Прямые ингибиторы ренина механизм действия. Лечение гипертонической болезни. Гипертония как причина инфарктов и инсультов

Действие ингибитора ренина алискирена (торговое название Расилез) направлено на снижение артериального давления крови. Он останавливает цепь превращений ангиотензина и способствует расширению артерий. Назначается пациентам с гипертензией, дает устойчивый эффект. Может быть рекомендован при сопутствующем сахарном диабете, ожирении и нефропатии.

📌 Читайте в этой статье

Механизм действия ингибитора ренина

При снижении объема циркулирующей крови или недостаточном ее поступлении в почечные артерии (спазм, атеросклероз) в почках начинает вырабатываться ренин. Он запускает цепь биохимических реакций последовательного превращения – ангиотензиноген-ангиотензин 1-ангиотензин 2. Именно последний пептид является сильным сосудосуживающим веществом, которое:

провоцирует выброс адреналина, норадреналина и дофамина надпочечниками;
способствует высвобождению катехоламинов из нервных окончаний;
увеличивает образование альдостерона (задерживает натрий и воду);
активизирует синтез веществ, усиливающих воспалительную реакцию и процессы замещения функционирующих клеток соединительной тканью (фиброз и склероз).

В результате всех этих действий повышается уровень крови. У алискирена (прямого ингибитора ренина) есть очень важная особенность, которая отличает его от ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов.

При снижении количества ангиотензина 2 почки по механизму обратной связи увеличивают образование ренина. Расилез тормозит активность ренина, разрывая этот порочный круг, что приводит к существенному уменьшению риска острых нарушений кровообращения.

Как помогает при гипертензии прямой ингибитор ренина

Доказано, что Расилез обеспечивает снижение артериального давления на протяжении суток, в том числе и в опасное время для сосудистых катастроф – ранние утренние часы. Через 10 — 15 дней почти у всех пациентов отмечается гипотензивная реакция, восстанавливаются нормальные значения гемодинамических показателей. Такой эффект не изменяется на протяжении года при условии регулярного применения.

После отмены препарата давление повышается плавно на протяжении 4 — 6 недель до исходных значений без резких скачков и роста активности ренина. Спустя месяц после прекращения приема показатели все еще остаются сниженными.

Первая доза Расилеза не вызывает чрезмерного падения давления и возрастания в ответ на расширение артерий. Препарат используется как для монотерапии, так и в сочетании с ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина, каналов кальция, мочегонными.

Показания к назначению Расилеза

Препарат рекомендуется при гипертонической болезни и симптоматических артериальных гипертензиях. Он позволяет достичь рекомендуемого уровня артериального давления при сопутствующем сахарном диабете без риска повышения содержания глюкозы крови. Величина гипотензивного эффекта не зависит от массы тела, возраста, пола больного.

Расилез хорошо переносится при , . При лечении пациентов с сахарным диабетом, осложненном нефропатией, отмечено уменьшение потери белка с мочой.

Режим дозирования

Назначение препарата бывает для самостоятельной терапии, его также включают в комплексное лечение для усиления гипотензивного действия других медикаментов. Таблетки пьют один раз в день, вначале по 150 мг, затем после 2 недель применения при неудовлетворительном результате доза повышается до 300 мг в сутки. Прием пищи не влияет на усвоение Расилеза. Желательно ежедневно использовать лекарство в одно и то же время.

Для пожилых людей и при нарушении функции печени и почек (легкой и умеренной степени) коррекция дозы не требуется.

Противопоказания

Не рекомендуется применение Расилеза при установленной непереносимости компонентов таблеток или тяжелой почечной и печеночной недостаточности. С осторожностью он назначается пациентам с такими диагнозами:

нефротический синдром;
сужение одной или двух артерий почек;
декомпенсированное течение сахарного диабета;
сниженный объем циркулирующей крови и содержание натрия;
повышенная концентрация калия крови;
недостаточность почек, требующая регулярного гемодиализа.

Нет данных о безопасности применения при единственной почки, после пересадки почек, у детей и подростков до 18 лет.

Опасны ли ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы при беременности

Установлено, что прием средств, действующих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему беременными женщинами приводит к нарушению развития плода и тяжелому состоянию новорожденных. Это повышает риск патологий, которые могут вызвать их смерть. В связи с этим при назначении препарата в детородном возрасте пациентки должны быть проинформированы о необходимости надежной контрацепции в период терапии.

Если все же беременность наступила, то следует немедленно отменить препарат. Из-за недостаточности данных о проникновении алискирена в грудное молоко он считается противопоказанным в период лактации.

Побочные реакции

Одним из достоинств Расилеза является его хорошая переносимость и относительная безопасность. Чаще всего у пациентов отмечаются кожная сыпь, зуд и диарея. Незначительно понижается содержание гемоглобина и повышается уровень калия крови. Эти состояния протекают в легкой форме и не требуют дополнительного лечения или отмены препарата. На фоне длительной терапии не выявлено изменений показателей углеводного или липидного обмена, содержания мочевой кислоты.

Стоимость ингибитора ренина и препараты-аналоги

Расилез выпускается Новартис фарма (Швейцария) в таблетках по 150 и 300 мг. В упаковке может содержаться 14 и 28 штук. По предоставленным данным, средняя стоимость медикамента составляет:

таблетки 150 мг №28 – 3100 рублей;
таблетки 300 мг №28 – 3450 рублей, 1560 гривен.

Других препаратов, содержащих алискирен, среди зарегистрированных медикаментов в России и Украине нет. Он входит в состав комбинированных лекарственных средств с торговыми наименованиями:

Ко-Расилез (содержит 150 или 300 мг алискирена и 12,5 или 25 мг гидрохлортиазида);
Расилам (помимо 150 или 300 мг алискирена в таблетку входит 5 или 10 мг амлодипина).

Прямые ингибиторы ренина применяются для лечения артериальной гипертензии. Представителем этой группы препаратов является Расилез. Он помогает эффективно и безопасно понизить давление крови. Применяется при недостаточной эффективности основных гипотензивных средств как монопрепарат или входит в комбинированную терапию. Хорошо переносится, не нарушает обменных процессов, при отмене нет синдрома рикошета.

Противопоказан при беременности и тяжелой почечной или печеночной недостаточности. Имеет высокую стоимость, полных аналогов в аптечных сетях нет.

Полезное видео

Смотрите на видео о ренин-ангиотензин-альдостероновой системе:

Читайте также

Современные, новейшие и самые лучшие препараты для лечения гипертонии позволяют контролировать свое состояние с наименьшими последствиями. Какие препараты выбора назначают врачи?

Назначаются сартаны и препараты, их содержащие, при необходимости снизить давление. Есть специальная классификация лекарственных средств, а также их делят на группы. Можно выбрать комбинированные или последнего поколения в зависимости от проблемы.

Врач практически в 100% случаев назначит адреноблокаторы при гипертонии. Некоторые из применяемых могут оказаться под запретом. Какие препараты назначит - альфа или бета блокаторы?

При лечении гипертонии в некоторые препараты входит вещество эпросартан, применение которого помогает нормализовать давление. Влияние взято за основу в таком лекарственном средстве, как Теветен. Есть аналоги со схожим действием.

Измениться давление при стрессе может как в сторону повышения, так и снизиться. Почему так происходит? Какие принимать препараты при повышенном или низком давлении?

Препарат эналаприл при гипертонии помогает многим пациентам. Есть и аналогичные ингибиторы апф, которыми можно его заменить при лечении - каптоприл, энап. Как часто принимать от давления?

В настоящее время получено значительное количество антагонистов фолиевой кислоты. В зависимости от их структуры, их подразделяют на конкурентные и неконкурентные ингибиторы.

Влияние активаторов и ингибиторов на активность ферментов

Доказанность действия различных ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при различных заболеваниях

Интерес к непосредственной фармакологической блокаде активного ренина определяется необхождимостью устранения его гемодинамических и тканевых эффектов, реализующихся во многом через взаимодействие с прорениновыми рецепторами. Контроль активности ренина позволяет рассчитывать на эффективное управление большинства компонентов ренин-ангитензин-альдостероновой системы. В связи с этим прямой ингибитор ренина алискирен, эффективность которого удалось продемонстрировать в крупных контролируемых клинических исследованиях, может оказаться особенно эффективным с точки зрения предупреждения почечного поражения у больных артериальной гипертензией.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II сегодня - принципиально важный компонент стратегии длительного ведения больных АГ высокого и очень высокого риска, а также сахарного диабета типа 2, хронической сердечной недостаточности и хронических заболеваний почек с протеинурией. Диапазон применения антагонистов альдостерона несколько уже - их используют для лечения хронической сердечной недостаточности и особых вариантов АГ, в частности, возникающей при первичном гиперальдостеронизме, а также не уступающей стандартным комбинациям антигипертензивных препаратов. В настоящее время, спустя 110 лет после открытия ренина, можно утверждать, что прямая блокада его эффектов приобрела статус самостоятельного подхода к антигипертензивной терапии, имеющей ряд свойств, не характерных для препаратов, блокирующих РААС на других уровнях.

■ РАСИЛЕЗ (Rasilesi)

Синоним: Алискирен.

Фармакологическое действие. Селективный ингибитор ренина непептидной структуры, обладающий выраженной активностью. Секреция ренина почками и активация РААС происходит при снижении ОЦК и почечного кровотока. Ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате чего образуется ангиотензин I, который с помощью АПФ преобразуется в активный ангиотензин II. Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, стимулируя высвобождение катехоламинов, усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию Na + , что, приводит к повышению АД. Длительное повышение ангиотензина II стимулирует выработку медиаторов воспаления и фиброза, что приводит к поражению органов-мишеней. Ангиотензин П уменьшает секрецию ренина по механизму отрицательной обратной связи. Таким образом расилез снижает активность ренина в плазме в отличие от АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина. Алискирен нейтрализует подавление отрицательной обратной связи, в результате чего снижается активность ренина (на 50-80% у больных с артериальной гипертензией), а также концентрация ангиотензина I и ангиотензина II. При приеме в дозе 150 мг и 300 мг 1 раз в сутки отмечается дозозависимое снижение систолического и диастолического АД в течение 24 часов. Устойчивый гипотензивный клинический эффект (снижение АД на 85-90% от максимального) достигается через 2 недели после начала терапии в дозе 150 мг 1 раз в сутки. Монотерапия при сахарном диабете позволяет достичь эффективного и безопасного снижения АД; при комбинации с рамиприлом приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с монотерапией каждым препаратом в отдельности.

Показания к применению. Артериальная гипертензия.

Противопоказания. Гиперчувствительность, ангионевротический отек в анамнезе при применении расилеза, тяжелая печеночная недостаточность, тяжелая ХПН, нефротический синдром, реноваскулярная гипертензия, гемодиализ, одновременный прием циклоспорина, беременность, период лактации, детский возраст (до 18 лет).

С осторожностью. Односторонний или двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, сахарный диабет, снижение ОЦК, гипонатриемия, гиперкалиемия, состояние после трансплантации почки.

Способ применения и дозы. Внутрь, независимо от приема пищи, начальная и поддерживающая доза - 150 мг 1 раз в сутки; при необходимости дозу увеличивают до 300 мг 1 раз в сутки.

Побочное действие. Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея. Со стороны кожных покровов: нечасто - кожная сыпь. Прочие: сухой кашель (0,9% в сравнении с 0,6% при приеме плацебо), ангионевротический отек.

Форма выпуска: таблетки по 150 мг и 300 мг № 28.

История изучения ренин-ангиотензинальдостероновой системы (РААС), оказавшаяся наиболее успешной с точки зрения разработки подходов к фармакологической модуляции ее активности, позволяющих продлить жизнь пациентов с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями, началась 110 лет назад. Когда был идентифицирован ренин – первый компонент. В дальнейшем в экспериментальных и клинических исследованиях удалось уточнить физиологическую роль ренина и его значение в регуляции активности РААС при разных патологических состояниях, ставшие основой для разработки высокоэффективной терапевтической стратегии – прямых ингибиторов ренина.

В настоящее время первый прямой ингибитор ренина Расилез (алискирен) назначение обосновано даже в тех ситуациях, когда другие блокаторы РААС – иАПФ и БРА не показаны или применение их затруднено в связи с развитием нежелательных явлений.

Еще одним обстоятельством, позволяющим рассчитывать на дополнительные по сравнению с другими блокаторами РААС возможности прямых ингибиторов ренина в защите органов-мишеней АГ, является то, что при применении препаратов, блокирующих РААС на других уровнях, по закону отрицательной обратной связи происходит как увеличение концентрации проренина, так и увеличение плазменной активности ренина. Именно этим обстоятельством отменяется нередко отмечаемое снижение эффективности иАПФ, в том числе и с точки зрения их возможностей в снижении повышенной АД. Еще в начале 1990-х годов, когда многие органопротективные эффекты иАПФ не были установлены так достоверно, как сегодня, было показано, что по мере увеличения их дозы достоверно нарастают плазменная активность ренина и плазменная концентрация ангиотензина. Наряду с иаПФ и БРА, провоцировать подъем плазменной активности ренина могут также тиазидовые и петлевые диуретики.

Первым прямым ингибитором ренина, эффективность которого была подтверждена в контролируемых клинических исследованиях III фазы, обладающим достаточной продолжительностью действия и снижающим повышенное АД даже в режиме монотерапии, стал алискирен, и его назначение сегодня можно рассматривать как инновационный подход к лечению АГ. Были проведены сопоставления его влияния на плазменную концентрацию и активность отдельных составляющих РААС с иАПФ и БРА. Оказалось, что алискирен и эналаприл почти в равной степени уменьшают плазменную концентрацию ангиотензина II, но в отличие от алискирена прием эналаприла приводил к более чем 15-кратному росту активности ренина в плазме крови. Способность алискирена предупреждать негативные изменения в балансе активности компонентов РААС была также продемонстрирована при его сопоставлении с БРА.

Объединенный анализ клинических исследования, суммарно включавших 8481 больного, получавших монотерапию алискиреном или плацебо, показал, что однократный прием алискирена в дозе 150 мг/сут. или 300 мг/сут. обуславливал снижение САД на 12,5 и 15,2 мм рт.ст. соответственно в сравнении со снижением на 5,9 мм рт.ст., плацебо (Р<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

В 2009 году опубликованы результаты многоцентрового контролируемого клинического исследования, в котором у 1124 больных АГ сравнивали эффективность алискирена и гидрохлортиазида. При необходимости к этим препаратам присоединяли амлодипин. Уже к завершению периода монотерапии стало ясным, что алискирен приводит к более выраженному снижению АД, чем гидрохлортиазиду (-17,4/-12,2 мм рт.ст. против -14,7/-10,3 мм рт.ст.; Р < 0,001)

Фармакокинетика

При приеме внутрь алисикрена биодоступность препарата составляет 2,6%, связь с белками – 47-51%, а в неизменном продолжительность периода полувыведения препарата в плазме крови – 40 часов, позволяющая рассчитывать то, что длительность его антигипертензивного действия может превышать 24 часа. При этом не происходит кумуляции препарата в организме и равновесия концентрация алискирена в плазме крови достигается между 5 и 7 днем при приеме 1 раз в сутки. Выводится кишечником (91%) в неизменном виде. Применяется в дозе 150 мг/сут., при необходимости увеличение дозы через 2 недели до 300 мг 1 раз/сут.

Показанием для назначения алискирена является АГ.

Противопоказания:

· гиперчувствительность;

· тяжелая ХПН;

· нефротический синдром;

· реноваскулярная гипертензия;

· программный гемодиализ;

· тяжелая печеночная недостаточность;

· возраст до 18 лет;

· беременные.

Побочные эффекты:

· диарея;

· кожная сыпь;

· ангионевротический отек;

Предостережения:

· двусторонний стеноз почечных артерий;

· стеноз артерии единственной почки;

· трансплантация почки;

· сахарный диабет;

· снижение ОЦК;

· гипонатриемия;

· гиперкалиемия.

Передозировка может вызвать выраженное снижение АД.

Взаимодействие

Вероятность взаимодействия с другими ЛС низкая. Не оказывает значимого влияния на фармакокинетику аторвастатина, валсартана, метформина, амлодипина. С осторожностью надо назначать вместе с солями калия, калийсберегающими диуретиками.

Алискирен хорошо комбинируется с антигипертензивными препаратами других классов – БРА, иАПФ, АК, β-АБ, диуретики, причем эффекты препаратов взаимно усиливаются. У пациентов сахарным диабетом при приеме алискирена в комбинации с иАПФ повышается частота развития гиперкалиемии (5,5%).

ЛИТЕРАТУРА

1. Бертрам Г. Катуунг // Базисная и клиническая фармакология: в 2 т. – Т.1 // Перевод с англ.. – М. – СПS: Бином – Невский диалект, 1998. – 612с.

2. Гарганеева А.А. Применение антагонистов кальция у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском в условиях амбулаторной практики // Труды XVI Российского нац. Конгресса «Человек и лекарство». – Т.2. - М., 2009. – С.29-44.

3. Диагностика и лечение артериальной гипертензии // Рекомендации. – Минск. – 2006. – 32с.

4. Документ о соглашении экспертов по блокаторам b‑адренергических рецепторов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2005. - №4. – С.99-126.

5. Кобалава Ж.Д., Оганов Р.Г., Сидоренко Б.А. Современное применение b-блокаторов. – «Кардиология». – 2001. - №3. – С. 90-102.

6. Кондри А.О. // Рациональный выбор ингибитора АПФ с позицией нефропротекции. – Репринт. – 2004. - №4. – С.3-6.

7. Лазебник Л.Б., Комисаренко И.А., Преображенская И.Н. // b-адреноблокаторы в гериатрической практике. – «РМЖ». – 2005. - №16. – С.782-787.

8. Маколкин В.И. // Клинические аспекты применения блокаторов рецепторов ангиотензина. Русский медицинский журнал. – 2004. - №5. – С.347-350.

9. Метелица В.И. // Жизненно важные антигипертензивные лекарственные средства. «Кардиология». – 1995. - №7. – С.69-84.

10. Мостбауер Г.В. Дигидропиридиновые антагонисты кальция-антигипертензивные препараты первой линии // Therapie. - №3. –М., 2010. – С.21-25.

11. Мухин Н.А., Фомин В.В. Активность ренина плазмы – фактор риска и самостоятельная мишень антигипертензивной терапии: роль алискирена // Consilium Medicum. - №7. – М., 2010. – С.3-7.

12. Поливодова С.Н., Черенок А.А., Рекалов Д.Г. // Антагонисты рецепторов ангиотензина II. – Клинические аспекты применения // Мистецтво лiкувания. – 2006. - №5. – С.347-350.

13. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии // Российские рекомендации. – М. – 2004. – 20с.

14. Пырочкин В.М., Мирончик Е.В. Роль и место норваска в профилактике сердечно-сосудистой заболеваемости: новые данные доказательной медицины. – «Медицинские новости». - №9. – 2006. – С.65-69.

15. Седьмой доклад объединенного национального комитета по предупреждению, распознаванию, оценке и лечению высокого артериального давления (США) – JNC (J HK – VII). – «Кардиология». - №7. – 2003. – С.87-91.

16. Сидоренко Б.А. Бета-адреноблокаторы: современные аспекты применения в кардиологии. – «Кардиология». – 1998. - №2. – С.84-96.

17. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов лозартан. Основы клинической фармакологии. Часть 1 // Кардиология. - №1. – М., 2003. – С.90-96.

18. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Современная классификация антагонистов кальция. – «Кардиология». - №3. – 1997. – С.96-99.

19. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Стеценко Т.М. и др. // Блокатор АТ 1 – ангиотензиновых рецепторов Лозартан. Часть 1. Основы клинической фармакологии. – «Кардиология». – 2003. - №1. – С.90-97.

20. Сиренко Ю. // Диагностика, профилактика и лечение артериальной гипертензии. – «Лiкi Украiни». – 2004. - №1. – С.6-9.

21. Сорока Н.Ф., Лемешев А.Ф. // Бета-адреноблокаторы в лечении ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии. – «Здравоохранение». – 2000. - №16. – С.782-787.

22. Ушкалова Е.А. // Фармакологические свойства амлодипина – антагониста кальция последнего поколения. – Фарматека. - №14. – 2004. – С.46-58.

23. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств. – М., 2010. – С.938.

24. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н., Борисова Е.О. и др. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний // ЗАО «Издательство и литература», 2005. – 971с.

25. Чазова И.Е., Остроумова О.Д., Бойцов С.А. Комбинированная терапия больных артериальной гипертонией. – Москва. – 2004. – 47с.

26. Чазова И.Е., Фомин В.В., Разуваев М.А. Прямой ингибитор ренина алискирен – инновационная стратегия антигипертензивной терапии // Consilium Medicum. - №1. – М. , 2009. – С.3-7.

27. A.F. Sanjuniani, V. Genelhu et al. Влияние моксонидина на симпатическую нервную систему, артериальное давление, активность ренина плазмы, альдостерон плазмы, лептин и метаболический профиль препарата у больных артериальной гипертонией и с ожирением // Обзоры клинической кардиологии. - №7. – 2006. – С.48-59.

28. Epstein M. Новый блокатор кальциевых каналов группы дигидропиридина лерканидипин // Consilium Medicum. - №1. – Т.2. – М., 2009. – С.66-75.

29. Rahmouni K., Haynes W.G., Mark A.L. Cardiovascular and sympathetic effects of leptin. Curr Hypertens Rep. – 2004. - №4. – S.II9-25.

30. Rupp H., Jacob R. et al. // Обзоры клинической кардиологии. – 2006. – №8. – С.2-41.

Кандидат химических наук О. БЕЛОКОНЕВА.

Пожалуй, сегодня нет более распространённой хронической болезни, чем гипертония (повышенное артериальное давление). Даже медленное и как бы незаметное её течение в конце концов приводит к фатальным последствиям - инфарктам, инсультам, сердечной недостаточности, поражению почек. Ещё в позапрошлом веке учёные выяснили, что в почках вырабатывается белок - ренин, вызывающий повышение давления крови в сосудах. Но лишь спустя 110 лет совместными усилиями биохимиков и фармакологов удалось найти эффективное средство, способное противостоять опасному действию давно известного вещества.

Наука и жизнь // Иллюстрации

Рис. 1. Клетки печени постоянно выбрасывают в кровоток длинный пептид ангиотензиноген.

Рис. 2. Сердечно-сосудистый континуум: путь от гипертонии до поражения сердца, сосудов, почек и других органов.

Рис. 3. Прямой ингибитор ренина (ПИР) встраивается в активный центр ренина и не даёт ему расщепить ангиотензиноген.

В начале 1990-х годов в России стало расти число сердечно-сосудистых больных. И до сих пор в нашей стране уровень смертности среди трудоспособного населения превышает европейские показатели. Особенно неустойчивыми к социальным катаклизмам оказались представители мужской половины населения. По данным Всемирной организации здравоохранения, продолжительность жизни мужчин составляет в нашей стране всего лишь 59 лет. Женщины оказались выносливее - они живут в среднем 72 года. Каждый второй гражданин нашей страны умирает от сердечно-сосудистых заболеваний и их последствий - инфарктов, инсультов, сердечной недостаточности и пр.

Одна из главных причин сердечно-сосудистых заболеваний - атеросклеротическое поражение сосудов. При атеросклерозе утолщается внутренняя оболочка сосуда, образуются так называемые бляшки, которые суживают или полностью закупоривают просвет артерии, что нарушает кровоснабжение жизненно важных органов. Основная причина атеросклеротического поражения сосудов - нарушение жирового обмена, в основном повышение содержания холестерина.

Другая, не менее важная и наиболее распространённая причина сердечно-сосудистых заболеваний - гипертоническая болезнь, которая проявляется устойчивым повышением артериального давления. Повышение артериального давления также приводит к поражению сосудов. А именно, просвет сосуда суживается, его стенка утолщается (развивается гипертрофия мышечного слоя), нарушается целостность внутренней выстилки сосуда - эндотелия. Такие изменения называются ремоделированием сосудов. Всё это приводит к тому, что поражённый атеросклерозом сосуд теряет эластичность, перестаёт пульсировать под действием кровотока. Если здоровые сосуды можно сравнить с гибкими каучуковыми трубками, передающими пульсовую волну и гасящими турбулентность кровотока, то патологические сосуды похожи на металлический трубопровод. Ремоделирование сосудов способствует прогрессированию атеросклероза.

Гипертония как причина инфарктов и инсультов

Гипертония зачастую протекает как бы незаметно. Больные не знают о том, что больны, не меняют образ жизни, не обращаются к врачу и не принимают лекарства. Между тем гипертонию по её разрушающему действию на организм вполне можно назвать «тихим убийцей». Если болезнь развивается быстро, то она приводит к прогрессированию атеросклероза и в конечном итоге - к инфаркту, инсульту, гангрене нижних конечностей. Если же болезнь протекает длительно и организм успевает приспособиться к закупорке сосудов, развивается поражение сердечной мышцы (сначала гипертрофия, а затем - атрофия миокарда, что приводит к хронической сердечной недостаточности), почек (альбуминурия - потеря белка с мочой, нарушение почечной функции и в итоге - почечная недостаточность) и нарушение обмена веществ (непереносимость глюкозы, а потом сахарный диабет).

Причины гипертонии до конца не изучены, хотя исследования в этом направлении ведутся уже более столетия. Как возникает гипертония и почему вызывает такие смертельно опасные осложнения? Ответ на эти вопросы дает биохимия.

Молекулы, повышающие давление

О роли биохимических нарушений в развитии гипертонии стало известно достаточно давно. В 1897 году профессор физиологии Каролинского университета в Стокгольме, финн по происхождению, Роберт Тигерстедт на международной конференции в Москве сообщил о сделанном им открытии. Вместе со своим помощником Пером Густавом Бергманом он обнаружил, что внутривенное введение экстракта почек вызывает повышение давления у кроликов. Вещество, повышающее давление, учёные назвали ренином. Доклад Тигерстедта не произвёл сенсации, более того - исследование сочли мелким, незначащим, сделанным ради очередной публикации. Разочарованный профессор прекратил свои изыскания и в 1900 году вернулся в Хельсинки. Бергман занялся врачебной практикой, и о пионерской работе скандинавских физиологов научный мир забыл на 40 лет.

В 1934 году канадский учёный, работавший в Калифорнии, Гарри Голдблатт, вызвал симптомы артериальной гипертонии у собак путём пережатия почечной артерии и приступил к выделению белкового вещества - ренина из почечной ткани. Так было положено начало открытиям в области механизма регуляции артериального давления. Правда, получить препарат чистого ренина Голдблатту удалось только через 30 лет.

Буквально год спустя после первой публикации Голдблатта, в 1935 году, сразу две исследовательские группы - из Буэнос-Айреса под руководством Эдуардо Мендеза и американская под руководством Ирвинга Пэйджа - независимо друг от друга, также используя технику пережатия почечной артерии, выделили другое вещество, повышающее артериальное давление. В отличие от крупной белковой молекулы ренина, это был небольшой пептид, состоящий всего из восьми аминокислот. Американские исследователи назвали его гипертензином, а аргентинские - ангиотонином. В 1958 году во время неформальной встречи за бокалом мартини учёные сравнили результаты полученных исследований, поняли, что имеют дело с одним и тем же соединением и пришли к компромиссному соглашению о химерном названии открытого ими пептида - ангиотензин.

Итак, основные соединения, повышающие давление, были открыты, не хватало только связующих звеньев в механизме развития гипертонии. И они появились. В конце 50-х годов ХХ века сформировалась концепция о функционировании ренин-ангиотензиновой системы (РАС).

Классическое представление о том, как функционирует РАС, показано на рис. 1.

Именно ангиотензин II, воздействуя на определённые рецепторы, приводит к росту артериального давления, а при длительной активации РАС - к драматическим последствиям в виде поражения сердца, сосудов, почек и в конечном итоге - к смертельному исходу (рис. 2).

Обнаружено несколько типов рецепторов ангиотензина II, самые изученные из которых рецепторы 1-го и 2-го типов. Когда ангиотензин II взаимодействует с рецепторами 1-го типа, организм отвечает спазмом сосудов и повышением выработки альдостерона. Альдостерон - гормон коры надпочечников, отвечающий за задержку жидкости в организме, что также способствует повышению артериального давления. Так что рецепторы 1-го типа отвечают за «вредное» действие ангиотензина II, то есть за повышение артериального давления. Взаимодействие ангиотензина II c рецепторами 2-го типа, напротив, приводит к благоприятному эффекту в виде расширения сосудов.

Как выяснилось, губительное действие ангиотензина II не исчерпывается повышением давления. Последние исследования показывают, что связывание ангиотензина II с рецепторами 1-го типа способствует развитию атеросклероза. Оказалось, что ангиотензин II вызывает воспалительные процессы в стенках кровеносных сосудов, способствует образованию активных форм кислорода и в результате нарушает структуру и функции эндотелия - клеток, выстилающих стенки сосудов. Нарушение функции эндотелия приводит к развитию атеросклероза и ремоделированию стенок сосудов.

Итак, ренин-ангиотензиновая система (РАС) играет ключевую роль как в повышении давления, так и в развитии атеросклероза. Учёные нашли, что гены, отвечающие за работу белков, вовлечённых в РАС, определяют предрасположенность человека к гипертонии и сердечно-сосудистым заболеваниям. Если определённые гены активны, то РАС тоже гиперактивируется, и вероятность развития гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний возрастает в несколько раз.

Поиск лекарств от гипертонии. Три мишени в молекулярной цепочке

Как только сформировалось представление о ренин-ангиотензиновой системе (РАС), в ней сразу выявились три молекулярные мишени, с помощью которых можно было предотвратить развитие гипертонии. Поэтому стратегия поиска новых лекарственных препаратов развивалась по трём основным направлениям (см. рис. 1): поиск ингибиторов ренина; поиск ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ); поиск блокаторов рецепторов ангиотензина II 1-го типа (БРА).

Самой привлекательной мишенью для фармакологов был и остается фермент - ренин, поскольку именно он является ключевой молекулой РАС. Если нет ренина - не вырабатывается и ангиотензин II. Однако первые игибиторы (вещества, блокирующие активность) ренина, разработанные ещё в 60-е годы прошлого века, не удалось внедрить в практику из-за неудовлетворительных фармакологических свойств и высокой стоимости синтеза. Они плохо всасывались в желудочно-кишечном тракте, и их приходилось вводить внутривенно.

После неудачи с ренином фармакологи занялись поиском другой молекулярной мишени. Найти её учёным помогла ядовитая змея Bothrops gararaca, укус которой приводит к длительному и порой фатальному падению артериального давления. В 1960 году бразилец Сергио Ферейро занялся поиском вещества, содержащегося в яде и вызывающего «паралич сосудов». В 1968 году обнаружили, что искомое вещество является ингибитором некоего фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II. Так был открыт ангиотензин-превращающий фермент (АПФ). В 1975 году появился каптоприл - первый синтетический ингибитор АПФ, который можно было принимать в виде таблеток и эффективность которого другие ингибиторы АПФ не смогли превзойти. Это был прорыв и настоящий успех в лечении гипертонии. Сейчас число ингибиторов АПФ очень велико, их более 30.

Наряду с успехами появились данные о побочных эффектах каптоприла и других ингибиторов АПФ, в частности о появлении сыпи, зуда, мучительного сухого кашля. Кроме того, даже в максимальных дозах ингибиторы АПФ не могут полностью нейтрализовать губительное действие ангиотензина II. К тому же образование ангиотензина II при лечении ингибиторами АПФ очень быстро восстанавливается за счёт альтернативных механизмов. Это так называемый эффект ускользания, который заставляет врачей увеличивать дозу или менять препарат.

В Европе и США за последние 10 лет ингибиторы АПФ уступили лидирующее место новому классу препаратов - блокаторам ангиотензиновых рецепторов (БРА). Современные БРА полностью выключают «вредные» рецепторы 1-го типа, не затрагивая «полезные» рецепторы 2-го типа. Эти препараты, первым из которых был лозартан, практически не оказывают побочного действия, характерного для ингибиторов АПФ, в частности не вызывают сухой кашель. БРА ничуть не уступают ингибиторам АПФ в снижении давления и не только. Как показывают последние исследования, ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецеторов (БРА) предотвращают поражения сердца и сосудов и даже способствуют улучшению состояния сосудов и миокарда, поражённых при гипертонии.

Любопытно, что если каптоприл до сих пор не уступает по эффективности более новым ингибиторам АПФ, то БРА всё время совершенствуются. Новые БРА более специфичны к рецепторам 1-го типа и дольше сохраняют свою активность в организме.

Последний штурм

Несмотря на успехи ингибиторов АПФ и БРА фармакологи не оставили надежду «побороть» вещество, играющее ключевую роль в гипертонии, ренин. Уж очень привлекательна цель - выключить молекулу, «запускающую» биохимический каскад РАС.

От ингибиторов ренина ожидали более полной блокады системы синтеза ангиотензина II. Фермент ренин катализирует процесс превращения ангиотензиногена, то есть в биохимическом каскаде он взаимодействует только с одной молекулой (рис. 3). Это означает, что у ингибиторов ренина не должно быть существенных побочных эффектов, в отличие от ингибиторов АПФ, которые воздействуют не только на АПФ, но и на другие регуляторные системы.

Многолетние поиски ингибиторов ренина увенчались синтезом нескольких молекул, одна из которых, алискирен, в 2007 году уже появилась в арсенале американских врачей. У прямых ингибиторов ренина (ПИР) много преимуществ. Они легко переносятся пациентами, медленно выводятся из организма, хорошо (лучше ингибиторов АПФ) снижают давление, не вызывают эффекта отмены при прекращении приёма.

Итак, с ренина началось наше повествование, им же оно и закончится. Развитие науки наконец дало учёным возможность «подступиться» к белку, открытому 110 лет назад, на совершенно новом молекулярном уровне. Но возможно, и новый препарат - это лишь начало. Оказалось, что ренин не только фермент, но и гормон, взаимодействующий со специальными рецепторами, открытыми в 2002 году. Вполне вероятно, что ингибиторы ренина могут не только блокировать его ферментативную активность, но также препятствовать связыванию ренина с рениновыми рецепторами. Такая возможность сейчас активно изучается. Следующим шагом на пути поиска новых препаратов для лечения гипертонии может стать синтез блокаторов рениновых рецепторов или даже терапия на уровне генов. Перспективна также разработка ингибиторов ферментов синтеза альдостерона и других ферментов - эндопептидаз. Но это уже тема другой статьи.

В любом случае в скором будущем больным будут доступны препараты, намного превосходящие все известные сегодня и способные переломить ужасающую статистику смертности от сердечно-сосудистных заболеваний. Всё это благодаря научному поиску и внедрению разработок учёных во врачебную практику.

По некоммерческому названию лекарства от гипертонии можно сделать вывод о механизме его действия. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) имеют в названии окончание -прил (эналаприл, лизиноприл, рамиприл). Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА) - окончание сартан (валсартан, ирбесартан, телмисартан). Прямые ингибиторы ренина (ПИР) можно отличить по окончанию кирен (алискирен, ремикирен, эналкирен).

Не следует путать некоммерческое название с торговой маркой. В наименованиях торговых марок оригинальных препаратов обычно нет никаких правил и закономерностей.

Словарик к статье

Блокаторы - вещества, блокирующие взаимодействие физиологически активных веществ с рецепторами.

Ингибиторы - вещества, блокирующие активность ферментов.

Рецепторы - белковые молекулы на поверхности клеточной мембраны. Взаимодействие с ними других молекул приводит к запуску цепочки реакций внутри клетки.

Ферменты - белковые молекулы, катализирующие процессы в живой клетке.