Лекарственный справочник гэотар. Данные, полученные в контролируемых исследованиях. Международное непатентованное название

Форма выпуска Раствор для инъекций Упаковка 1 шприц. 1 шт Фармакологическое действие Фармакодинамика Дарбэпоэтин альфа стимулирует эритропоэз по тому же механизму, что и эндогенный эритропоэтин. Дарбэпоэтин альфа содержит пять N-связанных углеводных цепей, в то время как эндогенный гормон я рекомбинантные человеческие эритропоэтины (рчЭпо) имеют всего три цепи. Дополнительные остатки Сахаров, с молекулярной точки зрения, не отличаются от таковых, представленных в эндогенном гормоне. Вследствие повышенного содержания углеводов дарбэпоэтин альфа обладает более длительным периодом полувыведения в сравнении с рчЭпо, а следовательно, и большей активностью in vivo. Несмотря на указанные изменения молекулярной структуры дарбэпоэтин альфа сохраняет очень узкую специфичность к эритропоэтиновому рецептору. Доклинические данные по безопасности. Во всех исследованиях на крысах и собаках при применении Аранеспа значимо возрастала концентрация гемоглобина, гематокрита, эритроцитов и ретикулоцитов, что соответствует ожидаемому фармакологическому эффекту. Нежелательные явления при введении очень высоких доз препарата рассматривались как следствие усиленного фармакологического действия (снижения тканевого кровотока вследствие увеличения вязкости крови). Сюда же были отнесены миелофиброзы и гипертрофия селезенки, а также расширение комплекса QRS на ЭКГ у собак, без нарушения cердечного ритма и влияния на интервал QT. Аранесп не обладал каким-либо генотоксическим потенциалом и не оказывал влияния на пролиферацию клеток негематологического ряда ни in vitro, ни in vivo. В исследованиях по хронической токсичности не наблюдалось туморогенного или неожиданного митогенного ответа ни в одном изученном типе тканей. В продолжительных исследованиях на животных оценка канцерогенного потенциала дарбэпоэтина альфа не выполнялась. В испытаниях, проводившихся на крысах и кроликах, не наблюдалось клинически значимого влияния на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие. Уровень проникновения препарата через плаценту был минимальным. Изменений фертильности не отмечалось. Фармакокинетика В связи с повышенным содержанием углеводов концентрация циркулирующего в крови дарбэпоэтина альфа превышает минимальную концентрацию необходимую для стимуляции эритропоэза в течение более продолжительного времени в сравнении с эквивалентными дозами рчЭпо, что позволяет снизить частоту введения дарбэпоэтина альфа с сохранением эквивалентного уровня биологического ответа. Больные с хронической почечной недостаточностью. Фармакокинетика дарбэпоэтина альфа была изучена у больных с хронической почечной недостаточностью при внутривенном и подкожном введении препарата. Его период полувыведения составлял 21 час (стандартное отклонение (СО) 7,5) при внутривенном введении. Клиренс дарбэпоэтина альфа составил 1,9 мл/час/кг (СО 0,56), а объем распределения (Орс) был приблизительно эквивалентен объему плазмы (50 мл/кг). При подкожном введении препарата его биодоступность соответствовала 37%. При ежемесячном подкожном введении дарбэпоэтина альфа в дозе от 0,6 до 2,1 мкг/кг его период полувыведения составлял 73 часа (СО 24). Более продолжительный период полувыведения дарбопоэтина альфа при подкожном введении, по сравнению с внутривенным, обусловлен кинетикой абсорбции. В ходе клинических исследований минимальное накопление препарата наблюдалось при любом способе введения. В доклинических исследованиях было продемонстрировано, что почечный клиренс дарбэпоэтина минимален (до 2% общего клиренса) и не оказывает влияния на период полувыведения препарата из сыворотки. Способ введения не влияет на дозу дарбэпоэтина альфа, необходимую для поддержания достигнутого гемоглобина. Онкологические больные, получающие химиотерапию. После подкожного введения препарата в дозе 2,25 мкг/кг взрослым онкологическим больным средние максимальные концентрации дарбэпоэтина альфа, составляющие 10,6 нг/мл (СО 5,9), устанавливались в среднем в течение 91 часа (СО 19,7). Эти параметры соответствовали линейной фармакокинетике дозы в широком диапазоне значений (от 0,5 до 8 мкг/кг при еженедельном введении и от 3 до 9 мкг/кг при введении раз в две недели). Фармакокинетические параметры не изменялись при многократном дозировании в течение 12 недель (еженедельное введение или введение раз в две недели). Отмечалось ожидаемое умеренное повышение (менее 2-кратного) сывороточной концентрации препарата при достижении равновесного состояния, но не было выявлено признаков его накопления при повторном назначении. ФК исследования были выполнены с привлечением пациентов с индуцированной во время химиотерапии анемией, которые в комбинации с химиотерапией подкожно получали инъекции дарбэпоэтина альфа в дозе 6,75 мкг/кг раз в три недели. В данном исследовании среднее значение (СО) периода полувыведения составляло 74 (СО 27) часа. Показания - лечение анемии, ассоциированной с хронической почечной недостаточностью, у взрослых и детей 11 лет и старше; - лечение симптоматической анемии у взрослых онкологических больных с немиелоидными злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию. Противопоказания Повышенная чувствительность к дарбэпоэтину альфа, рчЭпо или к любому компоненту препарата. Плохо контролируемая артериальная гипертензия. С осторожностью Заболевания печени; серповидно-клеточная анемия; эпилепсия. Применение при беременности и кормлении грудью Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения Аранесп при беременности не проводилось. С осторожностью и после тщательной оценки ожидаемой пользы терапии для матери и потенциального риска для плода следует назначать препарат беременным женщинам. При необходимости назначения Аранеспа в период лактации грудное вскармливание следует прекратить. Особые указания Общие положения. С целью подтверждения эффективности эритропоэза всем больным следует определять содержание железа до и во время лечения с целью назначения, в случае необходимости, дополнительной терапии препаратами железа. Отсутствие ответа на применение Аранеспа должно служить стимулом для выявления причинных факторов. Эффективность стимулирующих эритропоэз веществ снижается при недостатке в организме железа, фолиевой кислоты или витамина В12, вследствие чего уровень их содержания необходимо корректировать. Эритропоэтический ответ также может быть ослаблен при наличии сопутствующих инфекционных заболеваний, симптомов воспаления или случаев травмы, скрытой кровопотери, гемолиза, тяжелой алюминиевой интоксикации, сопутствующих гематологических заболеваний или фиброза костного мозга. Численность ретикулоцитов следует рассматривать как один из параметров оценки. Если типичные причины отсутствия ответа исключены, а у больного выявляется ретикулоцитопения, следует провести исследование костного мозга. Если картина костного мозга соответствуют картине ПККА, рекомендуется выполнить исследование на присутствие антител к эритропоэтину. ПККА, вызванная нейтрализующим действием анти-эритропоэтиновых антител, была описана в связи с применением рекомбинантных эритропоэтических белков, включая и дарбэпоэтин альфа. Было показано, что эти антитела перекрестно реагируют со всеми эритропоэтическими белками. В случае постановки диагноза ПККА, лечение препаратом Аранесп необходимо прекратить без последующего перевода пациента на терапевтический режим, включающий другой рекомбинантный эритропоэтический белок (см. раздел Побочное действие). Во всех исследованиях Аранеспа критерием исключения были активные заболевания печени, таким образом, данные о применении препарата у больных с нарушением функции печени отсутствуют. Так как печень считается основным путем выведения Аранеспа и рчЭпо, пациентам с патологией печени эти препараты следует назначать с осторожностью. Злоупотребление Аранеспом у здоровых лиц может привести к избыточному повышению гематокрита, Подобные явления могут быть ассоциированы с опасными для жизни осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы. Защитный колпачок иглы на ПЗШР содержит в своем составе натуральную обезвоженную резину (производное латекса), что может явиться причиной аллергической реакции. Больные с хронической почечной недостаточностью. Использование дополнительной терапии препаратами железа рекомендуется всем пациентам, у которых концентрация ферритина в сыворотке не превышает 100 мкг/л или уровень насыщения трансферрина ниже 20%, Артериальное давление необходимо контролировать у всех больных, в особенности в начале применения Аранеспа. Больные должны быть осведомлены относительно важности соблюдения рекомендаций по применению антигипертензивных препаратов и диетических ограничений. Если артериальное давление плохо поддается контролю при проведении соответствующих процедур, можно снизить содержание гемоглобина за счет уменьшения дозы Аранеспа или временного прекращения его введения (см. раздел Способ применения и дозы). У больных с хронической почечной недостаточностью и клиническими симптомами ишемической болезни сердца или застойной сердечной недостаточности, целевые уровни гемоглобина следует определять индивидуально. У таких больных максимальное содержание гемоглобина не должно превышать 120 г/л, за исключением случаев, когда тяжесть симптомов (например, стенокардия) требует другого решения. Во время применения Аранеспа следует регулярно контролировать сывороточное содержание калия. Повышение концентрации калия было описано у нескольких пациентов, получающих Аранесп, однако причинная связь установлена не была. При выявлении повышенной или повышающейся концентрации калия, введении Аранеспа следует прекратить до ее нормализации. Пациентам, страдающим эпилепсией, следует назначать Аранесп с осторожностью, так как имеются сообщения о развитии судорог у больных с хронической почечной недостаточностью, получавших Аранесп. Онкологические больные Влияние на рост опухоли. Эритропоэтины представляют собой факторы роста, которые, главным образом, стимулируют выработку эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут экспрессироваться на поверхности различных опухолевых клеток. Как и в случае любых факторов роста, существует предположение о том, что эритропоэтины способны стимулировать рост злокачественных новообразований любого типа. В двух контролируемых клинических исследованиях по применению эритропоэтинов у больных с разными формами рака, включая рак головы и шеи и рак молочной железы, было продемонстрировано необъясненное повышение уровня смертности. У больных с солидными опухолями или с лимфопролиферативными злокачественными заболеваниями при возрастании уровня содержания гемоглобина выше 130 г/л следует строго соблюдать схему адаптации дозы, описанную в разделе Способ применения и дозы, с целью минимизации потенциального риска развития тромбоэмболических явлений. Также необходимо регулярно контролировать численность тромбоцитов и концентрацию гемоглобина в крови. Особые указания по использованию Аранесп представляет собой стерильный продукт, изготовленный без консервантов. Одной шприц-ручкой следует вводить не более одной дозы препарата. Любое количество лекарственного препарата, оставшееся в предварительно заполненной шприц ручке, подлежит уничтожению. Перед введением раствор препарата Аранесп следует проконтролировать на предмет присутствия видимых частиц. Допускается использование только бесцветного, прозрачного или слабо опалесцирующего раствора. Раствор нельзя встряхивать. Перед введением следует дождаться прогревания ПЗШР до комнатной температуры. Чтобы избежать возникновения дискомфорта в месте инъекции, необходимо менять места введения препарата. Любые количества неиспользованного продукта или его отходов подлежат уничтожению в соответствии с местными требованиями. Состав Активное вещество в одной предварительно заполненной шприц-ручке (SureClick™) Дарбэпоэтин альфа (рекомбинантный): 30 мкг Вспомогательные вещества в 1 мл раствора: натрия дигидрофосфата моногидрат - 2,118 мг, натрия гидрофосфат - 0,661 мг, натрия хлорид - 8,182 мг, полисорбат 80 - 0,05 мг, вода для инъекций - до 1 мл Способ применения и дозы Лечение препаратом Аранесп должно проводиться врачами, имеющими опыт назначения по вышеупомянутым показаниям. Аранесп (SureClick) поставляется готовым для применения в предварительно заполненных шприц-ручках (ПЗШР). ПЗШР предназначаются только для подкожных инъекций. Инструкции по применению препарата, обращению с ним и порядку его уничтожения приводятся в разделе Особые указания по использованию. Лечение анемии у больных с хронической почечной недостаточностью. Аранесп можно вводить подкожно или внутривенно. Подкожное введение предпочтительно для больных, не получающих гемодиализ, для предотвращения пункции периферических вен. Целью терапии является повышение содержания гемоглобина до уровня, превышающего 110 г/л. Для каждого пациента необходим индивидуальный подбор требуемого гемоглобина выше 110 г/л. Следует избегать повышения гемоглобина более чем на 20 г/л за 4 недели или гемоглобина выше 140 г/л. Клинические исследования показали, что индивидуальный ответ пациента может быть различным. Тем не менее, на начальных этапах следует придерживаться приведенных ниже рекомендаций, как для взрослых, так и для детей, с последующей оптимизацией терапии в зависимости от клинических показаний. Лечение препаратом Аранесп включает две стадии- фаза коррекции и поддерживающая фаза: Фаза коррекции. Начальная доза при подкожном или внутривенном введении должна составлять 0,45 мкг/кг массы тела при однократном еженедельном введении. Альтернативно, для больных, не получающих диализ, допускается подкожное введение препарата в начальной дозе 0,75 мкг/кг массы тела каждые две недели. Если повышение концентрации гемоглобина оказывается недостаточным (менее 10 г/л за 4 недели), доза препарата увеличивается приблизительно на 25%. Повышение дозы препарата не должно осуществляться чаще, чем один раз в четыре недели. Если концентрация гемоглобина возрастает более чем на 25 г/л за четыре недели, дозу Аранеспа следует снизить на 25-50% в зависимости от скорости повышения гемоглобина. Если содержание гемоглобина превышает 140 г/л терапию следует прервать до снижения гемоглобина ниже 130 г/л, а затем возобновить введение препарата в дозе, сниженной примерно на 25% относительно предыдущей. Гемоглобин следует измерять еженедельно или раз в две недели до его стабилизации. Впоследствии гемоглобин можно оценивать периодически. Поддерживающая фаза. В период поддерживающей фазы можно продолжать однократное еженедельное введение препарата Аранесп или перейти на введение каждые две недели. При переводе пациентов, находящихся на диализе, с еженедельных инъекций на режим введения однократно раз в две недели, исходная доза должна вдвое превышать дозу, вводившуюся один раз в неделю. Для пациентов, не получающих диализа, после достижения требуемой концентрации гемоглобина на фоне назначения препарата раз в две недели, его подкожное введение может производиться один раз в месяц с использованием исходной дозы вдвое превышающей предыдущую дозу, вводившуюся раз в две недели. Титрование дозы с целью поддержания требуемой концентрации гемоглобина следует производить так часто, как это требуется. Для каждого пациента необходим индивидуальный подбор требуемого гемоглобина выше 110 г/л. Если для поддержания требуемого гемоглобина необходима оптимизация дозы Аранеспа, ее рекомендуется увеличивать приблизительно на 25%. В случае, если наблюдается повышение гемоглобина более, чем 20 г/л за 4 недели, дозу препарата следует уменьшить приблизительно на 25%, в зависимости от скорости повышения, Если содержание гемоглобина превышает 140 г/л, терапию следует прервать до уменьшения концентрации ниже 130 г/л, а затем возобновить введение препарата в дозе, меньше примерно на 25% относительно предыдущей. После любого изменения дозы или режима введения, содержание гемоглобина следует контролировать каждую 1 или 2 недели. Изменение дозы во время поддерживающей фазы должно выполняться не чаще одного раза в две недели. При изменении пути введения препарата следует использовать те же дозы препарата и осуществлять мониторинг концентрации гемоглобина раз в 1-2 недели с целью поддержания требуемого уровня гемоглобина. Пациентов, получающих еженедельно по одной, две или три инъекции рчЭпо, можно перевести на режим однократного еженедельного введения Аранеспа или его введение один раз в две недели. Исходную еженедельную дозу Аранеспа (мкг/неделю) определяют,разделив общую еженедельную дозу рчЭпо (МЕ/неделю) на 200. Исходную дозу Аранеспа (мкг/ в две недели) при режиме введения один раз в две недели определяют путем деления суммарной кумулятивной дозы рчЭпо, введенного за двухнедельный период, на 200. Ввиду известной индивидуальной вариабельности, для отдельных больных может потребоваться титрование доз до получения оптимального терапевтического эффекта. При замещении рчЭпо на препарат Аранесп. измерение уровня гемоглобина следует выполнять не реже одного раза в неделю или в две недели, а способ введения препарата должен оставаться неизменным. Лечение симптоматической анемии у онкологических больных. Аранесп следует вводить подкожно пациентам с анемией (при концентрации гемоглобина ≤110 г/л.) Рекомендованная начальная доза составляет 500 мкг (6,75 мкг/кг) при введении раз в три недели. Если клинический ответ через девять недель неадекватен (утомляемость, содержание гемоглобина), дальнейшая терапия может оказаться неэффективной. Альтернативно, один раз в неделю препарат можно вводить в дозе 2,25 мкг/кг массы тела. Применение Аранеспа прекращают примерно через четыре недели после завершения химиотерапии. Содержание гемоглобина не должно превышать 130 г/л. После достижения целевого гемоглобина дозу препарата следует снизить на 25-50% для поддержания гемоглобина на соответствующем уровне. При необходимости допускается дальнейшее снижение дозы, чтобы не допустить возрастания концентрации гемоглобина более 130 г/л. Если скорость возрастания гемоглобина превышает 20 г/л в течение 4 недель, дозу препарата следует снизить на 25-50%. Побочные действия Общие положения. В связи с применением дарбэпоэтина альфа были описаны редкие случаи развития потенциально значимых серьезных аллергических реакций, включавших диспноэ, кожные высыпания и крапивницу. Больные с хронической почечной недостаточностью. К нежелательным эффектам, развивающимся при лечении Аранеспом, относятся артериальная гипертензия и тромбоз сосудистого доступа. Однако, в объединенной базе данных по безопасности ни одно их подобных явлений не было ассоциировано с изменением гемоглобина (менее 120 против >120 г/л) или со скоростью повышения уровня гемоглобина (менее 10, от 10 до менее 20, от 20 до менее 30 и > 30 г/л гемоглобина в течение 4 недель). Боль в месте подкожной инъекции регистрировалась чаще, чем при применении рчЭпо. Дискомфорт в месте инъекции, как правило, был легким и временным и развивался, главным образом, после первой инъекции.

Фармакологическое действие

Стимулятор гемопоэза, антианемический препарат. Дарбэпоэтин альфа производится с использованием генной технологии в клетках яичников китайского хомяка (СНО-К1). Стимулирует эритропоэз по тому же механизму, что и эндогенный эритропоэтин. Дарбэпоэтин альфа содержит пять N-связанных углеводных цепей, в то время как эндогенный гормон и рекомбинантные человеческие эритропоэтины (рчЭпо) имеют всего три цепи. Дополнительные остатки сахаров, с молекулярной точки зрения, не отличаются от таковых, представленных в эндогенном гормоне. Вследствие повышенного содержания углеводов дарбэпоэтин альфа обладает более длительным T 1/2 , по сравнению с рчЭпо, а, следовательно, и большей активностью in vivo. Несмотря на указанные изменения молекулярной структуры дарбэпоэтин альфа сохраняет очень узкую специфичность к эритропоэтиновому рецептору.

Эритропоэтин - фактор роста, который в основном стимулирует образование эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут экспрессироваться на поверхности различных опухолевых клеток.

В 2 клинических исследованиях было выявлено, что у пациентов с ХПН риск летального исхода и серьезных сердечно-сосудистых нежелательных явлений выше при применении стимуляторов эритропоэза до более высоких целевых уровней гемоглобина при сравнении с более низкими (135 г/л (8.4 ммоль/л) против 113 г/л (7.1 ммоль/л); 140 г/л (8.7 ммоль/л) против 100 г/л (6.2 ммоль/л).

Выживаемость и прогрессирование опухоли были изучены в общей сложности у 2833 пациентов в рамках 5 крупных контролируемых исследований. Из них 4 были двойными слепыми и плацебо контролируемыми, а 1 - открытым. В 2-х исследованиях включались пациенты, которым уже было проведено химиотерапевтическое лечение. В 2-х исследованиях целевой уровень гемоглобина устанавливался равным и выше 130 г/л, а в трех других - в интервале от 120 до 140 г/л. В открытом исследовании не получено различий в показателях общей выживаемости между группой, получавшей лечение рчЭпо и контрольной. В 4 плацебо-контролируемых исследованиях показатели риска были в пользу контроля и находились в пределах от 1.25 до 2.47. В этих 4 исследованиях был выявлен необъяснимый статистически достоверный прирост смертности по сравнению с контролем у пациентов с типичными видами рака и анемией, лечение которой проводилось рчЭпо. Сравнение частоты тромбозов и других осложнений в группах, получавших лечение рчЭпо и контрольной, не дает удовлетворительного объяснения причин этого прироста.

Также был проведен систематический анализ 57 исследований, включавших суммарно более 9000 пациентов с онкологическими заболеваниями. При мета-анализе общей выживаемости показатель риска составлял 1.08 в пользу контроля (ДИ 95%: 0.99-1.18; 8167 пациентов в 42 исследованиях).

У пациентов, получавших лечение рчЭпо, отмечалось повышение относительного риска развития тромбоэмболических событий (ОР=1.67. ДИ 95%: 1.35-2.06; 6.769 пациентов в 35 исследованиях). Таким образом, существует достаточный объем данных, свидетельствующих о возможности возникновения значительного вреда при лечении онкологических больных рчЭпо. Неясно, до какой степени это применимо к случаям назначения рекомбинантных человеческих эритропоэтинов для достижения целевого уровня гемоглобина менее 130 г/л у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые получают химиотерапию, поскольку в проанализированных данных имелось незначительное число пациентов с такими характеристиками.

Доклинические данные по безопасности

Во всех исследованиях на крысах и собаках при применении Аранеспа значимо возрастала концентрация гемоглобина, гематокрита, эритроцитов и ретикулоцитов, что соответствует ожидаемому фармакологическому эффекту. Нежелательные явления при введении очень высоких доз препарата рассматривались как следствие усиленного фармакологического действия (снижения тканевого кровотока вследствие увеличения вязкости крови). Сюда же были отнесены миелофиброзы и гипертрофия селезенки, а также расширение комплекса QRS на ЭКГ у собак, без нарушения сердечного ритма и влияния на интервал QT.

Аранесп не обладал каким-либо генотоксическим потенциалом и не оказывал влияния на пролиферацию клеток негематологического ряда in vitro и in vivo. В исследованиях по хронической токсичности не наблюдалось туморогенного или неожиданного митогенного ответа ни в одном изученном типе тканей. В продолжительных исследованиях на животных оценка канцерогенного потенциала дарбэпоэтина альфа не выполнялась.

Фармакокинетика

В связи с повышенным содержанием углеводов концентрация циркулирующего в крови дарбэпоэтина альфа превышает минимальную концентрацию необходимую для стимуляции эритропоэза в течение более продолжительного времени, по сравнению с эквивалентными дозами рчЭпо, что позволяет снизить частоту введения дарбэпоэтина альфа с сохранением эквивалентного уровня биологического ответа.

Больные с хронической почечной недостаточностью

Фармакокинетика дарбэпоэтина альфа была изучена у больных с хронической почечной недостаточностью при в/в и п/к введении препарата. T 1/2 составлял 21 ч (стандартное отклонение /СО/ 7.5) при в/в введении. Клиренс дарбэпоэтина альфа составил 1.9 мл/ч/кг (СО 0.56), а V d был приблизительно эквивалентен объему плазмы (50 мл/кг). При п/к введении препарата биодоступность соответствовала 37%. При ежемесячном п/к введении дарбэпоэтина альфа в дозе от 0.6 до 2.1 мкг/кг T 1/2 составлял 73 ч (СО 24). Более продолжительный T 1/2 дарбэпоэтина альфа при п/к введении, по сравнению с в/в, обусловлен кинетикой абсорбции. В ходе клинических исследований минимальное накопление препарата наблюдалось при любом способе введения. В доклинических исследованиях было продемонстрировано, что почечный клиренс дарбэпоэтина минимален (до 2% общего клиренса) и не оказывает влияния на T 1/2 препарата из сыворотки.

Фармакокинетика дарбэпоэтина альфа изучалась у детей (3-16 лет) с хронической почечной недостаточностью, находящихся или не находящихся на диализе, при этом забор образцов проводился от момента однократного п/к или в/в введения препарата до одной недели (168 ч) после введения. Периоды забора образцов были такой же продолжительности, как и у взрослых с хронической почечной недостаточностью, и сравнение показало, что фармакокинетика дарбэпоэтина альфа у взрослых и детей с хронической почечной недостаточностью похожа. После в/в введения препарата отмечалось приблизительно 25% различие между взрослыми и детьми в отношении AUC 0-∞ ; тем не менее, указанное различие для детей составило менее двукратного диапазона AUC 0-∞ . После п/к введения препарата величина AUC 0-∞ у взрослых и детей была аналогичной. Как после в/в, так и после п/к введения препарата, T 1/2 препарата у детей и взрослых с хронической почечной недостаточностью был сходен.

Онкологические больные, получающие химиотерапию

После п/к введения препарата в дозе 2.25 мкг/кг взрослым онкологическим больным средние C max дарбэпоэтина альфа, составляющие 10.6 нг/мл (СО 5.9), устанавливались в среднем в течение 91 ч (СО 19.7). Эти параметры соответствовали линейной фармакокинетике дозы в широком диапазоне значений (от 0.5 до 8 мкг/кг при еженедельном введении и от 3 до 9 мкг/кг при введении раз в две недели). Фармакокинетические параметры не изменялись при многократном дозировании в течение 12 недель (еженедельное введение или введение раз в две недели). Отмечалось ожидаемое умеренное повышение (менее 2-кратного) сывороточной концентрации препарата при достижении равновесного состояния, но не было выявлено признаков его накопления при повторном назначении. Исследования фармакокинетики были выполнены с привлечением пациентов с индуцированной во время химиотерапии анемией, которые в комбинации с химиотерапией подкожно получали инъекции дарбэпоэтина альфа в дозе 6.75 мкг/кг раз в три недели. В данном исследовании среднее значение T 1/2 составляло 74 (СО 27) ч.

Показания

— лечение симптоматической анемии у взрослых и детей c хронической почечной недостаточностью;

— лечение симптоматической анемии у взрослых пациентов с немиелоидными злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию.

Режим дозирования

Лечение препаратом Аранесп должны проводить врачи, имеющие опыт его применения по данным показаниям.

Аранесп поставляется готовым для применения в предварительно заполненных шприцах.

Лечение симптоматической анемии у взрослых и детей с хронической почечной недостаточностью

Симптомы анемии и последствия могут варьировать в зависимости от возраста пациентов, их пола и тяжести заболевания; в каждом случае необходим анализ индивидуальных клинических данных пациента лечащим врачом.

Аранесп можно вводить п/к или в/в для повышения уровня гемоглобина, но не выше 120 г/л. У больных, не находящихся на диализе, п/к способ введения является предпочтительным, т.к. позволяет избежать пункций периферических вен.

Уровень гемоглобина у пациентов подвержен индивидуальным колебаниям, в т.ч. иногда выше или ниже желаемых целевых значений. При отклонении уровня гемоглобина за пределы целевых значений проводят модификацию дозы, при этом под целевым значением следует рассматривать интервал от 100 г/л до 120 г/л. Следует избегать стойкого повышения уровня гемоглобина выше 120 г/л, указания по модификации дозы при значениях гемоглобина выше 120 г/л представлены ниже. Также следует избегать повышения уровня гемоглобина более чем на 20 г/л за 4 недели. В этом случае также необходима коррекция дозы.

Лечение препаратом Аранесп включает две стадии - фаза коррекции и поддерживающая фаза.

Применение у детей в возрасте меньше 1 года не изучалось.

Взрослые с хронической почечной недостаточностью

Фаза коррекции

Начальная доза при п/к или в/в введении составляет 0.45 мкг/кг массы тела при однократном еженедельном введении. Альтернативно, для больных, не получающих диализ, допускается п/к введение препарата в начальной дозе 0.75 мкг/кг массы тела каждые 2 недели. Если повышение концентрации гемоглобина оказывается недостаточным (менее 10 г/л за 4 недели), дозу препарата увеличивают приблизительно на 25%. Повышение дозы препарата не должно осуществляться чаще, чем 1 раз в 4 недели.

Если увеличение содержания гемоглобина превышает 20 г/л за 4 недели, дозу препарата следует уменьшить примерно на 25%. В случае, когда уровень гемоглобина превышает 120 г/л, следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата. Если содержание гемоглобина продолжает увеличиваться, дозу следует снизить примерно на 25%. Если после снижения дозы, гемоглобин продолжает повышаться, необходимо временно прекратить применение препарата до начала снижения уровня гемоглобина, после чего можно возобновить терапию, причем дозу препарата следует уменьшить примерно на 25% от предыдущей дозы.

Гемоглобин следует измерять еженедельно или раз в две недели до его стабилизации. В последующем промежутки между измерениями гемоглобина можно увеличить.

Поддерживающая фаза

В период поддерживающей фазы можно продолжать однократное еженедельное введение препарата Аранесп или перейти на введение каждые две недели. При переводе пациентов, находящихся на диализе, с еженедельных инъекций на режим введения однократно раз в 2 недели, исходная доза должна вдвое превышать дозу, вводившуюся 1 раз в неделю. Для пациентов, не получающих диализа, после достижения требуемой концентрации гемоглобина на фоне назначения препарата раз в 2 недели, его подкожное введение может производиться 1 раз в месяц с использованием исходной дозы, вдвое превышающей предыдущую дозу, вводившуюся раз в 2 недели.

В случае если наблюдается повышение гемоглобина более чем 20 г/л за 4 недели, дозу препарата следует уменьшить приблизительно на 25%, в зависимости от скорости повышения. Если содержание гемоглобина превышает 120 г/л, следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата. Если содержание гемоглобина продолжает увеличиваться, дозу следует снизить примерно на 25%. Если после снижения дозы, гемоглобин продолжает повышаться, необходимо временно прекратить применение препарата до начала снижения уровня гемоглобина, после этого можно возобновить терапию, причем дозу препарата следует уменьшить примерно на 25% от предыдущей дозы.

Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами для обеспечения адекватной коррекции анемии с применением минимальных одобренных, доз Аранеспа.

Взрослых пациентов, получающих еженедельно по 1, 2 или 3 инъекции рчЭпо, можно перевести на режим однократного еженедельного введения Аранеспа или на введение 1 раз в 2 недели. Исходную еженедельную дозу Аранеспа (мкг/неделю) определяют, разделив общую еженедельную дозу рчЭпо (МЕ/неделю) на 200. Исходную дозу Аранеспа (мкг/ в 2 недели) при режиме введения 1 раз в 2 недели определяют путем деления суммарной кумулятивной дозы рчЭпо, введенного за двухнедельный период, на 200. Ввиду известной индивидуальной вариабельности, для отдельных больных может потребоваться титрование доз до получения оптимального терапевтического эффекта.

При замещении рчЭпо на препарат Аранесп измерение уровня гемоглобина следует выполнять не реже 1 раза в неделю или в 2 недели, а способ введения препарата должен оставаться неизменным.

Дети с хронической почечной недостаточностью

Фаза коррекции

Для начальная доза при п/к или в/в введении препарата составляет 0.45 мкг/кг массы тела в виде однократной инъекции 1 раз в неделю. У пациентов, не получающих диализ, можно применять начальную дозу 0.75 мкг/кг п/к 1 раз в 2 недели. Если увеличение уровня гемоглобина недостаточно (менее 10 г/л за 4-недельный период), необходимо увеличить дозу препарата примерно на 25%. Увеличение дозы следует проводить не чаще 1 раза в 4 недели.

Гемоглобин следует измерять еженедельно или 1 раз в 2 недели до его стабилизации.

В последующем промежутки между измерениями гемоглобина можно увеличить.

Поддерживающая фаза

У детей в возрасте 11 лет и старше в поддерживающую фазу терапии введение Аранеспа можно продолжать в режиме 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели. Пациенты, находящиеся на диализе, при переводе их с режима дозирования Аранеспа один раз в неделю в режим один раз в две недели первоначально должны получать дозу, эквивалентную удвоенной при однократном в неделю режиме введения. Если пациент не находится на диализе, после того, как достигнут целевой уровень гемоглобина в режиме дозирования препарата 1 раз в две недели, Аранесп можно назначать п/к 1 раз в месяц, при этом начальная доза должна составлять удвоенную дозу от той, которая применялась 1 раз в 2 недели.

Для детей в возрасте от 1 года до 18 лет клинические данные показали, что пациенты, получающие рчЭпо 2 или 3 раза в неделю, могут быть переведены на Аранесп, вводимый 1 раз в неделю, и пациенты, получающие рчЭпо 1 раз в неделю, могут быть переведены на режим введения 1 раз в 2 недели. Начальная доза Аранеспа при введении каждые 2 недели (мкг/каждые 2 недели) может быть определена путем деления суммарной дозы рчЭпо за двухнедельный период на 240. По причине индивидуальных различий для отдельных пациентов требуется подбор оптимальной терапевтической дозы. При замене рчЭпо на Аранесп, уровень гемоглобина должен контролироваться каждые 1-2 недели, и при этом должен использоваться один и тот же способ введения препарата.

Титрование дозы с целью поддержания требуемой концентрации гемоглобина следует производить так часто, как это требуется.

Если для поддержания требуемого гемоглобина необходима оптимизация дозы Аранеспа, ее рекомендуется увеличивать приблизительно на 25%.

Если увеличение содержания гемоглобина превышает 20 г/л за 4 недели, дозу препарата следует уменьшить примерно на 25% в зависимости от степени увеличения уровня гемоглобина. В случае, когда уровень гемоглобина превышает 120 г/л, следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата. Если содержание гемоглобина продолжает увеличиваться, дозу следует снизить примерно на 25%. Если после снижения дозы, гемоглобин продолжает повышаться, необходимо временно прекратить применение препарата до начала снижения уровня гемоглобина, после чего можно возобновить терапию, причем дозу препарата следует уменьшить примерно на 25% от предыдущей дозы.

Состояние пациентов следует тщательно контролировать, для уверенности, что применяемы минимальные рекомендуемые дозы Аранеспа обеспечивают адекватный контроль симптомов анемии.

После любого изменения дозы или режима введения, содержание гемоглобина следует контролировать каждую 1 или 2 недели. Изменение дозы во время поддерживающей фазы должно выполняться не чаще 1 раза в 2 недели.

При изменении пути введения препарата следует использовать те же дозы препарата и осуществлять мониторинг концентрации гемоглобина раз в 1-2 недели с целью поддержания требуемого уровня гемоглобина.

Лечение симптоматической анемии, индуцированной химиотерапией, у пациентов с онкологическими заболеваниями

У пациентов с анемией (например, при концентрации гемоглобина равной или ниже 100 г/л) Аранесп можно применять п/к для повышения уровня гемоглобина, но не выше 120 г/л. Симптомы и последствия анемии зависят от возраста пациентов, их пола и тяжести заболевания. В каждом случае необходим анализ индивидуальных клинических данных пациента.

Поскольку содержание гемоглобина в крови - индивидуальный показатель, для которого характерно выраженное разнообразие, у некоторых пациентов его содержание может как превышать целевой уровень, так и быть меньше его. В этом случае помогает коррекция дозы препарата с учетом того, что целевой уровень гемоглобина составляет от 100 г/л до 120 г/л. Следует избегать повышения концентрации гемоглобина более 120 г/л; ниже представлено руководство по коррекции дозы в случае, если содержание гемоглобина превышает 120 г/л.

Рекомендованная начальная доза препарата - 500 мкг (6.75 мкг/кг) 1 раз в 3 недели либо по 2.25 мкг/кг 1 раз в неделю. Если клинический ответ (утомляемость, содержание гемоглобина) через 9 недель неадекватен, дальнейшая терапия может оказаться неэффективной. Применение Аранеспа прекращают примерно через 4 недели после завершения химиотерапии.

После достижения целевого уровня гемоглобина дозу препарата следует уменьшить на 25-50%, для адекватного контроля симптомов анемии с использованием минимальных одобренных доз Аранеспа. Возможно титрование дозы между 500 мкг, 300 мкг и 150 мкг.

Следует производить тщательный мониторинг состояния пациентов. Если уровень гемоглобина у пациента превышает 120 г/л, дозу препарата следует уменьшить на 25-50%. Если содержание гемоглобина превышает 130 г/л, следует временно прекратить применение Аранеспа. После снижения уровня гемоглобина до 120 г/л или ниже, терапию можно возобновить, дозу препарата при этом следует уменьшить на 25% от предыдущей.

Если увеличение уровня гемоглобина превышает 20 г/л за 4 недели, следует уменьшить дозу препарата на 25-50%.

Правила проведения инъекций и обращения с препаратом

Аранесп представляет собой стерильный продукт, изготовленный без консервантов. Одним шприцом следует вводить не более одной дозы препарата. Любое количество лекарственного препарата, оставшееся в предварительно заполненном шприце, подлежит уничтожению.

Перед введением раствор препарата Аранесп следует проконтролировать на предмет присутствия видимых частиц. Допускается использование только бесцветного, прозрачного или слабо опалесцирующего раствора. Раствор нельзя встряхивать. Перед введением следует дождаться прогревания предварительно заполненного шприца до комнатной температуры.

Чтобы избежать возникновения дискомфорта в месте инъекции, необходимо менять места введения препарата.

Любые количества неиспользованного продукта или его отходов подлежат уничтожению в соответствии с местными требованиями.

Чтобы сделать п/к инъекцию препарата требуется: новый предварительно заполненный шприц, содержащий Аранесп и смоченные спиртом тампоны или сходные материалы.

Подготовка к инъекции препарата Аранесп

1. Предварительно заполненный шприц достать из холодильника, не встряхивать. Оставить шприц при комнатной температуре примерно на 30 мин (для улучшения переносимости инъекции). Не допускается подогрев предварительно заполненного шприца другими способами (например, в микроволновой печи или в горячей воде).

2. Удалять колпачок шприца следует непосредственно перед инъекцией.

3. Проверить соответствие дозы препарата в предварительно заполненном шприце дозе, назначенной врачом.

4. Проверить срок годности препарата в предварительно заполненном шприце на этикетке. Не следует использовать предварительно заполненный шприц, если истек последний день указанного месяца.

5. Перед введением раствор препарата Аранесп следует проконтролировать на предмет присутствия видимых частиц. Допускается использование только бесцветного, прозрачного или слабо опалесцирующего ("жемчужного") раствора. Раствор нельзя встряхивать.

6. Тщательно вымыть руки.

7. Выбрать комфортное, хорошо освещенное место и чистую поверхность, где можно расположить все необходимые материалы таким образом, чтобы они были легко досягаемы.

Непосредственно перед инъекцией

1. Удерживая цилиндр шприца, аккуратно снять колпачок с иглы, не откручивая. Потянуть его по прямой линии, не дотрагиваясь до иглы и не нажимая на поршень шприца. Если внутри предварительно заполненного шприца видны воздушные пузырьки, нет необходимости удалять их перед инъекцией. Введение раствора с пузырьками воздуха не может причинить вреда. Шприц готов к использованию.

2. Наиболее оптимальными местами для введения препарата являются: верхняя область бедер; и живот, за исключением области вокруг пупка. Каждый раз следует изменять место инъекции, чтобы не возникало болезненных ощущений в одной области. Если инъекцию выполняет другой человек, то для введения препарата также можно использовать заднюю поверхность плеча.

Если область, куда предполагается делать инъекцию, покраснела или отекла, можно сменить ее.

Введение препарата

1. Продезинфицировать кожу, без надавливания, с помощью смоченного в спирте тампона, и взять кожу в складку большим и указательным пальцем.

2. Ввести иглу в кожу полностью (врач или медицинская сестра должны обучить пациента выполнению этой процедуры).

3. Мягко потянуть за поршень шприца, чтобы удостовериться, что не произошло прокола сосуда. Если внутри шприца появляется кровь, извлечь иглу и ввести ее в другое место.

4. Мягко и медленно ввести раствор, удерживая кожу в складке.

5. После введения раствора извлечь иглу и отпустить складку кожи.

6. Если выступит кровь, аккуратно вытереть ее ватным тампоном. Не растирать место инъекции. При необходимости, можно заклеить его пластырем.

Пациента следует предупредить о том, что при возникновении проблем при введении препарата следует обратиться к лечащему врачу или медицинской сестре.

Уничтожение использованных шприцов

Не надевать обратно колпачок на иглу использованного шприца.

Утилизировать использованный шприц следует в соответствии с общепринятыми правилами.

Побочное действие

Зарегистрированы сообщения о развитии серьезных аллергических реакций , включающих анафилактические реакции, ангионевротический отек, аллергический бронхоспазм, сыпь и крапивницу, связанных с приемом дарбэпоэтина альфа.

Данные, полученные в контролируемых исследованиях

В контролируемых исследованиях из 1357 пациентов, 766 пациентов получали Аранесп и 591 пациент получал рекомбинантный эритропоэтин человека. 83% находились на диализе, 17% - нет.

При п/к введении Аранеспа сообщалось о боли в месте инъекции как связанной с применением препарата и чаще регистрировавшейся в группе дарбэпоэтина, чем в группе, получавшей рекомбинантный эритропоэтин человека. Дискомфорт в месте инъекции, как правило, был незначительным и преходящим, и отмечался, преимущественно, после первой инъекции.

Частота нежелательных реакций, расцененных как связанные с лечением Аранеспом, в контролируемых клинических исследованиях составила:

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто (≥1/10) - повышение АД.

Дерматологические реакции: часто (≥1/100, <1/10) - сыпь, эритема.

редко (≥1/10 000, <1/1000) - тромбоэмболия.

Местные реакции: часто (≥1/100, <1/10) - боль в месте инъекции.

Нежелательные реакции были определены на основании объединенных данных семи рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований Аранеспа, включавших 2112 пациентов (Аранесп 1200, плацебо 912). В клинические исследования включались пациенты с солидными опухолями (например, легких, молочной железы, толстой кишки, яичников) и лимфоидными злокачественными новообразованиями (например, лимфомой, множественной миеломой).

Частота нежелательных эффектов, расцененных как связанные с лечением Аранеспом, в контролируемых клинических исследованиях составляет:

Дерматологические реакции: часто (≥1/100, <1/10) - сыпь, эритема.

Со стороны системы кроветворения: редко (≥1/10 000, <1/1000) - тромбоэмболия, включая тромбоэмболию легочной артерии.

Местные реакции: очень часто (≥1/10) - отек; часто (≥1/100, <1/10) - боль в месте инъекции.

Данные пострегистрационного мониторинга безопасности

Во время применения Аранеспа в клинической практике сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций: парциальная красноклеточная аплазия (в отдельных случаях в связи с терапией Аранеспом сообщалось о нейтрализующих антителах к эритропоэтину, опосредующих парциальную красноклеточную аплазию (ПККА). Главным образом эти общения поступали для пациентов с хронической почечной недостаточностью, получавших препарат п/к. В случае подтверждения диагноза ПККА терапия Аранеспом должна быть прекращена, и пациенты не должны быть переведены на другой рекомбинантный эритропоэтин); аллергические реакции, включая анафилактические реакции, ангионевротический отек, кожную сыпь и крапивницу; судороги.

Противопоказания к применению

— плохо контролируемая артериальная гипертензия;

— повышенная чувствительность к дарбэпоэтину альфа, рчЭпо или любому компоненту препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с заболеваниями печени, серповидно-клеточной анемией.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения препарата при беременности не проводилось. С осторожностью и после тщательной оценки ожидаемой пользы терапии для матери и потенциального риска для плода следует назначать препарат беременным женщинам.

При необходимости назначения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В испытаниях, проводившихся на крысах и кроликах, не наблюдалось клинически значимого влияния на беременность,
эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие. Уровень проникновения препарата через плаценту
был минимальным. Изменений фертильности не отмечалось.

Применение у детей

Применение у детей в возрасте меньше 1 года не изучалось.

Передозировка

Аранесп характеризуется широким диапазоном терапевтических доз. Даже при очень высокой концентрации препарата в сыворотке крови, не наблюдалось симптомов передозировки.

Лечение: в случае выявления полицитемии введение Аранеспа следует временно прекратить. При наличии клинических показаний может быть выполнена флеботомия.

Лекарственное взаимодействие

Клинические данные, полученные до настоящего времени, не содержат указаний на взаимодействие Аранеспа с другими веществами. Однако известно, что потенциально возможно его взаимодействие с препаратами, характеризующимися высокой степенью сродства к эритроцитам, такими как циклоспорин, такролимус. При одновременном назначении дарбэпоэтина альфа с любыми подобными лекарственными средствами следует контролировать уровень их содержания в сыворотке крови с модификацией дозы в случае повышения концентрации гемоглобина.

Ввиду того, что исследования по совместимости не проводились, препарат Аранесп не следует смешивать или вводить в виде инфузии вместе с другими медицинскими препаратами.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте, при температуре от 2° до 8°С; не замораживать. Срок годности - 2 года.

Перед амбулаторным использованием Аранесп может быть однократно перемещен из места хранения в условия комнатной температуры (до 25°С) на максимальный период 7 дней. Однократно извлеченный из холодильника и достигший комнатной температуры (до 25°С) шприц следует использовать в течение 7 дней или уничтожить.

Применение при нарушениях функции печени

Во всех исследованиях Аранеспа критерием исключения были активные заболевания печени, таким образом, данные о применении препарата у больных с нарушением функции печени отсутствуют. Т.к. печень считается основным путем выведения дарбепоетина альфа и рчЭпо, пациентам с патологией печени препарат следует назначать с осторожностью.

Применение при нарушениях функции почек

У больных с хронической почечной недостаточностью и клиническими симптомами ИБС или застойной сердечной недостаточности, целевые уровни гемоглобина следует определять индивидуально.

Особые указания

Необходим мониторинг АД у всех пациентов, особенно в начале терапии Аранеспом. При не достижении адекватного контроля АД стандартными методами, концентрация гемоглобина может быть снижена путем уменьшения дозы и отмены Аранеспа.

С целью подтверждения эффективности эритропоэза всем больным следует определять содержание железа до и во время лечения с целью назначения, в случае необходимости, дополнительной терапии препаратами железа.

При отсутствии ответа на применение Аранеспа следует выявить причину. Эффективность стимулирующих эритропоэз веществ снижается при недостатке в организме железа, фолиевой кислоты или витамина В 12 , вследствие этого уровень их содержания необходимо корректировать. Эритропоэтический ответ также может быть ослаблен при наличии сопутствующих инфекционных заболеваний, симптомов воспаления или случаев травмы, скрытой кровопотери, гемолиза, тяжелой алюминиевой интоксикации, сопутствующих гематологических заболеваний или фиброза костного мозга. Численность ретикулоцитов следует рассматривать как один из параметров оценки. Если типичные причины отсутствия ответа исключены, а у больного выявляется ретикулоцитопения, следует провести исследование костного мозга. Если картина костного мозга соответствует картине парциальной красноклеточной аплазии (ПККА), рекомендуется выполнить исследование на присутствие антител к эритропоэтину.

ПККА, вызванная нейтрализующим действием антиэритропоэтиновых антител, была описана в связи с применением рекомбинантных эритропоэтинов, включая и дарбэпоэтин альфа. Чаще всего такие сообщения касались пациентов с хронической почечной недостаточностью, получавших препарат п/к. Было показано, что эти антитела перекрестно реагируют со всеми эритропоэтинами. В случае постановки диагноза ПККА, лечение препаратом Аранесп необходимо прекратить без последующего перевода пациента на терапевтический режим, включающий другой рекомбинантный эритропоэтин.

Во всех исследованиях Аранеспа критерием исключения были активные заболевания печени, таким образом, данные о применении препарата у больных с нарушением функции печени отсутствуют. Т.к. печень считается основным путем выведения дарбэпоэтина альфа и рчЭпо, пациентам с патологией печени препарат следует назначать с осторожностью.

Злоупотребление Аранеспом у здоровых лиц может привести к избыточному повышению гематокрита. Подобные явления могут быть ассоциированы с опасными для жизни осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы.

Защитный колпачок иглы на предварительно заполненном шприце содержит в своем составе натуральную обезвоженную резину (производное латекса), что может явиться причиной аллергической реакции.

При поддержании уровня гемоглобина у пациентов с хронической почечной недостаточностью, его концентрация не должна превышать указанной верхней границы. В ходе клинических исследований, при достижении целевого уровня гемоглобина более 120 г/л на фоне применения эритропоэз стимулирующих препаратов, у пациентов отмечался повышенный риск смертности и развития серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. В ходе контролируемых клинических исследований не удалось выявить значительных преимуществ от применения эпоэтинов, если концентрация гемоглобина, превышает уровень, необходимый для контроля симптомов анемии и устранения потребности в гемотрансфузиях.

Осторожность необходима при назначении пациентам с эпилепсией. Имеются сообщения о возникновении судорог, у пациентов, получавших Аранесп.

Пациенты с хронической почечной недостаточностью

Применение дополнительной терапии препаратами железа рекомендуется всем пациентам, у которых концентрация ферритина в сыворотке не превышает 100 мкг/л или уровень насыщения трансферрина ниже 20%.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью и клиническими симптомами ИБС или застойной сердечной недостаточности, целевые уровни гемоглобина следует определять индивидуально. У таких больных максимальное содержание гемоглобина не должно превышать 120 г/л, за исключением случаев, когда тяжесть симптомов (например, стенокардия) требует другого решения.

Во время применения Аранеспа следует регулярно контролировать сывороточное содержание калия. Повышение концентрации калия было описано у нескольких пациентов, получающих Аранесп, однако причинная связь установлена не была. При выявлении повышенной или повышающейся концентрации калия, введение Аранеспа следует прекратить до ее нормализации.

Пациенты с онкологическими заболеваниями

Влияние на рост опухоли

Эритропоэтины представляют собой факторы роста, которые, главным образом, стимулируют выработку эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут экспрессироваться на поверхности различных опухолевых клеток. Как и в случае любых факторов роста, существует предположение о том, что эритропоэтины способны стимулировать рост опухолей.

В ряде контролируемых клинических исследований у онкологических больных, получающих химиотерапию, применение эпоэтинов не увеличивало общую продолжительность жизни или не снижало риск прогрессии опухоли у пациентов с анемией, ассоциированной с онкологическим заболеванием.

В контролируемых клинических исследованиях Аранеспа и других эритропоэз-стимулирующих препаратов было показано:

— уменьшение времени до прогрессирования у пациентов с запущенным раком головы и шеи, получающими лучевую терапию, при корректирующем назначении эпоэтина до достижения целевого уровня гемоглобина более чем 140 г/л. Применение эритропоэз-стимулирующих препаратов у таких пациентов не показано;

— уменьшение общей продолжительности жизни и повышение смертности, связанное с прогрессией заболевания за 4 месяца у пациентов с метастазирующим раком молочной железы, получавших химиотерапию, при корректирующем назначении эпоэтина до достижения целевого значения гемоглобина 120 -140 г/л;

— повышение риска смерти при корректирующем назначении эпоэтина до достижения целевого значения гемоглобина 120 г/л у пациентов с активной злокачественной опухолью, не получавших ни химиотерапии, ни лучевой терапии. Применение эритропоэз-стимулирующих препаратов у таких больных не показано.

В соответствии с вышеизложенным, в некоторых клинических ситуациях для лечения анемии у пациентов с онкологическими заболеваниями следует применять переливание крови. Решение о назначении рекомбинантных эритропоэтинов следует принимать на основании оценки соотношения польза/риск для каждого индивидуального пациента, принимая во внимание особенности клинической ситуации. Необходимо учитывать следующие факторы: вид и стадия опухолевого процесса; степень анемии; ожидаемая продолжительность жизни; обстановка, в которой пациент будет проходить лечение; и пожелания самого пациента.

У пациентов с солидными опухолями или с лимфопролиферативными злокачественными заболеваниями при возрастании уровня содержания гемоглобина выше 120 г/л следует строго соблюдать рекомендуемую схему коррекции дозы с целью минимизации потенциального риска развития тромбоэмболических явлений. Также необходимо регулярно контролировать численность тромбоцитов и концентрацию гемоглобина в крови.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не наблюдалось влияния препарата Аранесп на способность к вождению автотранспорта и обращению с техникой.

Инструкция по применению:

Аранесп – препарат с гемопоэтическим действием.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма выпуска Аранеспа – раствор для инъекций: бесцветная прозрачная жидкость (по 0,3; 0,4; 0,5; 0,6 или 1 мл раствора в предварительно заполненных стеклянных шприцах или шприц-ручках; по 1 шприцу или шприц-ручке в картонной пачке; по 1 шприцу или шприц-ручке в контурных ячейковых упаковках, по 1 или 4 упаковки в картонной пачке).

Состав 1 предварительно заполненного шприца:

активное вещество: рекомбинантный дарбэпоэтин альфа – 10 мкг (25 мкг/мл), 15 мкг (40 мкг/мл), 20 мкг (40 мкг/мл), 30 мкг (100 мкг/мл), 40 мкг (100 мкг/мл), 50 мкг (100 мкг/мл), 60 мкг (200 мкг/мл), 80 мкг (200 мкг/мл), 100 мкг (200 мкг/мл), 150 мкг (500 мкг/мл), 300 мкг (500 мкг/мл) или 500 мкг (500 мкг/мл);
вспомогательные компоненты: моногидрат дигидрофосфата натрия, гидрофосфат натрия, хлорид натрия, полисорбат 80, вода для инъекций.

Показания к применению

симптоматическая анемия у взрослых и детей при хронической почечной недостаточности;
симптоматическая анемия у получающих химиотерапию взрослых с немиелоидными злокачественными новообразованиями.

Противопоказания

Абсолютные:

плохо контролируемая артериальная гипертензия;
период лактации;
гиперчувствительность к компонентам препарата, а также к рчЭПО (рекомбинантному человеческому эритропоэтину).

Относительные (Аранесп назначают с осторожностью при следующих заболеваниях/состояниях):

болезни печени;
серповидно-клеточная анемия.

Применение Аранеспа беременными женщинами возможно после оценки соотношения пользы с риском.

Способ применения и дозировка

Аранесп применяют подкожно (п/к) или внутривенно (в/в).

Лечение препаратом должен проводить врач, имеющий опыт такой терапии.

Симптоматическая анемия у взрослых и детей при хронической почечной недостаточности

Симптомы болезни и ее последствия могут варьировать в зависимости от пола, возраста и тяжести течения. При выборе режима дозирования клинические данные пациента анализируются индивидуально.

Для повышения уровня гемоглобина (Hb) Аранесп вводят п/к либо в/в. Целевой уровень Hb – не выше 120 г/л. Подкожный способ введения для пациентов, не находящихся на диализе, является предпочтительным, поскольку в этом случае удается избежать пункций периферических вен.

Уровень гемоглобина может колебаться, в т. ч. иногда ниже или выше целевых значений. В случаях отклонения уровня Hb за пределы целевых значений (интервал 100-120 г/л), проводится коррекция дозы. Необходимо избегать стойкого увеличения уровня гемоглобина выше 120 г/л и повышения на протяжении 4 недель уровня Hb больше, чем на 20 г/л (может потребоваться коррекция дозы).

Терапия включает две фазы: коррекцию и поддерживающую фазу.

В фазе коррекции начальная доза при п/к или в/в введении у взрослых – 0,45 мкг/кг. Препарат вводят однократно 1 раз в неделю. Альтернативно, для не получающих диализ пациентов, допустимо применение дозы 0,75 мкг/кг п/к каждые две недели. При недостаточной эффективности (до 10 г/л за 4 недели), дозу Аранеспа увеличивают примерно на 25%. Увеличение дозы не следует проводить чаще, чем 1 раз в 4 недели.

При увеличении содержания гемоглобина более 20 г/л за 4 недели, дозу снижают примерно на 25%. Также вопрос об уменьшении дозы рассматривают в случаях, если уровень Hb превышает 120 г/л. При продолжающемся росте показателей дозу снижают примерно на 25%. Если после этих мер гемоглобин продолжает повышаться, на время отменяется терапия препаратом. Возобновляют лечение после начала снижения уровня Hb, при этом дозу Аранеспа требуется уменьшить примерно на 25% от предыдущей.

Измерение уровня гемоглобина проводится еженедельно либо 1 раз в две недели до его стабилизации. В дальнейшем интервал может быть увеличен.

Во время поддерживающей фазы возможно продолжение однократного еженедельного введения раствора либо переход на введение препарата 1 раз в две недели. При переводе находящихся на диализе пациентов на такой режим, исходная доза должна быть в 2 раза больше вводившейся 1 раз в неделю. После достижения нужной концентрации возможен перевод на введение Аранеспа 1 раз в месяц с использованием исходной дозы, превышающей предыдущую в 2 раза.

Необходимость проведения титрования дозы для поддержания требуемой концентрации Hb определяется индивидуально. По показаниям дозу допускается увеличивать примерно на 25%.

При увеличении показателей больше, чем на 20 г/л за 4 недели, а также в случаях, если Hb превышает 120 г/л, применяют изменения режима дозирования, аналогично фазе коррекции.

С целью обеспечения адекватной коррекции анемии с применением минимальных доз препарата требуется тщательный контроль состояния больных.

После любого изменения дозы либо режима введения, осуществлять контроль содержания Hb рекомендуется 1 раз в 1-2 недели. Корректировать дозу допустимо не чаще 1 раза в две недели.

В случае изменения пути введения изменять дозу не следует.

Возможен перевод взрослых больных с еженедельного получения 1-3 инъекций рчЭПО на режим однократного введения препарата 1 или 2 раза в неделю. Для определения исходной еженедельной дозы Аранеспа (мкг/неделю) общую еженедельную дозу рчЭПО (МЕ/неделю) делят на 200. Для введения 1 раз в две недели – на 200 делят суммарную кумулятивную дозу рчЭПО, вводимую за двухнедельный период. Чтобы получить оптимальный терапевтический эффект в отдельных случаях может потребоваться титрование доз.

Измерение уровня гемоглобина при замещении рчЭПО на Аранесп проводится не реже 1 раза в 1-2 недели, при этом способ введения изменяться не должен.

Начальная доза при п/к или в/в введении для детей от 11 лет в фазе коррекции составляет 0,45 мкг/кг (однократная инъекция 1 раз в неделю). Не получающим диализ пациентам Аранесп назначают в начальной дозе 0,75 мкг/кг п/к 1 раз в две недели. При недостаточной эффективности (меньше 10 г/л за четырехнедельный период) показано увеличение дозы примерно на 25% (не чаще 1 раза в 4 недели).

При увеличении показателей больше, чем на 20 г/л за 4 недели, а также в случаях, если Hb превышает 120 г/л, применяют изменения режима дозирования, аналогично фазе коррекции для взрослых. Уровень гемоглобина до его стабилизации измеряют 1 раз в 1-2 недели. В дальнейшем возможно увеличение этого интервала.

В поддерживающую фазу детям от 11 лет терапию продолжают без изменений либо их переводят на введение Аранеспа 1 раз в две недели. Находящиеся на диализе пациенты при переходе на этот режим дозирования сначала должны получать дозу, которая эквивалентна удвоенной дозе однократного введения 1 раз в неделю. После достижения нужного уровня Hb возможен перевод на п/к инъекции 1 раз в месяц. В этом случае применяют удвоенную дозу от той, которая применялась 1 раз в две недели.

Детей 1-18 лет можно переводить с применения рчЭПО 2 или 3 раза в неделю на введение Аранеспа 1 раз в неделю, с применения рчЭПО 1 раз в неделю – на введение Аранеспа 1 раз в две недели. Начальную дозу Аранеспа при введении каждые две недели (мкг/каждые две недели) определяют делением суммарной дозы рчЭПО за две недели на 240 (может потребоваться индивидуальный подбор дозы). При переходе уровень Hb контролируют каждые 1-2 недели, способ введения препарата при этом меняться не должен.

Проведение титрования дозы для поддержания нужной концентрации гемоглобина производят так часто, как это необходимо.

При смене способа введения дозу Аранеспа менять не следует. Для поддержания требуемого уровня Hb, осуществлять мониторинг его концентрации нужно раз в 1-2 недели.

Симптоматическая анемия, индуцированная химиотерапией, на фоне онкологических заболеваний у взрослых

Для повышения уровня гемоглобина (при Hb ≤100 г/л) Аранесп назначают в виде подкожной инъекции. Последствия и симптомы анемии определяются возрастом, полом и тяжестью течения болезни (требуется индивидуальный анализ клинических данных).

Целевой уровень гемоглобина – 100-120 г/л.

При неадекватном клиническом ответе (содержание гемоглобина, утомляемость) после 9 недель лечения, дальнейшее применение препарата может оказаться неэффективным. Примерно через 4 недели после завершения курса химиотерапии применение Аранеспа прекращают.

После того, как будет достигнут нужный уровень Hb, дозу препарата снижают на 25-50%. Проводится титрование дозы между 150, 300 и 500 мкг.

За состоянием больных устанавливается тщательный контроль. При увеличении показателя выше 120 г/л, дозу Аранеспа снижают на 25-50%, выше 130 г/л – терапию временно отменяют. После установления уровня Hb ≤120 г/л возобновление лечения проводят в уменьшенной на 25% дозе.

Дозу Аранеспа снижают также при росте показателей гемоглобина более 20 г/л за 4 недели.

Одним шприцом производится введение не более 1 дозы Аранеспа. Оставшийся раствор уничтожают.

До начала процедуры препарат осматривают на предмет присутствия видимых частиц. Встряхивать раствор нельзя. Перед введением нужно дождаться прогревания препарата до комнатной температуры.

Чтобы избежать появления дискомфорта, места введения раствора необходимо менять.

Колпачок со шприца удаляют непосредственно перед инъекцией.

Наиболее оптимальные места для постановки уколов – верхняя область бедер, живот (кроме области вокруг пупка), задняя поверхность плеча.

Побочные действия

В период терапии возможно развитие следующих нарушений: серьезные аллергические реакции, включая ангионевротический отек, анафилактические реакции, крапивницу, аллергический бронхоспазм, сыпь.

Частота побочных реакций, выявленных в результате проведения клинических исследований: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), редко (≥1/10 000, <1/1000).

Возможные нарушения у пациентов с хронической почечной недостаточностью:

сердечно-сосудистая система: очень часто – повышение артериального давления;
кроветворная система: редко – тромбоэмболия;
местные реакции: часто – боль в месте введения препарата.

Возможные нарушения у пациентов с онкологическими заболеваниями:

кроветворная система: тромбоэмболия, включая тромбоэмболию легочной артерии;
дерматологические реакции: часто – сыпь, эритема;
местные реакции: очень часто – отек; часто – боль в месте введения препарата.

По данным пострегистрационных наблюдений были зафиксированы следующие побочные реакции: судороги, аллергические реакции (включая ангионевротический отек, анафилактические реакции, крапивницу, кожную сыпь), ПККА – парциальная красноклеточная аплазия (есть отдельные сообщения о появлении нейтрализующих антител к эритропоэтину, опосредующих ПККА; как правило, эти нарушения наблюдались при хронической почечной недостаточности, если использовался п/к способ введения Аранеспа; если подтверждается диагноз – ПККА терапию отменяют и назначают иной рекомбинантный эритропоэтин).

Особые указания

В период терапии, особенно в ее начале, проводится контроль артериального давления у всех больных. Если стандартными методами контролировать артериальное давление не удается, концентрацию гемоглобина снижают путем уменьшения дозы и отмены Аранеспа.

Для подтверждения эффективности препарата, до и во время лечения всем пациентам проводят определение содержания железа. По показаниям рекомендуется также препараты железа назначать дополнительно.

При отсутствии ответа на применение Аранеспа, нужно выявить причину. Эффективность препарата понижается при недостатке в организме железа, витамина В 12 либо фолиевой кислоты (необходим контроль уровня их содержания). Также ослабление эритропоэтического ответа может наблюдаться при сопутствующих инфекционных заболеваниях, воспалениях, тяжелой алюминиевой интоксикации, травмах, скрытой кровопотере, гемолизе, фиброзе костного мозга, сопутствующих гематологических болезнях. Численность ретикулоцитов нужно рассматривать как один из параметров оценки. После исключения типичных причин необходимо проведение исследования костного мозга. При подозрении на ПККА рекомендовано выполнение исследования на присутствие антител к эритропоэтину. Если диагноз ПККА подтверждается, Аранесп отменяют без последующего перевода на терапевтический режим другим рекомбинантным эритропоэтином.

Препарат назначают с осторожностью при наличии патологий печени (профиль безопасности отсутствует) и эпилепсии (есть данные о развитии во время терапии судорог).

У здоровых лиц злоупотребление Аранеспом может привести к избыточному увеличению гематокрита. Такие явления могут быть ассоциированы с осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы, представляющими опасность для жизни.

Защитный колпачок иглы, закрывающий предварительно заполненный шприц, в своем составе содержит натуральную обезвоженную резину (производное латекса). Это может быть причиной развития аллергической реакции.

Поддерживать уровень Hb при хронической почечной недостаточности, следует в концентрации, не превышающей указанную верхнюю границу. При проведении клинических исследований, после достижения целевого уровня Hb больше 120 г/л, на фоне применения Аранеспа увеличивалась вероятность смертности и развития серьезных нарушений сердечно-сосудистой системы.

Пациентам с хронической почечной недостаточностью нужно учитывать следующие показатели:

концентрация ферритина в сыворотке до 100 мкг/л либо уровень насыщения трансферрина ниже 20% – рекомендовано дополнительное применение препаратов железа;
наличие клинических симптомов застойной сердечной недостаточности или ишемической болезни сердца – целевые уровни Hb должны определяться индивидуально; максимальное содержание гемоглобина у таких пациентов не должно быть выше 120 г/л, кроме случаев, когда тяжесть симптомов требует применения иных методов;
повышающаяся/повышенная концентрация калия – применение препарата прекращают; возобновляют терапию после нормализации показателей (требуется регулярный контроль сывороточного содержание калия).

При проведении контролируемых клинических исследований было установлено, что применение эпоэтинов у получающих химиотерапию онкологических больных не оказывало влияния на общую продолжительность жизни либо не снижало риск прогрессии опухоли у больных с ассоциированной с онкологическим заболеванием анемией.

При лечении анемии у пациентов с онкологическими заболеваниями в некоторых клинических ситуациях применяется переливание крови. Решение о назначении Аранеспа принимают индивидуально, основываясь на оценке соотношения пользы с риском. Учитываются такие факторы, как: пожелания самого пациента; ожидаемая продолжительность жизни; степень анемии; вид и стадия опухолевого процесса; обстановка, в которой пациент будет проходить терапию.

Для минимизации потенциального риска развития тромбоэмболических явлений при солидных опухолях или лимфопролиферативных злокачественных болезнях, если наблюдается возрастание уровня содержания гемоглобина выше 120 г/л, важно строго соблюдать рекомендации по коррекции дозы. Также необходимо регулярно осуществлять контроль концентрации гемоглобина в крови и численности тромбоцитов.

Лекарственное взаимодействие

Данные о взаимодействии Аранеспа с лекарственными средствами/веществами отсутствуют. Смешивать или вводить его в виде инфузии одновременно с другими препаратами не следует.

Известно о потенциальной возможности Аранеспа взаимодействовать с препаратами, которые характеризуются высокой степенью сродства к эритроцитам (например, с циклоспорином, такролимусом). В случае сочетанного применения с любыми подобными веществами/лекарственными средствами необходим контроль уровня их сывороточного содержания в крови с модификацией дозы при повышении концентрации Hb.

Аналоги

Информация об аналогах Аранеспа отсутствует.

Сроки и условия хранения

Хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте, при температуре 2-8 °C, не замораживать.

Срок годности – 2 года.

После однократного перемещения из холодильника препарат применяют на протяжении 7 дней при условии его хранения при комнатной температуре до 25 °С.

Информация действительна на 2011 год и предоставляется только в справочных целях. Пожалуйста, обращайтесь к врачу для выбора схемы лечения и обязательно предварительно ознакомьтесь с инструкцией к препарату.

Латинское название: ARANESP

Владелец регистрационного удостоверения: AMGEN EUROPE B.V. произведено AMGEN MANUFACTURING Limited

Инструкция по применению препарата АРАНЕСП (ARANESP)