Автор - д.м.н. Елена Леонидовна Дадали Письмо Автору
НАСЛЕДСТВЕННАЯ МОТОРНО-СЕНСОРНАЯ НЕЙРОПАТИЯ 1А ТИПА (OMIM: )
Значительная заслуга в идентификации этого генетического варианта принадлежит Patel с соавт. в 1990 году, которые локализовали ген в области хромосомы 17р11.2-12.
Эта форма составляет в различных популяциях от 50% до 70 % всех случаев НМСН 1 типа.
КЛИНИКА
Заболевание возникает в 1-2 десятилетии жизни. У 75% больных первые признаки выявляются до 10 летнего возраста, а у остальных 25% - до 20 лет.
Первыми в патологический процесс вовлекаются сгибатели стоп, что клинически проявляется их гипотрофией и нарушением походки в виде степпажа. По мере прогрессирования заболевания возникает деформация стоп в виде фридрейховой, полой или эквино-варусной и голени приобретают вид перевернутых бутылок. Поражение дистальных отделов рук возникает, как правило, спустя несколько месяцев или лет. Первыми поражаются межкостные мышцы кистей и мышцы гипотенара. По мере прогрессирования заболевания кисть приобретает вид «когтистой лапы» или «обезьяньей лапы». В области пораженных мышц рук и ног обнаруживаются расстройства поверхностной и глубокой чувствительности. В 56% случаев у больных отмечается сенситивно-мозжечковая атаксия и интенционный тремор кистей. Сухожильные рефлексы в начальной стадии болезни снижаются, и по мере прогрессирования заболевания быстро угасают.
Характерным симптомом этой формы заболевания является определямое пальпаторно утолщение нервных стволов. Наиболее часто этот симптом можно отметить в ушном и локтевом нервах. Вовлечение в процесс проксимальных мышц рук и ног не характерно и наблюдается лишь у 10% больных в пожилом возрасте. Течение заболевания медленно прогрессирующее, не приводящее к тяжелой инвалидизации. Больные до конца жизни сохраняют способность к самообслуживанию и самостоятельно передвигаются.
В настоящее время к этому варианту наследственных моторно-сенсорных нейропатий относят болезни Русси-Леви и Дежерина-Сотта, которые до недавнего времени выделяли в самостоятельные нозологические формы.
Показано, что у больных с клиническими проявлениями этих заболевания
имеются сходные с наследственной моторно-сенсорной нейропатией 1А
типа механизмы возникновения.
ЭЛЕКТРОНЕЙРОМИОГРАФИЯ
Электронейромиографические признаки поражения периферических нервов
возникают задолго до появления первых клинических симптомов. Показано,
что наличие этих признаков можно отметить начиная с двухлетнего
возраста, а у гомозигот по мутации (при наличии четырех копий РМР 22
гена) и с годовалого возраста. Основными электромиографическими
признаками являются: 1) резкое снижение скоростей проведения импульса по
периферическим нервам, которое в среднем составляет 17-20 м/сек и
колеблется от 5 до 34 м/сек; 2) снижение амплитуды М-ответа; 3) удлинение
дистальной латенции и F-волны; 4) отсутствие или резкое снижение
амплитуды сенсорного потенциала.
МОРФОЛОГИЯ
В биоптате периферических нервов определяются специфические
луковицеподобные утолщения миелиновой оболочки периферических
нервов, образованные отростками шванновских клеток и базальной
мембраны, чередующиеся с участками де- и ремиелинизации.
ГЕНЕТИКА
Тип наследования в большинстве случаев аутосомно-доминантный. Редко
возникает аутосомно-рецессивный тип наследования у компаунд-гетерозигот
по точковым мутациям и делециям.
ЭТИОЛОГИЯ
Показано, что клинические признаки заболевания у подавляющего числа
больных обусловлены «эфектом дозы» гена и возникают при наличии трех
или четырех копий гена периферического белка миелина (РМР22). Ген
содержит 4 экзона. Увеличение количества копий генов (до трех или
четырех) происходит в результате дупликации области хромосомы 17 р11.2-
12 размером 1,5 м.п.н., возникающей вследствие неравного кроссинговера
гомологичных хромосом в мейозе. В результате неправильного спаривания и
рекомбинации в мейозе возникают две хромосомы с перестройками: одна
несет дупликацию, представляющую собой простой тандемный повтор, а
другая реципрокную ей делецию. Наличие дупликации приводит к
возникновению НМСН 1А типа, а делеция обуславливает возникновение
нейропатии со склонностью к параличам от сдавления (см). Очень редко к
возникновению НМСН 1А типа приводят точковые мутации в гене РМР22,
что окончательно доказывает то факт, что именно этот ген ответственен за
возникновение заболевание. 18% случаев заболевания обусловлены новыми
мутациями, причем 89% из них имеют отцовское происхождение и лишь 11%
- материнское. Описано несколько больных, с клиническими проявлениями
периферической нейропатии в сочетании с умственной отсталостью,
дизморфическими чертами строения лица и патологией зрения, у которых
делеция в области короткого плеча 17 хромосомы была более протяженная и
могла быть определена при использовании цитогенетических методов.
ПАТОГЕНЕЗ
Возникновение заболевания в большинстве случаев обусловлено избыточной
экспрессией периферического белка миелина (РМР22), который составляет
от 2% до 5% миелиновых белков периферических нервов. Этот белок
относится к суперсемейству иммуноглобулинов и имеет четыре гидрофобных
трансмембранных домена и состоит из 160 аминокислотных остатков. Имеется два белковых транскрипта, различающихся строением 5`-конца.
Один из них экспрессируется в шванновских клетках, другой в
фибробластах. В периферических нервах белок локализуется в основном в
компактном миелине. Биологическая роль белка окончательно не выяснена.
Считается, что основными его функциями является регуляция клеточного
роста и дифференцировки и миелинизации нервных волокон. Предполагается
его ключевая роль в процессах регуляции клеточной пролиферации,
дифференцировки и апоптоза швановских клеток. При увеличении
экспрессии белка возникает аномалия дифференцировки шванновских клеток
и их избыточный рост. Это приводит к образованию утолщений миелиновой
оболочки периферических нервов в одних местах и участков демиелинизации
в других. Возникновение признаков заболевания при наличии точковых мутаций в
гене РМР22 связано с нарушением процессов деградации шванновских
клеток и их включения в компактный миелин. К настоящему времени идентифицировано еще несколько белков, сходных
по структуре и, возможно, функциям, объединенных в семейство
эпителиальных мембранных протеинов 1, 2 и 3 типов, экспрессирующихся в
различных органах и тканях.
ПРОФИЛАКТИКА
Большинство наследственных сенсорно-моторных нейропатий - демиелинизирующие (например, болезнь Шарко-Мари-Туса типа 1). Тип наследования может быть аутосомно-доминантным (чаще всего), Х-сцепленным доминантным, аутосомно-рецессивным и Х-сцепленным рецессивным; нередки спорадические случаи.
В детстве или юности появляются деформация стоп (полая стопа с молоткообразными пальцами, затрудняющая подбор обуви), свисающие стопы, прогрессирующая атрофия дистальных мышц ног, а позже - рук. Из-за атрофии мышц нижней трети бедра и голени ноги приобретают форму перевернутых бутылок. Сухожильные рефлексы на ногах утрачиваются рано, на руках - гораздо позже. Умеренное снижение тактильной, вибрационной и проприоцептивнои чувствительности тоже присоединяется позднее.
У некоторых больных имеются сопутствующие симптомы: атрофия зрительных нервов, пигментная дегенерация сетчатки, нарушения координации, экстрапирамидные расстройства, симптомы поражения корковых мотонейронов, сколиоз, дизрафии, вегетативные нарушения. Как правило, имеется синдром Рейно, иногда видны или пальпируются утолщенные нервы. Полая стопа наблюдается в трети случаев, это характерный, но не патогномоничный симптом, нередкий и у здоровых.
Большинство случаев - семейные, хотя это не всегда очевидно (есть бессимптомные случаи, некоторые родственники считают свою болезнь "артритом" и т. д.). В целом, болезнь медленно прогрессирует, но может протекать по-разному: если некоторые больные довольно рано утрачивают трудоспособность, то другие работают до пенсионного возраста.
Значительно снижена скорость распространения возбуждения по двигательным нервам, потенциалы действия чувствительных нервов снижены или отсутствуют. При биопсии нерва нередко можно видеть гипертрофию нерва с "луковичными" утолщениями из шванновских клеток в результате чередующихся демиелинизации и ремиелинизации.
Лечение симптоматическое, для профилактики контрактур и облегчения движений важна ЛФК. Большинству больных нужна ортопедическая обувь, некоторым - фиксаторы голеностопных суставов, иногда прибегают к хирургическому лечению контрактур и параличей.
Другие наследственные сенсорно-моторные полинейропатии
Прочие формы наследственных сенсорно-моторных нейропатий включают болезнь Шарко-Мари-Туса типа 2, синдром Дежерина-Сотта и болезнь Рефсума. Для синдрома Дежерина-Сотта характерны раннее начало, тяжелое течение, выраженное утолщение нервов, атаксия, нистагм, гиперкинезы, кифосколиоз, повышение уровня белка в СМЖ.
Хроническая демиелинизирующая полинейропатия с гипертрофией нервов наблюдается при некоторых лейкодистрофиях детского возраста, сочетаясь в этом случае с атрофией зрительных нервов, умственной отсталостью или деменцией, эпилептическими припадками и различными двигательными нарушениями.
Сенсорно-моторная нейропатия входит в клиническую картину ряда наследственных нарушений обмена веществ.
Среди них преобладают аутосомно-рецессивные, но есть Х-сцепленные рецессивные (болезнь Фабри и адреномиелонейропатия). Эти болезни редки, но поддаются лечению, поэтому важно их диагностировать.
Проф. Д. Нобель
Речь зависит от многих механизмов, которые формируются в первые 20 лет жизни и тесно связаны с определенными участками полушарий мозга. Патологические процессы или повреждения ответственных за речь участков мозга вызывает афазию – расстройство речи. В каждом полушарии функции, отвечающие за речь, имеют моторное и сенсорное обеспечение. Так, например, повреждение премоторной области коры, которая отвечает за движение, влечет за собой развитие афферентной или эфферентной моторной афазии.
Патология коркового отдела слухового анализатора приводит к сенсорному нарушению речи. Моторная и сенсорная афазии относятся к транскортикальным патологиям. Иными словами, нарушениям, которые возникают при прохождении сигналов через кору мозга. Моторные изменения обусловлены снижением активности устной и письменной речи, сенсорная – пониманием речи.
Моторная афазия Брока
Моторная афазия Брока имеет 3 типа нарушений:
- Афферентное нарушение речи. Относится к легким формам. Больной бегло говорит без пауз. При обследовании выявляют дефекты во время чтения и неправильную артикуляцию.
- Эфферентное нарушение речи. Тяжелая форма, при которой пациент произносит бессвязные фразы с длинными интервалами или молчит. Отмечают грубые нарушения письменной речи. Читать пациент может с трудом.
- Сенсорно-моторная афазия. Полное расстройство понимания и произношения устной и письменной речи.
Причинами моторной афазии являются:
- эмболия верхней ветви мозговой артерии;
- кровоизлияние;
- травма;
- воспаление;
- опухоли;
- дегенеративные процессы ( , Пика).
В основном моторная афазия выявляется после инсульта. При легкой форме у больных наблюдаются умеренные нарушения способности говорить и писать, но понимание сказанного и написанного страдает минимально. Только при обследовании с выполнением сложных команд выявляют отклонения.
В некоторых случаях больной на короткий период утрачивает свою речь, но при этом понимает других и может осознать прочитанный текст. Как правило, такое состояние сменяется обедненной речью. Больной с усилием произносит слова, при этом осознает дефекты произношения.
Он не может выполнить произвольные движения языком и губами по команде, несмотря на то, что автоматические движения в них сохранены. При осмотре определяют слабость мышц нижнего правого отдела лица, правой руки и кисти. При легких нарушениях речь полностью или частично восстанавливается.
При выраженных нарушениях больной не может нормально говорить и понимать речь. При восстановлении во время лечения, пациент отвечает только шаблонными фразами в ответ на все вопросы, которые ему задают. В других случаях, появляется медленная речь, которая произносится с усилием. Обычно произношение фраз грамматически неправильное, без предлогов и союзов. Больной разговаривает без интонации и плавности.
Моторные нарушения речи у детей
Моторная афазия у детей проявляется нарушением разговорной и письменной речи. У ребенка полностью сохранен слуховой аппарат, он понимает, что ему говорят, но ответить не может. Понимание чужой речи ограничивается простыми фразами и обычными словами.
Более сложные предложения, которые не связаны с жизнью ребенка, не воспринимаются. При легком течении патологии сохраняется некоторый словарный запас, при помощи которого ребенок пытается общаться с окружающими. Тяжелое течение протекает с полным нарушением или отсутствием речи.
К явным признакам моторных нарушений речи ребенка относятся:
- грамматически неправильная речь (без окончаний, предлогов);
- искажение слов;
- перестановка звуков;
- замена слов, не подходящих по смыслу, но схожих по произношению;
- хаотичное вставление различных коротких слов во время произношения речи (эмболофразия).
При эмболофразии ребенку тяжело писать диктант и невозможно писать сочинение. Легко дается переписывание текста или написание простых понятных фраз. Практически всегда при моторных нарушениях речи встречаются затруднение с чтением.
Ребенок может складывать буквы в слова, но при этом, не понимает прочитанное. Прогноз болезни зависит от того, насколько выражено повреждение коры мозга и от развития ребенка до начала патологии.
Лечение моторной афазии
Перед тем как назначить лечение моторной афазии, проводят объективную диагностику. Больного осматривают нейропсихологи, логопеды, невропатологи. Для определения причины патологии показаны следующие обследования:
- МРА (магнитно-резонасная ангиография);
- допплерография;
- спинномозговая пункция.
После того как поставлен диагноз моторная афазия, назначают лечение. Больным прописывают медикаментозные препараты:
- средства для мозгового кровообращения (Кавинтон, Цинаризин, Актовегин, Винпоцетин);
- средства для снижения тонуса мышц (Мидокалм, Баклофен, препараты магния);
- антидепрессанты;
- ноотропные средства для улучшения мозговой активности (Глиатиллин, Пирацетам);
- тонизирующие лекарства (Кофеин);
- антихолинэстеразные препараты для улучшения передачи возбуждения в нервной системе (Галантамин).
К немедикаментозным методам лечения относятся:
- логопедические методы коррекции;
- физиотерапевтические процедуры;
- психотерапия.
Важно! Самостоятельная коррекция в домашних условиях может повлечь за собой необратимые нарушения речи или заикание.
В крайних случаях ставят вопрос о хирургическом вмешательстве (наложение экстраинтракраниального микроанастомоза) для улучшения мозгового кровообращения.
Формы сенсорной афазии
Наиболее частыми причинами патологии являются эмболия задней височной или средней мозговой артерии, энцефалит, ушиб мозга, опухоль. Выделяют следующие сенсорные формы афазии:
- Семантическая. Пациенты не воспринимают сложные фразы.
- Проводниковая. Сложности при повторении фраз вслед за врачом или при чтении.
- Амнестическая. У больных возникают трудности в построении и распознавании слов.
- Акустико-мнестическая. Пациенты не могут образовывать слова. Речь скудная, состоящая в основном из местоимений.
- Оптико-мнестическая. Пациенты могут узнавать предметы, но с трудом вспоминают их названия.
Основные проявления патологии:
- при сохранении зрения и слуха, пациенты не понимают устную и письменную речь;
- больные бегло неправильно произносят слова и фразы (бессмысленная быстрая речь);
- нарушения чтения и письма;
- эмоциональная активность, раздражительность;
- нарушение зрения.
Нередко заболевание носит прогрессивное течение. Длительное лечение включает в себя занятия с логопедом, лечебную физкультуру, массаж, физиотерапевтические процедуры, психотерапию. В комплекс терапевтических мероприятий включают
Первое описание НМСН , известное в мировой литературе, было сделано французскими невропатологами Шарко и Мари в 1886 г., в статье «Относительно специфической формы прогрессирующей мышечной атрофии, часто семейной, начинающейся с поражения ступней и ног, и поздним поражением рук». Одновременно с ними заболевание описал Говард Тут в диссертации «Перонеальный тип прогрессирующей мышечной атрофии», который впервые сделал правильное предположение о связи заболевания с дефектами в периферических нервах. В России невропатолог, Давиденков Сергей Николаевич, впервые в 1934 году описал вариант невральной амиотрофии с усилением мышечной слабости при охлаждении.
Болезнь Шарко-Мари-Тута (ШМТ ), или невральная амиотрофия Шарко-Мари, известная и как наследственная моторно-сенсорная невропатия (НМСН), - обширная группа генетически гетерогенных заболеваний периферических нервов, характеризующаяся симптомами прогрессирующей полинейропатии с преимущественным поражением мышц дистальных отделов конечностей. НМСН являются не только самым частым среди наследственных заболеваний периферической нервной системы, но и одним из самых частых наследственных заболеваний человека. Частота всех форм НМСН варьирует от 10 до 40:100000 в различных популяциях.
Клинико-генетическая гетерогенность невральной амиотрофии Шарко-Мари, явилась основанием для поиска локусов, сцепленных с данными заболеваниями. К настоящему времени картировано более 40 локусов, отвечающих за наследственные моторно-сенсорные нейропатии, идентифицировано более двадцати генов, мутации в которых приводят к развитию клинического фенотипа НМСН. Описаны все типы наследования НМСН: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный. Наиболее часто встречается аутосомно-доминантное наследование.
Первичное поражение нерва приводит к вторичной слабости и атрофии мышц. В наибольшей степени страдают толстые «быстрые» нервные волокна, покрытые миелиновой оболочкой («мякотные» волокна) - такие волокна иннервируют скелетные мышцы. Длинные волокна повреждаются сильнее, поэтому в первую очередь нарушается иннервация наиболее дистальных (удаленных) мышц, испытывающих большую физическую нагрузку - это мышцы стоп и голеней, в меньшей степени - мышцы кистей рук и предплечий. Поражение чувствительных нервов приводит к нарушению болевой, тактильной и температурной чувствительности в стопах, голенях и кистях рук. В среднем заболевание начинается в возрасте 10-20 лет. Первыми симптомами являются слабость в ногах, изменение походки (штампующая, «петушиная» походка, или «степпаж»), подворачивание голеней, иногда возникают несильные преходящие боли в нижней части ног. В дальнейшем прогрессируют слабость мышц, происходит атрофия мышц голеней, ноги приобретают вид «перевернутых бутылок», часто происходит деформация стоп (стопы приобретают высокий свод, затем формируется так называемая «полая» стопа), в процесс вовлекаются мышцы кистей рук и предплечий. При осмотре врачом-невропатологом выявляется снижение или утрата сухожильных рефлексов (ахилловых, карпорадиальных, реже - коленных), сенсорные нарушения.
Все моторно-сенсорные нейропатии в настоящее время по электронейромиографическим (ЭНМГ) и морфологическим признакам принято разделять на три основных типа: 1) демиелинизирующий (НМСНI), характеризующийся снижением скорости проведения импульса (СПИ) по срединному нерву, 2) аксональный вариант (НМСНII), характеризующийся нормальной или несколько сниженной СПИ по срединному нерву, 3) промежуточный вариант (intermedia) со СПИ по срединному нерву от 25 до 45 м/с. Величина СПИ, равная 38 м/с, определяемая по двигательной компоненте срединного нерва, считается условной границей между НМСНI (СПИ<38м/с) и НМСНII (СПИ>38м/с). Таким образом, ЭНМГ исследование приобретает особый смысл для ДНК-диагностики, поскольку позволяет выделить наиболее оптимальный алгоритм генетического обследования для каждой семьи.
Возраст начала заболевания, его тяжесть и прогрессирование зависят от типа нейропатии, но могут сильно варьировать даже в пределах одной семьи. Наиболее часто встречается форма болезни НМСНIА - от 50% до 70 % всех случаев НМСН 1 типа в различных популяциях. В 10% случаев выявляются Х-сцепленные формы НМСН, среди которых преобладает форма с доминантным типом наследования - НМСНIX, составляющая 90% от всех Х-сцепленных полинейропатий. Среди НМСН II типа наиболее часто встречается доминантная форма - НМСНIIA - в 33% всех случаев (табл. 1).
Наследственные моторно-сенсорные нейропатии с аутосомно-рецессивным типом наследования сравнительно редки, но клинически не отличимы от НМСН с аутосомно-доминантным типом наследования. НМСН 4D(Lom), 4С, 4H и 4J являются одними из таких болезней. Примечательно, что в генах NDRG1 и SH3TC2 локализованы частые мутации, характерные для цыган.
В ООО «Центр Молекулярной Генетики» разработан и проводится поиск наиболее частых мутаций цыганского происхождения, ответственных за развитие НМСН 4D(Lom) (Arg148X) и 4C (Arg1109X). Так же в ООО «Центр Молекулярной Генетики» разработана система поиска повторяющихся мутаций в генах GDAP1 (Leu239Phe), SH3TC2 (Arg954X и Arg659Cys), FIG4 (Ile41Thr) и FGD4 (Met298Arg и Met298Thr), ответственных за аутосомно-рецессивные типы НМСН.
Таблица 1. Гены, ответственные за развитие различных форм НМСН. (Синим цветом выделены гены, анализ которых проводится в ООО "Центр Молекулярной Генетики")
|
Локус |
Тип заболевания |
Тип наследования |
|
|---|---|---|---|
| PMP22 | 17p11 | ||
| MPZ (P0) | 1q22 |
АД (intermedia) |
|
| LITAF | 16p13 | CMT 1C | АД |
| EGR2 | 10q21 | ||
| NEFL | 8p21 | ||
| GJB1 | Xq13 | CMT 1X | ХД-сцепленное |
| PRPS1 | Xq22.3 | CMT 5X | ХР-сцепленное |
| MFN2 | 1p36 | ||
| DNM2 | 19p12 | ||
| YARS | 1p34 | CMT-DIC | АД |
| GDAP1 | 8q21 | ||
| HSPB1 | 7q11 | ||
| KIF1B | 1p36 | CMT 2A1 | АД |
| LMNA A/C | 1q21 | CMT 2A1 | АР |
| GARS | 7p15 | CMT 2D | АД |
| HSPB8 | 12q24 | CMT 2L | АД |
| IGHMBP2 | 11q13.3 | CMT 2S | АР |
| MTMR2 | 11q23 | CMT 4B | АР |
| SBF2 | 11p15 | CMT 4B2 | АР |
| SH3TC2 (KIAA1985) |
5q32 | CMT 4C | АР |
| NDRG1 | 8q24 | CMT 4D (Lom) | АР |
| Periaxin | 19q13 | CMT 4F | АР |
| FGD4 | 12q12 | CMT4H | АР |
| FIG4 | 6q21 | CMT4J | АР |
В ООО «Центр Молекулярной Генетики» разработана и проводится диагностика НМСН I, II и промежуточного типов с аутосомно-доминантным (АД), аутосомно-рецессивным (АР) и Х-сцепленным наследованием.
Нами разработан . Набор предназначен для использования в диагностических лабораториях молекулярно-генетического профиля.
При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 54.1 . Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий - около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.