Ondartede neoplasmer er en av de viktigste dødsårsakene i de fleste industrialiserte land. Den globale størrelsen av problemet med kreftsykelighet og -dødelighet kan bedømmes på grunnlag av ekspertvurderinger utført av International Agency for Research on Cancer. Således, i 2000, ble antallet nye tilfeller av kreft i verden estimert til mer enn 10 millioner mennesker, og antall dødsfall - til 6,2 millioner. Det er spådd at forekomsten av ondartede svulster vil øke til 15 millioner innen 2020, mens dødeligheten vil øke til 9 millioner per år. Den viktigste betingelsen for å lykkes med kampen mot kreft er kunnskapen om mekanismene for patogenesen av ondartet vekst, som er nødvendig for dannelsen av en adekvat terapeutisk strategi. Den moderne forståelsen av etiologien og mekanismene til kreft, oppnådd gjennom fremgang innen grunnleggende medisin og biologi, gir en ide om en rekke grunnleggende egenskaper som ondartede svulster har. Nøkkelparametrene for tumorvekst er økt evne til å formere seg, tap av evne til å fullføre differensiering og apoptotisk død, invasiv vekst og metastaser. På grunn av disse egenskapene har tumorceller en fordel i forhold til celler i normalt vev under vekst og overlevelse under samme forhold. Til tross for den enorme innsatsen som er gjort over hele verden og suksessene oppnådd innen kreftforskning, forblir problemet med etiopatogenesen av ondartede svulster generelt uløst.

Studiet av cellulære og molekylære mekanismer for regulering av spredning og apoptose av tumorceller er et av de prioriterte områdene innen moderne onkologi og patologisk fysiologi. I friskt vev etableres en balanse mellom prosessene med celleproliferasjon og celledød. I motsetning til dette er ondartet vekst basert på den autonome og ubegrensede spredningen av cellene som utgjør svulstvevet. Samtidig vises resistens mot apoptose-induksjon i transformerte celler, som også er en av nøkkelmekanismene for deres overlevelse. Cellulære mekanismer for å utløse og aktivere apoptose forstyrres som et resultat av genetiske mutasjoner, noe som fører til en reduksjon i transformerte cellers evne til å aktivere celledødsprogrammet og bestemmer progresjonen av tumorprosessen, og kan også være en av årsakene av multiresistens. Studiet av mekanismene for regulering av spredning og apoptose av tumorceller er viktig ikke bare fra synspunktet om å forstå de patogenetiske egenskapene til utviklingen og funksjonen til svulster, men lar oss også identifisere nye områder for terapi for ondartede neoplasmer. /

Nylig har det blitt gjort betydelige fremskritt i studiet av rollen til molekyler av ulike klasser i reguleringen av cellevekst. Regulerende molekyler, først og fremst hormoner og vekstfaktorer, samhandler med cellulære strukturer; vekstmodulerende faktorer inkluderer også hendelser som oppstår inne i celler under signaloverføring med deltakelse av mediatorsystemer. For å forstå mekanismene som kontrollerer cellereproduksjon, spilles en viktig rolle ved å belyse naturen til intracellulære signaler som er ansvarlige for å bytte metabolisme til et nytt nivå når tilstanden til spredning og hvile endres.

Aktiverte oksygenmetabolitter (AKM), som superoksidanionradikaler, hydroksyl-, alkoksy- og peroksidradikaler, nitrogenoksid (NO), etc., er essensielle komponenter for normal funksjon av celler. De spiller en viktig rolle i reguleringen av enzymaktivitet, opprettholder membranstabilitet, transkripsjon av noen gener, er essensielle elementer for funksjonen til en rekke mediatorsystemer og fungerer som mediatorer i dannelsen av den cellulære responsen. Dette stimulerer stor interesse for å studere rollen til frie radikaler i reguleringen av tumorcelleproliferasjon.

Akkumulerende data i litteraturen om de molekylære virkningsmekanismene til forskjellige frie radikalmolekyler indikerer deres deltakelse i reguleringen av cellevekst og differensiering. Superoksidradikal og hydrogenperoksid i lave konsentrasjoner er kjent for å stimulere celledeling. Nitrogenoksid er også involvert i reguleringen av spredningen av ulike celler, inkludert tumorceller.

Antioksidantenzymer (AOF), ved å kontrollere konsentrasjonen av radikaler, kan fungere som spredningsregulatorer. Denne antagelsen bekreftes av faktumet om en omvendt korrelasjon mellom veksthastigheten til hepatom og innholdet av Cu, ba - superoksiddismutase i den. Dermed er den høye aktiviteten til AOF ikke bare en faktor i motstanden til svulster mot frie radikaler, men kan også hemme den ubegrensede delingen av neoplasmaceller.

I patogenesen av onkologiske sykdommer er et brudd på programmert celledød (apoptose) av eksepsjonell betydning. Dataene fra mange studier indikerer at AKM på grunn av deres høye kjemiske aktivitet kan skade intracellulære strukturer og være indusere og mediatorer av apoptose. Faktorer av kjemisk og fysisk natur, som, når de virker på celler, forårsaker oksidativt stress, induserer også apoptose. Disse faktorene inkluderer ioniserende stråling og noen kreftmedisiner (for eksempel antracyklinantibiotika og cisplatin), som når de kommer inn i cellen fører til dannelse av frie radikaler. Det antas at arten av virkningen av AKM på celler er assosiert med deres intra- og ekstracellulære nivåer, men ingen spesifikke mønstre er identifisert, noe som gjør det relevant å studere effekten av oksygenradikaler på spredning og apoptose av tumorceller avhengig av konsentrasjonen.

Nitrogenoksid, som er en regulator av intra- og intercellulære prosesser, er direkte involvert i implementeringen av det apoptotiske programmet. Det antas at nitrogenoksid kan øke cytotoksisiteten til frie radikaler, og NO-genererende forbindelser, som går inn i en frie radikaloksidasjonsreaksjon, kan danne en enda mer giftig forbindelse - peroksynitritt, som skader DNA og forårsaker kovalente modifikasjoner av proteiner i cellen. , og initierer derved apoptose. Men i mange studier anses NO snarere som en antioksidant som hemmer utviklingen av radikale oksidative reaksjoner. Samtidig er det ikke noe entydig svar på spørsmålet om NO er ​​en aktivator eller en hemmer av apoptose.

En rekke grunnleggende spørsmål som er viktige for å forstå interaksjonsmønstrene mellom frie radikalmolekyler og tumorceller og de regulatoriske mekanismene for tumorcelleproliferasjon forblir uutforsket. Disse inkluderer spesielt belysning av hvilke hendelser som er innledende og avgjørende i interaksjonen mellom tumorceller og organiske hydroperoksider. For tiden tar bare noen få studier i betraktning muligheten og viktigheten av modulering av aktiverte oksygenmetabolitter av ulike stadier av celledelingsregulering: ligand-reseptor-interaksjoner, funksjonen til systemet med "second messengers", aktivering og/eller hemming av effektorcellemolekyler. Mekanismene for påvirkning av AKM på nøkkelkomponentene i det intracellulære signalsystemet til tumorceller er ikke tilstrekkelig studert. Spørsmålet om den felles effekten av oksygenradikaler og NO på proliferasjonspotensialet til tumorceller forblir uutforsket. Løsningen av disse problemene kan tjene som grunnlag for å forstå de patogenetiske mekanismene til neoblastomogenese, og dette kan igjen utvikle mer effektive tilnærminger til den komplekse patogenetiske terapien av ondartede neoplasmer.

Hensikt og mål med studien.

Målet med denne studien var å studere rollen til frie radikaler, nitrogenoksid og antioksidantenzymer i mekanismene for regulering av spredning og apoptose av tumorceller.

For å nå målet ble følgende oppgaver satt:

4. Å studere rollen til arakidonsyre i mekanismene for regulering av spredning og apoptose av tumorceller. For å vurdere effekten av frie radikaler på frigjøring av arakidonsyre fra fosfolipider av tumorcellemembraner og vise rollen til fosfolipidmetabolismeenzymer i denne prosessen.

Vitenskapelig nyhet

For første gang ble det utført en omfattende studie av effekten av stoffer som genererer frie radikaler og nitrogenoksiddonorer i et bredt spekter av konsentrasjoner på aktiviteten til proliferative prosesser i celler fra eksperimentelle tumorlinjer og induksjon av apoptose i dem. Det ble funnet at virkningsretningen til de studerte forbindelsene varierer avhengig av konsentrasjonen, nemlig med en reduksjon i dosen, reduseres den hemmende effekten på spredning og induksjon av apoptose, og når konsentrasjonen når 10-6 M eller mindre, stimulering av cellereproduksjon observeres.

Kinetikken til interaksjonen av organiske peroksider med tumorceller ble studert for første gang, og ekstracellulær produksjon av glutationperoksidase og lavmolekylære komponenter med antiradikal aktivitet ble funnet.

For første gang ble konsentrasjonsavhengigheten av effekten av frie radikaler på frigjøring av arakidonsyre fra membranfosfolipider og forholdet til denne prosessen med spredning og apoptose av tumorceller vist. Det er fastslått at under virkningen av høye konsentrasjoner av AKM, som hemmer proliferative prosesser og induserer apoptose, er det en betydelig frigjøring av arakidonsyre fra membranfosfolipider og hemming av dens inkorporering i dem. Derimot resulterer AKM ved lave proliferasjonsstimulerende doser i en mindre uttalt frigjøring av fettsyrer samtidig som fosfolipidreparasjon opprettholdes. Det ble vist at frigjøring av arakidonsyre fra membranfosfolipider medieres ved aktivering av fosfolipase A. Effekten av nitrogenoksid på disse prosessene var lik, men mindre uttalt.

Nye data er innhentet om avhengigheten av aktiviteten til antioksidantenzymer på alvorlighetsgraden av proliferative prosesser i cellene til en eksperimentell svulst, godartede og ondartede svulster i det menneskelige brystet. Hurtigvoksende svulster er preget av lav aktivitet av antioksidantenzymer, mens med en reduksjon i alvorlighetsgraden av proliferative prosesser oppstår en økning i aktiviteten til antioksidantenzymer.

Evnen til nitrogenoksiddonorer (natriumnitritt, natriumnitroprussid og L-arginin) til å beskytte tumorceller mot de toksiske effektene av peroksyradikaler og doksorubicin ble vist for første gang. Muligheten for å bruke NO-donoren -nitrosoguanidin for å øke antitumoreffekten av doksorubicin er eksperimentelt bevist.

Teoretisk og praktisk betydning

Resultatene av studien utvider den grunnleggende forståelsen av mekanismene for regulering av proliferativ aktivitet og apoptotisk død av tumorceller betydelig. Det er vist at stoffer som genererer frie radikaler og nitrogenoksiddonorer, avhengig av konsentrasjonen, kan aktivere både proliferativ aktivitet og apoptose av tumorceller, noe som bekrefter eksistensen av et intracellulært reguleringssystem som er vanlig for disse prosessene, hvorav en del er oksygen. og nitrogenradikaler.

Resultatene som er oppnådd danner nye ideer om de biokjemiske mønstrene for interaksjonen mellom tumorceller og aktiverte oksygenmetabolitter, og beviser muligheten for ekstracellulær regulering av nivået av frie radikaler oksidasjon og interaksjonen av peroksider med det intracellulære signalsystemet.

Data om forholdet mellom aktiviteten til antioksidantenzymer og intensiteten av proliferative prosesser kan tjene som grunnlag for å velge ytterligere informative kriterier for å vurdere de biologiske egenskapene til svulster, spesielt deres proliferative aktivitet, som igjen kan brukes som prognostiske faktorer. Dataene som er oppnådd indikerer at nitrogenoksiddonorer kan beskytte tumorceller mot skader fra frie radikaler og fungere som faktorer i utviklingen av medikamentresistens. Alt dette skal bidra til et mer nøye utvalg av legemidler som kan stimulere dannelsen av nitrogenoksid og peroksider i kroppen til pasienter med ondartede sykdommer ved forskrivning av kjemoterapi. I tillegg underbygger arbeidet eksperimentelt muligheten for å bruke nitrogenoksiddonorer for å øke antitumoreffekten av antracyklinantibiotika.

Forslag som skal forsvares 1. Superoksidradikal, organiske peroksider og nitrogenoksiddonorer, avhengig av konsentrasjonen, kan vise både cytotoksisk aktivitet mot tumorceller og indusere deres apoptose og stimulere deres spredning.

2. Effekten av peroksider og nitrogenoksiddonorer på spredning og apoptose medieres av interaksjon med det lipidsignaloverførende systemet, inkludert arakidonsyre.

3. Aktiviteten til antioksidantenzymer reduseres i fasen med rask logaritmisk vekst av eksperimentelle svulster sammenlignet med fasen med langsom stasjonær vekst og i ondartede svulster i brystkjertelen med den høyeste mitotiske indeksen.

4. Nitrogenoksiddonorer (natriumnitritt, natriumnitroprussid og L-arginin) reduserer den hemmende effekten av peroksyradikaler på tumorcelleproliferasjon og hemmer induksjonen av apoptose in vitro.

Godkjenning av arbeid

Hovedresultatene av arbeidet ble rapportert på symposiet for CIS-landene "Clinical and experimental aspects of cell signaling" (Moskva, 28.-29. september 1993), på V All-Russian Conference on Cell Pathology (Moskva, 29. november). -30, 1993), på VI Symposium on lipid biochemistry (St. Petersburg, 3.-6. oktober 1994), på den andre internasjonale konferansen om klinisk kjemiluminescens (Berlin, Tyskland, 27.-30. april 1996), på den andre Kongressen for Biokjemisk samfunn ved det russiske vitenskapsakademiet (Moskva, 19.-32. mai 1997), på den internasjonale konferansen "Regulering av biologiske prosesser av frie radikaler: rollen til antioksidanter, frie radikaler og chelatorer" (Moskva-Yaroslavl 10.-13. mai 1998), på den regionale vitenskapelige konferansen "Topical issues of cardiology" (Tomsk, 14.-15. september 2000), på den 7. ESACP-kongressen (Caen, Frankrike, 1.-5. april 2001), på 7. internasjonale konferanse "Eicosanoider og andre bioaktive lipider i kreft, inflammasjon og relaterte sykdommer" (Nashville, USA, 14.-17. oktober 2001), på VI International internasjonal konferanse "Bioantioxidant" (Moskva, 16.-19. april 2002), på den tredje kongressen for onkologer og radiologer fra CIS-landene (Minsk, 25.-28. mai 2004).

Publikasjoner

Avhandlingens struktur og omfang

Avhandlingen består av en introduksjon, 3 kapitler, en konklusjon, konklusjoner og en liste over sitert litteratur. Verket er presentert på 248 sider og illustrert med 29 figurer og 19 tabeller. Bibliografien omfatter 410 litterære kilder, hvorav 58 er innenlandske og 352 er utenlandske.

1. Påvirkningen av frie radikaler på spredningen av tumorceller er doseavhengig. Oksygenradikaler (superoksidradikal, organiske peroksider) og nitrogenoksidgivere i høye

3 5 konsentrasjoner (10"-10" M) hemmer spredning, og ved lave konsentrasjoner (10"b-10"9 M) viser de vekststimulerende aktivitet mot ascitiske tumorceller. Et unntak er nitrosoguanidin, som ikke aktiverer proliferative prosesser i tumorceller i området av studerte konsentrasjoner.

2. Graden av induksjon av apoptose av tumorceller av organiske peroksider og nitrogenoksiddonorer er mer uttalt med en økning i konsentrasjonen av forbindelsene som brukes. Økt programmert celledød er ledsaget av hemming av deres proliferative aktivitet.

3. Kinetikken til interaksjonen av eksogene peroksider med askitiske tumorceller er preget av et langsommere forfall sammenlignet med normale celler (lymfocytter og erytrocytter).

4. Tumorceller utskiller ekstracellulært glutationperoksidase og lavmolekylære ikke-proteinforbindelser med antiradikal aktivitet.

5. Tilstanden av proliferativ aktivitet til transformerte celler er preget av en økning i metabolismen av fosfolipider, som uttrykkes i en økning i inkorporering av arakidonsyre i membranfosfolipider, hovedsakelig i fosfatidylkolin og kardiolipin, sammenlignet med hvilende celler.

6. Under virkningen av frie radikaler i konsentrasjoner som stimulerer spredning, observeres en tredobling av frigjøringen av arakidonsyre fra fosfolipidene til tumorceller mens reparasjonsprosesser i membranene opprettholdes, og under virkningen av toksiske doser - en syvdobling , som er ledsaget av en fullstendig hemming av prosessene for membranreparasjon. Effekten av nitrogenoksidgivere er den samme, men mindre uttalt. Hovedrollen i frigjøringen av arakidonsyre fra membranfosfolipider spilles av fosfolipase A2.

7. I ascites og solide svulster av Ehrlich-karsinom, i fasen med rask logaritmisk vekst, observeres en reduksjon i aktiviteten til antioksidantenzymer (superoksiddismutase, glutationperoksidase og glutationtransferase) sammenlignet med fasen med langsom stasjonær vekst.

8. Ved brystfibroadenomer øker aktiviteten til antioksidantenzymer med en økning i svulstens mitotiske indeks. I kontrast, i brystkreftvev, observeres en reduksjon i aktiviteten til antioksidantenzymer ved de høyeste verdiene av den mitotiske indeksen.

9. Nitrogenoksiddonorer (natriumnitroprussid, natriumnitritt, L-arginin) reduserer graden av hemming av tumorcelleproliferasjon forårsaket av stoffer som genererer peroksyradikaler og hemmer apoptose indusert av frie radikaler.

10. Kombinasjon av nitrogenoksiddonorer (natriumnitroprussid, natriumnitritt, L-arginin) ved en konsentrasjon på 10-4-10"5 m og doksorubicin

5 7 fører til en reduksjon i tumortoksisiteten til antibiotikumet (10" - 10" M). Natriumnitroprussid, natriumnitritt i en konsentrasjon på 10-3 M og nitrosoguanidin i en konsentrasjon på 10-4 M forsterker den tumoritoksiske effekten av doksorubicin.

11. Nitrosoguanidin øker den terapeutiske effekten av doksorubicin i eksperimentet, reduserer størrelsen på Ehrlichs karsinom med 3 ganger og øker nivået av induksjon av apoptose og nekrose av tumorceller.

KONKLUSJON

Grunnlaget for ondartet vekst er en progressiv og autonom økning i en genetisk ustabil cellemasse, hvor celler med det mest aggressive potensialet hele tiden velges ut. Dysregulering av antall celler i svulster er et resultat av en ubalanse i prosessene med spredning og apoptose. Studiet av de molekylære mekanismene som ligger til grunn for disse prosessene har blitt et av de mest presserende problemene innen moderne onkologi og patologisk fysiologi de siste årene. Viktigheten av å løse dette problemet bestemmes av forholdet mellom forstyrrelser i reguleringen av cellereproduksjon og dødsprosesser og fremveksten og utviklingen av ondartede svulster, som er nødvendig for å forstå patogenesen til kreft, samt søke etter nye retninger i behandling av ondartede neoplasmer.

For tiden er mekanismene for regulering av proliferativ aktivitet og apoptose av tumorceller av frie radikaler ikke godt forstått. En viktig oppgave er å identifisere de ledende mekanismene som er ansvarlige for de endelige biologiske effektene av denne klassen av molekyler. I følge litteraturen er reguleringen av proliferativ aktivitet og apoptose av frie radikaler en multifaktoriell prosess, som utføres gjennom deres interaksjon med spesifikke signaloverføringssystemer. En viktig rolle i reguleringen av veksten av tumorceller og deres død tilhører det frie radikalet NO", som er den viktigste biologiske effektoren. Det er imidlertid kun noen få studier som tar hensyn til muligheten og betydningen av modulering av frie radikaler av ulike stadier av reguleringen av cellevital aktivitet, inkludert endringer i enzymaktivitet, genuttrykk osv. Til nå har antioksidantenzymer knapt blitt vurdert ut fra deres mulige rolle i reguleringen av proliferative prosesser ved å endre nivået av oksidativ metabolisme i celler.

Spørsmålet om effekten av lave doser av frie radikaler på membrankomponenter - fosfolipider og enzymer i deres metabolisme er fortsatt en av de minst studerte. Rollen til nitrogenoksid og dets kombinasjon med andre friradikalmolekyler i implementeringen av proliferative eller apoptotiske mekanismer er utilstrekkelig beskrevet. Åpenbart har NO en signifikant, men fortsatt utilstrekkelig belyst, effekt på antitumorterapi. Muligheten for å bruke forbindelser som genererer nitrogenoksid for å øke effektiviteten av disse typene antitumorterapi, hvis virkningsmekanisme er basert på frie radikaler på skade på ondartet vev, slik som kjemoterapi med antracyklinantibiotika, er ikke studert.

Disse omstendighetene fungerte som utgangspunkt for å sette målet, som var å studere rollen til frie radikaler, nitrogenoksid og antioksidantenzymer i reguleringen av spredning og apoptose av tumorceller. Dette antok:

1. Å studere effekten av aktiverte oksygenmetabolitter, organiske peroksider og nitrogenoksiddonorer på den proliferative aktiviteten til tumorceller.

2. Å studere effekten av aktiverte oksygenmetabolitter og nitrogenoksid på induksjon av apoptose i tumorceller.

3. Å studere kinetikken til interaksjonen av eksogene peroksider med tumorceller og finne ut rollen til enzymatiske og ikke-enzymatiske antioksidanter i denne prosessen.

4. Å studere rollen til arakidonsyre i mekanismene for regulering av spredning og apoptose av tumorceller. Evaluer effekten av frie radikaler på frigjøring av arakidonsyre fra fosfolipider fra tumorcellemembraner og vis enzymene til fosfolipidmetabolisme i denne prosessen.

5. Å studere avhengigheten av aktiviteten til antioksidantenzymer på spredningshastigheten og strukturell organisering av svulster i eksperimentet.

6. Vurder forholdet mellom aktiviteten til antioksidantenzymer og spredningen av benigne og ondartede brysttumorceller.

7. Å studere den felles effekten av frie radikaler og NO-genererende forbindelser på spredning og apoptose av tumorceller.

8. Å studere effekten av nitrogenoksiddonorer på tumortoksisk effekt av doksorubicin in vitro.

9. Vurder muligheten for å bruke nitrogenoksiddonorer for å øke den terapeutiske effekten av antracyklinantibiotika.

Studien av påvirkningen av frie radikaler og nitrogenoksiddonorer på spredning og apoptose av tumorceller ble utført på eksperimentelle modeller av P-815 mastocytom og Ehrlichs ascitisk karsinom.

Som et resultat av studiene ble det funnet at effekten av ulike oksygenradikaler og nitrogenoksiddonorer på den proliferative aktiviteten til tumorceller av P-815 mastocytom og Ehrlich karsinom var avhengig av konsentrasjonen og den kjemiske strukturen til forbindelsene som ble brukt. Den generelle trenden for deres innflytelse på tumorceller besto i en uttalt cytotoksisk effekt av høye tc-konsentrasjoner (10" - 10" M), som ble uttrykt i en reduksjon i nivået av DNA-syntese og følgelig proliferativ aktivitet. Med en reduksjon i konsentrasjon (1 (U6 M og under), oppsto en reduksjon i den cytotoksiske effekten, som direkte ble til stimulering av spredningen av tumorceller. Dette mønsteret ble avslørt i virkningen av superoksydradikalet, 2,2 "azo- bis (2-amidinopropan) (ABAP), som produserer peroksyradikaler, tertiært butylhydroperoksid, linolensyreperoksid og nitrogenoksiddonorer, med unntak av nitrosoguanidin, som ikke hadde noen stimulerende effekt på DNA-syntesen i det studerte konsentrasjonsområdet. nitroargininmetylester endret praktisk talt ikke hastigheten på DNA-syntese i P-815 mastocytomtumorceller, og i Ehrlich-karsinomceller førte det til en nesten 50 % reduksjon i denne prosessen. Disse dataene indikerer et annet bidrag av NO dannet i NO- syntasereaksjon på vekstregulerende prosesser i ulike typer tumorceller. En lignende konsentrasjonsavhengighet ble også avslørt i virkningen av doksorubicin på DNA-syntese n i tumorceller. Antibiotikakonsentrasjoner (10" M og under) ble funnet å stimulere proliferative prosesser i svulster. Det skal bemerkes at det er et felles konsentrasjonsområde for alle forbindelser som genererer frie radikaler, inkludert doksorubicin

10" - 10" M), der de viser vekstfremmende egenskaper. Av alle ACM-ene som ble studert, var den minst giftige superoksidanionradikalen, som stimulerte celleproliferasjon fra en konsentrasjon på 6><10"6 М.

Dataene innhentet i dette arbeidet er i samsvar med resultatene fra en studie av Golob, W. et al. som også avslørte avhengigheten av den proliferative aktiviteten til tumorceller på konsentrasjonen av AKM.

Det er fastslått at lipidhydroperoksider i en konsentrasjon på 1(G6 M og under) stimulerer delingen av tykktarmskreftceller.Forfatterne mener at en mulig mekanisme for denne prosessen er en økning i ekspresjonen av cyclin og cyclin-avhengig kinase 4 ,g, som fremmer overgangen av celler fra O0- og O-fasene i fase 8, hvor DNA-syntese skjer. En økning i konsentrasjonen av lipidperoksider og eksponeringstid førte til oksidativ skade på DNA og stans av mitose i O0/Ob-fasen, som bidro til opphør av cellepopulasjonsvekst. Disse dataene, så vel som resultatene oppnådd i dette arbeidet, er bevis på oksygenradikalers deltakelse i reguleringen av den proliferative aktiviteten til tumorceller.

For tiden er det vanskelig å si noe om tiden som kreves for induksjon av tumorcelledeling under påvirkning av frie radikaler. Eksperimenter for å bestemme tidspunktet for induksjon av proliferasjon av bakteriestammer og hepatocytter viste at superoksydradikalet begynner å indusere en proliferativ respons etter 20 minutter fra starten av inkubasjonen. Ytterligere studier er nødvendig for å bestemme denne parameteren i kulturer av tumorceller og vev.

Dermed kan det konkluderes med at intensitetsnivået av oksidativt stress bestemmer dens endelige biologiske effekt i området fra den destruktive cytotoksiske effekten ved høye konsentrasjoner av oksidasjonsmidler til reguleringen av den funksjonelle tilstanden til celler ved fysiologiske konsentrasjoner. I en rekke forskjellige fysiologiske funksjoner av frie radikaler, er en viktig rolle okkupert av evnen til å påvirke den proliferative aktiviteten til celler.

En balanse mellom prosessene med spredning og apoptose er avgjørende for utviklingen av normalt vev. Konsekvensen av ubalanse mellom dem er ubegrenset ondartet vekst. Derfor er det tilrådelig å studere effekten av frie radikaler på tumorcelleproliferasjon i kombinasjon med vurdering av deres effekt på apoptose. En studie av effekten av peroksider på programmert celledød av Ehrlich-karsinomceller viste at de mest uttalte resultatene ble oppnådd ved bruk av tertiært butylhydroperoksid, som induserte apoptose ved mikromolare konsentrasjoner, mens ABAP krevde en økning i effektive doser opp til 10 ". En reduksjon i konsentrasjonen av peroksyradikaler i inkubasjonsmediet førte til hemming av apoptoseprosessen En mulig mekanisme for induksjon av apoptose av prooksidanter er sannsynligvis oksidasjon eller reduksjon av SH-grupper av proteiner - mediatorer av programmert celledød, som f.eks. transkripsjonsfaktorer c-Bob, c-Dt, AP-1, etc. .

I motsetning til peroksyradikaler var effekten av doksorubicin på induksjon av apoptose bølgende, og med økende konsentrasjon ble det ikke observert noen økning i programmert død av tumorceller. Dette antyder at ved høye konsentrasjoner er hovedformen for realisering av antitumoreffekten til antibiotika induksjon av tumorcelle-nekrose. Det skal bemerkes at sammen med en økning i apoptotisk død under virkningen av doksorubicin ved lave konsentrasjoner, økte også den proliferative aktiviteten til tumorceller. Dette skyldes sannsynligvis eksistensen av universelle signalveier som er involvert i reguleringen av begge prosessene. Om

Bruken av nitrogenoksiddonorer i en konsentrasjon førte til en signifikant aktivering av apoptoseinduksjon sammenlignet med kontrollnivået. En reduksjon i konsentrasjonen av de studerte giverne til 10-5 M forårsaket inhibering av starten av det apoptotiske programmet En økning i antall apoptotisk døde celler 1,5 ganger høyere enn kontrollen ble observert under virkningen av L-arginin.

Når vi analyserte dataene våre, bemerket vi derfor en konsentrasjonsavhengighet av effekten av stoffer som genererer frie radikaler, inkludert nitrogenoksiddonorer, på proliferativ aktivitet og induksjon av apoptose av tumorceller. Høye konsentrasjoner av disse forbindelsene hemmet proliferativ aktivitet og induserte apoptose av tumorceller. En reduksjon i konsentrasjonen av aktive midler i inkubasjonsmediet førte til en økning i spredningen av tumorceller og en reduksjon i prosessen med å utløse programmert celledød. Generelt kan redokspotensialet være en viktig faktor som påvirker kinetikken til tumorvekst, som bestemmes av den mitotiske og apoptotiske aktiviteten til celler.

Fenomenene stimulering og inhibering av tumorcelleproliferasjon under påvirkning av henholdsvis lave og høye konsentrasjoner av peroksidradikaler, doksorubicin og ME-genererende forbindelser er av interesse fra teoretiske og praktiske synspunkter. Fra et teoretisk synspunkt er de oppnådde resultatene i god overensstemmelse med konseptet til G. Selye og eksisterende ideer basert på tallrike litteraturdata om at lave doser av giftige stoffer (svak kjemisk stress) har en stimulerende effekt, og deres høye doser har en tilsvarende skadelig effekt, frem til celledød. I tillegg indikerer dataene som er oppnådd at et brudd i systemet for regulering av syntesen av nitrogenoksid og reaktive oksygenarter kan være langt fra å være likegyldig til den proliferative aktiviteten til tumorceller. Fra et praktisk synspunkt er de oppnådde resultatene av interesse på grunn av det faktum at reelle populasjoner av tumorceller i kroppen til kreftpasienter er heterogene og varierende i mange fenotypiske egenskaper. I denne forbindelse er det umulig å utelukke muligheten for eksistensen av cellekloner i samme tumorknute med en annen terskel for følsomhet for stråling og kjemoterapeutiske effekter. Som et resultat kan spesifikk antitumorterapi føre til døden av en betydelig masse tumorceller, men samtidig ha en stimulerende effekt på spredningen av individuelle svært resistente celler, noe som resulterer i generalisering av tumorprosessen.

Regulering av spredning og apoptose av tumorceller er en kompleks flertrinnsprosess, inkludert i det innledende stadiet interaksjonen av et regulatorisk molekyl med spesifikke reseptorer. Siden reseptorapparatet for frie radikaler (med unntak av nitrogenoksid) ennå ikke er blitt karakterisert, for å belyse mekanismen som disse stoffene kan påvirke det komplekse regulatoriske intracellulære systemet med, syntes det nødvendig å studere parametrene til interaksjon av peroksyradikaler med plasmamembranen og deres innflytelse på metabolismen av de viktigste lipidkomponentene i membraner - fosfolipider.

Resultatet av interaksjonen av tertiært butylhydroperoksid med plasmamembranene til tumorceller var dens nedbrytning med dannelse av peroksidradikaler, som kan gi opphav til oksidasjonskjeden av lipider, proteiner og DNA. Studiet av kinetikken til GPTB-nedbrytning i cellesuspensjonen til P-815 mastocytom, EL-4 lymfom og Ehrlichs karsinom viste at denne prosessen i tumorceller går mye langsommere enn i normale celler. I tillegg ble ekstracellulær produksjon av proteiner med glutationperoksidaseaktivitet og lavmolekylære forbindelser med uttalt antiradikal aktivitet avslørt. Dette indikerer eksistensen av et ekstracellulært nivå av beskyttelse av tumorceller mot oksidativt stress, noe som bekreftes av dataene til SapMhot, som viste evnen til humane leukemiceller til å produsere katalase ekstracellulært.

Et annet aspekt ved interaksjonen mellom frie radikaler og membraner er effekten på metabolismen av fosfolipider, som inkluderer arakidonsyre. Det er en forløper for en viktig klasse av fysiologisk aktive forbindelser - eikosanoider, som av mange forskere anses som lokale hormoner og påvirker intracellulære prosesser, inkludert spredning. I det nåværende arbeidet ble det vist at ved aktivering av proliferasjonen av transformerte fibroblaster, observeres en økning i metabolismen av arakidonsyre, som kommer til uttrykk i en økning i dens inkorporering i fosfolipider, hovedsakelig i fosfatidylkolin og kardiolipin.

Studiet av effekten av frie radikaler på frigjøring og inkorporering av arakidonsyre i membranene til tumorceller viste at tertiært butylhydroperoksid ved lave konsentrasjoner, som aktiverer spredningen av tumorceller, økte frigjøringen av arakidonsyre fra fosfolipider med 3 ganger uten påvirker prosessen med å innlemme dem i dem. Under påvirkning av toksiske doser av GPTB ble det funnet at peroksid signifikant (7 ganger) stimulerte frigjøringen av fettsyrer fra cellulære fosfolipider og hemmet reparative prosesser, som kan være en viktig faktor i forstyrrelsen av den strukturelle og funksjonelle tilstanden til membraner. . Frigjøringen av α-arakidonsyre var assosiert med aktiveringen av PLA, mens aktivitetene til lysofosfolipidlipase, acylCoA: lyog acylCoA-syntetase ikke endret seg under virkningen av HPTB.

Donorer av nitrogenoksid hadde en lignende, men mindre uttalt effekt. Inkubasjon av P-815 mastocytomtumorceller i et medium som inneholder NaCl i ulike konsentrasjoner førte til en økning i frigjøring av α-arachidonsyre fra fosfolipidmembraner med 36 % sammenlignet med kontrollnivået. Samtidig hadde ikke L-arginin en aktiverende effekt på frigjøring av arakidonsyre fra fosfolipidene i tumorcellemembraner. Studiet av inkorporering av arakidonsyre i fosfolipidene til tumorcellemembraner viste at tilsetning av høye konsentrasjoner av NaNO2 (10" M) til inkubasjonsmediet for P-815 mastocytoma tumorceller førte til inhibering av denne prosessen.

Effekten av GPTB- og nitrogenoksiddonorer ved konsentrasjoner som stimulerer spredning uttrykkes således i en økning i utbyttet av fettsyre, som senere kan brukes som et substrat for syntese av biologisk aktive eikosanoider. Metabolitter av arakidonsyre er involvert i overføringen av det proliferative signalet, og en økning i innholdet under påvirkning av frie radikaler kan være en av årsakene som fører til økt spredning av tumorceller. På den annen side fører en overdreven økning i nivået av fri arakidonsyre inne i celler, som ble observert under påvirkning av HPTB og en nitrogenoksiddonor i høye doser, som har en toksisk effekt, til apoptotisk død av neoplasmaceller. Involveringen av fri arakidonsyre i induksjonen av apoptose støttes av studier som viser dens viktige rolle i kaspaseaktivering.

96, 160] og en økning i permeabiliteten til mitokondrielle membraner for cytokrom C og AP7.

Parallelt med økningen i konsentrasjonen av fri arakidonsyre under påvirkning av toksiske doser av peroksid, ble det observert akkumulering av produktet av fosfolipasehydrolyse, lysofosfatidylkolin. Lysofosfatidylkolin regnes også som et cytotoksisk produkt, som er et vaskemiddel som ødelegger stabiliteten til lipid b og lag. Induksjon av apoptose av tumorceller kan være en konsekvens av en økning i innholdet av både fri arakidonsyre og lysofosfolipider under påvirkning av høye konsentrasjoner av frie radikaler.

Dermed fant vi at reguleringen av både den proliferative aktiviteten til tumorceller og induksjonen av apoptose kan utføres av frie radikaler gjennom påvirkning på nivået av fri arakidonsyre, som sannsynligvis er en av komponentene i det universelle intracellulære signalet transduksjonsvei. Bytting og bestemmelse av en spesifikk vei for signalrealisering avhenger av konsentrasjonen av det aktive middelet.

For å opprettholde et stasjonært nivå av frie radikaler og blokkkjedereaksjoner, uttrykkes antioksidantenzymer i celler, som kan ha en betydelig innvirkning på alle fysiologiske prosesser regulert av disse svært aktive molekylene. I det presenterte arbeidet ble det derfor funnet en sammenheng mellom aktiviteten til nøkkelenzymer i superoksidradikal metabolisme, organiske peroksider og alvorlighetsgraden av proliferative prosesser i tumorceller både i eksperimentet på modeller av ascitisk og solid vekst av Ehrlich-karsinom og hos mennesker svulster. En signifikant (med flere ganger) økning i SOD-aktivitet ble observert under overgangen til Ehrlich-karsinomceller fra den logaritmiske fasen, som er preget av en høyere veksthastighet, til den stasjonære fasen. Studien av xanthine oxidase, et enzym som katalyserer dannelsen av superoksidradikal, viste sin maksimale aktivitet i den logaritmiske fasen av tumorvekst, mens en signifikant reduksjon i aktiviteten til dette enzymet skjedde i den stasjonære fasen.

En økning i xantinoksidaseaktivitet i den logaritmiske vekstfasen på den ene siden og en reduksjon i SOD-aktivitet på den annen side gir derfor grunn til å tro at prosessen med superoksidradikalproduksjon fortsetter aktivt med høy tumorveksthastighet , mens elimineringen er hemmet. Resultatene presentert i denne artikkelen indikerer et nært forhold mellom nøkkelenzymene i superoksidradikal metabolisme og aktiviteten til proliferative prosesser i tumorceller. Hemming av spredningshastigheten i den stasjonære fasen av tumorvekst kan etter vår mening være assosiert med en betydelig økning i superoksiddismutaseaktivitet i denne fasen. Det kan konkluderes med at SOD, ved å kontrollere konsentrasjonen av Or, tilsynelatende er en av regulatorene for proliferativ aktivitet. En betydelig forskjell i aktiviteten til enzymer i ascitisk og fast form forklares av det faktum at en ascitisk svulst er preget av en høy celleproliferasjonshastighet.

En nær sammenheng mellom aktiviteten til glutationavhengige enzymer og fasen og formen for vekst av Ehrlichs karsinom er også påvist. Aktiviteten til glutationavhengige enzymer - GP og GT i askitiske tumorceller i logaritmisk vekstfase var signifikant lavere sammenlignet med andre vekstfaser og enzymaktivitet i en solid svulst. I den stasjonære vekstfasen ble det observert en betydelig økning i aktiviteten til begge enzymer, både i fast og ascitisk form. Siden disse enzymene regulerer det intracellulære bassenget av organiske peroksider, er deltakelsen av sistnevnte i prosessene som regulerer tumorcelleproliferasjon ganske sannsynlig.

På eksemplene på ondartede og godartede svulster i den humane brystkjertelen ble det utført en sammenlignende vurdering av aktiviteten til antioksidantenzymer avhengig av den mitotiske indeksen til de studerte svulstene. Disse studiene viste de samme trendene mot en reduksjon i AOF-aktivitet med en økning i antall delende celler, noe som ble demonstrert i eksperimentelle modeller.

Det er fastslått at avhengigheten av enzymatisk aktivitet av alvorlighetsgraden av proliferative prosesser i godartede og ondartede svulster har grunnleggende forskjeller.

Således har vi vist at i fibroadenomer i brystkjertelen med en økning i mitotisk indeks (opptil 7-12°/00), ble det observert en økning i aktiviteten til nesten alle de studerte enzymene, og den mest uttalte økningen var registrert for katalase og glutationtransferase. Endringen i glutationperoksidaseaktivitet var minst signifikant. Lave verdier av aktiviteten til xantinoksidase som produserer superoksidradikalet ble observert i vevet til godartede svulster med lav spredningshastighet. Slike resultater indikerer sannsynligvis en fysiologisk økning i AOF-aktivitet som respons på en økning i produksjonen av aktiverte oksygenmetabolitter under celledeling, deres rettidige avgiftning og vedlikehold av redoksbalanse i godartede tumorceller.

I kontrast, i brystkreftvev, har formen for avhengighet av AOF-aktivitet på den mitotiske indeksen en annen karakter. I svulster med den høyeste mitotiske indeksen (>35°/oo) ble den laveste aktiviteten til SOD, GT, HP, GT registrert. Det eneste unntaket var den høye aktiviteten til katalase. Nedgangen i aktivitetene til GP og GR med økning i antall mitoser i svulster var lineær, mens endringer i SOD og HT ble uttrykt av en mer kompleks sammenheng. De presenterte resultatene indikerer at eliminering av AKM ikke forekommer i tumorceller i riktig grad. En økning i den mitotiske aktiviteten til ondartede svulster kan være ledsaget av en økning i produksjonen av superoksidradikal. Denne antagelsen bekreftes av økningen i aktiviteten til xanthinoksidase, som katalyserer dannelsen av endogene superoksidradikaler i mange aktivt prolifererende svulster, som vist i våre eksperimenter. De eksisterende eksperimentelle dataene bekrefter antakelsen om at konsentrasjonen øker innenfor fysiologiske grenser i aktivt prolifererende celler. En rekke arbeider har vist et høyt konstitutivt nivå av hydrogenperoksid i tumorceller. Det er sannsynlig at disse radikalene videre deltar i den oksidative modifikasjonen av DNA, forårsaker en genotoksisk effekt og fremmer tumorprogresjon, og opprettholder dens ondartede tilstand, invasivitet og metastatiske potensial.

Til tross for at det kreves ytterligere studier for definitive konklusjoner om rollen til AOF i reguleringen av tumorcelleproliferasjon, er de første studiene på bruk av disse enzymene i tumorterapi nå utført. Data om evnen til SOD til å hemme celleproliferasjon med økt ekspresjon av enzymet tjente som grunnlag for de første eksperimentene med bruk av SOD- og SOD-mimetika som antitumormidler. Eksperimentet viste regresjon av tumorkulturer ved transfeksjon av cDNA av Mn-SOD-enzymet inn i dem. Dermed åpner muligheten for inhibering av tumorcelleproliferasjon av antioksidantenzymer muligheten for deres bruk som antitumormidler.

Dataene presentert i dette arbeidet beviser muligheten for regulering av frie radikaler av slike viktige funksjonstilstander som spredning og apoptose av tumorceller. Samspillet mellom oksygen- og nitrogenradikaler med intracellulære signaltransduksjonssystemer spiller en viktig rolle i mekanismen til disse prosessene, og deres endelige effekt avhenger av konsentrasjonen. Men inne i cellen kan det dannes flere typer friradikalmolekyler samtidig, som kan samhandle med hverandre. Effekten av denne interaksjonen på spredning av tumorceller og induksjon av apoptose i dem er ennå ikke tilstrekkelig studert. Derfor virket det viktig å studere effekten av en kombinasjon av stoffer som genererer peroksyradikaler og nitrogenoksiddonorer på den proliferative aktiviteten og apoptose av tumorceller. Studier av denne typen kan også være av interesse på grunn av det faktum at mange klassiske metoder for behandling av onkologiske sykdommer som brukes i klinisk praksis (kjemo-, stråle- og fotodynamisk terapi) er basert på en friradikalmekanisme. Derfor er det viktig å vurdere muligheten for å bruke nitrogenoksiddonorer til farmakologiske formål i kompleks terapi av svulster.

Den neste serien av eksperimenter ble viet til studiet av den kombinerte effekten av frie radikaler og NO på spredning og apoptose av tumorceller i et in vitro modellsystem.

Foreløpige studier har vist en konsentrasjonsavhengighet av effekten av peroksider på den proliferative aktiviteten til Ehrlich-karsinomceller, som ble uttrykt i hemming av DNA-syntese ved høye konsentrasjoner og stimulering av denne prosessen over kontrollverdier ved lave doser av forbindelsene som ble brukt.

Når man studerte den kombinerte effekten av nitrogenoksid og frie radikaler på tumorcelleproliferasjon, ble det vist at NO-givere ved ikke-toksiske konsentrasjoner i kombinasjon med subtoksiske konsentrasjoner av peroksider økte inkorporeringen av -tymidin i DNA sammenlignet med kontrollpopulasjonen av tumorceller inkubert kun med kilder til peroksidradikaler eller hadde ingen effekt på det. Kombinasjonen av G)-donorer i samme konsentrasjoner med cytotoksiske doser av GPTB og ABAP, som hemmet DNA-syntese med mer enn 80 %, førte til en reduksjon i den antiproliferative effekten av frie radikaler. Ved å analysere dataene som er oppnådd, kan det konkluderes med at nitrogenoksid reduserer den toksiske effekten av peroksyradikaler på tumorceller og forbedrer deres vekststimulerende effekt når de brukes i ikke-toksiske konsentrasjoner, noe som generelt antyder de beskyttende egenskapene til NO i ondartede cellekulturer. Denne effekten kan skyldes antioksidantegenskapene til nitrogenoksid, som sannsynligvis bestemmer dens cytobeskyttende effekt. NOs evne til å binde organiske peroksider med dannelse av peroksynitritt, som omdannes til nitrater, bekrefter dets antioksidantegenskaper. I tillegg er det kjent at NO binder membran- og intracellulære jernkomplekser, noe som forhindrer nedbrytning av peroksider med dannelse av radikaler og utvikling av kjedereaksjoner av fri radikaloksidasjon.

Studien av den kombinerte effekten av nitrogenoksid og frie radikaler på induksjon av apoptose i Ehrlich karsinom tumorceller viste aktiveringen av denne prosessen med kombinert bruk av NaNCb (10"5 M) og ABAP (OD mM), L-arginin (5x10"3 M) og ABAP (0,1 mM), L-arginin og HPTB (0,1 mM). I andre tilfeller ble det observert en reduksjon i apoptotisk celledød. Basert på de oppnådde resultatene kan det antas at kombinert bruk av nitrogenoksiddonorer og frie radikaler i lave konsentrasjoner kan føre til økt spredning med samtidig induksjon av apoptose.

Et av de spesielle tilfellene av frie radikaler på tumorceller er kjemoterapi med legemidler, spesielt antracyklin-antibiotika. Bruk av en kombinasjon av doksorubicin med nitrogenoksiddonorer førte til en betydelig økning i DNA-synteseprosesser i Ehrlich-karsinomtumorceller, med unntak av en økning i tumortoksisk effekt av doksorubicin (10 "M), som ble observert når nitrisk oksiddonorer NaNO2 og SNP ble tilsatt i konsentrasjoner på 10" M. L-arginin i kombinasjon med doksorubicin hadde en uttalt cytobeskyttende effekt. Samtidig ble det funnet en forbindelse som signifikant forbedret den cytotoksiske effekten av doksorubicin. Altså nitrosoguanidin i konsentrasjon

10-4M økte den hemmende effekten av doksorubicin på DNA-syntese med 3 ganger.

De oppnådde resultatene viser således at bruken av doksorubicin i kombinasjon med nitrogenoksiddonorer in vitro avslørte tilstedeværelsen av et komplekst mønster i effekten av ulike kombinasjoner av antibiotikadoser og nitrogenoksiddonorer på den proliferative aktiviteten til tumorceller. Nitrogenoksiddonorer har en tvetydig effekt på den tumortoksiske effekten av doksorubicin, som avhenger av den kjemiske strukturen og konsentrasjonen av forbindelsene som brukes. Den avslørte reduksjonen i den antiproliferative effekten av doksorubicin og induksjonen av tumorcelleapoptose av NO-givere antyder at nitrogenoksid kan være en av faktorene som bidrar til fremveksten av doksorubicin-resistente tumorcellekloner med økt proliferativ aktivitet.

Ved å evaluere dataene som er oppnådd i dette arbeidet, kan vi konkludere med at NO sannsynligvis er en faktor som beskytter DNA fra tumorceller fra den skadelige effekten av doksorubicin og bidrar til utvikling av tumorresistens mot antracyklinantibiotika. Det skal imidlertid bemerkes at det i noen situasjoner var en potensering av den skadelige effekten av doksorubicin. Som et resultat avhenger det endelige resultatet av den kombinerte virkningen av nitrogenoksid og frie radikaler av mange faktorer: av konsentrasjonen av aktive midler, av typen celler, av betingelsene for å sette opp eksperimenter. Gitt evnen til noen antitumormedisiner til å øke NO-generering, er det etter vår mening nødvendig å studere antitumoraktiviteten til en kombinasjon av legemidler som brukes i kjemoterapi ytterligere.

Etter vår mening er nitrosoforbindelser de mest lovende for klinisk bruk av alle studerte nitrogenoksiddonorer, noe som bekreftes av eksistensen av antitumormedisiner av nitrosourea-klassen, som har funnet terapeutisk anvendelse. For mer fullstendig å evaluere evnen til nitrosoguanidin til å modulere antitumoreffekten til doksorubicin, ble det utført en in vivo-studie. Det har blitt vist at MNNG kan forsterke den terapeutiske effekten av doksorubicin, som ble uttrykt i en betydelig reduksjon i tumorstørrelse, samt en økning i induksjon av apoptose og nekrose av Ehrlich-karsinomceller sammenlignet med virkningen av et enkelt kjemoterapimedikament . Tidligere ble det vist at antitumoreffektiviteten til cyklofosfamid økte når det ble kombinert med en NO-donor mot P-388 leukemiceller. Ved å sammenligne disse fakta kan vi konkludere med at det er hensiktsmessig å bruke nitrogenoksiddonorer for å øke effektiviteten til kjemoterapeutiske midler som brukes i klinikken. For en endelig konklusjon om bruken av NO-donorer i tumorkjemoterapi er det imidlertid nødvendig med ytterligere studier av antitumoreffektens avhengighet av dosen, den kjemiske strukturen til forbindelsene og stadiet av tumorprosessen.

Ved å oppsummere de presenterte resultatene kan vi si at pattedyrceller har utviklet ikke bare mekanismer som lar dem tilpasse seg sameksistens med aggressive frie radikaler, men også måter å bruke disse svært aktive molekylene til å regulere vitale funksjoner. Frie radikaler spiller en viktig fysiologisk rolle i kroppens liv, og deres biologiske effekter inkluderer regulering av spredning og apoptotisk celledød. Under malign transformasjon tilpasses disse mekanismene for å sikre maksimal evne til overlevelse og vekst av tumorceller. Hvis i normale celler programmet med et begrenset antall delinger og inntreden i differensiering og deretter apoptose utløses, er frie radikaler i tumorceller et av verktøyene for å sikre deres ukontrollerte vekst, mutagenese og tumorprogresjon.

I tillegg til de generelt aksepterte molekylære biokjemiske egenskapene til tumorceller, som inkluderer tilstedeværelsen av mutasjoner i gener hvis produkter kontrollerer spredning og apoptose, en autokrin type vekstregulering og aktivering av intracellulære signalveier, har vi oppdaget nye attributter for tumorvekst . Basert på våre data, bør det bemerkes at ondartede celler skilles fra normale ved slike egenskaper som

Ekstracellulær produksjon av enzymatiske og ikke-enzymatiske antioksidanter

Forsinket nedbrytning av eksogene peroksider

Rask aktivering og høy induserbarhet av enzymer involvert i dannelsen av lipidsignalmolekyler

Dysregulering av redokshomeostase i tumorceller, hemming av antioksidantenzymaktivitet i raskt voksende svulster

Bruken av nitrogenoksid som en faktor som beskytter tumorceller mot oksidativt stress.

Basert på resultatene av denne studien og litteraturdata er det mulig å identifisere flere hovedmekanismer for påvirkning av frie radikaler på spredning og apoptose av tumorceller (fig. 29). Det er nødvendig å understreke eksistensen av en konsentrasjonsavhengighet av påvirkningen av frie radikaler på cellulære fysiologiske effekter og metabolske prosesser. I høye konsentrasjoner har de en skadelig effekt på tumorceller, som kommer til uttrykk i hemming av DNA-syntese, forstyrrelse av. Resultatet av denne effekten er hemming av spredning av tumorceller og induksjon av apoptose i dem.

Ris. 29. Mulige mekanismer for regulering av spredning og apoptose av tumorceller av frie radikaler.

I motsetning til dette øker lave konsentrasjoner av frie radikaler overføringen av vekststimulerende signaler, inkludert gjennom frigjøring av arakidonsyre, aktiverer DNA-syntese, noe som fører til aktivering av proliferative prosesser i tumorceller.

NO-givere kan også ha en tvetydig effekt på prosessene med spredning og apoptose av tumorceller. Nitrogenoksid, på grunn av dets multipotente egenskaper, bestemt av både cytotoksisiteten til radikalet og dets kommunikative aktivitet, er involvert i å opprettholde tumorvekst.

På dette stadiet er det vanskelig å finne en sammenheng mellom virkningen av alle faktorer som bestemmer den terapeutiske effekten av nitrogenoksiddonorer, men det kan sies at konsentrasjonen og den kjemiske strukturen til NO-genererende forbindelser er av avgjørende betydning for deres fysiologiske responser. I dette arbeidet oppnådde vi resultater som viser den grunnleggende muligheten for å utvikle en retning for bruk av nitrogenoksiddonorer for å forbedre den terapeutiske effekten av doksorubicin. Det mest lovende for utviklingen av retningen for bruk av nitrogenoksiddonorer i onkologi er gjennomføringen av omfattende studier som kombinerer studiet av deres anti-kreftfremkallende, antitumor-, antimetastatiske og immunmodulerende aktiviteter, noe som til slutt kan føre til utbredt klinisk bruk.

Avslutningsvis bør det bemerkes at forstyrrelsen av redokshomeostase spiller en viktig rolle i kreftbiologi, som ikke bare består i å utløse karsinogenese, men også i å opprettholde svulstvekst; derfor bestemme muligheten for regulatorisk innflytelse på fri-radikalprosesser i ondartede celler kan være en fruktbar forutsetning Måter å lage ny type kreftmedisiner. Kontroll av intensiteten av frie radikaler kan være avgjørende for å forbedre effektiviteten av forebyggende tiltak og antitumorterapi.

1. Abbasova S.G. Fas-FasL-systemet under normale og patologiske tilstander. / S.G. Abbasova, V.M. Lipkin, H.H. Trapeznikov, N.E. Kushlinsky // Vopr. Biol. Honning. Pharm. Kjemi. - 1999. - Nr. 3. - S. 3-17.

2. Avdeeva O.S. EPR-studie av de molekylære mekanismene for virkningen av stråling og metylnitrosourea på vevet til friske dyr og tumorbærende dyr. / O.S. Avdeeva // Sammendrag av oppgaven. disse. cand. fysikk og matematikk Vitenskaper - Moskva. 1980.- 20 s.

3. Amosov I.S. Oksygenstatus og angioarkitektonikk av svulster av forskjellige typer og deres endringer under strålebehandling / I.S. Amosov, R.K. Karaulov, H.A. Sazonova // Radiobiologi. 1984. - nr. 24. - S. 630635.

4. Askarova E.L. Generering av superoksidradikal og fluiditet av membranlipider av Acholeplasma Laidlawii under cellekulturaldring / E.L. Askarova, A.B. Kapitanov, V. Koltover, O.S. Tatishchev // Biofysikk. 1987. - T. XXX11, utgave. 1. - S. 95-99.

5. Afanasiev I.B. Studie av mekanismen for interaksjon mellom anticancer-antibiotikumet adriamycin og O2-radikalanionet./I.B. Afanasiev, N.I. Polozova // Antibiotika og honning. bioteknologi. 1986.- T. 31.- Nr. 4.- S.261-264.

6. Belushkina H.H. Molekylær basis for apoptose./ H.H. Belushkina., A. Hassan Hamad, S.E. Severin // Vopr. Biol. Honning. Pharm. Kjemi. -1998. -nr 4.-S. 15-24.

7. Blokhin H.H. Kjemoterapi av tumorsykdommer. / H.H. Blokhin, N.I. Oversetter// M.: Medisin, 1984. 304 s.

8. Vanin A.F. Nitrogenoksid i biomedisinsk forskning. / A.F. Vanin // Bulletin fra det russiske akademiet for medisinske vitenskaper. - 2000. - Nr. 4. Med. 3-5.

9. Yu. Vartanyan JI.C. Studie av bestemmelse av SOD-aktivitet i dyrevev med tetranitrotetrazolblått / JI.C. Vartanyan, S.M. Gurevich // Spørsmål om honning. kjemi. 1982. - nr. 5. - S.23-56.

10. Vartanyan JI.C. Dannelse av superoksidradikaler i membranene til subcellulære organeller i den regenererende leveren / JI.C. Vartanyan, I.P. Sadovnikova, S.M. Gurevich, I.S. Sokolova // Biokjemi. 1992. - V. 57, utgave 5. - S. 671 -678.

11. Viktorov I.V. Rollen til nitrogenoksid og andre frie radikaler i iskemisk hjernepatologi. / I.V. Viktorov // Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences.-2000.-№4.- S. 5-10.

12. Voskresensky O.N. Antioksidantsystem, ontogeni og aldring / O.N. Vokresensky, I.A. Zhutaev // Spørsmål om honning. Kjemi-1994-nr. 3.-S. 53-56.

13. Gause G.F. Studie av molekylære virkningsmekanismer og bruk av antitumorantibiotika. / G.F. Gause, Yu.V. Angelica // Antibiotika. 1982, - T. 27. - Nr. 2. - S. 9-18.

14. Grigoriev M.Yu. Apoptose under normale og patologiske tilstander./ M.Yu. Grigoriev, E.H. Imyanitov, K.P. Hanson // Med. acad. journal.- 2003.- T.Z.- nr. 3.-S. 3-11.

15. Dyatlovitskaya E. V. Lipider som bioeffektorer. / E. V. Dyatlovitskaya, V.V. Bezuglov//Biokjemi.- 1998.-T. 63.-№1.-S. 3-5.

16. Kazmin S.R. Proliferativ aktivitet ved Ehrlichs ascitisk karsinom / S.R. Kazmin, E.V. Kolosov // Onkologiproblemer. - 1979. - Nr. 7.-S. 60-64.

17. Kolomiytseva I.K. Strålingsbiokjemi av membranlipider. / I.K. Kolomiytseva Moskva: Nauka.- 1989.- 181 s.

18. Kombinert og kompleks behandling av pasienter med ondartede svulster. // red. V.E. Chissova M.: Medisin, - 1989. - 560 s.

19. Konovalova N.P. Nitrogenoksiddonoren øker effektiviteten av cytostatikabehandling og forsinker utviklingen av medikamentresistens. / N.P. Konovalova // Vopr. Onkologi.-2003.-T.49.-No.1.-S.71-75.

20. Konovalova N.P. Effekt av en nitrogenoksiddonor på den terapeutiske effekten av cytostatika og DNA-syntese.// N.P. Konovalova, JI.M. Volkova, L.Yu. Yakushenko og andre // Russian Biotherapeutic Journal, - 2003, - nr. 2. 52-55.

21. Kopnin B.P. Virkningsmekanismer for onkogener og tumorsuppressorer. / B. P. Kopnin // Biokjemi. 2000.- T.65. - Nr. 1. - S. 2-77.

22. Kudrin A.B. Sporelementer og nitrogenoksid er polyfunksjonelle ligander. /A.B. Kudrin // Vopr. Biol. Honning. Pharm. Kjemi. - 2000.-№ 1. - S. 3-5.

23. Kudryavtsev Yu.I. Dynamikk av apoptotiske hendelser indusert av tumornekrosefaktor i U-937 leukemiceller. / Yu.I. Kudryavtsev, A.A. Filchenkov, I.V. Abramenko, JI.3 Polishchuk, I.I. Slukvin, N.I. Belous // Exp. Onkologi.- 1996.-T.18.- S. 353-356.

24. Kutsy M.P. Involvering av proteaser i apoptose. / M.P. Kutsiy., E.A. Kuznetsova, A.I. Gaziev // Biokjemi.-1999.- v.64.-Vol.2.-S.149-163.

25. Lankin V.Z. Enzymatisk regulering av lipidperoksidasjon i biomembraner: rollen til fosfolipase A2 og glutation-S-transferase /V.Z. Lankin, A.K. Tikhaze, Yu.G. Osis, A.M. Wiechert. // DAN USSR. 1985. - T. 282. - S. 204-207.

26. Levina V.I. Kreftmedisinen hydroksyurea er en nitrogenoksiddonor. / I OG. Levina, O.V. Azizov, A.P. Arzamastsev og andre // Vopr. biol., med. og gård. kjemi. 2001. - Nr. 1. - S. 47-49.

27. Liechtenstein A. V. Tumorvekst: vev, celler, molekyler. / A.V. Lichtenstein, B.C. Chapot. // Patol. physiol. og eksperimentere. terapi. -1998.-№3.- S. 25-44.

28. Lobysheva I.I. Interaksjon av dinitrosyltiol-holdige jernkomplekser med peroksynitritt og hydrogenperoksid in vitro./I.I. Lobysheva, V.A. Serezjenkov, A.F. Vanin // Biokjemi. -1999.-T.64-S. 194-2000.

29. Lutsenko C.B. Molekylære mekanismer for antitumoraktivitet av antracyklinantibiotika. /C.B. Lutsenko, N.B. Feldman, S.G. Tumanov., S.E. Severin // Vopr. biol.med. og gård. Kjemi.-2001.- Nr. 2.-S.-3-9.

30. Lushnikov E.F. Celledød (apoptose). / E.F. Lushnikov, A.Yu. Abrosimov // M. Medisin. 2001. - 192 s.

31. Manukhina E.B. Nitrogenoksid i det kardiovaskulære systemet: en rolle i adaptiv beskyttelse. / E.B. Manukhina, I.Yu. Malyshev, Yu.V. Archipenko. // Bulletin fra det russiske akademiet for medisinske vitenskaper. 2000,- №4. s. 16-21.

32. Menytsikova E.B. Biokjemi av oksidativt stress. Oksydanter og antioksidanter. / Menytsikova E.B., Zenkov N.K., Shergin S.M. -Novosibirsk: Nauka, 1994. 196 s.

33. Metelitsa D.I. Oksygenaktivering av enzymsystemer / D.I. Metelitsa-Moskva: Nauka, 1982. 256 s.

34. Napalkov N.P. Kreft og den demografiske overgangen. / N.P. Napalkov // Onkologiproblemer. 2004. - T. 50. - Nr. 2. - S. 127-144.

35. Orlov B.C. Elektronisk struktur og frie radikaler for antitumoraktivitet av antracyklinantibiotika. / Orlov V.S., Luzhkov V.B., Bogdanov G.N. // Ekspert på faktiske problemer. tumor kjemoterapi. - 1982.- S. 30-32.

36. Podberyozkina N.B. Biologisk rolle til superoksiddismutase / N.B. Podberezkina., L.F. Osinskaya. // Ukrainsk biokjemisk tidsskrift. 1989. - V. 61, nr. 2. - Fra 14.-27.

37. Proskuryakov S.Ya. Nitrogenoksid i den neoplastiske prosessen. Proskuryakov S.Ya., Konoplyannikov A.G., Ivannikov A.I. et al. // Onkologiproblemer. 2001. - T.47. - N3. - S. 257-269.

38. Raikhlin T.N. Regulering og manifestasjoner av apoptose under fysiologiske forhold og i svulster. / Raikhlin N. T., Raikhlin A.N. // Spørsmål om onkologi. -2002. -T48. nr. 2. s. 159-171.

39. Reutov V.P. Mediko-biologiske aspekter av nitrogenoksid og superoksid anoin radikale sykluser. / Reutov V.P. // Bulletin fra det russiske akademiet for medisinske vitenskaper. 2000.-№4.-S. 30-34.

40. Reutov V.P. Sykliske transformasjoner av nitrogenoksid i kroppen til pattedyr. / Reutov V.P., Sorokina E.G., Okhotin V.E., Kositsyn N.S. //Moskva, Nauka. -1998.- 159 s.

41. Ryabov G.A. Rollen til nitrogenoksid som en regulator av cellulære prosesser i dannelsen av multippel organsvikt / Ryabov G.A., Azizov Yu.M. // Anestesiologi og gjenopplivning. 2001 - V.1. - S. 812.

42. Saprin A.C. Oksidativt stress og dets rolle i mekanismene for apoptose og utviklingen av patologiske prosesser. / A.S. Saprin., E.V. Kalinina // Fremskritt innen biologisk kjemi. 1999. - T. 39. - S. 289-326.

43. Sidorenko S.P. Fas/CD95-onocpeflyeMbifi-apoptose i patogenesen av lymfoide neoplasmer. / S.P. Sidorenko // Eksperimentell onkologi. 1998. - T. 20. - S. 15-28.

44. Skulachev V.P. Oksygen og fenomenene programmert død. / Skulachev V.P. Moskva, 2000. - 48 s.

45. Sukhanov V.A. Mekanismer for hormonell regulering av tumorcellevekst. / V.A. Sukhanov // Fremskritt innen biologisk kjemi. - 1995.- T.35. -FRA. 97-134.

46. ​​Filchenkov A.A. Moderne ideer om rollen til apoptose i tumorvekst og dens betydning for antitumorterapi. / A.A. Filchenkov // Exp. Onkologi.- 1998.- T. 20. S.259-269.

47. Filchenkov A.A. apoptose og kreft. / A.A. Filchenkov, R.S. Rack // - Kiev: Morion, 1999.- 184 s.

48. Shapot B.C. Biokjemiske aspekter ved tumorvekst / V.C. Chapot. Moskva: Nauka, 1975. -304 s.

49. Shvemberger I.N. Apoptose: rolle i normal ontogeni og patologi. / Shvemberger I.N., Ginkul L.B. // Spørsmål om onkologi. -2002. T.48, - S. 153-158.

50. Emmanuel N.M. / Emmanuel N.M., Saprin A.N.// Dokl. USSRs vitenskapsakademi.-1968.-T. 182.-S. 733-735.

51. Yarilin A.A. Apoptose. Fenomenets natur og dets rolle i hele organismen. / A.A. Yarilin // Pat fiziol og eksperimentell terapi. 1998. -№2.-S. 38-48.

52. Abe J. Big mitogen - aktivert proteinkinase 1(BMK1) er en redokssensitiv kinase. / Abe J., Kusuhara M., Ulevitch R.J. // J. Biol. Chem. -1996.-V. 271.-s. 16586-16590.

53. Adams J.M. Bcl-2-proteinfamilien: arbitere for celleoverlevelse. / Adams J.M, Cory S. // Vitenskap. 1998.-V.281.- P.1322-1326.

54. Allen R.G. Oksidativt stress og genregulering. / Allen R.G., Tressini M. // Free Radical Biol. Med. 2000.-V.28.- P.463-499.

55. Ambrosone C.B. Oksidasjoner og antioksidanter ved brystkreft. / Ambrosone C.B. // Antioksidant redokssignal. 2000. - Vol. 2, nr. 4. s. 903-917.

56. Ambs S. Interaktive effekter av nitrogenoksid og p53 tumor suppressorgenet i karsinogenese og tumorprogresjon. / Ambs S., Hussain S.P. og Harris C.C. // FASEB J.- 1997.- Vol 11.- 443-448.

57. Amstad P. A. Mechanism of c-fos induction by active oxygen / P. A. Amstad P. A. Krupitza, G. Gerutti // Cancer Res. 1992. - nr. 52. - S. 3952-3960.

58. Amstad P.A. BCL-2 er involvert i å forhindre oksidant-indusert celledød og i å redusere oksygenradikalproduksjon / Amstad P.A., Liu H., Ichimiya M. et alle // Redox Rep. 2001. - V.6. - P.351-362.

59. Anderson K.M. 5-lipoksigenasehemmere reduserer PC-3-celleproliferasjon og initierer ikke-nekrotisk celledød. / Anderson K.M., Seed T., Vos M., et al. // prostata. 1998.- V. 37.- S. 161-173.

60. Andreas N. K. Betennelse, immunregulering og induserbar nitrogenoksidsyntase. / Andreas N. K., Billiar T. R. // J. Leukoc. Biol.-1993.- V. 54. S. 171-178.

61. Arai T. Høy akkumulering av oksidativ DNA-skade, 8-hydroksyguanin, i Mmh/ogg 1 mangelfulle mus ved kronisk oksidativt stress./ Arai T., Kelle V.P., Minowa O., et al. // Karsinogenese.- 2002. V. 23.- S. 2005-2010.

62. Arany I. Induksjon av iNOS mRNA ved interferon-gamma i epitelceller er assosiert med vekststopp og differensiering. / Arany I., Brysk M.M., Brysk H., et al. // Kreftbrev. 1996.- VI10.- S. 93-96.

63. Archer S. Måling av nitrogenoksid i biologiske modeller. / Archer S.// FASEB J.- 1993. V. 7.- S. 349-360.

64. Aust A.E. Mekanismer for DNA-oksidasjon. / Aust A.E., Eveleigh J.F. // P.S.E.B.M. 1999.- V.222.- P.246-252.

65. Babich M.A. Synergistisk drap av virus-transformerte humane celler med interferon og N-metyl-N"-nitro-N-nitrosoguanidin. / Babich M.A., Day R.S. // Carcinogenesis. 1989. - V. 10.- P. 265-268.

66. Bachur N.R. NADFH cytokrom P450 reduktaseaktivering av kinon-antikreftmidler til frie radikaler. / Bachur N.R., Gordon S.L., Gee M.V. et al. //Proc. Natl. Acad. sci. USA. 1979. - Vol. 76.-N2. - S. 954-957.

67. Bae Y.S. Epidermal vekstfaktor (EGF)-indusert generering av hydrogenperoksid. / Bae Y.S., Kang S.W., Seo M.S., Baines I.C., et al. // J. Biol. Chem. 1997, V. 272.- S. 217-221.

68. Balakirev M.Y. Modulering av mitokondriell permeabilitetsovergang med nitrogenoksid / Balakirev M.Yu., Khramtsov V.V., Zimmer G. // European J. Biochem.- 1997.- V. 246. P. 710-718.

69. Balamurugan K. Caspase-3: dens potensielle involvering i Cr(III)-indusert apoptose av lymfocytter / Balamurugan K., Rajaram R., Ramasami T. // Mol Cell Biochem. 2004. - V.259. - S.43-51.

70. Bannai S. Eksporten av glutation fra humane diploide celler i kultur / S. Bannai, H. Tsukeda // J. Biol. Chem. 1979. - Vol. 254. - S. 3440-3450.

71. Barnouin K. H2C>2 induserer en forbigående multifase cellesyklusstans i musefibroblaster gjennom å modulere syklus D og P21 uttrykk. / Barnouin K., Dubuisson M., Child E.S., et al. // J.Biol. Chem. 2002.- V. 277.- P. 13761-13770.

72. Bartolli G. A. Antatt rolle av superoksiddismutase i kontroll av tumorvekst / G. Bartolli, G. Minotti, S. Borello // Oksyradicals and the scavenger sistems. 1983. - Elsevier Science Publishing. - S. 179-184.

73. Øl R.F. En spektrofotometrisk metode for å måle nedbrytningen av hydrogenperoksid av katalase. / Beers R.F., Sizer J.W. // J. Biol. Chem. -1952.-Vol. 195.-s. 133-140.

74. Benchekroun M.N. Doxorubicin-indusert lipidperoksidasjon og glutationperoksidaseaktivitet i tumorcellelinjer valgt for resistens mot doksorubicin. / Benchekroun M.N., Pourquier P., Schott B., Robert J. // Eur. J Biochem. 1993.-V. 211.-s. 141-146.

75. Bhatnagar A. Oksidativt stress endrer spesifikke membranstrømmer i isolerte hjertemyocytter. / Bhatnagar A., ​​​​Srivastava S.K., Szabo G. // Circulation Res. 1990.- V.67.- S. 535 - 549.

76. Borowits S.M. Rollen til fosfolipase A2 i mikrosomal lipidperoksidasjon indusert med t-butylhydroperoksid. / Borowits S.M., Montgomery C. // Biochim. Biofys. Res. kommun. 1989.- V. 158.- S. 1021-1028.

77. Bos J.L. Ras onkogener i kreft hos mennesker: en gjennomgang./ J.L. Bos // Cancer Res. 1989. - V.49.- S. 4682-4689.

78. Bouroudian M. Bruk av kiselsyremikrokolonne for å analysere acyl-CoA:se. / Bouroudian M., Chautan M., Termine E. // Biochim. Biofys. acta. 1988.- V. 960.- S. 253-256.

79. Bouroudian M. In vitro stadie av docosohexaensyre inkorporering i phpsphotidylcholin av enzymer fra rottehjerte. / Bouroudian M., Nalbone G., Grinberg A., Leonardi J., Lafont H. // Mol. celle. Biochem. 1990.-V.93.-P.119-128.

80. Brash A.R. Arashidonsyre som et bioaktivt molekyl. /A.R. Brash // J. Clin. Invest.- 2001.-V. 107.-s. 1339-1345.

81. Breuer W. Nylevert transferinjern og oksidativ celleskade. / Breuer W., Greenberg E., Cabantchik Z. I. // FEBS Letters. 1997.- V. 403.-P. 213-219.

82 Briehl M.M. Modulering av antioksidantforsvar under apoptose. / Briehl M.M., Baker A.F., Siemankowski L.M., Morreale J. // Oncology Res. 1997.- V. 9.- S. 281-285.

83. Brox L. Effekten av anoksi på antracyklin-indusert DNA-skade i RPMI 6410 human lymfoblastoid cellelinje. Brox L., Gowans B., To R. et al. // Kan. J. Biochem.-1982.-Vol.60. N.9.-P.873-876.

84. Brumell J.H. Endogene reacrive oksygenmellomprodukter aktiverer tyrosinkinaser i humane nøytrofiler. / Brumell J.H., Burkhardt A.L., Bolen J.B., et al.//J.Biol. Chem.- 1996.- V. 271.-P. 1455-1461.

85. Briine B. Apoptotisk celledød og nitrogenoksid: aktiverende og antagonistiske transduserende veier. / B. Briine, K. Sandau og A. von Knethen. // Biochem. Biofys. Res. Kommun.- 1997.-V.229. s. 396-401.

86. Buga G.M. NG-hydroksy-L-arginin og nitrogenoksid hemmer Caco-2-tumorcelleproliferasjon ved en distinkt mekanisme. / Buga G.M., Wei L.H., Bauer P.M. et al. // Am. J Physiol. 1998. - V. 275. - R1256 - R1264.

87. Burch H.B., Superoxide-radikalproduksjon stimulerer retrookulær fibroblastproliferasjon i Graves oftalmopati. / Burch H.B., Lahiri S., Bahn R.s., Barnes S.//Exp. Eye Res. 1997, V.2.-P.311-316.

88. Burdon R.H. Celleproliferasjon og oksidativt stress / R. Burdon, V. Gill, C. Rice-Evans // Free Radic. Res. Comm. 1989. - Nr. 7. - S. 149-159.

89. Burdon R.H. Frie radikaler og regulering av pattedyrcelleproliferasjon / Burdon R.H., C. Rice-Evans. // Free Radic. Res. Comm. -1989,-№6.-P. 345-358.

90. Burdon R.H. Oksidativt stress og tumorcelleproliferasjon / R.H. Burdon, V. Gill, C. Rice-Evans. // Free Radic. Res. Comm. 1990. - nr. 11. - S. 65-76.

91. Burdon R.H. Celluært genererte aktive oksygenarter og HeLa-celleproliferasjon / R.H. Burdon, V. Gill. // Free Radic. Res. Comm. 1993. -Nr. 19.-P. 203-213.

92. Burdon R. H. Superoksid og hydrogenperoksid i forhold til pattedyrcelleproliferasjon / R.H. Burdon. // Fri radikal biologi og medisin. 1995. - Vol. 18, nr. 4. - s. 775 - 794.

93. Cabelof D. Induksjon av DNA-polimarase |3-avhengig baseeksisjonsreparasjon som respons på oksidativt stress in vivo. / Cabelof D., Raffoul J.J., Yanamadala S., et al. // Karsinogenese.- 2002.- V. 23.- S. 1419-1425.

94. Cao Y. Intracellulær uforestret arakidonsyre signaliserer apoptose. / Cao Y., Pearman A.T., Zimmerman G.A. et al. // PNAS.- 2000. V. 97. P. 11280-11285.

95. Capranico G. Sekvens-selektiv topoisomerse II-hemming av antracyklinderivater i SV40 DNA: forhold til DNA-affinitet og cytotoksisitet. / Capranico G., Zunino F., Kohn K. et al. // Biokjemi.- 1990.- V.29.- S. 562-569.

96. Cha M.S. Endogen produksjon av nitrogenoksid av vaskulær endotelial vekstfaktor nedregulerer proliferasjon av koriokarsinomceller./Cha M.S., Lee M.J., Je G.H., et alle. // Onkogen.- 2001.-V.20.-P.1486-96.

97. Chao C-C. Deltakelse av nitrogenoksid og jern i oksidasjon av DNA i asbestbehandlede humane lungeepitelceller. / Chao C-C., Park S.H., Aust A.E. // Arch. Biochem. Biofys. 1996.- V 326.- S. 152-157.

98. Chazotte-Aubert L. Nitrogenoksid forhindrer y-stråling-indusert cellesyklusstans ved å svekke p53-funksjonen i MCF-7-celler. / Chazotte-Aubert L., Pluquet O., Hainaut P., et al. // Biochem. Biofys. Res. kommun. 2001.-V. 281.-s. 766-771.

99. Chen D-L. Beskyttende effekter av selentilskudd for å minimere 5-fluorouracil-indusert lipidperoksidativ skade i tynntarmen. / Chen D-L., Sando K., Chen K., Wasa M., et al. // J. Trace Elem Exp Med. 1997.-V.10.-P. 163-171.

100 Kirke D.F. Friradikal kjemi av sigarettrøyk og dens toksikologiske implikasjoner. / Church D.F., Pryor W.A. // miljø. Helseperspektiv. 1985.-V. 64.- S. 111-126.

101. Cohen I. Antiapopotisk aktivitet av glutationperoksidase-homologen kodet av HTV-1. / Cohen I., Zhao L., Metivier D., et al. // Apoptose. -2004.-V.9.-P. 2004.

102. Cohen J.J. Programmert celledød i immunsystemet/ Cohen J.J. // Adv. Immunol. -1991.- V.50.- S.55-85.

103 Collins J.A. Stor DNA-fragmentering er en sen hendelse i apoptose./ Collins J.A. Schandl C.A., Young K.K., Vesely J. // J. Histochem. Cytochem.- 1997.- V.45.- P. 923-934.

104 Comhair S.A. Ekstracellulær glutationperoksidase-induksjon i astmatiske lunger: bevis for redoksregulering av uttrykk i humane luftveisepitelceller. / Comhair S.A., Bhathena P.R., Farver C., et al. // FASEB J.-2001.- V.l.-P. 70-78.

105. Crawford D. Oksidatstress induserer protoonkogenene c-fos og c-myc i musepidermale celler / D. Crawford, L. Zbinden, P. Amstad., P. Cerutti // Oncogene. 1989. - nr. 3. - S. 27-32.

106. Cross J.V. Oksidativt stress hemmer MEKK1 ved stedsspesifikk glutationylering i ATP-bindingsdomenet. / Cross J.V., Templeton D.J. // Biochem J. 2004.- V.381(Pt 3) - P.675-683.

107. Cui S. Aktivering av murine makrofager induserer apoptose i svulstceller gjennom nitrogenoksidavhengige eller -uavhengige mekanismer. / Cui S., Reichner J., Mateo R., et al. // Cancer Res. 1994, - V. 54. - P. 2462-2467.

108 Dartsch D.C. Sammenligning av antracyklin-indusert død av humane leukemiceller: programmert celledød versus nekrose. / Dartsch D.C., Schaefer A., ​​Boldt S., et al. // Apoptose. 2002, - V.7 - S. 537-548.

109. Datta R. Involvering av reaktive oksygenmellomprodukter i induksjonen av c-jun-gentranskripsjon ved ioniserende stråling. / R. Datta, D. Hallahan, E. Kharbanda, E. Rubin, M. K. Sherman, E. Humberman. // Biokjemi. -1992.-№31.-P. 8300-8306.

110. Dekan R.T. Noen kritiske membranhendelser under pattedyrcelledød. / Dekan R.T. // Perspektiv på pattedyrs celledød. Oxford, New York, Tokyo. 1987.-P. 18-38.

111. Denecker G. Apoptotisk og nekrotisk celledød indusert av dødsdomenereseptor. / Denecker G., Vercammen D., Declercq W., Vandenabeele P. // Cell. Mol. livsvitenskap. 2001.- V.58. - S. 356-370.

112. De Wolf F. A. Sammenlignbar interaksjon av doksorubicin med forskjellige sure fosfolipider resulterer i endringer i lipidorden og dynamikken. / De Wolf F.A., Maliepaard M., Van Dorsten., et al. // Biochim. Biofys. acta. -1990.-V. 1096.-s. 67-80.

113. Dodd F. L-arginin hemmer apoptose vis NO-avhengig mekanisme i Nb2 lymfomceller. / Dodd F., Limoges M., Boudreau R.T., et al. // J. Cell. Biochem. 2000.- V. 77.- S. 642-634.

114. Doi K. Overdreven produksjon av nitrogenoksid i solid rotte-svulst og dens implikasjon i rask tumorvekst. / Doi K., Akaike T., Horie H., et alle // Kreft.- 1996.- V.77.- P. 1598-1604.

115. Dong M. Invers assosiasjon mellom fosfolipase A2 og COX-2-ekspresjon under muse-kolontumorigenese. / Dong M., Guda K., Nambiar P.R., Rezaie A. et al. // Karsinogenese.- 2003.-V. 24.- P. 307315.

116. Dong Z. Invers korrelasjon mellom ekspresjon av induserbar nirrioksidsyntaseaktivitet og produksjon av metastase i K1735 murine melanomceller. / Dong Z., Staroselsky A., Qi X., et al. // Cancer Res. 1994.-V.54.-P. 789-793.

117. Droge W. Frie radikaler i fysiologisk kontroll av cellefunksjon. / Droge W. // Physiol. Rev.- 2001.- V.82. S. 47-95.

118. Dybdahl M. Dannelse av DNA-addukt og oksidativt stress i tykktarm og lever hos store blå rotter etter dietteksponering for dieselpartikler. / Dybdahl M. Dybdahl M. Risom L., Møller P., Autrup H. et.al. // Karsinogenese 2003.-V. 24.-Nei. 11.-P. 1759-1766.

119. Egan S. E. Veien til å signalisere prestasjon. / S.E. Egan, R.A. Weinberg. // Natur. 1993. - Vol. 365. - S. 781-783.

120. Egner P. A. Effekter av superoksiddismutase på fullstendig og flertrinns karsinogenese i musehud. /P.A. Egner, T.W. Kensler. // Karsinogenese. 1985. - Nr. 6. - S. 1167-1172.

121. Eling E.T. Cellulær proliferasjon og lipidmetabolisme: viktigheten av lipoksygenase for å modulere epidermal vekstfaktoravhengig mitogenese. / E.T. Elling, C.W. Glasgow. // Kreft- og metastaseanmeldelser. 1994.-V.13. - S. 397-410.

122. Elliott N.A. Stressinduksjon og mitokondriell lokalisering av Oxrl-proteiner i gjær og mennesker. / Elliott N.A., Volkert M.R. // Mol Cell Biol. 2004. - V.8. - P.3180-3187.

123. Esterbauer H. Cytotoksisitet og genotoksisitet av lipidoksidasjonsprodukter./ Esterbauer H. // Amer. J.Clin. Nutr. 1993, V. 57.- P. 779S-786S.

124. Faber M. Lipidperoksidasjonsprodukter og vitamin- og sporelementstatus hos pasienter med kreft før og etter kjemoterapi. / Faber M., Coudray C., Hida H. et al. // Biol Trace Elem Res. 1995.- V.47. - P. l 17123.

125. Faktor V.M. Forstyrrelse av redokshomeostase i den transformerende vekstfaktor-alfa/c-myc Transgen musemodell for akselerert hepatokarsinogenese. / Faktor V.M., Kiss A., Woitach J.T., et al. // J. Biol. Chem. 1998.- V. 273.- P. 15846-15853.

126. Farinati F. Determinanter for utvikling av kronisk gastritt og intestinal metaplasi i magen. / Farinati F., Cardin R., Libera G. et al. // EUR. J. Cancer Prev.- 1995.- V.4.- S. 181-186.

127. Fattman C.L. Ekstracellulær superoksiddismutase i biologi og medisin. / Fattman C. L., Schaefer L. M., Oury T. D. // FreeRad. Biol. Med.-2003.-V. 35.-s. 236-256.

128. Feger F. Jernets rolle i tumorcellebeskyttelse mot den pro-apoptotiske effekten av nitrogenoksid. / F. Feger, Ferry-Dumazet H., Matsuda M. M. et alle. // Cancer Res. 2001. - V. 61. - P. 5289-5294.

129. Fehsel K. Islet-celle-DNA er et mål for inflammatorisk angrep av nitrogenoksid. / Fehsel K., Jalowy A., Qi S., et al. // Diabetes. 1993.- V. 42.- S. 496-500.

130. Filep J.G. Involvering av nitrogenoksid i målcellelyse og DNA-fragmentering indusert av murine naturlige dreperceller. / Filep J.G., Baron C., Lachance C.//Blood.- 1996.-V. 87.-P. 5136-5143.

131. Fisher S.M. Reaktivt oksygen i svulstfremmestadiet av hudkarsinogenese. / Fisher S.M., Cameron G.S., Baldwin J.K. et al. // lipider. -1988.- V.23.- P.592-597.

132. Floyd R.A. Rollen til 8-hydrohyguanin i kreftogenesen. / Floyd R.A. // Cancerogenese.- 1990.- V.l 1.- P. 1447-1450.

133. Floyd R.A. Rollen til frie oksygenradikaler i karsinogenese og hjerneiskemi. / Floyd R.A. // FASEB J. 1990.- V. 4,- S. 2587-2597.

134. Folch J. En enkel metode for isolering og rensing av totale lipider fra dyrevev. / Folch J., Lees M., Stanley S. // J. Biol. Chem. -1957.-V. 226.-P.497-509.

135. Forstermann U. Biokjemi og molekylærbiologi av nitrogenoksidsyntaser. / Forstermann U. // Drug Res. -1994.- V.44.- S. 402-407.

136. Fridovich I. Biologien til oksygenradikaler. Superoksidradikalet er et middel for oksygentoksisitet; superoksiddismutase gir et viktig forsvar. / I. Fridovich // Annu. Rev. Pharm. Tox. 1989. - V. 23. - S. 239-257.

137. Fritzer-Szekeres M. Forbedrede effekter av adriamycin ved kombinasjon med en ny ribonukleotidreduktaseinhibitor, trimidoks, ved murin leukemi. / Fritzer-Szekeres M, Novotny L, Romanova D, et al. // Life Sci. 1998. - V.63 - S. 545-552.

138. Gaiter D. Distinkte effekter av glutationdisulfid på de nukleære transkripsjonsfaktorene kappaB og aktivatorprotein-1 / D. Gaiter, S. Mihm, W. Oroge // Eur. J Biochem. 1994. - V. 221. - S. 639-648.

139. Gamberini M. Spredning av musefibroblaster indusert av 1,2-dimetylhydrazin-autooksidasjon: Rollen til jern og frie radikaler. / Gamberini M., Leite L.C.C. // Biochem. Biofys. Res. kommun. 1997.-V. 234.- S. 44-47.

140. Gansauge S. Induksjon av apoptose i prolifererende humane fibroblaster av oksygenradikal er assosiert med p53 og p21 induksjon. / Gansauge S, Gansauge F, Gause H., et al. // FEBS Letters. 1997. - V. 404.-P. 6-10.

141. Gansauge S. Eksogent, men ikke endogent, nitrogenoksid øker spredningshastigheten i senescent humane fibroblaster. / Gansauge S, Gansauge F, Nussler AK, et al. // FEBS Letters. 1997. - V. 404. - P. - 160-164.

142. Gedik C. M. Oksidativt stress hos mennesker: validering av biomarkører for DNA-skade. / Gedick C.M., Boyle S.P., Wood S.G. på al. // Karsinogenese.- 2002.- V. 23.- S. 1441-1446.

143. Gerber M. Tumorprogresjon og oksidantantioksidant / M. Gerber et al.//CancerLetters. - 1997.-V. 114.-P.211-214.

144. Gewirtz D.A. DNA-skade, genuttrykk, vekststans og celledød. / Gewirtz D.A. // Oncol Res.- 1993.-V.5.- P.397-408.

145. Gewirtz D.A. En kritisk evaluering av virkningsmekanismene foreslått for antitumoreffektene av antracyklinantibiotikaene adtiamycin og daunomicin. / Gewirtz D. A. // Biochem Pharmacol. -1999.-V. 57.-s. 727-741.

146. Ghosh J., Myers C.E. Arakidonsyre stimulerer prostatakreftcellevekst: kritisk rolle for 5-lipoksygenase. // Biochem and Biophys Res Commun. 1997.-V.235.-P.418-423.

147. Glockzin S. Aktivering av celledødsprogrammet med nitrogenoksid innebærer hemming av proteasomet. / Glockzin S, von Knethen A, Scheffner M, et al.//J. Biol. Chem.- 1999,-V. 274.-s. 19581-19586.

148. Goldberg H. G. Tyrosinkinaseaktiviteten til den epdermale vekstfaktorreseptoren er nødvendig for fosfolipase A2-aktivering. / Golgberg H.G., Viegas M.M., Margolis B.L. et al. // Biochem J. 1990.- V. 267.- S. 461-465.

149. Goldman R. Reaktive pxigen-arter er involvert i aktiveringen av cellulær fosfolipase A2. / FEBS. 1992. - V. 309. - S. 190-192.

150. Gopalakrishna R. Ca og fospolipid-uavhengig aktivering av proteinkinase C ved selektiv oksidativ modifikasjon av det regulatoriske domenet / R. Gopalakrishna, W. B. Anderson // Proc. Natl. Acad. sci. USA. 2002.-V. 86.-P. 6758-6762.

151. Gorman A. Rollen til peroksid og superoksidanion under tumorcelleapoptose. / Gorman A, McGowan A, Cotter TG. // FEBS Letters. 1997.-V. 404.-P.-27-33.

152. Gotoh Y. Lipidperoksid-indusert redoksubalanse differensierer CaCo-2-celleproliferasjon og vekststans. / Gotoh Y., Noda T., Iwakiri R., et al. // Celleprofil. 2002.- V. 35.- S. 221-235.

153. Grønn P.S. Mitokondriell dysfunksjon er en tidlig indikator på doksorubicin-indusert apoptose. / Green P.S., Leeuwenburgh C. // Biochim. Biofys. acta. 2002.-V. 1588.-s. 94-101.

154Gregson N.A. Lysolipider og membranskader: lysolecitin og dets interaksjon med myelin. / Gregson N.A. // Biochem. soc. transaksjon. - 1989.-V. 17.-P. 280-283.

155 Griendling K.K. Redokskontroll av vaskulær glattmuskelproliferasjon. / Griendling K.K., Ushio-Fukai M. // J. Lab. Clin. Med.- 1998. V. 132.-P. 9-15.

156. Guehmann S. Reduksjon av en konservert Cys er avgjørende for Myb DNA-binding. / S. Guehmann, G. Vorbrueggen, F. Kalkbrenner, K. Moelling // Nucleic Acids Res. 1992. - Vol. 20. - P. 2279-2286.

157. Gustafson C. Hydrogenperoksid stimulerer fosfolipase A2-mediert arakidonsyrefrigjøring i dyrkede tarmepitelceller. / Gustafson C., Lindahl M., Tagesson C. // Scand J. Gastroenterol. 1991.- V. 26.- S. 237-247.

158. Guyton K.Z. Aktivering av mitogenaktivert proteinkinase av H202. Rolle i celleoverlevelse etter oksidantskade. / Guyton K.Z., Liu Y., Gorospe M., et al. // J.Biol. Chem. 1996.- V. 271.- S. 4138-4142.

159. Haddad J.J. Redoks og oksidantmediert regulering av apoptosesignalveier: immunfarmako-redoksoppfatning av oksidativ beleiring versus celledødsforpliktelse. / Haddad J.J. // Int. Immunopharmacol. 2004.-V.4.-P.475-493.

160. Hainaut P. Redoksmodulering av p53-konformasjon og sekvensspesifikk DNA-binding in vitro. / P. Hainaut, J. Milner // Cancer Res. 1993. - Vol. 53-P. 4469-4473.

161. Halliwell B. Frie radikaler, reaktive oksygenarter og menneskelig sykdom: en kritisk evaluering med spesiell referanse til aterosklerose. / Halliwell B. // Br. J. Exp. Pathol. 1989. - Vol. 70, nr. 6. - P.737-757.

162. Halliwell B. Biologisk relevant metallion-avhengig generering av hydroksylradikal. en oppdatering. / B. Halliwell, J.M. Gutteridge // FTBS Lett. -1992.-Vol. 307.-P 108-112.

163. Han M. J. Celleproliferasjon indusert av reaktive oksygenarter medieres via mitogenaktivert proteinkinase i kinesisk hamsterlungefibroblast (V79)-celler. / Han M. J., Kim B. Y., Yoon S. O., et al. // Mol.Cells. -2003.- V. 15. S. 94-101.

164. Harris S.R. Oksidativt stress bidrar til de anti-proliferative effektene av flavoneddiksyre på endotelceller. // Harris S.R., Panaro N.J., Thorgeirsson U.P. // Anticancer Res.- 2000.- V.20.-N.4.-P.2249-54

165. Heffner J.E. Pulmonale strategier for antioksidantforsvar / Heffner J.E., Repine. J E. // Am. Rev. Respir. Dis. 1989. - Vol. 140 - s. 531-554.

166. Hofseth L. Nitrogenoksid-indusert cellulær stress og p53-aktivering ved kronisk betennelse. / Hofseth L., Saito S., Hussain S.P., et al. //Proc. Natl. Acad. sci. USA. -2003, - V. 100. S. 143-148.

167 Howard S. Nevroprotektive effekter av bcl-2-overuttrykk i hippocampuskulturer: interaksjoner med veier for oksidativ skade. / Howard S., Bottino C., Brooke S. et alle. // J Neurochem. 2002. - V.83. -P.914-923.

168. Hu J. Redox-aktivt kalkogenholdig glutationperoksidase-mimetika og antioksidanter hemmer tumorpromotor-indusert nedregulering av gap junctional intercellulær kommunikasjon mellom

169. WB-F344-leverepitelceller. / J. Hu, L. Engman, Cotgreave I. // Carcinogenesis. 1995.-V. 16. - nr. 8.-P. 1815-1824.

170 Hussain S.P. Interaktiv effekt av nitrogenoksid og p53-tumorsuppressorgenet i karsinogener og tumorprogresjon. / Hussain S.P., Harris C.C. // FASEB J. 1997.- V. 11. - S. 443-448.

171 Hussain S.P. p53-indusert oppregulering av MnSOD og GPx, men ikke katalase, øker oksidativt stress og apoptose. / Hussain S.P., Amstad P., He P., Robles A. et alle. // Cancer Res. 2004. - V.64. - S. 2350-2356.

172. Iizuka S. Enzym-linked immuno-sorbent assay for human manganholdig superoksiddismutase og dens innhold i lungekreft. / Iizuka S., Taniguchi N. og Makita A. // J. Natl. Kreft Inst. 1984. - V. 72. - S. 1043-1099.

173. Ikebuchi Y. Superoxide anion øker intracellulær pH, intracellulær frigjøring av kalsium og arakidonat i humane amnionceller. / Ikebuchi Y., Masumoto K., Tasaka K., Koike K. // Biol. Chem. 1991. - V. 266. -P. 13233-13237.

174. Ishii T. Mekanisme for vekstfremme av muselymfom LI210-celler in vitro ved matelag eller 2-merkaptoetanol. / Ishii T., Hishinuma I., Bannai S. // Cell. physiol. 1981. - V. 104. - S. 215-223.

175. Jain M.K. Kinetikk for binding av fosfolipase A2 til lipid/vann-grensesnitt og dets forhold til grensesnittaktivering. / Jain M.K., Rogers J., DeHaas G.H. // Biochim. Piophys. acta. -1988. V.940. - S. 51-62.

176. Jaiswal M. Nitrogenoksid i gastrointestinal epitelcellekarsinogenese: kobler betennelse til onkogenese. / Jaiswal M., LaRusso N. F., Gregory J. // Am. J Physiol. mage-tarm. Lever. physiol. -2001. V. 281.- P. G626-G634.

177. Jensen M.S. Ulike nitrogenoksiddonorer beskytter kyllingembryonale nevroner fra cyanid-indusert apoptose. / Jensen M.S., Nyborg N., Thomsen F. // Toxicol. sci. 2000.- V. 58.- S. 127-134.

178. Jessup J.M. Reaktive nitrogen- og oksygenradikaler dannet under hepatisk iskemi-reperfusjon dreper svakt metastatiske kolorektale kreftceller. / Jessup J.M., Battle P., Waller H., et al. // Cancer Res. 1999.- V. 59.- P. 18251829.

179. Johnson M. L. Roller av nitrogenoksid i kirurgisk infeksjon og sepsis. / Johnson M. L., Timothy R. Billiar, M. D. // World J. Surg. 1998.-V.22.-P. 187-196.

180. Johnson-Thompson M.C. Pågående forskning for å identifisere miljørisikofaktorer ved brystkarsinom. / Johnson-Thompson M.C., Guthrie J. // Kreft. 2000. - V. 88.- S. 1224-1229.

181. Juckett M.B. Nitrogenoksiddonorer modulerer ferritin og beskytter endotel mot oksidativ skade. / Juckett MB, Weber M, Balla J, et al. // FreeRad. Biol. Med. 1996. - V. 20. - S.63-73.

182. Jung I.D. Doxorubicin hemmer produksjonen av nitrogenoksid av kolorektale kreftceller. / Jung I.D., Lee J.S., Yun S.Y. // Arch. PharmRes. -2002.-V.25.-P. 691-696.

183. Jung K. Mitokondrier som subcellulære mål for klinisk nyttige antracykliner. / Jung K., Reszka R. // Adv. medikamentlevering. Rev. 2001.-V.-49.-P. 87-105.

184. Jung O. Ekstracellulær superoksiddismutase er en viktig determinant for nitrogenoksid biotilgjengelighet: in vivo og ex vivo bevis fra mus som mangler ecSOD. / Jung O., Marklund S.L., Geiger H., et al. // Circ. Res. - 2003.-V. 93.-s. 622-699.

185. Kaiser E. Fosfolipaser i biologi og medisin. / Kaiser E., Chiba R., Zaku K. // Clin. Biochem. 1990.- V.23.- S. 349-370.

186. Khaletskiy A. Gener regulert i humane brystkreftceller som overuttrykker manganholdig superoksiddismutase. / Khaletskiy A., Wang J., Wong J.Y., Oberley L.W., Li J.J., Li Z. // Free Radic. Biol. Med. 2001.-V. 30, nr. 3. - S. 260-267.

187. Kanner J. Nitrogenoksid som antioksidant. / Kanner J., Harel S., Granit R. // Archives of biochemistry and byophysics. 1991. - V. 289. - S. 130136.

188. Kanno T. Oksidativt stress ligger til grunn for mekanismen for Ca(2+)-indusert permeabilitetsovergang av mitokondrier. / Kanno T., Sato E.E., Muranaka S., et alle. // Free Radical Res. 2004. - V.l. - S.27-35.

189. Kass G. E. N. Aktivering av proteinkinase C ved redoks-syklende kinoner / Kass G. E. N., Duddy S. K., Orrenius S. // Biochemical J. 1989. - V. 260. - S. 499-507.

190 Keen J.H. Mekanismer for flere aktiviteter av glutation-S-transferase / Keen J.H., Habing W.H., Jakoby W.B. // J.Biol. Chem. - 1976.-V. 251.-s. 6183-6188.

191 Kehrer J.P. Frie radikaler som mediatorer av vevsskade og død. / Kehrer J.P. // Kritisk. Rev. Toxicol. -1993.- V. 32.- S. 21-48.

192. Kerr J.F.R. Apoptose: et grunnleggende biologisk fenomen med omfattende implikasjoner i vevskinetikk. / Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. // Br. J. Kreft. -1972.- V. 26.- S.239-257.

193. Keshavarzian A. Høye nivåer av reaktive oksygenmetabolitter i tykktarmskreftvev: Analyse ved kjemiluminescensprobe. / Keshavarzian A., Zapeda D., List T., Mobarhan S. // Nutr. kreft. 1992.- V. 17.- S. 243249.

194. Khurana G. Nitrogenoksid og arakidonsyremodulering av kalsiumstrømmer i postganglioniske nevroner av aviære dyrkede ciliære ganglier. / Khurana G., Bennett M.R. // Britiske J. Pharmacol. 1999.- V. 109.- S. 480485.

195. Kim Y.M. Inhibering av proteinsyntese av nitrogenoksid korrelerer med cytostatisk aktivitet: nitrogenoksid induserer fosforilering av initieringsfaktor eIF-2 alfa. / Kim Y.M., Son K., Hong S.J., et al. // Mol. Med. 1998.- V. 3.-P. 179-190.

196.Kong K.L. Cellesyklus og apoptose: vanlige veier til liv og død. / King K.L., Cidlowski J.A // J Cell Biol.-1995. -V.58.- S. 175-180.

197. Kluck R.M. Frigjøring av cytokrom C fra mitokondrier: et primært sted for bcl-2-regulering av aboptose. / Kluck R.M., Bossy-Wetzel E., Green D.R. // Vitenskap.- 1997.- V. 275.- S. 1132-1136.

198. Kolb J.P. Mekanismer involvert i den pro- og anti-apoptotiske rollen til NO i human leukemi. / Kolb J.P. // Leukemi.-2000. V. 14. - S. 1685-94.

199. Koppenol W.H. Peroksynitritt, en dekket oksidant dannet av nitrogenoksid og superoksid. / Koppenol W.H., Moreno J.J., Pryor W.A. // Chem. Res. Toxicol. 1992.- V.5. - S. 834-842.

200. Korystov Yu. N., Shaposhnikova V.V., Levitman M.Kh., Kudryavtsev A.A. Effekten av hemmere av arakidonsyremetabolisme på spredning og død av tumorceller. // FEBS Lett. 1998.- V. 431.- S. 224-226.

201. Kristensen S.R. Betydningen av det cellulære energinivået for enzymfrigjøring indusert av direkte membranskade. / Christensen S.R. // enzym. 1990.-V. 43.-P. 33-46.

202. Kumar S. RRC-motivet som er bevart i alle Ret/kappaB-proteiner er essensielt for den DNA-bindende aktiviteten og redoksreguleringen av v-Rel-onkoproteinet / S. Kumar, A. B. Rabson, C. Gelinas // Mol. celle. Biol. -1992.-Nr. 12.-P. 3094-3106.

203. Kurose I. Nitrogenoksid medierer kupffer-celle-indusert reduksjon av mitokondriell energisering i hepatomceller: en sammenligning med oksidativt utbrudd. / Kurose I., Miura S., Fukumura D. // Cancer Res. 1993. - V. 53.-P. 2676-2682.

204. Kuross S.A. Nonheme jern i enkelt erytrocyttmembraner: Assosiasjon med fosfolipider og potensiell rolle i lipidperoksidasjon. / Kuross S.A., Hebbel R.P. //Blod. 1988. - V. 72. - P. 1278-1285.

205. Larsson R. Translokasjon og forbedring av fosfotransferaseaktivitet av proteinkinase C etter eksponering av museepidermale celler for oksidanter. / R. Larsson, P. Cerutti // Cancer Res. 1989. - V. 49. - P. 56275632.

206. Lau A.T.Y. Motsatte arsenitt-induserte signalveier fremmer celleproliferasjon eller apoptose i dyrkede lungeceller. / Lau A.T.Y., Li M., Xie. R. et al. // Karsinogenese. 2004.- V. 25.- S. 21-28.

207. Lee K.H. Induksjon av apoptose i p53-mangelfull human hepatomcellelinje ved villtype p53-gentransduksjon: hemming av antioksidant. / Lee K.H., Kim K.C., Yang Y.J. etal.//Mol. Celler.-2001.-V. 12.-P. 17-24.

208. Lee J. Y. Induksjon av endotelial apoptose ved 4-hydroksyheksenal. / Lee J.Y., Je J.H., Kim D.H. et al. // EUR. J Biochem. 2004.-V.271. -P.1339-1347.

209. Lemaire G. Differensielle cytostatiske effekter av NO-donorer og NO-produserende celler. / Lemaire G., Alvarez-Pachon F.J., Beuneu C., et al. // FreeRad. Biol. Med. 1999. - V. 26. - S. 1274-83.

210. Lepoivre M. Endringer av ribonukleotidreduktaseaktivitet etter induksjon av den nitrittgenererende veien i adenokarsinomceller. / Lepoivre M., Chenais B., Yapo A., et al. // J. Biol. Chem. 1990.- V. 265.-P. 14143 - 14149.

211. Leung S. Y. Phospholipase A2 gruppe IIA uttrykk i gastrisk adenokarsinom er assosiert med forlenget overlevelse og mindre hyppige metastaser. / Leung S. Y., Chen X, Chu K. M. // Proc Natl Acad Sci USA. 10. desember 2002; 99 (25): 16203-16208.

212. Li D. Oksidativ DNA-skade og 8-hydroksy-2-deoksyguanosin-DNA-glykosylase/apurinlyase i human brystkreft. / Li D., Zhang W., Zhu J., Chang P. // Mol. Kreftfremkallende.- 2001.- V. 31.- S. 214-223.

213. Li J. Intracellulært superoksid induserer apoptose i VSMCs: Pol av mitokondriell membranpotensial, cytokrom C og caspases. / Li J., Li P.F., Dietz R., et al. // Apoptose. 2002.-V.7. - S. 511-517.

214. Li N. Hemming av cellevekst i NIH/3t3-fibroblaster ved overekspresjon av mangansuperoksid-mismutase: mekanintiske studier / N. Li, T. D. Oberley, L. W. Oberley, W. Zhong. // J. Cell Physiol. 1998. - V. 175, nr. 3, - S. 359-369.

215. Li S. Rollen til cellulær glutationperoksidase redoksregulering i undertrykkelsen av tumorcellevekst av mangansuperoksiddismutase / S.1., T. Yan, J.Q. Yang, T.D. Oberley, L.W. Oberley. // Cancer Res. 2000.-V. 60, nr. 15.-P. 3927-39.

216. Li Z. Gener regulert i humane brystkreftceller som overuttrykker manganholdig superoksiddismutase / Z. Li., A. Khaletsky, J. Wang, J. Y. Wong, L. W. Oberley, J. J. Li // Free Radic. Biol. Med. -2001. V. 33, - nr. 3. -P. 260 - 267.

217. Lind D.S. Nitrogenoksid bidrar til adriamycins antitumoreffekt. / Lind D.S., Kontaridis M.I., Edwards P.D. et al. // J. Surg. Res. 1997. -V.2.-P. 283-287.

218 Lissi E. Luminol-luminescens indusert av 2,2-azo-bis-(2-amidinopropan) termolise. / Lissi E., Pascual C., Castillo M. // Free Rad. Res. Comras.- 1992. V. 17. - S. 299-311.

219. Littel C. En intracellulær GSH-peroksidase med et lipidperoksidsubstrat / C. Littel, P.J. O "Brien // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1968. - V. 31.-P. 145-150.

220. Liu R. Frie oksygenradikaler medierer iduksjonen av mangansuperoksiddismutase-genekspresjon av TNF-alfa. / R. Liu, G.R. Buettner, L.W. Oberley // Free Radic Biol Med. 2000. - Vol. 28, nr. 8. - P. 11971205.

221. Lo Y.Y. Involvering av reacrive oksygenarter i cytokin og vekstfaktorinduksjon av c-fos-ekspresjon i kondrocytter. / LoY.Y., Cruz T.F. // J.Biol. Chem. 1995.- V. 270.- P. 11727-11730.

222. Lo Y.Y. Reacrive oksygenarter medierer cytokinaktivering av c-Jun NH2-terminale kinaser. / Lo Y.Y., Wong J.M.S., Cruz T.F.// J.Biol. Chem. -1996,-V. 271.-s. 15703-15707.

223. Loborek M. Fettsyremedierte effekter på glutationredokssyklusen i dyrkede endotelceller. / M. Loborek, M. Toborek, B. Hennig // Amer. J.Clin. Nutr. 1994. -V.59, nr. 1. - P 60-65.

224. Lonardo F. Det normale erbB-2-produktet er en atipycal reseptor-lignende tyrosinkinase med konstitutiv aktivitet i fravær av ligand. / Lonardo

225. F., Di Marco E., Kong C. R. // Ny Biol. 1990.- V. 2.- S. 992-1003.

226. Longoni B. Regulering av Bcl-2-proteinekspresjon under oksidativt stress i nevron- og endotelceller. / Longoni B., Boschi E., Demontis

227.G.C. // Biochem. Biofys. Res. Commun.- 1999.- V.260.- S. 522-526.

228. Loughlin K.R. Bruken av hydrogenperoksid for å øke effektiviteten til doksorubicinhydroklorid i en murin blæretumorcellelinje. / Loughlin K.R., Manson K., Cragnale D., et al. // J. Urol.- 2001.- V. 165.- S. 1300-1308.

229 Lowry O.H. Proteinmåling med Folin-fenolreagens. / Lowry O. H., Rosenbrough N. J., Farr A. L., Randall R. J. // J. Biol. Chem. -1951.-V. 193.-s. 265-275.

230. Lundberg A.S. Kontroll av cellesyklusen og apoptose. / Lundberg A.S. og Weinberg R.A. // European Journal of Cancer. 1999.-V. 35.- nr. 4.-P. 531-539.

231. Luo D. Hemming av nitrogenoksidsyntase av antineoplastiske antracykliner. / Luo D., Vincent S.R. // Biochem. Pharmacol. 1994. V. 11.-P. 2111 -2112.

232. Maccarone M. Nitrogenoksiddonorforbindelser hemmer lipoksygenaseaktivitet. / Maccarone M., Corasanti M.T., Guerreri P. // Biochem Biophys Res Commun. 1996.- V.219.- S.128.-133.

233. Malins D.C. Progresjon av human brystkreft til metastatisk tilstand er knyttet til hydroksylradikal-indusert DNA-damade. / Malins D.C., Polissar N.L., Guncelman S.J. //Proc.Nat.Acad.Sci. USA.- 1996.- V.93.- P. 25572563.

234. Mannervik B. Isoenzymene til glutationtransferase. / B. Mannervik // Fremskritt innen enzymologi og relaterte områder innen molekylærbiologi. 1985.-V. 57.-s. 357-417.

235. Mannick J. B. S-Nitrosylering av mitokondrielle kaspaser. / Mannick J. B., Schonhoff C., PapetaN., et alle. // J. Cell Biol.- 2001.-V. 154.- N.6.- P. 1111-1116.

236. Maragos C.M. Nitrogenoksid/nukleofylkomplekser hemmer in vitro-proliferasjonen av A3 75 melanomceller via nitrogenoksidfrigjøring. / Maragos C. M., Wang J. M., Hraibie J. A. et al. // Avbryt. Res. 1993.- V. 53.- S. 564568.

237. Marietta M.A. Nitrogenoksidsyntasestruktur og mekanisme. / Marietta M.A. // J. Biol. Chem. -1993.- V. 268.- S. 12231-12234.

238 Kamerater J.M. Rollen til reaktiv type oksygen i apoptose: verdier for behandling av kreft. / Mates JM, Sanchez-Jimenez FM. // Cell Mol Biol. -2000.-V.46.-P. 199-214.

239. Matthews N.E. Nitrogenoksid-mediert regulering av kjemosensitivitet i kreftceller. / Matthews N.E., Adams M.A., Maxwell L.R. et al. // J. Natl. Kreftinst.-2001.-V. 93.-s. 1879-1885.

240. McCord J.M. Superoksid og superoksidert dismutase / J.M. McCord, J.A. Boyle, E.D. Dag, L.J. Rizsolo // Ed. Michelson A.M. 1977. - S. 128-132.

241. McCormick M.L. Superoksiddismutase- og katalasenivåer i nyresvulster og deres autonome varianter i den syriske hamsteren / McCormick M.L. // Karsinogenese. 1991.-V. 12. - S. 977-983.

242 Menconi M J. Nitrogenoksid-donor-indusert hyperpermeabilitet av dyrkede intestinale epiteliale monolag: rollen til superoksidradikal, hydroksylradikal og peroksynitritt. / Menconi M. J., Tsuji N., Unno M., et alle. // Sjokk. 1996. - V.6. - S. 19-24.

243. Meneghini R. Jernhomeostase, oksidativt stress og DNA-skade. / Meneghini R. // Free Rad. Biol. Med. 1997.- V. 23.- S. 783-792.

244. Meyer M. H202 og antioksidanter har motsatte effekter på aktivering av NF-kB og AP-1 i intakte celler: AP-1 som sekundær antioksidantresponsfaktor. / Meyer M., Schereck R., Baeuerle P.A. // EMBO J.- 1993.- V. 12.-P. 2005-2015.

245 Mignotte B. Mitichondria og apoptose. / Mignotte B., Vayssiere J-L. // EUR. J Biochem. -1998.- V.252.- P.l-15.

246. Mills J.C. Apoptotisk membranblebbing reguleres av myosin lys chan fosforylering. / Mills J.C., Stone N.I., Erhardt J., Pittman R.N. // J. Cell Biol.-1998.-V. 140.-P.627-636.

247. Min K. Multidrug-resistenstransportøren ABCG2 (brystkreftresistensprotein) utstrømmer Hoechst 33342 og er overuttrykt i hematopoietiske stamceller. / Min K., Turnquist H., Jackson J., et al. // Klinisk kreftforskning.-2002.-V. 8. S.22-28.

248. Miura T. Adriamycin-Fe-indusert inaktivering av enzymer i erytrocyttmembraner under lipidperoksidasjon. / Miura T., Muraoka S., Ogiso T. // Res. kommun. Molec. Pathol. Pharmacol. 1995. - V. 87. - S. 133-143.

249. Miura Y. In vivo elektronparamagnetiske resonansstudier på oksidativt stress forårsaket av røntgenbestråling i hele mus. / Miura Y., Anzai K., Urano S., Ozawa T. // Fri radikal biologi og medisin.- 1997.- V.23. P. 533540.

250. Modolell M. Oksidasjon av N-hydroksyl-L-arginin til nitrogenoksid mediert av respiratorisk brust: en alternativ vei til NO-syntese. / Modolell M., Eichmann K., Soler G. //FRBS Let. 1997.- V. 401.- S. 123126.

251. Morcos E. Endogent dannet nitrogenoksid modulerer cellevekst i blærekreftcellelinjer. / Morcos E., Jansson D.T., Adolfson J., et al. // Urologi. 1999.- V. 53.- S. 1252-1257.

252. Moriya M. Enkeltrådet skyttelfagmid for mutagenesestudier i pattedyrceller: 8-oksoguanin i DNA induserer målrettede GC TA-transversjoner i nyreceller fra simian. / Moriya M. // Proc. Natl. Acad. sci. USA.- 1993. V. 90. - S. 1122-1126.

253. Mozart M. Nitrogenoksid induserer apoptose i NALM-6, en leukemicellelinje med lave cyklin E-proteinnivåer. / Mozart M., Scuderi R., Celsing F., Aguilar-Santelises M. // Cell Prolif. - 2001.- V. 34.- 369-78.

254. Mueller C. Identifikasjon av et nytt redoksfølsomt gen, Id3, som medierer angiotensin II-indusert cellevekst. / Mueller C., Baudler S., Welzel H., et al. // Sirkulasjon. 2002.- V. 105.- P. 2423-2428.

255. Mufti S.I. Alkoholstimulert promotering av svulster i mage-tarmkanalen. / Mufti S.I. // Kreft oppdage. Forrige -1998.- V.22.- S.195-203.

256. Murrell G. A. C. Modulering av fibroblastproliferasjon av frie oksygenradikaler. / Murrell G.A.C., Francis M.J.O., Bromley L. // Biochem. J.-1990. V. 265.-P. 659-665.

257. Musarrat J. Prognostisk og etiologisk relevans av 8-hydroksyguanosin i human brystkarsinogenese./ Musarrat J., Arezina-Wilson J., Wani A.A. //Eur. J. Kreft.- 1996.- V. 32A.- P. 1209-1214.

258Musch M.W. Antigenstimulert frigjøring av arakidonsyre, lipoksygenaseaktivitet og histaminfrigjøring i en klonet murine mastceller. / Musch M.W., Siegel M.I. // Biochem. Biofys. Res. kommun. 1985.-V. 126.-s. 517-525.

259. Nakano T. Mankorrelerer med p53-status og lokalt tilbakefall av cervical carcinoma behandlet med strålebehandling / T. Nakano, K. Oka og N. Taniguchi // Cancer Res. 1996. - V. 56.-P. 2771-2775.

260. Nakaya N. Spesifikt mønster av p53-fosforylering under nitrogenoksid-indusert cellesyklusstans. / Nakaya N., Lowe S.W., Taya Y., Chenchik A., Enikolopov G. // Oncogene.- 2000.- V. 19. 6369-6375.

261. Nalbone G. Phospholipase En aktivitet av dyrket rotteventrikulær myocytt påvirkes av naturen til cellulære flerumettede fettsyrer. / Nalbone G., Grynberg A., Chevalier A., ​​et al. // lipider. 1990.- V. 25.- S. 301-306.

262. Neidle S. Interaksjonen mellom daunomicin og adriamicin med nukleinsyrer. / Neidle S., Sanderson M.R. // Molekylære aspekter av kreftmedisinhandling. Eds. Neidle S., Warring M.J. - London, - 1983.- S. 35-55.

263. Nindl G. Effekt av hydrogenperoksid på spredning, apoptose og interleukin-2-produksjon av Jurkat T-celler. / Nindl G., Peterson N.R., Hughes E.F. // Biomed Sci Instrum. 2004. - V.40. - S. 123-128.

264 Nishiyama M. Kan cytotoksisk aktivitet av antracykliner være relatert til DNA-skade? / Nishiyama M., Horichi N., Mazouzi Z., et al. // Anticancer Drug Des. 1990.- V.5.- N 1.- S. 135-139.

265. Nojima H. ​​Cellesykluskontrollpunkter, kromosomstabilitet og progresjon av kreft. / Nojima H.// Hum cell.-1997.-V. 10.-P.221-230.

266. Nese K. Transkripsjonelle aktiviteter av tidlige responsgener i en osteoblastcellelinje fra mus. / Nese K., Shibanuma M., Kikuchi K.// Eur. J Biochem. 1991.-V. 201. - S. 99-106.

267. Nussler K. A. Betennelse, immunregulering og induserbar nitrogenoksidsyntase. / Nussler K., Billiar T. R. // J. Leukoc. Biol.-1993.~V.54.-P.171-178.

268. Oberley, L.W. Superoksiddismutase. 1982- (Oberley, L. W. ed.) -V. 2, 127 s.

269. Oberley T.D. Immunohistcchemica lokalisering av antioksidantenzymer i voksne syriske hamstervev og under nyreutvikling / Oberley T.D., Oberley L.W., Slattery A.F., Lauchner L.J. og Elwell J.H. // Am. J. Pathol. 1990. - V. 56. - S. 137-199.

270. Oberley L.W. Rollen til antioksidantenzym i celleudødeliggjøring og transformasjon / Oberley L.W og Oberley T.D. // Mol. celle. Biocem. -1988.-V. 84.-P. 147-153.

271. Oberley T.D. In vitro-modulering av antioksidantenzymnivåer i normal hamsternyre og østrogenindusert hamsternyretumor / Oberley T.D., Schultz J.L. og Oberley L.W. // Free Radic. Biol. Med. 1994. - V. 16, -P. 741-751.

272. Oberley T.D. Immunogoldanalyse av antioksidantenzymer i humant nyrecellekarsinom. / Oberley T.D., Sempf J.M., Oberley M.J., McCormick M.L., Muse K.E. og Oberley L.W. // Virchows Arkiv. -1994.-V. 424.-s. 155-164.

273. Oberley T. Antioksidantenzymnivåer som en funksjon av veksttilstand i cellekultur. / Oberley T., Schuetz J., Oberley L. // Fri radikal biologi og medisin. 1995.-V. 19, nr. 1.-P. 53-65.

274. Oberley L.W. Antikreftbehandling ved overekspresjon av superoksiddismutase. / Oberley L.W. // Antioxid Redox Signal. 2001. - V. 3. - S. 461-72.

275. Okada S. Jern-indusert vevsskade og kreft: Rollen til reaktive oksygenarter-frie radikaler. / Okada S. // Patholgy Int. 1996.- V. 46.- S. 311-332.

276. Orlov S.N. Apoptose i vaskulære glatte muskelceller: Rollen til cellekrymping. / Orlov S.N., Dam T.V., Tremblay J. et al. // Biochem. Biofys. Res. kommun. 1996. V. 221. S. 708-715.

277. Padmaja S. Reaksjonen av nitrogenoksid med organiske peroksylradikaler. / Padmaja S, Huie RE. // Biochem. Biophys. Res.Commun. 1993. - V. 195. -P. 539-544.

278. Pagnini U. Modulering av antracyklinaktivitet i brysttumorceller hos hunder in vitro med medroksyprogesteronacetat. // Pagnini U, Florio S, Lombardi P, et alle. // Res Vet Sci.- 2000.- V.69.- N.3. S. 255-62.

279. Pandey S. Oksidativt stress og aktivering av proteasomprotease under serumdeprivasjonsindusert apoptose i rottehepatomceller; hemming av celledød av melatonin. / Pandey S., Lopez C., Jammu A. // Apoptosis. -2003.-V.8.-P. 497-508.

280. Park K.G.M. Bevis for stimulering av human tumorvekst av aminosyren L-arginin. / Park K.G.M., Heyes P.H., Blessing K., et al. // Soc. 1991.- V. 50.- S. 139A-145A.

281. Park K.G.M. L-arginin stimulerer human lymfocytts naturlig cytotoksisitet. / Park K.G.M., Heyes P.H., Garlick P.J. et al. //Proc. Nutr. soc. 1991.- V. 50.- P. 772A-776A.

282. Parkin D.M. Global kreftstatistikk i år 2000. / Parkin D.M. // The Lancet Oncology. 2001. - V. 2.- S. 533-543.

283. Patel R. P. Reduksjon av Cu(II) ved lipidhydroperoksider: implikasjoner for den kobberavhengige oksidasjonen av lipoprotein med lav tetthet. / Patel R. P., Svistunenko D., Wilson T., et al. // Biochem J. 1997.- V. 322.- P. 425433.

284. Pervin S. Nitrogenoksid-indusert cytostase og cellesyklusstans av human brystkreftcellelinje (MDA-MB-231): potensiell rolle for syklin Dl. / Pervin S., Singh R., Chaudhuri G. // Proc. Natl. Acad. sci. USA 2001.-V.98.-P. 3583-3588.

285. Pcivova J. Effekt av beta-adrenoreseptorblokkerende legemidler på arachidonsyrefrigjøring fra fosfolipider i stimulerte rottemastceller. / Pcivova J., Drabikova K., Nosal R. // Agent og handling. 1989. - V. 27. - S. 29-32.

286. Pietraforte D. En-elektronoksidasjonsvei for peroksinitritt-nedbrytning i humant blodplasma: bevis for dannelsen av proteintryptofansentrerte radikaler. / Pietraforte D., Minetti M. // Biochem J.- 1997. V. 321.- P. 743-750.

287. Pignatti C. Nitrogenoksid medierer enten spredning eller celledød i kardiomiocytter. / Pignatti C., Tantini D., Stefanelli C. // Aminosyrer. - 1999.-V. 16.-P. 181-190.

288. Plesniak L.A. Konformasjon av micellært fosfolipid bundet til det aktive stedet for fosfolipase A2. / Plesniak L.A., Yu L., Dennis E.A. // Biokjemi. 1995 - V. 34. - P. 4943-4951.

289. Polyak K. En modell for p53-indusert apoptose. / Polyak K., Xia Y., Zweier J.L., Kinzler K.W., Vogeldstein B. // Nature.- 1997.- V.389.- S. 237-238.

290. Potter A.J. Flowcytomktrisk analyse av cellesyklusfasespesifisiteten til DNA-skade indusert av stråling, hydrogenperoksid og doksorubicin. / Potter A.J., Gollahon K.A., Palanca B.J., et al. // Karsinogenese.- 2002.-V.23.- S. 389-401.

291. Pryor W.A. Friradikalreaksjoner i biologi: initieringer av lipidautooksidasjoner av ozon og nitrogendioksid.// Pryor W.A. // miljø. Helseperspektiv.- 1976.-V. 16,-P. 180-181.

292. Radi R. Peroksinitritt-oksidasjon av sulfhydriler. / Radi R., Beckman J.S., Bush K.M. et al. // J. Biol. Chem. - 1991.- V. 226. - S. 4244-4250.

293. Radomski M. K. Humane kolorektale adenokarsinomceller: differensiell nitrogenoksidsyntese bestemmer deres evne til å aggregere blodplater. / Radomski M. K., Jenkins D. C., Holmes L. // Cancer Res. 1991.-V.51.-P. 6073-6078.

294. Rao D.N. Produksjon av nitrogenoksid og andre jernholdige metabolitter under reduktiv metabolisme av nitroprussid av mikrosomer og av tioler. / Rao D.N., Cederbaum A.I. // Arch Biochem Biophys. 1995.- V. 321.- S. 363-371.

295. Ray L. E. Isolasjon og noen kjennetegn ved glutationreduktase fra kaninerytrocytter. / Ray L.E., Prascott J.M. //Proc. soc. Exp. Biol. 1975.- V. 148.-P. 402-409.

296. Renooij W. Topologisk asymmetri av fosfolipidmetabolisme i erytrocyttmembraner hos rotter. / Renooij W., Van Golde L. M. G., Zwaal R. F. A., et al. //Eur. J Biochem. 1976.- V. 61.- S. 53-58.

297. Rice-Evance C. Frie radikaler-lipid-interaksjoner og deres patologiske konsekvenser. / Rice-Evance C., Burdon R. // Prog. Lipid Res. -1993. V. 32.- S. 71-110.

298. Riley P.A. Frie radikaler i biologi: Oksidativt stress og effekten av ioniserende stråling. / Riley P.A. // Int. J. Radiat. Biol. 1994, V.65.- S. 2733.

299. Risom L. Oksidativ DNA-skade og forsvarsgenuttrykk i muselungen etter kortvarig eksrpsjon til dieseleksospartikler ved innånding. / Risom L., Dybdahl M., Bornholdt J. et al. // Karsinogenese. - 2003.-V. 24.-s. 1847-1852.

300. Rizzo M.T. Induksjon av apoptose av arashidonsyre i kroniske myeloide leukemiceller. / Rizzo M.T., Regazzi E., Garau D., Acard L. et al. // Cancer Res. 1999.- V. 59.- P. 5047-5053.

301. Robles S. J. Permanent cellesyklusstans i asynkront prolifererende normale humane fibroblaster behandlet med doksorubicin eller etoposid, men ikke camptothecin. / Robles S. J. // Biochem. Pharmacol. 1999.- V.58.- S. 675-685.

302. Romagnani P. IP-10 og Mig produksjon av glomerulære celler i human proliferativ glomerulonephritis og regulering av nitrogenoksid. // Romagnani P, Lazzeri E, Lasagni L, Mavilia C, et alle. // J. Am. soc. Nephrol.- 2002.- V.13.- N.I.- P.53-64.

303. Rose D. Effekter av fettsyrer og hemmere av eikosanoidsyntese på veksten av en human brystkreftcellelinje i kultur. / Rose D., Connolly M. // Cancar Res. 1990.-V. 50.- P. 7139-7144.

304. Rossi M.A. Analyse av glutation deprndet enzymaktiviteter i to forskjellige rottehepatomer og i normal lever i forhold til deres rolle i motstand mot oksidativt stress. / Rossi M.A., Dianzani M. // Tumori. -1988.-Vol. 74.-s. 617-621.

305. Sacai T. Inhibering av NO-syntase-induksjon av et kreftmedisin 4"-epi-doksorubicin hos rotter. / Sacai T., Muramatsu I., Hayashi N. et al.// Gen. Pharmacol. 1996. - Vol. 8 - S. 1367 - 1372.

306. Salvemini D. Nitrogenoksid aktiverer Cyclooxigenase enzymer./ Salvemini D., Misko T. P., Masferer J. L. //Proc.Natl. Acad. Sei. USA. 1993.-V.90.- P. 7240-7244.

307 Salvemini D. regulering av prostaglandinproduksjon av nitrogenoksid; en in vivo analyse. / Salvemini D., Settle S.L., Masferer J.L. / British J. Pharmacol.- 1995.-Y. 114,- S. 1171-1178.

308. Sandler S. Nye eksperimentelle strategier for å forhindre utvikling av type 1 diabetes mellitus. / Sandler S, Andersson AK, Barbu A, et alle. // Ups. J. Med. Sei.- 2000. V.105. - N.2.- S.17-34.

309. Sandstrom P.A. Autokrin produksjon av ekstracellulær katalase forhindrer apoptose av den humane CEM T-cellelinjen i cerumfritt medium. / Sandstrom P.A., Buttke T.M. //Proc.Natl. Acad. Sei. USA. 1993.-V.90.-P. 4708-4712.

310. Schenk H. Distinkt effekt av tioredoksin og antioksidanter på aktivering av transkripsjonsfaktorer NF-kB og AP-1. / Schenk H., Klein M., Erdbrugger W., et al. //Proc.Natl. Acad. Sei. USA. 1994.- V 91.- P. 1672-1676.

311. Schreck R. Reaktive oksygenmellomprodukter som tilsynelatende mye brukte budbringere i aktiveringen av NF-kappa B-transkripsjonsfaktor og HIV-1. / Schreck R., Richer P., Baeuerle P. A. // EMBO Journal. 1991. - nr. 10.-P. 2247-2258.

312. Schuler M. Mechanisms of p53-dependent apoptosis.// Schuler M., Green D.R. // Biochem. soc. Trans.- 2001.- V.29.- P.684-688.

313 Scorrano L. Arakidonsyre forårsaker celledød gjennom mitokondriell permeabilitetsovergang. / Scorrano L., Penzo D., Petronilli V., Pagano F., Bernardi P. // J. Biol. Chem.- 2001.- V. 276.- P. 1203512040.

314. Scorza G. Rollen til askorbat og proteintioler i frigjøringen av nitrogenoksid fra S-nitroso-albumin og S-nitroso-glutation i humant plasma. / Scorza G., Pietraforte D., Minetti M. // Free Rad. Biol. Med. 1997.-V.22.-P. 633-642.

315. Sedlis S.P. Effekter av lysofosfatidylkolin på dyrkede hjerteceller: korrelasjon av opptakshastighet og omfang av akkumulering med celleskade. / Sedlis S.P., Seqeira J.M., Ahumada G.G., et al. // J. Lab. Clin. Med. -1988.-V. 112.-s. 745-754.

316. Sen C.K. Antioksidanter og redoksregulering av gentranskripsjon. / Sen C.K., Packer L. // FASEB J. 1996.- V. 10.- P. 709-720.

317 Seril D.N. Oksidativt stress og ulcerøs kolitt-assosiert karsinogenese: studier på mennesker og dyremodeller. / Seril D.N., Liao J., Yang G-Y., Yang C.S. // Karsinogenese.- 2003.- V.24. P.353-362.

318. Sevanian A., Muakkassah-Kelley S.F., Montestruque S. Påvirkningen av fosfolipase A2 og glutationperoksidase på eliminering av membranlipidperoksider // Arch. Biochem. Biofys. -1983. V. 223. - S. 441-452.

319. Shen J. Levertumorogenisitet av trimetylarsinoksid hos Fischer 344 hannrotter - assosiasjon med oksidativ DNA-skade og forbedret celleproliferasjon. / Shen J., Wanibuchi H., Salim E.I. et al. // Karsinogenese. -2003.-V. 24.-s. 1827-1835.

320. Shi Q. Påvirkning av nitrogenoksidsyntase II-genforstyrrelse på tumorvekst og metastase. // Shi Q, Xiong Q, Wang B, et alle. // Kreft Res.-2000.- V. 60.-P. 2579-2583.

321. Shibanuma M. Induksjon av DNA-replikasjon og ekspresjon av protoonkogener c-myc og c-fos i hvilende Balb/3T3-celler ved xantin-xantinoksidase. / M. Shibanuma, T. Kuroki, M. Nese // Onkogen. -1988.- V. 3.-P. 17-21.

322. Shibanuma M. Stimulering med hydrogenperoksid av DNA-syog fosforylering av et spesifikt protein i hvilende Balb/3T3-celler. / M. Shibanuma, T. Kuroki, K. Nese // Onkogen. 1990. - V. 3. - S. 27-32.

323. ShinouraN. Ekspresjonsnivå av Bcl-2 bestemmer anti- eller proapoptotisk funksjon. / Shinoura N., Yoshida Y., Nishimura M., Muramatsu Y., Asai A. // Cancer Res.- 1999.- V. 59.- P. 4119-4128.

324. Siegert A. Nitrogenoksid av humane kolorektale adenokarsinomcellelinjer fremmer invasjon av tumorceller. / Siegert A., Rosenberg C., Schmitt W.D., et alle. //Br. J. Kreft.-2002.-V.86.-N.8. S. 1310-1315.

325. Sies H. // Oksidativt stress: oksidanter og antioksidanter. N.Y.: Academic Press. 1991.- 128 s.

326. Singh S. Niyric oxide, tiårets biologiske formidler: fakta eller fiksjon. / Singh S., Evans T.V. //Eur.Respir. J. -1997, - V. 10. - P. 699-707.

327. Smalowski W. E. Eksponering for nitrogenoksid hemmer induksjon av lymfokinaktiverte drepeceller ved å indusere forløperapoptose. /

328. Smalowski W.E., Yim C.-Y., McGregor J.R. // Nitrogenoksid: biologi og kjemi. 1998.- V. 2.- S. 45-56.

329. Smith T.R. DNA-skader og risiko for brystkreft. / Smith T.R., Miller M.S., Lohman K.K. // Karsinogenese. 2003. - V. 24. - S. 883-889.

330. Snø E.T. Metallkarsinogenese: mehanistiske implikasjoner. / Snow E.T. // Pharmacol Ther. 1992.- V.53.- S. 31-65.

331.St. Claire O.K. Komplementært DNA som koder for tykktarmskreft mangansuperoksiddismutase og uttrykket av dets genet i menneskeceller. /St. Claire O.K. og Holland J.C. // Cancer Res. 1991. - V. 51. - S. 939-943.

332. Stein C. S. Involvering av nitrogenoksid i IFN-gamma-mediert reduksjon av spredning av glatte muskelceller i mikrokar. / Stein C.S., Fabry Z., Murphy S., Hart M.N. // Mol. Immunol. 1995.- V. 32.- S. 96573.

333 Stirpe F. Stimulering av xanthinoksidase av 3T3 sveitsiske fibroblaster og humane lymfocytter. / Stirpe F., Higgins T., Tazzori P. L., Rosengurt E. // Exp. Cell Res. 1999.-V. 192.-s. 635-638.

334. Sun Y. Frie radikaler, antioksidantenzymer og karsinogenese. / Y. Sun // Free Radic. Biol. Med. 1990. - V. 8, - S. 583-599.

335. Sun Y. Senket antioksidantenzymer i spontant transformerte embryonale museleverceller i kultur. / Sun Y., Oberley L.W., Elwell J.H. og Sierra-Rivera E. // Karsinogenese. 1993. - V. 14. - P. 1457-1463.

336. Takei Y. Bevis for involvering av cyclooxygenase-2 i spredning av to gastrointestinale kreftcellelinjer. / Takei Y., Kobayashi I., Nagano K., et al. // Prostagland. Leukotriens og Essent. Fettsyrer. 1996.-V.55.-P. 179-183.

337. Terwel D. S-nitroso-N-acetylpenicillamin og nitroprussid induserer apoptose i en nevronal cellelinje ved produksjon av forskjellige reaktive molekyler. / Terwel D, Nieland LJ, Schutte B, et alle. // EUR. J. Pharmacol.-2000.-V. 14.-S.19-33.

338. Tham D.M. Økt ekspresjon av ekstracellulær glutatione peroxidase hos mus med dekstran-natriumsulfat-indusert eksperimentell kolitt. / Tham D.M., Whitin J.C., Cohen HJ. // Pediatr. Res. 2002. - V. 5.- S. 641-646.

339. Thannickal V.J. Ras-avhengig og - uavhengig regulering av reacrive oksygenarter ved mitogene vekstfaktorer og TGF-(31. / Thannickal V.J. // FASEB J.- 2000.- V.14.- P. 1741-1748.

340. Thomas W.J. Rollen til oksygenavledede frie radikaler og nitrogenoksid i cytokinindusert antiproliferasjon av kreftceller i bukspyttkjertelen. / Thomas W.J., Thomas D.L., Knezetic J.A., et alle. // Nevrofarmakologi.-2002.- V.-42.-N.2.-P.262-269.

341. Tormos C. Rollen til glutation i induksjon av apoptose og c-fos og c-jun mRNA ved oksidativt stress i tumorceller / Tormos C., Javier Chaves F., Garcia M.J., et alle. // Kreft Lett. 2004. - V.208.- P.103-113.

342. Tsudji S. Bevis for involvering av cyclooxygenase-2 i spredning av to gastrointestinale kreftcellelinjer. / Tsudji S., Kawano S., Sawaoka

343. H., Takei Y. I I Prostagland. Leukotriens og Essent. Fettsyrer. 1996.-V.55.-P. 179-183.

344. Um H.D. Fas medierer apoptose i humane monocytter ved en reaktiv oksygen-mellomavhengig vei. / Um H.D., Orenstein J.M., Wahl S.M. // J. Immunol. 1996.- V.156.- S. 3469-34-77.

345. Umansky V. Aktiverte endotelceller induserer apoptose i lymfomceller: Nitrogenoksidets rolle. / Umansky V., Bucur M., Schirrmacher V., et al. /int. J. Oncol. 1997.- V. 10.- S. 465-471.

346. Van der Woude C.J. Kronisk betennelse, apoptose og pre-maligne lesjoner i mage-tarmkanalen. / Van der Woude C.J., Kleibeuker J.H., Jansen P.L., Moshage H. // Apoptosis.- 2004.- V.9.- S. 123-130.

347. Vaskovsky V.E. Et universelt reagens for fosfolipidanalyse. / Vaskovsky V.E., Kostetsky E., Vasendin I.A. // J. Chromatography/-1975. -V. 115.-P.129-142.

348. Vaskovsky V.E. Modifisert Junguikkels reagens for påvisning av fosfolipider og andre fosforforbindelser på tynnsjiktskromatogrammer. / Vaskovsky V.E., Latyshev N. // J. Chromatography/-1975.-V. 115.-P. 246-249.

349. Vetrovsky P. Mulig mekanisme for nitrogenoksidproduksjon fra N-hydroksy-L-arginin eller hydroksylamin ved superoksidion. / Vetrovsky P., Stoclet J., Entlicher G. // Int.J. Biochem. celle. Biol. 1996.- V28.- S. 1311-1318.

350. Wang H. Kvantifisering av cellulært oksidativt stress ved hjelp av diklorfluorescein-analyse ved bruk av mikroplateleser. / Wang H., Joseph J. A. // Free Rad. Biol. Med.- 1999. V.27.- S. 612-616.

351. Wasylyk C. Onkogen konvertering av Ets påvirker redoksregulering in vivo og in vitro. / Wasylyk C., Wasylyk B. // Nucleic Acids Res. 1993. Vol. 21.-s. 523-529.

352. Weinberg R.A. Tumorsuppressorgener. / Weinberg R.A. // Vitenskap.-1991.-V.254.-P. 1138-1146.

353. Weinstein D. M. Cadiac peroxinitritt formasjon og venstre ventrikkel dysfunksjon etter doksorubicinbehandling hos mus. / Weinstein D.M., Mihm M.J., Bauer J.A. // J Pharmacol Exp. Ter. 2000.- V. 294.- S. 396401.

354. Whitin J.C. Ekstracellulær glutatione peroxidase utskilles basolateralt av humane proksimale tubuliceller. / Whitin J.C., Bhamre S., Tham D.M., Cohen H. J. // Am. J. Renal. physiol. 2002.- V. 283,- P. F20 - F28.

355. Willson R.L. Organiske peroksyfrie radikaler som ultimate midler i oksygentoksisitet. / Willson R.L. // Oksidativt stress. L., Acad. Trykk. - 1985.- S. 41-72.

356. Vinter M.L. Friradikal-indusert karbonylinnhold i protein fra østrogenbehandlede hamstere analysert ved natriumbor(3H)hydrid-reduksjon / Winter M.L. og Liehr J.G. // J. Biol. Chem. 1991. - V. 66, nr. 2. - P. 14446-14450.

357. Xu Q. Cellulært forsvar mot H202-indusert apoptose via MAP-kinase-MKP-1-vei. / Xu Q., Konta T., Nakayama K. et alle. // Free Radic. Biol. Med. 2004. - V.36. - S. 985-993.

358. Xu W. Nitrogenoksid oppregulerer ekspresjon av DNA-PKcs for å beskytte celler mot DNA-skadelige antitumormidler. / Xu W., Liu L., Smith G.C., Charles L.G. //Nat. celle. Biol. 2000.- V.2.- N.6.- P.339-345.

359. Yamamoto S. Tumorfremme og arakidonsyrekaskade. / Yamamoto S. // Nippon Yakurigaku Zasshi.- 1993.-V. 101.-N.6.- P. 34961.

360. Yamamoto T. Nitrogenoksidgivere. / Yamamoto T., Bing R.J. //Proc. soc. Exp. Biol. Med. 2000.- V. 225.- S. 1-10.

361. Yang J.Q. v-Ha-ras mitogen signalering gjennom superoksid og avledede reaktive oksygenarter. / Yang JQ, Buettner GR, Domann FE, Li Q,

362. Engelhardt JF, Weydert CD, Oberley LW. 11 Anticancer Res.- 2001.- V. 21.-P. 3949-56.

363. Yang A.H. In vitro modulering av antioksidantenzymer i normalt og ondartet nyreepitel. / A.H. Yang, T.D. Oberley, L.W. Oberley, S.M. Schmid, K.B. Cummings. // In Vitro Cell Dev. Biol. 1987 - V. 23, nr. 8.-P. 546-558.

364. Yang F. Modulering av nitrogenoksid fremkalt apoptose av p53-nedstrømsmålet p21 (WAF1/CIP1). / Yang F., Knethen A., Brune B. // J. Leukoc. Biol. -2000. -V.69. - P.916-922.

365. Yu B. P. Cellulært forsvar mot skade fra reaktive oksygenarter. / B.P. Yu. // Fysiol. anmeldelse. 1994. - V. 74, nr. 1. - S. 139-162.

366 Zhang R. Thioredoxin-2 hemmer mitokondrier-lokalisert ASK 1-mediert apoptose på en JNK-uavhengig måte. / Zhang R., Al-Lamki R., Bai L. et alle. // Circ Res. 2004. - V.94 - S. 1483 - 1491.

367. Zhang X.M. Metastatiske melanomceller flykter fra immunovervåking gjennom den nye mekanismen for å frigjøre nitrogenoksid for å indusere dysfunksjon av immunocytter. / X.M. Zhang, Q. Xu // Eur. J. Surg. - 2001, - V. 167. - N. 7, - P. 484-489.