Klinisk bilde og behandling av myelodysplastisk syndrom. Refraktær anemi Hva er blaster i benmargen

MYELODYSPLASTISK SYNDROMER:

utviklingsmekanismer, symptomer, behandling

Hva er MDS?

Myelodysplastiske syndromer (MDS) er en gruppe primære benmargslidelser der benmargen ikke produserer nok friske blodceller.

Myelodysplastiske syndromer rammer hovedsakelig eldre (alderen på de fleste pasientene er fra 60 til 85 år), men yngre mennesker (fra 30 år) kan også bli syke av dem.I henhold til typene MDS er de forskjellige i primær (idiopatisk) - 80-90% av tilfellene, sekundær (på grunn av tidligere kjemoterapi og andre faktorer) - 10-20%. Sporadisk, familiær - sjelden, men i dette tilfellet må Fanconi-anemi eller andre varianter av fenotypen med mutatorgener utelukkes. 5-års overlevelsesraten for MDS overstiger ikke 60 %.

Med få unntak er årsakene til MDS ukjente. Medfødt MDS har blitt beskrevet hos noen mennesker. Hvis en slik ekstern faktor ikke kan etableres, kalles sykdommen "primær MDS".

Risikofaktorer for primær MDS anses å være kontakt med giftstoffer (bensin, organiske løsemidler, plantevernmidler), ioniserende stråling, røyking, medfødte og arvelige sykdommer (Fanconi-anemi, alvorlig medfødt nøytropeni, Schwachman-Diamond syndrom, Diamond-Blackfan-anemi), avanserte alder. Sekundær MDS kan utvikles etter tidligere kjemoterapi av en onkologisk sykdom (Hodgkins lymfom, brystkreft, etc.) eller etter blodcelletransplantasjon som følge av mutagene effekter av en rekke medikamenter (mekloretamin, prokarbazin, klorambucil, etc.).

Det er ingen avgjørende bevis for at virus kan forårsake MDS, så MDS kan ikke overføres til andre mennesker. Siden familiemedlemmer ikke har høy risiko, bør de ikke testes videre.

MDS utvikler seg som et resultat av unormal benmargsaktivitet.

Hovedfunksjonen til benmargen er å produsere blodceller, som inkluderer røde blodceller, blodplater og hvite blodceller. Hver av disse cellene, etter å ha forlatt benmargen, utfører viktige, livbevarende funksjoner. De gir vev og organer oksygen (erytrocytter), stopper blødninger (blodplater) og beskytter mot infeksjoner (leukocytter). En sunn benmarg inneholder umodne blodceller kalt stamceller eller stamceller som utvikler seg til modne røde blodceller, hvite blodceller og blodplater etter behov for å utføre sine funksjoner.

Ved MDS kan det hende at disse stamcellene ikke blir modne og/eller har en forkortet livssyklus, dør i benmargen før de slippes ut i blodet, noe som resulterer i en reduksjon i antall modne sirkulerende blodceller (såkalt cytopeni) og , følgelig en reduksjon i deres funksjon. I tillegg kan det hende at modne blodceller som sirkulerer i det perifere blodet ikke fungerer som det skal på grunn av såkalt dysplasi – abnormiteter i formen eller morfologien til blodceller som finnes i benmargen og/eller perifert blod.

Benmargens manglende evne til å produsere sunne modne celler skjer gradvis, og derfor kan pasienter lide av langsiktige konsekvenser av sykdommen, som anemi, blødninger og redusert motstand mot infeksjon. I tillegg kan 30 % av MDS-pasientene utvikle akutt myeloid leukemi (AML).

Kliniske manifestasjoner av MDS

Mange pasienter i tidlige stadier av sykdommen opplever ingen symptomer, pga. det er et tilstrekkelig antall modne celler i blodet. Et av de mest karakteristiske symptomene ved sykdomsutbruddet er anemi (redusert antall røde blodlegemer, hemoglobin og hematokrit).

Pasienter som lider av anemi opplever vanligvis en konstant følelse av tretthet, svakhet, nedsatt ytelse, manglende evne til å konsentrere seg. Kvinner tåler anemi bedre enn menn. Når anemi øker, slutter hjertebank, pustevansker, døsighet, svimmelhet. Mulig utvikling av besvimelse. Anemi er spesielt vanskelig for eldre pasienter og personer med hjerte- og lungesykdommer: de kan utvikle angina pectoris (smerte i hjertet), hjerteinfarkt, øke kortpustethet, redusere treningstoleranse og hjerterytmeforstyrrelser kan utvikles.

Med skade på karene i underekstremitetene øker manifestasjonene av den såkalte intermitterende claudicatioen (utseendet til smerte i bena når du går korte avstander). Derfor blir endringer i blodprøver ofte funnet ut under en undersøkelse for terapeutisk patologi..

Ofte gjennomgår pasienter behandling for anemi under tilsyn av en terapeut som bruker jernpreparater, vitamin B12, folsyre til dette formålet, men som ikke oppnår suksess, d.v.s. anemi er "ildfast" (resistent) mot disse ofte brukte legemidlene, noe som kan være en grunn til å konsultere en hematolog.

Anemi kan være ledsaget av en reduksjon i antall nøytrofiler (nøytropeni) og blodplater (trombocytopeni). Et lavt antall leukocytter i blodet (normen er fra 4 000 til 10 000 leukocytter i 1 mikroliter blod) reduserer kroppens motstand, først og fremst mot en bakteriell infeksjon. Pasienter lider ofte av tilbakevendende hudinfeksjoner, infeksjoner i øre, hals og nese, bronko-lungeinfeksjoner (bronkitt, lungebetennelse) og infeksjoner i urinveiene, munnen (stomatitt) og tenner, ledsaget av feber.

Med trombocytopeni (normale blodnivåer fra 130 000 til 450 000 blodplater per 1 mikroliter blod) har pasienter økt blødning med en tendens til blåmerker og blødninger selv som følge av mindre støt og riper. Selv små kutt kan ta lengre tid enn vanlig å stoppe blødningen. Alvorlig trombocytopeni, som observeres i sjeldne tilfeller, oppstår når antall blodplater synker under 20 000 i 1 μl eller 20x10 9 /l og er ledsaget av blødning.

Blåmerker kan være betydelige, noen så store som håndflaten din. Neseblødning er ikke uvanlig, og pasienter klager over blødende tannkjøtt, for eksempel under tannprosedyrer, og kvinner kan oppleve mer kraftig menstruasjonsblødning.

Det anbefales at en pasient med MDS konsulterer en hematolog før han søker tannpleie, gitt risiko for blødning og infeksjon. Videre, i henhold til indikasjonene, kan medisiner foreskrives (profylaktiske antibiotika, etc.).

Diagnose av MDS

1. Det første trinnet i diagnostisering av MDS er å utføre en klinisk blodprøve ved å ta en blodprøve fra en vene. I en blodprøve bestemmes antall blodceller (erytrocytter, leukocytter og deres undertyper, samt blodplater), formen og størrelsen på erytrocytter og leukocytter.

2. For å utelukke de vanligste anemiene utføres en blodserumprøve, hvor nivået av jern og ferritin (vurdering av jernlagre i kroppen), vitamin B 12 og folsyre, erytropoietin (et protein som produseres i nyrene) som svar på et lavt nivå av oksygen i kroppen) bestemmes vev i kroppen, stimulerer dannelsen av røde blodlegemer i benmargen).

3. Hvis årsaken til benmargsskade anerkjennes som sannsynlig, er en benmargsundersøkelse indisert. Benmargsundersøkelse inkluderer studiet av benmargsaspirat (myelogramanalyse, cytologisk undersøkelse), oppnådd ved å ta en prøve av flytende benmarg, og benmargstrefinbiopsi (en prøve av beinkomponenten i benmargen).

I prosessen med benmargsundersøkelse bestemmes følgende:

1) prosentandel av eksplosjoner og celler med tegn på dysplasi;

3) kromosomavvik, som manglende eller ekstra kromosomer i benmargsceller. Eventuelle abnormiteter er beskrevet i hematologirapporten, og kromosomavvik (manglende eller sletting av kromosomer, og tilstedeværelse av endrede eller ekstra kromosomer eller deler av kromosomer) er inkludert i den cytogenetiske rapporten. I fremtiden utføres gjentatte benmargsstudier hos pasienter med MDS for å bestemme den kliniske statusen til MDS over tid (remisjon, stabilisering, progresjon) og for å evaluere effekten av pågående terapi.

Bestemmelse av alvorlighetsgraden av MDS hos mennesker.

Basert på den mottatte informasjonen, er ikke bare diagnosen MDS etablert, men også undertypen av sykdommen og prognosen for kurset hos en bestemt pasient bestemmes. For dette er det utviklet ulike klassifikasjonssystemer. I følge den siste foreslåtte klassifiseringen, kjent som Verdens helseorganisasjons (WHO) klassifisering, er det seks forskjellige undertyper av MDS, hvor inndelingen er basert på analyse av store internasjonale databaser og på en bedre forståelse av sykdomsprosessen.

Tidligere ble det fransk-amerikansk-britiske klassifiseringssystemet (FAB-klassifisering) mye brukt. Noen hematologer fortsetter å bruke dette systemet i dag.

FAB klassifisering ble utviklet på begynnelsen av 1980-tallet av en gruppe leger fra Frankrike, USA og Storbritannia som spesialiserte seg på diagnostisering av MDS. Hovedkriteriet i denne klassifiseringen var prosentandelen av blastceller i benmargen, mens prosentandelen av disse cellene mindre enn 2 % ble ansett som normal for en frisk benmarg. I henhold til FAB-klassifiseringen skilles følgende fem undertyper av MDS:

· refraktær anemi (RA);

· refraktær anemi med ringede sideroblaster (RAKS);

· refraktær anemi med overflødig blaster (RAEB);

· refraktær anemi med overskytende blaster i transformasjon (RAIB-T);

· kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML).

WHO-klassifiseringssystemet for voksen MDS beholder noen elementer av FAB-klassifiseringssystemet og utvider MDS-subtypekategoriene. Hovedkarakteristikkene til de seks undertypene av MDS som kjennetegnes av WHOs klassifiseringssystem er oppsummert i tabellen nedenfor.

Bemerkelsesverdige endringer i WHO-klassifiseringssystemet, sammenlignet med FAB-klassifiseringssystemet, er som følger:

· inndeling av RAIB-undertypen i to undertyper;

· ekskludering av CMML som en uavhengig undertype;

· inkludering av MDS med en kromosomavvik "syndrom 5 q -» som en egen undertype;

· ekskludering av subtypen refraktær anemi med overskytende blaster i transformasjon (RAEB-T), som for tiden anses å være inkludert i AML;

· innføring av kategorien "MDS uklassifiserbar".

Refraktær anemi (RA). Pasienter i denne kategorien lider av anemi som ikke reagerer på behandling med jern eller vitaminer, det vil si at den er refraktær mot slik behandling. Anemi kan være ledsaget av trombocytopeni og mild til moderat nøytropeni.

Refraktær anemi med ringmerkede sideroblaster (RAKS). Hos pasienter med denne typen anemi, er dysplasi bare notert i erytroid-serien. Sideroblaster er erytroide celler som inneholder jerngranulat; ringsideroblaster er unormale. Refraktær anemi med eller uten ringede sideroblaster (RAKS) regnes som den mest godartede undertypen i WHOs klassifiseringssystem.

Refraktær cytopeni med multilineær dysplasi (RCMD). Denne kategorien inkluderer pasienter med refraktær cytopeni (vedvarende lavt blodcelletall av enhver type, som refraktær nøytropeni eller refraktær trombocytopeni) og minimal dysplasi i minst to blodcelletyper, og et blastantall på 5 % og mindre, eller antall ringsideroblaster er mindre enn 15 %. Dersom antallet ringsideroblaster hos en pasient med RCMD overstiger 15 %, stilles diagnosen RCMD-KS.

WHO klassifisering av MDS
Undertype av MDS	Karakteristisk
RA	Minimal dysplasi i en type blodceller (røde blodlegemer eller erytrocytter) og< 5% бластов в костном мозге
RAKS	Kun erytroiddysplasi og >15 % ringformede sideroblaster
RCMD	Dysplasi (>10 %) i to eller tre typer blodceller,< 5% бластов и < 15% кольцевых сидеробластов в костном мозге (количество кольцевых сидеробластов >15 % kalles RCMD-KS)
RAIB
RAIB 1	Antall sprengninger i benmargen fra 5 % til 9 %
RAIB 2	Antall sprengninger i benmargen er fra 10 % til 19 %
MDS/MPZ	Dysplasi i nærvær av karakteristika vanligvis assosiert med en myeloproliferativ sykdom; inkluderer CMML
Syndrom 5q-	Pasienter som ikke har kromosomavvik, med unntak av en sletting i den lange armen av 5. kromosom
MDS uklassifiserbar	Inkluderer pasienter med cytopeni i én type blodcelle annet enn anemi (dvs. nøytropeni eller trombopeni) og eventuelle uvanlige trekk (f.eks. benmargsfibrose)

Refraktær anemi med overflødig blaster (RAEB). Denne kategorien er delt inn i to underkategorier, som er forskjellige i antall sprengninger i benmargen. Hos pasienter med RAEB-1 varierer antall eksplosjoner fra 5 % til 9 %, og hos pasienter med RAEB-2 – fra 10 % til 19 %.

Myelodysplastisk syndrom/myeloproliferativ sykdom (MDS/MPD). Pasienter med MDS/MPD inkluderer de med kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML), som er en egen kategori i FAB-klassifiseringssystemet.

5 q- (5 qminus) syndrom. Syndrom 5q -, for tiden klassifisert som en egen undertype av MDS, ble først beskrevet for over 30 år siden. Navnet på dette syndromet er assosiert med kromosom nummer 5, nemlig med en kromosomavvik (delesjon) i den lange armen ( q ) kromosom 5. Sletting innenfor den lange armen av kromosomet N o 5 er den eneste kromosomavviket hos MDS-pasienter diagnostisert med syndrom 5 q-".

Dette syndromet forekommer vanligvis hos middelaldrende kvinner, vanligvis i en alder av 65 år, og er ledsaget av mild til moderat anemi, lavt antall hvite blodlegemer (leukopeni), og ofte et normalt eller høyt antall blodplater. Syndrom 5 q - er preget av en gunstig prognose, en forventet levealder på mer enn fem år fra diagnosetidspunktet (et kriterium vedtatt i medisin for å vurdere alvorlighetsgraden av sykdommen).

Uklassifisert MDS. Denne kategorien inkluderer pasienter med cytopeni i én type blodceller (f.eks. trombopeni eller nøytropeni) og eventuelle uvanlige egenskaper (f.eks. benmargsfibrose), mindre enn 1 % til 2 % av alle MDS-tilfeller.

Et annet system som brukes til å karakterisere MDS-aktivitet og forutsi pasientutfall er Internasjonalt prediktivt scoringssystem ( IPSS).

For å vurdere alvorlighetsgraden av MDS, brukes International Predictive Scoring System ( IPSS ), blir sykdommen evaluert i poeng basert på faren den utgjør for pasienten, det vil si tidspunktet for sannsynlig progresjon av sykdommen eller dens transformasjon til AML. Den prognostiske poengsummen bestemmes basert på prosentandelen av eksplosjoner som er tilstede i benmargen, resultatene av en cytogenetisk studie, samt antall blodceller og andre blodprøveresultater.

Den prognostiske skåren bestemmes ved å legge til individuelle skårer for prosentandelen av blaster, fra resultatene av cytogenetiske studier og blodprøver, og brukes til å vurdere utfallet av sykdommen for en pasient med MDS. Den prognostiske skåren viser hvilken av risikogruppene pasienten tilhører.

Bestemmelse av prediktiv poengsum Prognostisk poengsum: summen av individuelle skårer for eksplosjoner, cytogenetiske studieresultater og blodprøveresultater
Prosent av eksplosjoner i beinmargen	score
5 % eller mindre
5-10%
11-20%
21-30% *	2 , 0
Cytogenetiske resultater undersøkelser **
gode
mellomliggende
dårlig
Nivå av cytopenier ifølge blodprøveresultater ***
0 eller 1 cytopenier
2 eller 3 cytopenier
* Pasienter hvis benmarg inneholder mer enn 20 % av eksplosjonene, blir diagnostisert med akutt myeloid leukemi (AML). ** Gode ​​prognostiske resultater betyr et normalt sett med 23 par kromosomer eller et sett der det kun er delvis tap av den lange armen til kromosomet N o 5. Mellomresultater inkluderer alle resultater som ikke faller inn under definisjonen av "bra" eller "dårlig". Prognostisk dårlige resultater inkluderer tap av ett av to kromosomer N o 7 (monosomi 7), tillegg av et tredje kromosom N o 8 (trisomi 8), eller tre eller flere anomalier. *** Nivået av cytopenier i henhold til resultatene av en blodprøve bestemmes som følger: nøytrofiler< 1,800 на 1 микролитр крови; гематокрит < 36% эритроцитов в общем объеме крови в организме; тромбоциты < 100,000 на 1 микролитр крови.

Behandling av MDS

Målene for behandlingen er å gjenopprette perifere blodparametre, redusere de kliniske manifestasjonene av MDS, redusere avhengigheten av transfusjoner av blodkomponenter, forsinke transformasjon til AML, øke forventet levealder og forbedre livskvaliteten til pasientene.

Behandlingsalternativer for pasienter med MDS avhenger av type sykdom, prognostiske faktorer, pasientens alder og komorbiditeter og kan deles inn i potensielt kurative terapier og støttende behandling.

Støttende og symptomatisk terapi

Hovedstøtten i behandlingen for MDS er støttende terapi, som inkluderer bruk av vekstfaktorer, behandling av interkurrente infeksjoner og erstatningsterapi med blodkomponenter.

Et aspekt ved vedlikeholdsterapi hos pasienter med MDS er bruken av hematopoietiske vekstfaktorer, som virker på benmargen for å øke produksjonen av en eller flere hematopoetiske avstamninger. I løpet av de siste årene har flere humane rekombinante vekstfaktorer dukket opp, inkludert erytropoietiner (EPO: epoetins α og β, darbepoetin), garnulocytiske og granulocytt-makrofagkolonistimulerende faktorer (G-CSF og GM-CSF: filgrastim, molgramostim), thrombopoietinreseptorer. (romiplostim, eltrombopag), som stimulerer produksjonen av henholdsvis røde blodceller, granulocytter og blodplater. Kun 20-30 % av pasientene med MDS responderer på behandling med vekstfaktorer, noe som reduserer behovet for erstatningsterapi. Prediktive faktorer for respons på terapi er initialnivået av EPO, alvorlighetsgraden av transfusjonsbehovet, sykdommens varighet, sykdomstype i henhold til klassifiseringen FAB eller WHO, risgruppe på en skala IPSS.

Til tross for at kostnadene ved terapi med hematopoietiske vekstfaktorer er 3-4 ganger høyere enn kostnadene for transfusjonsterapi, er førstnevnte fortsatt den foretrukne typen behandling. Vellykket behandling med hematopoietiske vekstfaktorer unngår eller i noen tilfeller reduserer behovet for flere transfusjoner av blodkomponenter og den tilhørende risikoen for jernoverskudd.

Vedlikeholdsbehandlingen til pasienter med MDS er basert på erstatningsterapi med blodkomponenter. Hos pasienter med lav risiko for å utvikle AML kan anemi være det viktigste klinisk signifikante problemet. Erstatningsterapi lindrer symptomene på anemi og er derfor et viktig behandlingsalternativ. Hyppigheten av transfusjoner avhenger av pasientens tilstand, alvorlighetsgraden av anemi og komorbiditet. Noen pasienter kan trenge transfusjoner av røde blodlegemer hver én til annen uke, mens andre kan trenge så lite som én transfusjon hver sjette til tolvte uke. Resultatet av substitusjonsterapi er en økning i hemoglobinnivået, som, som studier viser, har en positiv korrelasjon med et mål på livskvalitet. Blodplatetransfusjoner utføres sjelden og kun når blodplateantallet er ekstremt lavt og/eller det er livstruende blødninger. Fordelene med transfusjonsbehandling må imidlertid veies opp mot risikoen for smittsomme komplikasjoner, immunologiske bivirkninger og jernoverskudd hos pasienten.

Opphopning av overflødig jern i kroppen er et alvorlig klinisk problem som, hvis det ikke behandles, kan føre til organskader. Gjentatte transfusjoner av erytrocytter som inneholder jern i hemoglobin fører til avsetning av overflødig jern i cellene i retikuloendotelsystemet, primært i leveren, milten, endokrine kjertler og hjertet, samt i små mengder i hjernevev eller skjelettmuskulatur. Derfor er de viktigste komplikasjonene av jernoverskudd hjertesykdom, leversykdom og endokrine lidelser. For å forhindre overbelastning av kroppen med jern, brukes laboratorieovervåking av reservene (serumferritin), samt legemidler som chelaterer eller binder jern, bidrar til at det fjernes fra kroppen.

To medikamenter er for tiden tilgjengelige for å bekjempe jernoverskudd hos pasienter som er avhengige av blodtransfusjoner, deferoksamin og deferasiroks.

Legemidlet deferoksamin (Desferal) forsinker den toksiske effekten av akkumulering av overflødig jern i kroppen. Det gis i tillegg til blodoverføring og gis ved injeksjon vanligvis 3-7 ganger i uken. Noen pasienter får subkutane injeksjoner av stoffet 2 ganger om dagen. Legemidlet deferasirox (Exjade), en chelator, tas gjennom munnen. Behandling med disse legemidlene bør startes hos pasienter som har mottatt 20-30 enheter donorerytrocytter, som skal gjennomgå permanent transfusjonsbehandling, samt hos pasienter med et serumferritinnivå konsekvent over 1000 μg/l.

Potensielt helbredende terapier

For å kontrollere symptomene på sykdommen eller kurere MDS hos unge MDS-pasienter med høy risiko, brukes intensiv kjemoterapi for å ødelegge den patologiske celleklonen så mye som mulig og oppnå langsiktig remisjon.

Pasienter yngre enn 55 år med MDS med høy eller middels risiko 2 på en skala IPSS som ikke er i stand til å motta en stamcelletransplantasjon, kan kjemoterapi tilsvarende den som brukes til å behandle AML være aktuelt. Denne behandlingsmetoden har betydelige bivirkninger, som hårtap, oral stomatitt, kvalme, oppkast, løs avføring. I tillegg til disse bivirkningene har kjemoterapi en uheldig effekt på friske celler sammen med celler som har gjennomgått dysplastiske effekter, noe som krever langvarig opphold på hematologisk avdeling. På dette tidspunktet får pasienten transfusjoner av røde blodceller og blodplater, antibiotika er foreskrevet for å bekjempe infeksjonen. Hvis induksjonskjemoterapi gir tilstrekkelig kontroll av unormale celler (en tilstand av remisjon), bør utvinning av normale blodceller begynne innen noen få uker. Dessverre er sjansen for å kontrollere MDS med induksjonskjemoterapi omtrent 30 %. Selv i tilfeller av vellykket behandling kan sykdommen komme tilbake - gjenta seg.

1. Den eneste kjente behandlingen som kan kurere MDS er allogen (donor) hematopoetisk stamcelletransplantasjon. Det bør tas i betraktning at dette er en kompleks prosedyre, forbundet med risiko for tidlige og sene komplikasjoner. Resultatet av behandlingen avhenger av graden av kompatibilitet ( HLA -kompatibilitet) til giveren og pasienten (mottakeren), samt tilgjengeligheten av egnede donorceller (tilgjengelighet av kompatible blodbrødre og/eller -søstre, tilgjengelighet av giverbanken). Det er derfor strenge indikasjoner og kontraindikasjoner for denne typen behandling: den er egnet for tilfeller der pasienter er i stand til å gjennomgå stamcelletransplantasjon og har en passende donor. Nylig foreslåtte transplantasjonsteknikker med kondisjoneringsregimer med redusert intensitet har hatt en viss suksess hos pasienter med MDS over 55 år. Forskning på dette området pågår.

2. Involvering av immunmekanismer i utviklingen av benmargspatologi ved MDS har ført til utvikling av behandlingsmetoder ved bruk av immundempende midler. Av denne gruppen medikamenter brukes antitymocyttglobulin (ATG) og antilymfocyttglobulin (ALG) og cyklosporin A i behandlingen av MDS. Behandling av ALG/ATG er mer effektiv hos unge pasienter med antigentilstedeværelse HLA-DR 15 som fikk transfusjoner av erytrocytter i kort tid. Denne behandlingen oppnår uavhengighet fra RBC-transfusjoner hos 33 % av pasientene; hos 56 % av pasientene med alvorlig trombocytopeni var det en signifikant økning i blodplatenivåer, og hos 44 % av pasientene med nøytropeni økte nivået av nøytrofiler med mer enn 1x10 9 /l. Cyklosporin A var mest effektivt hos pasienter med mindre enn 5 % blastceller i benmargen, en normal karyotype, hypocellulær benmarg og lymfoide celleansamlinger i trefinbiopsien.

3. Studiet av mekanismene for utvikling av MDS, utført de siste årene, har vist at denne patologien er preget av hypermetylering av promotorregionen til noen onkosuppressorgener, noe som fører til "stillhet" av disse genene og spredning av tumor celler og transformasjon til AML. Basert på denne kunnskapen er det utviklet såkalte hypometyleringsmidler som fremmer DNA-hypometylering, og forårsaker ekspresjon av tidligere "avslåtte" gener.

I mai 2004, US Food and Drug Administration (FDA) Food and Drug Administration, FDA ) godkjent bruken av det injiserbare azacitidinet (Vidaza) for behandling av alle typer MDS. I Russland ble stoffet godkjent for bruk i 2010 for behandling av MDS, AML og CMML. Resultatene av studien viste at azacitidin betydelig forlenger livet til pasienter med intermediært og høyrisiko myelodysplastisk syndrom (MDS), samt akutt myeloide leukemi 20-30 % av blaster (tidligere omtalt som høyrisiko MDS), som er ikke indisert for stamcelletransplantasjon/intensiv kjemoterapi.

I følge russiske protokoller utføres behandling av pasienter med middels 2/høyrisiko MDS og AML som ikke er egnet for intensiv kjemoterapi med lave doser cytarabin og/eller med vedlikeholdsbehandling. Slik behandling kan lindre symptomene på sykdommen, forbedre livskvaliteten til pasientene, men har ingen andre vesentlige fordeler sammenlignet med det naturlige sykdomsforløpet. Samtidig økes levetiden til pasienter med høyrisiko MDS som får azacitidin med 3 ganger sammenlignet med akseptert behandling. Samtidig var forskjellene mellom azacitidingruppen og vedlikeholdsterapi- og lavdose-cytarabingruppene statistisk signifikante (p = 0,045), uavhengig av alder eller karyotype (analyse av studiedata III fase AZA-001)

Azacitidin øker antallet pasienter med MDS som ikke trenger blodtransfusjoner med 4 ganger. I tillegg er azacitidin indisert som en midlertidig terapi hos pasienter som venter på en donor for transplantasjon (anbefalinger for behandling av MDS, NCCN, 2010).

Grad 3-4 bivirkninger som utvikles under behandling med azacitidin inkluderer hematologiske (71,4 %), inkludert trombocytopeni (85 %), nøytropeni (91 %) og anemi (57 %). Febril nøytropeni forekom hos 8,0 % av pasientene, ekstremt sjelden (<2%) регистрировались нейтропенический сепсис, пневмония, тромбоцитопения и геморрагические нежелательные явления.

Azacitidin administreres subkutant 75 mg/m 2 1 r/dag 7 dager etter 21 dager (syklus), minst 6 sykluser. Den har en gunstig sikkerhetsprofil og kan brukes poliklinisk.

I mai 2006 komiteen FDA godkjent bruken av et annet hypometylerende medikament, decitabin (Dacogen), for behandling av alle undertyper av MDS. Legemidlet ble godkjent for bruk i behandling av MDS i den russiske føderasjonen i 2006.

I en åpen randomisert studie III faser hos 170 pasienter som sammenlignet decitabin med vedlikeholdsbehandling, var remisjonsraten 17 %, og hematologisk bedring ble notert hos ytterligere 13 % av pasientene. Decitabin reduserer risikoen for transformasjon til leukemi og, hos pasienter som oppnår respons, øker overlevelsen. Sannsynligheten for transformasjon til akutt myeloid leukemi eller død var 1,68 ganger høyere i vedlikeholdsgruppen enn i decitabingruppen.

Under behandling med decitabin var de vanligste bivirkningene: nøytropeni - 90 %, trombocytopeni - 89 %, anemi - 82 %, feber - 53 %, kvalme - 42 %.

Decitabin administreres intravenøst ​​(15 mg/m2 ved 3-timers intravenøs infusjon hver 8. time i 3 påfølgende dager hver 6. uke i 10 sykluser).

Behandling med både azacitidin og decitabin bør overvåkes av en hematolog med erfaring i behandling av pasienter med MDS og AML.

4. I desember 2005 FDA USA har godkjent bruken av det immunmodulerende legemidlet lenalidomid for behandling av pasienter med lav eller middels -1 risiko med MDS, inkludert del(5 q ). Legemidlet administreres oralt i kapsler, har en immunmodulerende, antiangiogene og antitumoreffekt. Samtidig mangler det nevrotoksisiteten som er karakteristisk for andre stoffer fra denne kjemiske gruppen. Remisjonsraten under behandling med lenalidomid var 83 % hos pasienter med klonal interstitiell delesjon av kromosom 5 q 31.1, mens hos pasienter med normal karyotype var remisjonsraten 57 %, og hos pasienter med andre karyotypeavvik - 12 %. I studien II fase som involverer 146 pasienter med MDS med lav eller middels risiko 1 med del(5 q 31) som krever permanent transfusjonsbehandling, trengte 64 % av pasientene ikke lenger transfusjoner. Raten for å oppnå transfusjonsuavhengighet var høyere blant pasienter med isolerte del(5 q ) (69 %) enn hos andre pasienter (49 %; P=0,003).

I februar 2012 ble lenalidomid-filen akseptert av European Medicines Agency for registrering av denne indikasjonen – «for behandling av pasienter med lav/middels-1 risiko MDS, en variant av transfusjonsavhengig anemi med del(5 q ) med/uten andre cytogenetiske abnormiteter".

Myelodysplastiske syndromer (MDS) er således en heterogen gruppe av benmargssykdommer preget av ineffektiv hematopoiesis og varierende grad av risiko for transformasjon til akutt leukemi. Diagnose av MDS kan være vanskelig på grunn av deres fellestrekk med andre hematologiske sykdommer, inkludert AML, aplastisk anemi og arvelig sideroblastisk anemi. Forskning rettet mot å avdekke sykdomsmekanismene som fører til MDS hjelper oss til å bedre forstå MDS. Like viktig er det at en bedre forståelse av sykdommens mekanismer fører til utvikling av nye legemidler for behandling av ulike undertyper av MDS hos pasienter som tilhører ulike risikogrupper.

Det er først nylig at behandlingen av MDS har gått utover støttende behandling for å lindre symptomene. Den eneste potensielt kurative behandlingen for MDS er allogen hematopoietisk celletransplantasjon, som imidlertid ikke er mulig i alle tilfeller.

I de siste årene, basert på studiet av patogenesen til denne patologien, har det blitt utviklet et stort antall medikamenter, hvorav noen vil finne sin plass i behandlingen av MDS. Eksempler inkluderer angiogenesehemmeren bevacizumab (Avastin), cytokinhemmeren infliximab (Remicade), deacetylasehemmere, histonhemmerne valproinsyre og vorinostat, for å nevne noen. Vitenskapelige data tyder på at kombinasjonsbehandling med legemidler med ulike virkningsmekanismer vil føre til ønsket effektivitet av behandlingen.

Men uansett hvilken terapeutisk strategi som til slutt velges, må den ta hensyn til pasientens beslutning.

1455 0

Begrepet "myelodysplasi" brukes til å beskrive morfologiske abnormiteter, eller dysplasi av en eller flere myeloide linjer av hematopoiesis, som er et typisk trekk myelodysplastisk syndrom (MDS).

I henhold til WHO (2008) klassifisering av hematopoietiske og lymfoide vevssvulster, er MDS definert som en klonal sykdom av hematopoietiske stamceller preget av cytopeni, myelodysplasi, ineffektiv hematopoiesis og økt risiko for progresjon til akutt myeloid leukemi (AML).

Det kliniske skillet mellom MDS og sekundær AML er utelukkende basert på cytomorfologisk undersøkelse, da pasienter med MDS har dysplastisk hematopoiesis og myeloblasttall på mindre enn 20 %, mens pasienter med mer enn 20 % myeloblaster klassifiseres som AML.

Imidlertid førte data fra studiet av enkel nukleotidpolymorfisme og sekvensering av individuelle gener til konklusjonen at den klonale cellepopulasjonen ved myelodysplastiske syndromer kan være høyere enn 20 %. Genomet i MDS og sekundær akutt myeloid leukemi består av en hovedcelleklon, definert som en mutantklynge med en høyere mutant allelmasse.

Ved undersøkelse av benmargsceller i MDS, var de fleste cellene klonale og kunne ikke skilles fra benmargsceller i sekundær AML, selv med mindre enn 5 % myeloblaster. Dette tyder på at antall myeloblaster ikke bestemmer volumet av den klonale populasjonen ved MDS, og klonal hematopoiesis har et betydelig fotfeste i benmargen i de tidlige stadiene av MDS.

Moderne metoder for diagnostisering av MDS inkluderer studiet av morfologien til perifere blodceller for å utelukke abnormiteter i blodceller og hematopoietiske forløperceller, benmargsbiopsi for å bestemme cellularitet, tilstedeværelsen av fibrose, cytogenetiske og molekylærgenetiske studier for å identifisere kromosomavvik.

Morfologiske anomalier i myelodysplasi er vist i fig. 24.

Ris. 24. Eksempler på morfologiske abnormiteter ved myelodysplasi

Myelodysplasi kan også finnes i andre myeloide neoplasmer oppført i WHO-klassifiseringen (2008) og gitt i tabell. 28. (Klassifisering av svulster i hematopoietisk og lymfoid vev, Swerdlow S.H. et al., (2008).

Tabell 28. Klassifisering av myeloide neoplasmer (WHO, 2008)

Selv om forskjellige undertyper av myeloide neoplasmer har forskjellige egenskaper, kan de ha lignende morfologiske abnormiteter. Et eksempel på dette er refraktær anemi med ringede sideroblaster (RAKS) assosiert med alvorlig trombocytose (RAKS-T), som har både myelodysplastisk karakter og myeloproliferative egenskaper ved essensiell trombocytemi. Det er mulig at myelodysplastiske funn av ulike myeloide neoplasmer kan reflektere vanlig underliggende genetisk skade.

Forekomsten av myelodysplastiske syndromer er 4-5 tilfeller per 100 000 innbyggere per år. Det er den vanligste myeloide neoplasmen hos personer over 80 år. Relative risikofaktorer er røyking, kontakt med organiske løsemidler, ioniserende stråling, mannlig kjønn og tidligere behandling med alkyleringsmidler og topoisomerase II-hemmere.

Patogenesen til MDS er preget av økt proliferativ aktivitet av hematopoietiske celler og deres økte apoptose. Det er funnet at dødsreseptorer (Fas, TNF-a og TRAIL) og det Fas-assosierte dødsdomenet (FADD) kan overuttrykkes i MDS. Den iboende veien til apoptose spiller en stor rolle i celleapoptose ved MDS.

Pro-apoptotiske medlemmer av Bcl-2-familien er nedregulert med lav risiko, noe som fører til økt apoptotisk signalering. De eksisterende lidelsene i mitokondrier på grunn av avsetning av jern i dem fører til frigjøring av cytokrom c fra dem, som aktiverer kaspaser og forbedrer apoptose.

Mitokondrielle DNA-mutasjoner ble funnet hos mer enn halvparten av pasientene med MDS. I tillegg kan autologe CD8+ T-lymfocytter undertrykke veksten av erytroide- og granulocytt-progenitorer i MDS. Utseendet til tegn på dysplasi av hematopoietiske celler tjener som en morfologisk refleksjon av ineffektiviteten til hematopoiesis i myelodysplastiske syndromer, og arten av denne dysplasien (en-, to- og tre-lineær) bestemmer varianten av MDS.

I 2008 utviklet WHO MDS-klassifiseringen, som er gitt i tabell 1 nedenfor. 29.

Tabell 29. Klassifisering av myelodysplastisk syndrom (WHO, 2008)

Cytopeni er en reduksjon i nivået av hemoglobin under 100 g/l, nivået av blodplater under 100,0 x 10 9 /l, det absolutte antallet granulocytter under 1,8 x 10 9 /l. Pasienter med mistanke om MDS, men med ufullstendig overholdelse av moderne kriterier, med en cytopeni-varighet på mer enn 6 måneder. og i fravær av andre årsaker kan de klassifiseres som idiopatisk cytopeni av uspesifisert opprinnelse.

Slike pasienter krever oppfølging med gjentatte brystpunksjoner. For diagnostisering, klassifisering og prognose av MDS er det nødvendig å studere morfologien til perifere blodceller (erytrocytter, blodplater og leukocytter) og benmarg (grad av modning av granulocytter, megakaryocytter og erytroide forløperceller) for å identifisere dysplasi.

Dysplastiske endringer må være tilstede i minst 10 % av den aktuelle cellelinjen (myeloid, erytroid eller megakaryocytisk). Jernfarging bør utføres på alle benmargsaspirater for å oppdage sideroblaster, som bør utgjøre ca. 15 % av alle erytroblaster i RACS eller RCMD-CS.

Studiet av trepanat er nødvendig for å klargjøre cellulariteten og graden av fibrose, tilstedeværelsen av retikulin, identifisering av hypocellulær benmarg og skjæringspunktet mellom myedysplastiske/myeloproliferative syndromer. I hypocellulær marg bekreftes diagnosen MDS ved dysplasi av myeloide og/eller megakaryocytiske linjer, siden erytroid dysplasi er vanlig ved aplastisk anemi.

Flowcytometri er ikke obligatorisk for diagnostisering av myelodysplastiske syndromer på grunn av mangel på spesifikke immunfenotypiske data. Identifikasjon av flere cytometriske avvikende anomalier kan bekrefte diagnosen MDS med tolkning av assosiasjonen med morfologiske og cytogenetiske data.

De hyppigste funnene er avvikende uttrykk for antigener av myeloid, modnende myeloide, monocytoide og erytroide linjer, en reduksjon i antall stamceller til B-lymfocytter, en økning i antall CD34+-celler, selv om uttrykket av antigener i mange tilfeller er upålitelig.

Internasjonal prognostisk skala for myelodysplastiske syndromer

For å forutsi forløpet av MDS basert på analysen av karyotype, antall eksplosjoner i benmargen og alvorlighetsgraden av cytopeni, ble International Prognostic Scoring System (IPSS) utviklet.

Basert på den ble det dannet tre grupper av pasienter med MDS, som var forskjellige i overlevelse og risiko for transformasjon til AML. Basert på karyotypen i IPSS ble en gruppe med gunstige, middels og ugunstige prognoser identifisert.

Senere, i forbindelse med utvidelsen av påvisbare kromosomavvik, ble det utviklet en ny prognostisk karyotypeskala, R-IPSS, som inneholder fem uavhengige karyotypevarianter, i samsvar med median overlevelse for pasienter med MDS.
Denne klassifiseringen er gitt nedenfor (tabell 30).

Tabell 30. Internasjonal prognostisk skala for MDS - R-IPSS

Ifølge S.V. Gritsaeva et al., tatt i betraktning R-IPSS-kriteriene, blant pasienter med myelodysplastiske syndromer, var gruppen med en veldig god prognose 3%, med en god - 48,2%, med en mellomliggende - 25,9%, høy risiko - 3,6 %, svært høy risiko – 19,3 %.

Samtidig, i henhold til IPSS-kriteriene, var gruppen med gunstig prognose 46,2%, middels - 26,4%, ugunstig - 27,4%. Ved kombinasjon av R-IPSS-varianter av svært gode og gode undergrupper (51,3 %), samt høy- og svært høyrisikogrupper (22,9 %), ble det ikke funnet signifikante forskjeller i fordelingen av pasienter i henhold til de prognostiske karyotypevariantene av to vekter. Imidlertid er fordelene med R-IPSS-klassifiseringen som følger.

Den presenterer 10 ekstra aberrasjoner og dannet fem uavhengige varianter av karyotypen. Å bruke kriteriene tillater stratifisering av 84 % av pasientene med MDS. Kriteriene for den prognostiske skalaen, i henhold til R-IPSS-kriteriene, er gitt i tabell. 31.

Tabell 31 R-IPSS prediktive poengkriterier for MDS

Avhengig av antall poeng på den prognostiske skalaen i henhold til R-IPSS-kriteriene, ble risikokategorier identifisert under hensyntagen til overlevelse og evolusjon i AML.

R-IPSS er imidlertid ikke et dynamisk system og kan bare forutsi utfallet av hver pasients diagnose.

Karyotype endringer i MDS

Hovedkomponenten i MDS, i henhold til WHO-definisjonen, er den klonale naturen til myelodysplastisk myelopoiesis. Selv om forskjellige metoder kan brukes for å bekrefte eksistensen av en klonal populasjon av hematopoietiske stamceller, er den mest betydningsfulle av dem bestemmelsen av kromosomavvik eller diskrete genomorganiseringer med tilstedeværelsen av disse markørene i en isolert populasjon av hematopoietiske celler.

Gjennom disse teknikkene har kromosomavvik blitt funnet i engasjerte myeloide stamceller hos nesten 50 % av pasientene med MDS; mens hematopoietiske celler med genetiske lesjoner er i stand til å differensiere til stadiet av modne myeloidceller.

Med vedvarende cytopeni av uspesifisert opprinnelse og i fravær av absolutte morfologiske kriterier for MDS, anses følgende kromosomavvik som antatt bevis på tilstedeværelse av MDS:

Ubalanserte anomalier: -7 eller del(7q); -5 eller del(5q); i(17q) eller t(17p); -13 eller del(13q); del(11q); del(12p) eller t(12p); del(9q); idic(X)(13q);
- balanserte anomalier: t(11;16)(q23;p13.3); t(3;21)(q26.2;q22.1); t(1;3)(p36.3;q21.1); t(2;11)(p21;q23); inv(3)(q21;q26.2); t(6;9)(p23;q34);
- kompleks karyotype (tilstedeværelse av 3 eller flere kromosomavvik) pluss de nevnte lidelsene.

Tilstedeværelsen av +8 og -Y, del(20q) isolert uten morfologiske kriterier er ikke bevis på tilstedeværelsen av MDS. Også tilstedeværelsen av andre abnormiteter i tilfeller av vedvarende cytopenier uten klare morfologiske tegn på dysplasi indikerer en mulig diagnose av MDS. Ved sekundær MDS er ubalanserte anomalier mest vanlig: -7q/del(7q) og -5/del(5q) - hos henholdsvis 50 % og 40 % (M.A. Pimenova et al. 2013).

Noen av de cytogenetiske abnormitetene som finnes i MDS finnes også ved akutt myeloid leukemi, noe som tyder på en felles opprinnelse for noen av disse to sykdommene. Balanserte cytogenetiske abnormiteter, inkludert resiproke translokasjoner, er mye mindre vanlige ved MDS (ubalanserte kromosomavvik er mer vanlige, noe som gjenspeiler tillegg eller tap av kromosomalt materiale) enn ved AML.

Bestemmelse av store og subklonale ledende mutasjoner kan forbedre prognosen for MDS og endre kliniske tilnærminger til terapi. For det første bestemmer identifiseringen av mutante gener som er ansvarlige for dannelsen av den opprinnelige klonen det kliniske resultatet. For det andre bestemmer identifiseringen av subklonale ledende mutasjoner assosiert med en liten mutant klon tidlig påvisning av sykdomsprogresjon, inkludert evolusjon til AML.

For det tredje er antallet ledende mutasjoner i hver pasient en betydelig prediktor for gjennomsnittlig sykdomsfri overlevelse. I tillegg bestemmer egenskapene til pasientens genom terapiprogrammet. TET2-mutasjoner er assosiert med god respons på hypometylerende legemidler, mens U2AF1-mutasjoner er en uavhengig prediktor for dårlig treningsutfall. allogen transplantasjon av hematopoietiske stamceller (allo-HSCT).

Målrettet terapi

Det terapeutiske potensialet til epigenetisk målrettet terapi ved AML kan være aktuelt ved MDS. Identifiseringen av biologiske veier som aktiveres av mutasjoner kan tjene til å tilpasse terapi hos pasienter med MDS. Karakterisering av pasientens genom før og etter terapi er effektkriteriet.

Genomsekvensering (M.J.Walter et al., 2012) viste at identiske somatiske mutasjoner ble påvist i benmargsceller fra MDS-avledet AML og i benmargsceller fra de samme pasientene under tidligere prøvetaking i MDS-fasen. Klonalitet ble påvist i 85-90 % av ufraksjonerte benmargsceller hos disse pasientene både i MDS-fasen og i den akutte myeloid leukemifasen, uavhengig av antall blaster.

Genomsekvensering avslørte at antall benmargstumorceller ikke var forskjellig mellom MDS og sekundær AML; derfor kan MDS betraktes som like klonalt som sekundær AML, selv i fravær av myeloblaster. Den opprinnelige mutante klonen av den eksisterende MDS er også tilstede i sekundær AML, selv om den i noen tilfeller er supplert med barnesubkloner.

På grunn av anskaffelsen av nye mutasjoner under evolusjon, inneholder subkloner et økt antall mutasjoner. Disse dataene viser at myeloide avstamningsceller (umodne stamceller av erytrocytter, granulocytter, monocytter, megakaryocytter) er klonale hos pasienter med MDS på ethvert stadium, ikke bare etter transformasjon til AML.

I følge den moderne modellen av konseptet patofysiologi av myelodysplasi (M. Cazzola et al, 2013), fører utseendet til de viktigste ledende mutasjonene i umodne hematopoietiske celler til økt selvhelbredelse. Mutasjoner, som vanligvis involverer RNA-spleising eller DNA-metyleringsgener, gir cellene en selektiv fordel og bestemmer lokal klonal ekspansjon.

Etter å ha en klonal fordel, migrerer muterte hematopoietiske stamceller aktivt og befolker gradvis andre områder av benmargen, og får fullstendig klonal dominans i kroppen. Klonale celler får deretter mange store og samtidige mutasjoner som forbedrer klonal spredning.

Til syvende og sist har benmargsceller avledet fra en klon de opprinnelige ledende mutasjonene pluss ytterligere mutasjoner. Samtidige mutasjoner kan være relatert til utviklingen av sykdomsklinikken eller ikke, men er årsak til unormal differensiering/modning av klonale hematopoietiske stamceller og forløpere.

Nedsatt spredning og/eller defekt modning og/eller overdreven apoptose fører oftere til dysplasi, ineffektiv hematopoiesis og perifere blodcytopenier; leukocytose eller trombocytose kan imidlertid oppstå hvis visse ledende gener er mutert.

Anskaffelse av subklonale blymutasjoner av klonale celler involverer typisk gener for kromatinmodifisering, transkripsjonsregulering eller signaltransduksjon, noe som forårsaker dannelsen av hematopoetiske stamcellesubkloner med ytterligere svekkelse av differensiering og modning.

Som et resultat øker antallet eksplosjoner gradvis, noe som fører til utvikling av AML. Samtidig er det ingen monoklonalitet i ordets strenge betydning, men tilstedeværelsen av klon/genommosaikk karakteriserer ulike sett av somatiske mutasjoner (begrepet intraklonal eller intratumoral heterogenitet). Forfatterne undersøkte gyldigheten av å kombinere mutante genpar med mindre enn fire mutasjoner med en prognostisk gruppe hos pasienter med MDS. Dataene i tabellen. 32.

Tabell 32. Kombinasjon av mutante genpar og prognostiske grupper i MDS

Skjemaet nedenfor (fig. 25) viser kombinasjonen av individuelle mutante gener og grupper av gener i MDS. De ledende genene, gruppene av gener og betydningen av deres mutasjoner for å bestemme cytogenetiske risikogrupper (gunstige, middels, ugunstige) presenteres.

Ris. 25. Forholdet mellom mutante gener og prognostiske grupper i MDS

Klonal arkitektur

Den klonale arkitekturen til MDS har blitt studert ved å identifisere mutasjoner i TET2-genet. CD34+-celler fra MDS-pasienter ble fraksjonert i umodne CD34+CD38- og modne CD34+CD38-progenitorer. Mutasjoner i TET2-genet ble bare funnet i en liten brøkdel av CD34+CD38-celler, men de var tilstede i stort antall i mer modne stamceller.

I følge dette ble de første somatiske mutasjonene av TET2-genet observert i CD34+CD38-celler og senere overført til CD34+CD38+ stamceller.

Mutasjoner i TP53-genet (24-46%) er mest vanlig ved pre-behandling-indusert MDS, ofte i forbindelse med kromosom 5-avvik.

Interstitiell delesjon av den lange armen til kromosom 5 del(5q) er den vanligste anomalien, enten isolert (i halvparten av tilfellene) eller i kombinasjon med andre genetiske anomalier og observeres hos omtrent 30 % av pasientene.

I synkende frekvensrekkefølge er -7/del(7q) observert i 21 % av den unormale karyotypen, +8(16%), -18/18q(7%), 20q-(7%), -5(6) %), -Y (5%), -17/17p- iso(17q)(5%), +Mar(5%), +21(4%). Slettinger av kromosomene 18/18q, 5, 13/13q og 21 isoleres svært sjelden. Studier av ikke-kodende gener i 5q31-5q35-regionen viste en reduksjon i ekspresjonen av miRNA-145 og miRNA-146a i benmøllceller hos pasienter med del(5q). Uttømming av disse to miRNAene fører til varierende grader av nøytropeni, trombocytose, hyposegmentering av megakaryocyttkjerner og redusert mitotisk aktivitet i benmargen.

Tilstedeværelsen av genmutasjoner

Tilstedeværelsen av genmutasjoner og frekvensen av deres tilstedeværelse i MDS i forskjellige prognostiske grupper er vist i tabell. 33.

Tabell 33. Frekvens av genmutasjoner i ulike prognostiske grupper ved MDS

Tilstedeværelsen av somatiske mutasjoner i umodne hematopoietiske stamceller som gir en økning i overlevelse, vekstfordeler og en reduksjon i apoptose fører til dannelsen av en lokal mutant klon. For at denne klonen skal dominere kroppen, må de muterte stamcellene få ytterligere fordeler. Det er fortsatt uklart mekanismen som neoplastiske hematopoietiske stamceller forlater stedet for den primære mutasjonen og migrerer til andre områder av benmargen.

Til syvende og sist dominerer muterte hematopoietiske stamceller fullstendig benmargen, og de fleste sirkulerende modne celler er avledet fra denne dominerende klonen. Kliniske manifestasjoner avhenger av hvilken klon som dominerer i benmargen; mutasjoner i TET2-genet bestemmer den langsiktige eksistensen av klonal hematopoiesis uten kliniske manifestasjoner, i samsvar med det faktum at samarbeid mellom mutante gener kan være nødvendig for fenotypisk uttrykk.

Hematopoiesis i MDS er preget av overdreven apoptose av hematopoietiske stamceller, noe som fører til en sykdom med lav risiko for progresjon til akutt myeloid leukemi. Ineffektiv hematopoiesis, nemlig døden av erytroblaster, umodne granulocytter, monocytter og megakaryocytter i benmargen, er ansvarlig for defekt produksjon av modne blodceller og cytopeni i perifert blod. Somatiske mutasjoner forårsaker en økning i antall stamceller med tap av funksjon på nivået av hematopoietiske stamceller.

I det naturlige forløpet av MDS har pasienter høy risiko for progresjon til AML. Den mest sannsynlige årsaken til dette er anskaffelsen av ytterligere somatiske mutasjoner som fører til dannelse av subkloner av hematopoietiske celler med ytterligere svekkelse av evnen til å differensiere og/eller modnes.

Antall eksplosjoner øker gradvis og etter hvert utvikler AML. Forskningsdata viser at utviklingen av en svulst sekvensielt går fra en klynge med én cellemutasjon til en klynge med 1-5 mutasjoner, hvor hver ny klon akkumulerer patogene og ikke-patogene mutasjoner.

Generelt er antallet spesifikke mutasjoner i raskt progressiv sekundær AML alltid mindre enn ved sakte progressiv sekundær akutt myeloid leukemi. Sekundær MDS-avledet AML er ikke monoklonalt, men består av en mosaikk av flere kloner/genomer med varierende antall somatiske mutasjoner, som støtter konseptet om intraklonal eller intratumoral heterogenitet.

U. Germing et al. en multivariat analyse av ulike prognostiske parametere ble utført for å bestemme overlevelse og evolusjon i AML. Dårlige prognostiske parametere som påvirket OS var følgende: kompleks karyotype, benmargsblaster >5 %, LDH-nivå >750 U/mL, alder >70 år, hemoglobin
De samme forfatterne identifiserte ugunstige prognostiske faktorer for evolusjon i AML: eksplosjoner i benmargen >5 %, kompleks karyotype, mannlig kjønn, nivå laktat dehydrogenase (LDH)> 750 U/ml, hemoglobin
For diagnostisering og seleksjon av prognostiske grupper ved MDS er det svært viktig å fastslå tilstedeværelsen av tilbakevendende kromosomavvik, som påvises hos omtrent 50 % av pasientene med MDS. Oftest er dette enkeltstående cytogenetiske anomalier: del(5q), trisomi 8, del(20q), monosomi 7 eller del(7q).

Vanligvis er disse genetiske endringene sekundære, med unntak av del(5q), som er preget av 5q- syndromet. Påvisning av cytogenetiske aberrasjoner hos pasienter med perifer blodcytopeni og benmargsdysplasi er et viktig tegn på klonal spredning. Omvendt kan diagnosen MDS være vanskelig hos pasienter med en normal karyotype eller uinformative cytogenetiske funn.

Betydningen av spleisingosommutasjoner i klonal spredning. Spleising av pre-mRNA katalyseres av spleisingosomer, som er makromolekyler som består av 5 små kjernefysiske RNA-er assosiert med partikler i form av partikler - små nukleære ribonukleotider.

Objektiv sekvensering av genomet og eksomet av prøver hentet fra pasienter med MDS avslørte mutasjoner i genene som koder for hovedkomponentene i RNA-spleisingosomer, inkludert SF3B1, SRSF2, U2AF1 og ZRSR2 gener. Mutasjoner i denne retningen er svært vanlige ved myeloide maligniteter og har en tendens til å være mer vanlig ved sykdommer preget av morfologisk dysplasi, som MDS, kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML), behandlingsassosiert leukemi og AML med myelodysplasi-relaterte endringer.

På den annen side er spleisemutasjoner mindre vanlige ved myeloide sykdommer uten dysplasi, inkludert primær akutt myeloide leukemi og myeloproliferative neoplasmer. Mer enn 50 % av pasientene med MDS har somatiske mutasjoner i spleisegosomgener som koder for proteiner; mutasjoner oppdages sjelden i barndommen, i samsvar med det faktum at de typisk erverves, da de oftere oppdages hos eldre pasienter.

Disse mutasjonene fører til akkumulering av ikke-spesifikke cellulære abnormiteter snarere enn til utvikling av klonal spredning. Ulike spleisegosommutasjoner er assosiert med forskjellige fenotyper og forskjellige kliniske utfall. Somatiske SF3B1-mutasjoner finnes utelukkende hos pasienter med RAKS uten eller med trombocytose og er assosiert med et godt klinisk resultat og lav tendens til å transformere til AML.

SRSF2-mutasjoner finnes hovedsakelig hos pasienter med multilineær dysplasi og/eller blastoverskudd og er assosiert med høy risiko for AML-utfall og dårlig overlevelse. Disse mutasjonene bestemmes i 20 % av tilfellene av sekundær akutt myeloid leukemi som en konsekvens av MPN-transformasjon og er ofte assosiert med TET2-mutasjoner.

Tilstedeværelsen av ofte tilbakevendende somatiske mutasjoner i mange spleisesomale gener antyder at svekket RNA-spleising kan være ansvarlig for den klonale dominansen av myeloide maligniteter. Spleisingosommutasjoner er hovedsakelig begrenset til proteiner involvert i spleisegjenkjenning og U2 liten nukleær ribonukleoproteinenhetsfunksjon.

Dette indikerer at å avbryte spleisegjenkjenning kan forstyrre spleising sekvensielt ved å påvirke eksonutnyttelse eller aktivering av alternative spleisesteder. Feilfungerende spleisesomer kan fremme fremveksten av nye proteinisoformer med endret funksjon, indusere ektopisk uttrykk av proteinisoformer som ikke er hjemmehørende i et gitt vev, eller forårsake kvantitative endringer i genuttrykk gjennom forstyrrelser som involverer nonsensmutasjoner.

Innledende studier har ikke identifisert klare eksempler på spleiseforstyrrelser assosiert med mutasjoner, noe som øker muligheten for at disse mutasjonene kan svekke ikke-godkjente spleisegosomfunksjoner. I tillegg til mediert mRNA-forløpermodning, har skjøteproteiner vist seg å påvirke histonkonvertering gjennom interaksjon med Polycomb-gruppeproteiner, aktivere transkripsjon gjennom direkte eller indirekte effekter på RNA-polymeraseforlengelse og koordinere aspekter av den cellulære responsen på DNA-skade.

Den tilsvarende eksklusiviteten til spleisemutasjoner indikerer at disse lesjonene enten er funksjonelt overflødige eller, enda viktigere, avbruddet av obligatorisk eller fakultativ spleiseaktivitet ikke tolereres av cellen.

Somatiske mutasjoner i gener som koder for epigenetisk regulering. Nedsatt differensiering i MDS er ofte assosiert med somatiske mutasjoner i gener som kontrollerer DNA-metylering (TET2, DNMT3A, IDH1/IDH2) eller regulerer kromatinmodifikasjon (ASXL1 og EZH2).

I 2009 ble en TET2-genmutasjon identifisert i svært tidlige stamceller eller hematopoietiske stamceller, ettersom mutasjoner ble funnet i CD34+ og CD3+ T-celler. TET2 er et enzym som omdanner 5-metylcytosin til 5-hydroksymetylcytosin, og denne mutasjonen er assosiert med endret katalytisk aktivitet i myeloide neoplasmer.

TET2-mutasjoner finnes hos 20-50 % av pasientene med MDS, oftere hos eldre kvinner, vanligvis i nærvær av hematologisk klonalitet uten manifestasjon av en hematologisk fenotype. Studier har avdekket det faktum at TET2-mutasjoner fører til økt selvreparasjon av hematopoietiske stamceller og klonal myeloid spredning, og kan også forårsake en respons på hypometylerende legemidler.

Disse mutasjonene finnes ofte hos pasienter med en normal karyotype og er derfor en tydelig markør for klonalitet. Deres assosiasjon med forkortet overlevelse hos pasienter med en intermediær prognostisk gruppe i AML er viktig.

Somatiske DNMT3A-mutasjoner finnes hos 10-15 % av pasienter med ulike typer MDS, er vanligvis assosiert med dårlig klinisk resultat og raskere progresjon til AML hos pasienter med RCMD og RAEB, men ikke hos pasienter med RAKS, muligens fordi kombinasjonen med SF3B1 mutasjoner eliminerer den negative effekten av DNMT3A-mutasjonen. Generelt er hypermetylering av eventuelle tumorsuppressorgener assosiert med redusert total overlevelse og økt risiko for leukemisk transformasjon. Mutasjoner i DNMT3A med tap av funksjon fører til en reduksjon i DNA-metylering og til hypometylering generelt.

Mutasjoner i IDH1 og IDH2 er identifisert i MDS, med IDH1-R132 mutasjoner som de vanligste. Det er vist at IDH1-mutasjoner er observert i MDS-gruppen med dårlig prognose og kan spille en patogenetisk rolle i utviklingen av sykdommen. IDH1- og IDH2-mutasjoner eksisterer ofte samtidig med TET2-mutasjoner; av interesse er det faktum at 2-hydroksiglutarat produsert av det mutante IDH-proteinet forstyrrer omdannelsen av 5-metylcytosin TET2 til 5-hydroksymetylcytosin.

Dermed skjærer IDH1/IDH2-mutasjoner seg med hypermetylering i celler med det mutante TET2-genet, og ekspresjon av mutant IDH1/IDH2- eller TET2-utarming svekker hematopoietisk differensiering og øker uttrykket av stam- og stamcellemarkører, som er en hyppig mekanisme for leukemi. Gjentatte mutasjoner i IDH1/IDH2-genene er funnet hos pasienter med AML og MDS. Hvis kombinasjonen av NPM1-mutasjon og IDH1- eller IDH2-mutasjoner i AML er assosiert med et godt klinisk resultat, er IDH1-mutasjoner forbundet med en kort tilbakefallsfri overlevelse i MDS.

Mekanismen for kromatinremodellering er kompleks og dynamisk, og involverer interaksjoner mellom transkripsjonsfaktorer, ikke-kodende RNA, DNA og histonmodifiserende enzymer.

Kromatinremodellering skjer på to måter:

1. Post-translasjonell modifikasjon av deler av histonproteiner med endring i den fysiske strukturen til kromatin. Denne modifikasjonen kan kondensere DNA rundt histoner, mens kromatin blir lukket og transkripsjon undertrykkes (deacetylering av H3K27, H3K9, H3/H4), eller åpner kromatin for transkripsjonell aktivitet (acetylering av H3K4, H3K3b, H3/H4).

2. DNA-metylering for å omdanne cytosin til 5-metylcytosin, vanligvis i CpG-øyer via DNA-metyltransferaser (DNMT). Metylerte CpG-øyer fungerer som promotorer, og reduserer transkripsjonsaktivitet.

Ved myelodysplastiske syndromer og sekundær AML involverer avvikende DNA-metylering spesifikke kromosomale regioner og flere gener. Frekvensen av spesifikke mutasjoner varierer mellom studiene og avhenger av MDS-undergruppen.

To gener involvert i kromatinmodifisering og -regulering er mutert i MDS: ASXL1, som interagerer med det undertrykkende komplekset 1 og 2 i polycomb-gruppen (PRC1 og PRC2) og EZH2, som interagerer med PRC2. Mutasjoner i ASXL1 forårsaker økt myeloid transformasjon på grunn av tap av PRC2-mediert genundertrykkelse og har blitt funnet i en rekke myeloide neoplasmer, inkludert MDS. ASXL1 kan fungere som et repressivt eller aktiveringskompleks, og er assosiert med histon H2A deubiquitinase-komplekset.

Mutasjoner i ASXL1 er vanlige ikke bare ved myelodysplastiske syndromer, men også ved CMML og primær myelofibrose, og er generelt assosiert med dårlig klinisk resultat i alle myeloide neoplasmer; deres tilstedeværelse er en negativ prognostisk faktor.

I motsetning til den gunstige prognosen knyttet til isolert del(5q), har pasienter med del(7q) eller monosomi 7 en ugunstig prognose, selv om demetylerende legemidler har god effekt på dem. Oftest oppdages mutasjoner (delesjoner) i EZH2-genregionen ved myelodysplastiske syndromer, MDS/MPN eller MPN og er et uavhengig prognostisk tegn.

Generelt fungerer EZH2 som H3K27 histonmetyltransferase og er assosiert med transkripsjonell undertrykkelse. Fysisk interagerer EZH2 med tre typer DNMT, og dens mutasjoner fører til en reduksjon i H3K27-trimetylering (og muligens DNA-metylering) og aktivering av det patogene genkomplekset.

EZH2-mutasjoner er signifikant assosiert med kort total overlevelse i lavrisiko MDS-gruppen. Histon-deacetylering fører til en reduksjon i transkripsjonsaktivitet. Derfor reagerer noen av disse pasientene på epigenetisk terapi, inkludert hypometylerende legemidler (5-azacytidin og decitabin) og HDAC-hemmere.

Nedenfor er de hyppigste mutasjonene av de ledende genene ved myelodysplastiske syndromer (tabell 34).

Tabell 34. Frekvens av mutasjoner av ledende gener ved myelodysplastiske syndromer

E.V. Zukhovitskaya, A.T. Fiyas

En samling sykdommer karakterisert ved reduksjon i en eller flere typer celler i det perifere blodet (cytopeni) og nedsatt utvikling av stamceller i benmargen kalles myelodysplastisk syndrom (MDS). Refraktær anemi er inkludert i gruppen av disse sykdommene, og dens tilstedeværelse kan resultere i akutt leukemi.

Myelodysplastisk syndrom forekommer hos personer over seksti år, men kan også være i trettiårene.

Årsaker til MDS

Det er ennå ikke fastslått hva som er hovedfaktoren i forekomsten av myelodysplastisk syndrom. Imidlertid er det generelt akseptert at MDS er primær og sekundær. Den primære typen oppstår spontant, og utgjør 80-90% av alle tilfeller av patologi, mens de sekundære er mindre vanlige, og som regel er komplikasjoner av kjemoterapi eller en konsekvens av arvelig disposisjon.

Medvirkende faktorer som påvirker utviklingen av sykdommen er:

• kronisk forgiftning med bensin, plantevernmidler, organiske løsemidler;
• eldre og senil alder;
• effekten av ioniserende stråling;
• genetisk betingede blodsykdommer.

Hva skjer under MDS

De fysiologiske prosessene i benmargen er ledsaget av produksjonen av stamceller, hvorfra de nødvendige blodkomponentene utvikles. Benmargsdysplasi fører til forstyrrelse av normal dannelse av blodceller - erytrocytter, leukocytter og blodplater. Som et resultat av denne patologien blir prosessen med modning av stamceller forstyrret, på grunn av hvilke umodne celler som ikke er i stand til å takle funksjonene sine, kommer inn i blodet.

Typer myelodysplastisk syndrom

I henhold til klassifiseringen vedtatt av Verdens helseorganisasjon, skilles følgende undertyper av MDS:

• ildfast anemi;
• ildfast anemi med ringede sideroblaster;
• ildfast anemi med overflødig eksplosjon;
• ildfast anemi med overskytende eksplosjoner i transformasjon;

Tegn på refraktær anemi

Vanlige symptomer på alle undertyper av MDS inkluderer svakhet, tretthet, blek hud og slimhinner, feber, en tendens til å blø og blø, og en forstørret lever og milt.

Anemi Hvordan behandle anemi?

Anemi-symptomer og behandling

9 MULIGE TEGN PÅ ANEMIA SOM ER SKJULT VED FØRSTE ØYKK

Jernmangelanemi 1

Anemi.Symptomer.Årsaker.Behandling

Årsaker til anemi - Dr. Komarovsky

Jernmangelanemi | Hva du skal gjøre | Hvordan behandle | Symptomer | graviditet | Sykdom | Dr. Phil

Om det viktigste: Anemi, klump i halsen, edderkoppårer i ansiktet

Anemi eller anemi kan kureres med folkemedisiner

Vegetarisk/anemi/langsom død

Anemi. Symptomer og typer anemi

Hva er forferdelig anemi

Anemi, behandling

Om det viktigste: Anemi, ofte vondt i magen, tørr munn

Alt om blod. Anemi. Hemoglobin. Olga Butakova AKADEMIET FOR HELSE

Ernæring for anemi

ANEMIA. HVORDAN BEHANDLE. SYMPTOMER. ANALYSE. FGS. DRIVER.TABLETTER. HÅRTAP #anemi

B 12 - MANGELSANEMI

Anemi. Hvordan øke hemoglobin naturlig?

Torsunov O.G. Om årsakene til jernmangelanemi

Refraktal anemi er preget av fravær av en terapeutisk effekt ved bruk av jernholdige og vitaminpreparater. En blodprøve vil vise en lett dysplasi av bare én klasse av blodceller, og i benmargen punktum vil antall eksplosjoner være mindre enn 5 %.

Med ildfast anemi med sideroblaster vil det bare være forstyrrelser i erytrocyttserien av hematopoiesis, samt tilstedeværelsen av mer enn 15% av sideroblastene (unormale erytrocytter med inkludering av jerngranulat). Denne typen anemi anses som den mest gunstige.

Refraktær anemi med overskudd av blaster er delt inn i to undergrupper, kriteriene for disse bestemmes av antall blastceller i benmargen. Hos pasienter i den første gruppen er innholdet av eksplosjoner 5-9%, i den andre gruppen - 10-19%.

Refraktær anemi med et overskudd av blastceller i transformasjon karakteriseres av 5 % av disse cellene i det perifere blodet og 20-30 % i benmargen punkterte. I tillegg bestemmes Auers staver i forløpercellene til granulocytter.

Diagnose av MDS

Avklaring av diagnosen utføres i nærvær av tegn på anemi, så vel som ved hjelp av en laboratorieblodprøve, benmargspunktur for histologisk og cytologisk analyse, samt bestemmelse av kromosomale patologier i perifert blod ved cytogenetisk forskning.

Behandling av myelodysplastisk syndrom

Den eneste måten å løse problemet med myelodysplastisk syndrom på er en benmargstransplantasjon. De resterende metodene er rettet mot å kontrollere tegn, forebygge komplikasjoner og forbedre livskvaliteten til pasientene. Valg av behandlingsintensitetsordning gjennomføres under hensyntagen til pasientens alder, samt ved sammenligning av risiko og nytte. Terapi av pasienter med MDS utføres av en onkolog og en hematolog. Tidlig behandling øker sjansen for vellykket remisjon av myelodysplastisk syndrom.

Lavintensitetsterapi er rettet mot å redusere tegn på anemi, og inkluderer transfusjon av røde blodlegemer, blodplater, introduksjon av erytropoietiner. Kjemoterapeutiske midler brukes også i minimale doser (Cytarabin, Decitarabin).

Høyintensiv behandling er forenlig med kjemoterapiregimer for akutt myeloblastisk leukemi.

Myelodysplastisk syndrom: sykdomsprognose

Prognostiske data for myelodysplastisk syndrom vil bli direkte bestemt av typen patologi, pasientens alder og hans samtidige sykdommer.

En av de alvorlige sykdommene i det hematopoietiske systemet er myelodysplastisk syndrom. Sykdommen er vanskelig å behandle, noe som ikke alltid er effektivt. Ytterligere prognose etter etableringen av patologi avhenger av mange funksjoner i sykdomsforløpet. Ofte kan bare radikal terapi, utført i de tidlige stadiene av utviklingen av patologi, redde pasientens liv.

Generell idé om sykdommen

MDS-syndrom brukes av spesialister for å referere til et spekter av ulike patologier preget av cytopeni i blodet og spredning av patologiske endringer som påvirker benmargen.

Hver sykdom er farlig for mennesker og kan provosere utviklingen av en akutt form for myeloid syndrom.

Spesialister betaler tilstrekkelig oppmerksomhet til sykdommen, på grunn av økningen i antall tilfeller. I dette tilfellet er det ikke noe spesifikt behandlingsregime.

I tillegg begynner myelodysplastisk syndrom ofte å bli oppdaget hos unge mennesker. Ifølge eksperter skyldes dette dårlige miljøforhold.

Risikogruppen omfatter hovedsakelig personer over 50 år. Patologi hos barn manifesterer seg i de mest ekstreme tilfellene.

Myelodysplastisk syndrom i moderne medisin er delt inn i primære og sekundære former. Den første typen oppdages ofte hos pasienter over 60 år. Det sekundære syndromet er etablert uavhengig av aldersgruppe og er en komplikasjon til en annen sykdom.

Klassifisering

Myelodysplastisk syndrom er en gruppe spesifikke sykdommer som har en lignende utviklingsmekanisme og andre egenskaper. Ifølge WHO er det flere klassifiseringer.

Ildfast anemi

Sykdommen manifesterer seg i form av et utilstrekkelig antall røde blodlegemer i blodet. Men med refraktær anemi endres ikke nivået av blodplater og leukocytter og forblir uendret.

Den viktigste diagnostiske metoden er studiet av plasma. Om nødvendig kan andre undersøkelsesmetoder foreskrives.

Ildfast anemi med ringede sideroblaster

I følge resultatene av en blodprøve er et utilstrekkelig antall røde blodlegemer etablert. Cellene har et høyt innhold av jern.

Men til tross for bruddene endres ikke nivået av blodplater og forblir på samme nivå.

Refraktær anemi med mangel på blaster

Med sykdommen er det et utilstrekkelig antall eksplosjoner i blodet, som er på transformasjonsstadiet.

I tillegg er det mangel på røde blodlegemer i plasma. Nivået av blodplater og leukocytter er heller ikke innenfor normalområdet. Overtredelsene er imidlertid mindre.

Benmarg inneholder ikke mer enn 19 %, men ikke mindre enn 5 % av eksplosjonene.

Ildfast cytopeni

Oftest kombinert ved multilineær dysplasi. I blodet er det en nedgang i to eller flere indikatorer.

Ikke mer enn 5 % av eksplosjonene i benmargen er observert. I blodet som beveger seg langs periferien, overstiger ikke innholdet deres 1%.

Over tid, i fravær av terapi eller feil behandling, kan patologien forvandles til leukemi.

MDS-syndrom med brudd på antall kromosomer

I blodet bestemmes mangel på røde blodlegemer. Antall blaster i benmargen, som ved refraktær cytopeni, overstiger ikke fem prosent. I plasma finnes ikke mer enn 1 %.

Kromosomer gjennomgår visse endringer, årsaken til disse er en patologisk prosess.

I medisinsk litteratur er myelodysplastisk syndrom en uklassifisert type. Det er preget av en betydelig reduksjon i innholdet av blodceller. Samtidig forblir nivået av blaster i både plasma og benmarg i normale mengder og endres ikke.

Klinisk bilde

Myelodysplastisk syndrom manifesterer seg i form av svakhet og kortpustethet i de innledende stadiene av utviklingen. Men i noen tilfeller kan sykdommen være asymptomatisk.

Oftest etableres patologien tilfeldig, når pasienten donerer blod for analyse i nærvær av en annen sykdom eller for rutinemessig undersøkelse.

Over tid utvikles symptomer som ofte forveksles med manifestasjoner av leversykdom eller autoimmune lidelser.

Pasienten klager over følgende symptomer:

1. Blek hud.
2. Hyppig forkjølelse og SARS.
3. Utseendet til prikkete subkutane blødninger.

Etter mindre skader og blåmerker oppstår et blåmerke eller blåmerke på støtstedet. Over tid, når sykdommen utvikler seg og pasienten ikke får behandling, legges andre tegn til hovedsymptomene.

Blant de kliniske manifestasjonene er subkutane blåmerker, som påvirker en betydelig del av huden, smerter i ledd og bein, vekttap.

I følge resultatene av en klinisk blodprøve er det en skarp og signifikant reduksjon i hemoglobin. Pasienter har problemer med å puste, og det er ingen tegn til astma i det hele tatt.

Etter mindre fysisk anstrengelse dukker det opp svakhet, kroppen blir raskt sliten. Vekttap oppstår på bakgrunn av tap av appetitt. I noen tilfeller kan kroppstemperaturen stige til 40 grader.

Alle symptomer har varierende grad av alvorlighetsgrad, avhengig av utviklingsperioden for sykdommen og egenskapene til pasientens kropp.

Hvorfor oppstår myelodysplastisk syndrom?

Forskere kunne ikke finne ut de sanne årsakene til utviklingen av patologi selv etter studiene. Men det er etablert en rekke faktorer som kan påvirke sammensetningen av blodet og provosere utviklingen av syndromet.

Det er bevist at den primære typen patologi oftest rammer personer over 60 år. Dens forekomst kan påvirkes av faktorer som genetisk disposisjon, ugunstige miljøforhold, høye nivåer av stråling og arbeid under farlige arbeidsforhold.

MDS kan også oppstå ved konstant arbeid med giftige, kjemiske og giftige stoffer, på grunn av røyking og drikking av alkohol. Eksperter har funnet ut at arvelige sykdommer som Downs syndrom, nevrofibromatose og Fanconi-anemi har en betydelig innvirkning på utviklingen av patologi.

Sekundært myelodysplastisk syndrom, ifølge resultatene av studier, oppstår mot bakgrunnen av kjemoterapi, tar en rekke potente legemidler eller strålebehandling.

Sekundær MDS oppstår uavhengig av aldersgruppe. Når det oppdages, er prognosen oftest ugunstig, siden sykdommen har et raskt forløp og har en negativ effekt på alle organer og systemer.

Diagnostiske metoder

Myelodysplastisk syndrom er etablert basert på resultatene av en laboratorieblodprøve og benmargshistologi. Legen studerer også historien, som hjelper til med å bestemme pasientens livsstil, tilstedeværelsen av yrkesmessige farer og genetisk disposisjon.

En rekke instrumentelle metoder og laboratorietester er også foreskrevet for å etablere et fullstendig bilde av sykdommen.

Hemogram

En laboratorieblodprøvemetode som lar deg oppdage tilstedeværelsen av anemi, nøytropeni eller monocytose. Når pancytopeni er etablert, blir pasienten tildelt en histologisk undersøkelse av benmargsprøver.

Biokjemisk analyse

Hjelper med å bestemme nivået av jern i blodet, samt folsyre, urea og alkalisk fosfatase.

Blod må tas om morgenen på tom mage. Før prosedyren er fysisk trening, spising, stress og røyking forbudt.

Immunogram

Dette er en omfattende blodprøve som hjelper en spesialist med å bestemme immunitetstilstanden.

Reduserte rater indikerer at forsvaret er undertrykt, og kroppen er ikke i stand til å takle sykdommen på egen hånd.

Histologi

Før en laboratorieprøve utføres en biopsi, der en spesialist tar en prøve av benmargen. For dette brukes en spesiell enhet, i den ene enden av hvilken det er en spesiell nål.

De resulterende prøvene sendes til et laboratorium hvor de undersøkes under et mikroskop. Basert på resultatene av studien bestemmes tilstedeværelsen eller fraværet av kreftceller.

Cytokjemisk studie

Denne diagnostiske metoden lar deg identifisere et brudd på metabolismen av vitaminer og ulike sporstoffer i kroppen.

Ultralyd, CT og MR

Ultralyd, datatomografi eller magnetisk resonansavbildning hjelper til med å fastslå funksjonsfeil i indre organer.

Basert på de oppnådde studiene, bestemmer spesialisten graden av utvikling av sykdommen, graden av endringer i funksjonen til indre organer, redusert immunitet og andre funksjoner i sykdomsforløpet.

Legen må også nødvendigvis utføre en differensialdiagnose, siden myelodysplastisk syndrom i sine kliniske manifestasjoner ligner på følgende sykdommer:

1. Leukemi skarp form.
2. Sykdommer lever.
3. Utvekslingsforstyrrelse protein forbindelser i kroppen.
4. Forgiftning giftig og giftige stoffer, røyk.
5. Lymfom ondartet natur.
6. Myelodepressiv syndrom.

Først etter en omfattende studie og studie av resultatene, kan en spesialist etablere en nøyaktig diagnose og gjennomføre terapi.

Behandling av MDS-syndrom

Det antas at den eneste effektive metoden for terapi for å etablere MDS-syndrom er benmargstransplantasjon. Men denne metoden gir først og fremst ikke alltid det riktige resultatet og har en rekke ulemper: kostnadene for prosedyren er ganske høye, høy sannsynlighet for avvisning av transplanterte celler og behovet for en rekke studier for å forberede pasient for transplantasjon.

Ofte kan operasjonen utsettes på ubestemt tid på grunn av fravær av donor.

Før prosedyren for benmargstransplantasjon, må pasienten gjennomgå kjemoterapi. Men metoden gir ikke alltid det ønskede resultatet. I tillegg, etter behandlingsforløpet, oppstår bivirkninger i form av celleskade på indre organer, hårtap, negler, kvalme og en betydelig reduksjon i immunitet.

For kjemoterapi brukes moderne legemidler, for eksempel "Decitabine" eller "Cytarabine". Doseringen av midler velges individuelt avhengig av graden av utvikling av patologien, tilstanden og alderen til pasienten, samt andre funksjoner i sykdomsforløpet.

Til dags dato mener eksperter også at stamcelletransplantasjon er en effektiv måte å behandle patologi på. Men etter prosedyren kan det oppstå uønskede effekter. Stamcelletransplantasjon reduserer risikoen for akutt leukemi, som er livstruende for pasienten.

I de innledende stadiene av utviklingen av sykdommen brukes blodoverføring, på grunn av hvilke ubehagelige symptomer forsvinner helt. Donorblod administreres oftest i form av røde blodlegemer eller trombokonsentrat.

I noen tilfeller er ledsagende terapi foreskrevet, som utføres over en kort periode. Dette skyldes det faktum at overskridelse av nivået av jern i blodet kan forårsake alvorlige komplikasjoner.

For å stimulere prosessen med å produsere blodceller, er medisiner som Leukin, Neupogen eller Erytropoietin foreskrevet.

Når myelodysplastisk syndrom er etablert, blir pasienten foreskrevet midler for å øke og vedlikeholde kroppens forsvar. For å utelukke forekomsten av leukemi, administreres de vanligvis intravenøst.

Mulige komplikasjoner

Myelodysplastisk syndrom er preget av skade på benmargen og endringer i antall blodceller. I fravær av terapi utvikler anemi.

På bakgrunn av insuffisiens av blodceller observeres utviklingen av hjertesvikt, sannsynligheten for infeksjon med virus, sopp og smittsomme mikroorganismer øker betydelig.

MDS-syndrom, komplisert av anemi, er preget av tretthet. Hyppig svimmelhet. Men samtidig antas det at sykdommen fortsetter i en mild form.

Som et resultat av insuffisiens av blodceller, reduseres immuniteten, kroppen blir mottakelig for ulike smittsomme lesjoner. Dette fører til utvikling av lungebetennelse, stomatitt, laryngitt og andre patologier.

Med et utilstrekkelig antall blodplater oppstår et brudd på blodpropp. På grunn av dette kan selv mindre skade på bløtvev være dødelig.

Blodkreft og MDS-syndrom

MDS-syndrom og blodkreft har et nært forhold. Sykdommen i avansert stadium fører ofte til transformasjon av friske celler.

Men forekomsten av kreft forekommer ikke i alle tilfeller.

Blodkreft er bare diagnostisert når myelodysplastisk syndrom er en sekundær sykdom. Årsaken til cellemutasjon er de aktive stoffene i legemidlene som brukes til kjemoterapi. I dette tilfellet passerer sykdommen i en akutt form og er nesten ikke mottagelig for medikamentell behandling.

Hvor mange lever

Videre prognose ved etablering av syndromet avhenger av mange faktorer. Av betydelig betydning er den patogenetiske typen patologi.

En mer gunstig prognose observeres når sykdommen har en primær type. Ved hjelp av radikal terapi er det mulig å øke pasientens liv betydelig.

En ugunstig prognose er etablert i tilfeller der syndromet begynte å utvikle seg mot bakgrunnen av å ta kjemoterapeutiske legemidler og har en sekundær form. I dette tilfellet blir det oftest omdannet til blodkreft.

I gjennomsnitt, når en høy grad av risiko er identifisert, er forventet levealder ikke mer enn seks måneder.

Derfor bør du oppsøke lege ved symptomer. Tegn indikerer ikke alltid denne sykdommen, men rettidig diagnose kan redusere risikoen for komplikasjoner betydelig.

Forebygging

Det er ingen spesielle regler for forebygging av utvikling av myelodysplastisk syndrom. Eksperter anbefaler å bruke generelle tiltak.

For å redusere risikoen for å utvikle blodkreft, anbefales pasienter å overholde følgende krav:

1. Forsterke immunitet. For å gjøre dette, må du spille sport og herde. Multivitaminer vil bidra til å støtte kroppens forsvar.
2. Riktig spise. Kostholdet bør inneholde frukt, grønnsaker og bær. Du må gi opp hurtigmat og hurtigmat.
3. Holde nivået hemoglobin på riktig nivå. Du kan finne ut indikatorene ved å bestå en blodprøve for hemoglobin. Resultatene kan mottas fra behandlende lege etter 2-7 dager.
4. Daglig gå utendørs. Selv en fem-minutters spasertur vil tjene på det. Men før du går ut, sørg for å kle deg etter været for ikke å fryse og ikke svette.
5. Huden må beskyttes mot eksponering kjemisk stoffer.

Pasienter bør ta blodprøver i tide og regelmessig besøke en lege for en forebyggende undersøkelse.

Myelodysplastisk syndrom refererer til alvorlige lesjoner i benmargen, preget av endringer i blodets sammensetning. Det er viktig å utføre behandling i tide, da sykdommen kan forårsake alvorlige konsekvenser.

1930-tallet av det 20. århundre var en tid med rask utvikling av medisin og håp om fremskritts universelle triumf. Men livet er en hard og hard dame. Først møtte verden krig, og deretter forståsegpåere, som for 20 år siden brant av drømmer, fortalte menneskeheten at kreft er vår tids svøpe. Myelodysplastisk syndrom, som vi skal snakke om i dag, er ikke blant de vanlige, men det finner sine ofre regelmessig. Og hva gjør en pasient som har fått en skuffende diagnose oftest? Det stemmer, han begynner å sørge over sin skjebne og blir overgitt til motløshet. Og i stedet for å kjempe mot problemet, gir han opp. Det er ikke nødvendig å snakke om hva finalen er i denne saken.

Hvorfor bestemte vi oss for å starte med en så skuffende introduksjon? Svaret er enkelt. Du må forstå at på det nåværende utviklingsnivået for medisin er onkologi nettopp en diagnose (hvor prognosen er langt fra så åpenbar), og ikke en grunn til å utarbeide et testamente. Alvorlig, som krever maksimalt stress fra pasienten og hans pårørende, og fra leger - ubetinget overbevisning i et vellykket behandlingsresultat. Med andre ord er moderne onkologi ikke bare (og ikke så mye!) de nyeste teknikkene, supereffektive medisiner og dyrt utstyr, men stemningen for suksess og tro på et lite, men så ønsket og forventet mirakel. Husk dette!

Du må kjenne fienden personlig: vi forstår teorien

Myelodysplastisk syndrom er ikke en isolert patologi, som vanlige mennesker feilaktig tror, ​​men en gruppe sykdommer som påvirker benmargen som er ansvarlig for blodproduksjonen. Hos en frisk person kompenseres det naturlige tapet av celler, og det er grunnen til at nivået deres holdes på omtrent samme nivå. Med andre ord, i dette tilfellet er det en slags blodsirkulasjon i kroppen: milten "ødelegger" den, og benmargen produserer den. Syndromet forstyrrer den etablerte balansen, noe som fører til at nivået av blodplater, røde blodceller eller hvite blodlegemer synker. Prognosen (om det - på slutten av artikkelen) er betinget ugunstig.

Derfor anses denne sykdommen på en måte som "ubeleilig": til syvende og sist er det én ting å fjerne en svulst i ett organ (lever, lunger eller mage) og "kvele" de gjenværende kreftcellene med kjemi eller stråling. sikker behandling for pasientens benmarg – helt annerledes.

Det er også viktig å huske at noen typer sykdommer (ildfast anemi med overskudd av blaster) er relatert til problemet vi vurderer, men skiller seg ut og krever en annen tilnærming til behandling, selv om deres diagnose er standard for slike patologier. På grunn av dette blir pasienten tvunget til å bruke uker på å polstre legekontorer før legene forstår hvilket problem de har å gjøre med. I mellomtiden vil refraktær anemi ødelegge kroppen så mye at ingen annen behandling enn palliativ behandling kan tilbys.

Et annet punkt som negativt påvirker prognosen for utvinning gjelder alder. Syndromet er i de aller fleste tilfeller diagnostisert hos eldre mennesker, de som på grunn av sin alder har "skaffet seg" en bukett med sår, og kroppens egne beskyttelsesressurser er nesten oppbrukt.

Klassifisering og eksisterende arter

1. RA - refraktær anemi

• blodforandringer: anemi, ingen eksplosjoner;
• endringer i benmargen: erytrocyttdysplasi, blaster< 5%, кольцевых сидеробластов < 15%.

2. RCMD - refraktær cytopeni (med multilineage dysplasi)

• blodforandringer: cytopeni (tospirer) / pancytopeni, ingen eksplosjoner og Auer-staver, monocytter< 1х10 9 ;
• < 5%, нет палочек Ауэра, кольцевых сидеробластов < 15%.

3. 5q - myelodysplastisk syndrom (med isolert 5q-sletting)

• blodforandringer: anemi, eksplosjoner< 5%, тромбоциты в норме;
• benmargsforandring: sprengninger< 5%, нет палочек Ауэра, изолированная делеция (5q).

4. MDS-N - uklassifisert myelodysplastisk syndrom

• blodforandringer: cytopeni, ingen eksplosjoner og Auer-pinner;
• endringer i benmargen: enkeltvekst dysplasi av bakterier (granulocytisk eller megakaryocytisk), eksplosjoner< 5%, нет палочек Ауэра.

5. RAKS - refraktær anemi (med ringformede sideroblaster)

• blodforandringer: anemi, ingen eksplosjoner;
• benmargsforandring: isolert dysplasi av en kim (erytroitisk), blaster< 5%, кольцевых сидеробластов > 15%.

6. RCMD-KS - kombinasjon av 2 og 5 typer

• blodforandringer: cytopeni, ingen blaster og Auer-staver, monocytter< 1х10 9 ;
• benmargsforandring: omfattende dysplasi (mer enn 10%), blaster< 5%, нет палочек Ауэра, кольцевых сидеробластов > 15%.

7. RAIB-1 - refraktær anemi karakterisert ved et overskudd av blaster-1

• blodforandringer: cytopeni, blaster< 5%, нет палочек Ауэра, моноцитов < 1х10 9 ;
• benmargsforandring: generell dysplasi (en eller flere spirer), blastceller fra 5 % til 9 %.

8. RAIB-2 - refraktær anemi karakterisert ved et overskudd av blaster-2

• blodforandringer: cytopeni, eksplosjoner fra 5 % til 19 %, Auer-staver, monocytter kan være tilstede< 1х10 9 ;
• benmargsforandring: generell dysplasi (en eller flere spirer), blastceller fra 10 % til 19 %, det er Auers pinner.

Gullstandarden for diagnostikk

Diagnose er en veldig upresis vitenskap. Og selv om komplekset av alle metodene ovenfor anses å være uttømmende og tilstrekkelig i dag, på grunn av aldersfaktoren (det er praktisk talt ingen barn med syndromet, de fleste pasienter har allerede krysset 60-årsmerket), er implementeringen assosiert med betydelige vanskeligheter. Og poenget her er ikke så mye den høye traumatismen ved prosedyrene, men de naturlige aldersrelaterte endringene. Derfor er det ikke en triviell og ganske komplisert oppgave å stille riktig diagnose.

Noen sykdommer og patologier (listen er gitt nedenfor) kan ha lignende symptomer, så det bør huskes at diagnosen bør være differensiell:

• forskjellige hemoblastoser (erytremi, AML - akutt myeloid leukemi, ekte polycytemi);
• ondartede lymfomer av forskjellige etiologier;
• noen autoimmune sykdommer (prognosen i seg selv er ugunstig);
• giftig skade på kroppen;
• myelodepressivt syndrom;
• HIV (hvis ikke behandlet med høyaktive antiretrovirale legemidler);
• brudd på proteinmetabolismen;
• kroniske leversykdommer;
• glykogenose.

Klager og kliniske manifestasjoner

Mulige risikofaktorer

• genetiske eller kromosomale lidelser;
• langvarig kontakt med skadelige kjemikalier uten passende beskyttelse;
• eksponering for stråling.

Listen ovenfor er svært betinget og den er forklart ganske enkelt. Syndromet er en av disse sykdommene, hvis grunnårsaker ennå ikke er fullstendig identifisert, og de eksisterende teoriene, med en objektiv tilnærming, tåler ikke kritikk og kan tilbakevises.

Prinsipper for moderne behandling

Hvis alle de ovennevnte metodene av en eller annen grunn (alder, stadium av sykdommen, komorbiditeter, alvorlige symptomer) viste seg å være ineffektive, kan palliativ behandling brukes. Det er ikke i stand til å hjelpe pasienten til å komme seg, men det kan lindre smerte og forbedre livskvaliteten. La oss spesielt merke oss - det er livet (uansett hvor kort det kan vise seg å være), og ikke formålsløst å leve alene med problemene dine.

Prognose

Hvis vi fokuserer på det prediktive WPSS-systemet utviklet av WHO, avhenger effektiviteten av behandlingen av tre hovedfaktorer:

• karyotype (dårlig, middels, god): fra 2 til 0 poeng;
• type sykdom: RAIB-2 - 3 poeng; RAIB-1 - 2 poeng; RCMD, RCMD-KS - 1 poeng; RA, 5q, RAKS - 0 poeng;
• behovet for blodoverføringer: ja - 1 poeng, nei - 0 poeng.

Alle punkter er oppsummert og basert på dem vises en indikator for risikogruppen, som gir en omtrentlig ide om mulig levetid:

• 0 poeng: 136 måneder;
• 1 poeng: 63 måneder;
• 2 poeng: 44 måneder;
• 3-4 poeng: 19 måneder;
• 5-6 poeng: 8 måneder.

Men det er to ting å huske på her. For det første: medisinen står ikke stille, derfor er det mulig at om noen år vil situasjonen endre seg betydelig til det bedre. For det andre: dette er gjennomsnittlig gjennomsnittsstatistikk, og å fokusere på dem er ikke den riktige avgjørelsen. Nok en gang er myelodysplastisk syndrom en sykdom, hvis behandling i stor grad avhenger av pasientens tro på et bedre resultat.