Пиперациллин тазобактам форма выпуска. Торговое наименование. Применение при беременности и в период лактации

Пиперациллин (piperacillin)
- тазобактам (tazobactam)

Состав и форма выпуска препарата

2.25 г - флаконы стеклянные (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Комбинированное лекарственное средство.

Пиперациллин - бактерицидный полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, подавляет синтез клеточной стенки микроорганизмов.

Тазобактам - ингибитор бета-лактамаз (в т.ч. плазмидные и хромосомные), которые чаще всего являются причиной устойчивости к пенициллинам и цефалоспоринам (в т.ч. цефалоспоринам III поколения). Присутствие тазобактама значительно расширяет спектр действия пиперациллина.

Чувствительны большинство штаммов микроорганизмов, устойчивых к пиперациллину и продуцирующих бета-лактамазы.

Активен в отношении грамотрицательных аэробных бактерий : Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp. (включая Citrobacter freundii, Citrobacter diversus), Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae), Morganella morganii, Moraxella spp. (включая Moraxella catarrhalis), Proteus spp. (в т.ч. Proteus mirabilis, Proteus vulgaris), Pseudomonas aeruginosa (только пиперациллиночувствительные штаммы) и другие Pseudomonas spp. (включая Burkholderia cepacia, Pseudomonas fluorescens), Neisseria spp. (в т.ч. Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae), Haemophilus spp. (включая Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae), Serratia spp. (включая Serratia marcescens, Serratia liquifaciens), Pasteurella multocida, Yersinia spp., Campylobacter spp., Gardnerella vaginalis, Enterobacter spp. (включая Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes), Providencia spp, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp. (продуцирующие и непродуцирующие хромосомную бета-лактамазу); грамотрицательных анаэробных бактерий : Bacteroides spp. (Bacteroides fragilis, Bacteroides disiens, Bacteroides capillosus, Bacteroides melaninogenicus, Bacteroides oralis, Bacteroides distasonis, Bacteroides uniformis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bacteroides bivius, bacteroides asaccharolyticus), Fusobacterium nucleatum; грамположительных аэробных бактерий : Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus bovis), Streptococcus группы viridans (C и G), Enterococcus spp. (Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium), Staphylococcus spp. (Staphylococcus aureus метициллиночувствительные штаммы, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus), Listeria monocytogenes, Nocardia spp.; грамположительных анаэробных бактерий : Clostridium spp. (включая Clostridium perfringens, Clostridium difficile), Peptostreptococcus spp., Eubacter spp.; Veillonella spp., Actinomyces spp.

Фармакокинетика

C max пиперациллина после в/в инфузии 2.25 или 4.5 г в течение 30 мин достигается сразу же после ее окончания и составляет соответственно 134 и 298 мкг/мл; соответствующие средние плазменные концентрации - 15, 24 и 34 мкг/мл (концентрации пиперациллина в после введения его в сочетании с тазобактамом аналогичны таковым при введении эквивалентных доз монопрепарата пиперациллина). Средние значения C max тазобактама в плазме составляют соответственно 15 и 34 мкг/мл.

Связывание с белками плазмы пиперациллина и тазобактама - около 30% (метаболит тазобактама практически не связывается с белками). Пиперациллин и тазобактам хорошо проникают в ткани и жидкие среды организма, включая слизистую оболочку кишечника, желчный пузырь, легкие, желчь, костную ткань и ткани женской репродуктивной системы (матку, яичники и фаллопиевы трубы). Средние концентрации в тканях - от 50 до 100% от таковых в плазме. Практически не проникает через неповрежденный ГЭБ.

Выделяется с грудным молоком.

Пиперациллин метаболизируется в слабоактивный дезэтиловый метаболит, тазобактам - в неактивный метаболит.

Выводятся почками посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции: пиперациллин - на 68% в неизмененном виде, тазобактам - на 80% в неизмененном виде и незначительное количество - в виде метаболита. Пиперациллин, тазобактам и дезэтил-пиперациллин также выделяются с желчью.

Тазобактам не вызывает значительных изменений фармакодинамики пиперациллина. По-видимому, пиперациллин снижает скорость выведения тазобактама.

T 1/2 пиперациллина и тазобактама составляют 0.7-1.2 ч.

Показания

Бактериальные инфекции, вызванные чувствительной микрофлорой, у взрослых и детей старше 12 лет: инфекции нижних отделов дыхательных путей (пневмония, абсцесс легких, эмпиема плевры); абдоминальные инфекции (перитонит, пельвиоперитонит, холангит, эмпиема желчного пузыря, аппендицит (в т.ч. осложненный абсцессом или прободением)). инфекции мочеполовых путей, в т.ч. осложненные (пиелонефрит, цистит, простатит, эпидидимит, гонорея, эндометрит, вульвовагинит, послеродовой эндометрит и аднексит); инфекции костей, суставов, в т.ч.остеомиелит; инфекции кожи и мягких тканей (флегмона, фурункулез, абсцесс, пиодермия, лимфаденит, лимфангит, инфицированные трофические язвы, инфицированные раны и ожоги); интраабдоминальные инфекции (в т.ч. у детей старше 2 лет); бактериальная инфекция у больных с нейтропенией (в т.ч. у детей до 12 лет); сепсис; менингит; профилактика послеоперационной инфекции.

Противопоказания

Повышенная чувствительность (в т.ч. к пенициллинам, цефалоспоринам, другим ингибиторам бета-лактамных антибиотиков); детский возраст (до 2 лет).

C осторожностью

Тяжелые кровотечения (в т.ч. в анамнезе), муковисцидоз (повышенный риск развития гипертермии и кожной, сыпи), псевдомембранозный колит, детский возраст старше 2 лет, хроническая почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин), пациентам, находящимся на гемодиализе, при совместном применении высоких доз , при гипокалиемии, беремененность, период лактации.

Дозировка

Внутривенно.

Побочные действия

Аллергические реакции: крапивница, кожный зуд, сыпь, буллезный дерматит, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактические/анафилактоидные реакции (включая анафилактический шок).

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, запор, диспепсия, желтуха, стоматит, боль в животе, псевдомембранозный колит, гепатит.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, кровотечения (включая пурпуру, носовые кровотечения, увеличение времени, кровотечения), гемолитическая анемия, агранулоцитоз, ложноположительная прямая проба Кумбса, панцитопения, увеличение частичного тромбопластинового времени, yвeличeниe протромбинового времени, тромбоцитоз.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит, почечная недостаточность.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, «приливы» крови к коже лица.

Лабораторные показатели: гипоальбуминемия, гипогликемия, гипопротеинемия, гипокалиемия, эозинофилия, повышение активности «печеночных» трансаминаз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы), гипербилирубинемия, повышение активности щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови.

Местные реакции: флебит, тромбофлебит, гиперемия и уплотнение в месте введения.

Прочие: грибковые суперинфекции, лихорадка, артралгия.

Лекарственное взаимодействие

Совместное применение препарата с пробенецидом увеличивает T 1/2 и снижает почечный клиренс как пиперациллина, так и тазобактама, однако C max в плазме обоих препаратов остаются без изменения.

Одновременное применение препарата и векурония бромида может привести к более длительной нервно-мышечной блокаде, вызываемой последним (аналогичный эффект может наблюдаться при комбинации пиперациллина с другими недеполяризующими ).

При одновременном применении высоких доз гепарина , непрямых антикоагулянтов или других препаратов , влияющих на систему свертывания крови, в том числе на функцию тромбоцитов, необходимо чаще контролировать состояние системы свертывания крови.

Пиперациллин может задерживать выведение (во избежание токсического эффекта необходимо контролировать концентрацию метотрексата в сыворотке крови).

Фармацевтическая совместимость с другими лекарственными средствами

Не смешивать в одном шприце или капельнице с другими лекарственными средствами, в т.ч. с аминогликозидами. При применении совместно с другими антибиотиками , препараты, следует вводить раздельно; наиболее предпочтительно введение пиперациллина+тазобактам и аминогликозидов разграничить во времени.

Не следует использовать совместно с растворами, содержащими и добавлять в препараты крови или гидролизаты альбумина.

Особые указания

При лечении, особенно длительном, возможно развитие лейкопении и нейтропении, поэтому необходимо периодически контролировать показатели периферической крови.

В ряде случаев (чаще всего у больных с почечной недостаточностью) вероятно появление повышенной кровоточивости и сопутствующего изменения лабораторных показателей системы свертывания крови (времени свертывания крови, агрегации тромбоцитов и протромбинового времени). При появлении кровотечений следует отменить введение препарата и назначить соответствующую терапию.

Вызванный антибиотиками псевдомембранозный колит может проявиться тяжелой, постоянной диареей, представляющей угрозу для жизни. Псевдомембранозный колит может развиваться как в период антибактериальной терапии, так и после ее завершения. В таких случаях следует немедленно прекратить введение препарата и назначить соответствующую терапию (например, внутрь , ванкомицин). Препараты, ингибирующие перистальтику кишечника, противопоказаны.

Необходимо иметь в виду возможность появления устойчивых микроорганизмов, которые могут вызвать суперинфекцию, особенно при длительном курсе лечения. Данный препарат содержит 2.79 мЭкв (64 мг) натрия на грамм пиперациллина, что может привести к общему увеличению поступления натрия. У больных с гипокалиемией или принимающих препараты, которые способствуют выведению калия, в период лечения, может развиться гипокалиемия (необходимо регулярно проверять содержание электролитов в сыворотке крови).

У пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе дозу препарата и частоту введения необходимо корректировать в зависимости от КК.

Во время применения возможен ложноположительный результат пробы на в моче при использовании метода, основанного на восстановлении ионов меди. Поэтому, рекомендуется проводить пробу, основанную на ферментативном окислении глюкозы (глюкозоксидазный метод).

C осторожностью: ХПН. При ХПН суточные дозы пиперациллина/тазобактама корректируют в зависимости от КК.

Международное наименование:
Piperacillin + Tazobactam (Пиперациллин + Тазобактам)

Групповая принадлежность:
Антибиотик-пенициллин полусинтетического происхождения + ингибитор бета-лактамаз.

Описание действующего вещества (МНН):
Пиперациллин + Тазобактам.

Лекарственная форма:
В виде лиофилизата для р-ра для введения в/в.

Торговые названия (синонимы):
Пиперациллин/тазобактам-Тева (Плива Хрватска д.о.о. для «Тева Фармацевтикал Инд.» (Хорватия/Израиль)), Тазоцин (Вает-Ледерле (США), Вает-Ледерле (Великобритания)), Ауротаз-Р (Ауробино фарма Лтд. (Индия)), Зоперцин (Орхид Хелтхкер (Индия)), Тазар (Люпин Лтд. (Индия)), Тазпен (Аджила Спесиалтис Пвт. Лтд. для «ААР Фарма Лтд» (Индия/Соединенное королевство)).

Фармакологическое действие:
Препарат комбинированный, состоящий из пиперациллина (бактериального антибиотика полусинтетического происхождения и с широким спектром активности; его действие направлено на подавление синтеза клеточной стенки возбудителя) и тазобактама (ингибитора бета-лактамаз, включая хромосомные и плазмидные; зачастую из-за бета-лактамаз бактерии проявляют устойчивость к действию пенициллинов и цефалоспоринов (включая цефалоспорины III поколения)). Тазобактам позволяет пиперациллину влиять на более расширенный перечень возбудителей. Чувствительность проявляют большая часть штаммов микроорганизмов, которые устойчивы к пиперациллину, а также продуцирующих бета-лактамазы. Активность препарата распространяется на грамотрицательные аэробные бактерии (Shigella spp., Morganella morganii, Salmonella spp., Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa (исключительно пиперациллиночувствительные штаммы), Citrobacter spp. вместе с Citrobacter diversus и Citrobacter freundii, Klebsiella spp. вместе с Klebsiella pneumoniae и Klebsiella oxytoca, Moraxella spp. вместе с Moraxella catarrhalis, Proteus spp. вместе с Proteus vulgaris и Proteus mirabilis, и др. Pseudomonas spp. наряду с Pseudomonas fluorescens и Burkholderia cepacia, Pasteurella multocida, Neisseria spp. вместе с Neisseria gonorrhoeae и Neisseria meningitidis, Haemophilus spp. вместе с Haemophilus parainfluenzae и Haemophilus influenzae, Yersinia spp., Serratia spp. вместе с Serratia liquifaciens и Serratia marcescens, Gardnerella vaginalis, Campylobacter spp., Enterobacter spp. вместе с Enterobacter aerogenes и Enterobacter cloacae, Stenotrophomonas maltophilia, Providencia spp, Acinetobacter spp. (которые способны продуцировать и не способны продуцировать хромосомную бета-лактамазу)); на грамотрицательные анаэробные бактерии (Fusobacterium nucleatum, Bacteroides spp. - Вacteroides asaccharolyticus, Bacteroides bivius, Bacteroides vulgatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides distasonis, Bacteroides oralis, Bacteroides melaninogenicus, Bacteroides capillosus, Bacteroides disiens, Bacteroides fragilis; на грамположительные аэробные бактерии (Nocardia spp., Listeria monocytogenes, Staphylococcus spp. (Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus метициллиночувствительные штаммы), Enterococcus spp. (Enterococcus faecium и Enterococcus faecalis), Viridans group streptococci (G и C), Streptococcus spp. (наряду с Streptococcus bovis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes и Streptococcus pneumoniae); на грамположительные анаэробные бактерии (Actinomyces spp., Veillonella spp., Eubacter spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium spp. наряду с Clostridium difficile и Clostridium perfringens).

Показания:
Используют для лечения бактериальных инфекций, спровоцированных чувствительной микрофлорой (возрастная группа - взрослые и дети от 12 лет):
- инфекционных заболеваний нижних дыхательных путей (эмпиемы плевры, пневмонии, абсцесса легких);
- абдоминальных инфекций (эмпиемы желчного пузыря, холангита, пельвиоперитонита, перитонита, аппендицита (включая сопровождающийся абсцессом или прободением) и т.д.);
- инфекций мочеполовых путей, включая осложненных (аднексита и послеродового эндометрита, вульвовагинита, эндометрита, гонореи, эпидидимита, простатита, цистита, пиелонефрита);
- инфекций суставов и костей (остеомиелита и т.п.);
- инфекций мягких тканей и кожи (инфицированных ожогов и ран, лимфангита, лимфаденита, пиодермии, абсцесса, фурункулеза, флегмоны);
- интраабдоминальных инфекций (включая у пациентов старше 2 лет);
- бактериальных инфекций у больных, страдающих нейтропенией (включая пациентов от 2 лет);
- сепсисе;
- менингите.
Также препарат используют в качестве профилактики послеоперационных инфекций.

Противопоказания:
Противопоказан прием ЛС при повышенной восприимчивости, включая к антибиотикам группы цефалоспоринов, пенициллинов и др. ингибиторов бета-лактамных антибиотиков; при возрасте пациента до 2 лет. Быть осторожными в назначении при тяжелых кровотечениях (в анамнезе включительно), при муковисцидозе (наблюдается повышенный риск кожной сыпи и гиперемии), при ХПН, псевдомембранозном колите, беременным и кормящим женщинам.

Побочные действия:
Аллергические проявления (включая сыпь (0,6% случаев), зуд на коже (0,5% случаев), крапивница (0,2%)), гиперемия кожи (0,5% случаев), тромбофлебит (0,3% случаев), флебит (0,2% случаев), тошнота (0,3%), рвота (0,4%), диарея (3,8 %).
В менее, чем 0,1 % случаев: кровоточивость, болезненные ощущения и гиперемия в месте введения ЛС, повышенная утомляемость, отеки, гиперемия кожи лица, лихорадочный синдром, миалгия в районе грудной клетки, снижение АД, галлюцинации, миастения, экзема, макулопапулезные высыпания, мультиформная экссудативная эритема.
В редких случаях – псевдомембранозный колит.
Лабораторные показатели: транзиторное повышение активности билирубина, ЩФ и «печеночных» трансаминаз, гипокалиемия, положительная реакция Кумбса, тромбоцитопения (проявляется реже, чем в случае терапии только пиперациллином), эозинофилия, транзиторная лейкопения; повышение концентрации креатинина и мочевины (в редких случаях).
Симптомы передозировки: судороги, возбуждение. Лечение осуществляется симптоматическое (включая назначение барбитуратов и диазепама), наряду с лечением проводится перитонеальный диализ или гемодиализ.

Способ применения и дозы:
Препарат вводится внутривенно капельно (на протяжении более 20-30 мин) или струйно (на протяжении 3-5 мин). В сутки взрослым и детям от 12 лет вводится 12 г пиперациллина + 1,5 г тазобактама – через каждые 6 часов по 2,25 г (из них 2 г пиперациллина, 0,25 г тазобактама) или через каждые 8 часов по 4,5 г (из них 4 г пиперациллина + 0,5 г тазобактама). Инфекции, спровоцированные Pseudomonas aeruginosa, должны лечиться с дополнительным назначением аминогликозидов. Если у пациента ХПН, то суточные дозы пиперациллина+тазобактама проходят процесс корректировки (зависимо от КК): если КК от 20 до 80 мл/мин – то 12г/1,5г в сутки (прием 3 раза по 4г/0,5 г); если КК меньше 20 мл/мин – то 8г/1г в сутки (прием 2 раза по 4г/0,5г). Больные на гемодиализе не должны принимать более, чем 8 г пиперациллина и 1 г тазобактама в сутки. После каждого сеанса гемодиализа необходимо дополнительно вводить пациенту 1 доп. дозу (2 г пиперациллина+0,25 г тазобактама), так как при проведении гемодиализа через 4 ч из организма вымывается от 30 до 50 % пиперациллина. Обычно длительность лечения составляет от 7 до 10 дней, но если необходимо, то курс может быть продлен до 2 недель. Чтобы приготовить раствор для введения в/в, роль растворителя выполняют стерильная вода для инъекций, 5 % раствор декстрозы, 0,9 % раствор хлорида натрия. Приготовление р-ра для введения в/в струйно осуществляется путем разведения содержимого флакона (2,25 г препарата) в 10 мл растворителя (см. выше). Приготовление р-ра для введения в/в капельно осуществляется путем разведения содержимого флакона (2,25 г ЛС или 4,5 г) в 10 мл или 20 мл соответственно 0,9 % раствора NaCl; раствор, полученный таким образом, в дальнейшем разводится в 50 мл растворителя (см. выше), или в смеси 5%-го р-ра декстрозы и 0,9%-го р-ра хлорида натрия, или в 5 %-ом р-ре декстрозы в воде.

Особые указания:
В сравнении с карбенициллином, азлоциллином и тикарциллином у пиперациллина/тазобактама лучшая переносимость и меньшая токсичность. Пациенты с повышенной восприимчивостью к антибиотикам группы пенициллинов могут получить во время лечении перекрестные реакции аллергического типа с др. антибиотиками-бета-лактамами. Не проводились исследования безопасности приема препарата у пациентов до 2 лет. Если у пациента началась персистирующая диарея, то не стоит исключать возникновение псевдомембранозного энтероколита. Если все-таки данное осложнение было выявлено, то препарат следует отменить незамедлительно, а также назначить ванкомицин или тейкопланин для перорального приема. В случае лечения препаратом длительное время следует периодически осуществлять контроль функции печени, почек, а также проводить анализ крови (включая показатель свертываемости крови). При кратковременном приеме повышенных доз ЛС для лечения гонореи можно «пропустить» инкубационный период сифилиса (препарат маскирует или переносит на некоторое время проявление симптомов), поэтому перед тем, как начать лечение гонореи, следует пройти обследование на выявление сифилиса.

Взаимодействие:
Несовместимость фармацевтическая (в одном шприце) с аминогликозидами, р-ром Рингера с лактатом, кровью, заменителями крови или гидролизатами альбумина. При приеме в тандеме с препаратами, которые блокируют канальцевую секрецию, наблюдается снижение почечного клиренса и увеличение Т1/2 и пиперациллина, и тазобактама (однако в плазме остается неизменной Cmax обоих препаратов). Одновременное назначение с антикоагулянтами пероральными, гепарином и др. лекарствами, которые влияют на систему гемостаза, должно сопровождаться более частым контролем свертывающей системы крови.

Самолечение препаратом Пиперациллин/тазобактам не допускается. Информация приведена с ознакомительной целью медицинскими работниками и сотрудниками фармацевтических компаний.

Антибактериальное комбинированное ЛС , состоящее из полусинтетического антибиотика пиперациллина натрия и ингибитора бета-лактамазы тазобактама натрия, предназначенное для в/в введения.

RxList.com

Пиперациллин натрий является производным D(-)-альфа-аминобензилпенициллина, молекулярная масса 539,5.

Тазобактам натрий, производное пенициллинового ядра, является сульфоном пенициллановой кислоты, молекулярная масса 322,3.

Фармакология

Фармакологическое действие - антибактериальное широкого спектра (бактерицидное) .

Фармакодинамика

Механизм действия. Пиперациллин проявляет бактерицидную активность, которая является результатом ингибирования образования перегородки при делении клеток и синтеза клеточной стенки. Пиперациллин и другие бета-лактамные антибиотики блокируют терминальную стадию транспептидации биосинтеза пептидогликанов клеточной стенки у чувствительных микроорганизмов посредством взаимодействия с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) - бактериальными ферментами, которые осуществляют данную реакцию. В экспериментах in vitro пиперациллин проявляет активность в отношении различных грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Пиперациллин обладает сниженной активностью в отношении бактерий, обладающих определенными ферментами семейства бета-лактамаз, которые химически инактивируют пиперациллин и другие бета-лактамные антибиотики. Тазобактам, который обладает собственной очень слабой антибактериальной активностью в связи с низкой аффинностью к ПСБ, способствует восстановлению или усилению действия пиперациллина в отношении многих резистентных микроорганизмов. Тазобактам является мощным ингибитором многих бета-лактамаз класса А (пенициллиназ, цефалоспориназ и ферментов с расширенным спектром активности). Он обладает непостоянной активностью в отношении карбапенемаз класса А и бета-лактамаз класса D. Тазобактам практически неактивен в отношении большинства цефалоспориназ класса С и металлобеталактамаз класса В.

Комбинация свойств пиперациллина и тазобактама лежит в основе повышенной активности в отношении некоторых микроорганизмов, обладающих бета-лактамазами, которые при их оценке в качестве ферментных препаратов в меньшей степени ингибировались тазобактамом и другими ингибиторами: тазобактам не индуцирует хромосомоопосредованную продукцию бета-лактамаз в концентрации, которая достигается при использовании рекомендуемых режимов дозирования, а пиперациллин относительно устойчив к действию ряда бета-лактамаз.

Так же как и другие бета-лактамные антибиотики, пиперациллин в комбинации с тазобактамом или без такового демонстрирует зависимую во времени бактерицидную активность в отношении чувствительных микроорганизмов.

Механизмы развития резистентности. Существует три основных механизма развития резистентности к бета-лактамным антибактериальным средствам: изменение целевых (ПСБ), приводящее к снижению сродства к антибиотикам; разрушение антибиотиков бактериальными бета-лактамазами, а также низкая внутриклеточная концентрация антибиотиков в связи со снижением их захвата либо активным транспортом антибиотиков из клеток.

У грамположительных бактерий основным механизмом резистентности к бета-лактамным антибактериальным средствам, в т.ч. к тазобактаму и пиперациллину, является изменение ПСБ. Этот механизм лежит в основе устойчивости к метициллину, развивающейся у стафилококков, и устойчивости к пенициллину у Streptococcus pneumoniae , а также у Streptococcus spp. группы Viridans . Резистентность, обусловленная изменениями ПСБ, также развивается у грамотрицательных штаммов со сложными питательными потребностями, таких как Haemophilus influenzae и Neisseria gonorrhoeae . Комбинация пиперациллин/тазобактам неактивна в отношении штаммов, у которых резистентность к бета-лактамным антибактериальным препаратам определяется изменениями ПСБ. Как было указано выше, существуют некоторые бета-лактамазы, которые не ингибируются тазобактамом.

Спектр антибактериальной активности. Комбинация пиперациллин/тазобактам продемонстрировала активность в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов как в экспериментах in vitro , так и при клинических инфекциях, являющихся показаниями к применению.

Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительные штаммы).

Acinetohacter haumanii, Escherichia coli, Haemophilus influenzae (исключая бета-лактамазанегативные, ампициллинрезистентные штаммы), Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa (применяется в комбинации с аминогликозидами, к которым чувствителен штамм).

Грамотрицательные анаэробы: группа Bacteroides fragilis (В. fragilis, В. ovatus, В. thetaiotaomicron и В. vulgatus ).

В экспериментах in vitro были получены следующие данные, однако их клиническая значимость неизвестна.

Не менее чем в отношении 90% следующих микроорганизмов МПК in vitro менее или равна пороговому значению чувствительности к тазобактаму и пиперациллину. Однако безопасность и эффективность тазобактама и пиперациллина при применении с целью лечения клинических инфекций, вызванных данными бактериями, в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях не установлена.

Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы: Enterococcus faecalis (только ампициллин- или пенициллинчувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis (только метициллинчувствительные штаммы), Streptococcus agalactiae 1 , Streptococcus pneumoniae 1 (только пенициллинчувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes 1 , Streptococcus spp. группа Viridans 1 .

1 Не продуцируют бета-лактамазы и в связи с этим являются чувствительными только к пиперациллину.

Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter koseri, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Providencia stuartii, Providencia rettgeri, Salmonella enterica .

Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens .

Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides distasonis, Prevotella melaninogenica .

Фармакокинетика

Распределение. Средние значения C ss пиперациллина и тазобактама в плазме представлены в таблицах 1–2. C max пиперациллина и тазобактама в плазме достигаются сразу же после завершения в/в введения. Концентрация пиперациллина, введенного в комбинации с тазобактамом, сходна с таковой при введении пиперациллина в эквивалентной дозе в виде монотерании.

Таблица 1

Значения C ss в плазме у взрослых после 5-минутного в/в введения, мкг/мл

Пиперациллин
	5 мин 1	30 мин	1 ч	2 ч	3 ч	4 ч
2/0,25	237	76	38	13	6	3
4/0,5	364	165	92	37	16	7
Тазобактам
Доза пиперациллина/тазобактама, г	5 мин 1	30 мин	1 ч	2 ч	3 ч	4 ч
2/0,25	23,4	8	4,5	1.7	0,9	0,7
4/0,5	34,3	17,9	10,8	4,8	2	0,9

1 Окончание 5-минутного введения.

Таблица 2

Значения C ss в плазме у взрослых после 30-минутного введения, мкг/мл

Пиперациллин
Доза пиперациллина/тазобактама, г	30 мин 1	1 ч	1,5 ч	2 ч	3 ч	4 ч
2/0,25	134	57	29	17	5	2
4/0,5	298	141	87	47	16	7
Тазобактам
Доза пиперациллина/тазобактама, г	30 мин 1	1 ч	1,5 ч	2 ч	3 ч	4 ч
2/0,25	14,8	7,2	4,2	2,6	1,1	0,7
4 /0,5	33,8	17,3	11,7	6,8	2,8	1,3

1 Окончание 30-минутного введения.

При увеличении дозы комбинации пиперациллин + тазобактам с 2 г/0,25 г до 4 г/0,5 г соответственно наблюдается непропорциональное увеличение значений (приблизительно на 28%) концентрации пиперациллина и тазобактама.

Связывание с белками как пиперациллина, так и тазобактама составляет приблизительно 30%, при этом присутствие тазобактама не влияет на связывание пиперациллина, а присутствие пиперациллина - на связывание тазобактама.

Тазобактам и пиперациллин широко распределяются в тканях и жидкостях организма, в т.ч. в слизистой оболочке кишечника и желчного пузыря, легких, желчи, женской репродуктивной системы (матка, яичники и фаллопиевые трубы) и костях. Средние концентрации в тканях составляют от 50 до 100% концентрации в плазме.

Данных о проникновении через ГЭБ нет.

Биотрансформация. В результате метаболизма пиперациллин превращается в обладающее низкой активностью дезэтиловое производное, тазобактам - в неактивный метаболит.

Выведение. Пиперациллин и тазобактам выводятся почками посредством КФ и канальцевой секреции. Пиперациллин быстро выводится в неизмененном виде, 68% введенной дозы обнаруживается в моче. Тазобактам и его метаболиты быстро выводятся посредством почечной экскреции, 80% введенной дозы обнаруживается в неизмененном виде, а оставшееся количество в виде метаболитов. Пиперациллин, тазобактам и дезэтилпиперациллин также экскретируются с желчью.

После введения однократной и повторных доз комбинации пиперациллин/тазобактам здоровым испытуемым T 1/2 пиперациллина и тазобактама из плазмы варьировал от 0,7 до 1,2 ч и не зависел от дозы или продолжительности инфузии. При снижении клиренса креатинина T 1/2 пиперациллина и тазобактама удлиняется. Тазобактам не влияет на фармакокинетику пиперациллина. Пиперациллин снижает скорость выведения тазобактама.

Нарушение функции почек. По мере снижения клиренса креатинина T 1/2 пиперациллина и тазобактама увеличиваются. При снижении Cl креатинина ниже 20 мл/мин T 1/2 пиперациллина и тазобактама возрастают соответственно в 2 и 4 раза по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек.

Во время гемодиализа выводится от 30 до 50% пиперациллина и 5% дозы тазобактама в форме метаболита. При проведении перитонеального диализа выводится соответственно около 6 и 21% пиперациллина и тазобактама, причем 18% тазобактама выводится в форме метаболита.

Нарушение функции печени. Хотя у пациентов с нарушением функции печени T 1/2 пиперациллина и тазобактама увеличиваются (на 25 и 18 % соответственно), коррекция дозы не требуется.

Применение веществ Пиперациллин + Тазобактам

Системные и/или местные бактериальные инфекции, вызванные чувствительными к тазобактаму и пиперациллину микроорганизмами.

Взрослые и дети старше 12 лет: инфекции нижних дыхательных путей; инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные); интраабдоминальные инфекции; инфекции кожи и мягких тканей; септицемия; гинекологические инфекции (включая эндометрит и аднексит в послеродовом периоде); бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией (в комбинации с аминогликозидами); инфекции костей и суставов; смешанные инфекции (вызванные грамположительными/грамотрицательными аэробными и анаэробными микроорганизмами).

Дети от 2 до 12 лет: интраабдоминалъные инфекции; инфекции на фоне нейтропении (в комбинации с аминогликозидами).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к пиперациллину, тазобактаму, бета-лактамным ЛС (в т.ч. пенициллины, цефалоспорины) или ингибиторам бета-лактамаз; детский возраст до 2 лет.

Ограничения к применению

Тяжелые кровотечения (в т.ч. в анамнезе); муковисцидоз (повышенный риск развития гипертермии и кожной сыпи); псевдомембранозный энтероколит; детский возраст; беременность; период лактации; почечная недостаточность (Cl креатинина <20 мл/мин); пациенты, находящиеся на гемодиализе; совместное применение высоких доз антикоагулянтов; гипокалиемия.

Применение при беременности и кормлении грудью

Нет достаточных данных о применении комбинации пиперациллин/тазобактам или каждого из активных веществ отдельно у беременных женщин. Пиперациллин и тазобактам проникают через плацентарный барьер. У беременных женщин эту комбинацию можно применять лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода.

Пиперациллин в низких концентрациях секретируется с грудным молоком; выделение тазобактама в молоко не изучено. В период лактации комбинацию пиперациллин/тазобактам можно применять лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, либо на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия веществ Пиперациллин + Тазобактам

Ниже перечислены побочные эффекты, классифицированные по частоте в соответствии с категориями CIOMS (Совет международных медицинских научных организаций): очень часто(≥10%); часто (≥1 и <10%); нечасто (≥0,1 и <1%); редко (≥0,0 и < 0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (невозможно оценить частоту встречаемости явления).

Суперинфекции: часто - кандидоз 1 ; редко - псевдомембранозный колит.

Со стороны органов кроветворения: часто - тромбоцитопения, анемия 1 ; нечасто - лейкопения; редко - агранулоцитоз; частота неизвестна - панцитопения 1 , нейтропения, гемолитическая анемия 1 , эозинофилия 1 , тромбоцитоз 1 .

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактоидный шок 1 , анафилактический шок 1 , анафилактоидная реакция 1 , анафилактическая реакция 1 , гиперчувствительность 1 .

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипокалиемия.

Нарушения психики: часто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; редко - судороги.

Со стороны ССС : нечасто - снижение АД , флебит, тромбофлебит, приливы крови к коже лица.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко - носовое кровотечение; частота неизвестна - эозинофильная пневмония.

Со стороны ЖКТ : очень часто - диарея; часто - боль в животе, рвота, запор, тошнота, диспепсия; редко - стоматит.

Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна - гепатит 1 , желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, кожный зуд; нечасто - полиморфная экссудативная эритема 1 , крапивница, макулопапулезная сыпь 1 ; редко - токсический эпидермальный некролиз 1 ; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона 1 , буллезный дерматит, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит 1 , пурпура.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: частота неизвестна - почечная недостаточность, тубулоинтерстициальный нефрит 1 .

Лабораторные показатели: часто - повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, ACT), ЩФ , снижение концентрации альбумина и общего протеина в крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, положительная прямая проба Кумбса, повышение концентрации мочевины в плазме крови, увеличение частичного тромбопластинового времени; нечасто - повышение концентрации билирубина в плазме крови, снижение концентрации глюкозы в плазме крови, увеличение ПВ; частота неизвестна - увеличение времени кровотечения, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.

Прочие: часто - повышение температуры тела, местные реакции (покраснение, уплотнение в месте введения); нечасто - озноб.

1 Побочные эффекты, выявленные в ходе пострегистрационных исследований.

RxList.com

Опыт клинических исследований

Так как клинические исследования проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

Во время начальных клинических исследований III фазы комбинацию пиперациллин/тазобактам получал 2621 пациент во всем мире. В основных североамериканских клинических исследованиях режима монотерапии (N=830) 90% отмеченных побочных реакций были от легкой до умеренной степени тяжести и по своей природе кратковременными. Однако у 3,2% пациентов по всему миру комбинация пиперациллин/тазобактам была отменена из-за побочных реакций, затрагивавших главным образом кожу (1,3%), включая сыпь и зуд; ЖКТ (0,9%), включая диарею, тошноту и рвоту, и из-за аллергических реакций (0,5%). Ниже приведены данные по частоте встречаемости побочных реакций в исследованиях режима монотерапии, сгруппированных по органо-системной классификации.

Со стороны ЖКТ : диарея - 11,3%, запор - 7,7%, тошнота - 6,9%, рвота - 3,3%, диспепсия - 3,3%, боль в животе - 1,3%, псевдомемранозный колит - ≤1%.

лихорадка - 2,4%, реакция в месте инъекции - ≤1%, ощущение холода - ≤1%.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия - ≤1%.

Инфекции и инвазии: кандидоз - 1,6%.

гипогликемия - ≤1%.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия - ≤1%, артралгия - ≤1%.

Со стороны нервной системы: головная боль - 7,7%, бессонница - 6,6%.

сыпь (включая макулопапулезную, буллезную и крапивницу) - 4,2%, зуд - 3,1%.

Со стороны сосудов: флебит - 1,3%, тромбофлебит - ≤1%, гипотензия - ≤1%, пурпура - ≤1%, носовое кровотечение - ≤1%, приливы - ≤1%.

Клинические исследования по поводу внутрибольничной пневмонии

По поводу внутрибольничных инфекций нижних дыхательных путей были проведены два клинических исследования. В одном из них 222 пациента получали комбинацию пиперациллин + тазобактам в дозовом режиме 4,5 г каждые 6 ч в комбинации с аминогликозидом и 215 пациентов получали имипенем/циластатин (500/500 мг каждые 6 ч) в комбинации с аминогликозидом. В этом исследовании побочные действия, возникавшие в ходе лечения, отмечены у 402 пациентов - у 204 (91,9%) в группе получавших пиперациллин + тазобактам и 198 (92,1%) в группе получавших имипенем/циластатин. 25 пациентов (11%) в первой группе и 14 пациентов (6,5%) во второй группе (p>0,05) прекратили лечение из-за побочных действий.

Во втором исследовании применяли дозовый режим 3,375 г каждые 4 ч в комбинации с аминогликозидом.

Побочные реакции, возникавшие в исследованиях с применением комбинации пиперациллин + тазобактам и аминогликозид, перечислены ниже. Для побочных реакций, отмеченных в обоих исследованиях, приведена более высокая частота.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитемия - 1,4%, анемия - ≤1%, тромбоцитопения - ≤1%, эозинофилия - ≤1%.

Со стороны ЖКТ : диарея - 20%, запор - 8,4%, тошнота - 5,8%, рвота - 2,7%, диспепсия - 1,9%, боль в животе - 1,8%, стоматит - ≤1%.

Общие нарушения и реакции в месте введения: лихорадка - 3,2%, реакция в месте инъекции - ≤1%.

Инфекции и инвазии: оральный кандидоз - 3,9%, кандидоз - 1,8%.

Отклонения лабораторных показателей: увеличение уровня остаточного азота мочевины в крови - 1,8%, повышение уровня креатинина в крови - 1,8%, отклонения показателей печеночного теста - 1,4%, повышение активности ЩФ - ≤1%, повышение активности АСТ - ≤1%, повышение активности АЛТ - ≤1%.

Со стороны обмена веществ и нарушение питания: гипогликемия - ≤1%, гипокалиемия - ≤1%.

Со стороны нервной системы: головная боль - 4,5%, бессонница - 4,5%.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек - ≤1%.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь - 3,9%, зуд - 3,2%.

Со стороны сосудов: тромбофлебит - 1,3%, гипотензия - 1,3%.

Педиатрия

Исследования комбинации пиперациллин + тазобактам у детей и подростков свидетельствуют о схожем профиле безопасности с наблюдаемым у взрослых пациентов. В проспективном рандомизированном сравнительном открытом клиническом исследовании с участием пациентов педиатрического профиля, имевших серьезные интраабдоминальные инфекции (включая аппендицит и/или перитонит), 273 пациента получали комбинацию пиперациллин + тазобактам (112,5 мг/кг каждые 8 ч) и 269 пациентов - цефотаксим (50 мг/кг) плюс метронидазол (7,5 мг/кг) каждые 8 ч. В этом исследовании побочные действия, возникавшие в ходе лечения, отмечены у 146 пациентов - у 73 (26,7%) в группе получавших пиперациллин + тазобактам и 73 (27,1%) в группе получавших цефотаксим + метронидазол. У 6 пациентов (2,2%) в группе получавших пиперациллин + тазобактам и у 5 пациентов в группе получавших цефотаксим + метронидазол лечение было остановлено из-за побочных реакций.

Отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований

По опубликованным данным клинических исследований, включая исследование по поводу внутрибольничной пневмонии, в котором применялась более высокая доза комбинации пиперациллин + тазобактам совместно с аминогликозидом, изменения лабораторных показателей включают:

гематологические показатели - уменьшение уровня Hb и гематокрита, тромбоцитопения, увеличение числа тромбоцитов, эозинофилия, лейкопения, нейтропения. Пациентам с такими изменениями лечение было прекращено, некоторые из них имели сопутствующие системные симптомы (например лихорадка, ощущение холода, озноб);

коагуляционные показатели - положительная прямая проба Кумбса, увеличение ПВ , удлинение частичного тромбопластинового времени;

показатели функции печени - кратковременное повышение уровня АСТ , АЛТ , ЩФ , билирубина;

показатели функции почек - повышение уровня сывороточного креатинина, остаточного азота мочевины в крови.

Дополнительно к этому случаи отклонения лабораторных показателей включают электролитные нарушения (например увеличение и уменьшение содержания натрия, калия и кальция), гипергликемию, уменьшение содержания общего белка или альбумина, снижение уровня глюкозы в крови, уменьшение уровня гамма-глутамилтрансферазы, гипокалиемию и увеличение времени кровотечения.

Опыт пострегистрационных наблюдений

Помимо отмеченных в клинических исследованиях, в пострегистрационный период идентифицированы следующие побочные реакции при применении комбинации пиперациллин + тазобактам.

Поскольку сообщения об этих реакциях поступили в добровольном порядке и от популяции неустановленного размера, не всегда представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией лекарства.

Со стороны ЖКТ : гепатит, желтуха.

Со стороны крови: гемолитическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, анафилактические/анафилактоидные реакции (включая шок).

Со стороны почек: интерстициальный нефрит.

Со стороны кожи и ее придатков: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Дополнительные данные для пиперациллина

Со стороны скелетно-мышечной системы: увеличение времени мышечной релаксации (см. «Взаимодействие»).

Пострегистрационные наблюдения у детей и подростков свидетельствуют о схожем профиле безопасности с наблюдаемым у взрослых пациентов.

Взаимодействие

Совместное применение комбинации пиперациллин + тазобактам с пробенецидом увеличивает T 1/2 и снижает почечный клиренс как пиперациллина, так и тазобактама, однако C max в плазме остается без изменения.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между комбинацией пиперациллин + тазобактам и ванкомицином. В то же время в ограниченном числе ретроспективных исследований было отмечено повышение частоты развития острого поражения почек у пациентов, которые получали терапию пиперациллином и тазобактамом совместно с ванкомицином, по сравнению с пациентами, получающими только ванкомицин.

Пиперациллин в т.ч. и при совместном применении с тазобактамом не оказывал значимое влияние на фармакокинетику тобрамицина как у пациентов с сохранной функцией почек, так и у пациентов с легким и умеренно выраженным нарушением функции почек. Фармакокинетика пиперациллина, тазобактама и метаболитов также значимо не изменялась при применении тобрамицина.

Одновременное применение комбинации пиперациллин + тазобактам и векурония бромида может привести к более длительной нервно-мышечной блокаде, вызываемой последним (аналогичный эффект может наблюдаться при комбинации пиперациллина с другими недеполяризующими миорелаксантами).

При одновременном применении комбинации пиперациллин + тазобактам и гепарина, непрямых антикоагулянтов или других ЛС , влияющих на систему свертывания крови, в т.ч. на функцию тромбоцитов, необходимо чаще контролировать состояние системы свертывания крови.

Пиперациллин может задерживать выведение метотрексата (во избежание токсического эффекта необходимо контролировать концентрацию метотрексата в сыворотке крови).

Влияние на результаты лабораторных и других диагностических исследований. Во время применения комбинации пиперациллин + тазобактам возможен ложноположительный результат пробы на глюкозу в моче при использовании метода, основанного на восстановлении ионов меди. Поэтому рекомендуется проводить пробу, основанную на ферментативном окислении глюкозы.

Имеются данные, что у пациентов, получающих комбинацию пиперациллин + тазобактам, возможны ложноположительные результаты теста на галактоманнан при применении тест-систем Platelia Aspergillus ИФА . Сообщалось о перекрестных реакциях с неаспергиллезными полисахаридами и полифуранозами при примении теста Platelia Aspergillus . Поэтому следует критически относиться к положительным результатам теста на галактоманнан у пациентов, получающих тазобактам и пиперациллин и перепроверять с помощью других диагностических методов.

Совместное применение с аминогликозидами. При одновременном введении комбинации пиперациллин + тазобактам и аминогликозидов возможна их инактивация, поэтому эти ЛС рекомендуется вводить раздельно. В ситуациях, когда предпочтительно совместное применение, растворы комбинации пиперациллин + тазобактам и аминогликозидов должны готовиться раздельно. Для введения нужно использовать только V-образный катетер. При соблюдении вышеперечисленных условий комбинацию пиперациллин + тазобактам можно вводить с помощью V-образного катетера только с амикацином и гентамицином и с применением совместимых растворителей.

Фармацевтическая совместимость с другими ЛС . Комбинацию пиперациллин +тазобактам не следует смешивать в одном шприце или капельнице с другими ЛС , кроме гентамицина и амикацина, поскольку нет данных о совместимости.

При применении комбинации пиперациллин + тазобактам совместно с другими антибиотиками, ЛС следует вводить раздельно.

С учетом химической нестабильности комбинации пиперациллин + тазобактам ее не следует применять совместно с растворами, содержащими натрия гидрокарбонат.

Комбинацию пиперациллин + тазобактам не следует добавлять в препараты крови или гидролизаты альбумина.

RxList.com

Пиперациллин может инактивировать аминогликозиды, превращая их в микробиологически неактивные амиды.

In vivo инактивация. При одновременном применении аминогликозидов с пиперациллином у пациентов с терминальной стадией болезни почек, требующей проведения гемодиализа, концентрация аминогликозидов (в особенности тобрамицина) может значительно уменьшиться, и необходимо контролировать ее уровень.

Последовательное применение комбинации пиперациллин + тазобактам и тобрамицина у пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности приводило к незначительному уменьшению концентрации тобрамицина, что не требовало коррекции дозы.

In vitro инактивация. Так как аминогликозиды in vitro инактивируются пиперациллином, комбинацию пиперациллин +тазобактам и аминогликозиды рекомендуется вводить раздельно. Если показана сопутствующая терапия аминогликозидами, то восстановление, разведение и введение комбинации пиперациллин + тазобактам и аминогликозида нужно проводить раздельно.

Комбинация пиперациллин + тазобактам, содержащая ЭДТА , совместима с амикацином и гентамицином для одновременной инфузии через V-образный катетер при использовании определенных растворителей и в определенной концентрации. Комбинация пиперациллин + тазобактам несовместима с тобрамицином для одновременной инфузии через V-образный катетер.

Пробенецид. При сопутствующем применении пробенецида и комбинации пиперациллин + тазобактам удлиняется T 1/2 пиперациллина на 21% и тазобактама на 71%, т.к. пробенецид ингибирует канальцевую секрецию и пиперациллина, и тазобактама. Пробенецид не должен применяться совместно с комбинацией пиперациллин + тазобактам за исключением случаев, когда ожидаемая польза от их совместного применения превышает возможные риски.

Антикоагулянты. При одновременном применении высоких доз гепарина, пероральных коагулянтов или других ЛС , которые могут оказывать действие на систему свертывания крови или функцию тромбоцитов, необходимо более более часто определять и регулярно мониторировать параметры коагуляции (см. «Меры предосторожности»).

Векурония бромид. Пиперациллин при сопутствующем применении с векурония бромидом удлиняет нейромышечную блокаду, вызванную векурония бромидом. Аналогичный эффект может оказывать и применение комбинации пиперациллин + тазобактам вместе с векурония бромидом. Ожидается, что нейромышечная блокада, вызванная любым недеполяризующим мышечным релаксантом, из-за схожего механизма их действия может удлиняться в присутствии пиперациллина. Следует мониторировать побочные реакции, связанные с нейромышечной блокадой.

Метотрексат. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что совместное применение метотрексата и пиперациллина может уменьшить клиренс метотрексата из-за их конкуренции за почечную секрецию. Влияние тазобактама на выведение метотрексата не оценивалось. При необходимости сопутствующей терапии нужно часто определять сывороточную концентрацию метотрексата, а также мониторировать признаки и симптомы, свидетельствующие о проявлении токсичности метотрексата.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, повышенная нейромышечная возбудимость и судороги.

Лечение: в зависимости от клинических проявлений назначают симптоматическое лечение. Для снижения высоких концентраций пиперациллина или тазобактама в сыворотке может быть назначен гемодиализ.

RxList.com

После введения однократной дозы 3,375 г комбинации пиперациллин + тазобактам доля пиперациллина и тазобактама, удаляемых посредством гемодиализа, составляла 31 и 39% соответственно.

Пути введения

Меры предосторожности веществ Пиперациллин + Тазобактам

Перед началом лечения комбинацией пиперациллин + тазобактам следует подробно опросить пациента, чтобы выявить возможные реакции повышенной чувствительности в анамнезе, в т.ч. связанные с пенициллинами или цефалоспоринами. Тяжелые аллергические реакции с большей вероятностью могут развиться у пациентов с повышенной чувствительностью к нескольким аллергенам. Подобные реакции требуют прекращения введения и применения эпинефрина и проведения других экстренных мероприятий.

У пациентов, получающих комбинацию пиперациллин + тазобактам, отмечались случаи развития тяжелых кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез. При появлении сыпи пациентов необходимо тщательно наблюдать и в случае прогрессирования симптомов, прекратить применение комбинации пиперациллин + тазобактам.

Вызванный антибиотиками псевдомембранозный колит может проявиться тяжелой, длительной диареей, представляющей угрозу для жизни. Псевдомембранозный колит может развиваться как в период антибактериальной терапии, так и после ее завершения. В таких случаях следует немедленно прекратить введение комбинации пиперациллин + тазобактам и назначить соответствующую терапию (например ванкомицин, метронидазол перорально). ЛС , ингибирующие перистальтику, противопоказаны.

При лечении комбинацией пиперациллин + тазобактам, особенно длительном, возможно развитие лейкопении и нейтропении, поэтому необходимо периодически контролировать показатели периферической крови.
Пациентам с почечной недостаточностью или находящимся на гемодиализе дозу и частоту введения следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.

В ряде случаев (чаще всего у пациентов с почечной недостаточностью) вероятно появление повышенной кровоточивости и сопутствующего изменения лабораторных показателей системы свертывания крови (времени свертывания крови, агрегации тромбоцитов и ПВ). При появлении кровотечений следует отменить лечение комбинацией пиперациллин + тазобактам и назначить соответствующую терапию.

Необходимо иметь в виду возможность появления устойчивых микроорганизмов, которые могут вызвать суперинфекцию, особенно при длительном курсе лечения комбинацией пиперациллин + тазобактам. Следует тщательно наблюдать за пациентами во время терапии. В случае развития суперинфекции следует принять адекватные меры.

Как и при применении других ЛС пенициллинового ряда, на фоне терапии комбинацией пиперациллин + тазобактам возможно развитие неврологических осложнений, проявляющихся судорогами. Данные реакции чаще всего отмечаются при применении комбинации пиперациллин + тазобактам в высоких дозах, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Данная комбинация содержит 2,84 мэкв (65 мг) натрия на 1 г пиперациллина, что может привести к общему увеличению поступления натрия в организм пациентов. У пациентов с гипокалиемией или получающих ЛС , которые способствуют выведению калия, в период лечения комбинацией пиперациллин + тазобактам может развиться гипокалиемия (необходимо регулярно проверять содержание электролитов в сыворотке крови).

Нет опыта применения у детей, не достигших 2-летнего возраста.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Исследования влияния комбинации пиперациллин + тазобактам на способность управлять автомобилем и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводились. При появлении нежелательных явлений со стороны ЦНС (судороги) следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

RxList.com

Реакции гиперчувствительности. У пациентов, получающих терапию комбинацией пиперациллин + тазобактам, отмечались серьезные и иногда летальные реакции гиперчуствительности (анафилактические/анафилактоидные, включая шок). Эти реакции более вероятны у пациентов с гиперчувствительностью к пенициллину, цефалоспорину или карбапенему или чувствительностью к множественным аллергенам в анамнезе. Перед назначением терапии комбинацией пиперациллин + тазобактам необходимо тщательно опросить пациента на предмет предшествующих реакций гиперчувствительности. Если аллергическая реакция возникает, лечение необходимо прекратить и назначить соответствующую терапию.

Серьезные кожные реакции. У пациентов, получающих комбинацию пиперациллин + тазобактам, отмечались случаи развития серьезных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. При развитии кожной сыпи за пациентом необходимо установить тщательное наблюдение и при прогрессировании поражения лечение нужно прекратить.

Диарея, связанная с Clostridium difficile. Применение практически всех антибактериальных ЛС , в т.ч. комбинации пиперациллин/тазобактам, было связано с развитием диареи, ассоциированной с Clostridium difficile (Clostridium difficile associated diarrhea , CDAD), которая может варьировать в диапазоне от легкой диареи до летального колита. Лечение антибактериальными ЛС воздействует на нормальную флору толстой кишки, приводя к избыточному росту Clostridium difficile .

Clostridium difficile продуцирует токсины A и B, которые участвуют в развитии CDAD. Штаммы с гиперпродукцией токсинов увеличивают заболеваемость и смертность, т.к. вызываемые ими инфекции могут быть устойчивы к антимикробной терапии и потребовать проведения колэктомии. Подозрение на CDAD следует принимать во внимание у всех пациентов с диареей, сопровождающей применение антибактериальных ЛС . Необходимо тщательное изучение карты пациента, т.к. CDAD может возникнуть и более чем через два месяца после применения антибактериального ЛС .

При подозрении или подтверждении CDAD необходимо отменить все антибактериальные ЛС за исключением действующих непосредственно на Clostridium diffcile . По клиническим показаниям нужно принять меры для восстановления баланса жидкости и электролитов, дополнительного поступления белка, проведения антибактериальной терапии в отношении Clostridium difficile и хирургической оценки ситуации.

Гематологические эффекты. У некоторых пациентов, получающих бета-лактамные ЛС , включая пиперациллин, отмечались признаки кровотечения. Эти признаки иногда ассоциировались с отклонениями в коагуляционнных тестах, такими как время свертывания крови, агрегация тромобоцитов и ПВ , и с большей вероятностью возникали у пациентов с почечной недостаточностью. При появлении признаков кровотечения применение комбинации пиперациллин + тазобактам должно быть приостановлено и назначено соответствующее лечение.

Лейкопения/нейтропения, ассоциированные с использованием комбинации пиперациллин + тазобактам, были обратимыми и чаще возникали при длительном применении.

Необходимо проводить периодическую оценку гематопоэтической функции, в особенности при длительной терапии, т.е. ≥21 дней (см. «Побочные действия»).

Действие на ЦНС . Так же как и в случае других пенициллинов, у пациентов могут отмечаться нейромышечная возбудимость или судороги при в/в применении в более высоких, чем рекомендуемая, дозах (в частности при наличии почечной недостаточности).

Электролитные изменения. Комбинация пиперациллин + тазобактам содержит 2,79 мэкв (64 мг) натрия на 1 г пиперациллина. Это следует учитывать при лечении пациентов, имеющих ограничения в потреблении натрия. У пациентов с низким запасом калия необходимо периодически определять уровень электролитов, и следует принимать во внимание возможность развития гипокалиемии у пациентов с низким запасом калия и получающих цитотоксическую терапию или терапию диуретиками.

Развитие бактерий с лекарственной устойчивостью. Назначение комбинации пиперациллин + тазобактам в отсутствие доказанной инфекции или при отсутствии серьезных подозрений на инфекцию вряд ли принесет успех в лечении пациента и увеличивает риск развития бактерий с лекарственной устойчивостью.

Дети. Применение комбинации пиперациллин + тазобактам у детей в возрасте 2 мес или старше с аппендицитом и/или перитонитом подтверждается результатами исследований с надлежащим контролем и фармакокинетических исследований у взрослых и детей и подростков, включая проспективное рандомизированное сравнительное открытое клиническое исследование с участием 542 детей в возрасте 2–12 лет с осложненными интраабдоминальными инфекциями, в котором 273 пациента получали комбинацию пиперациллин + тазобактам. Эффективность и безопасность этой комбинации у детей младше 2 мес не устанавливались.

Не установлено, как следует корректировать дозу комбинации пиперациллин + тазобактам у детей и подростков с почечной недостаточностью.

Пожилые люди. Отсутствует повышенный риск развития побочных реакций у пациентов старше 65 лет только из-за возраста. Однако при наличии почечной недостаточности требуется коррекция дозы.
В целом необходимо с осторожностью подходить к подбору дозы для пожилого пациента, обычно начиная лечение с нижнего значения диапазона доз, принимая во внимание более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или иную лекарственную терапию.

Комбинация пиперациллин + тазобактам содержит 64 мг (2,79 мэкв) натрия на 1 г пиперациллина. В обычно рекомендуемых дозах пациенты будут получать от 768 до 1024 мг натрия в день (от 33,5 до 44,6 мэкв). Пожилые пациенты могут отвечать снижением натрийуреза на нагрузку солью. Это может иметь клинически важное значение при таких заболеваниях, как ХСН . Известно, что комбинация пиперациллин + тазобактам в значительной степени выводится почками, и у пациентов с нарушенной функцией почек может возрастать риск токсических реакций на данную комбинацию. Поскольку пожилые пациенты с большей вероятностью имеют сниженную функцию почек, необходимо соблюдать осторожность при выборе дозы и по возможности контролировать функцию почек.

Почечная недостаточность. У пациентов с Cl креатинина ≤40 мл/мин и находящихся на диализе (гемодиализ и непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ) доза комбинации пиперациллин + тазобактам для в/в 0 0

Piperacillin+Tazobactam

Действующее вещество

АТХ:

Фармакологическая группа