Эти лекарства необходимы и даже могут спасти жизнь. Но также доказано, что такие медикаменты непосредственно влияют на деятельность почек.
Наши почки выполняют функцию фильтрации крови. Это означает, что любые токсины, находящиеся в организме, обязательно проникают в почки, там трансформируются и выводятся с мочой. Вся кровь в теле несколько раз в сутки очищается с помощью этих двух маленьких органов.
Болезни почек настолько трудно обнаружить, что, даже потеряв до 90 % функций почки, ты можешь не ощущать никаких симптомов!
Лекарства, которые могут серьезно повредить почки, известны как нефротоксичные препараты. Эти препараты оказывают отравляющее действие и в 25 % случаев становятся причиной дисфункции почек. Для людей даже с легкой почечной недостаточностью - это повод серьезно задуматься и посоветоваться с врачом, прежде чем принимать эти лекарства.
В этом списке есть привычные антибиотики и анальгетики, которые принимают все.
Антибиотики
, такие как «Ципрофлоксацин», «Метициллин», «Ванкомицин», сульфаниламиды. Нарушение функции почек из-за антибиотиков характеризуется сильной жаждой, увеличением или уменьшением количества выделяемой мочи, болями в области поясницы, повышением уровня креатинина и мочевины в крови.
Анальгетики
, включая «Ацетаминофен» и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): «Ибупрофен», «Напроксен», «Парацетамол», «Аспирин». Они снижают кровообращение в почках, повышая риск повреждения почек, вплоть до почечной недостаточности.Анальгетики можно принимать только при крайней необходимости и как можно более маленькими дозами.
Селективные ингибиторы ЦОГ-2
, в том числе «Целекоксиб», «Мелоксикам», «Нимесулид», «Набуметон» и «Этодолак». При приеме этих препаратов возможно поражение почек: обратимая почечная недостаточность с повышением уровня креатинина, канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, нефротический синдром.
Препараты от изжоги
класса ингибиторов протонной помпы (ИПП), такие как «Омепразол», «Ланзопразол», «Пантопразол». По результатам исследования в Университете Джона Хопкинса в Балтиморе, ежедневный прием ИПП 2 раза в день повышал риск появления хронического заболевания почек на 46 %.
Противовирусные препараты
, в том числе «Ацикловир», «Индинавир» и «Тенофовир». Используются для лечения вирусных инфекций, герпеса и ВИЧ-инфекции. Эти опасные таблетки вызывают хроническую почечную недостаточность и увеличивают риск развития заболеваний почек.Кроме того, доказано, что эти лекарства провоцируют острый канальцевый некроз (ОКН).
Таблетки от повышенного давления
, в том числе «Каптоприл», «Лизиноприл», «Рамиприл». Блокаторы рецепторов ангиотензина, такие как «Кандесартан» и «Валсартан». В некоторых случаях они могут приводить к снижению функции почек при первом приеме, их следует избегать пациентам с обезвоживанием.
Препараты при ревматоидном артрите
, включая «Инфликсимаб». Опасность представляют препараты, используемые для лечения малярии и красной волчанки, - «Хлорохин» и «Гидроксихлорохин». В случае обширного поражения тканей, функции почек снижаются, что приводит к развитию хронической почечной недостаточности, часто являющейся причиной смерти.
Антидепрессанты
, в частности препараты лития, используемые для лечения биполярного расстройства. Согласно исследованию Салернской медицинской школы, пациенты, принимающие «Амитриптилин», «Доксепин», «Флюоксетин», подвергаются восьмикратному риску заболеть острой почечной недостаточностью.
Химиотерапевтические препараты
, такие как «Интерферон», «Памидронат», «Карбоплатин», «Цисплатин», «Хинин». А также некоторые лекарства для лечения щитовидной железы, такие как «Пропилтиоурацил», назначаемые для лечения повышенной активности щитовидной железы.
Диуретики
, или мочегонные средства, такие как «Триамтерен», вызывают острый интерстициальный нефрит и кристаллическую нефропатию.
Теперь ты знаешь, какие таблетки нельзя пить, чтобы не испортить почки. Если ты видишь в списке рекомендаций препараты, содержащие приведенные выше вещества, поинтересуйся у врача, можно ли заменить их другими, менее токсичными. Настоящий специалист всегда с пониманием отнесется к твоей просьбе.
Поклонники алкоголя имеют высокий риск развития как почечной, так и печеночной недостаточности. Поэтому наслаждайся горячительными напитками в умеренных количествах или полностью откажись от них.
© Я.Ф.Зверев, В.М.Брюханов, 1998 УДК 615.254.1.065:616.61
Я. Ф. Зверев, В. М. Брюханов
НЕФРОТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ СОВРЕМЕННЫХ ДИУРЕТИКОВ
Ya. F. Zverev, V. М. Bryukhanov
NEPHROTOXIC ACTION OF MODERN DIURETICS
Кафедра фармакологии Алтайского государственного медицинского университета, г. Барнаул, Россия
Ключевые слова: диуретики, нефротоксичность, тубулоинтерстициальная нефропатя, карцинома почки.
Key words: diuretics, nephrotoxicity, tubolo-interstitial nephropathy, renal carcinoma.
Диуретическая терапия широко применяется при различных заболеваниях почек. Достаточно назвать нефротический синдром, острую и хроническую почечную недостаточность. Вместе с тем, начиная с 80-х годов, стало ясно, что большинство современных диуретиков способны при определенных условиях оказывать нефротоксическое действие.
К таким эффектам относится проявление лекарственной болезни, морфологически характеризующееся развитием интерстициального нефрита. Заболевание обычно носит транзитор-ный характер с восстановлением функции почек вскоре после отмены препарата, однако в ряде случаев может привести к развитию острой почечной недостаточности (ОПН). Так, назначение фуросемида на протяжении 2-3 нед больным с гломерулонефритом приводило к ОПН у 22 из 692 пациентов . Подобное побочное действие фуросемида неоднократно отмечалось и другими авторами. Повреждения почек замечены также при использовании эта-криновой кислоты, ацетазоламида, тикринафе-на, триамтерена, гидрохлортиазида, музолими-на. Параллельно выяснилось, что диуретики способны усиливать нефротоксичность других лекарственных средств. Например, тиазидовые диуретики, фуросемид и этакриновая кислота повышают нефротоксичность цепорина, гента-мицина, рентгеноконтрастных препаратов, кор-тикостерона, а также калийсберегающих диуретиков.
Перед обсуждением механизмов нефроток-сичности диуретиков уместно, хотя бы вкратце, рассмотреть характер почечной патологии, возникающей при их применении. Давно известно, что препараты различных групп (нестероидные противовоспалительные средства, ряд антибиотиков, сульфаниламиды, цитостатики и др.) способны вызывать характерные пораже-
ния почечной стромы с вовлечением канальцев и интерстициальной ткани, что морфологически соответствует картине так называемого ту-булоинтерстициального нефрита (ТИН). Исследование биоптатов 20 больных с лекарственным поражением почек показало наличие признаков мембранозного гломерулонефрита, который у 6 пациентов был вызван приемом препаратов золота, у 4 - пеницилламина, у 3 - каптоприла и у 7 - диуретиков . При этом основные патоморфологические признаки, отличающие возникший нефрит от первичного, заключались в отсутствии тотального поражения клубочков и наличии субэпителиальных и мезангиальных отложений. Описанное поражение почек бывает острым и хроническим и характеризуется развитием иммунного воспаления с деструкцией канальцев в ответ на первичное повреждение базальной тубулярной мембраны иммунными комплексами . Некоторые авторы вводят более широкое понятие «тубулоинтерстициальные нефропатии», включающее, наряду с иммуно-воспалительными, также метаболические и токсические повреждения почек без четкого воспалительного компонента . Исходом острого нефрита является, как правило, обратимая ОПН. хронического - развитие склеротических процессов .
В патогенезе тубулоинтерстициального нефрита основную роль играет повреждение клеток проксимальных почечных канальцев, возникающее в процессе реабсорбции токсического продукта. На базальной мембране происходит фиксация антигенных субстратов с последующим развитием иммунного воспаления стенки канальцев . В патологический процесс вовлекаются также и клубочки вследствие развития токсической коагулопатии с образованием нерастворимых фибринсодержащих отложений в капсуле Шумлянского-Боумена .
Переходя к рассмотрению нефротоксиче-ского эффекта диуретиков, уместно процитировать проф.Б.И.Шулутко : «... Разве не поразительно, что хронические лекарственные поражения почек замыкаются в кругу анальгетиков, сульфаниламидов... Даже в широко известном перечне причин развития хронического интер-стициального нефрита T.Murray и M.Goldberg (1975) лекарственный генез коснулся только анальгетиков и составил 20% от всех случаев указанного заболевания...». Анализ литературы показывает, что к оставшимся «незаслуженно забытым» 80% случаев относятся и лекарственные поражения почек, вызываемые диуретиками.
Нефротоксичность диуретиков показана в основном в клинике, хотя встречаются и экспериментальные наблюдения. У крыс, например, было обнаружено нефротоксическое действие больших доз фуросемида, этакриновой кислоты, пиретанида, музолимина, триамтерена и амилорида.
Возвращаясь в клинику, подчеркнем, что чаще поражение почек происходит в результате длительного (от 2 нед до 6 мес) приема мочегонных препаратов. У больных появляются признаки ОПН в виде роста плазменной концентрации креатинина, падения его почечного клиренса, олигурии, миоглобинурии. Морфологическая картина при этом соответствует диагнозу интерстициального нефрита и характеризуется воспалительным процессом в интерсти-ции с образованием гранулематозной ткани. В эксперименте показано, что в условиях дчи-тельного введения фуросемида активизируется процесс образования межклеточных компонентов соединительной ткани, что может служить одной из причин развития склероза в почечном сосочке . После прекращения приема диуретиков функция почки рано или поздно (недели, месяцы) возвращается к исходному состоянию, хотя в некоторых случаях полного восстановления может и не происходить.
Примечательно, что прямые попытки обнаружить присутствие иммунных комплексов в описываемых ситуациях были, как правило, безрезультатными, что породило самые различные объяснения. Так, по мнению одних авторов , это может быть обусловлено одновременным применением диуретиков с иммунодепрес-сивными препаратами. Другие считают, что главенствующая роль в патогенезе описываемого побочного эффекта принадлежит изменениям клеточного иммунитета. С утверждением о преобладании клеточных механизмов согласны И.Е.Тареева и И.Р.Лазовскис , отметившие, что лишь у 1 /3 больных с острой тубулоинтер-стициальной нефропатией удается выявить им-
муноглобулины. Так что, скорее всего, при применении диуретиков развивается, согласно классификации В.В.Серова и соавт. , тубуло-интерстициальный нефрит иммуноклеточного генеза.
Одной из основных причин нефротоксич-ности диуретиков, по всей видимости, являются их метаболические эффекты, среди которых особого внимания заслуживает гиперурикемия. Для такого утверждения имеется целый ряд оснований. С одной стороны, известно, что нарушения метаболизма и почечного транспорта уратов являются одной из причин хронического интерстициального нефрита и нефропатии, а поражения почек выявляются у 75% пациентов с гиперурикемией . С другой стороны, давно установленным является факт гиперури-кемического действия многих диуретиков. В условиях гиперурикемии в почках встречаются 2 типа изменений: круглоклеточная инфильтрация интерстициальной ткани с развитием ее фиброза, атрофии канальцев и сосудистого склероза, а также накопление кристаллов солей мочевой кислоты в интерстиции, просвете дис-тальных канальцев и собирательных трубок. Нарушение почечного транспорта уратов может приводить к внутриканальцевым отложениям их кристаллов, закупорке мочеточников, а также к нефротоксическому действию гиперурикемии как таковой. Так, выяснено, что из 54 пациентов с гиперурикозурией у 48 зарегистрированы проявления уратной нефропатии, а в большинстве почечных биоптатов выявлялись тубулоинтерстициальные изменения, характерные для различных типов гломерулонефрита . Очевидно, что именно с увеличением содержания мочевой кислоты в почках связана нефротоксичность урикозурического диуретика тикринафена .
Из других метаболических нарушений, способствующих лекарственному повреждению почек, следует отметить метаболический ацидоз. Этим, возможно, объясняется развитие ОПН в результате приема ингибиторов карбоангидра-зы. Так, назначение ацетазоламида пациенту с глаукомой привело к быстрому появлению симптомов ОПН . В другом случае уже через 2 ч после приема 250 мг ацетазоламида развивалась массивная гематурия как один из предшественников ОПН . Метаболический ацидоз часто возникает при использовании ингибиторов кар-боангидразы. Ацидоз же является одной из причин возникновения тубулоинтерстициаль-ных поражений почек. Считается, что механизм развития нефрита в условиях ацидоза обусловлен нарушением почечной микроциркуляции, что ведет к стазу и гипоксии, в результате чего
повышается проницаемость капилляров и развивается интерстициальный отек .
Не следует считать, однако, что ацидоз - это единственная причина нефротоксичности ингибиторов карбоангидразы. В опытах на крысах длительное введение ацетазоламида приводило к появлению ряда морфологических признаков нарушения почечной функции . Эти признаки определялись в почечном сосочке и характеризовались накоплением плотных вторичных лизосом в эпителии, эндотелии и ин-терстициальных клетках, что, по мнению авторов, было обусловлено дефицитом калия, развившимся в результате действия диуретика. Действительно, если дефицит электролита предупреждался добавлением хлорида калия к питьевой воде, описанные морфологические изменения проявлялись в значительно меньшей степени. Примечательно, что в данном случае главную роль играло, по-видимому, внутриклеточное содержание иона, поскольку возмещение потерь калия не приводило к существенному росту его плазменного содержания.
Здесь необходимо отметить другой важный фактор, способствующий развитию лекарственного поражения почек. Этим фактором является нарушение электролитного баланса, столь характерное для применения мочегонных препаратов. В первую очередь это касается изменений содержания ионов кальция, калия и натрия в плазме крови и почечных клетках. Одной из причин тубулоинтерстициальных нефропатий является нефрокальциноз, возникающий как следствие гиперкальциурии. Примечательно, что осаждение кальция в просвете канальцев, кроме нефропатии, способствует образованию почечных камней. Случаи нефрокальциноза и уролитиаза отмечены при приеме петлевых диуретиков и ингибиторов карбоангидразы. При применении фуросемида, например, нефрокальциноз обусловлен нарушением почечной реабсорбции кальция и развитием гиперкальциурии, в результате чего концентрация этого электролита в клетках канальцев увеличивается. У 7 из 11 недоношенных детей в ходе лечения гидроцефалии фуросемидом развился нефрокальциноз с образованием почечных камней . Подобная картина наблюдалась и другими исследователями при назначении фуросемида детям. Эти клинические данные подтвердились и в опытах на животных. Так, длительное введение диуретика новорожденным крысятам позволило уже в первые 2 нед выявить признаки нефрокальциноза, которые не исчезали полностью в течение последующих 12 нед несмотря на отмену препарата |14|. Если же в аналогичных условиях с помощью специальной диеты не допускалось истощения запасов натрия, то
нефрокальциноз не развивался . Аналогичные результаты ранее были получены и другими авторами, когда возмещение или предупреждение потерь электролитов позволяло избежать нефротоксического эффекта диуретиков у экспериментальных животных . Эти данные указывают на важную роль сохранения общего баланса электролитов в предупреждении почечных поражений.
Прием ингибиторов карбоангидразы ацетазоламида и метазоламида также иногда чреват развитием нефрокальциноза. Попутно заметим, что при этом возрастает риск образования почечных камней вследствие ацидоза и подщела-чивания мочи. Действительно, в ряде работ зафиксировано развитие уролитиаза при длительном использовании ингибиторов карбоангидразы для лечения глаукомы и постгеморрагической гидроцефалии у недоношенных детей . В одном наблюдении длительный прием ацетазоламида больными с миотонией и периодическими параличами приводил к образованию почечных камней у 3 из 20 пациентов, что потребовало хирургического лечения и проведения литотрипсии .
Определенное значение в развитии ТИН может иметь гипокалиемия, возникающая при приеме многих диуретиков. Существует мнение, что в условиях гипокалиемии в первую очередь происходит повреждение эпителия проксимальных канальцев, а не интерстиция, т. е. - это, скорее, тубулопатия, чем тубулоин-терстициальный нефрит .
Следует отметить, что к факторам, способствующим развитию ТИН, относятся не только дефицит ряда электролитов в организме, но и их избыток, например, гиперкалиемия . Вполне возможно, что именно с развитием гиперкалиемии связана нефротоксичность ка-лийсберегающих диуретиков амилорида, триам-терена, а также спиронолактона.
Ряд клиницистов ведущую роль в развитии лекарственного нефрита отводят гипонатри-емии и гиповолемии, развивающимся в результате применения диуретиков . По мнению приведенных авторов, в этом случае может возникать преренальная ОПН нередко без дополнительного поражения почек, особенно на первых стадиях болезни. ОПН обусловлена снижением клубочковой фильтрации с последующим увеличением уровня сывороточного креатини-на. Если же прием диуретиков продолжается, нарушения почечной гемодинамики приводят к переходу преренальной ОПН в ренальную с развитием ишемического тубулярного некроза. С этим предположением перекликается мнение о важной роли снижения почечного кровотока в патогенезе развития ОПН. По некоторым
данным, этому способствуют следующие факторы: пожилой возраст, тяжелая физическая нагрузка, гипертензия, хроническая почечная недостаточность, а также применение диуретиков и препаратов, нарушающих синтез простаглан-динов (нестероидные противовоспалительные средства). Указанные факторы или их сочетания у некоторых людей приводят к уменьшению эффективного циркуляторного объема, снижению почечного кровотока и развитию ишемии почки. В моче обнаруживаются эритроциты, а при биопсии почки - признаки острого некроза канальцев .
Упомянем, наконец, и о возможности, указанной в обзоре В.Г.Пищулиной и соавт. . Авторы отмечают нефротоксичность тиоловых ядов, которая обусловлена взаимодействием с сульфгидрильными группировками различных ферментов, что приводит к развитию некроза почечных канальцев. С помощью такого механизма вполне можно объяснить нефротоксичность диуретика этакриновой кислоты, являющегося, что хорошо известно, ингибитором тиоловых ферментов, в том числе и в почках. Здесь следует отметить и другой вероятный механизм нефротоксического действия этакриновой кислоты, хорошо укладывающийся в рамки недавно высказанной гипотезы Э.А.КоесЬе! и соавт. . Согласно этой гипотезе, нефротоксичность ряда ксенобиотиков обусловлена наличием в структуре препаратов двух химических группировок. Одна из них, карбоксильная, обеспечивает накопление продукта в клетках проксимальных канальцев в пределах известной системы секреторного транспорта органических анионов. Вторая часть молекулы, аакилирую-щая, обусловливает процесс алкилирования компонентов клеток канальцев, что и приводит к их деструкции. Особенности химического строения этакриновой кислоты позволяют предположить, что нефротоксичность этого диуретика обусловлена вышеприведенным механизмом.
Заканчивая обзор, посвященный нефроток-сичности диуретиков, нельзя не упомянуть о серии недавно появившихся публикаций, касающихся возможной канцерогенности мочегонных препаратов. Статистические исследования, проведенные в различных странах в первой половине 90-х годов на значительном фактическом материале, показали, что улиц, длительно принимавших диуретики, риск возникновения почечной клеточной карциномы значительно возрастает |16, 20, 23. 25. 27]. При этом прослеживалось более частое поражение почечной паренхимы, а также более высокая частота рака у женщин, сравнимая по степени риска с курением и ожирением |28|. По мнению других авто-
ров, выявленная связь не ограничивается ка-кой-то конкретной группой мочегонных препаратов, не зависит от пола, курения и массы тела, а риск возрастает с увеличением длительности приема диуретиков |36].
Исследования, проведенные в Национальном институте рака (США), позволили несколько конкретизировать проблему. Выяснилось, что риск развития рака почки появляется лишь в условиях длительного использования диуретиков (как и других антигипертензивных средств) для лечения гипертонической болезни. Возник вопрос: не является ли сама гипертензия предрасполагающим моментом развития карциномы? На повестке дня - трудная задача: отдифференцировать возможные факторы риска, среди которых гипертоническая болезнь, диуретики, другие антигипертензивные средства. Пока нельзя сказать, что задача успешно решена и выявлен один (если он существует) такой фактор. Установлено, что сама по себе гипертензия на 40-50% увеличивает число заболевших, хотя все же сочетание гипертонической болезни с приемом диуретиков или других антигипертензивных препаратов в большей степени повышает риск появления опухоли }