3834 0
Pearson syndrom
Medfødt sideroblastisk anemi med eksokrin pankreasinsuffisiens ble først beskrevet av N.A. Pearson i 1979. I mer enn et tiår har forskere observert 4 barn som har observert refraktær sideroblastisk anemi, vakuolisering av benmargsstamceller og eksokrypisk bukspyttkjertelinsuffisiens. Åpenbare forskjeller i bildet av blod og endringer i benmargen fra Shwachmans syndrom gjorde det mulig for forfatterne å skille dette syndromet i en egen form, som, ettersom flere og flere nye tilfeller av syndromet dukket opp, ble kalt Pearsons syndrom.Bare et tiår senere var det mulig å fastslå at syndromet er basert på en genetisk defekt, som manifesteres av flere delinger og dupliseringer av mitokondrielt DNA, mens det bør bemerkes at familiehistorien hos pasienter med Pearsons syndrom som regel, er ikke belastet, noe som tyder på den sporadiske mutasjonen.
Det er bare noen få tilfeller der samme deling ble oppdaget hos et barn som lider av Pearsons syndrom og hos en mor som lider av oftalmoplegi, noe som kan indikere en bredere fenotypisk manifestasjon av Pearsons syndrom enn det man vanligvis tror.
En endring i strukturen til mitokondrielt DNA i Pearsons syndrom er notert ikke bare i benmargen og acinocytter, men også i andre organer - nyrer, hjerte, lever, skjelettmuskulatur. Samtidig, ifølge en rekke beskrivelser, varierer hyppigheten av registrerte endringer i strukturen til mitokondrielt DNA fra 50–95 %. Histologisk er leverskade preget av akkumulering av jern i hepatopitter; nyreskade - vakuolisering av epitelet i nyretubuli, glomerulær sklerose, proksimal tubulopati, utvikling av flere kortikale cyster. Utviklingen av fibrose i noen tilfeller observeres også i hjertemuskelen, som er klinisk manifestert av hjertesvikt, vanligvis venstre ventrikkel.
I noen tilfeller kan intravital diagnose av endringer i mitokondrielt DNA ikke gi positive resultater. Samtidig er det perifere blodbildet veldig spesifikt: alvorlig makrocytisk anemi med peitropeni og trombopytopeni er notert. Effekten av bruk av cyanokobalamin, jernpreparater er ikke observert. For å korrigere anemi får de fleste pasienterg.
Benmargsbildet er representert ved redusert cytose, vakuolerte erytro- og myeloblaster, ringformede sideroblaster. Det er enkeltbeskrivelser der et typisk hematologisk bilde først dukket opp ved 2. leveår, mens syndromet med eksokrin bukspyttkjertelinsuffisiens tidligere dominerte.
Dette syndromet er preget av en progressiv økning i mitokondriell DNA-sletting gjennom hele livet, mens en viss dynamikk i en økning i hyppigheten av forekomst av slettinger over tid noteres, noe som muligens bestemmer det progressive sykdomsforløpet og spekteret av klinisk manifestasjoner av sykdommen.
Grunnlaget for eksokrin bukspyttkjertelinsuffisiens i dette syndromet er en medfødt mangel i utskillelsen av bukspyttkjertelamylase, lipase og bikarbonater. Morfologisk er strukturen til bukspyttkjertelen representert av atrofiert acinarvev og fibrotiske endringer. Med uttalte strukturelle endringer i bukspyttkjertelen, er insulinkrevende diabetes mellitus notert, inkludert i nyfødtperioden. Det skal bemerkes at det er isolerte rapporter som indikerer muligheten for fravær av klinisk uttalt bukspyttkjertelinsuffisiens i de første månedene og leveårene, men i de fleste tilfeller er steatoré, diaré og laktacidose notert.
Prognosen for sykdommen er ugunstig, de fleste pasienter opplever en nedgang i fysisk utvikling, inkludert intrauterin utvikling, og pasienter dør i løpet av de første månedene eller leveårene, og overlever sjelden til ungdomsårene. Arten og alvorlighetsgraden av sykdomsforløpet kan bestemmes av antall og plassering av DNA-delinger, samt frekvensen av deres forekomst med alderen.
Clark-Hadwild syndrom
Clark-Hadwild syndrom er bukspyttkjertelinfantilisme preget av bukspyttkjertelatrofi og hepatomegali. Det manifesteres av en forsinkelse i vekst og utvikling på bakgrunn av alvorlig steatorrhea. Atrofi registreres i henhold til ultralyd og CT. I koprogrammet er det tegn på alvorlig bukspyttkjertelinsuffisiens, fekal elastase 1 er kraftig redusert eller ikke oppdaget.Andersens syndrom
Andersens syndrom er assosiert med en genetisk betinget amylotransglukosidase mangel. Syndromet ligner klinisk på cystisk fibrose, men er mye mer alvorlig, og ender vanligvis med døden i løpet av de første 5-6 leveårene. Det er klinisk preget av hepatomegali, progressiv atrofi av bukspyttkjertelen, steatoré, hypovitaminose, anemi, bronkiektasi, eosinofili, glukosuri, etterslep i fysisk utvikling og ødematøst-ascitisk syndrom.Maev I.V., Kucheryavy Yu.A.
Disse typene mtDNA-mutasjoner vanligvis oppstår de novo i somatiske celler på et tidlig stadium av embryogenese og fører til manifestasjon av sporadiske tilfeller av mitokondrielle sykdommer. Nedarving av disse mutasjonene er ikke mulig fordi oocytter med store mtDNA-omorganiseringer antas å være ute av stand til å gi opphav til embryonal utvikling. En typisk nevrologisk manifestasjon av mtDNA-delesjoner/dupliseringer er progressiv ekstern oftalmoplegi, som kan være en del av komplekse multisystemsyndromer. Den mest studerte av dem er Kearns-Sayre-syndromet.
den sykdom preget av utvikling av progressiv ekstern oftalmoplegi (ptose, begrensning av øyeeplets bevegelser, noen ganger dobling) i 1.-2. tiår av livet i kombinasjon med pigmentær retinal degenerasjon, atrioventrikulær hjerteblokk, myopati, ataksi, nevrosensorisk døvhet, endokrine lidelser. Med et detaljert klinisk bilde dør de fleste pasienter av hjertepatologi 10-20 år etter sykdomsutbruddet. Ofte i klinikken kan en eller annen redusert versjon av Kearns-Sayre syndrom observeres.
Med laboratorium undersøkelser vanligvis oppdages en økning i nivået av protein i cerebrospinalvæsken, laktacidose, fenomenet "revet røde fibre" i muskelbiopsier. Omtrent 80 % av pasientene med Kearns-Sayre syndrom har en eller annen sletting av mitokondrielt genom som varierer fra 2 til 10,4 kb, og 30-40 % av dem har en identisk sletting av 4977 nukleotider, som fanger opp mtDNA-segmentet fra ATPase 8-genet til ND5-genet (fig. 68a).
Beskrevet over sjelden tilfeller der dupliseringer eller punktmutasjoner av mtDNA ble oppdaget hos pasienter med visse varianter av Kearns-Sayre syndrom. Alle beskrevne mutasjoner er heteroplasmatiske, og ulike nivåer av heteroplasmi i forskjellige målvev forårsaker betydelig polymorfi av de kliniske manifestasjonene av sykdommen.
Et godt eksempel spesifisert polymorfisme er Pearsons syndrom - en ondartet infantil form for benmargsskade med pancytopeni, forårsaket av de samme store mtDNA-delingene som Kearns-Sayre syndrom. Den viktigste molekylære forskjellen mellom disse sykdommene er at ved Kearns-Sayre syndrom når innholdet av mutert mtDNA i muskler 80 % mot 5 % i hematopoietiske celler, mens hos pasienter med Pearsons syndrom observeres inverse forhold.
Dessuten med alder andelen mutant mtDNA i muskelvev øker, mens den i benmargsceller tvert imot reduseres på grunn av intens mitotisk segregering mot normale stamceller.
Fra et klinisk synspunkt syn den dramatiske karakteren av situasjonen ligger i det faktum at pasienter med Pearsons syndrom, hvor de i barndommen klarte å kompensere for en dødelig defekt i hematopoiesis på bekostning av flere transfusjoner, faktisk er dømt 10-15 år senere til å utvikle en annen alvorlig og uhelbredelig mitokondriell sykdom - Kearns-Sayre syndrom.
Pearsons syndrom er en svært sjelden genetisk sykdom som viser seg i spedbarnsalderen og i de fleste tilfeller fører til tidlig død.
Oppdagelseshistorie
Et annet navn for Pearsons syndrom er medfødt med eksokrin bukspyttkjertelinsuffisiens. Sykdommen er oppkalt etter forskeren som først beskrev den i 1979 - N.A. Pearson. Syndromet ble anerkjent gjennom langtidsoppfølging av fire barn med lignende symptomer: de hadde sideroblastisk anemi som ikke responderte på standardbehandling, eksokrin bukspyttkjertelinsuffisiens og patologi av benmargsceller.
Til å begynne med fikk barna en annen diagnose - Shwachmans syndrom (medfødt bukspyttkjertelhypoplasi). Men etter en studie av blod og benmarg ble det avdekket klare forskjeller, som ga opphav til Pearsons syndrom i en egen kategori.
Årsaker til sykdommen
Studiet av årsakene til sykdommen tok omtrent ti år. Genetikere har vært i stand til å finne en genetisk defekt som fører til deling og duplisering av mitokondrielt DNA.
Selv om sykdommen er genetisk, oppstår vanligvis mutasjonen spontant, og den syke babyen blir født av helt friske foreldre. Noen ganger er det en sammenheng mellom tilstedeværelsen av oftalmopati hos moren og utviklingen av Pearsons syndrom hos barnet hennes.
DNA-defekter kan oppdages i benmargen, acinocytter i bukspyttkjertelen, så vel som i organer som ikke er hovedmålene for sykdommen - nyrer, hjertemuskel, hepatocytter. På den annen side, hos noen pasienter, i nærvær av et typisk klinisk og laboratoriebilde, er det ikke mulig å registrere endringer i mitokondrielt DNA.
Hos syke barn er det en opphopning av jern i leveren, sklerose i nyrenes glomeruli og dannelse av cyster. I noen tilfeller utvikler myokardfibrose, noe som fører til hjertesvikt.
Bukspyttkjertelen skiller ut utilstrekkelige mengder lipase, amylase og bikarbonater hos alle pasienter med Pearsons sykdom. Syndromet manifesteres ved atrofi av kjertelvevet og dets påfølgende fibrose.
Diagnostiske metoder
Med sikkerhet er det bare genetikere som kan stille en diagnose etter å ha undersøkt mitokondrielt DNA. Den vanlige analysen av perifert blod spiller også en viktig rolle: makrocytisk nøytropeni og trombocytopeni oppdages. Bemerkelsesverdig er mangelen på effekt fra "Cyanocobalamin" og jernpreparater.
Takket være dette kan du se en nedgang i det totale antallet celler, tilstedeværelsen av vakuoler i erytroblaster og utseendet til ringformede sideroblaster.
Symptomer på sykdommen
Allerede fra de første dagene av et barns liv kan man mistenke Pearsons syndrom. Symptomer på sykdommen debuterer hos spedbarn i form av pernisiøs anemi og insulinavhengig diabetes mellitus. Døsighet, sløvhet, diaré, periodisk oppkast observeres, barnet går dårlig opp i vekt. Maten blir nesten ikke fordøyd, steatoré er karakteristisk. Symptomer på diabetes mellitus oppstår, nivået av glukose i blodet stiger, og det er en tendens til acidose. Kanskje utvikling av lever-, nyre- og hjertesvikt.
Noen ganger, i tillegg til anemi, oppstår pancytopeni (mangel på ikke bare erytrocytter, men også blodplater og leukocytter), som vil manifesteres av en tendens til blødning og hyppige infeksjoner.
Behandling og prognose
Dessverre vet legene fortsatt ikke hvordan de skal slå Pearsons syndrom. Behandlingen er uspesifikk og gir kun kortsiktige resultater.
Anemi reagerer ikke på standardbehandling og krever hyppige blodoverføringer. For å forbedre funksjonen til bukspyttkjertelen er enzymer foreskrevet, og for å korrigere metabolske forstyrrelser er infusjonsterapi foreskrevet. I sjeldne tilfeller utføres en benmargstransplantasjon.
Pearsons syndrom har en ugunstig prognose: barn henger etter i fysisk utvikling, de fleste dør før de fyller to år. I isolerte tilfeller lever pasientene lenger på grunn av effektiv vedlikeholdsbehandling, men i en høyere alder fører sykdommen til muskelatrofi, karakteristisk for Kearns-Sayre syndrom.
Alvorlighetsgraden av sykdomsforløpet avhenger i stor grad av graden av DNA-skade.
) og bukspyttkjertelfunksjon. I tillegg har pasienter ofte lever- og nyresvikt, samt forstyrrelser i de endokrine kjertlene.
Pearsons syndrom tilhører gruppen mitokondrielle sykdommer. Dette betyr at utseendet er assosiert med et "brudd" i DNA - men ikke i de DNA-molekylene som finnes i kromosomene i cellekjernen og er hovedbærerne av arvelig informasjon, men i de små DNA-molekylene som finnes i mitokondrier - spesielle strukturer, som er "energifabrikkene" til celler.
Hyppighet av forekomst
Pearsons syndrom er en svært sjelden sykdom. Bare isolerte tilfeller har blitt diagnostisert i Russland. Mindre enn 100 tilfeller av Pearsons syndrom har blitt beskrevet over hele verden så langt.
Pearsons syndrom refererer til genetisk betingede sykdommer. Arven av mitokondriesykdommer skiller seg imidlertid fra arven til sykdommer forårsaket av "normale" kromosomfeil. Mitokondrielt DNA overføres til barn kun fra moren; samtidig, for manifestasjonen av sykdommen, er det nødvendig at antallet defekte mitokondrielle DNA-molekyler arvet av barnet er tilstrekkelig stort - og dette tallet avhenger av mange tilfeldige faktorer. Derfor, ved Pearsons syndrom, er genetisk rådgivning vanskelig. Både klinisk friske og syke barn kan bli født i samme familie.
Tegn og symptomer
Mange manifestasjoner av Pearsons syndrom er assosiert med manglende evne til benmargen hos pasienter til å produsere normale blodceller. Så et karakteristisk trekk ved sykdommen er sideroblastisk anemi. Dette betyr at bruken av jern for syntesen av hemoglobin forstyrres i forløperne til erytrocytter, og det er sideroblaster- celler hvor granulat av "ubrukt" jern er synlig under et mikroskop, vanligvis plassert i form av en ring rundt cellekjernen.
Anemi hos slike pasienter er ikke mottagelig for jern- og vitaminterapi, så transfusjoner av donorerytrocytter er noen ganger nødvendig. Ofte er det også et lavt nivå av blodplater (manifestert ved økt tendens til blødninger og blåmerker) og hvite blodceller (lav motstand mot infeksjoner).
Den andre viktige egenskapen ved Pearsons syndrom er utilstrekkelig produksjon av bukspyttkjertelenzymer. Som et resultat absorberes mat dårlig, kronisk diaré oppstår. Ganske ofte observeres også leversvikt, nyreproblemer og noen ganger hormonproduksjonsforstyrrelser.
De første manifestasjonene av sykdommen oppstår i en tidlig alder, noen ganger til og med fra fødselen. Barn vokser sakte og går ikke opp i vekt, utvikler seg dårlig, lider av konstant diaré, og leveren deres er forstørret. Fra tid til annen har de metabolske kriser med episoder med oppkast, døsighet osv. Alvorlige symptomer assosiert med acidose, det vil si for høy surhet i blodet, observeres også periodisk; mange kroppssystemer lider, inkludert mage-tarmkanalen, sentralnervesystemet, hjertet, muskler og åndedrettsorganer.
Diagnostikk
Ved diagnostisering av Pearsons syndrom tas både kliniske manifestasjoner og laboratorieresultater i betraktning. Studier avslører anemi med tilstedeværelsen av et betydelig antall ringsideroblaster og visse endringer i cellene i benmargen. For å studere tilstanden til bukspyttkjertelen, kan målinger av konsentrasjonen av enzymene i blodserumet og andre tester brukes. Nivået av melkesyre i blodserumet måles, siden ved Pearsons syndrom er metabolismen svekket. Andre forskningsmetoder brukes også.
Selvfølgelig kan direkte informasjon om tilstedeværelsen av Pearsons syndrom oppnås ved genetisk analyse av mitokondrielt DNA. Dessverre gir denne analysen ikke alltid pålitelige resultater, siden mitokondrielt DNA finnes i forskjellige varianter (dette kalles heteroplasmi) ikke bare i kroppen, men til og med i en enkelt celle.
Behandling
Det finnes ingen spesifikk behandling for Pearsons syndrom. Men i noen tilfeller er det mulig å lindre tilstanden til pasienter og forlenge livet.
På grunn av anemi trenger pasienter transfusjoner av blodkomponenter. Pankreasinsuffisiens krever inntak av bukspyttkjertelenzymer. Siden pasienter har nedsatt metabolisme, kan de trenge infusjonsbehandling for å korrigere vann- og elektrolyttbalansen. I tillegg, siden økt surhet i blodet vanligvis observeres ved Pearsons syndrom, får pasienter behandling med natriumbikarbonat eller dikloracetat. Antibiotika brukes til å stoppe smittsomme komplikasjoner.
Benmargstransplantasjon kan teoretisk sett føre til normalisering av blodverdier. Men dessverre fjerner det ikke andre problemer som oppstår med Pearsons syndrom. I tillegg, for lidelser som følge av Pearsons syndrom, er selve transplantasjonsprosedyren forbundet med en økt risiko og utføres nesten aldri.
Prognose
De fleste pasienter med Pearsons syndrom dør i løpet av de første 2-3 leveårene, til tross for støttende behandling. Imidlertid lever få pasienter lengre liv, og noen ganger stopper anemien av seg selv. Disse pasientene kan utvikle symptomer Kearns-Sayre syndrom- en spesiell type mitokondriell sykdom, som er preget av muskel- og andre lidelser.