Virkningen av reninhemmeren aliskiren (varenavn Rasilez) er rettet mot å senke blodtrykket. Det stopper kjeden av angiotensintransformasjoner og fremmer utvidelsen av arterier. Det er foreskrevet til pasienter med hypertensjon, gir en stabil effekt. Kan anbefales ved samtidig diabetes mellitus, fedme og nefropati.
📌 Les denne artikkelen
Virkningsmekanisme til en reninhemmer
Med en reduksjon i volumet av sirkulerende blod eller dets utilstrekkelige tilførsel til nyrearteriene (spasmer, åreforkalkning), begynner renin å bli produsert i nyrene. Det utløser en kjede av biokjemiske reaksjoner av sekvensiell transformasjon - angiotensinogen-angiotensin 1-angiotensin 2. Det er det siste peptidet som er en sterk vasokonstriktor, som:
- provoserer frigjøring av adrenalin, noradrenalin og dopamin av binyrene;
- fremmer frigjøring av katekolaminer fra nerveender;
- øker dannelsen av aldosteron (beholder natrium og vann);
- aktiverer syntesen av stoffer som forsterker den inflammatoriske responsen og prosessene for å erstatte fungerende celler med bindevev (fibrose og sklerose).
Som et resultat av alle disse handlingene stiger blodnivået. Aliskiren (en direkte reninhemmer) har en svært viktig egenskap som skiller den fra ACE-hemmere og angiotensinreseptorblokkere.
Med en reduksjon i mengden angiotensin 2, øker nyrene, ved hjelp av en tilbakemeldingsmekanisme, dannelsen av renin. Rasilez hemmer aktiviteten til renin, bryter denne onde sirkelen, noe som fører til en betydelig reduksjon i risikoen for akutte sirkulasjonsforstyrrelser.
Hvordan hjelper en direkte reninhemmer med hypertensjon?
Det er bevist at Rasilez gir en reduksjon i blodtrykket gjennom dagen, inkludert på et farlig tidspunkt for vaskulære ulykker - tidlige morgentimer. Etter 10-15 dager har nesten alle pasienter en hypotensiv reaksjon, normale verdier av hemodynamiske parametere gjenopprettes. Denne effekten endres ikke gjennom året, med forbehold om regelmessig bruk.
Etter seponering av stoffet stiger trykket jevnt over 4-6 uker til startverdiene uten skarpe hopp og økt reninaktivitet. En måned etter å ha stoppet inntaket forblir indikatorene fortsatt redusert.
Den første dosen av Rasilez forårsaker ikke et for stort trykkfall og økning som respons på utvidelse av arteriene. Legemidlet brukes både til monoterapi og i kombinasjon med ACE-hemmere, angiotensinreseptorblokkere, kalsiumkanaler, diuretika.
Indikasjoner for utnevnelsen av Rasilez
Legemidlet anbefales for hypertensjon og symptomatisk arteriell hypertensjon. Den lar deg oppnå det anbefalte nivået av blodtrykk ved samtidig diabetes uten risiko for å øke blodsukkernivået. Størrelsen på den hypotensive effekten avhenger ikke av kroppsvekt, alder, pasientens kjønn.
Rasilez tolereres godt med,. Ved behandling av pasienter med diabetes mellitus komplisert av nefropati, ble det observert en reduksjon i tap av protein i urinen.
Doseringsregime
Formålet med stoffet er for selvterapi, det er også inkludert i kompleks behandling for å forbedre den hypotensive effekten av andre medisiner. Tabletter drikkes en gang daglig, først 150 mg, deretter etter 2 ukers bruk, hvis resultatet er utilfredsstillende, økes dosen til 300 mg per dag. Å spise påvirker ikke absorpsjonen av Rasilez. Det anbefales å bruke medisinen til samme tid hver dag.
For eldre og ved nedsatt lever- og nyrefunksjon (mild til moderat) er dosejustering ikke nødvendig.
Kontraindikasjoner
Bruk av Rasilez anbefales ikke ved etablert intoleranse overfor komponentene i tablettene eller alvorlig nyre- og leversvikt. Med forsiktighet foreskrives det til pasienter med slike diagnoser:
- nefrotisk syndrom;
- innsnevring av en eller to arterier i nyrene;
- dekompensert forløp av diabetes mellitus;
- redusert sirkulerende blodvolum og natriuminnhold;
- økt konsentrasjon av kalium i blodet;
- nyresvikt som krever regelmessig hemodialyse.
Det er ingen data om sikkerhet ved bruk med en enslig nyre, etter nyretransplantasjon, hos barn og ungdom under 18 år.
Er hemmere av renin-angiotensin-systemet farlige under graviditet
Det er fastslått at inntak av legemidler som virker på renin-angiotensin-aldosteron-systemet hos gravide fører til nedsatt fosterutvikling og en alvorlig tilstand hos nyfødte. Dette øker risikoen for patologier som kan forårsake deres død. I denne forbindelse, ved forskrivning av legemidlet i fertil alder, bør pasienter informeres om behovet for pålitelig prevensjon under behandlingen.
Hvis det likevel har oppstått graviditet, bør stoffet seponeres umiddelbart. På grunn av utilstrekkelige data om penetrasjon av aliskiren i morsmelk, anses det som kontraindisert under amming.
Bivirkninger
En av fordelene med Rasilez er dens gode toleranse og relative sikkerhet. Oftest opplever pasienter hudutslett, kløe og diaré. Innholdet av hemoglobin synker litt og nivået av kalium i blodet øker. Disse tilstandene er milde og krever ikke ytterligere behandling eller seponering av legemidlet. På bakgrunn av langtidsbehandling var det ingen endringer i karbohydrat- eller lipidmetabolisme, urinsyreinnhold.
Reninhemmer kostnad og analoger
Rasilez produseres av Novartis Pharma (Sveits) i tabletter på 150 og 300 mg. Pakken kan inneholde 14 og 28 stk. I følge de oppgitte dataene er den gjennomsnittlige kostnaden for et medikament:
- tabletter 150 mg nr. 28 - 3100 rubler;
- tabletter 300 mg nr. 28 - 3450 rubler, 1560 hryvnias.
Det er ingen andre legemidler som inneholder aliskiren blant de registrerte medisinene i Russland og Ukraina. Det er en del av de kombinerte legemidlene med handelsnavn:
- Co-Rasilez (inneholder 150 eller 300 mg aliskiren og 12,5 eller 25 mg hydroklortiazid);
- Rasilam (i tillegg til 150 eller 300 mg aliskiren, inneholder tabletten 5 eller 10 mg amlodipin).
Direkte reninhemmere brukes til å behandle hypertensjon. Representanten for denne gruppen medikamenter er Rasilez. Det hjelper til effektivt og trygt å senke blodtrykket. Det brukes i tilfelle utilstrekkelig effektivitet av de viktigste antihypertensiva som monomedikament eller inkludert i kombinasjonsterapi. Det tolereres godt, forstyrrer ikke metabolske prosesser, det er ikke noe rebound-syndrom når det avbrytes.
Kontraindisert ved graviditet og alvorlig nedsatt nyre- eller leverfunksjon. Det har høye kostnader, det er ingen komplette analoger i apotekkjeder.
Nyttig video
Se videoen om renin-angiotensin-aldosteron-systemet:
Les også
Moderne, nyeste og beste medisiner for behandling av hypertensjon lar deg kontrollere tilstanden din med minst mulig konsekvens. Hvilke medisiner foreskriver leger?
Interessen for den direkte farmakologiske blokkeringen av aktivt renin bestemmes av behovet for å eliminere dets hemodynamiske og vevseffekter, som i stor grad realiseres gjennom interaksjon med proreninreseptorer. Kontrollen av reninaktivitet gjør det mulig å stole på effektiv kontroll av de fleste komponentene i renin-angitensin-aldosteronsystemet. I denne forbindelse kan den direkte reninhemmeren aliskiren, som har vist seg å være effektiv i store kontrollerte kliniske studier, være spesielt effektiv for å forhindre nyreskade hos hypertensive pasienter.
Angiotensin-konverterende enzymhemmere (ACE-hemmere) og angiotensin II-reseptorblokkere er i dag en grunnleggende viktig komponent i den langsiktige håndteringsstrategien for pasienter med høy og svært høy risiko hypertensjon, samt type 2 diabetes mellitus, kronisk hjertesvikt og kronisk nyre. sykdom med proteinuri. Anvendelsesområdet for aldosteronantagonister er noe smalere - de brukes til å behandle kronisk hjertesvikt og spesielle typer hypertensjon, spesielt som følge av primær hyperaldosteronisme, og heller ikke dårligere enn standardkombinasjoner av antihypertensiva. I dag, 110 år etter oppdagelsen av renin, kan det hevdes at den direkte blokkeringen av dets virkninger har fått status som en uavhengig tilnærming til antihypertensiv terapi, som har en rekke egenskaper som ikke er karakteristiske for legemidler som blokkerer RAAS. på andre nivåer.
■ RASILEZ (Rasilesi)
Synonym: Aliskiren.
Farmakologisk effekt. Selektiv reninhemmer av ikke-peptidstruktur med uttalt aktivitet. Utskillelsen av renin fra nyrene og aktiveringen av RAAS skjer med en reduksjon i BCC og renal blodstrøm. Renin virker på angiotensinogen, noe som resulterer i dannelsen av angiotensin I, som omdannes av ACE til aktivt angiotensin II. Angiotensin II er en kraftig vasokonstriktor som stimulerer frigjøringen av katekolaminer, øker aldosteronsekresjonen og Na + reabsorpsjon, noe som fører til en økning i blodtrykket. En langvarig økning i angiotensin II stimulerer produksjonen av mediatorer av betennelse og fibrose, noe som fører til skade på målorganer. Angiotensin II reduserer reninsekresjon ved en negativ tilbakemeldingsmekanisme. Rasilez reduserer således plasmareninaktivitet i motsetning til ACE- og angiotensinreseptorantagonister. Aliskiren nøytraliserer undertrykkelsen av negativ tilbakemelding, noe som resulterer i en reduksjon i reninaktivitet (med 50-80% hos pasienter med arteriell hypertensjon), samt konsentrasjonen av angiotensin I og angiotensin II. Når det tas i en dose på 150 mg og 300 mg 1 gang per dag, er det en doseavhengig reduksjon i systolisk og diastolisk blodtrykk innen 24 timer. Vedvarende hypotensiv klinisk effekt (reduksjon i blodtrykk med 85-90 % av maksimum) oppnås 2 uker etter behandlingsstart ved en dose på 150 mg 1 gang daglig. Monoterapi ved diabetes mellitus gjør det mulig å oppnå en effektiv og sikker reduksjon i blodtrykket; når det kombineres med ramipril, fører det til en mer uttalt reduksjon i blodtrykket sammenlignet med monoterapi med hvert legemiddel separat.
Indikasjoner for bruk. Arteriell hypertensjon.
Kontraindikasjoner. Overfølsomhet, angioødem i historien ved bruk av rasilez, alvorlig leversvikt, alvorlig kronisk nyresvikt, nefrotisk syndrom, renovaskulær hypertensjon, hemodialyse, samtidig bruk av ciklosporin, graviditet, amming, barns alder (opptil 18 år).
Forsiktig. Unilateral eller bilateral stenose av nyrearteriene, stenose av arterien til en enkelt nyre, diabetes mellitus, redusert BCC, hyponatremi, hyperkalemi, tilstand etter nyretransplantasjon.
Påføringsmetode og dose. Inne, uavhengig av måltidet, start- og vedlikeholdsdosen - 150 mg 1 gang per dag; om nødvendig økes dosen til 300 mg 1 gang per dag.
Bivirkning. Fra fordøyelsessystemet: ofte - diaré. På hudens side: sjelden - hudutslett. Andre: tørr hoste (0,9 % sammenlignet med 0,6 % ved placebo), angioødem.
Utgivelsesskjema: tabletter 150 mg og 300 mg nr. 28.
Historien om studiet av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS), som viste seg å være den mest vellykkede når det gjelder å utvikle tilnærminger til farmakologisk modulering av aktiviteten, noe som gjør det mulig å forlenge livet til pasienter med kardiovaskulære og nyresykdommer , begynte for 110 år siden. Når ble renin identifisert - den første komponenten. Senere, i eksperimentelle og kliniske studier, var det mulig å klargjøre den fysiologiske rollen til renin og dens betydning i reguleringen av RAAS-aktivitet ved forskjellige patologiske tilstander, som ble grunnlaget for utviklingen av en svært effektiv terapeutisk strategi - direkte reninhemmere.
Foreløpig er den første direkte reninhemmeren Rasilez (aliskiren) berettiget selv i situasjoner der andre RAAS-blokkere - ACE-hemmere og ARB ikke er indisert eller bruken av dem er vanskelig på grunn av utviklingen av bivirkninger.
En annen omstendighet som gjør det mulig å regne med de ekstra mulighetene til direkte reninhemmere for å beskytte målorganene for hypertensjon sammenlignet med andre RAAS-blokkere, er at ved bruk av legemidler som blokkerer RAAS på andre nivåer, i henhold til loven om negativ tilbakemelding, er en økning i konsentrasjonen av prorenin, og en økning i plasmareninaktivitet. Det er denne omstendigheten som kansellerer den ofte bemerkede reduksjonen i effektiviteten til ACE-hemmere, inkludert med tanke på deres evne til å redusere forhøyet blodtrykk. Tilbake på begynnelsen av 1990-tallet, da mange organiske beskyttende effekter av ACE-hemmere ikke ble etablert så pålitelig som de er i dag, ble det vist at når dosen øker, øker plasmareninaktiviteten og betydelig. Sammen med ACE-hemmere og ARB kan tiazid og loop-diuretika også provosere en økning i plasmareninaktivitet.
Aliskiren var den første direkte reninhemmeren, hvis effektivitet ble bekreftet i kontrollerte fase III kliniske studier, som har tilstrekkelig virkningsvarighet og reduserer forhøyet blodtrykk selv ved monoterapi, og forskrivningen kan nå betraktes som en innovativ tilnærming til behandling av hypertensjon. Det ble sammenlignet effekten på plasmakonsentrasjonen og aktiviteten til individuelle komponenter av RAAS med ACE-hemmere og ARB. Det viste seg at aliskiren og enalapril nesten like mye reduserer plasmakonsentrasjonen av angiotensin II, men i motsetning til aliskiren førte administrering av enalapril til en mer enn 15 ganger økning i plasmareninaktivitet. Aliskirens evne til å forhindre negative endringer i aktivitetsbalansen til RAAS-komponenter ble også demonstrert sammenlignet med ARB.
En samlet analyse av en klinisk studie som inkluderte totalt 8481 pasienter som fikk aliskiren monoterapi eller placebo, viste at en enkelt dose aliskiren i en dose på 150 mg/dag. eller 300 mg/dag. forårsaket en reduksjon i SBP med 12,5 og 15,2 mm Hg. sammenlignet med en reduksjon på 5,9 mmHg, placebo (R<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.
I 2009 ble resultatene av en multisenterkontrollert klinisk studie publisert, der effektiviteten av aliskiren og hydroklortiazid ble sammenlignet hos 1124 hypertensive pasienter. Om nødvendig ble amlodipin lagt til disse legemidlene. Ved slutten av monoterapiperioden ble det klart at aliskiren fører til en mer uttalt reduksjon i blodtrykket enn hydroklortiazid (-17,4/-12,2 mm Hg vs. -14,7/-10,3 mm Hg; R< 0,001)
Farmakokinetikk
Når det administreres oralt, er biotilgjengeligheten av legemidlet 2,6%, proteinbindingen er 47-51%, og halveringstiden til legemidlet i plasma forblir uendret i 40 timer, noe som gjør det mulig å beregne varigheten av dets antihypertensive virkning. kan overstige 24 timer. Samtidig akkumuleres ikke stoffet i kroppen, og likevektskonsentrasjonen av aliskiren i blodplasmaet nås mellom 5 og 7 dager når det tas 1 gang per dag. Utskilles av tarmen (91%) uendret. Det brukes i en dose på 150 mg / dag, om nødvendig, øk dosen etter 2 uker til 300 mg 1 gang / dag.
Indikasjonen for utnevnelse av aliskiren er hypertensjon.
Kontraindikasjoner:
overfølsomhet;
alvorlig CKD;
nefrotisk syndrom;
renovaskulær hypertensjon;
program hemodialyse;
· alvorlig leversvikt;
alder opp til 18 år;
gravide kvinner.
Bivirkninger:
diaré
· hudutslett;
angioødem;
Advarsler:
bilateral stenose av nyrearteriene;
stenose av arterien til en enkelt nyre;
· nyretransplantasjon;
· diabetes;
reduksjon i BCC;
· hyponatremi;
hyperkalemi.
En overdose kan forårsake en uttalt reduksjon i blodtrykket.
Interaksjon
Sannsynligheten for interaksjon med andre legemidler er lav. Det påvirker ikke farmakokinetikken til atorvastatin, valsartan, metformin, amlodipin signifikant. Forsiktighet bør utvises sammen med kaliumsalter, kaliumsparende diuretika.
Aliskiren er godt kombinert med antihypertensive legemidler av andre klasser - ARB, ACE-hemmere, AKs, β-ABs, diuretika, og effekten av legemidlene er gjensidig forsterket. Hos pasienter med diabetes mellitus, når de tar aliskiren i kombinasjon med en ACE-hemmer, øker forekomsten av hyperkalemi (5,5 %).
LITTERATUR
1. Bertram G. Katuung // Grunnleggende og klinisk farmakologi: i 2 bind - Vol. 1 // Oversettelse fra engelsk .. - M. - SPS: Binom - Nevsky dialect, 1998. - 612 s.
2. Garganeeva A.A. Bruk av kalsiumantagonister hos pasienter med høy kardiovaskulær risiko i poliklinisk praksis // Proceedings of the XVI Russian Nat. Kongressen "Mann og medisin". - V.2. - M., 2009. - S.29-44.
3. Diagnose og behandling av arteriell hypertensjon // Anbefalinger. - Minsk. - 2006. - 32s.
4. Dokument om avtale fra eksperter på blokkere av b-adrenerge reseptorer // Kardiovaskulær terapi og forebygging. - 2005. - Nr. 4. - S.99-126.
5. Kobalava Zh.D., Oganov R.G., Sidorenko B.A. Moderne bruk av b-blokkere. - Kardiologi. - 2001. - Nr. 3. - S. 90-102.
6. Kondry A.O. // Rasjonelt valg av en ACE-hemmer med posisjon for nefroproteksjon. - Trykk på nytt. - 2004. - Nr. 4. - S.3-6.
7. Lazebnik L.B., Komisarenko I.A., Preobrazhenskaya I.N. // b-blokkere i geriatrisk praksis. - "RMZH". - 2005. - Nr. 16. - P.782-787.
8. Makolkin V.I. // Kliniske aspekter ved bruk av angiotensinreseptorblokkere. Russisk medisinsk tidsskrift. - 2004. - Nr. 5. - P.347-350.
9. Metelitsa V.I. // Livreddende antihypertensiva. "Kardiologi". - 1995. - Nr. 7. - S.69-84.
10. Mostbauer G.V. Dihydropyridinksiumantagonister er førstelinjes antihypertensiva // Terapi. - Nummer 3. -M., 2010. - S.21-25.
11. Mukhin N.A., Fomin V.V. Plasma-reninaktivitet er en risikofaktor og et uavhengig mål for antihypertensiv terapi: rollen til aliskiren // Consilium Medicum. - Nr. 7. - M., 2010. - S.3-7.
12. Polivodova S.N., Cherenok A.A., Rekalov D.G. // Angiotensin II-reseptorantagonister. – Kliniske aspekter ved applikasjon // Jubelkunsten. - 2006. - Nr. 5. - P.347-350.
13. Forebygging, diagnose og behandling av arteriell hypertensjon // Russiske anbefalinger. - M. - 2004. - 20-årene.
14. Pyrochkin V.M., Mironchik E.V. Rollen og plassen til Norvasc i forebygging av kardiovaskulær sykelighet: nye data fra evidensbasert medisin. – «Medisinske nyheter». - Nr. 9. - 2006. - S.65-69.
15. Syvende rapport fra Den felles nasjonale komité for forebygging, anerkjennelse, evaluering og behandling av høyt blodtrykk (USA) - JNC (J HK - VII). - Kardiologi. - Nr. 7. - 2003. - S.87-91.
16. Sidorenko B.A. Betablokkere: moderne aspekter ved bruk i kardiologi. - Kardiologi. - 1998. - Nr. 2. - S.84-96.
17. Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V. Blokkere av AT1-angiotensinreseptorer losartan. Grunnleggende om klinisk farmakologi. Del 1 // Kardiologi. - Nr. 1. - M., 2003. - S.90-96.
18. Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V. Moderne klassifisering av kalsiumantagonister. - Kardiologi. - Nummer 3. - 1997. - S.96-99.
19. Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V., Stetsenko T.M. et al. // Blokkerer av AT 1 - angiotensinreseptorer Losartan. Del 1. Grunnleggende om klinisk farmakologi. - Kardiologi. - 2003. - Nr. 1. – S.90-97.
20. Sirenko Yu. // Diagnose, forebygging og behandling av arteriell hypertensjon. - "Ukrainas ansikter". - 2004. - Nr. 1. - S.6-9.
21. Soroka N.F., Lemeshev A.F. // Betablokkere i behandling av koronar hjertesykdom og arteriell hypertensjon. - "Helse". - 2000. - Nr. 16. - P.782-787.
22. Ushkalova E.A. // Farmakologiske egenskaper til amlodipin, siste generasjons kalsiumantagonist. - Pharmateka. - Nr. 14. - 2004. - S.46-58.
23. Føderale retningslinjer for bruk av narkotika. - M., 2010. - S. 938.
24. Chazov E.I., Belenkov Yu.N., Borisova E.O. etc. Rasjonell farmakoterapi av hjerte- og karsykdommer // CJSC "Publishing House and Literature", 2005. - 971s.
25. Chazova I.E., Ostroumova O.D., Boitsov S.A. Kombinert terapi av pasienter med arteriell hypertensjon. - Moskva. - 2004. - 47p.
26. Chazova I.E., Fomin V.V., Razuvaev M.A. Direkte reninhemmer aliskiren – en innovativ strategi for antihypertensiv terapi // Consilium Medicum. - Nr. 1. - M., 2009. - S.3-7.
27.A.F. Sanjuniani, V. Genelhu et al. Effekten av moxonidin på det sympatiske nervesystemet, blodtrykk, plasmareninaktivitet, plasmaaldosteron, leptin og stoffets metabolske profil hos pasienter med arteriell hypertensjon og fedme Anmeldelser av klinisk kardiologi. - Nr. 7. - 2006. - S.48-59.
28. Epstein M. En ny kalsiumkanalblokker av dihydropyridingruppen lerkanidipin // Consilium Medicum. - Nr. 1. - V.2. - M., 2009. - S.66-75.
29. Rahmouni K., Haynes W.G., Mark A.L. Kardiovaskulære og sympatiske effekter av leptin. Curr Hypertens Rep. - 2004. - Nr. 4. - S.II9-25.
30. Rupp H., Jacob R. et al. // Anmeldelser av klinisk kardiologi. - 2006. - Nr. 8. - S.2-41.
Kandidat for kjemiske vitenskaper O. BELOKONEVA.
Kanskje er det i dag ingen vanligere kronisk sykdom enn hypertensjon (høyt blodtrykk). Selv det langsomme og tilsynelatende umerkelige forløpet fører til slutt til fatale konsekvenser - hjerteinfarkt, slag, hjertesvikt, nyreskade. Tilbake i forrige århundre fant forskerne at nyrene produserer et protein - renin, som forårsaker en økning i blodtrykket i karene. Men bare 110 år senere, gjennom felles innsats fra biokjemikere og farmakologer, var det mulig å finne et effektivt middel som kunne motstå den farlige virkningen av et lenge kjent stoff.
Vitenskap og liv // Illustrasjoner
Ris. 1. Leverceller frigjør konstant et langt peptid angiotensinogen i blodet.
Ris. 2. Kardiovaskulært kontinuum: veien fra hypertensjon til skade på hjertet, blodårene, nyrene og andre organer.
Ris. 3. En direkte reninhemmer (DRI) er bygget inn i det aktive senteret til renin og hindrer det i å splitte angiotensinogen.
På begynnelsen av 1990-tallet begynte antallet kardiovaskulære pasienter å vokse i Russland. Og så langt i vårt land overstiger dødeligheten blant den yrkesaktive befolkningen europeiske indikatorer. Representanter for den mannlige halvparten av befolkningen viste seg å være spesielt ustabile overfor sosiale katastrofer. Ifølge Verdens helseorganisasjon er forventet levealder for menn i vårt land bare 59 år. Kvinner viste seg å være mer robuste – de lever i gjennomsnitt 72 år. Annenhver innbygger i landet vårt dør av hjerte- og karsykdommer og deres konsekvenser - hjerteinfarkt, slag, hjertesvikt, etc.
En av hovedårsakene til kardiovaskulær sykdom er aterosklerotisk karsykdom. Ved åreforkalkning blir det indre skallet av karet tykkere, det dannes såkalte plakk, som innsnevrer eller helt tetter til lumen i arterien, noe som forstyrrer blodtilførselen til vitale organer. Hovedårsaken til aterosklerotiske vaskulære lesjoner er et brudd på fettmetabolismen, hovedsakelig en økning i kolesterol.
En annen like viktig og vanligste årsak til hjerte- og karsykdommer er hypertensjon, som viser seg ved en jevn økning i blodtrykket. En økning i blodtrykket fører også til vaskulær skade. Nemlig, lumen av fartøyet smalner, veggen tykner (hypertrofi av muskellaget utvikler seg), integriteten til den indre foringen av fartøyet, endotelet, er krenket. Slike endringer kalles vaskulær remodellering. Alt dette fører til det faktum at fartøyet påvirket av aterosklerose mister elastisitet, slutter å pulsere under påvirkning av blodstrømmen. Hvis friske kar kan sammenlignes med fleksible gummirør som overfører en pulsbølge og demper blodstrømsturbulens, så ligner patologiske kar på en metallrørledning. Vaskulær remodellering bidrar til progresjonen av aterosklerose.
Hypertensjon som årsak til hjerteinfarkt og slag
Hypertensjon går ofte ubemerket hen. Pasienter vet ikke at de er syke, endrer ikke livsstil, går ikke til legen og tar ikke medisiner. I mellomtiden, på grunn av dens ødeleggende effekt på kroppen, kan hypertensjon kalles en "stille morder". Hvis sykdommen utvikler seg raskt, fører den til progresjon av aterosklerose og til slutt til hjerteinfarkt, hjerneslag, koldbrann i underekstremitetene. Hvis sykdommen fortsetter i lang tid og kroppen har tid til å tilpasse seg blokkering av blodkar, utvikles skade på hjertemuskelen (først hypertrofi, og deretter myokardatrofi, som fører til kronisk hjertesvikt), nyrer (albuminuri - tap av protein i urinen, nedsatt nyrefunksjon og, som et resultat, - nyresvikt) og metabolske forstyrrelser (glukoseintoleranse, og deretter diabetes mellitus).
Årsakene til hypertensjon er ikke fullt ut forstått, selv om forskning i denne retningen har pågått i mer enn et århundre. Hvordan oppstår hypertensjon og hvorfor forårsaker det slike dødelige komplikasjoner? Svaret på disse spørsmålene er gitt av biokjemi.
Molekyler som øker blodtrykket
Rollen til biokjemiske lidelser i utviklingen av hypertensjon har vært kjent i lang tid. I 1897 kunngjorde Robert Tigerstedt, professor i fysiologi ved Karolinska universitetet i Stockholm, en finne ved fødselen, oppdagelsen sin på en internasjonal konferanse i Moskva. Sammen med sin assistent, Per Gustav Bergman, oppdaget han at intravenøs administrering av nyreekstrakt forårsaket økt blodtrykk hos kaniner. Stoffet som øker blodtrykket kalles renin. Tigerstedts rapport vakte ingen sensasjon, dessuten ble studien ansett som liten, ubetydelig, laget av hensyn til en annen publikasjon. Den desillusjonerte professoren stoppet forskningen og returnerte til Helsingfors i 1900. Bergman begynte i medisinsk praksis, og den vitenskapelige verden glemte pionerarbeidet til skandinaviske fysiologer i 40 år.
I 1934 forårsaket en kanadisk forsker som jobbet i California, Harry Goldblatt, symptomene på arteriell hypertensjon hos hunder ved å klemme nyrearterien og fortsatte å frigjøre proteinstoffet - renin fra nyrevevet. Dette var begynnelsen på oppdagelser innen mekanismen for regulering av blodtrykk. Riktignok klarte Goldblatt å oppnå et preparat av ren renin først etter 30 år.
Bokstavelig talt et år etter den første utgivelsen av Goldblatt, i 1935, to forskningsgrupper på en gang - fra Buenos Aires under ledelse av Eduardo Mendez og amerikaneren under ledelse av Irving Page - uavhengig av hverandre, også ved å bruke teknikken for å klemme fast nyrearterie, isolert et annet stoff som øker arterielt trykk. I motsetning til det store proteinmolekylet renin, var det et lite peptid bestående av bare åtte aminosyrer. Amerikanske forskere kalte det hypertensin, og argentinske forskere kalte det angiotonin. I 1958, under et uformelt møte over et glass martini, sammenlignet forskere resultatene av studiene deres, innså at de hadde å gjøre med den samme forbindelsen, og kom til en kompromissavtale om det kimære navnet på peptidet de hadde oppdaget - angiotensin.
Så de viktigste forbindelsene som øker trykket ble oppdaget, bare forbindelsesleddene i mekanismen for utvikling av hypertensjon manglet. Og de dukket opp. På slutten av 1950-tallet ble konseptet om funksjonen til renin-angiotensin-systemet (RAS) dannet.
Den klassiske ideen om hvordan RAS fungerer er vist i fig. en.
Det er angiotensin II, som virker på visse reseptorer, som fører til økt blodtrykk, og med forlenget aktivering av RAS, til dramatiske konsekvenser i form av skade på hjertet, blodårene, nyrene og til slutt til døden (fig. . 2).
Det er funnet flere typer angiotensin II-reseptorer, hvorav de mest studerte er type 1- og type 2-reseptorer. Når angiotensin II interagerer med type 1-reseptorer, reagerer kroppen med vasospasme og økt produksjon av aldosteron. Aldosteron er et hormon i binyrebarken som er ansvarlig for væskeretensjon i kroppen, som også bidrar til en økning i blodtrykket. Så type 1-reseptorer er ansvarlige for den "skadelige" virkningen av angiotensin II, det vil si for en økning i blodtrykket. Interaksjonen av angiotensin II med type 2-reseptorer, tvert imot, fører til en gunstig effekt i form av vasodilatasjon.
Som det viste seg, er den destruktive effekten av angiotensin II ikke begrenset til en økning i trykk. Nyere studier viser at binding av angiotensin II til type 1-reseptorer bidrar til utvikling av åreforkalkning. Det viste seg at angiotensin II forårsaker betennelse i veggene i blodårene, fremmer dannelsen av reaktive oksygenarter og som et resultat forstyrrer strukturen og funksjonen til endotelet - cellene langs veggene i blodårene. Dysfunksjon av endotelet fører til utvikling av aterosklerose og remodellering av karveggene.
Så renin-angiotensin-systemet (RAS) spiller en nøkkelrolle både i økende trykk og i utviklingen av aterosklerose. Forskere har funnet ut at genene som er ansvarlige for funksjonen til proteiner involvert i ASD bestemmer en persons disposisjon for hypertensjon og hjerte- og karsykdommer. Hvis visse gener er aktive, blir RAS også hyperaktivert, og sannsynligheten for å utvikle hypertensjon og hjerte- og karsykdommer øker flere ganger.
Søk etter medisiner for hypertensjon. Tre mål i en molekylkjede
Så snart konseptet med renin-angiotensin-systemet (RAS) ble dannet, ble tre molekylære mål umiddelbart identifisert i det, ved hjelp av hvilke det var mulig å forhindre utvikling av hypertensjon. Derfor har strategien for søket etter nye legemidler utviklet seg langs tre hovedlinjer (se fig. 1): søket etter reninhemmere; søk etter angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hemmere; søk etter type 1 angiotensin II-reseptorblokkere (ARB).
Enzymet renin har vært og er fortsatt det mest attraktive målet for farmakologer, siden det er nøkkelmolekylet i RAS. Hvis det ikke er renin, produseres heller ikke angiotensin II. Imidlertid kunne de første hemmere (stoffer som blokkerer aktivitet) av renin, utviklet tilbake på 60-tallet av forrige århundre, ikke settes i bruk på grunn av utilfredsstillende farmakologiske egenskaper og høye syntesekostnader. De ble dårlig absorbert fra mage-tarmkanalen og måtte administreres intravenøst.
Etter reninsvikten begynte farmakologer å lete etter et annet molekylært mål. Den giftige slangen Bothrops gararaca hjalp forskere med å finne den, hvis bitt fører til et langt og noen ganger dødelig blodtrykksfall. I 1960 begynte brasilianeren Sergio Ferreiro å lete etter stoffet i giften og forårsaket «vaskulær lammelse». I 1968 fant de ut at stoffet ble funnet å være en hemmer av et enzym som omdanner angiotensin I til angiotensin II. Slik ble det angiotensin-konverterende enzymet (ACE) oppdaget. I 1975 dukket captopril opp, den første syntetiske ACE-hemmeren som kunne tas i tablettform og hvis effektivitet andre ACE-hemmere ikke kunne overgå. Det var et gjennombrudd og en virkelig suksess i behandlingen av hypertensjon. Nå er antallet ACE-hemmere veldig stort, det er mer enn 30 av dem.
Sammen med suksessene dukket det opp data om bivirkninger av kaptopril og andre ACE-hemmere, spesielt utseendet til utslett, kløe og smertefull tørrhoste. I tillegg, selv ved maksimale doser, kan ikke ACE-hemmere fullstendig nøytralisere de skadelige effektene av angiotensin II. I tillegg blir dannelsen av angiotensin II under behandling med ACE-hemmere svært raskt gjenopprettet på grunn av alternative mekanismer. Dette er den såkalte rømningseffekten, som får leger til å øke dosen eller endre stoffet.
I Europa og USA har ACE-hemmere i løpet av de siste 10 årene viket for en ny klasse medikamenter - angiotensinreseptorblokkere (ARB). Moderne ARB-er slår fullstendig av de "dårlige" type 1-reseptorene uten å påvirke de "gunstige" type 2-reseptorene. Disse stoffene, hvorav den første var losartan, har praktisk talt ingen bivirkninger som er karakteristiske for ACE-hemmere, spesielt forårsaker de ikke tørr hoste. ARB er like gode som ACE-hemmere for å senke blodtrykket og mer. Nyere studier viser at ACE-hemmere og angiotensinreseptorblokkere (ARB) forhindrer skade på hjertet og blodårene og til og med forbedrer tilstanden til blodkar og myokard påvirket av hypertensjon.
Merkelig nok, hvis kaptopril fortsatt er like effektivt som nyere ACE-hemmere, blir ARB stadig forbedret. De nyere ARB-ene er mer spesifikke for type 1-reseptorer og forblir aktive i kroppen lenger.
Siste angrep
Til tross for suksessen til ACE-hemmere og ARB, har ikke farmakologene gitt opp håpet om å "overvinne" stoffet som spiller en nøkkelrolle ved hypertensjon, renin. Målet er veldig attraktivt - å slå av molekylet som "trigger" den biokjemiske kaskaden til RAS.
En mer fullstendig blokade av angiotensin II-syntesesystemet var forventet fra reninhemmere. Reninenzymet katalyserer prosessen med angiotensinogenkonvertering, det vil si at det samhandler med bare ett molekyl i den biokjemiske kaskaden (fig. 3). Dette betyr at reninhemmere ikke skal ha signifikante bivirkninger, i motsetning til ACE-hemmere, som påvirker ikke bare ACE, men også andre reguleringssystemer.
Et langsiktig søk etter reninhemmere resulterte i syntesen av flere molekyler, hvorav ett, aliskiren, allerede dukket opp i arsenalet til amerikanske leger i 2007. Direkte reninhemmere (RDI) har mange fordeler. De tolereres lett av pasienter, skilles sakte ut fra kroppen, vel (bedre enn ACE-hemmere) reduserer trykket, forårsaker ikke abstinenseffekt ved seponering.
Så historien vår begynte med renin, og den vil ende med den. Vitenskapens utvikling har endelig gitt forskerne muligheten til å "nærme seg" proteinet, oppdaget for 110 år siden, på et helt nytt molekylært nivå. Men kanskje er det nye stoffet bare begynnelsen. Det viste seg at renin ikke bare er et enzym, men også et hormon som interagerer med spesielle reseptorer som ble oppdaget i 2002. Det er sannsynlig at inhibitorer av renin ikke bare kan blokkere dens enzymatiske aktivitet, men også forhindre binding av renin til reninreseptorer. Denne muligheten utforskes aktivt. Det neste trinnet i søket etter nye medisiner for behandling av hypertensjon kan være syntese av reninreseptorblokkere eller til og med terapi på gennivå. Utviklingen av inhibitorer av enzymer for syntese av aldosteron og andre enzymer - endopeptidaser er også lovende. Men det er et tema for en annen artikkel.
Uansett, i nær fremtid vil pasienter få tilgang til medisiner som er langt overlegne alle kjente i dag, og som kan reversere den fryktelige statistikken over dødelighet av hjerte- og karsykdommer. Alt dette er på grunn av vitenskapelig forskning og introduksjonen av utviklingen av forskere i medisinsk praksis.
Med det ikke-kommersielle navnet på stoffet for hypertensjon, kan man konkludere om virkningsmekanismen. Angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hemmere har endelsen -pril i navnet sitt (enalapril, lisinopril, ramipril). Angiotensinreseptorblokkere (ARB) - sluttende sartan (valsartan, irbesartan, telmisartan). Direkte reninhemmere (DRI) kan skilles ut ved enden kiren (aliskiren, remikiren, enalkiren).
Et ikke-kommersielt navn må ikke forveksles med et varemerke. Det er vanligvis ingen regler og mønstre i navnene på merkenavn på originale legemidler.
Ordliste for artikkelen
Blokkere er stoffer som blokkerer interaksjonen mellom fysiologisk aktive stoffer og reseptorer.
Inhibitorer er stoffer som blokkerer aktiviteten til enzymer.
Reseptorer er proteinmolekyler på overflaten av cellemembranen. Samspillet mellom andre molekyler med dem fører til lanseringen av en kjede av reaksjoner inne i cellen.
Enzymer er proteinmolekyler som katalyserer prosesser i en levende celle.
Historien om studiet av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS), som viste seg å være den mest vellykkede når det gjelder å utvikle tilnærminger til farmakologisk modulering av aktiviteten, noe som gjør det mulig å forlenge livet til pasienter med kardiovaskulære og nyresykdommer , begynte for 110 år siden. Når ble renin identifisert - den første komponenten. Senere, i eksperimentelle og kliniske studier, var det mulig å klargjøre den fysiologiske rollen til renin og dens betydning i reguleringen av RAAS-aktivitet ved forskjellige patologiske tilstander, som ble grunnlaget for utviklingen av en svært effektiv terapeutisk strategi - direkte reninhemmere.
Foreløpig er den første direkte reninhemmeren Rasilez (aliskiren) berettiget selv i situasjoner der andre RAAS-blokkere - ACE-hemmere og ARB ikke er indisert eller bruken av dem er vanskelig på grunn av utviklingen av bivirkninger.
En annen omstendighet som gjør det mulig å regne med de ekstra mulighetene til direkte reninhemmere for å beskytte målorganene for hypertensjon sammenlignet med andre RAAS-blokkere, er at ved bruk av legemidler som blokkerer RAAS på andre nivåer, i henhold til loven om negativ tilbakemelding, er en økning i konsentrasjonen av prorenin, og en økning i plasmareninaktivitet. Det er denne omstendigheten som kansellerer den ofte bemerkede reduksjonen i effektiviteten til ACE-hemmere, inkludert med tanke på deres evne til å redusere forhøyet blodtrykk. Tilbake på begynnelsen av 1990-tallet, da mange organiske beskyttende effekter av ACE-hemmere ikke ble etablert så pålitelig som de er i dag, ble det vist at når dosen øker, øker plasmareninaktiviteten og betydelig. Sammen med ACE-hemmere og ARB kan tiazid og loop-diuretika også provosere en økning i plasmareninaktivitet.
Aliskiren var den første direkte reninhemmeren, hvis effektivitet ble bekreftet i kontrollerte fase III kliniske studier, som har tilstrekkelig virkningsvarighet og reduserer forhøyet blodtrykk selv ved monoterapi, og forskrivningen kan nå betraktes som en innovativ tilnærming til behandling av hypertensjon. Det ble sammenlignet effekten på plasmakonsentrasjonen og aktiviteten til individuelle komponenter av RAAS med ACE-hemmere og ARB. Det viste seg at aliskiren og enalapril nesten like mye reduserer plasmakonsentrasjonen av angiotensin II, men i motsetning til aliskiren førte administrering av enalapril til en mer enn 15 ganger økning i plasmareninaktivitet. Aliskirens evne til å forhindre negative endringer i aktivitetsbalansen til RAAS-komponenter ble også demonstrert sammenlignet med ARB.
En samlet analyse av en klinisk studie som inkluderte totalt 8481 pasienter som fikk aliskiren monoterapi eller placebo, viste at en enkelt dose aliskiren i en dose på 150 mg/dag. eller 300 mg/dag. forårsaket en reduksjon i SBP med 12,5 og 15,2 mm Hg. sammenlignet med en reduksjon på 5,9 mmHg, placebo (R<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.
I 2009 ble resultatene av en multisenterkontrollert klinisk studie publisert, der effektiviteten av aliskiren og hydroklortiazid ble sammenlignet hos 1124 hypertensive pasienter. Om nødvendig ble amlodipin lagt til disse legemidlene. Ved slutten av monoterapiperioden ble det klart at aliskiren fører til en mer uttalt reduksjon i blodtrykket enn hydroklortiazid (-17,4/-12,2 mm Hg vs. -14,7/-10,3 mm Hg; R< 0,001)