Mutasjoner av genet for cystisk fibrose. Vær forsiktig: cystisk fibrose! Symptomer, diagnose og behandling av cystisk fibrose hos barn. Genkopiering ved cystisk fibrose: mutasjoner i det epiteliale natriumkanalgenet SCNN1

Protein syntese. Detalj som viser proteinsyntese ved bruk av messenger-RNA opprettet under DNA-transkripsjon.

Cystisk fibrose er en arvelig sykdom der funksjonen til CFTR-proteinet, som er ansvarlig for transporten av kloridioner i cellene, forstyrres. Sykdommen er forårsaket av en mutasjon i et gen lokalisert på kromosom 7. Omtrent 1000 forskjellige mutasjoner av dette genet er kjent, som fører til forskjellige endringer i CFTR-proteinet: dets fullstendige fravær, en reduksjon i mengde, endringer i struktur og funksjon, og følgelig forårsaker et annet sykdomsforløp. Vi vil fortelle deg mer om typene mutasjoner i CF og deres manifestasjoner i denne artikkelen.

Proteinsyntese i cellen

Et protein er et organisk molekyl som består av en lang kjede av aminosyrerester som folder seg på en bestemt måte. Brudd på sekvensen av aminosyrerester i kjeden fører til feil folding av proteinet og forstyrrelse av dets funksjon.

Proteinsyntese i en celle er en flertrinns kompleks prosess der DNA-molekylet spiller hovedrollen. Et stykke DNA som inneholder informasjon om strukturen til ett protein kalles et gen. Et DNA-molekyl inneholder flere hundre gener.

Informasjon om sekvensen av aminosyrerester i en proteinkjede registreres i DNA i form av spesifikt matchende nukleotider. Hver proteinaminosyre tilsvarer en del av en DNA-kjede som består av tre tilstøtende nukleotider. Det er 4 typer nukleotider i DNA: purin - adenin (A), gunin (G) og pyrimidin - cytosin (C) og tymin (T).

Siden DNA er lokalisert i cellekjernen, og proteinsyntese skjer i cytoplasma, er det et mellomledd som overfører informasjon fra DNA til ribosomer. Et slikt mellomledd er i-RNA (messenger RNA):

Hovedstadiene av proteinsyntese kan skilles:

Det første stadiet, syntesen av messenger-RNA (mRNA), skjer i kjernen, hvor informasjonen i DNA-genet blir transkribert til mRNA. Denne prosessen kalles transkripsjon (fra latin "transkripsjon" - omskriving).
På det andre trinnet kombineres aminosyrer med tRNA (transfer RNA) molekyler, som består av tre nukleotider.
Det tredje trinnet er prosessen med direkte syntese av polypeptidbindinger, kalt translasjon. Stadiet oppstår i ribosomer.
På det fjerde stadiet skjer dannelsen av den sekundære (spiralformede) og tertiære (globulære) strukturen til proteinet, det vil si dannelsen av den endelige strukturen til proteinet.
PC-proteinet er festet til kjeder av sukkerarter, som er viktige for riktig funksjon. Proteinet transporteres til stedet der det utfører sin funksjon.

Disse stadiene er vist skjematisk i figuren.

Nedenfor er et ribosom (grønt) som kryper langs RNA (blått) og en kjede av aminosyrer (gul) som gradvis vises.

Protein syntese. Datakunstverk av protein som syntetiseres av et ribosom. Ribosomer er proteinpartikler som finnes i cellecytoplasma. Hvert ribosom har en stor og en liten underenhet. Messenger-ribonukleinsyre (mRNA, lilla) passerer mellom de to underenhetene og gir instruksjonene for sammenstilling av en proteinkjede (polypeptid) (gul) fra aminosyrer. mRNA har sitt opphav i cellens kjerne, og er en kopi av informasjonen kodet i DNA (deoksyribonukleinsyre). Prosessen med proteinsyntese fra mRNA i ribosomer er kjent som translasjon. Ulike sekvenser av mRNA produserer forskjellige proteiner.

Så, i DNA, i nukleotidsekvensen, er informasjon om strukturen til det fremtidige proteinet kodet. Derfor fører enhver endring (mutasjon) i et gen (del av DNA) til endringer i det syntetiserte proteinet.

Hvilke klasser av mutasjoner er det?

Mutasjoner i CF er delt inn i 6 klasser.

Mutasjoner som svekker mRNA-syntese. Som et resultat vises et defekt, kort mRNA, og CFTR-proteinet syntetiseres ikke, eller det syntetiseres et kort, ufullstendig protein som ikke fungerer.

Dannelsen av den sekundære og tertiære strukturen til det syntetiserte proteinet blir forstyrret og et slikt protein når ikke cellemembranen, der det skal være, men desintegrerer på vei til det, i cytoplasmaet. Den vanligste mutasjonen i cystisk fibrose, F508del, tilhører denne klassen.

Som et resultat av klasse III-mutasjoner blir funksjonen til de regulatoriske domenene til CFTR forstyrret (se flere detaljer). En normal mengde ikke-funksjonelt CFTR-protein produseres på cellemembranen.

Klasse IV-mutasjoner - transporten av klorider gjennom ionekanalen avtar på grunn av for rask lukking. Imidlertid fungerer kanalene delvis, det vil si at restfunksjonen til proteinet er bevart. Mutasjoner av IV og påfølgende klasser er klassifisert som "mildere".

Klasse V-mutasjoner fører til en reduksjon i mengden av normalt mRNA og normalt protein på grunn av forstyrrelse av mRNA-modningsprosessen.

Klasse VI. . Noen mutasjoner kan forstyrre den regulatoriske effekten som CFTR har på andre ionekanaler i cellen (for eksempel natriumkanalen).

Figuren viser de 6 klassene av mutasjoner i CF

Mutasjoner i genet for cystisk fibrose varierer i frekvens (den vanligste mutasjonen er F508del) og fordeling i ulike populasjoner. For eksempel er W1282X mer vanlig hos Ashkenazi-jøder, 2143delT i Tyskland, Y122X på Island, T338I på Sardinia og 2183AA>G og R1162X i Nordøst-Italia. Totalt sett forekommer bare et lite antall mutasjoner hyppigere enn 0,1 % av tilfellene over hele verden.

I Russland er følgende CF-mutasjoner mest vanlige:

Prosentvis sammensetning av mutasjoner i den russiske befolkningen [Petrova N.V.]

Mutasjon	Relativ hyppighet av forekomst
F508del	55,9%
CFTRdele2,3(21kb)	6,9%
2143delT	2,0%
W1282X	1,8%
3849+10kbC>T	1,8%
2184insA	1,7%
N1303K G542X	1,5%
91677delTA	1,4%
R334W	0,8%
L138ins 3821delT 394delTT	0,5%
S1196X	0,4%
3944delTG	0,3%
604insA 621+1G>T 2789+5G>A 2183AA>G	0,2%
R347P R1162X 1898-1G>A W1282R 3667inTCAA D572N K598ins 3120+1G>A G480C R668C del ex4-10	0,06%
ikke identifisert	21,2%

Inndeling av vanlige mutasjoner i klasser


Proteinsynteseforstyrrelse	Behandling eller transportforstyrrelse	Dysregulering	Redusert ledningsevne	Reduserte nivåer av normale protein- eller RNA-molekyler	Endringer i de regulatoriske egenskapene til andre ionekanaler
G542X	F508del	G551D	R334W	3849+10kbCAT	G551D
W1282X	N1303K	G1244E	R347P	A455E
R553X	I507del	S1255P	R117H	IVS8(5T)
621+1CAT	S549I	D1270N	L206W	1811+1,6kbAAG
2143delT	S549R		,D836Y	2789+5GRA
1677delTA	R1066C		P205S	3272+26GRA
711+1BRT				M1137V
1609delCA				I1139V
R1162X				M1140
1717-8GRA				D1152H
1782delA				D1154G
Q890X
1898+3ARG
CFTRdele19
936delTA
Y122X

Genotype og fenotype

Generelt forårsaker klasse I-III-mutasjoner mer alvorlig svekkelse av CFTR-proteinfunksjon enn klasse IV- eller V-mutasjoner. Hos pasienter hvor begge mutasjonene tilhører klasse I-III, er det alvorlig skade på bukspyttkjertelen, underernæring, høy forekomst av meconium ileus, MISD, tidligere og mer alvorlige manifestasjoner av lungefunksjonsforstyrrelser og høye nivåer av svetteklorider.

Mutasjoner av klasse IV-V er vanligvis ledsaget av en mildere form for lungeskade; pankreasfunksjon er tilstrekkelig.

Når mutasjoner av IV-V og I-III klasser kombineres, har mutasjoner av klasse IV-V en dominerende effekt på fenotypen. Det vil si at "milde" mutasjoner har en dominerende effekt. Hos pasienter med to "milde" mutasjoner er funksjonen til CFTR-proteinet delvis bevart. Som et resultat bevares bukspyttkjertelfunksjonen, normale eller grenseverdier av svetteklorider, og lungefunksjonen bevares i lang tid. Denne varianten av CF kalles ofte atypisk. I nærvær av to "milde" mutasjoner kan bare ett av tegnene på CF observeres: nesepolypper, hyppig bihulebetennelse, tilbakevendende pankreatitt, levercirrhose, portal hypertensjon, tegn på bronkiektasi, obstruktiv azoospermi, meconium ileus, astma, vekstretardasjon , allergisk bronkopulmonal aspergillose, diffus panbronchiolitis, pseudo-smørsyndrom. Hvis disse tegnene er tilstede, anbefales undersøkelse for CF i et spesialisert medisinsk genetisk senter og regelmessig overvåking av leger.

Det klareste forholdet mellom genotype og kliniske manifestasjoner av CF observeres bare for pankreaspatologi. For lungepatologi er forholdet mellom genotype og fenotype mye mindre uttalt. En rekke immunresponsmodifiserende gener har blitt oppdaget som påvirker alvorlighetsgraden av lungeskade ved CF. Tilstedeværelsen av disse genene, deres innflytelse på dannelsen av immunresponsen, på mottakelighet for P aerugenosa, samt påvirkningen av miljøfaktorer (røyking, eksponering for allergener, korrekthet av foreskrevet terapi) forklarer det forskjellige forløpet av CF hos bærere av de samme mutasjonene og til og med hos medlemmer av samme familie.

Genotype og bukspyttkjerteldysfunksjon

Med mutasjoner i klasse I-III er bukspyttkjertelfunksjonen svekket; med mutasjoner i klasse IV-V forblir bukspyttkjertelfunksjonen tilstrekkelig. Kombinasjonen av mutasjoner av klasse I-III og IV-V er tilstrekkelig til å opprettholde bukspyttkjertelfunksjonen på et kompensert nivå. Men med alderen, selv i dette tilfellet, kan bukspyttkjertelsvikt utvikles, så vel som tilbakevendende akutt og kronisk pankreatitt.

Effekten av CF-genmutasjoner på bukspyttkjertelfunksjonen [Petrova N.V.; G. Castellani et al.]

Tilstrekkelig bukspyttkjertelfunksjon, "milde" mutasjoner

Alvorlig skade på bukspyttkjertelen, "alvorlige" mutasjoner

3272-26A>G
3849+10kbC>T
711+3A>G
A455E
D110H
D1152H
D1270N
D565G
G178R
G576A
K598ins
L138ins
L206W
R117C
R117H
R334W
R347P
R347P
R352Q
R668C
V232D

l507del;
R1162X;
1078delT
1609delCA
1677delTA;
1717-1G>A;
1811+1,6kbA>G
1898+1G>A
1898+5G>T
2143delT
2183AA>G
2184delA;
2184insA;
2751+2T>A
2789+5G>A
2869insG
296+1G>C
3120+1G>A
3659delC
3667insTCAA;
3821delT;
Y122X
3905insT
3944delTG
394delTT;
604insA;
621+1G>T;
711+1G>T
CFTRdele2,3(21kb);
E822X
F508del;
G542X;
G551D;
G85E;
K710X
N1303K;
Q890X
R1066C
R1070Q-S466X
R1158X
R553X;
R560T;
S1196X;
S549N
W122X;
W1282X;
W496X

CF genotype og lungeskade

Med mutasjoner av klasse I-III er frekvensen av nedgang i lungefunksjon høyere enn med mutasjoner av klasse IV-V.

Det er observert at CF-pasienter som er homozygote for F508del-mutasjonen, og heterozygote for F508del-mutasjonen og mutasjoner i genregionene som koder for nukleotidbindende domener (NBF), er mer utsatt for P. aeruginosa-infeksjon. Alle CF-pasienter som er homozygote for F508del-mutasjonen har alvorlig lungeskade.

I tillegg ble CF-pasienter med milde mutasjoner og intakt bukspyttkjertelfunksjon funnet å ha mindre alvorlig lungeskade og lavere risiko for P. aeruginosa-kolonisering, noe som tyder på en sammenheng mellom manifestasjonen av bukspyttkjerteldysfunksjon og lungefunksjon. Imidlertid, ifølge andre forfattere, er lungeskadens natur, i motsetning til bukspyttkjertelskadens natur, ikke direkte avhengig av CFTR-genotypen.

Andre manifestasjoner av CF

Med mutasjoner av klasse I-III er slike manifestasjoner av cystisk fibrose som leverskade, meconium ileus, distalt interstitiell obstruksjonssyndrom og cystisk fibrose-avhengig diabetes mellitus mer vanlig og mer uttalt. Forholdet mellom en spesifikk mutasjon og utviklingen av disse komplikasjonene er imidlertid ikke bevist.

Mannlig infertilitet. Obstruktiv azoospermi forekommer hos nesten alle menn med CF og er assosiert med medfødt bilateralt fravær av vas deferens. Fertile menn med CF bærer vanligvis 3849+10kbC>T-mutasjonen.

Spesifikk terapi for ulike typer mutasjoner

For tiden pågår et aktivt søk etter medisiner som kan gjenopprette normal syntese og funksjon av CFTR-proteinet.

Det er 3 hovedgrupper av stoffer

Korrektorer - for klasse II-mutasjoner hjelper de proteinet med å danne riktig struktur og komme inn i cellemembranen: 4-fenylbutyrat/genistin, sildenafilanalog-KM11060, curcumin, VX-809, bitazol (korrektor 29).
Potensiatorer - gjenoppretter funksjonen til klorkanalen (mutasjoner av III-IV-klasser): genistin; VX-770.
Stoffer som fremmer riktig mRNA-syntese (klasse I-mutasjoner): aminoglykosider, ataluren (PTC124)
Alternative kloridkanalstimulerende midler: duramycin.

Alle studier er på ulike stadier, og kun for G551D-mutasjonen (klasse VI) fikk stoffet Kalydeco, utviklet av Vertex, FDA-godkjenning i 2012 og brukes til behandling.

Det samme selskapet tester en kombinasjon av Kalydeco og et medikament med kodenavnet V890. Utviklerne rapporterte betydelige forbedringer i lungefunksjonen med disse legemidlene hos pasienter som er homozygote for den vanligste mutasjonen, F508del(). Det pågår forskning på muligheten for å bruke curcumin (et urtepreparat) som korrigerer for klasse II-mutasjoner.

For klasse I-mutasjoner G542X, Y122X og R553X, hvor defekt mRNA syntetiseres, er det vist at når aminoglykosid-antibiotika (gentamicin) brukes, observeres syntesen av fullkjede-mRNA og dannelsen av noen mengder normalt CFTR-protein. . Bruken av disse antibiotika forårsaker imidlertid betydelige bivirkninger. Jakten på mindre giftige analoger er i gang.

Mer vellykkede er studier av bruken av det nye stoffet ataluren hos pasienter med klasse I-mutasjoner. Utvikling er i fase 3 (kliniske studier), og i juni 2012 annonserte PTC Therapeutics (utviklerselskapet) betydelige forbedringer i lungefunksjonen ved bruk av dette stoffet.

Så 6 klasser av mutasjoner i CF er identifisert, med forskjellige mekanismer for dysfunksjon av CFTR-proteinet. Å forstå årsakene til utviklingen av den patologiske prosessen i forskjellige klasser av mutasjoner lar oss utvikle medisiner som er spesifikke for hver klasse av mutasjoner.

Det er en klar sammenheng mellom genotype og bukspyttkjertelskade. Typen lungepatologi er betydelig påvirket av gener som regulerer immunresponsen, derfor ble det ikke funnet noen åpenbar sammenheng mellom genotypen og nedsatt lungefunksjon.

Det er mulig at CF kan ha et atypisk forløp med en overvekt av kun ett av symptomene. Hvis til og med ett av symptomene på CF er til stede, er det viktig å gjennomføre en diagnostisk undersøkelse for raskt å foreskrive adekvat terapi, som vil forhindre utvikling av alvorlig organskade med alderen.

Litteratur:

Kapranov N.I., Kashirskaya N.Yu., Sherman V.D. et al. Cystisk fibrose. Moderne prestasjoner og aktuelle problemer. Retningslinjer. M., 2011.

N.I. Kapranov, Kashirskaya N.Yu., Petrova N.V. Cystisk fibrose . Prestasjoner og problemer på nåværende stadium

J. HullogA. Thomson Bidrag av andre genetiske faktorer enn CFTR til sykdomsgrad ved cystisk fibrose

Salvatore F, Scudiero O, Castaldo G. Genotype-fenotype-korrelasjon i cystisk fibrose: rollen til modifiseringsgener.

Ronald L. Gibson, Jane L. BurnsogBonnie W. Ramsey. Patofysiologi og behandling av lungeinfeksjoner ved cystisk fibrose

J de Gracia, F Mata, A Aґ lvarez, T Casals, S Gatner, M Vendrell, D de la Rosa, L Guarner,

E Hermosilla. Genotype-fenotype korrelasjon for lungefunksjon ved cystisk fibrose

. . Isabelle Sermet-Gaudelus, Michel Renouil, Anne Fajac, Laure Bidou et al. In vitro prediksjon av stoppkodonundertrykkelse av intravenøs gentamicin hos pasienter med cystisk fibrose: en pilotstudie

Rebecca K Rowntree og Ann Harris Den fenotypiske konsekvensen av CFTR-mutasjon. Anmeldelse

T.Gembitskaya, A. Chermensky, E. Boytsova Cystisk fibrose i dag: prestasjoner og problemer, utsikter for etiopatogenetisk terapi

– en alvorlig medfødt sykdom manifestert av vevsskade og forstyrrelse av den sekretoriske aktiviteten til de eksokrine kjertlene, samt funksjonelle forstyrrelser, først og fremst i luftveiene og fordøyelsessystemet. Den lungeformen av cystisk fibrose skilles separat. I tillegg til det er det intestinale, blandede, atypiske former og mekonisk tarmobstruksjon. Pulmonal cystisk fibrose manifesterer seg i barndommen som en paroksysmal hoste med tykt sputum, obstruktivt syndrom, gjentatt langvarig bronkitt og lungebetennelse, en progressiv forstyrrelse av luftveisfunksjonen, som fører til deformasjon av brystet og tegn på kronisk hypoksi. Diagnosen stilles i henhold til anamnese, røntgen av thorax, bronkoskopi og bronkografi, spirometri og molekylær genetisk testing.

ICD-10

E84 Cystisk fibrose

Generell informasjon

Endringer i cystisk fibrose påvirker bukspyttkjertelen, leveren, svetten, spyttkjertlene, tarmene og bronkopulmonalsystemet. Sykdommen er arvelig, med autosomal recessiv arv (fra begge foreldrene som er bærere av mutantgenet). Forstyrrelser i organer med cystisk fibrose forekommer allerede i den intrauterine utviklingsfasen, og øker gradvis med pasientens alder. Jo tidligere cystisk fibrose manifesterer seg, jo mer alvorlig er sykdomsforløpet, og jo mer alvorlig er prognosen. På grunn av det kroniske forløpet av den patologiske prosessen krever pasienter med cystisk fibrose konstant behandling og tilsyn av en spesialist.

Årsaker og mekanismer for utvikling av cystisk fibrose

Det er tre hovedfaktorer i utviklingen av cystisk fibrose: skade på de eksokrine kjertlene, endringer i bindevevet og vann- og elektrolyttforstyrrelser. Årsaken til cystisk fibrose er en genmutasjon som forstyrrer strukturen og funksjonen til CFTR-proteinet (cystisk fibrose transmembrane regulator), som er involvert i vann-elektrolyttmetabolismen i epitelet som fletter bronkopulmonalsystemet, bukspyttkjertelen, leveren, mage-tarmkanalen, og organer i reproduksjonssystemet.

Med cystisk fibrose endres de fysisk-kjemiske egenskapene til sekresjonen av de eksokrine kjertlene (slim, tårevæske, svette): den blir tykk, med et økt innhold av elektrolytter og protein, og blir praktisk talt ikke evakuert fra utskillelseskanalene. Oppbevaring av viskøse sekreter i kanalene forårsaker utvidelse av dem og dannelse av små cyster, spesielt i bronkopulmonale og fordøyelsessystemet.

Elektrolyttforstyrrelser er assosiert med høye konsentrasjoner av kalsium, natrium og klor i sekret. Stagnasjon av slim fører til atrofi (tørking) av kjertelvev og progressiv fibrose (gradvis erstatning av kjertelvev med bindevev), tidlig utseende av sklerotiske endringer i organer. Situasjonen er komplisert av utviklingen av purulent betennelse i tilfelle sekundær infeksjon.

Skade på bronkopulmonalsystemet ved cystisk fibrose oppstår på grunn av vanskeligheter med utslipp av sputum (viskøst slim, dysfunksjon av ciliated epitel), utvikling av mucostasis (stagnasjon av slim) og kronisk betennelse. Nedsatt åpenhet av små bronkier og bronkioler ligger til grunn for patologiske endringer i luftveiene ved cystisk fibrose. Bronkialkjertler med slim-purulent innhold, økende i størrelse, stikker ut og blokkerer lumen av bronkiene. Sakkulær, sylindrisk og "tåreformet" bronkiektasi dannes, emfysematøse områder av lungen dannes, med fullstendig obstruksjon av bronkiene med sputum - soner med atelektase, sklerotiske endringer i lungevev (diffus pneumosklerose).

Ved cystisk fibrose kompliseres patologiske endringer i bronkiene og lungene ved tillegg av en bakteriell infeksjon (Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa), abscessdannelse (lungeabscess) og utvikling av destruktive endringer. Dette skyldes forstyrrelser i det lokale immunsystemet (reduserte nivåer av antistoffer, interferon, fagocytisk aktivitet, endringer i funksjonstilstanden til bronkialepitelet).

I tillegg til det bronkopulmonale systemet, forårsaker cystisk fibrose skade på mage, tarm, bukspyttkjertel og lever.

Kliniske former for cystisk fibrose

Cystisk fibrose er preget av en rekke manifestasjoner, som avhenger av alvorlighetsgraden av endringer i visse organer (eksokrine kjertler), tilstedeværelsen av komplikasjoner og pasientens alder. Følgende former for cystisk fibrose forekommer:

lunge (cystisk fibrose);
tarm;
blandet (åndedrettsorganene og fordøyelseskanalen påvirkes samtidig);
meconium ileus;
atypiske former assosiert med isolerte lesjoner av individuelle eksokrine kjertler (cirrhotic, edematous-anemic), så vel som slettede former.

Delingen av cystisk fibrose i former er vilkårlig, siden med overveiende skade på luftveiene observeres også forstyrrelser i fordøyelsesorganene, og med tarmformen utvikles endringer i bronkopulmonalsystemet.

Den viktigste risikofaktoren i utviklingen av cystisk fibrose er arv (overføring av en defekt i CFTR-proteinet - cystisk fibrose transmembrane regulator). De første manifestasjonene av cystisk fibrose observeres vanligvis i den tidligste perioden av et barns liv: i 70% av tilfellene skjer deteksjon i de første 2 årene av livet, og mye sjeldnere i en eldre alder.

Pulmonal (respiratorisk) form for cystisk fibrose

Den respiratoriske formen for cystisk fibrose manifesterer seg i tidlig alder og er preget av blekhet i huden, sløvhet, svakhet, lav vektøkning med normal appetitt og hyppige akutte luftveisvirusinfeksjoner. Barn har en konstant paroksysmal, kikhoste med tykt slimete-purulent oppspytt, gjentatt langvarig (alltid bilateral) lungebetennelse og bronkitt, med alvorlig obstruktivt syndrom. Pusten er hard, tørre og fuktige raser høres, og med bronkial obstruksjon - tørr hvesing. Det er en mulighet for å utvikle infeksjonsrelatert bronkial astma.

Respirasjonsdysfunksjon kan utvikle seg jevnt, forårsake hyppige forverringer, økt hypoksi, symptomer på lunge (pustebesvær i hvile, cyanose) og hjertesvikt (takykardi, cor pulmonale, ødem). Det er en deformasjon av brystet (kjølt, tønneformet eller traktformet), forandringer i neglene i form av klokkebriller og fingrenes terminale falanger i form av trommestikker. Med et langt forløp av cystisk fibrose hos barn oppdages betennelse i nasopharynx: kronisk bihulebetennelse, betennelse i mandlene, polypper og adenoider. Ved betydelige forstyrrelser i funksjonen til ekstern respirasjon observeres et skifte i syre-basebalansen mot acidose.

Hvis lungesymptomer kombineres med ekstrapulmonale manifestasjoner, snakker de om en blandet form for cystisk fibrose. Det er preget av et alvorlig forløp, forekommer oftere enn andre, og kombinerer lunge- og tarmsymptomer på sykdommen. Fra de første dagene av livet observeres alvorlig gjentatt lungebetennelse og bronkitt av langvarig natur, konstant hoste og fordøyelsesbesvær.

Kriteriet for alvorlighetsgraden av cystisk fibrose er arten og graden av skade på luftveiene. I forbindelse med dette kriteriet skiller cystisk fibrose fire stadier av skade på luftveiene:

Trinn I preget av intermitterende funksjonsendringer: tørr hoste uten oppspytt, lett eller moderat kortpustethet under trening.
Trinn II er assosiert med utviklingen av kronisk bronkitt og manifesteres av hoste med sputumproduksjon, moderat kortpustethet, forverret av anstrengelse, deformasjon av fingrenes phalanges, fuktige raser hørt mot bakgrunnen av hard pust.
Trinn III er assosiert med progresjon av lesjoner i bronkopulmonalsystemet og utvikling av komplikasjoner (begrenset pneumosklerose og diffus pneumofibrose, cyster, bronkiektasi, alvorlig respirasjons- og hjertesvikt av høyre ventrikkeltype (“cor pulmonale”).
IV trinn preget av alvorlig hjerte- og lungesvikt, som fører til døden.

Komplikasjoner av cystisk fibrose

Diagnose av cystisk fibrose

En rettidig diagnose av cystisk fibrose er svært viktig når det gjelder prognose for livet til et sykt barn. Den lungeformen for cystisk fibrose er differensiert fra obstruktiv bronkitt, kikhoste, kronisk lungebetennelse av annen opprinnelse, bronkial astma; tarmform - med nedsatt tarmabsorpsjon som oppstår ved cøliaki, enteropati, intestinal dysbiose, disakkaridase-mangel.

Diagnosen cystisk fibrose innebærer:

Studie av familiehistorie, tidlige tegn på sykdommen, kliniske manifestasjoner;
Generell blod- og urinanalyse;
Koprogram - undersøkelse av avføring for tilstedeværelse og innhold av fett, fiber, muskelfibre, stivelse (bestemmer graden av enzymatiske lidelser i kjertlene i fordøyelseskanalen);
Mikrobiologisk undersøkelse av sputum;
Bronkografi (detekterer tilstedeværelsen av karakteristisk "dråpeformet" bronkiektasi, bronkiale defekter)
Bronkoskopi (oppdager tilstedeværelsen av tykt og viskøst sputum i form av tråder i bronkiene);
røntgen av lungene (avslører infiltrative og sklerotiske endringer i bronkiene og lungene);
Spirometri (bestemmer den funksjonelle tilstanden til lungene ved å måle volumet og hastigheten til utåndet luft);
Svettetest - studie av svetteelektrolytter - den viktigste og mest informative analysen for cystisk fibrose (lar oss oppdage det høye innholdet av klor- og natriumioner i svetten til en pasient med cystisk fibrose);
Molekylær genetisk testing (testing av blod- eller DNA-prøver for tilstedeværelse av mutasjoner i cystisk fibrose-genet);
Prenatal diagnose - undersøkelse av nyfødte for genetiske og medfødte sykdommer.

Behandling av cystisk fibrose

Siden cystisk fibrose, som en arvelig sykdom, ikke kan unngås, er rettidig diagnose og kompenserende terapi av største betydning. Jo før adekvat behandling for cystisk fibrose startes, jo større er sjansen for å overleve for et sykt barn.

Intensiv terapi for cystisk fibrose utføres for pasienter med respirasjonssvikt av II-III grad, lungeødeleggelse, dekompensasjon av "lungehjertet" og hemoptyse. Kirurgisk intervensjon er indisert ved alvorlige former for tarmobstruksjon, mistenkt peritonitt og lungeblødning.

Behandling av cystisk fibrose er for det meste symptomatisk, rettet mot å gjenopprette funksjonene til luftveiene og mage-tarmkanalen, og utføres gjennom hele pasientens liv. Hvis tarmformen for cystisk fibrose dominerer, foreskrives en diett med høyt proteininnhold (kjøtt, fisk, cottage cheese, egg), med en begrensning av karbohydrater og fett (bare lett fordøyelige). Grove fiber er utelukket, ved laktasemangel er melk utelukket. Det er alltid nødvendig å tilsette salt til maten, konsumere økte mengder væske (spesielt i den varme årstiden), og ta vitaminer.

Erstatningsterapi for tarmformen for cystisk fibrose inkluderer å ta medisiner som inneholder fordøyelsesenzymer: pankreatin, etc. (doseringen avhenger av alvorlighetsgraden av lesjonen og foreskrives individuelt). Effektiviteten av behandlingen bedømmes av normalisering av avføring, bortfall av smerte, fravær av nøytralt fett i avføringen og normalisering av vekt. For å redusere viskositeten til fordøyelsessekreter og forbedre deres utstrømning, foreskrives acetylcystein.

Behandling av lungeformen av cystisk fibrose er rettet mot å redusere tykkelsen på sputum og gjenopprette bronkial åpenhet, eliminere den smittsomme og inflammatoriske prosessen. Mukolytiske midler (acetylcystein) foreskrives i form av aerosoler eller inhalasjoner, noen ganger inhalasjoner med enzympreparater (chymotrypsin, fibrinolysin) daglig gjennom hele livet. Parallelt med fysioterapi brukes fysioterapi, vibrasjonsbrystmassasje og posisjonell (postural) drenasje. For terapeutiske formål utføres bronkoskopisk sanering av bronkialtreet ved bruk av mukolytiske midler (bronkoalveolar lavage).

I nærvær av akutte manifestasjoner av lungebetennelse og bronkitt, utføres antibakteriell terapi. Metabolske legemidler som forbedrer myokardial ernæring brukes også: kokarboksylase, kaliumorotat, glukokortikoider, hjerteglykosider brukes.

Pasienter med cystisk fibrose er gjenstand for dispensærobservasjon av en lungelege og en lokal terapeut. Pårørende eller foreldre til barnet er opplært i vibrasjonsmassasjeteknikker og reglene for omsorg for pasienten. Spørsmålet om forebyggende vaksinasjoner for barn som lider av cystisk fibrose avgjøres individuelt.

Barn med milde former for cystisk fibrose får sanatoriebehandling. Det er bedre å utelukke barn med cystisk fibrose fra opphold i førskoleinstitusjoner. Muligheten til å gå på skolen avhenger av barnets tilstand, men det gis en ekstra hviledag i skoleuken, tid for behandling og undersøkelse og fritak fra eksamensprøver.

Prognose og forebygging av cystisk fibrose

Prognosen for cystisk fibrose er ekstremt alvorlig og bestemmes av alvorlighetsgraden av sykdommen (spesielt lungesyndrom), tidspunktet for utbruddet av de første symptomene, aktualiteten av diagnosen og tilstrekkeligheten av behandlingen. Det er en stor prosentandel av dødsfall (spesielt hos syke barn i 1. leveår). Jo før cystisk fibrose blir diagnostisert hos et barn og målrettet terapi startes, jo mer sannsynlig vil kurset være gunstig. De siste årene har gjennomsnittlig levealder for pasienter som lider av cystisk fibrose økt og er i utviklede land 40 år.

Av stor betydning er spørsmål om familieplanlegging, medisinsk og genetisk rådgivning av par som har cystisk fibrose, og medisinsk undersøkelse av pasienter med denne alvorlige sykdommen.

Cystisk fibrose- dette er en ganske alvorlig genomisk patologi, som er arvelig og påvirker prosessene med respirasjon og fordøyelse. Årsaken til utviklingen er unormaliteter i gener som er ansvarlige for funksjonen til ekskresjonssystemet. Sykdommen manifesterer seg i en høy mengde tykt slim akkumulert i kroppen. Slimhinnesekretet er designet for å dekke og beskytte visse organer. Normalt er det glatt, og strukturen er litt tettere enn vann. Med cystisk fibrose blir den unormalt tykk og klissete og begynner å samle seg i de tilsvarende organene, og forstyrrer normal pust og fordøyelse av mat.

Den viktigste provokatøren for utviklingen av cystisk fibrose hos mennesker er en mutasjon av CFTR-genet. Denne patologien er genetisk og blir aldri ervervet i løpet av livet. Siden slike avvik ikke er et sjeldent fenomen de siste tiårene, har moderne medisin gitt alle nødvendige standarder for identifikasjon og behandling. På vår New Life-klinikk kan du bestemme sannsynligheten for å overføre denne lidelsen til et barn lenge før unnfangelsen.

Hva kan forårsake cystisk fibrose?

Cystisk fibrose er en arvelig patologi som overføres til et barn fra foreldrene gjennom gener. Et gen er et fragment av kroppsceller som lagrer informasjon om hvordan visse organer og systemer skal fungere. Alle gener kommer i par, og vi får en hver fra vår mor og far.

Noen ganger er strukturen til gener modifisert (dette kan skje på bakgrunn av eksterne faktorer som gir en mutagen effekt). Genmutasjoner overføres fra foreldre til barn, men denne prosessen blir ikke alltid dødelig. For eksempel, hvis CFTR-genet er skadet i bare en av partnerne, vil barnet arve det friske paret fra den friske forelderen, og det vil lykkes med å kompensere for bruddet. Når gener ikke fungerer som de skal, kan dette provosere en rekke helseproblemer, inkludert systemiske lidelser. I medisin kalles slike tilstander medfødte defekter eller utviklingsavvik.

Cystisk fibrose hos barn er bare mulig hvis begge foreldrene er bærere av det destruktive CFTR-genet. Hvis mutasjonen er arvet fra en av foreldrene, vil barnet ikke lide av denne patologien selv, men kan bli dens latente bærer og overføre den til hans avkom.

Hvilke scenarier er mulige hvis du og din ektefelle er bærere av CFTR-genmutasjonen?

Følgende utfall er mulig for barn født i paret ditt:

75% - fravær av cystisk fibrose;
50% - fravær av cystisk fibrose med transport av en genmutasjon;
25% - tilstedeværelse av cystisk fibrose;
25% - fravær av cystisk fibrose og genmutasjon (absolutt sunt barn).

Vår erfarne genetiker vil hjelpe deg å forstå hvor sannsynlig det er at mutasjonen vil bli overført og sykdommen vil utvikle seg i ditt ufødte barn.

Symptomer og diagnose av cystisk fibrose

Cystisk fibrose forekommer i forskjellige former. Prosentvis ser det slik ut:

Bronkopulmonal (15-20% av alle tilfeller);
Tarm (den mest sjeldne, manifesterer seg i bare 5% av tilfellene);
Blandet, eller lungetarm (75-80 % av alle tilfeller).

Symptomene på sykdommen avhenger følgelig av dens type.

Med bronkopulmonal form føler en person:

Alvorlig, obsessiv, paroksysmal hoste;
Vanskeligheter med å skille ut sputum eller dets fullstendige fravær;
Skade på luftveiene (hos spedbarn under 2 år);
Hyppig kortpustethet;
Kronisk bronkitt og lungebetennelse med et smertefullt, langvarig forløp og en kraftig økning i kroppstemperatur (relevant for prosessen med forverring og tillegg av bakterielle invasjoner).

Med tarmformen føler en person:

Permanente putrefaktive prosesser i tarmhulen;
Økt gassdannelse og flatulens;
Unormalt hyppige avføringer (kan overstige det normale antallet avføringer med 28 ganger);
Smertesyndrom lokalisert i nedre del av magen;
Alvorlig hypovitaminose og underernæring.

Manifestasjonen av tarmformen for cystisk fibrose er spesielt uttalt i de første månedene av babyens liv, når han overføres til kunstig formel eller introduseres komplementære matvarer. Nedbryting, assimilering og absorpsjon av næringsstoffer er svært vanskelig, barnet opplever synlige problemer.

Hos spedbarn kan cystisk fibrose presenteres med meconium ileus. I dette tilfellet kaster den nyfødte konstant opp (og oppkastet inneholder galle), han mangler helt avføring, og det er alvorlig oppblåsthet. Noen dager etter fødselen forverres babyens tilstand. Symptomer på rus forverres, huden blir tørr og endrer farge, babyen slutter å være urolig og blir treg og apatisk. Noen mødre diagnostiserer først cystisk fibrose hos barna sine ved svette. Avsetningen av saltkrystaller på huden gjør at den smaker salt. En laboratoriesvettetest kan også utføres i dette tilfellet: det gjør det ikke bare mulig å stille en korrekt diagnose, men også å identifisere en spesifikk form for sykdommen.

Svettetesten er det vanligste diagnostiske tiltaket som brukes i det første leveåret. Resultatet er basert på å identifisere konsentrasjonen av klorider i svette. Hos et barn med cystisk fibrose er det nesten alltid forhøyet. Det er imidlertid viktig å vite at denne testen for cystisk fibrose ikke er 100 % informativ. Et negativt resultat garanterer ikke fravær av patologi.

Hvis testen for cystisk fibrose viser et positivt resultat for den lokale barnelegen, sendes foreldrene til det utvidede sykehuset. Spesialister ved New Life-klinikken insisterer på behovet for et slikt tiltak selv på stadiet av graviditetsplanlegging. Dette enkle trinnet vil hjelpe deg å forhindre risikoen for å overføre en genmutasjon til arv. La oss minne deg på at du kan være bærer av en patologi uten å vite det.

Er du bærer av cystisk fibrose?

Tilstedeværelsen av CFTR-genmutasjoner kan ikke bestemmes uavhengig. Derfor, for å finne ut om du er bærer av sykdommen for avkommet ditt, må du gjennomgå noen diagnostiske tiltak. De kan utføres under graviditet på grunn av deres ikke-invasivitet og fullstendige sikkerhet. Ideelt sett vil din ektefelle også godta studiet.

Du kan finne ut hvor høy risikoen er for å utvikle patologi hos ditt ufødte barn ved å donere blod for cystisk fibrose og molekylær genetisk testing. For å fullføre bildet kan en spesialist ta en vattpinne fra munnen din. Denne testen innebærer å gni en bomullspinne mot innsiden av kinnet. Det resulterende biomaterialet sendes for passende undersøkelse til vårt private laboratorium.

Prenatal diagnose

De som vil vite om fosteret er bærer av cystisk fibrose og om det vil lide av det i løpet av livet, kan gjennomgå spesielle prenatale undersøkelser. De viser svært nøyaktige resultater, men medfører visse risikoer. Derfor bør du veie fordeler og ulemper før du kontakter dem.

Du kan ta følgende tester:

Fostervannsprøve- innsamling og påfølgende analyse av fostervann (fostervann) gjennom bukhinnen. Utført fra 15 til 20 uker av svangerskapet;
Chorionvillusbiopsi- innsamling og påfølgende analyse av et fragment av morkaken gjennom bukhinnen. Utføres fra 10-12 uker av svangerskapet.

Begge analysene gir ganske nøyaktig informasjon om tilstedeværelsen av eventuelle genomiske abnormiteter hos fosteret. Rådfør deg med vår genetiker angående tilrådeligheten av å utføre dem i ditt tilfelle og valg av en spesifikk diagnostisk teknikk.

Graviditet og cystisk fibrose

Bærere av CFTR-genmutasjonen kan ha problemer med unnfangelse, graviditet, til og med fullstendig reproduktiv dysfunksjon (infertilitet), men mange av dem bærer og føder friske barn uten problemer. Menn som er bærere av cystisk fibrose kan også forårsake infertilitet hos et ektepar.

Hvis du ikke har vært i stand til å bli gravid i et år, er det bedre å konsultere en lege som tar seg av problemet. Hvis en bærer av denne mutasjonen oppdages, vil ekteparet ditt bli konsultert av en genetiker. Basert på resultatene av undersøkelsen for cystisk fibrose, vil genetikeren fortelle deg hva sjansene er for å få en sunn baby i ditt ektepar.

Kvinner med CFTR-genmutasjoner har også høyere risiko for å utvikle svangerskapsdiabetes. Denne patologien fører til forstyrrelse av funksjonen til noen vitale organer i moren - blodkar, nerver, nyrer og øyne. Under graviditet bør behandling for svangerskapsdiabetes dekke helsen til mor og barn, etter fødsel - bare moren. Men det må gjennomføres og overvåkes fortløpende.

Hvis du har blitt diagnostisert med cystisk fibrose og planlegger å bli gravid, sørg for å rådføre deg med kunnskapsrike, kompetente genetikere. Vi inviterer deg til vår klinikk "New Life" for diagnostisering, planlegging og behandling av graviditet; vår genetiker, med enorm kunnskap og erfaring, vil hjelpe deg med å ta den riktige avgjørelsen i tilfelle identifisert genetisk patologi.

Tilleggsinformasjon

Cystisk fibrose kalles også cystisk fibrose. Dette er en progressiv sykdom av en genetisk type. På grunn av det oppstår en infeksjon i lungene og mage-tarmkanalen.

Funksjonen til luftveiene og mageorganene er begrenset. Personer med denne tilstanden har et defekt gen som får slim til å bygge seg opp i luftveiene, bukspyttkjertelen eller andre organer.

Årsaker og opphav til cystisk fibrose

Slimet i lungene fanger bakterier inne og hindrer normal pust. Dermed dannes det hele tiden en infeksjon i kroppen til en frisk person, noe som fører til skade på lungene, og respirasjonssvikt kan oppstå. Hvis slim er lokalisert i bukspyttkjertelen, hindrer det dannelsen av fordøyelsesenzymer som bryter ned maten i magen. Derfor tar ikke kroppen opp livsviktige næringsstoffer.

De første symptomene på sykdommen ble beskrevet på førtitallet av det 20. århundre. Av navnet følger det at "mukas" er en gresk rot som betyr "slim", "viscus" er lim. Hvis du setter de to partiklene sammen, kan sykdommen bokstavelig talt oversettes som "slimsekresjon". Det skilles ut utover av forskjellige sekreter fra kroppen. Stoffet har høy viskositet.

Det har legene klart slått fast cystisk fibrose er en genetisk sykdom. Sykdommen er arvet fra foreldrene. Cystisk fibrose er ikke smittsomt, selv om en person har skadelige arbeidsforhold og en vanskelig livsstil, vil han ikke bli syk. Leger har oppdaget at sykdommen ikke er relatert til en persons kjønn. Cystisk fibrose kan ramme både menn og kvinner.

Type overføring av sykdommen anses som recessiv, men ikke den viktigste. Sykdommen er kryptert på genetisk nivå. Hvis bare en av foreldrene har usunne gener, så vil mest sannsynlig barnet være friskt. Ifølge statistikken er en fjerdedel av arvingene friske, og halvparten inneholder genet for cystisk fibrose i kroppen, men det er lokalisert på kromosomnivå.

Omtrent 6 % av den voksne befolkningen på jorden har materiale fra dette genet i kroppen. Hvis et barn er født fra foreldre som har forvrengt kromosominformasjon, overføres sykdommen bare i en fjerdedel av tilfellene til babyen. Det er denne typen overføring av sykdommen som kalles recessiv.

Sykdommen er ikke relatert til en persons kjønn fordi materialet ikke finnes i kjønnsgener. Det fødes like mange syke gutter og jenter hvert år. Ingen tilleggsfaktorer påvirker en persons kjønn. Det spiller ingen rolle hvordan svangerskapet gikk, hvor sunn mor eller far er, eller hvordan levekårene deres er. Denne sykdommen overføres bare genetisk. På nittitallet ble det bemerket hovedtegn på sykdommen:

Leger har definitivt fastslått at det defekte genet er lokalisert på kromosom 7.
På grunn av mutasjon oppstår en forstyrrelse av proteinstoffet, så viskositeten til sekretet oppstår, og dets kjemiske og fysiske egenskaper endres.
Det er ennå ikke fullt ut forstått hvorfor mutasjonen oppstår og hvordan den er fiksert genetisk.

Sykdom i fordøyelses- og luftveisorganene

Endokrine kjertler er organer som forsyner blodet med biologisk funksjonelle elementer kalt hormoner. Takket være dem reguleres fysiologiske prosesser. Sykdom i de endokrine kjertlene er et symptom på cystisk fibrose. Organer i menneskekroppen som er ansvarlige for å produsere kommunikasjon, følgende:

Disse organene inkluderer spyttkjertlene og bukspyttkjertelen. De er ansvarlige for produksjonen av bronkial sekret. Hos voksne er symptomene på cystisk fibrose den patologiske tykkelsen av det fysiologisk nødvendige slimlaget. Tett slim dannes i lumen av bronkialtreet. Derfor er åndedrettsorganene ekskludert fra livsprosessen. Kroppen slutter å motta nødvendig oksygen, så lungeatelektase dannes.

På grunn av cystisk fibrose dannes et fett- og proteinlag og forvrenges i leveren, stagnasjon av galle oppstår, og som et resultat lider pasienten av levercirrhose. Sykdommen cystisk fibrose har et annet navn - cystisk fibrose.

Hvis en nyfødt baby har tarmobstruksjon, er tarmene de første som lider. Dette oppstår på grunn av hevelse i det submukosale laget av tarmen. Sykdommen er nesten alltid ledsaget av andre gastrointestinale lidelser.

Symptomer på cystisk fibrose

Symptomer på sykdommen oppdages tidlig i barndommen. Diagnose av cystisk fibrose vil bidra til å identifisere løsninger og gi effektiv behandling. Hvis symptomene ikke oppdages tidlig i livet, kan de oppstå senere i livet. Hvordan fortelle om en person har cystisk fibrose:

Kroniske former

Sykdommen har kliniske typer; avhengig av forløpet er det intestinale, atypiske, meconium ileus, bronkopulmonale og lungeformer. Sykdommen har en genetisk form og er nært knyttet til de daglige fysiologiske prosessene som skjer i kroppen. Vanligvis oppdages kliniske manifestasjoner av cystisk fibrose hos et nyfødt barn. Det er tilfeller når sykdommen ble oppdaget under intrauterin utvikling av fosteret. Meconium ileus er ofte diagnostisert hos nyfødte.

Mekonium er navnet på original avføring. Dette er de første avføringene til en nyfødt baby. Hvis barnet er friskt, frigjøres avføring den første dagen. Ved sykdommen er fekal retensjon assosiert med fravær av et bukspyttkjertelenzym kalt trypsin. Tarmene danner ikke dette elementet, og som et resultat stagnerer avføringen. Dette skjer i tykktarmen og blindtarmen.

Etter hvert som sykdommen utvikler seg, vises symptomer:

Barnet spytter først opp og så kaster det opp.
Babyen har uttalt oppblåsthet.
Babyen er urolig, gråter ofte og mye.

Under undersøkelsen kan legen merke et økt vaskulært mønster på magen; når du banker, oppdages en trommelyd. Barnets humør endres ofte: først er han rastløs, og deretter sløv. Han mangler den nødvendige fysiske aktiviteten. Huden er blek og tørr. På grunn av det faktum at barnet ikke skiller ut avføring i tide, blir kroppen forgiftet med produkter av indre forråtnelse. Når du lytter til hjertet, avsløres følgende symptomer:

Den peristaltiske bevegelsen i tarmene kan ikke høres.
Den nyfødte pusten er rask.
Sinustakykardi i hjertet oppdages.

Hvis en nyfødt er syk med cystisk fibrose, blir han diagnostisert med hevelse i tynntarmens løkker, og også en kraftig reduksjon i tarmkanalen i nedre del av magen. På grunn av det faktum at barnet er for lite, forverres tilstanden raskt. Babyen kan oppleve dette som en komplikasjon.

Det oppstår på grunn av brudd på tarmveggene. En komplikasjon oppstår også i form av lungebetennelse; hos nyfødte oppstår den i en langvarig og alvorlig form.

Kortpustethet

Hvis pasienten har en lungeform av sykdommen, har han blek hud og lav vekt. Men samtidig har personen god appetitt. Hvis en nyfødt har en sykdom, utvikler han allerede i de første dagene av livet en hoste, hvis intensitet stadig øker. Pertussis-lignende angrep begynner, som kalles reprise. Hvordan oppstår lungeskade?

Det dannes slim i pasientens lunger, som er et utmerket miljø for utvikling av mikroorganismer som kan forårsake lungebetennelse. Sputumet blir deretter purulent og slimete, og streptokokker, patogene mikroorganismer og stafylokokker frigjøres fra det. Betennelse i lungene oppstår i en kompleks og alvorlig form, vanligvis forårsaket av cystisk fibrose følgende komplikasjoner:

Pneumosklerose.
Abscesser.
Hjertefeil.
Pneumotoraks.
Lungesvikt.

Når en lege lytter til lungene, differensieres fuktige raser. Lyden over lungene har et boks "ekko". Pasientens hud er blek og tørr.

Med et godartet sykdomsforløp vises tegn på sykdommen bare hos en voksen. På dette tidspunktet utvikler kroppen kompensasjonsmekanismer. Symptomer øker gradvis, kronisk lungebetennelse utvikler seg, og deretter diagnostiseres lungesvikt. Bronkitt vises gradvis med overgangen til pneumosklerose.

Ved cystisk fibrose er også de øvre luftveiene involvert. I tillegg til sykdommen begynner adenoider, vedheng i bihulene og spredning av neseslimhinnen å dannes. En person kan ha kronisk betennelse i mandlene. Sykdommen går ikke ubemerket hen, pasientens utseende endres:

De øvre og nedre lemmer er for tynne.
Kroppsvekten synker stadig, til tross for god appetitt.
Trommestikker dannes på nedre ekstremiteter av fingrene.
Brystet får et tønneformet utseende.
I en rolig tilstand opplever en person kortpustethet.
Huden kan få en blåaktig fargetone.
Huden er blek.

Ved sykdom vil studien avdekke tykt slim i lumenene til de små bronkiene. Deretter vil leger gjennomføre en røntgenundersøkelse, som vanligvis diagnostiserer en reduksjon i grenene til de små bronkiene.

Tegn på tarmformen

Hos en sunn person fortsetter fordøyelsen normalt på grunn av utskillelsen av hemmelige komponenter som er nødvendige for denne prosessen. Fordøyelsessvikt oppdages hos pasienter med cystisk fibrose. Dette skyldes minimal produksjon av nødvendige væsker.

Symptomer på sykdommen oppstår når et barn slutter å drikke kun morsmelk og kostholdet hans blir variert. I dette tilfellet blir fordøyelsen av mat vanskeligere, maten beveger seg ikke gjennom mage-tarmkanalen. Deretter oppstår aktive forråtningsprosesser.

Utvortes viser sykdommen seg som oppblåsthet og hyppige avføringer. Samtidig reduseres ikke barnets appetitt; han spiser mer mat enn en sunn baby. Men vektøkning forekommer ikke, mens muskeltonen reduseres, er huden uelastisk og slapp. En person med cystisk fibrose produserer en minimal mengde spytt, så maten vaskes ned med mye væske. Tørrmat blir svært vanskelig å tygge. Bukspyttkjertelen har ikke den nødvendige sekresjonen, så barnet blir ofte diagnostisert med diabetes mellitus, magesår og abnormiteter i fordøyelseskanalen.

Magen tar ikke opp stoffer som er nødvendige for livet, så kroppen føler mangel på vitaminer. Pasienten kan utvikle hypovitaminose. Hos spedbarn, på grunn av mangel på proteiner i plasma, observeres hevelse. Leveren lider også, en stor ansamling av galle oppdages, noe som fører til dannelse av kolestase. Eksternt er denne sykdommen preget av en økning i størrelsen på leveren, tørr hud, og huden får en gulaktig fargetone.

Blandet type sykdom

Denne formen regnes som en av de mest komplekse typene. Allerede fra de første dagene utvikler den nyfødte tegn på tarm og pulmonal form for cystisk fibrose:

Blandede former av sykdommen er direkte relatert til pasientens alder. Dette gjør sykdommen mer uttalt og ondartet. Jo yngre barnet er, jo dårligere er prognosen for å lindre tegn på sykdommen.

Diagnose og anamnese

Hvis pasienten opplever vekttap, er sykdommen preget av hypertrofi. Vanligvis henger pasienten etter i fysisk utvikling. Sykdommer i bronkiene, bihulene og lungene observeres også, og respirasjonssvikt utvikler seg. Et vanlig symptom på cystisk fibrose er pankreatitt og dyspeptiske plager. For å identifisere sykdommen nøyaktig, utføres laboratorie- og kliniske studier. Disse inkluderer:

Den første testen som utføres er en svettetest. Det tas prøve tre ganger; væsken samles opp etter provoserende elektroforese. Koprologiske studier er gjort for å bestemme chymotrypsin i avføringen. Hvis bukspyttkjertelinsuffisiens oppdages, vil analysen gi et resultat på mer enn 25 føflekker per dag. Tilstedeværelsen av chymotrypsin bestemmes ved hjelp av en rekke tester.

Den mest nøyaktige metoden for å bestemme sykdommen er DNA-diagnostikk. Nå er den mye brukt av leger, men denne metoden har flere betydelige ulemper: I tynt befolkede regioner er metoden vanligvis utilgjengelig. DNA-diagnostikk er dyrt. Leger bruker også perinatal diagnostikk. For å fastslå historien tas fostervann. Analyse er mulig etter 20 uker. Resultatfeilen varierer innenfor ikke mer enn 4 %.

Terapeutiske tiltak

Alle handlinger for å behandle sykdommen er symptomatiske. Behandling av cystisk fibrose er rettet mot å forbedre pasientens tilstand. Det viktigste i terapi er gjenoppretting av næringsstoffer i mage-tarmkanalen. Pasienter har dårlig fordøyelse, så kostholdet deres bør være 30 % mer styrket og mettet enn det vanlige kostholdet til en sunn person.

Riktig næring

Hoveddietten er å konsumere den nødvendige mengden protein. Pasienten må inkludere kjøttprodukter, egg, fisk og cottage cheese i kosten. Samtidig må du redusere forbruket av fet mat til et minimum. Det er forbudt å spise storfekjøtt og svinekjøtt, fordi kjøtt har ildfast fett. Mangelen på fettsyrer kompenseres ved inntak av flerumettede fettforbindelser. Bukspyttkjerteljuice og lipase er ikke nødvendig for å bryte ned disse elementene. Vanligvis er det disse stoffene pasientens kropp mangler.

Leger anbefaler Minimer inntaket av laktose og karbohydrater. Analyser avgjør hva slags sukrosemangel pasienten har. Laktose er klassifisert som melkesukker, som finnes i meieriprodukter. Pasientens bukspyttkjerteljuice inneholder en mangel på enzymet som er ansvarlig for nedbrytningen av maten. Derfor vil meieriprodukter føre til dårlig fordøyelse.

Om sommeren øker en persons svette, og følgelig er det mangel på natriumklorid i kroppen. Dens mangel kompenseres ved å legge stoffet til maten. En person med cystisk fibrose bør ha rikelig med væske i sitt daglige kosthold, samt mat som inneholder vitaminer fra alle grupper og næringsstoffer. Du må konsumere smør i den nødvendige mengden. Menyen bør også inneholde frukt og grønnsaker.

På grunn av forstyrrelser i fordøyelsesprosessen foreskrives enzymmedisiner, som er grunnlaget for pankreatin. Medikamentdosen bestemmes basert på mengden avføring og bestemmelsen av nøytralt fett i avføringen.

Behandling av lungepatologier

For å bekjempe sykdommen er pasienten foreskrevet mukolytika. Dette er spesielle elementer som myker bronkial slim. Behandlingen må fortsette gjennom hele pasientens liv. Det består ikke bare i bruk av medisiner, men også ved å utføre fysiske prosedyrer:

Bronkoskopi er en spesiell begivenhet som lar deg effektivt bekjempe cystisk fibrose. Bronkietreet vaskes med saltvann eller mukolytika. Hvis pasienten har luftveissykdommer, lungebetennelse eller bronkial otitis, vil antibakterielle medisiner være nødvendig for behandling. Hovedsymptomet er fordøyelsesmangel. Derfor administreres antibiotika oralt via aerosoler eller injeksjon.

Hovedbehandlingsalternativet er lungetransplantasjon. Dette er en alvorlig operasjon; spørsmålet om å gjennomføre hendelsen oppstår når terapien har brukt opp sine evner. For å forbedre pasientens livskvalitet vil det være nødvendig med en dobbel lungetransplantasjon.

Denne prosedyren vil hjelpe hvis andre organer i kroppen ikke påvirkes av sykdommen. Ellers vil alvorlig intervensjon ikke gi den forventede effekten.

Definere en prognose

Cystisk fibrose regnes som en svært kompleks sykdom. Symptomer og sykdomstyper varierer sterkt. Cystisk fibrose påvirkes av ulike faktorer, med alder som den viktigste. Sykdommen påvirker en persons liv frem til hans død. Det er gjort fremskritt i behandlingen av sykdommen, men prognosen anses fortsatt som ugunstig. I mer enn halvparten av tilfellene med cystisk fibrose oppstår døden. Og også forventet levealder er kort - fra 20 til 40 år. I vestlige land lever pasienter med riktig behandling opptil 50 år i gjennomsnitt.

Behandling av cystisk fibrose er en svært vanskelig oppgave. Legenes hovedoppgave er å stoppe utviklingen og progresjonen av sykdommen. Behandlingsprosessen er kun symptomatisk. Aktiv forebygging kan forlenge pasientens liv. For å forhindre at cystisk fibrose utvikler seg, følgende handlinger:

Det er umulig for patogene bakterier å spre seg gjennom bronkiene. De inneholder ofte tykt slim, så bronkiene må renses for skadelig opphopning. Behandling bør skje ikke bare under angrep, men også under det passive sykdomsforløpet. For kroniske og akutte prosesser brukes de følgende medisiner:

Kvinner som lider av cystisk fibrose synes det er ekstremt vanskelig å bli gravid. Under graviditeten kan fosteret oppleve en rekke komplikasjoner, dette utgjør en fare for barnet og moren selv. Nå er ikke sykdommen cystisk fibrose fullt ut forstått, men det finnes mange kontrollmetoder som kan forlenge livet til pasienter med en kompleks diagnose.

Siden 1960-tallet, cystisk fibrose- en av de mest kjente monogene menneskelige sykdommene. Det er den vanligste fatale autosomale recessive genetiske lidelsen hos barn i kaukasiske populasjoner, med en forekomst på omtrent 1 av 2500 fødsler og en bærerfrekvens på omtrent 1 av 25. Posisjonell kloning (se kapittel 10) av cystisk fibrose-genet (kalt CFTR) ) i 1989 og isolert tre år tidligere, ble Duchenne muskeldystrofi-genene de første eksemplene på kraften til molekylærgenetiske metoder for å identifisere sykdomsgener.

Kort tid etter genkloning cystisk fibrose Ved hjelp av fysiologiske studier ble det vist at proteinet kodet av CFTR-genet regulerer kloridkanalen lokalisert i den apikale membranen til epitelceller.

Fenotyper av cystisk fibrose

Sykdom påvirker lungene og eksokrin bukspyttkjertelfunksjon, men det viktigste diagnostiske tegnet er økte konsentrasjoner av klorid og natrium i svette (ofte først lagt merke til når foreldre kysser barna sine). Hos de fleste pasienter med cystisk fibrose kan diagnosen baseres på lunge- eller pankreassymptomer og forhøyede svettekloridnivåer. Mindre enn 2 % av pasientene har normale svettekloridkonsentrasjoner til tross for typiske kliniske manifestasjoner; i disse tilfellene er det nødvendig å utføre en molekylær analyse for å bestemme tilstedeværelsen av en mutasjon i CFTR-genet.

Lungepatologi med cystisk fibrose utvikler seg som et resultat av overdreven sekresjon av bronkial sekret og gjentatt infeksjon; det ble opprinnelig beskrevet som kronisk obstruktiv lungesykdom som utvikler seg til bronkiektasi. Selv om intensiv lungebehandling forlenger livet, oppstår døden til slutt fra infeksjon og lungesvikt. For tiden overlever omtrent halvparten av pasientene til 33 år, med et svært varierende klinisk forløp.

Bukspyttkjerteldysfunksjon på grunn av malabsorpsjonssyndrom på grunn av utilstrekkelig sekresjon av bukspyttkjertelenzymer (lipase, trypsin, chymotrypsin). Normal fordøyelse og ernæring kan generelt gjenopprettes ved å ta bukspyttkjertelenzymer. Omtrent 5 til 10 % av pasientene med cystisk fibrose har en viss gjenværende bukspyttkjertelfunksjon for normal fordøyelse og kalles pankreatisk tilstrekkelig.

Pasienter med cystisk fibrose de med tilstrekkelig bukspyttkjertelfunksjon vokser bedre og har en gunstigere prognose enn de fleste pasienter med insuffisiens. Den kliniske heterogeniteten til pankreaspatologi er, i det minste delvis, forårsaket av allel heterogenitet, som diskutert nedenfor.

Hos pasienter cystisk fibrose mange forskjellige fenotyper observeres. For eksempel opplever 10-20% av nyfødte med cystisk fibrose lav tarmobstruksjon (meconeal ileus) etter fødselen, hvis tilstedeværelse krever at diagnosen cystisk fibrose utelukkes. Kjønnsorganene er også påvirket. Selv om kvinner med cystisk fibrose bare har en liten reduksjon i fruktbarhet, er mer enn 95 % av menn med cystisk fibrose infertile fordi de mangler vas deferens, en fenotype kjent som medfødt bilateral vas deferens atresi.

I et slående eksempel på allelisk heterogenitet forårsaker en delvis fenotype, har noen infertile menn som ellers er friske (dvs. ikke har noen lunge- eller pankreasmanifestasjoner) blitt funnet å ha medfødt bilateral vas deferens atresia knyttet til spesifikke mutante alleler i genet for cystisk fibrose. På samme måte har noen pasienter med idiopatisk kronisk pankreatitt mutasjoner i CFTR-genet i fravær av andre kliniske tegn på cystisk fibrose.

CFTR-gen og protein i cystisk fibrose

CFTR- genet på kromosom 7q31 assosiert med cystisk fibrose inneholder omtrent 190 kilobaser med DNA; kodende region med 27 eksoner; spådd å kode for et stort transmembranprotein på omtrent 170 kilodalton i størrelse. Basert på dets forutsagte funksjon, har proteinet kodet av CFTR blitt kalt Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator.

Hans hypotetiske struktur indikerte at proteinet må tilhøre den såkalte ABC (ATP-linked) transportproteinfamilien. Minst 18 transportproteiner av denne familien er involvert i utviklingen av Mendelske og komplekse sykdommer.

Klorkanal CFTR har fem regioner: to regioner assosiert med membranfeste, hver med seks transmembransekvenser; to områder av forbindelse med ATP; og en regulatorisk region med tallrike fosforyleringssteder. Betydningen av hver region demonstreres ved identifisering av cystisk fibrose-forårsakende missense-mutasjoner i hver region.

Åpningen av kloridkanalen er dannet av 12 transmembran segmenter. ATP binder og hydrolyserer ved nukleotidregionen, og den resulterende energien brukes til å åpne og lukke kanalen. Kanalkontroll er assosiert, i det minste delvis, med fosforylering av det regulatoriske domenet.

Patofysiologi av cystisk fibrose

Cystisk fibrose- en konsekvens av unormal transport av væsker og elektrolytter over de apikale membranene i epitelet. Denne anomalien fører til patologi i lungene, bukspyttkjertelen, tarmene, hepatobiliære treet og mannlige reproduktive kanaler. Patofysiologiske abnormiteter er best forklart for svettekjertlene.

Nedsatt funksjon CFTR betyr at klorid ikke kan reabsorberes i svettekjertelkanalen, noe som resulterer i en reduksjon i den elektrokjemiske gradienten som normalt driver bevegelsen av natrium over den apikale membranen. Denne defekten fører igjen til økte konsentrasjoner av klorid og natrium i svette. Effektene på elektrolytttransport av abnormiteter i CFTR-proteinet har også blitt grundig studert i luftveiene og bukspyttkjertelepitelet.

I lungene, økt natriumabsorpsjon og redusert sekresjon klorider føre til en reduksjon i overflatevæsken i luftveiene. Følgelig kan et lag med slim feste seg til overflaten av cellene, forstyrre hoste og slimutslipp, og gi gunstige forhold for Pseudomonas aeruginosa, det viktigste årsaken til kronisk lungeinfeksjon ved cystisk fibrose.

Genetikk av cystisk fibrose

Mutasjoner i CFTR-polypeptidet ved cystisk fibrose. Den første identifiserte mutasjonen i cystisk fibrose, sletting av fenylalaninresten i posisjon 508 (F508), i den første ATP-bindingsregionen (NBD1), er den vanligste defekten, og utgjør opptil 70 % av alle cystisk fibrose-alleler i kaukasiske populasjoner . I disse populasjonene forekommer bare syv andre mutasjoner med frekvenser over 0,5 %. Alle typer mutasjoner er beskrevet, men den største gruppen (nesten halvparten) er missense-substitusjoner.

Resten representerer punktmutasjoner andre typer, mindre enn 1 % - genomiske omorganiseringer. Selv om mer enn 1200 sykdomsassosierte cystisk fibrose-gensekvensvarianter er identifisert, forblir det faktiske antallet patogene missense-mutasjoner delvis usikkert fordi ikke alle har blitt utsatt for funksjonell analyse.

Selv om det er biokjemisk anomalier, assosiert med de fleste mutasjoner i cystisk fibrose er ukjente, har fire generelle mekanismer for proteindysfunksjon blitt beskrevet. Klasse 1-mutasjoner forårsaker abnormiteter i proteinsyntesen, slik som de som er assosiert med premature stoppkodoner eller mutasjoner som fører til RNA-ustabilitet. Fordi CFTR er et glykosylert transmembranprotein, må det behandles og glykosyleres i endoplasmatisk retikulum og Golgi-komplekset; Klasse 2-mutasjoner er resultatet av en proteindefekt som forårsaker et brudd på dens tertiære struktur.

Denne klassen illustrerer mutasjon F508, det mutante proteinet foldes ikke normalt og kan ikke gå ut av det endoplasmatiske retikulum. Imidlertid er fenotypen til F508-proteinet kompleks: i tillegg til foldeforstyrrelsen har proteinet også defekter i stabilitet og aktivering.

Viktige funksjoner nukleotid-koblede regioner og regulatorisk region er illustrert av tilfellet med mutasjoner som forårsaker cystisk fibrose som svekker proteinregulering (klasse 3-mutasjoner). Mutasjoner av 4. klasse er lokalisert i membranregionen og fører i henhold til denne lokaliseringen til forstyrrelse av kloridledning. Klasse 5-mutasjoner reduserer CFTR-kopitallet. Mutant klasse 6-proteiner syntetiseres normalt, men er ustabile på celleoverflaten.

Genkopiering ved cystisk fibrose: mutasjoner i det epiteliale natriumkanalgenet SCNN1

Selv om CFTR- det eneste genet assosiert med klassisk cystisk fibrose, flere familier med ikke-klassiske manifestasjoner (inkludert cystisk fibrose-lignende lungeinfeksjoner med mindre alvorlige fordøyelsessykdommer og økte svettekloridnivåer) har blitt funnet med mutasjoner i epitelnatriumkanalgenet SCNN1.

Dette tilsvarer den funksjonelle interaksjonen til proteinet CFTR og den epiteliale natriumkanalen. Dens viktigste kliniske betydning for tiden er demonstrasjonen av at pasienter med ikke-klassisk cystisk fibrose kan ha locus-heterogenitet, og hvis mutasjoner i CFTR-genet ikke blir funnet, bør man se etter abnormiteter i SCNN1-genet.

Genotype-fenotype korrelasjoner i cystisk fibrose. Fordi alle pasienter med klassisk cystisk fibrose har mutasjoner i genet for cystisk fibrose, skyldes klinisk heterogenitet i cystisk fibrose allelisk heterogenitet, effekten av andre modifiserende loci eller ikke-genetiske faktorer. To generaliseringer har fremkommet fra genetiske og kliniske analyser av pasienter med cystisk fibrose.