 215 eller akkumulering av minst 4 av 6 mutasjoner. Mutasjoner forårsaker ikke kryssresistens mot andre nukleosider, noe som tillater bruk av andre revers transkriptasehemmere for behandling av HIV-infeksjon.

To typer mutasjoner fører til utvikling av multippel medikamentresistens. I det ene tilfellet forekommer mutasjoner ved kodon 62, 75, 77, 116 og 151 av HIV revers transkriptase, i det andre tilfellet snakker vi om T69S-mutasjoner med en innsetting i posisjonen til det 6. paret nitrogenholdige baser tilsvarende denne posisjonen, som er ledsaget av utseendet av fenotypisk resistens mot zidovudin, så vel som andre nukleosid revers transkriptasehemmere. Begge typer av disse mutasjonene begrenser betydelig terapeutiske alternativer for HIV-infeksjon. Redusert følsomhet overfor zidovudin er observert ved langtidsbehandling av HIV-infeksjon med Retrovir. Forholdet mellom følsomhet overfor zidovudin er ennå ikke studert in vitro og klinisk effekt av terapi. Bruk av zidovudin i kombinasjon med lamivudin forsinker fremveksten av zidovudin-resistente stammer av viruset dersom pasienter ikke tidligere har fått antiretroviral behandling.

Zidovudin brukes i antiretroviral kombinasjonsterapi med andre nukleosid revers transkriptasehemmere og legemidler fra andre grupper (proteasehemmere, nukleosid revers transkriptasehemmere.)

Indikasjoner for stoffet Retrovir ®

Behandling av HIV-infeksjon som en del av antiretroviral kombinasjonsterapi hos barn og voksne; reduksjon i frekvensen av transplacental overføring av HIV fra mor til foster.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor komponentene i legemidlet, nøytropeni (antallet nøytrofiler er mindre enn 0,75 10 9 / l); reduksjon i hemoglobininnhold (mindre enn 75 g / l eller 4,65 mmol / l), barns alder (opptil 3 måneder).

Med forsiktighet: hemming av benmargshematopoiesis, mangel på vitamin B 12 og folsyre, leversvikt.

Bruk under graviditet og amming

Bivirkninger

Fra det hematopoetiske systemet: >1/100-<1/10 — анемия, нейтропения, лейкопения;

>1/1000-<1/100 — тромбоцитопения, панцитопения (с гипоплазией костного мозга); <1/10000 — апластическая анемия.

Fra siden av stoffskiftet:>1/10000-1/1000 - laktacidose i fravær av hypoksemi og anoreksi.

Fra siden av det sentrale og perifere nervesystemet:>1/10 - hodepine; >1/100-<1/10 — головокружение; >1/10000-<1/1000 — бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления, судороги, тревога, депрессия.

Fra siden av det kardiovaskulære systemet: >1/10000-<1/1000 — кардиомиопатия.

Fra luftveiene: >1/1000-<1/100 — одышка; >1/10000-<1/1000 — кашель.

Fra fordøyelseskanalen:>1/10 - kvalme; >1/100-<1/10 — рвота, боли в верхних отделах живота, диарея; >1/1000-<1/100 — метеоризм; >1/10000-<1/1000 — пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия, панкреатит.

Fra hepatobiliærsystemet: >1/100-<1/10 — повышение уровня билирубина и активности ферментов печени; >1/10000-<1/1000 — выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Fra huden og dens vedheng: >1/1000-<1/100 — кожная сыпь (кроме крапивницы), кожный зуд; >1/10000-<1/1000 — пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.

Fra muskel- og skjelettsystemet: >1/100-<1/10 — миалгия; >1/100-<1/100 — миопатия.

Fra urinsystemet: >1/10000-<1/1000 — учащенное мочеиспускание.

Fra det endokrine systemet: >1/10000-<1/1000 — гинекомастия.

Andre: >1/100-<1/10 — недомогание; >1/1000-<1/100 — лихорадка, болевой синдром различной локализации, астения; >1/10000-<1/1000 — озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.

Ved intravenøs administrering i 2-12 uker er de vanligste: anemi, leukopeni, nøytropeni.

Når man utfører forebygging av overføring av HIV-infeksjon fra mor til foster hos barn, observeres en reduksjon i hemoglobininnholdet. Anemi forsvinner 6 uker etter avsluttet behandling.

Interaksjon

Lamivudin øker Cmax for zidovudin moderat (med 28 %), men endrer ikke AUC. Zidovudin påvirker ikke farmakokinetikken til lamivudin. Probenecid reduserer glukuronidering og øker T 1/2 og AUC for zidovudin. Renal utskillelse av glukuronid og zidovudin reduseres i nærvær av probenecid.

Ribavirin er en zidovudinantagonist (kombinasjonen deres bør unngås).

Kombinasjonen med rifampicin resulterer i en 48±34 % reduksjon i AUC for zidovudin (den kliniske betydningen av denne endringen er ikke kjent).

Zidovudin hemmer intracellulær fosforylering av stavudin; reduserer konsentrasjonen av fenytoin i blodet (ved samtidig administrering er det nødvendig å kontrollere nivået av fenytoin i plasma).

Strålebehandling forsterker den myelosuppressive effekten av zidovudin.

Dosering og administrasjon

innsiden(kapsler, mikstur). Voksne og barn over 12 år. Anbefalt dose er 500-600 mg/dag i 2-3 doser i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler. Effektiviteten av en daglig dose på mindre enn 1000 mg for behandling og forebygging av HIV-assosierte komplikasjoner er ikke fastslått.

Barn fra 3 måneder til 12 år. Den daglige dosen er 360-480 mg/m 2 i 3-4 doser i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler. Effektiviteten av en daglig dose på mindre enn 720 mg / m 2 (180 mg / m 2 hver 6. time) for behandling og forebygging av nevrologiske komplikasjoner av HIV-infeksjon er ikke fastslått. Maksimal dose bør ikke overstige 200 mg hver 6. time.

Forebygging av overføring av HIV-infeksjon fra mor til foster. 2 ordninger for forebygging er effektive.

1. Gravide kvinner - 500 mg / dag (100 mg 5 ganger om dagen), fra og med 14 uker av svangerskapet til begynnelsen av fødselen. Under fødsel - inn / inn, til en klemme påføres navlestrengen.

Nyfødte - 2 mg / kg hver 6. time, fra de første 12 timene etter fødselen til 6 uker. Hvis det er umulig å innta, utnevne / inn.

2. Gravide kvinner - 300 mg 2 ganger daglig fra 36 uker før fødselsstart, og deretter hver 3. time til slutten av fødselen.

Ved alvorlig nyresvikt anbefales en dose på 300-400 mg / dag. Avhengig av reaksjonen fra det perifere blodet og den kliniske effekten, kan ytterligere dosejusteringer gjøres. For pasienter med nyresykdom i sluttstadiet som er i hemo- eller peritonealdialyse - 100 mg hver 6.-8. time.

I/V(infusjonsoppløsning), ved langsom infusjon i fortynnet form i 1 time.Oppløsningen administreres kun inntil pasientene kan ta medikamentet inn.

Oppdrett

Barn fra 3 måneder til 12 år. Informasjon om bruk av Retrovir til intravenøs infusjon hos barn er utilstrekkelig. Legemidlet ble foreskrevet i forskjellige doser fra 80 til 160 mg/m 2 hver 6. time (320-640 mg/m 2 /dag). Doser av legemidlet mellom 240-320 mg / m 2 per dag i 3-4 doser er sammenlignbare med doser fra 360 mg / m 2 til 480 mg / m 2 per dag i 3 4 doser når det tas oralt, men hvor effektive de er , for øyeblikket ikke installert.

Overdose

Symptomer: tretthet, hodepine, oppkast, endringer i blodverdier (svært sjelden).

Behandling: symptomatisk terapi. Hemo- og peritonealdialyse er ineffektive for å fjerne zidovudin fra kroppen, men øker utskillelsen av metabolitten glukuronid.

Forebyggende tiltak

Ved leversvikt, om nødvendig, juster dosen og/eller øk intervallet mellom injeksjonene.

Med en reduksjon i hemoglobinnivået til 75-90 g / l (4,65-5,59 mmol / l) eller en reduksjon i antall leukocytter til 0,75-1 · 10 9 / l, endres eller kanselleres doseringen av legemidlet.

Spesiell forsiktighet bør utvises ved behandling av eldre pasienter (aldersrelatert reduksjon i nyrefunksjon og endringer i perifere blodparametre bør tas i betraktning).

spesielle instruksjoner

Infusjonsoppløsningen skal ikke administreres intramuskulært.

Gravide kvinner som blir forhindret fra å overføre HIV til fosteret bør informeres om risikoen for infeksjon av fosteret til tross for pågående behandling.

Anemi (vanligvis observert etter 6 uker fra starten av bruk av Retrovir, men kan noen ganger utvikles tidligere), nøytropeni (utvikler seg vanligvis 4 uker etter oppstart av behandling med Retrovir, men noen ganger tidligere), leukopeni kan forekomme hos pasienter med avansert klinisk bilde av HIV-infeksjon, som får Retrovir, spesielt i høye doser (1200-1500 mg/dag), og har redusert benmargshematopoiesis før behandlingsstart.

I løpet av behandlingsperioden med Retrovir hos pasienter med et avansert klinisk bilde av HIV-infeksjon, er det nødvendig å overvåke blodprøver minst 1 gang på 2 uker i løpet av de første 3 månedene av behandlingen, og deretter månedlig. I det tidlige stadiet av AIDS (når benmargshematopoiesen fortsatt er innenfor normalområdet), utvikles uønskede reaksjoner fra blodet sjelden, så blodprøver utføres sjeldnere, en gang hver 1-3 måned (avhengig av den generelle tilstanden til tålmodig).

Hvis hemoglobininnholdet synker til 75-90 g / l (4,65-5,59 mmol / l), reduseres antall nøytrofiler til 0,75-1,0 10 9 / l, bør den daglige dosen av Retrovir reduseres til indikatorene er gjenopprettet blod eller Retrovir må avbrytes i 2-4 uker. til blodtellingen er gjenopprettet. Vanligvis går blodbildet tilbake til det normale etter 2 uker, hvoretter Retrovir i redusert dose bør administreres på nytt. Hos barn med alvorlig anemi kan blodtransfusjoner være nødvendig (til tross for en dosereduksjon av Retrovir).

Når man bestemmer seg for om man skal kjøre bil, bør man ta hensyn til sannsynligheten for å utvikle slike bivirkninger som svimmelhet, døsighet, sløvhet, kramper.

Produsent

SmithKline Beecham Pharmaceuticals, Storbritannia.

Oppbevaringsbetingelser for stoffet Retrovir ®

På et tørt, mørkt sted, ved en temperatur på 15-25 °C.

Oppbevares utilgjengelig for barn.

Utløpsdato for stoffet Retrovir ®

mikstur 50 mg / 5 ml - 2 år.

kapsler 100 mg - 5 år.

infusjonsvæske 200 mg / 20 ml - 3 år.

Må ikke brukes etter utløpsdatoen som er angitt på pakningen.