Sykdomsklasse

Klinisk og farmakologisk gruppe

• Ikke angitt. Se instruksjoner

Farmakologisk virkning

• Antiviral

Farmakologisk gruppe

• Medisiner for behandling av HIV-infeksjon

Infusjonsvæske, oppløsning Retrovir (Retrovir)

Instruksjoner for medisinsk bruk legemiddel

• Indikasjoner for bruk
• Utgivelsesskjema
• Farmakokinetikken til legemidlet
• Kontraindikasjoner for bruk
• Bivirkninger
• Bruksanvisning og doser
• Overdose
• Spesielle bruksanvisninger
• Lagringsforhold
• Best før dato

Indikasjoner for bruk

Behandling av HIV-infeksjon som en del av antiretroviral kombinasjonsterapi hos barn og voksne; redusere hyppigheten av transplacental overføring av HIV fra mor til foster.

Utgivelsesskjema

infusjonsoppløsning 200 mg/20 ml; flaske (flaske) 20 ml, boks (boks) 5;

Farmakokinetikk

Gjennomsnittlig T1/2, gjennomsnittlig total clearance og distribusjonsvolum er henholdsvis 1,1 time, 27,1 ml/min/kg og 1,6 l/kg. Renal clearance av zidovudin er mye større enn clearance av kreatinin, noe som indikerer at det fortrinnsvis elimineres ved tubulær sekresjon. Zidovudin 5′-glukuronid er hovedmetabolitten, bestemt i både plasma og urin og utgjør omtrent 50–80 % av legemiddeldosen som skilles ut gjennom nyrene. Ved intravenøs administrering av stoffet dannes en metabolitt 3′ amino? 3′-deoksytidymin.

Hos barn over 5–6 måneder er farmakokinetiske parametere lik de hos voksne. Når det tas oralt, absorberes det godt fra tarmen, biotilgjengeligheten er 60–74 % (i gjennomsnitt 65 %). Etter oral administrering av Retrovir-oppløsning i en dose på 120 mg/m2 kroppsoverflate og 180 mg/m2, er den gjennomsnittlige maksimale likevektskonsentrasjonen 4,45 og 7,7 μM (eller 1,19 og 2,06 μg/ml). Etter intravenøs infusjon ved en dose på 80 mg/m2, 120 mg/m2 og 160 mg/m2 er den henholdsvis 1,46, 2,26 og 2,96 mcg/ml. Gjennomsnittlig T1/2 og total clearance er henholdsvis 1,5 timer og 30,9 ml/min/kg. Hovedmetabolitten er et 5′-glukuronid. Etter intravenøs administrering utskilles 29 % av legemiddeldosen uendret i urinen og 45 % av dosen utskilles som glukuronid. Hos nyfødte yngre enn 14 dager er det en reduksjon i biotilgjengelighet, redusert clearance og forlengelse av T1/2.

2-4 timer etter muntlig administrasjon hos voksne er det ingen glukuronidering av zidovudin med en påfølgende økning i dets gjennomsnittlige konsentrasjonsforhold av zidovudin i cerebrospinal væske og i plasma er 0,5, og hos barn etter 0,5–4 timer - 0,52–0,85. Det er ingen tegn til akkumulering av zidovudin hos gravide kvinner, og dets farmakokinetikk er lik den hos ikke-gravide kvinner. Zidovudin passerer gjennom morkaken og oppdages i fostervannet og fosterets blod. Plasmakonsentrasjonen av zidovudin hos barn ved fødselen er den samme som hos mødre under fødsel.Det finnes i sæd og morsmelk(etter en enkeltdose på 200 mg tilsvarer gjennomsnittlig konsentrasjon i melk den i serum). Bindingen av stoffet til plasmaproteiner er 34–38 %.

Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon økes plasmakonsentrasjonen av zidovudin med 50 % sammenlignet med konsentrasjonen hos pasienter uten nedsatt nyrefunksjon. Systemisk eksponering av legemidlet (definert som arealet under konsentrasjon-tid-kurven) ble økt med 100 %; T1/2 er betydelig svekket. På nyresvikt det er en betydelig kumulering av den viktigste glukuronidmetabolitten, men tegn giftig effekt det er ikke observert. Hemo- og peritonealdialyse påvirker ikke eliminasjonen av zidovudin, mens utskillelsen av glukuronid økes.

På leversvikt akkumulering av zidovudin kan observeres på grunn av redusert glukuronidering (krever dosejustering).

Bruk under graviditet

Før 14 uker med graviditet er bruk kun mulig hvis den forventede effekten av behandlingen overstiger den potensielle risikoen for fosteret. Amming bør stoppes under behandlingen.

Kontraindikasjoner for bruk

Overfølsomhet overfor komponentene i legemidlet, nøytropeni (nøytrofiltall mindre enn 0,75 109/l); reduksjon i hemoglobininnhold (mindre enn 75 g/l eller 4,65 mmol/l), barndom(opptil 3 måneder).

Med forsiktighet: undertrykkelse av benmargshematopoiesis, vitamin B12-mangel og folsyre, leversvikt.

Bivirkninger

Fra det hematopoetiske systemet: >1/100-<1/10 - анемия, нейтропения, лейкопения;

>1/1000-<1/100 - тромбоцитопения, панцитопения (с гипоплазией костного мозга); <1/10000 - апластическая анемия.

Fra metabolsk side: >1/10000–1/1000 - laktacidose ved fravær av hypoksemi og anoreksi.

Fra det sentrale og perifere nervesystemet: >1/10 - hodepine; >1/100-<1/10 - головокружение; >1/10000-<1/1000 - бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления, судороги, тревога, депрессия.

Fra det kardiovaskulære systemet: >1/10000-<1/1000 - кардиомиопатия.

Fra luftveiene: >1/1000-<1/100 - одышка; >1/10000-<1/1000 - кашель.

Fra mage-tarmkanalen: >1/10 - kvalme; >1/100-<1/10 - рвота, боли в верхних отделах живота, диарея; >1/1000-<1/100 - метеоризм; >1/10000-<1/1000 - пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия, панкреатит.

Fra hepatobiliærsystemet: >1/100-<1/10 - повышение уровня билирубина и активности ферментов печени; >1/10000-<1/1000 - выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Fra huden og dens vedheng: >1/1000-<1/100 - кожная сыпь (кроме крапивницы), кожный зуд; >1/10000-<1/1000 - пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.

Fra muskel- og skjelettsystemet: >1/100-<1/10 - миалгия; >1/100-<1/100 - миопатия.

Fra urinsystemet: >1/10000-<1/1000 - учащенное мочеиспускание.

Fra det endokrine systemet: >1/10000-<1/1000 - гинекомастия.

Andre: >1/100-<1/10 - недомогание; >1/1000-<1/100 - лихорадка, болевой синдром различной локализации, астения; >1/10000-<1/1000 - озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.

Ved intravenøs administrering i 2–12 uker er de vanligste forekomstene: anemi, leukopeni, nøytropeni.

Når man forhindrer overføring av HIV-infeksjon fra mor til foster hos barn, observeres en reduksjon i hemoglobinnivået. Anemi forsvinner 6 uker etter avsluttet behandling.

Bruksanvisning og doser

IV (infusjonsoppløsning), ved langsom infusjon i fortynnet form over 1 time.Oppløsningen administreres kun inntil pasientene er i stand til å ta legemidlet oralt.

Oppdrett

Oppløsningen for intravenøs infusjon må fortynnes før administrering. Den nødvendige dosen (se nedenfor) av løsningen tilsettes en 5 % glukoseløsning for intravenøs administrering og blandes med den slik at den endelige konsentrasjonen av zidovudin er 2 mg/ml eller 4 mg/ml. Slike løsninger forblir stabile i 48 timer ved 5 °C og 25 °C.

Siden det ikke er noe antimikrobielt konserveringsmiddel i Retrovir-oppløsningen, bør fortynning utføres under forhold med fullstendig asepsis, umiddelbart før administrering; den ubrukte delen av oppløsningen i hetteglasset skal destrueres. Hvis løsningen blir uklar, bør den kastes.

Voksne og barn over 12 år - 1–2 mg/kg hver 4. time Denne dosen med intravenøs administrering av Retrovir gir samme legemiddeleksponering som en dose zidovudin 1,5 mg/kg eller 3 mg/kg hver 4. time ( 600 eller 1200 mg/dag hos pasienter som veier 70 kg) når det tas oralt. Effektiviteten av den lavere dosen i behandling eller forebygging av HIV-assosierte nevrologiske komplikasjoner og maligniteter er ukjent.

Barn fra 3 måneder til 12 år. Informasjon om bruk av Retrovir til intravenøs infusjon hos barn er utilstrekkelig. Legemidlet ble foreskrevet i ulike doser fra 80 til 160 mg/m2 hver 6. time (320–640 mg/m2/dag). Doser av legemidlet mellom 240–320 mg/m2 per dag i 3–4 oppdelte doser er sammenlignbare med doser fra 360 mg/m2 til 480 mg/m2 per dag i 3–4 orale doser, men hvor effektive de er er foreløpig ikke etablert.

Forebygging av overføring av HIV-infeksjon fra mor til foster. Gravide kvinner, fra og med 14 uker av svangerskapet til begynnelsen av fødselen, anbefales å foreskrive Retrovir oralt. Under fødsel gis Retrovir IV i en dose på 2 mg/kg som en infusjon over 1 time, og deretter som en kontinuerlig infusjon med en dose på 1 mg/kg/time til navlestrengen er klemt.

Retrovir gis oralt til nyfødte fra de første 12 timene etter fødselen til 6 uker. Hvis oral administrering ikke er mulig, gis IV i en dose på 1,5 mg/kg som en infusjon over 30 minutter hver 6. time.

Ved alvorlig nyresvikt anbefales en dose på 1 mg/kg 3–4 ganger daglig intravenøst. Denne dosen tilsvarer den daglige dosen på 300–400 mg oral zidovudin anbefalt for denne kategorien pasienter. Avhengig av perifer blodrespons og klinisk effekt, kan ytterligere dosejusteringer være nødvendig. For pasienter med nyresykdom i sluttstadiet i hemodialyse eller peritonealdialyse anbefales en dose zidovudin 100 mg hver 6. til 8. time.

Overdose

Symptomer: tretthet, hodepine, oppkast, endringer i blodverdier (svært sjelden).

Behandling: symptomatisk terapi. Hemo- og peritonealdialyse er ineffektive for å fjerne zidovudin fra kroppen, men øker utskillelsen av metabolitten glukuronid.

Interaksjoner med andre legemidler

Lamivudin øker Cmax for zidovudin moderat (med 28 %), men endrer ikke AUC. Zidovudin har ingen effekt på farmakokinetikken til lamivudin. Probenecid reduserer glukuronidering og øker T1/2 og AUC for zidovudin. Renal utskillelse av glukuronid og zidovudin reduseres i nærvær av probenecid.

Ribavirin er en antagonist av zidovudin (kombinasjonen deres bør unngås).

Kombinasjon med rifampicin resulterer i en reduksjon i AUC for zidovudin med 48±34 % (den kliniske betydningen av denne endringen er ukjent).

Zidovudin hemmer intracellulær fosforylering av stavudin; reduserer konsentrasjonen av fenytoin i blodet (ved samtidig administrering er det nødvendig med overvåking av nivået av fenytoin i plasma).

Paracetamol, aspirin, kodein, morfin, indometacin, ketoprofen, naproxen, oksazepam, lorazepam, cimetidin, klofibrat, dapson, isoprinosin kan forstyrre metabolismen av zidovudin (konkurrerende hemme glukuronidering eller undertrykke mikrosomeral metabolisme). Slike kombinasjoner bør behandles med forsiktighet.

Kombinasjonen av Retrovir med nefrotoksiske eller myelotoksiske legemidler (spesielt i akuttmottak) - pentamidin, dapson, pyrimetamin, ko-trimoksazol, amfotericin, flucytosin, ganciklovir, interferon, vinkristin, vinblastin, doksorubicin - øker risikoen for Retrovir-bivirkninger nyrefunksjon er nødvendig, blodtelling og dosereduksjon om nødvendig).

Strålebehandling forsterker den myelosuppressive effekten av zidovudin.

Forholdsregler for bruk

Ved leversvikt, om nødvendig, juster dosen og/eller øk intervallet mellom dosene.

Hvis hemoglobinnivået synker til 75–90 g/l (4,65–5,59 mmol/l) eller antall leukocytter synker til 0,75–1 109/l, endre doseringen av legemidlet eller seponer det.

Spesiell forsiktighet bør utvises ved behandling av eldre pasienter (aldersrelatert reduksjon i nyrefunksjon og endringer i perifere blodparametre bør tas i betraktning).

Spesielle bruksanvisninger

Infusjonsløsningen kan ikke administreres intramuskulært.

Det er nødvendig å informere pasienten om farene ved å bruke reseptfrie legemidler samtidig med Retrovir og at bruk av Retrovir ikke forhindrer HIV-infeksjon gjennom seksuell kontakt eller kontaminert blod. Passende sikkerhetstiltak må tas.

Retrovir kurerer ikke HIV-infeksjon; pasienter har fortsatt risiko for å utvikle en fullverdig sykdom med immunsuppresjon og forekomst av opportunistiske infeksjoner og ondartede neoplasmer. For AIDS reduserer Retrovir risikoen for å utvikle opportunistiske infeksjoner, men reduserer ikke risikoen for å utvikle lymfomer.

Gravide kvinner som gjennomgår forebygging av HIV-overføring til fosteret bør informeres om risikoen for infeksjon av fosteret til tross for behandlingen.

Anemi (vanligvis observert 6 uker etter oppstart med Retrovir, men kan noen ganger utvikles tidligere), nøytropeni (utvikler seg vanligvis 4 uker etter oppstart av behandling med Retrovir, men forekommer noen ganger tidligere), leukopeni kan oppstå hos pasienter med et avansert klinisk bilde av HIV-infeksjon, som får Retrovir, spesielt i høye doser (1200–1500 mg/dag), og med redusert benmargshematopoiesis før behandling.

Under behandling med Retrovir hos pasienter med et avansert klinisk bilde av HIV-infeksjon, er det nødvendig å overvåke blodprøver minst en gang annenhver uke i løpet av de første 3 månedene av behandlingen, og deretter månedlig. I det tidlige stadiet av AIDS (når benmargshematopoiesen fortsatt er innenfor normale grenser), utvikles det sjelden bivirkninger fra blodet, så blodprøver utføres sjeldnere, en gang hver 1–3 måned (avhengig av pasientens generelle tilstand) .

Hvis hemoglobininnholdet synker til 75–90 g/l (4,65–5,59 mmol/l), synker antallet nøytrofiler til 0,75–1,0 109/l, bør den daglige dosen av Retrovir reduseres til blodtellingen er gjenopprettet eller Retrovir må seponeres i 2–4 uker. til blodtellingen er gjenopprettet. Vanligvis går blodbildet tilbake til det normale etter 2 uker, hvoretter Retrovir i redusert dose bør forskrives på nytt. Hos barn med alvorlig anemi kan blodtransfusjoner være nødvendig (til tross for en reduksjon i dosen av Retrovir).

Laktacidose og alvorlig hepatomegali med steatose kan være dødelig, både ved mono- og multikomponentbehandling med Retrovir. Risikoen for å utvikle disse komplikasjonene øker hos kvinner. I alle tilfeller av kliniske eller laboratoriemessige tegn på laktacidose eller toksisk leverskade, bør Retrovir seponeres.

Når du bestemmer deg for om du skal kjøre bil, bør du ta hensyn til sannsynligheten for å utvikle slike bivirkninger som svimmelhet, døsighet, sløvhet og kramper.

Bruken av stoffet for å forhindre overføring av HIV fra mor til foster bidrar til å redusere hyppigheten av HIV-overføring fra mor til foster. De langsiktige konsekvensene av denne profylaksen er ukjente. Muligheten for en kreftfremkallende effekt kan ikke helt utelukkes. Gravide bør informeres om dette.

Lagringsforhold

Liste B.: Ved en temperatur som ikke overstiger 30 °C.

Best før dato

ATX-klassifisering:

J Antimikrobielle midler for systemisk bruk

J05 Antivirale legemidler for systemisk bruk

J05A Direktevirkende antivirale midler

J05AF Nukleosider - revers transkriptasehemmere

Beskrivelse

Gjennomsiktig, lys gul løsning med en karakteristisk jordbærlukt.

Sammensatt

Aktivt stoff: zidovudin 50,0 mg/5 ml.

Hjelpestoffer: hydrogenert glukosesirup E965, glyserin, vannfri sitronsyre, natriumbenzoat, natriumsakkarin E954, jordbærsmak, smak av hvitt sukker, renset vann.

Farmakoterapeutisk gruppe

Antivirale midler for systemisk bruk. Nukleosid og nukleotid revers transkriptasehemmere. KodeATX: J05AF01.

Farmakologiske egenskaper

Farmakodynamikk

Virkningsmekanismen:

Zidovudin er et antiviralt middel med høy aktivitet i vitro mot retrovirus, inkludert humant immunsviktvirus (HIV).

Zidovudin gjennomgår fosforylering i både infiserte og intakte celler for å danne monofosfat via cellulær tymidinkinase. Den påfølgende fosforyleringen av zidovudinmonofosfat til zidovudindifosfat og deretter til zidovudintrifosfat katalyseres av henholdsvis cellulær tymidylatkinase og uspesifikke kinaser. Zidovudintrifosfat virker som en hemmer og et substrat for viral revers transkriptase. Dannelsen av proviralt DNA blokkeres ved inkorporering av zidovudinmonofosfat i kjeden, noe som fører til kjedeterminering. Konkurransen til zidovudintrifosfat for HIV revers transkriptase er omtrent 100 ganger sterkere enn for cellulær human DNA-polymerase a.

Klinisk virologi:

Studie av forholdet mellom HIV-sensitivitet overfor zidovudin i vitro og klinisk respons på terapi fortsetter. Sensitivitetstester i vitro ble ikke standardisert, så resultatene kan variere avhengig av metodiske faktorer. Redusert følsomhet i vitro zidovudin ble observert i HIV-isolater fra pasienter som fikk langtidsbehandling med Retrovir. Tilgjengelig bevis tyder på at ved tidlig HIV-sykdom, frekvensen og omfanget av redusert følsomhet i vitro er merkbart dårligere enn disse indikatorene på stadiet av progressiv sykdom.

Redusert følsomhet på grunn av fremveksten av zidovudin-resistente stammer begrenser den kliniske fordelen med zidovudin monoterapi. Endepunktdata fra kliniske studier tyder på at bruk av zidovudin, spesielt i kombinasjon med lamivudin, men også med didanosin eller zalcitabin, fører til en betydelig reduksjon i risikoen for sykdomsprogresjon og dødelighet. Bruk av en proteasehemmer i kombinasjon med zidovudin og lamivudin, sammenlignet med dobbeltkombinasjonen, har vist seg å gi ytterligere fordeler når det gjelder å bremse sykdomsprogresjonen og forbedre overlevelsen.

Forskning er i gang i vitroå studere den antivirale aktiviteten til kombinasjoner av antiretrovirale legemidler. Kliniske studier og forskning i vitro zidovudin i kombinasjon med lamivudin viste at zidovudin-resistente virusisolater blir følsomme for zidovudin samtidig som de oppnår resistens mot lamivudin. I tillegg er det klinisk bevis for at bruk av en kombinasjon av zidovudin og lamivudin forsinker fremveksten av zidovudinresistens hos pasienter som ikke tidligere har fått antiretroviral behandling.

In vitro var det ingen antagonisme av den antivirale aktiviteten til zidovudin i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler (testing ble utført for abakavir, didanosin, lamivudin og interferon-α).

Utviklingen av resistens mot tymidinanaloger (zidovudin er en av dem) har blitt godt studert og skjer som et resultat av gradvis akkumulering av opptil 6 spesifikke mutasjoner i kodonene 41, 67, 70, 210, 215 og 219 av HIV revers transkriptase . Virus får fenotypisk resistens mot tymidinanaloger som et resultat av kombinerte mutasjoner i kodon 41 og 215 eller akkumulering av minst 4 av 6 mutasjoner. Disse mutasjonene av tymidinanaloger individuelt forårsaker ikke høy-nivå kryssresistens mot andre nukleosider, noe som tillater bruk av andre revers transkriptasehemmere for videre behandling av HIV-infeksjon.

To typer mutasjoner fører til utvikling av multippel medikamentresistens.

I ett tilfelle forekommer mutasjoner i kodon 62, 75, 77, 116 og 151 av HIV revers transkriptase, og i det andre tilfellet snakker vi om en T69S-mutasjon med innsetting av 6 nitrogenbasepar i denne posisjonen, som er ledsaget av forekomst av fenotypisk resistens mot zidovudin, så vel som mot andre nukleosid revers transkriptasehemmere. Begge typer av disse mutasjonene begrenser betydelig terapeutiske alternativer for HIV-infeksjon.

Den amerikanske kliniske studien ACTGO76 rapporterte at Retrovir var effektivt for å redusere mor-til-føtal overføring av HIV-1 (forekomst: 23 % placebo, 8 % zidovudin) når det ble administrert (100 mg fem ganger daglig) til HIV-positive gravide kvinner (fra 14. til 34. svangerskapsuke), samt hos spedbarnene deres (2 mg/kg hver 6. time) til de når 6 ukers alder. I en kortere CDC klinisk studie fra 1998 i Thailand, viste bruk av et enkelt legemiddel, Retrovir (oral 300 mg to ganger daglig), fra 36 ukers svangerskap til fødsel, også en reduksjon i forekomsten av familiær overføring av HIV (forekomst rater: 19 % - i placebogruppen, 9 % - i zidovudingruppen). Disse dataene, så vel som de publiserte resultatene fra en studie som sammenligner doseringsregimer for zidovudin rettet mot å forhindre familiær overføring av HIV, tyder på at kortere varighet av morsbehandling (fra 36 ukers svangerskap) er dårligere enn lengre varighet av morsbehandling (fra 14 uker) 1. til 34. uke) når det gjelder å redusere perinatal HIV-overføring.

Farmakokinetikk

Sug for voksne

Zidovudin absorberes godt fra mage-tarmkanalen; ved alle studerte dosenivåer var biotilgjengeligheten 60-70 %. I en bioekvivalensstudie var gjennomsnittlig steady-state (CV%) Cmax, Cmin og AUC-verdier oppnådd hos 16 pasienter som fikk zidovudintabletter 300 mg to ganger daglig 8,57 (54 %) µmol (2,29 μg/ml), 0,08 (96 %) μmol (0,02 μg/ml) og 8,39 (40 %) h*μmol (2,24 t*μg/ml).

Fordeling

I studier der Retrovir ble administrert intravenøst, var gjennomsnittlig terminal plasmahalveringstid 1,1 timer, gjennomsnittlig total clearance var 27,1 ml/min/kg, og det tilsynelatende distribusjonsvolumet var 1,6 l/kg.

Hos voksne var det gjennomsnittlige forholdet mellom zidovudinkonsentrasjoner i cerebrospinalvæske og plasma 2-4 timer etter administrering ca. 0,5. Tilgjengelige data indikerer at zidovudin krysser placenta inn i fostervannet og fosterblodet. Zidovudin påvises i sædvæske og morsmelk.

Plasmaproteinbinding er relativt lav (34-38%), medikamentinteraksjoner på grunn av forskyvning fra bindingssteder virker usannsynlig.

Metabolisme

Zidovudin elimineres primært ved hepatisk konjugering for å danne en inaktiv glukuronidert metabolitt. Zidovudin 5'-glukuronid er den viktigste endelige metabolitten av zidovudin, bestemt i både plasma og urin og utgjør omtrent 50-80 % av dosen av legemidlet, som skilles ut av nyrene. 3'-amino-3'-deoksytymidin har blitt identifisert som en metabolitt av zidovudin når det administreres intravenøst.

Fjerning

Renal clearance av zidovudin er mye høyere enn clearance av kreatinin, noe som indikerer en betydelig rolle for tubulær sekresjon i elimineringen.

Barn

Suging

Hos barn over 5-6 måneder er farmakokinetiske parametere lik de hos voksne. Zidovudin absorberes godt fra tarmen; ved alle studerte dosenivåer er biotilgjengeligheten 60-74 % med en gjennomsnittlig verdi på 65 %. Etter administrering av en dose zidovudin 120 mg/m2 og en dose på 180 mg/m2 som mikstur, var de maksimale steady-state-konsentrasjonene henholdsvis 4,45 μmol (1,19 μg/ml) og 7,7 μmol (2,06 μg/ml) . Når det ble brukt til barn i doser på 180 mg/m2 fire ganger daglig, ble systemiske eksponeringsindikatorer observert (24-timers AUC (areal under den farmakokinetiske konsentrasjon-tidskurven) 40,0 timer * μmol eller 10,7 timer * μg/ml) var like til de hos voksne når de brukes i doser på 200 mg seks ganger daglig (40,7 t * μmol eller 10,9 t * μg / ml).

Fordeling

Ved intravenøs administrering var gjennomsnittlig terminal plasmahalveringstid 1,5 timer, og gjennomsnittlig total clearance var 30,9 ml/min/kg.

Hos barn varierte det gjennomsnittlige forholdet mellom zidovudinkonsentrasjoner i cerebrospinalvæsken og i plasma fra 0,52 til 0,85 etter 0,5-4 timer etter oral administrering og utgjorde 0,87 etter 1-5 timer etter en 1-times infusjon. Under langvarig intravenøs infusjon var det gjennomsnittlige forholdet mellom zidovudinkonsentrasjoner i cerebrospinalvæsken og plasma ved steady state 0,24.

Metabolisme

Hovedmetabolitten er 5"-glukuronid. Ved intravenøs administrering utskilles 29 % av dosen uendret i urinen, 45 % som glukuronid.

Fjerning

Renal clearance av zidovudin er mye større enn clearance av kreatinin, noe som indikerer betydelig tubulær sekresjon.

Farmakokinetiske data indikerer at glukuronidering av zidovudin er redusert hos nyfødte og spedbarn, noe som resulterer i økt biotilgjengelighet, redusert clearance og lengre halveringstid hos spedbarn under 14 dager, hvoretter farmakokinetiske parametere blir lik de hos voksne.

Svangerskap

De farmakokinetiske egenskapene til zidovudin ble studert i en studie som involverte åtte kvinner i tredje trimester av svangerskapet. Etter hvert som svangerskapsalderen økte, ble det ikke observert tegn til akkumulering av legemidler. De farmakokinetiske egenskapene til zidovudin når det brukes hos gravide og ikke-gravide kvinner er like. På grunn av den passive penetrasjonen av stoffet gjennom morkaken, er plasmakonsentrasjonen av zidovudin hos barn ved fødselen den samme som hos mødrene ved fødselen.

Eldre pasienter

Det er ingen data på farmakokinetikken til zidovudin hos eldre pasienter.

Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon var clearance av zidovudin etter oral administrering omtrent 50 % av clearance hos friske frivillige uten nedsatt nyrefunksjon. Hemodialyse og peritonealdialyse påvirker ikke utskillelsen av zidovudin, mens utskillelsen av inaktivt zidovudinglukuronid øker (se avsnittet "Administrasjonsmåte og dosering").

Det er begrensede data på farmakokinetikken til zidovudin hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (se avsnittet "Administrasjonsmåte og dosering").

Indikasjoner for bruk

Doseringsformer av Retrovir for oral administrering er indisert for bruk som en del av antiviral kombinasjonsbehandling for HIV-infeksjon hos voksne og barn.

Kjemoprofylakse med Retrovir er indisert for HIV-positive gravide kvinner (med en svangerskapsalder på mer enn 14 uker) for å forhindre transplacental overføring av HIV fra mor til foster og for primær forebygging av HIV-infeksjon hos nyfødte.

Bruksanvisning og dosering

Retrovir foreskrives av leger med erfaring i behandling av HIV-infeksjon.

Voksne og ungdom som veier minst 30 kg:

Barn som veier 9 kg eller mer, men mindre enn 30 kg:

Barn som veier 4 kg eller mer, men mindre enn 9 kg:

Doser for å forhindre mor-til-foster overføring av HIV:

Gravide kvinner over 14 uker av svangerskapet anbefales å foreskrive Retrovir oralt før fødselen starter i en dose på 500 mg/dag (100 mg 5 ganger daglig). Under fødsel og fødsel bør Retrovir administreres intravenøst ​​i en dose på 2 mg/kg kroppsvekt over én time, etterfulgt av en kontinuerlig intravenøs infusjon med en hastighet på 1 mg/kg/time til navlestrengen er klemt.

Nyfødte foreskrives Retrovir i en dose på 2 mg/kg kroppsvekt hver 6. time, med start i de første 12 timene etter fødselen og fortsetter til 6 ukers alder (for eksempel bør en nyfødt som veier 3 kg gis 0,6 ml mikstur, oppløsning hver 6. time). Hvis det er umulig å gi legemidlet oralt til nyfødte, bør Retrovir administreres som intravenøs infusjon i en dose på 1,5 mg/kg kroppsvekt over 30 minutter hver 6. time.

På grunn av behovet for å administrere mikstur i små volumer, bør doser for nyfødte beregnes nøye. For presis dosering inkluderer settet for nyfødte en 1 ml sprøyte.

Hvis et keisersnitt er planlagt, bør infusjonen starte 4 timer før operasjonen. Ved falske fødselssammentrekninger bør du slutte å administrere Retrovir ved infusjon og gjenoppta oral administrering.

Dosejustering for bivirkninger fra hematopoiesis:

Hos pasienter hvis hemoglobinnivå eller nøytrofiltall synker til klinisk signifikante nivåer, bør zidovudin-erstatning vurderes. Andre potensielle årsaker til anemi eller nøytropeni bør utelukkes. Hvis alternative behandlingsalternativer ikke er tilgjengelige, bør du vurdere å redusere dosen av Netrovir eller avbryte behandlingen (se avsnittene "Kontraindikasjoner" og "Forholdsregler").

Eldre pasienter

Farmakokinetikken til zidovudin hos pasienter over 65 år er ikke studert og ingen spesifikke data er innhentet. Gitt den aldersrelaterte nedgangen i nyrefunksjonen og mulige endringer i perifere blodparametre, er det imidlertid nødvendig å utvise spesiell forsiktighet ved forskrivning av Retrovir og utføre passende overvåking før og under behandling med Retrovir hos slike pasienter.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Data innhentet fra pasienter med cirrhose indikerer at hos pasienter med leversvikt kan akkumulering av zidovudin forekomme på grunn av redusert glukuronidering, og derfor kan dosejustering imidlertid være nødvendig på grunn av den store variasjonen i zidovudineksponering hos pasienter med nedsatt leverfunksjon fra moderat for alvorlig er det ikke mulig å gi nøyaktige anbefalinger om doseringsregimet. Hvis overvåking av plasmakonsentrasjonen av zidovudin ikke er mulig, bør legen være spesielt oppmerksom på kliniske tegn på intoleranse overfor legemidlet, spesielt bivirkninger fra hematopoiesis (anemi, leukopeni, nøytropeni) og om nødvendig justere dosen og/eller øke dosen. intervall mellom doser (se avsnittet "Forholdsregler"),

Kontraindikasjoner

Doseringsformer av Retrovir for oral bruk er kontraindisert hos pasienter med overfølsomhet overfor zidovudin eller en hvilken som helst annen komponent i legemidlet.

Orale doseringsformer av Retrovir er ikke indisert for pasienter med unormalt lavt nøytrofiltall (mindre enn 0,75 × 109/L) eller unormalt lavt hemoglobinnivå (mindre enn 75 g/L).

Retrovir er kontraindisert for bruk hos nyfødte med hyperbilirubinemi som krever behandling med andre metoder enn fototerapi, samt hos nyfødte med transaminasenivåer høyere enn 5 ganger øvre normalgrense.

Bivirkning

Bivirkninger som oppstår under behandling med Retrovir er de samme hos barn og voksne.

De alvorligste bivirkningene inkluderer anemi (blodoverføring kan være nødvendig), nøytropeni og leukopeni. Disse reaksjonene utvikles oftere ved bruk av høye doser (1200-1500 mg per dag) og hos pasienter med avanserte stadier av HIV-infeksjon (spesielt med lav benmargsreserve ved behandlingsstart) og hos pasienter med CD4-celletall på mindre enn 100/mm3. I dette tilfellet kan det være nødvendig å redusere dosen eller avbryte behandlingen (se avsnittet "Forholdsregler").

Nøytropeni ble også observert oftere hos pasienter med reduserte nivåer av nøytrofiler, hemoglobin og vitamin B12 ved oppstart av behandling med Retrovir.

For å vurdere hyppigheten av forekomsten av bivirkninger ble følgende graderinger brukt: svært ofte (≥ 1/10), ofte (≥ 1/100,

Coaspekter ved hematopoiesis og lymfesystemet: ofte - anemi, nøytropeni og leukopeni; mindre vanlige – trombocytopeni og pancytopeni (med benmargshypoplasi); sjelden - ekte erytrocyttaplasi; svært sjelden - aplastisk anemi.

Fra siden av metabolisme og ernæring: sjelden - laktacidose i fravær av hypoksemi, anoreksi.

Cosider av den sentrale og perifer nervøs systemer: veldig ofte - hodepine; ofte - svimmelhet; sjelden - søvnløshet, parestesi, døsighet, redusert tankehastighet, kramper.

Psykiske lidelser: sjelden - angst, depresjon.

Cosider kardiovaskulær systemer: sjelden - kardiomyopati.

Coaspekter ved luftveiene og brystorganene: sjelden - kortpustethet; sjelden - hoste.

Cosider av mage-tarmkanalen: veldig ofte - kvalme; ofte - oppkast, magesmerter, diaré; sjelden - flatulens; sjelden - pankreatitt; pigmentering av munnslimhinnen, smaksforstyrrelser, dyspepsi.

Cosider av leveren og galleveiene: ofte - økt bilirubinnivå og leverenzymaktivitet; sjelden - leverdysfunksjon, slik som alvorlig hepatomegali med steatose.

Cosider av huden og subkutant fett: uvanlig - utslett, kløende hud; sjelden - pigmentering av negler og hud, urticaria, økt svette.

Cosider av muskel- og skjelettsystemet: ofte - myalgi; sjelden - myopati.

Cosider av urinsystemet: sjelden - hyppig vannlating.

Cosider av kjønnsorganene og brystkjertelen: sjelden - gynekomasti.

Generelle og lokale reaksjoner: ofte - ubehag; uvanlig - feber, generalisert smertesyndrom, asteni; sjelden - frysninger, brystsmerter, influensalignende syndrom.

Resultater fra både placebokontrollerte og åpne kliniske studier tyder på at forekomsten av kvalme og andre vanlige rapporterte bivirkninger avtar jevnt i løpet av de første ukene med bruk av Retrovir.

Bivirkninger som oppstår ved bruk av Retrovir for å forhindre overføring av HIV-infeksjon fra mor til foster

I den placebokontrollerte kliniske studien var de generelle kliniske bivirkningene og laboratorieavvikene observert hos kvinner i Retrovir-gruppen og i placebogruppen like. Imidlertid var det mer sannsynlig at tilfeller av mild og moderat anemi før fødsel oppstod i gruppen kvinner som fikk zidovudin.

I den samme studien var hemoglobinkonsentrasjonen hos barn behandlet med Retrovir for denne indikasjonen litt lavere enn i placebogruppen, men det var ikke nødvendig med blodoverføring. Anemien forsvant innen 6 uker etter seponering av Retrovir. Andre kliniske bivirkninger og unormale laboratorieprøver observert i Retrovir-gruppen og placebogruppen var like. Data om mulige langsiktige konsekvenser av eksponering for Retrovir as i livmor, og etter fødselen, er fraværende.

Tilfeller av melkesyreacidose (noen ganger dødelig), vanligvis assosiert med alvorlig hepatomegali og leversteatose, er rapportert ved bruk av zidovudin (se avsnittet "Forholdsregler").

Behandling med zidovudin kan være ledsaget av tap av subkutant fett, som er mest merkbart i ansikt, lemmer og baken. Pasienter som får Retrovir bør regelmessig avhøres og undersøkes for tegn på lipodystrofi. Hvis slike tegn oppdages, bør Retrovir seponeres (se avsnittet "Forholdsregler").

Vektøkning og økning i blodlipider og glukose kan forekomme under antiretroviral behandling (se avsnittet Forholdsregler),

HIV-infiserte pasienter som er alvorlig svekket immunforsvar på tidspunktet for oppstart av antiretroviral kombinasjonsterapi (cART) kan vise en inflammatorisk respons på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske infeksjoner (se Forholdsregler).

Tilfeller av osteonekrose er rapportert, spesielt hos pasienter med etablerte risikofaktorer som avansert HIV-infeksjon eller langvarig cART. Forekomsten av denne bivirkningen er ukjent (se avsnittet "Forholdsregler").

Overdose

Symptomer

Bortsett fra rapporterte bivirkninger som tretthet, hodepine, oppkast og sporadiske hematologiske forstyrrelser, ble ingen spesifikke symptomer eller tegn på akutt zidovudinoverdose identifisert. Det er rapportert et tilfelle av inntak av en ukjent mengde zidovudin med påfølgende serumkonsentrasjoner i samsvar med en overdose på mer enn 17 g; Det ble imidlertid ikke observert noen kortsiktige kliniske, biokjemiske og hematologiske komplikasjoner.

Behandling

Nøye overvåking av toksisitet hos pasienter er nødvendig (se avsnitt "Bivirkninger") og tilførsel av nødvendig støttende behandling.

Hemodialyse og peritonealdialyse er ikke særlig effektive for å fjerne zidovudin fra kroppen, men de øker fjerningen av metabolitten zidovudin 5'-glukuronid.

Forebyggende tiltak

Selv om effektiv viral undertrykkelse under antiretroviral behandling har vist seg å redusere risikoen for seksuell overføring av HIV betydelig, kan en gjenværende risiko for overføring ikke utelukkes. Forholdsregler bør tas i samsvar med nasjonale retningslinjer.

Retrovir er ikke en kur mot HIV-infeksjon eller AIDS. Pasienter som får Retrovir eller annen antiretroviral behandling kan utvikle opportunistiske infeksjoner og andre komplikasjoner av HIV-infeksjon.

Kombinert bruk av rifampicin eller stavudin med zidovudin bør unngås (se avsnittet "Interaksjon med andre legemidler").

Bivirkninger fra det hematopoetiske systemet

Anemi (vanligvis observert etter 6 uker etter oppstart av Retrovir, men kan noen ganger utvikles tidligere), nøytropeni (utvikler seg vanligvis etter 4 uker med oppstart av behandling med Retrovir, men forekommer noen ganger tidligere), leukopeni (vanligvis sekundært til nøytropeni) kan forekomme hos pasienter som får Retrovir . Disse reaksjonene oppstår oftere ved bruk av høye doser av legemidlet (1200-1500 mg/dag) og hos pasienter med redusert benmargshematopoiese før behandling, spesielt i avanserte stadier av HIV-infeksjon (se avsnittet "Bivirkninger").

Mens du tar stoffet Retrovir, er det nødvendig å nøye overvåke hematologiske parametere. Hos pasienter med et avansert klinisk bilde av HIV-infeksjon anbefales det vanligvis å overvåke blodprøver minst en gang annenhver uke i løpet av de første 3 månedene av behandlingen, og deretter månedlig. Med tanke på pasientens generelle tilstand, kan blodprøver utføres sjeldnere, for eksempel med intervaller på 1-3 måneder.

Hvis hemoglobininnholdet synker til 75-90 g/l eller antall nøytrofiler reduseres til 0,75-1,0 × 109/l, kan den daglige dosen av Retrovir reduseres til blodtellingen er gjenopprettet; alternativt kan gjenoppretting av blodverdier oppnås ved en kortvarig (2-4 uker) pause i behandlingen. Gjenoppretting av benmargsfunksjonen observeres vanligvis innen 2 uker, hvoretter Retrovir kan forskrives på nytt i redusert dose. Til tross for reduksjon av Retrovir-dosen, kan alvorlig anemi kreve blodtransfusjoner (se avsnittet "Kontraindikasjoner").

Laktacidose

Tilfeller av melkesyreacidose, vanligvis assosiert med hepatomegali og hepatisk steatose, er rapportert ved bruk av zidovudin. Tidlige symptomer (symptomatisk hyperlaktatemi) inkluderer godartede gastrointestinale symptomer (kvalme, oppkast og magesmerter), uspesifikt ubehag, tap av appetitt, vekttap, luftveissymptomer (rask og/eller dyp pust) eller nevrologiske symptomer (inkludert motorisk svakhet) .

Laktacidose er preget av høy dødelighet; det kan være assosiert med pankreatitt, leversvikt eller nyresvikt.

Utviklingen av laktacidose ble observert, som regel, etter en til to eller flere måneders behandling.

Zidovudin bør seponeres hvis det er symptomatisk hyperlaktatemi, metabolsk acidose/laktacidose, progressiv hepatomegali eller raskt økende transaminasenivåer.

Zidovudin bør brukes med forsiktighet hos pasienter (spesielt overvektige kvinner) med hepatomegali, hepatitt eller andre kjente risikofaktorer for leversykdom og hepatisk steatose (inkludert visse legemidler og alkohol). En egen risikogruppe kan inkludere pasienter som samtidig er infisert med hepatitt C-virus og som får interferon alfa og ribavirin.

Pasienter med høy risiko bør overvåkes nøye.

Mitokondriell dysfunksjon etter in utero eksponering

Nukleotid- og nukleosidanaloger kan forårsake ulik grad av mitokondriell skade, som er mest uttalt med stavudin, didanosin og zidovudin. Mitokondriell dysfunksjon er rapportert hos HIV-negative nyfødte eksponert in utero og/eller postnatalt for nukleosidanaloger; Disse rapportene gjaldt primært regimer som inneholder zidovudin. De viktigste bivirkningene var hematologiske lidelser (anemi, nøytropeni) og metabolske forstyrrelser (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Som regel var disse bivirkningene forbigående. Det har også vært sjeldne rapporter om forsinkede nevrologiske lidelser (hypertensjon, anfall, atferdsforstyrrelser). Det er foreløpig ukjent om disse bivirkningene er reversible. Muligheten for slike reaksjoner bør vurderes hos ethvert barn som eksponeres in utero for nukleosid eller nukleotidanaloger som opplever alvorlige kliniske manifestasjoner av ukjent etiologi, spesielt nevrologisk svekkelse. Disse dataene endrer ikke eksisterende anbefalinger for antiretroviral behandling under graviditet for å forhindre vertikal overføring av HIV.

Lipoatrofi

Behandling med zidovudin kan være ledsaget av tap av subkutant fett på grunn av mitokondriell toksisitet. Forekomsten og alvorlighetsgraden av lipoatrofi er relatert til den totale akkumulerte dosen. Dette fetttapet, som er mest merkbart i ansikt, lemmer og rumpa, kan være irreversibelt etter overgang til et behandlingsregime som ikke inneholder zidovudin. Under behandling med zidovudin og zidovudinholdige legemidler (Combivir og Trizivir), bør pasienter overvåkes regelmessig for tegn på lipoatrofi. Hvis det er mistanke om utvikling av lipoatrofi, er det nødvendig å bytte til alternativ behandling.

Endringer i kroppsvekt og metabolske parametere

Vektøkning og økning i blodlipider og glukosenivåer kan forekomme under antiretroviral behandling. Disse endringene kan delvis skyldes sykdomskontroll og livsstilsvalg. I noen tilfeller har det vært bevis på at økninger i blodlipider er assosiert med behandling, mens det ikke er signifikante bevis for at vektøkning er assosiert med en spesifikk behandling. Blodlipid- og glukoseovervåking bør utføres i samsvar med aksepterte retningslinjer for HIV-behandling. Lipidmetabolismeforstyrrelser bør behandles i henhold til det kliniske bildet.

Leversykdom

Clearanceraten for zidovudin hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon uten cirrhose er lik den hos friske frivillige, så det er ikke nødvendig med dosejustering av zidovudin. For pasienter med moderat til alvorlig leversykdom er det ikke mulig å gi spesifikke doseringsanbefalinger på grunn av den observerte store variasjonen i zidovudineksponering, og derfor anbefales ikke bruk av zidovudin hos disse pasientene.

Pasienter med kronisk hepatitt B eller C som får antiretroviral kombinasjonsbehandling har økt risiko for å utvikle potensielt fatale leverbivirkninger. Hvis du samtidig forskriver antivirale legemidler for behandling av hepatitt B eller C, se også bruksanvisningen.

Hos pasienter med eksisterende leverdysfunksjon, inkludert kronisk aktiv hepatitt, øker forekomsten av leverdysfunksjon under antiretroviral kombinasjonsbehandling. Slike pasienter bør overvåkes i samsvar med standard medisinsk praksis. Hvis det er tegn på forverret leversykdom, bør du vurdere å avbryte eller avbryte behandlingen hos disse pasientene (se Dosering og administrasjon). Immunrekonstitusjonssyndrom

Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt, under initiering av cART, kan det være en forverring av den inflammatoriske prosessen på bakgrunn av en asymptomatisk opportunistisk infeksjon eller dens gjenværende effekter, som kan forårsake alvorlig forverring av tilstanden eller forverring av symptomer. Vanligvis ble slike reaksjoner observert i de første ukene eller månedene etter oppstart av cART. De viktigste eksemplene er cytomegalovirus retinitt, generalisert og/eller fokal mykobakteriell infeksjon og Pneumocystis pneumoni (R.carinii). Eventuelle symptomer på betennelse må identifiseres umiddelbart og behandling igangsettes om nødvendig. Det har også vært rapporter om autoimmune lidelser (f.eks. tilfeller av Graves sykdom) sekundært til immunreaktivering; Imidlertid er tidspunktet for debuten mer varierende og kan forekomme mange måneder etter behandlingsstart. Pasienter bør advares mot samtidig bruk av legemidler uten resept fra lege (se avsnittet "Interaksjon med andre legemidler").

Pasienter med sjeldne arvelige tilstander med fruktoseintoleranse bør ikke ta dette legemidlet.

Bruk hos eldre pasienter og hos pasienter med nedsatt nyre- og leverfunksjon

Se avsnittet "Administrasjonsmåte og dosering".

Osteonekrose

Selv om etiologien til osteonekrose betraktes som multifaktoriell (inkludert bruk av kortikosteroider, alkoholforbruk, tilstedeværelse av alvorlig immunsuppresjon, økt kroppsmasseindeks), har tilfeller av osteonekrose blitt rapportert spesielt hos pasienter med avansert HIV-infeksjon og/eller på lang sikt. vogn. Pasienter bør søke lege hvis de opplever leddsmerter, smerter, stivhet eller problemer med å bevege seg.

Samtidig infeksjon med HIV og viral hepatitt MED

Interaksjon med andre legemidler

Basert på begrensede data, resulterte samtidig administrering av zidovudin og rifampicin i en 48 %+34 % reduksjon i zidovudin AUC. Dette kan føre til delvis eller fullstendig tap av effektiviteten av zidovudin. Kombinert bruk av rifampicin og zidovudin bør unngås (se avsnittet "Forholdsregler").

Kombinasjonen av zidovudin og stavudin er antagonistisk in vitro, så kombinert klinisk bruk av disse legemidlene bør unngås (se avsnittet "Forholdsregler").

Probenecid øker AUC for zidovudin med 106 % (område 100 til 170 %). Pasienter som får begge legemidlene bør overvåkes nøye for hematologisk toksisitet.

Det er en moderat økning (28 %) i maksimal konsentrasjon av zidovudin (Cmax) når det brukes samtidig med lamivudin, men den totale eksponeringen (AUC) endres ikke. Zidovudin har ingen effekt på farmakokinetikken til lamivudin.

Ved samtidig bruk av Retrovir med fenytoin reduseres konsentrasjonen av sistnevnte i blodplasmaet, men et høyt nivå ble notert hos en pasient. Plasmakonsentrasjoner av fenotoin bør overvåkes ved bruk av denne kombinasjonen.

Atovaquone: zidovudin påvirker ikke de farmakokinetiske parameterne til atovakvon. Farmakokinetiske data indikerer imidlertid at atovakvon bremser transformasjonen av zidovudin til dets glukuroniderte metabolitt (AUC for zidovudin ved steady state øker med 33 % og maksimal glukuronidkonsentrasjon reduseres med 19 %). Det er usannsynlig at bruk av zidovudin i doser på 500 eller 600 mg/dag i tre uker samtidig med atovakvon for behandling av akutt Pneumocystis pneumoni vil føre til en økning i forekomsten av bivirkninger forbundet med økte plasmakonsentrasjoner av zidovudin. Hvis langvarig kombinert bruk av disse legemidlene er nødvendig, anbefales nøye overvåking av pasientens kliniske tilstand.

Valproinsyre, flukonazol eller metadon, når det brukes samtidig med zidovudin, øker AUC for zidovudin med en tilsvarende reduksjon i clearance. Fordi tilgjengelige data er begrenset, er den kliniske betydningen av disse funnene uklar; Imidlertid, hvis zidovudin brukes samtidig med valproinsyre, flukonazol eller metadon, bør pasienter overvåkes nøye for mulige tegn på zidovudin toksisitet. Forverring av ribavirinindusert anemi er rapportert ved bruk av zidovudin som en del av HIV-behandlingsregimet; den nøyaktige mekanismen for dette fenomenet er uklar. Samtidig bruk av ribavirin og zidovudin anbefales ikke på grunn av økt risiko for anemi (se avsnittet "Forholdsregler"). Det bør vurderes å erstatte zidovudin som en del av cART-kuren for eksisterende anemi. Dette synes spesielt viktig hos pasienter med en historie med zidovudin-indusert anemi.

Kombinasjonen av Retrovir, spesielt ved akuttbehandling, med potensielt nefrotoksiske og myelotoksiske legemidler (for eksempel pentamidin for systemisk bruk, dapson, pyrimetamin, ko-trimoksazol, amfotericin, flucytosin, ganciklovir, interferon, vinkristin, vinblastin, doksorubicin) øker risikoen. å utvikle bivirkninger på zidovudin Hvis en slik kombinasjon synes nødvendig, bør økt oppmerksomhet rettes mot overvåking av nyrefunksjon og hematologiske parametere; om nødvendig reduseres dosen av legemidler.

Begrensede data innhentet fra kliniske studier avslørte ikke en signifikant økning i risikoen for bivirkninger av zidovudin ved bruk i kombinasjon med cotrimoksazol, pentamidin i form av aerosol, pyrimetamin og acyklovir i profylaktiske doser.

Ved bruk av klaritromycin-tabletter reduseres absorpsjonen av zidovudin. Denne effekten kan elimineres ved separat administrering av zidovudin og klaritromycin med et intervall på minst 2 timer.

I fravær av kompatibilitetsstudier bør dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.

Bruk under graviditet og amming

Svangerskap

Generelt, når man tar beslutninger om bruk av antiretrovirale legemidler for å behandle HIV-infeksjon hos gravide kvinner og for å redusere risikoen for vertikal overføring av HIV til nyfødte, bør data fra dyrestudier samt data fra kliniske studier på gravide kvinner tas. i betraktning. Bruk av zidovudin hos gravide kvinner, samt påfølgende behandling hos nyfødte, har vist seg å redusere forekomsten av mor-til-barn-overføring av HIV.

Det er en stor mengde data om bruk av zidovudin hos gravide kvinner (mer enn 3000 graviditetsutfall ved bruk av stoffet i første trimester og mer enn 3000 graviditetsutfall ved bruk av stoffet i andre og tredje trimester), noe som indikerer fraværet av teratogene toksisitet. Retrovir kan brukes under graviditet hvis det er klinisk nødvendig. Basert på den store mengden data som er oppnådd, kan det konkluderes med at teratogene effekter hos mennesker er usannsynlige.

En dyrestudie fant bevis på reproduksjonstoksisitet assosiert med zidovudin. Den aktive ingrediensen i Retrovir kan hemme cellulær DNA-replikasjon. En dyrestudie viste at zidovudin er et transplacentalt karsinogen. Den kliniske betydningen av funnene er uklar. Zidovudin har vist seg å krysse placentabarrieren hos mennesker.

Mitokondriell dysfunksjon: Nukleotid- og nukleosidanaloger har vist seg in vitro og in vivo å forårsake ulik grad av mitokondriell skade. Det har vært rapporter om mitokondriell dysfunksjon hos HIV-negative nyfødte hvis mødre tok nukleotidanaloger under svangerskapet og den perinatale perioden (se avsnittet "Forholdsregler").

Fertilitet

Zidovudin påvirker ikke fertiliteten hos hann- og hunnrotter som får 450 mg/kg/dag oralt. Det finnes ingen data om effekten av Retrovir på kvinners reproduktive funksjon. Hos menn påvirker ikke inntak av Retrovir antall sædceller, deres morfologi og motilitet.

Amming

Etter administrering av en enkeltdose på 200 mg zidovudin til HIV-infiserte kvinner, ble lignende legemiddelkonsentrasjoner observert i morsmelk og serum. HIV-infiserte kvinner anbefales ikke å amme under noen omstendigheter for å unngå HIV-overføring.

Påvirkning på evnen til å kjøre bil/andre mekanismer

Effekten av Retrovir på evnen til å kjøre bil/bruke maskiner er ikke undersøkt. I tillegg kan uønskede effekter på disse evnene ikke forutsies basert på stoffets farmakologiske egenskaper. Men når man bestemmer seg for evnen til å kjøre bil/maskiner, bør man huske på pasientens kliniske tilstand og profilen til bivirkninger av Retrovir.

Utgivelsesskjema

Oral oppløsning 50 mg/5 ml.

En gul glassflaske, lukket med en polyetylenkork, utstyrt med en manipulasjonssikker enhet. En flaske sammen med en plastdosesprøyte, adapter og bruksanvisning legges i en pappeske.

Begrepgyldighet

2 år. Etter åpning av flasken - 30 dager.

Må ikke brukes etter utløpsdatoen som er angitt på emballasjen.

Lagringsforhold

Ved en temperatur som ikke overstiger 30 °C.

Oppbevares utilgjengelig for barn.

Vilkår for utlevering fra apotek

Etter resept fra legen.

Produsent

GlaxoSmithKline Inc., Canada / GlaxoSmithKline Ink., Canada

7333, Mississauga Road, Mississauga, Ontario, L5N 6L4, Canada / 7333, Mississauga Road, Mississauga, Ontario, L5N 6L4, Canada.

Ta kontakt for mer informasjon

Representasjonskontor for GlaxoSmithKline Export Limited LLC (Storbritannia) i republikken Hviterussland.

Minsk, st. Voronyanskogo 7A, kontor 400.

Tlf.: + 375 17 213 20 16; faks + 375 17 213 18 66.

Instruksjoner for medisinsk bruk

medisin

Retrovir ®

Handelsnavn

Retrovir ®

Internasjonalt ikke-proprietært navn

Zidovudin

Doseringsform

Oral oppløsning 10 mg/ml, 200 ml

Sammensatt

5 ml løsning inneholder

virkestoff- zidovudin 50 mg,

Hjelpestoffer: hydrogenert glukosesirup, glyserin, vannfri sitronsyre 1, natriumbenzoat, natriumsakkarin, jordbærsmak, smak av hvitt sukker, renset vann.

1 - i stedet for vannfri sitronsyre kan sitronsyremonohydrat brukes

Beskrivelse

Gjennomsiktig blekgul løsning med en karakteristisk jordbærlukt.

Farmakoterapi gruppe

Antivirale legemidler for systemisk bruk. Nukleosider er revers transkriptasehemmere. Zidovudin.

ATX-kode J05AF01

Farmakologiske egenskaper

Farmakokinetikk

Farmakokinetikk hos voksne

Suging

Zidovudin absorberes godt fra tarmen. Biotilgjengeligheten er 60-70 %. Gjennomsnittlig likevektsmaksimum C ss max og C ss min etter oral administrering av en zidovudinoppløsning i en dose på 5 mg/kg hver 4. time er henholdsvis 7,1 og 0,4 µM (eller 1,9 og 0,1 µg/ml).

Zidovudin fosforyleres i viruspåvirkede og upåvirkede celler til monofosfat (MP)-derivater av cellulær tymidinkinase.

Fordeling

2-4 timer etter oral administrering hos voksne er gjennomsnittsforholdet mellom konsentrasjonen av zidovudin i cerebrospinalvæsken og i blodplasmaet 0,5, og hos barn etter 0,5-4 timer er dette tallet 0,52-0,85. Zidovudin krysser morkaken og oppdages i fostervannet og fosterblodet. Zidovudin er også påvist i sæd og morsmelk. Binding av stoffet til plasmaproteiner er 34 - 38 %; følgelig forventes det ikke konkurrerende binding med andre medisiner ved substitusjonsmekanismen.

Metabolisme

5"-glukuronid er hovedmetabolitten til zidovudin, bestemt i både plasma og urin og utgjør omtrent 50-80 % av legemiddeldosen, som skilles ut gjennom nyrene.

Fjerning

Gjennomsnittlig halveringstid, gjennomsnittlig total clearance og distribusjonsvolum er henholdsvis 1,1 time, 27,1 ml/min/kg og 1,6 l/kg.

Renal clearance av zidovudin er mye større enn clearance av kreatinin, noe som indikerer at det fortrinnsvis elimineres ved tubulær sekresjon.

Farmakokinetikk hos barn

Hos barn over 5-6 måneder er farmakokinetiske parametere lik de hos voksne.

Zidovudin absorberes godt fra tarmen, biotilgjengeligheten er 60-74 % med en gjennomsnittsverdi på 65 %.

Etter oral administrering av en zidovudinoppløsning i en dose på 120 mg/m2 kroppsoverflate og 180 mg/m2, er Css max-nivået henholdsvis 1,19 μg/ml (4,45 μM) og 2,06 μg/ml (7,7 μM).

Hovedmetabolitten er 5"-glukuronid. Renal clearance av zidovudin er mye høyere enn clearance av kreatinin, noe som indikerer signifikant eliminering ved tubulær sekresjon. Hos nyfødte under 14 dager av livet observeres en reduksjon i glukuronidering av zidovudin med en påfølgende økning i biotilgjengeligheten, en reduksjon i clearance og en forlengelse av halveringstiden Hos barn over 14 dager er farmakokinetikken til zidovudin lik den hos voksne.

Eldre

Ingen farmakokinetiske studier er utført hos pasienter over 65 år.

Nyredysfunksjon

Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon økes den maksimale plasmakonsentrasjonen av zidovudin med 50 % sammenlignet med konsentrasjonen hos pasienter uten nedsatt nyrefunksjon. Systemisk eksponering av legemidlet (definert som arealet under konsentrasjon-tid-kurven) økes med 100 %, halveringstiden til legemidlet endres ikke signifikant. Ved nyresvikt observeres en betydelig akkumulering av hovedmetabolitten av glukuronid, men ingen tegn til toksiske effekter påvises. Hemodialyse og peritonealdialyse påvirker ikke eliminasjonen av zidovudin, mens utskillelsen av glukuronid økes.

Leverdysfunksjon

Ved leversvikt kan akkumulering av zidovudin observeres på grunn av en reduksjon i glukuronidering, noe som kan kreve justering av medikamentdosen, men på grunn av begrensede data er det ingen spesifikke anbefalinger for denne kategorien pasienter.

Gravide kvinner

Det finnes data om farmakokinetikken til zidovudin hos kvinner i siste trimester av svangerskapet. Etter hvert som svangerskapet utviklet seg, ble det ikke observert noen akkumuleringseffekt av zidovudin. Farmakokinetikken til zidovudin var identisk med den hos ikke-gravide kvinner. På grunn av den passive mekanismen for passasje av zidovudin gjennom placenta, var konsentrasjonen i fosterplasma identisk med den i mors plasma.

Farmakodynamikk

Retrovir ® - et antiviralt legemiddel som er svært aktivt mot retrovirus, inkludert humant immunsviktvirus (HIV).

Ytterligere fosforylering av zidovudinmonofosfat til zidovudindi- og trifosfat (TP) katalyseres av henholdsvis cellulær tymidinkinase og uspesifikke kinaser.

Zidovudintrifosfat (TF) virker som en hemmer og substrat for viral revers transkriptase. Dannelsen av viralt DNA blokkeres ved innføring av zidovudin-TF i kjeden, noe som fører til kjedeterminering. Konkurransen til zidovudin-TF for HIV revers transkriptase er omtrent 100 ganger sterkere enn for human cellulær DNA α-polymerase. Retrovir ® antagoniserer ikke andre antivirale legemidler (lamivudin, didanosin, interferon-alfa, abakavir).

HIV-profylakse etter eksponering

Internasjonale retningslinjer for forebygging av HIV-overføring gjennom utilsiktet eksponering for HIV-infisert blod, slik som nålestikkskader, anbefaler oppstart av kombinasjonsbehandling med zidovudin og lamivudin (Epivir™) innen 1 til 2 timer etter eksponering. Hvis risikoen for infeksjon er høyere, bør proteasehemmere inkluderes i behandlingsregimet. Det anbefales å fortsette antiretroviral profylakse i fire uker. Kontrollerte kliniske studier for å støtte disse anbefalingene er begrenset. Serokonversjon kan forekomme til tross for passende behandling med antiretrovirale legemidler.

Indikasjoner for bruk

Behandling av HIV-infeksjon som en del av antiretroviral kombinasjonsbehandling hos barn og voksne

Redusere forekomsten av transplacental overføring av HIV fra HIV-positive gravide kvinner til fosteret

Bruksanvisning og doser

Behandling med Retrovir ® bør utføres av en lege med erfaring i å ta seg av HIV-infiserte pasienter.

Voksne og tenåringer som veier mer enn 30 kg

Barn som veier fra 9 kg til 30 kg

Barn som veier fra 4 kg til 9 kg

Forebygging av mor-til-mor-overføring av HIV-infeksjon foster

To forebyggingsordninger er effektive.

1. Gravide kvinner, fra og med 14 uker av svangerskapet, anbefales å foreskrive stoffet Retrovir ® oralt før fødselen starter med en dose på 500 mg/dag (100 mg 5 ganger daglig). Under fødsel, stoffet Retrovir ® foreskrives intravenøst ​​i en dose på 2 mg/kg kroppsvekt over 1 time, så er det nødvendig å fortsette intravenøs infusjon med en dose på 1 mg/kg/time til klemmen er påført navlestrengen. Nyfødte foreskrives Retrovir® oralt som oppløsning de første 12 timene etter fødselen til 6 uker med en hastighet på 2 mg/kg hver 6. time.

Riktig størrelse på doseringssprøyten må brukes for å bestemme dosen nøyaktig. Hvis nyfødte ikke kan få Retrovir ® oralt, må de foreskrives Retrovir ® i form av 30-minutters intravenøse infusjoner med en dose på 1,5 mg/kg kroppsvekt hver 6. time.

Instruksjoner for bruk

Bruk doseringssprøyten som følger med i pakken for mer nøyaktig dosering.

1. Åpne flasken og sett korken til side
2. Fest plastadapteren til flaskehalsen, hold flasken godt
3. Sett doseringssprøyten godt inn i adapteren
4. Snu flasken
5. Trekk tilbake stempelet på sprøyten og trekk den første delen av den anbefalte dosen
6. Snu flasken og koble sprøyten fra adapteren
7. Injiser hele mengden medikament inn i munnhulen direkte fra sprøyten mot den indre overflaten av kinnet, og flytt sprøytestempelet sakte mot bunnen. Denne manipulasjonen vil tillate deg å svelge løsningen uten å forårsake problemer med å svelge. Ikke trykk stempelet for hardt eller injiser stoffet for raskt mot baksiden av halsen, da dette kan forårsake hosterefleks.
8. Gjenta trinn 3 - 7 til hele den anbefalte dosen er tatt
9. Ikke la sprøyten stå i hetteglasset. Fjern adapteren og sprøyten fra flasken og skyll dem grundig i rent vann. Sørg for at sprøyten og adapteren er tørre før du bruker dem igjen.
10. Lukk flasken forsiktig med korken.

Nyresvikt

For alvorlig nyresvikt er den anbefalte dosen av stoffet 300-400 mg per dag. Avhengig av perifer blodrespons og klinisk effekt, kan ytterligere dosejustering være nødvendig. Hemodialyse og peritonealdialyse påvirker ikke eliminasjonen av zidovudin, mens utskillelsen av glukuronid økes. For pasienter med nyresvikt i sluttstadiet i hemodialyse eller peritonealdialyse er den anbefalte dosen av Retrovir ® er 100 mg hver 6.-8. time.

Leversvikt

Data innhentet fra pasienter med cirrhose tyder på mulig akkumulering av zidovudin på grunn av redusert glukuronidering, noe som kan kreve dosejustering, men på grunn av begrensede data er det ingen spesifikke anbefalinger for denne kategorien pasienter. Hvis kontroll av plasmanivået av zidovudin ikke er mulig, bør legen være spesielt oppmerksom på kliniske tegn på intoleranse overfor legemidlet og om nødvendig justere dosen og/eller øke intervallet mellom dosene.

Bivirkninger fra de hematopoetiske organene

Endring i dose eller seponering av Retrovir ® kan være nødvendig hos pasienter med bivirkninger fra de hematopoietiske organene, hvor hemoglobininnholdet synker til 7,5-9,0 g/dl (4,65-5,59 mmol/l) eller antallet nøytrofiler reduseres til 0,75-1,0 x 10 9 /l.

Eldre pasienter

Farmakokinetikken til zidovudin hos pasienter over 65 år er ikke studert. Men gitt den aldersrelaterte nedgangen i nyrefunksjonen og mulige endringer i perifere blodparametre, er det hos slike pasienter nødvendig å utvise spesiell forsiktighet ved forskrivning av stoffet Retrovir ® og utføre passende overvåking før og under behandling med legemidlet.

Bivirkninger

Bivirkningsprofilen er lik hos voksne og barn.

Svært ofte (>1/10), ofte (>1/100,<1/10), нечасто (>1/1,000, <1/100), редко (>1/10,000, <1/1,000), очень редко (<1/10,000).

Ofte

Hodepine

Kvalme

Ofte

Anemi (kan kreve blodoverføringer), neuropeni og leukopeni; disse tilstandene utvikles ved bruk av høye doser av Retrovir ® (1200-1500 mg/dag) og hos pasienter med alvorlig HIV-infeksjon (spesielt hos pasienter med redusert benmargsreserve før behandling), hovedsakelig når antall CD 4-celler synker under 100/mm 3; i disse tilfellene kan det være nødvendig å redusere dosen av Retrovir ® eller kansellering av det; forekomsten av nevropeni øker hos pasienter som har hatt en reduksjon i antall nøytrofiler, hemoglobin og vitamin B 12 i serum ved begynnelsen av behandlingen

Hyperlaktatemi

Svimmelhet, ubehag

Oppkast, magesmerter, diaré

Økte nivåer av bilirubin og leverenzymer

Myalgi

Sjelden

Trombocytopeni og pancytopeni (med benmargshypoplasi)

Flatulens

Hudutslett, kløende hud

Myopatier

Feber, smerte, asteni

Sjelden

Rød spire aplasi

Laktacidose

Anoreksi

Omfordeling/akkumulering av fettavleiringer (har en multifaktoriell etiologi, spesielt bruk av kombinasjonsbehandling med antiretrovirale legemidler)

Søvnløshet, parestesi, døsighet, redusert tankehastighet,

kramper

Kardiomyopati

Pigmentering av munnslimhinnen, smaksforstyrrelser, dyspepsi,

pankreatitt

Alvorlig hepatomegali med steatose

Pigmentering av negler og hud, urticaria og økt svette

Hyppig urinering

Gynekomasti

Frysninger, brystsmerter, influensalignende symptomer

Angst, depresjon

Sjeldent

Aplastisk anemi

Etter flere uker med terapi, forekomst av kvalme og andre

de vanligste bivirkningene av Retrovir ® avtar.

Bivirkninger som oppstår ved bruk av Retrovir ® for å hindre overføring av HIV-infeksjon fra mor tilfoster

Hos barn ble det observert en reduksjon i hemoglobininnholdet, noe som imidlertid ikke gjorde det

krever blodoverføringer. Anemi forsvinner innen 6 uker etter fullført behandling med Retrovir ® . Langsiktige konsekvenser av bruk av stoffet Retrovir ® i livmor og hos nyfødte er ukjente.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor zidovudin eller andre komponenter i legemidlet

Nøytropeni (nøytrofiltall mindre enn 0,75 x 10 9 / l)

Redusert hemoglobininnhold (mindre enn 7,5 g/dl eller 4,65 mmol/l)

Barn under 3 måneder og kroppsvekt under 4 kg

Ammingsperiode

Med forsiktighet: leversvikt

Narkotikahandel

Siden zidovudin primært elimineres gjennom hepatisk metabolisme som en inaktiv metabolitt, kan legemidler med lignende virkningsmekanisme (glukuronidering) potensielt hemme metabolismen av Retrovir®.

Listen over interaksjoner oppført nedenfor bør ikke betraktes som uttømmende, men de er typiske for legemidler som krever forsiktig bruk med zidovudin.

Atovaquone: Zidovudin påvirker ikke farmakokinetikken til atovakvon. Imidlertid viser farmakokinetiske data at atovakvon reduserer metabolismen av zidovudin til metabolitten 5"-glukuronid (AUC ved målkonsentrasjonen av zidovudin økte med 33 %, maksimal plasmakonsentrasjon av glukuronid redusert med 19 %). Ved bruk av zidovudin i en dose på 500 eller 600 mg/dag, er det usannsynlig at tre ukers samtidig behandling med atovakvon for behandling av akutt Pneumocystis carinii-lungebetennelse kan føre til økt forekomst av bivirkninger assosiert med økte plasmakonsentrasjoner av zidovudin. Økt forsiktighet bør utvises i lang tid. -tidsbehandling med atovakvon.

Klaritromycin: Klaritromycin-tabletter reduserer absorpsjonen av zidovudin. Dette kan unngås ved å ta zidovudin og klaritromycin hver for seg, med minst to timers mellomrom.

Lamivudin: Det er en moderat økning i Cmax (28 %) for zidovudin når det administreres sammen med lamivudin, men den totale eksponeringen (AUC) påvirkes ikke. Zidovudin har ingen effekt på farmakokinetikken til lamivudin.

fenytoin: reduserer konsentrasjonen av fenytoin i blodet (et enkelt tilfelle av økt konsentrasjon av fenytoin ble observert), noe som krever overvåking av nivået av fenytoin i blodet når det administreres samtidig med Retrovir ® .

Probenicid: reduserer glukuronidering og øker gjennomsnittlig halveringstid og AUC for zidovudin. Renal utskillelse av glukuronid og zidovudin i seg selv reduseres i nærvær av probenecid.

Rifampicin: kombinasjon med rifampicin fører til en reduksjon i AUC for

zidovudin med 48 % ± 34 %, men den kliniske betydningen av denne endringen er ukjent.

Stavudin: zidovudin kan hemme intracellulær fosforylering

Stavudine, og derfor er kombinert bruk av legemidler ikke anbefalt.

Annen: medikamenter som aspirin, kodein, metadon, morfin, indometacin, ketoprofen, naproxen, oxazepam, lorazepam, cimetidin, clofibrate, dapson, isoprinosin kan forstyrre metabolismen av zidovudin ved konkurrerende hemming av glukuronidering av lival metabolisme eller direkte suppresjon av livsom metabolisme. Om muligheten for å bruke disse legemidlene i kombinasjon med Retrovir ® , spesielt for langtidsbehandling, bør behandles med forsiktighet.

Retrovir kombinasjon ® , spesielt ved behandling av akutte tilstander, med potensielt nefrotoksiske og myelotoksiske legemidler (for eksempel pentamidin, dapson, pyrimetamin, ko-trimoksazol, amfotericin, flucytosin, ganciklovir, interferon, vinkristin, vinblastin, doksorubicin) øker risikoen for uønskede reaksjoner Retrovir ® . Det er nødvendig å overvåke nyrefunksjon og blodtelling og redusere dosen av legemidler om nødvendig.

Behandling av opportunistiske infeksjoner med ko-trimoksazol, pentamidin i form av en aerosol, pyrimetamin og acyclovir er ikke ledsaget av en signifikant risiko for økt forekomst av bivirkninger av Retrovir ® .

Motstand

Utviklingen av resistens mot tymidinanaloger (zidovudin er en av dem) skjer som et resultat av gradvis opptreden av spesifikke mutasjoner i 6 kodoner (41, 67, 70, 210, 215 og 219) av HIV revers transkriptase. Virus får fenotypisk resistens mot tymidinanaloger som et resultat av en kombinasjon av mutasjoner i kodon 41 og 215 eller akkumulering av minst 4 av 6 mutasjoner. Mutasjonene forårsaker ikke kryssresistens mot andre nukleosider, noe som gjør det mulig å bruke andre revers transkriptasehemmere for å behandle HIV-infeksjon.

To typer mutasjoner fører til utvikling av multippel medikamentresistens.

I det ene tilfellet forekommer mutasjoner i kodonene 62, 75, 77,116 og 151 av HIV revers transkriptase, og i det andre tilfellet snakker vi om en T69S-mutasjon med en innsetting i posisjonen til det sjette paret nitrogenholdige baser som tilsvarer denne posisjonen, som er ledsaget av utseendet til fenotypisk resistens mot zidovudin, så vel som andre nukleosid revers transkriptasehemmere. Begge typer av disse mutasjonene begrenser betydelig terapeutiske alternativer for HIV-infeksjon. En reduksjon i sensitivitet for zidovudin ble observert under langtidsbehandling av HIV-infeksjon med Retrovir ® . Tilgjengelige data indikerer at hyppigheten og omfanget av desensibilisering tidlig i HIV-infeksjon i vitro merkbart mindre enn i de senere stadier av sykdommen.

Foreløpig er forholdet mellom følsomhet overfor zidovudin ennå ikke studert i vitro og klinisk effekt av terapi. Bruk av zidovudin i kombinasjon med lamivudin forsinker fremveksten av zidovudin-resistente stammer av viruset dersom pasienter ikke tidligere har fått antiretroviral behandling. Zidovudin brukes i antiretroviral kombinasjonsterapi sammen med andre nukleosid revers transkriptasehemmere og legemidler fra andre grupper (proteasehemmere, ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere).

spesielle instruksjoner

Pasienter bør informeres om farene ved samtidig bruk av Retrovir ® med andre legemidler uten å varsle behandlende lege og at bruken av legemidlet Retrovir ® forhindrer ikke HIV-infeksjon gjennom seksuell kontakt eller kontaminert blod. Det kreves passende sikkerhetstiltak.

Retrovir ® kurerer ikke HIV-infeksjon, og pasienter er fortsatt i fare for å utvikle en fullverdig sykdom med immunsuppresjon, inkludert opportunistiske infeksjoner og maligniteter. Legemidlet har vist seg å redusere risikoen for opportunistiske infeksjoner, men data om forekomst av neoplasmer, inkludert lymfomer, er begrenset. Tilgjengelige data fra pasienter behandlet for avansert HIV-infeksjon indikerer at risikoen for å utvikle lymfom er lik risikoen for ubehandlede pasienter. Hos pasienter med HIV-sykdom i tidlig stadium som er på langtidsbehandling, er risikoen for å utvikle lymfom ukjent.

I henhold til internasjonale anbefalinger, ved utilsiktet infeksjon gjennom HIV-infisert blod, er det presserende nødvendig å foreskrive kombinasjonsbehandling med Retrovir® og Epivir innen 1-2 timer fra infeksjonsøyeblikket. Ved høy risiko for infeksjon bør et legemiddel fra gruppen proteasehemmere inkluderes i behandlingsregimet. Profylaktisk behandling anbefales i 4 uker. Til tross for rask oppstart av antiretroviral behandling, kan serokonversjon fortsatt forekomme.

Symptomer som forveksles med bivirkninger av Retrovir ® , kan være en manifestasjon av en underliggende sykdom eller en reaksjon på å ta andre legemidler som brukes til å behandle HIV-infeksjon. Sammenhengen mellom utviklede symptomer og effekten av Retrovir® er ofte svært vanskelig å fastslå, spesielt med et avansert klinisk bilde av HIV-infeksjon. I slike tilfeller er det mulig å redusere dosen av stoffet eller avbryte det.

Uønskede blodreaksjoner

Anemi (vanligvis observert 6 uker etter oppstart av bruk av Retrovir ® , men kan noen ganger utvikle seg tidligere); nøytropeni (utvikler seg vanligvis 4 uker etter oppstart av behandling med Retrovir ® , men forekommer noen ganger tidligere); leukopeni kan forekomme hos pasienter med et avansert klinisk bilde av HIV-infeksjon som får Retrovir ® , spesielt i høye doser (1200 mg - 1500 mg/dag), og med redusert benmargshematopoiesis før behandling.

Mens du tar Retrovir ® hos pasienter med et avansert klinisk bilde av HIV-infeksjon er det nødvendig å overvåke blodprøver minst en gang annenhver uke i løpet av de første 3 månedene av behandlingen, og deretter månedlig. I det tidlige stadiet av AIDS (når benmargshematopoiesis fortsatt er innenfor normale grenser), utvikles sjelden bivirkninger fra blodet, så blodprøver utføres sjeldnere, avhengig av pasientens generelle tilstand, en gang hver 1-3 måned. Hvis hemoglobininnholdet synker til 75-90 g/l (4,65-5,59 mmol/l), synker antallet nøytrofiler til 0,75x10 9 /l -1,0x10 9 /l, daglig dose av Retrovir ® bør reduseres til blodtellingen er gjenopprettet, eller Retrovir ® kanselleres i 2-4 uker til blodtellingen er gjenopprettet. Vanligvis går blodbildet tilbake til det normale etter 2 uker, hvoretter stoffet Retrovir ® kan forskrives på nytt i redusert dose. Pasienter med alvorlig anemi, til tross for en reduksjon i dosen av Retrovir ® , trenger blodoverføringer.

Laktacidose og alvorlig hepatomegali med steatose

Laktacidose og alvorlig hepatomegali med fettleversykdom, inkludert død, er rapportert ved bruk av antiretrovirale nukleosidanaloger, både som monoterapi og i kombinasjon med Retrovir ® . Risikoen for å utvikle disse komplikasjonene øker hos kvinner. Retrovir ® bør seponeres i alle tilfeller av klinisk (generell svakhet, anoreksi, plutselig og uforklarlig vekttap, gastrointestinale symptomer, kortpustethet, takypné) eller laboratorietegn på laktacidose med eller uten hepatitt (som kan inkludere hepatomegali og steatose selv i fravær av forhøyede markører) -transaminaser).

Pasienter med kjente risikofaktorer for utvikling av leversvikt bør bruke Retrovir ® forsiktig.

Omfordeling av fettforekomster

Omfordeling/akkumulering av fettavleiringer, inkludert sentral fedme, dorsocervikal fedme (buffalo hump), perifere fettavleiringer inkludert ansiktsområdet, gynekomasti og økte lipid- og blodsukkernivåer er observert separat eller sammen hos noen pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling.

Siden alle proteasehemmere og revers nukleosid transkriptasehemmere er assosiert med en eller flere av de ovennevnte uønskede hendelsene, kombinert til det vanlige lipodystrofisyndromet, indikerer data forskjeller i risikoen for lipodystrofi mellom individuelle grupper av pasienter i de tilsvarende terapeutiske klassene.

I tillegg har lipodystrofisyndrom en multifaktoriell natur: stadium av HIV-sykdom, høyere alder og varighet av antiretroviral terapi, som sammen kan spille en synergistisk rolle.

De langsiktige konsekvensene av disse fenomenene er foreløpig ukjente.

Klinisk undersøkelse bør inkludere fysisk vurdering for tegn på fettomfordeling. Spørsmålet om å bestemme serumlipid- og blodsukkernivåer bør tas opp. Lipidavvik krever en passende klinisk tilnærming.

Immunrekonstitusjon inflammatorisk syndrom

Hos HIV-infiserte pasienter som er alvorlig immunkompromittert ved oppstart av antiretroviral behandling (ART), kan den inflammatoriske responsen på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske infeksjoner forårsake forverring av kliniske symptomer på komorbiditeter. Cytomegalovirusrhinitt, generaliserte og/eller fokale mykobakterielle infeksjoner og Pneumocystis pneumoni ble ofte observert i løpet av de første ukene eller månedene etter ART-start. Det er nødvendig å raskt identifisere eventuelle symptomer på betennelse og om nødvendig foreskrive passende antiinflammatorisk terapi. Tilfeller av autoimmune lidelser (polymyositt, Jullian-Barr syndrom, diffus giftig struma) er rapportert med inflammatorisk immunrekonstitusjonssyndrom, men tidspunktet for sykdomsdebut er ganske varierende - opptil flere måneder fra behandlingsstart og kan være ledsaget av atypiske symptomer.

Pasienter med samtidig hepatitt C-virusinfeksjon

Forverring av anemi i forbindelse med inntak av ribavirin ble observert under kombinert behandling med Retrovir ® som en del av ART i behandlingen av HIV; den nøyaktige mekanismen for interaksjon er ikke klar. Samtidig administrering av ribavirin og retrovir ® anbefales ikke, og spørsmålet om å erstatte zidovudin som en del av ART-kuren bør tas opp. Dette er spesielt viktig hos pasienter med anemi i anamnesen under behandling med zidovudin.

Graviditet og amming

Fertilitet

Det er ingen data om effekten av stoffet Retrovir ® om kvinners reproduktive funksjon. Hos menn tar stoffet Retrovir ® påvirker ikke sædsammensetning, morfologi og sædmotilitet.

Svangerskap

Zidovudin krysser placenta. Legemiddel Retrovir ® kan kun brukes før 14 uker av svangerskapet hvis den potensielle fordelen for moren oppveier den mulige risikoen for fosteret.

Gravide kvinner som vurderer bruk av stoffet Retrovir ® under graviditet, for å forhindre overføring av HIV-infeksjon til fosteret, bør de informeres om risikoen for infeksjon av fosteret, til tross for behandlingen.

Forebygging av overføring av HIV-infeksjon fra mor til foster

Bruk av stoffet Retrovir ® etter 14 uker med graviditet, etterfulgt av administrering til nyfødte, fører til en reduksjon i frekvensen av HIV-overføring fra mor til foster. Det ble påvist en lett og forbigående økning i føtalt serummelkesyrenivå, som kan være forårsaket av mitokondriell dysfunksjon. Den kliniske betydningen av dette faktum er ukjent. Det er også bevis på utviklingsforsinkelser, anfall og andre nevrologiske lidelser i svært sjeldne tilfeller hos barn hvis mødre tok stoffet Retrovir ® En direkte sammenheng mellom å ta stoffet og disse patologiene er imidlertid ikke identifisert. Dataene som er oppnådd påvirker ikke anbefalingene for bruk av stoffet Retrovir ® for å forhindre vertikal overføring av HIV-infeksjon. Langsiktige konsekvenser av bruk av stoffet Retrovir ® hos barn som får det i utero eller neonatale perioder er ukjent. Muligheten for en kreftfremkallende effekt kan ikke utelukkes helt, noe som gravide må informeres om.

Amming

For å unngå overføring av viruset anbefales ikke kvinner med HIV-infeksjon å amme sine spedbarn, men hvis annen fôring ikke er mulig, bør offisielle anbefalinger følges når de vurderer amming for kvinner som får antiretroviral behandling.

Det bør huskes at når du foreskriver stoffet Retrovir ® ved en dose på 200 mg er konsentrasjonen av zidovudin i morsmelk identisk med den i plasmaserum. Når du tok zidovudin i en dose på 300 mg to ganger daglig, var forholdet mellom zidovudinkonsentrasjoner i plasma og morsmelk 0,4 - 3,2. Gjennomsnittlig serum zidovudinkonsentrasjon var 24 ng/ml. Siden intracellulære nivåer av zidovudintrifosfat (den aktive metabolitten til zidovudin) ikke er bestemt hos ammende spedbarn, er den kliniske betydningen av serumkonsentrasjoner av disse stoffene ukjent.

Funksjoner av effekten av stoffet på evnen til å kjøre et kjøretøy eller potensielt farlige mekanismer

Effekt av stoffet Retrovir ® evnen til å kjøre bil og andre mekanismer er ikke studert. Det er imidlertid usannsynlig at det har negative effekter på disse evnene. Men når man bestemmer seg for om man skal kjøre bil eller bruke andre maskiner, bør man ta hensyn til pasientens tilstand og muligheten for å utvikle bivirkninger (svimmelhet, døsighet, sløvhet, kramper) når man tar stoffet Retrovir ® .

Overdose

Symptomer: spesifikke symptomer eller tegn på overdose med Retrovir ® Ingen bivirkninger ble identifisert, med unntak av etablerte bivirkninger: tretthet, hodepine, oppkast og sjeldne endringer i blodparametre.

En 16 ganger økning i plasmanivåer av zidovudin sammenlignet med terapeutiske konsentrasjoner ble rapportert, som ikke var assosiert med noen kliniske, biokjemiske eller hematologiske konsekvenser.

Behandling: overvåking av pasienten for utvikling av tegn på forgiftning og symptomatisk støttende terapi. Hemodialyse og peritonealdialyse er ikke særlig effektive for å fjerne zidovudin fra kroppen, men øker fjerningen av glukuronidmetabolitten.

Utgivelsesskjema og emballasje

Oral oppløsning 10 mg/ml, 200 ml.

200 ml av stoffet legges i en glassflaske laget av gult glass.

1 flaske sammen med en doseringssprøyte med et volum på 1, 5 eller 10 ml, en adapter og instruksjoner for medisinsk bruk på staten og russiske språk er plassert i en pappeske.

Lagringsforhold

Oppbevares ved en temperatur som ikke overstiger 30 0 C.

Oppbevares utilgjengelig for barn!

Holdbarhet

Må ikke brukes etter utløpsdatoen

Vilkår for utlevering fra apotek

På resept

Produsent

GlaxoSmithKline Inc., Canada

Pakker

GlaxoSmithKline Inc., Canada

(7333 Mississauga Road North, Mississauga, Ontario, Canada, L5N 6L4)

Eieren registrering sertifikater

ViiV Healthcare ULC, Canada

(8455 Route Transcanadienne, Montreal, Quebec, Canada, H4S 1Z1)

Retrovir er et registrert varemerke for en gruppe selskaperViiV Helsevesen

Adresse til organisasjonen som godtar krav fra forbrukere angående kvaliteten på produkter (produkter) på territoriet til republikken Kasakhstan

Representasjonskontor for GlaxoSmithKline Export Ltd i Kasakhstan

050059, Almaty, Furmanov st., 273

Telefonnummer: +7 701 9908566, +7 727 258 28 92, +7 727 259 09 96

Faksnummer: + 7 727 258 28 90

Har du sykemeldt på grunn av ryggsmerter?

Hvor ofte møter du problemet med ryggsmerter?

Tåler du smerte uten å ta smertestillende?

Finn ut mer hvordan du kan håndtere ryggsmerter så raskt som mulig

Catad_pgroup Antiviral for HIV

Retrovir løsning - bruksanvisning

Registreringsnummer:

Handelsnavn på stoffet: Retrovir ® / Retrovir ® .

Internasjonalt ikke-proprietært navn: zidovudin / zidovudin.

Doseringsform:

oppløsning for oral administrering.

Sammensatt
5 ml av legemidlet inneholder:

Beskrivelse
Gjennomsiktig lys gul løsning med en karakteristisk jordbærlukt.

Farmakoterapeutisk gruppe
Antiviralt (HIV) middel.

ATX-kode: J05AF01.

Farmakologiske egenskaper
Farmakodynamikk
Virkningsmekanismen
Zidovudin er et antiviralt medikament, en tymidinanalog, svært aktiv mot retrovirus, inkludert humant immunsviktvirus (HIV).
Zidovudin gjennomgår fosforylering i både infiserte og intakte celler for å danne monofosfat via cellulær tymidinkinase. Den påfølgende fosforyleringen av zidovudinmonofosfat til zidovudindifosfat og deretter til zidovudintrifosfat katalyseres av henholdsvis cellulær tymidylatkinase og uspesifikke kinaser.
Zidovudintrifosfat virker som en hemmer og et substrat for viral revers transkriptase. Dannelsen av proviralt DNA blokkeres ved inkorporering av zidovudintrifosfat i kjeden, noe som fører til kjedeterminering. Konkurransen mellom zidovudintrifosfat om HIV revers transkriptase er omtrent 100 ganger sterkere enn for cellulær human DNA-polymerase.
Zidovudin virker additivt eller synergistisk med et stort antall antiretrovirale legemidler, som lamivudin, didanosin og interferon, og undertrykker HIV-replikasjon i cellekultur.
Utviklingen av resistens mot tymidinanaloger (zidovudin er en av dem) skjer som et resultat av gradvis akkumulering av spesifikke mutasjoner i 6 kodoner (41, 67, 70, 210, 215 og 219) av HIV revers transkriptase. Virus får fenotypisk resistens mot tymidinanaloger som et resultat av kombinerte mutasjoner i posisjon 41 og 215 eller akkumulering av minst 4 av 6 mutasjoner. Disse mutasjonene forårsaker ikke kryssresistens mot andre nukleosidanaloger, noe som tillater fremtidig bruk av andre revers transkriptasehemmere for behandling av HIV-infeksjon.
To typer mutasjoner fører til utvikling av multippel medikamentresistens.
I det ene tilfellet forekommer mutasjoner i posisjonene 62, 75, 77, 116 og 151 av HIV revers transkriptase, og i det andre tilfellet snakker vi om en T69S-mutasjon med innsetting av 6 nitrogenbasepar i denne posisjonen, som er ledsaget av forekomsten av fenotypisk resistens mot zidovudin, og også mot andre nukleosid revers transkriptasehemmere. Begge typer av disse mutasjonene begrenser betydelig terapeutiske alternativer for HIV-infeksjon.
En reduksjon i in vitro-sensitiviteten til HIV-isolater for zidovudin ble observert under langtidsbehandling av HIV-infeksjon med zidovudin.
Foreløpig er sammenhengen mellom sensitivitet for zidovudin in vitro og den kliniske effekten av behandlingen ikke studert.
Forskning in vitro zidovudin i kombinasjon med lamivudin viste at zidovudin-resistente virusisolater blir følsomme for zidovudin samtidig som de oppnår resistens mot lamivudin. Kliniske studier har vist at bruk av zidovudin i kombinasjon med lamivudin forsinker fremveksten av zidovudin-resistente stammer av viruset hos pasienter som ikke tidligere har fått antiretroviral behandling.

Farmakokinetikk
Suging
Zidovudin absorberes godt etter oral administrering, biotilgjengeligheten er 60-70%. Gjennomsnittsverdiene for maksimal konsentrasjon ved steady state (C ss max) og minimumskonsentrasjon ved steady state (C ss min) i plasma ved inntak av 5 mg/kg zidovudin hver 4. time var henholdsvis 7,1 og 0,4 µmol (eller 1,9 og 0,1 ug/ml).
Bioekvivalens
Det er vist at zidovudin mikstur er bioekvivalent med zidovudinkapsler når det gjelder areal under den farmakokinetiske konsentrasjon-tidskurven (AUC).
Fordeling
Plasmaproteinbindingen er relativt lav, 34-38%.
Zidovudin trenger inn i cerebrospinalvæsken, placenta, fostervann, fosterblod, sæd og morsmelk.
Metabolisme
Zidovudin 5"-glukuronid er den viktigste endelige metabolitten av zidovudin, bestemt i plasma og urin og utgjør omtrent 50-80 % av legemiddeldosen som skilles ut av nyrene.
Fjerning
Renal clearance av zidovudin er mye større enn clearance av kreatinin, noe som indikerer den dominerende eliminasjonen av zidovudin ved tubulær sekresjon.
Spesielle pasientgrupper
Barn
Hos barn over 5-6 måneder er farmakokinetiske parametere lik de hos voksne.
Zidovudin absorberes godt fra tarmen, biotilgjengeligheten er 60-74 % med en gjennomsnittsverdi på 65 %. Etter å ha tatt zidovudin i doser på 120 mg/m2 og 180 mg/m2 som mikstur, var den maksimale likevektskonsentrasjonen henholdsvis 4,45 μM (1,19 μg/ml) og 7,7 μM (2,06 μg/ml).
Farmakokinetiske data indikerer at glukuronidering av zidovudin er redusert hos nyfødte og spedbarn, noe som resulterer i økt biotilgjengelighet. Redusert clearance og lengre halveringstid er registrert hos spedbarn yngre enn 14 dager, deretter blir farmakokinetiske parametere lik de hos voksne.
Eldre pasienter
Farmakokinetikken til zidovudin hos pasienter over 65 år er ikke studert.

Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon økes den maksimale plasmakonsentrasjonen av zidovudin med 50 % sammenlignet med pasienter uten nedsatt nyrefunksjon. Systemisk eksponering av zidovudin (AUC) øker med 100 %, halveringstiden endres ikke signifikant. Ved nedsatt nyrefunksjon observeres en betydelig akkumulering av hovedmetabolitten til zidovudin 5"-glukuronid, men ingen tegn til toksiske effekter påvises. Hemodialyse og peritonealdialyse påvirker ikke utskillelsen av zidovudin, samtidig som utskillelsen av zidovudin 5"-glukuronid er forsterket.

Ved leversvikt kan akkumulering av zidovudin observeres på grunn av redusert glukuronidering, noe som krever dosejustering av legemidlet.
Svangerskap
De farmakokinetiske parametrene til zidovudin hos gravide endres ikke, og det er ingen tegn til akkumulering av zidovudin.
Plasmakonsentrasjonen av zidovudin hos barn ved fødselen er den samme som hos mødrene på tidspunktet for fødselen.

Indikasjoner for bruk

Behandling av HIV-infeksjon som en del av kombinasjonsterapi;

behandling av HIV-infeksjon hos gravide kvinner for å redusere hyppigheten av transplacental overføring av HIV fra mor til foster. Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor zidovudin eller andre komponenter i legemidlet;

nøytropeni (nøytrofiltall mindre enn 0,75 * 10 9 /l);

reduksjon i hemoglobininnhold (mindre enn 75 g/l eller 4,65 mmol/l). Forsiktig

Eldre pasienter;

hemming av benmargshematopoiesis;

anemi;

alvorlig leversvikt. Bruk under graviditet og amming
Fertilitet
Det er ingen data om effekten av stoffet Retrovir ® på kvinners reproduktive funksjon. Hos menn påvirker ikke inntak av Retrovir ® sædsammensetning, morfologi og sædmotilitet.
Svangerskap
Zidovudin krysser placenta. Retrovir ® kan kun brukes før 14 uker av svangerskapet hvis den potensielle fordelen for moren oppveier risikoen for fosteret.
Forebygging av overføring av HIV fra mor til foster
Bruk av stoffet Retrovir ® etter 14 ukers graviditet med påfølgende administrering til nyfødte fører til en reduksjon i hyppigheten av vertikal overføring av HIV.
De langsiktige konsekvensene av å bruke stoffet Retrovir ® hos barn som fikk det i prenatale eller neonatale perioder er ukjente. Muligheten for en kreftfremkallende effekt kan ikke helt utelukkes. Gravide bør informeres om dette.
Gravide kvinner som vurderer bruk av Retrovir ® under graviditet for å forhindre vertikal overføring av HIV, bør informeres om risikoen for infeksjon av fosteret, til tross for behandlingen.
Amming
Siden zidovudin og HIV går over i morsmelk, bør kvinner ikke amme mens de tar Retrovir®. Bruksanvisning og doser
Legemidlet Retrovir ® er beregnet for oral administrering.
Voksne og ungdom som veier minst 30 kg
Den anbefalte dosen er 500 eller 600 mg per dag, delt i to doser, som en del av kombinasjonsbehandlingen. En dose på 1000 mg per dag, fordelt på flere doser, ble brukt i kliniske studier. Effektiviteten av doser i området under 1000 mg/dag for behandling eller forebygging av HIV-assosiert nevrologisk dysfunksjon er ukjent.
Barn
Barn som veier minst 9 kg, men under 30 kg
Den anbefalte dosen er 18 mg/kg per dag, fordelt på to doser, som en del av kombinasjonsbehandlingen. Effektiviteten av doser i området under 720 mg/m 2 /dag (ca. 18 mg/kg to ganger daglig) for behandling av HIV-assosiert nevrologisk dysfunksjon er ukjent. Maksimal daglig dose bør ikke overstige 600 mg (300 mg 2 ganger daglig).
Barn som veier minst 4 kg, men mindre enn 9 kg
Den anbefalte dosen er 24 mg/kg per dag, fordelt på to doser, som en del av kombinasjonsbehandlingen.
Eldre pasienter
Farmakokinetikken til zidovudin hos pasienter over 65 år er ikke studert. Men gitt den aldersrelaterte nedgangen i nyrefunksjonen og mulige endringer i perifere blodparametre, er det hos slike pasienter nødvendig å utvise spesiell forsiktighet ved forskrivning av stoffet Retrovir ® og utføre passende overvåking før og under behandling.
Pasienter med nedsatt nyrefunksjon
Ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon er den anbefalte dosen av Retrovir ® 300-400 mg per dag. Avhengig av perifer blodrespons og klinisk effekt, kan ytterligere dosejustering være nødvendig. Hemodialyse og peritonealdialyse har ingen signifikant effekt på eliminasjonen av zidovudin, men de akselererer elimineringen av zidovudin 5"-glukuronid.
For pasienter med nyresvikt i sluttstadiet i hemodialyse eller peritonealdialyse, er den anbefalte dosen av Retrovir ® 100 mg hver 6.-8. time.
Pasienter med nedsatt leverfunksjon
Data innhentet fra pasienter med levercirrhose indikerer at hos pasienter med leversvikt kan akkumulering av zidovudin forekomme på grunn av redusert glukuronidering, og dosejustering kan derfor være nødvendig. Hvis overvåking av plasmakonsentrasjoner av zidovudin ikke er mulig, bør legen være spesielt oppmerksom på kliniske tegn på intoleranse overfor legemidlet og om nødvendig justere dosen og/eller øke intervallet mellom doser av legemidlet.
Dosejustering for bivirkninger fra det hematopoetiske systemet
Adekvat korrigering av doseringsregimet - dosereduksjon eller seponering av legemidlet Retrovir ® - kan være nødvendig hos pasienter med bivirkninger fra det hematopoietiske systemet (i tilfelle en reduksjon i hemoglobinkonsentrasjonen til 75-90 g/l (4,65-5,59 mmol) /l) eller leukocyttantall opp til 0,75-1,0 * 10 9 /l).
Forebygging av overføring av HIV-infeksjon fra mor til foster
Følgende 2 profylakseregimer har vist seg å være effektive hos gravide kvinner

Gravide kvinner, fra og med 14 uker av svangerskapet, anbefales å foreskrive Retrovir ® oralt før fødselen starter i en dose på 500 mg/dag (100 mg 5 ganger daglig). Under fødselen administreres Retrovir ® intravenøst ​​inntil navlestrengen er klemt.

Gravide kvinner, fra og med 36 uker av svangerskapet, anbefales å foreskrive Retrovir® i en dose på 600 mg/dag (300 mg to ganger daglig) oralt inntil fødselen starter. Deretter hver 3. time, 300 mg Retrovir ® oralt fra fødselsstart til fødsel.
Nyfødte foreskrives Retrovir ® i en dose på 2 mg/kg kroppsvekt hver 6. time, med start i de første 12 timene etter fødselen og fortsetter til 6 ukers alder. Nyfødte som ikke kan ta Retrovir ® oppløsning oralt, må foreskrives Retrovir ® intravenøst.
Instruksjoner for bruk av doseringssprøyten
Den medfølgende doseringssprøyten og adapteren er designet for presis dosering av Retrovir ®, mikstur.

1. Fjern korken fra flasken.
2. Sett den medfølgende adapteren inn i flaskehalsen mens du holder flasken
3. Sett doseringssprøyten inn i hullet i adapteren.
4. Snu flasken.
5. Ved å trekke i stempelet på doseringssprøyten, mål ut den nøyaktige mengden av den første delen av hele dosen av legemidlet som er foreskrevet til deg.
6. Snu flasken opp ned og fjern sprøyten fra adapteren.
7. Plasser sprøyten forsiktig i munnen, bak kinnet, svelg stoffet, trykk sakte på sprøytestempelet. Ikke trykk stempelet for hardt; løsningen kan sprute bak i halsen og forårsake kvelning.
8. Gjenta prosedyre 3–7 til du får hele dosen.
9. Ikke la sprøyten stå i flasken; etter bruk, skyll doseringssprøyten og adapteren grundig med rent vann.
10. Lukk flasken tett med korken.

Bivirkning
Bivirkningsprofilen når du tar zidovudin er lik hos voksne og barn. Bivirkningene presentert nedenfor er listet opp avhengig av den anatomiske og fysiologiske klassifiseringen og hyppigheten av forekomsten. Hyppigheten av forekomsten bestemmes som følger: Ofte (≥1/10), ofte(≥1/100 og<1/10), sjelden(≥1/1000 og<1/100), sjelden(≥1/10000 og<1/1000), sjeldent (<1/10000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.
Hyppighet av forekomst av uønskede hendelser
Fra hematopoiesen og lymfesystemet
Vanlige: anemi (som kan kreve blodtransfusjoner), nøytropeni og leukopeni. Anemi oppstår oftere ved inntak av høye doser av legemidlet (1200-1500 mg/dag) og hos pasienter i senere stadier av HIV-infeksjon, spesielt når konsentrasjonen av CD4-lymfocytter er mindre enn 100 celler/μl. Som et resultat kan dosereduksjon eller seponering av behandlingen være nødvendig. Forekomsten av nøytropeni var høyere hos pasienter som hadde lave nøytrofiltall, hemoglobinnivåer og serumvitamin B12-nivåer før behandling.
Mindre vanlige: trombocytopeni og pancytopeni (med benmargshypoplasi).
Sjelden: ekte erytrocyttaplasi.
Svært sjelden: aplastisk anemi.
Metabolisme og ernæring
Vanlige: hyperlaktatemi.
Sjelden: melkesyre, anoreksi. Omfordeling og/eller akkumulering av subkutant fett (utviklingen av dette fenomenet avhenger av mange faktorer, inkludert kombinasjonen av antiretrovirale legemidler).
Fra det sentrale og perifere nervesystemet
Svært vanlig: hodepine.
Vanlige: svimmelhet.
Sjelden: søvnløshet, parestesi, døsighet, redusert tankehastighet, kramper.
Fra den mentale sfæren
Sjelden: angst, depresjon.
Fra det kardiovaskulære systemet
Sjelden: kardiomyopati.
Fra luftveiene, brystorganene og mediastinum
Mindre vanlige: kortpustethet.
Sjelden: hoste.
Fra mage-tarmkanalen
Svært vanlig: kvalme.
Vanlige: oppkast, magesmerter, diaré.
Mindre vanlige: flatulens.
Sjelden: pigmentering av munnslimhinnen, smaksforstyrrelser, dyspepsi.
Fra leveren, galleveiene og bukspyttkjertelen
Vanlige: økte bilirubinnivåer og leverenzymaktivitet.
Sjelden: leverskade, slik som alvorlig hepatomegali med steatose; pankreatitt.
Fra huden og subkutant fett
Mindre vanlige: utslett, kløende hud.
Sjelden: pigmentering av negler og hud, urticaria, økt svette.
Fra muskel- og skjelettsystemet
Vanlige: myalgi.
Mindre vanlige: myopati.
Fra urinsystemet
Sjelden: hyppig vannlating.
Fra det endokrine systemet
Sjelden: gynekomasti.
Generelle og lokale reaksjoner
Ofte: ubehag.
Mindre vanlige: feber, generalisert smertesyndrom, asteni.
Sjelden: frysninger, brystsmerter, influensalignende syndrom.
Bivirkninger som oppstår ved bruk av stoffet Retrovir ® for å forhindre overføring av HIV-infeksjon fra mor til foster
Gravide kvinner tåler Retrovir ® godt i anbefalte doser. Hos barn observeres en reduksjon i hemoglobinnivået, som imidlertid ikke krever blodoverføringer. Anemi forsvinner 6 uker etter fullført behandling med Retrovir®. Overdose
Symptomer
Mulig følelse av tretthet, hodepine, oppkast; svært sjelden: endringer i blodparametre. Det er én rapport om overdosering med en ukjent mengde zidovudin, hvor konsentrasjonen av zidovudin i blodet var 16 ganger den vanlige terapeutiske konsentrasjonen, men det var ingen kliniske, biokjemiske eller hematologiske symptomer.
Behandling
Symptomatisk terapi og støttende behandling. Hemodialyse og peritonealdialyse er ikke særlig effektive for å fjerne zidovudin fra kroppen, men de forbedrer fjerningen av metabolitten zidovudin 5"-glukuronid. Interaksjon med andre legemidler
Zidovudin skilles primært ut som en inaktiv metabolitt, som er et glukuronidkonjugat dannet i leveren. Legemidler med lignende eliminasjonsvei kan potensielt hemme metabolismen av zidovudin.
Zidovudin brukes i antiretroviral kombinasjonsbehandling sammen med andre nukleosid revers transkriptasehemmere og legemidler fra andre grupper (HIV-proteasehemmere, ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere).
Listen over interaksjoner oppført nedenfor bør ikke betraktes som uttømmende, men inkluderer grupper av legemidler som krever forsiktig bruk med zidovudin.
Atovahon: Zidovudin påvirker ikke de farmakokinetiske parameterne til atovakvon. Atovachone bremser transformasjonen av zidovudin til glukuronidderivatet (AUC for zidovudin ved steady state øker med 33 % og maksimale glukuronidkonsentrasjoner reduseres med 19 %). Sikkerhetsprofilen til zidovudin ved doser på 500 eller 600 mg/dag vil neppe endres når det kombineres med atovakvon i tre uker for behandling av Pneumocystis pneumoni. Hvis langvarig kombinert bruk av disse legemidlene er nødvendig, anbefales nøye overvåking av pasientens kliniske tilstand.
Klaritromycin: reduserer absorpsjonen av zidovudin. Intervallet mellom doser av zidovudin og klaritromycin bør være minst 2 timer.
Lamivudin: Det er en moderat økning i maksimal konsentrasjon av zidovudin (C maks opptil 28 %) når det brukes samtidig med lamivudin, men den totale eksponeringen (AUC) endres ikke. Zidovudin har ingen effekt på farmakokinetikken til lamivudin.
Fenytoin: ved samtidig bruk av stoffet Retrovir ® med fenytoin, reduseres konsentrasjonen av sistnevnte i blodplasmaet; konsentrasjonen av fenytoin i blodplasmaet bør overvåkes når denne kombinasjonen brukes.
Probenecid: reduserer glukuronidering og øker gjennomsnittlig halveringstid og AUC for zidovudin. Renal utskillelse av glukuronid og zidovudin i seg selv reduseres i nærvær av probenecid.
Rifampicin: kombinasjonen av Retrovir ® med rifampicin fører til en reduksjon i AUC for zidovudin med 48 % ± 34 %, men den kliniske betydningen av denne endringen er ukjent.
Stavudin: Zidovudin kan hemme intracellulær fosforylering av stavudin. Derfor anbefales det ikke å bruke stavudin samtidig med zidovudin.
Annen: acetylsalisylsyre, kodein, morfin, metadon, indometacin, ketoprofen, naproksen, oxazepam, lorazepam, cimetidin, klofibrat, dapson, isoprinosin kan forstyrre metabolismen av zidovudin ved kompetitiv hemming av glukuronidering av metabolismen i lever eller direkte supresjon av mikrosomsetningen i lever. Muligheten for å bruke disse legemidlene i kombinasjon med Retrovir®, spesielt for langtidsbehandling, bør behandles med forsiktighet.
Kombinasjonen av stoffet Retrovir ®, spesielt ved akuttbehandling, med potensielt nefrotoksiske og myelotoksiske legemidler (for eksempel pentamidin, dapson, pyrimetamin, ko-trimoksazol, amfotericin, flucytosin, ganciklovir, interferon, vinkristin, vinblastin, doksorubicin) øker risikoen. å utvikle bivirkninger på stoffet Retrovir ®. Overvåking av nyrefunksjon og blodtelling er nødvendig, og om nødvendig redusere dosen av legemidler.
Siden noen pasienter, selv til tross for behandling med Retrovir ® , kan utvikle opportunistiske infeksjoner, er det nødvendig å vurdere å foreskrive profylaktisk antimikrobiell behandling. Slik profylakse inkluderer ko-trimoksazol, pentamidinaerosol, pyrimetamin og acyklovir. Begrensede data innhentet fra kliniske studier viste ikke en signifikant økning i risikoen for bivirkninger ved bruk av Retrovir ® sammen med disse legemidlene. Spesielle instruksjoner og forholdsregler for bruk
Behandling med Retrovir ® bør utføres av en lege med erfaring i behandling av HIV-infiserte pasienter. Etter åpning av flasken, oppbevares i ikke mer enn 28 dager ved en temperatur som ikke overstiger 30°C.
Pasienter bør informeres om farene ved samtidig bruk av Retrovir ® med reseptfrie legemidler og at bruk av Retrovir ® ikke forhindrer HIV-overføring gjennom seksuell kontakt eller infisert blod. Det kreves passende sikkerhetstiltak.
Nødforebygging ved sannsynlig infeksjon
I følge internasjonale anbefalinger (Center for Disease Control and Prevention, USA, juni 1998), hvis det er sannsynlig kontakt med HIV-infisert materiale (blod, andre væsker), er det påtrengende nødvendig å foreskrive kombinasjonsbehandling med Retrovir ® innen 1-2 timer fra infeksjonsøyeblikket og Epivir ® . Ved høy risiko for infeksjon bør et legemiddel fra gruppen proteasehemmere inkluderes i behandlingsregimet. Profylaktisk behandling anbefales i 4 uker. Til tross for rask oppstart av behandling med antiretrovirale legemidler, kan utviklingen av serokonversjon ikke utelukkes.
Symptomer som forveksles med bivirkninger på behandling med Retrovir ® kan være en manifestasjon av den underliggende sykdommen eller en reaksjon på å ta andre legemidler som brukes til å behandle HIV-infeksjon. Sammenhengen mellom de utviklede symptomene og effekten av medikamentet Retrovir ® er ofte svært vanskelig å fastslå, spesielt med et avansert klinisk bilde av HIV-infeksjon. I slike tilfeller er det mulig å redusere dosen av stoffet eller avbryte det.
Retrovir ® kurerer ikke HIV-infeksjon, og pasienter har fortsatt risiko for å utvikle opportunistiske infeksjoner og maligniteter på grunn av immunsuppresjon. Retrovir ® reduserer risikoen for å utvikle opportunistiske infeksjoner. Data om risikoen for å utvikle lymfomer ved bruk av legemidlet er begrenset.
Bivirkninger fra det hematopoetiske systemet
Anemi (vanligvis observert 6 uker etter oppstart av behandling med Retrovir®, men kan noen ganger utvikles tidligere), nøytropeni (utvikler seg vanligvis 4 uker etter oppstart av behandling med Retrovir®, men noen ganger tidligere), leukopeni kan oppstå i de senere stadier av HIV-infeksjon i pasienter som får Retrovir ® , spesielt i høye doser (1200-1500 mg/dag), og med redusert benmargshematopoiese før behandling.
Mens du tar Retrovir ® hos pasienter med et avansert klinisk bilde av HIV-infeksjon, er det nødvendig å overvåke hematologiske parametere minst en gang annenhver uke i løpet av de første 3 månedene av behandlingen, og deretter månedlig. I de tidlige stadiene av HIV-infeksjon (med uutarmede reserver av benmargshematopoiesis) utvikles sjelden uønskede reaksjoner fra det hematopoietiske systemet, så generelle blodprøver kan utføres sjeldnere, avhengig av pasientens generelle tilstand (en gang hver 1.-3. måneder).
Hvis hemoglobininnholdet synker til 75-90 g/l (4,65-5,59 mmol/l) eller antall nøytrofiler synker til 0,75-1,0 * 10 9 / l, bør den daglige dosen av Retrovir ® reduseres til gjenoppretting av blodtellingen eller Retrovir ® er kansellert i 2-4 uker til blodtellingen er gjenopprettet. Vanligvis går blodbildet tilbake til det normale etter 2 uker, hvoretter stoffet Retrovir ® i redusert dose kan forskrives på nytt. Til tross for å redusere dosen av Retrovir ® , kan alvorlig anemi kreve blodtransfusjoner.
Strålebehandling forsterker den myelosuppressive effekten av zidovudin.
Laktacidose og alvorlig hepatomegali med steatose
Disse komplikasjonene kan være dødelige både ved monoterapi med Retrovir ® og ved bruk av Retrovir ® som en del av kombinasjonsbehandlingen. Kliniske tegn på disse komplikasjonene kan inkludere svakhet, anoreksi, plutselig uforklarlig vekttap, gastrointestinale symptomer og luftveissymptomer (kortpustethet og takypné).
Forsiktighet bør utvises når legemidlet forskrives til pasienter, spesielt med risikofaktorer for leversykdom. Risikoen for å utvikle disse komplikasjonene øker hos kvinner. Retrovir bør seponeres i alle tilfeller av kliniske eller laboratoriemessige tegn på laktacidose eller levertoksisitet, som kan inkludere hepatomegali med steatose, selv i fravær av økt transaminaseaktivitet.
Omfordeling av subkutant fettvev
Omfordeling og/eller akkumulering av subkutant fett, inkludert sentral fedme, økt fett på baksiden av nakken («buffalo hump»), redusert subkutant fett i ansiktet og ekstremiteter, forstørrede brystkjertler, økte serumlipider og blodsukker ble notert både i kombinasjon og separat hos noen pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling.
Til dags dato har alle legemidler i klassen proteasehemmere (PI) og nukleosid revers transkriptasehemmere (NRTI) blitt assosiert med en eller flere spesifikke bivirkninger assosiert med et vanlig syndrom ofte kalt lipodystrofi. Data indikerer imidlertid at det er forskjeller i risikoen for å utvikle dette syndromet mellom spesifikke representanter for terapeutiske klasser.
I tillegg har lipodystrofisyndrom en multifaktoriell etiologi, for eksempel spiller faktorer som stadium av HIV-infeksjon, høy alder og varighet av antiretroviral terapi en viktig, muligens potensierende rolle.
De langsiktige konsekvensene av dette fenomenet er foreløpig ukjente. Klinisk evaluering bør inkludere fysisk undersøkelse for å vurdere forekomsten av subkutan fettomfordeling. En studie av serumlipid- og blodsukkerkonsentrasjoner bør anbefales. Lipidforstyrrelser bør behandles som klinisk indisert.
Immunrekonstitusjonssyndrom
Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt, under oppstart av antiretroviral behandling, er en forverring av den inflammatoriske prosessen mulig på bakgrunn av asymptomatisk eller gjenværende opportunistisk infeksjon, noe som kan forårsake alvorlig forverring av tilstanden eller forverring av symptomer. Vanligvis er slike reaksjoner beskrevet i de første ukene eller månedene etter oppstart av antiretroviral behandling. De viktigste eksemplene? cytomegalovirus retinitt, generalisert og/eller fokal mykobakteriell infeksjon og Pneumocystis pneumoni ( P. carinii). Eventuelle symptomer på betennelse må identifiseres umiddelbart og behandling igangsettes om nødvendig.
Samtidig infeksjon med HIV og viral hepatitt C
En økning i ribavirinindusert anemi er rapportert hos HIV-infiserte pasienter som får samtidig zidovudinbehandling, men den nøyaktige mekanismen for dette fenomenet er ukjent. Derfor anbefales ikke kombinert bruk av ribavirin og zidovudin. Det antiretrovirale regimet bør endres til et regime som ikke inneholder zidovudin, spesielt hos pasienter med zidovudin-indusert anemi i anamnesen. Påvirkning på evnen til å kjøre kjøretøy og maskiner
Effekten av Retrovir® på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner er ikke undersøkt. Imidlertid er en negativ effekt på disse evnene usannsynlig basert på farmakokinetikken til stoffet. Når du bestemmer deg for om du skal kjøre bil eller flytte maskiner, bør du imidlertid ta hensyn til pasientens tilstand og muligheten for å utvikle bivirkninger (svimmelhet, døsighet, sløvhet, kramper). Utgivelsesskjema
Oral oppløsning, 50 mg/5 ml, 200 ml.
200 ml i en gul glassflaske, lukket med en polyetylenhette utstyrt med en manipulasjonssikker enhet. En flaske sammen med doseringssprøyte av plast, adapter og bruksanvisning i en pappeske. Best før dato
2 år.
Må ikke brukes etter utløpsdatoen som er angitt på emballasjen. Lagringsforhold
Ved en temperatur ikke høyere enn 30°C.
Oppbevares utilgjengelig for barn. Ferieforhold
På resept. Produsent
"GlaxoSmithKline Inc."/ GlaxoSmithKline Ink. Canada, L5N 6L4, Ontario, Mississauga, Mississauga Road North, 7333/7333, Mississauga Road North, Mississauga, Ontario, L5N 6L4, Canada Navn og adresse til den juridiske enheten hvis navn registreringsbeviset ble utstedt
ViiV Healthcare UK Limited UK, TW8 9GS Middlesex, Brentford, Great West Road 980 / 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Storbritannia For mer informasjon kontakt:
CJSC "GlaxoSmithKline Trading" 121614, Moskva, st. Krylatskaya, 17, byg. 3, fl. 5, Business Park "Krylatsky Hills"

Doseringsform:  Infusjonsoppløsning. Sammensetning:

Komponenter
Aktivt stoff
Zidovudin
Hjelpestoffer
Konsentrert saltsyre
Natriumhydroksid
Vann til injeksjoner

Merknader:

Det brukes konsentrert saltsyre eller natriumhydroksid.

Beskrivelse:

En gjennomsiktig eller lett opaliserende fargeløs løsning, praktisk talt fri for mekaniske inneslutninger.

Farmakoterapeutisk gruppe:Antiviralt [HIV] middel. ATX:  

J.05.A.F.01 Zidovudine

Farmakodynamikk:

Virkningsmekanismen

Zidovudin er et antiviralt medikament, en tymidinanalog, svært aktiv in vitro mot retrovirus, inkludert humant immunsviktvirus (HIV). gjennomgår fosforylering i både infiserte og intakte celler for å danne monofosfat via cellulær tymidinkinase. Den påfølgende fosforyleringen av zidovudinmonofosfat til zidovudindifosfat og deretter til zidovudintrifosfat katalyseres av henholdsvis cellulær tymidylatkinase og uspesifikke kinaser.

Zidovudintrifosfat virker som en hemmer og et substrat for viral revers transkriptase. Dannelsen av proviralt DNA blokkeres ved inkorporering av zidovudintrifosfat i kjeden, noe som fører til kjedeterminering. Konkurransen til zidovudintrifosfat for HIV revers transkriptase er omtrent 100 ganger sterkere enn for cellulær human DNA-polymerase a.

Antagonisme mellom zidovudin og andre antiretrovirale legemidler (, og) ble ikke observert in vitro.

Utviklingen av resistens mot tymidinanaloger (er en av dem) skjer som et resultat av gradvis akkumulering av spesifikke mutasjoner i 6 kodoner (41, 67, 70, 210, 215 og 219) av HIV revers transkriptase. Virus får fenotypisk resistens mot tymidinanaloger som et resultat av kombinerte mutasjoner i kodon 41 og 215 eller akkumulering av minst 4 av 6 mutasjoner. Disse mutasjonene forårsaker ikke kryssresistens mot andre nukleosidanaloger, noe som tillater fremtidig bruk av andre revers transkriptasehemmere for behandling av HIV-infeksjon.

To typer mutasjoner fører til utvikling av multippel medikamentresistens.

I ett tilfelle forekommer mutasjoner i kodon 62, 75, 77, 116 og 151 av HIV revers transkriptase, og i det andre tilfellet snakker vi om en T69S-mutasjon med innsetting av 6 nitrogenbasepar i denne posisjonen, som er ledsaget av forekomsten av fenotypisk resistens mot zidovudin, og også mot andre nukleosid revers transkriptasehemmere (NRTI). Begge typer av disse mutasjonene begrenser betydelig terapeutiske alternativer for HIV-infeksjon.

En reduksjon i in vitro-sensitiviteten til HIV-isolater for zidovudin ble observert under langtidsbehandling av HIV-infeksjon med zidovudin. Tilgjengelige data indikerer at i de tidlige stadiene av HIV-infeksjon er hyppigheten og omfanget av in vitro desensibilisering betydelig mindre enn i senere stadier av sykdommen.

Foreløpig er sammenhengen mellom sensitivitet for zidovudin in vitro og den kliniske effekten av behandlingen ikke studert. In vitro følsomhetstesting er ikke standardisert og resultatene kan variere avhengig av metodiske faktorer.

In vitro-studier av zidovudin i kombinasjon med lamivudin har vist at zidovudin-resistente virusisolater blir følsomme for zidovudin samtidig som de oppnår resistens mot lamivudin. Kliniske studier har vist at bruk av zidovudin i kombinasjon med lamivudin forsinker fremveksten av zidovudin-resistente virusstammer hos pasienter som ikke tidligere har fått antiretroviral behandling (APT). er mye brukt som en komponent av kombinasjons-APT sammen med andre antiretrovirale legemidler av samme klasse (NRTI) eller andre klasser (HIV-proteasehemmere (HIV PI), ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere (NNRTIs)).

Farmakokinetikk:

Suging

Hos pasienter som fikk en timelig infusjon av stoffet Retrovir i en dose på 1-5 mg/kg 3-6 ganger daglig, var farmakokinetikken til zidovudin doseuavhengig. Gjennomsnittlig steady-state maksimum (C ssmax) og minimum (C ssmin) plasmakonsentrasjon av zidovudin hos voksne etter en 1-times infusjon på 2,5 mg/kg hver 4. time var henholdsvis 4,0 og 0,4 µmol (eller 1,1 og 0,1). µg/ml).

Fordeling

I studier med intravenøst ​​zidovudin var gjennomsnittlig terminal plasmahalveringstid 1,1 timer, gjennomsnittlig total clearance var 27,1 ml/min/kg, og det tilsynelatende distribusjonsvolumet var 1,6 l/kg.

Hos voksne var gjennomsnittlig forhold mellom zidovudinkonsentrasjoner i cerebrospinalvæske og plasma 2 timer etter dosering ca. 0,5. Data viser at den krysser morkaken og finnes i fostervann og fosterblod. er også funnet i sæd og morsmelk.

Plasmaproteinbindingen er relativt lav, 34-38 %, så interaksjoner med andre legemidler som påvirker bindingen av zidovudin til plasmaproteiner er usannsynlig.

Metabolisme

Zidovudin 5'-glukuronid er den viktigste endelige metabolitten av zidovudin, bestemt i plasma og urin og utgjør omtrent 50-80 % av legemiddeldosen som skilles ut av nyrene. 3"-amino-3"-deoksytymidin (AMT) ble identifisert som en metabolitt av zidovudin etter intravenøs administrering av legemidlet.

Fjerning

Renal clearance av zidovudin er mye større enn clearance av kreatinin, noe som indikerer den dominerende eliminasjonen av zidovudin ved tubulær sekresjon.

Spesielle pasientgrupper

Barn

Hos barn over 5-6 måneder er farmakokinetiske parametere lik de hos voksne. Etter intravenøs administrering av zidovudin i en dose på 80 mg/m2, 120 mg/m2 og 160 mg/m2 kroppsoverflate, er Cssmax-verdiene 1,46 μg/ml, 2,26 μg/ml og 2,96 μg/ ml, henholdsvis. Hos barn varierte det gjennomsnittlige forholdet mellom konsentrasjonen av zidovudin i cerebrospinalvæsken og blodplasma fra 0,52 til 0,85 0,5-4 timer etter oral inntak av legemidlet og var 0,87 1-5 timer etter en times intravenøs infusjon. Under intravenøs infusjon er det gjennomsnittlige forholdet mellom legemiddelkonsentrasjoner i plasma og cerebrospinalvæske ved steady state ca. 0,24. Ved intravenøs administrering er gjennomsnittlig halveringstid og total clearance henholdsvis 1,5 timer og 30,9 ml/min/kg. Hovedmetabolitten er zidovudin 5'-glukuronid. Etter intravenøs administrering utskilles 29 % av legemiddeldosen uendret gjennom nyrene, 45 % av dosen skilles ut som glukuronid.

Renal clearance av zidovudin overstiger clearance av kreatinin betydelig, noe som indikerer betydelig tubulær sekresjon.

Farmakokinetiske data indikerer at glukuronidering av zidovudin i

hos nyfødte og spedbarn er redusert, noe som fører til økt biotilgjengelighet. En reduksjon i clearance og en lengre halveringstid er registrert hos nyfødte yngre enn 14 dager, deretter blir de farmakokinetiske parametrene lik de hos voksne.

Eldre pasienter

Farmakokinetikken til zidovudin hos pasienter over 65 år er ikke studert.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Hos pasienter med progressiv nedsatt nyrefunksjon økes den maksimale plasmakonsentrasjonen av zidovudin med 50 % sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon. Den systemiske eksponeringen av zidovudin (areal under konsentrasjon-tid-kurven (AUC)) øker med 100 %, halveringstiden endres ikke signifikant. Når nyrefunksjonen er nedsatt, observeres en betydelig akkumulering av hovedmetabolitten til zidovudin 5'-glukuronid, men ingen tegn til toksiske effekter påvises.

Hemodialyse og peritonealdialyse påvirker ikke utskillelsen av zidovudin, mens utskillelsen av zidovudin 5'-glukuronid økes.

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Hvis leverfunksjonen er nedsatt, kan akkumulering av zidovudin oppstå på grunn av redusert glukuronidering, noe som kan kreve dosejustering av legemidlet, men siden det kun er begrensede data tilgjengelig, kan det ikke gis nøyaktige anbefalinger.

Svangerskap

Farmakokinetikken til zidovudin ble undersøkt i en studie med 8 kvinner i siste trimester av svangerskapet. Etter hvert som graviditeten utviklet seg, ble det ikke observert tegn til akkumulering av zidovudin. Farmakokinetikken til zidovudin var lik den hos ikke-gravide voksne. Plasmakonsentrasjonen av zidovudin hos spedbarn ved fødselen var lik plasmakonsentrasjonen hos mødre, i samsvar med passiv passasje av zidovudin gjennom placenta.

Indikasjoner:

Alvorlige manifestasjoner av HIV-infeksjon hos pasienter med AIDS når det er umulig å ta Retrovir oralt.

HIV-infeksjon hos gravide kvinner, fra og med 14. svangerskapsuke, og deres nyfødte barn for å redusere hyppigheten av vertikal overføring av HIV.

Kontraindikasjoner:

Overfølsomhet overfor zidovudin eller andre komponenter i legemidlet;

nøytropeni (nøytrofiltall mindre enn 0,75 x 10 9/l);

Redusert hemoglobininnhold (mindre enn 75 g/l eller 4,65 mmol/l).

Forsiktig:

Det anbefales å foreskrive stoffet med forsiktighet til pasienter under 3 måneder, fordi Begrensede data tillater oss ikke å formulere klare anbefalinger om doseringsregimet for legemidlet for undertrykkelse av benmargshematopoiesis, mangel på vitamin B12 og folsyre og leversvikt.

Graviditet og amming:

Fertilitet

Det er ingen data om effekten av stoffet Retrovir® på kvinners reproduktive funksjon. Hos menn påvirker ikke inntak av Retrovir® sædsammensetning, morfologi og sædmotilitet.

Svangerskap

Zidovudin krysser placenta. Retrovir kan kun brukes før 14 uker av svangerskapet hvis den potensielle fordelen for moren oppveier risikoen for fosteret. Det har vært rapporter om svake, forbigående økninger i serumlaktatkonsentrasjoner, som kan skyldes mitokondriell dysfunksjon hos nyfødte og spedbarn eksponert for NRTIs i utero eller perinatale perioder.

Den kliniske betydningen av forbigående økninger i serumlaktatkonsentrasjoner er ukjent. Det er svært sjeldne rapporter om utviklingsforsinkelser, anfall og andre nevrologiske lidelser (for eksempel økt muskeltonus). En årsakssammenheng mellom disse hendelsene og intrauterin eller perinatal eksponering for NRTI er imidlertid ikke fastslått. Disse dataene påvirker ikke gjeldende anbefaling for bruk av APT under graviditet for å forhindre vertikal overføring av HIV.

Forebygging av overføring av HIV fra mor til foster

I ACTG 076-studien resulterte bruk av zidovudin etter 14 ukers graviditet etterfulgt av neonatal administrering i en reduksjon i forekomsten av vertikal overføring av HIV (infeksjonsrate på 23 % i placebogruppen sammenlignet med 8 % i zidovudingruppen). Oral zidovudinbehandling ble startet mellom 14 og 34 uker av svangerskapet og fortsatte til fødselen startet. Under fødselen ble det administrert intravenøst. Nyfødte fikk det oralt inntil 6 ukers alder. Nyfødte som ikke var i stand til å ta stoffet oralt, ble gitt ved injeksjon. I en studie resulterte zidovudin monoterapi administrert oralt til gravide kvinner fra 36 ukers svangerskap frem til fødselen i en signifikant reduksjon i forekomsten av mor-til-foster-overføring av HIV (infeksjonsrate på 19 % i placebogruppen versus 9 % i zidovudingruppen). I denne studien ammet ikke mødre sine spedbarn. Langtidseffektene av zidovudin hos barn som eksponeres for det i utero eller neonatale perioder er ukjent. Basert på data om kreftfremkallende egenskaper og mutagenitet hos dyr, kan muligheten for kreftfremkallende effekter hos mennesker ikke utelukkes fullstendig. Betydningen av disse dataene for infiserte og uinfiserte spedbarn eksponert for zidovudin er ukjent. Gravide kvinner som vurderer bruk av zidovudin under graviditet bør imidlertid vurdere disse dataene.

Ammingsperiode

Fra hematopoiesen og lymfesystemet

Vanlige: anemi (som kan kreve blodtransfusjoner), nøytropeni og leukopeni. Anemi oppstår oftere ved inntak av høye doser av legemidlet (1200-1500 mg/dag) og hos pasienter i senere stadier av HIV-infeksjon, spesielt når konsentrasjonen av CD4-lymfocytter er mindre enn 100 celler/μl. Som et resultat kan dosereduksjon eller seponering av behandlingen være nødvendig. Forekomsten av nøytropeni var høyere hos pasienter som hadde lave nøytrofiltall, hemoglobinnivåer og serumvitamin B12-nivåer før behandling.

Mindre vanlige: trombocytopeni og pancytopeni (med benmargshypoplasi).

Sjelden: ekte erytrocyttaplasi.

Svært sjelden: aplastisk anemi.

Metabolisme og ernæring

Vanlige: hyperlaktatemi.

Sjelden: melkesyre, anoreksi. Omfordeling og/eller akkumulering av subkutant fett (utviklingen av dette fenomenet avhenger av mange faktorer, inkludert kombinasjonen av antiretrovirale legemidler).

Fra det sentrale og perifere nervesystemet

Svært vanlig: hodepine.

Vanlige: svimmelhet.

Sjelden: søvnløshet, parestesi, døsighet, redusert tankehastighet, kramper.

Fra den mentale sfæren

Sjelden: angst, depresjon.

Fra det kardiovaskulære systemet

Sjelden: kardiomyopati.

Fra luftveiene, brystorganene og mediastinum

Mindre vanlige: kortpustethet.

Sjelden: hoste.

Fra mage-tarmkanalen

Svært vanlig: kvalme.

Vanlige: oppkast, magesmerter, diaré.

Mindre vanlige: flatulens.

Sjelden: pigmentering av munnslimhinnen, smaksforstyrrelser, dyspepsi.

Fra leveren, galleveiene og bukspyttkjertelen

Vanlige: økte bilirubinnivåer og leverenzymaktivitet.

Sjelden: leverskade, slik som alvorlig hepatomegali med steatose; pankreatitt.

Fra huden og subkutant fett

Mindre vanlige: utslett, kløende hud.

Sjelden: pigmentering av negler og hud, urticaria, økt svette.

Fra muskel- og skjelettsystemet

Vanlige: myalgi.

Mindre vanlige: myopati.

Fra urinsystemet

Sjelden: hyppig vannlating.

Fra det endokrine systemet

Sjelden: gynekomasti.

Generelle og lokale reaksjoner

Ofte: ubehag.

Mindre vanlige: feber, generalisert smertesyndrom, asteni.

Sjelden: frysninger, brystsmerter, influensalignende syndrom.

Bivirkninger som oppstår ved bruk av stoffet Retrovir® for å forhindre overføring av HIV-infeksjon fra mor til foster

Gravide kvinner tåler Retrovir® godt i anbefalte doser. Hos barn observeres en reduksjon i hemoglobinnivået, som imidlertid ikke krever blodoverføringer. Anemi forsvinner 6 uker etter fullført behandling med Retrovir®.

Overdose:

Symptomer

Mulig følelse av tretthet, hodepine, oppkast; svært sjelden - endringer i blodparametre. Det er én rapport om overdosering med en ukjent mengde zidovudin, hvor konsentrasjonen av zidovudin i blodet var 16 ganger den vanlige terapeutiske konsentrasjonen, men det var ingen kliniske, biokjemiske eller hematologiske symptomer.

Ved bruk i kliniske studier med maksimal dose på 7,5 mg/kg kroppsvekt infundert hver 4. time i 2 uker, opplevde en av 5 pasienter angst, de resterende 4 pasientene utviklet ingen bivirkninger.

Behandling

Symptomatisk terapi. Hemodialyse og peritonealdialyse er ikke særlig effektive for å fjerne zidovudin fra kroppen, men øker fjerningen av glukuronidmetabolitten.

Interaksjon:

Zidovudin skilles primært ut som en inaktiv metabolitt, som er et glukuronidkonjugat dannet i leveren. Legemidler med lignende eliminasjonsvei kan potensielt hemme metabolismen av zidovudin. brukes i kombinasjon APT sammen med andre NRTIer og legemidler fra andre grupper (HIV II, NNRTIs).

Listen over interaksjoner oppført nedenfor bør ikke betraktes som uttømmende, men de er typiske for legemidler som krever forsiktig bruk med zidovudin.

Innvirkning på evnen til å kjøre kjøretøy. ons og pels.:

Effekten av Retrovir® på evnen til å kjøre bil eller betjene maskiner er ikke undersøkt. Imidlertid er en negativ effekt på disse evnene usannsynlig basert på farmakokinetikken til stoffet. Når du bestemmer deg for om du skal kjøre bil eller flytte maskiner, bør du imidlertid ta hensyn til pasientens tilstand og muligheten for å utvikle bivirkninger (svimmelhet, døsighet, sløvhet, kramper).

Frigjøringsform/dosering:

Infusjonsvæske 10 mg/ml.

Pakke:

Infusjonsoppløsning på 200 mg/20 ml i en nøytral lysbeskyttende glassflaske med en klorbutylgummipropp og en aluminiumshette med plastinnsats.

5 flasker hver i en plastblisterpakning sammen med bruksanvisning legges i en pappeske.

Lagringsforhold:

Ved en temperatur som ikke overstiger 30°C på et sted beskyttet mot lys.

Oppbevares utilgjengelig for barn.

Best før dato:

Må ikke brukes etter utløpsdatoen som er angitt på emballasjen.

Vilkår for utlevering fra apotek: På resept Registreringsnummer: P N014790/01 Registreringsdato: 19.12.2008 Eier av registreringsbeviset:ViiV Healthcare UK Limited Storbritannia Produsent:   Representasjonskontor:  GlaxoSmithKline Trading, JSC Informasjonsoppdateringsdato:   25.10.2015 Illustrerte instruksjoner