Иммунные комплексы. Циркулирующие иммунные комплексы

В нашем организме постоянно происходят всевозможные иммунологические реакции. Антитела с антигеном, который циркулирует в крови постоянно "воюют" и взаимодействуют. Так вот, при их вхаимодействии образуются так называемые циркулирующие иммунные комплексы. И это не очень хорошо, так как у этого продукта есть способность разрушать скани нашего организма. И это является основной причиной аутоиммунных заболеваниях. При их возникновении наблюдается резкое повышение циркулирующих иммунных комплексов у нас в организме. Наиболее часто циркулирующие иммунные комплексы выбирают своей мишенью эндотелий кровеносных сосудов и почки. Самыми распространенными болезнями вследствии повышения концентрации циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в организме являются аутоиммунный гепатит, системная красная волчанка, болезнь Крона, эндокардит.

Образование ЦИК вообще-то это не нонсенс, а результат обычного нормального иммунного ответа и если в организме циркулирующих иммунных комплексов норма, то они подвержены фагоцитозу. Так, к примеру, циркултрующие иммунные комплексы (норма) в сыворотке крови не должны превышать 30-90 МЕ/мл.

А теперь рассмотрим упрощенный механизм возникновения ЦИК. А он очень прост: в организме появляется избыток антигенов (в результате какой-нибудь инфекции). Потихоньку наши антитела теряют способность к уничтожению этого вируса и вместо этого ими образуются циркулирующие иммунные комплексы, которые оседают в сосудах, почках и других органах и результат этого вы сами знаете.
Антигены, которые заряжены положительно связываются с различными тканями организма и это прежде всего почечные клубочки. Это способствует локальному накапливанию ЦИК в почках. А далее, благодаря некоторым факторам, которые увеличивают проницаемость сосудов, концентрация Циркулирующих иммунных комплексов увеличивается.

Находящиеся в крови циркулирующие иммунные комплексы связаны непосредственно с эритроцитами, вдобавок ко всему они присутствуют в плазме в свободной форме. Связанные с эритроцитами ЦИК не оказываю какого-либо разрушающего действия на организм, поэтому проблема определения уровней ЦИК очень важна на сегодняшний день. Методов этого определения, на сегодняшний день, несколько эффективнейшим из которых считается метод связывания Clq-компонента комплемента с циркулирующим иммунным комплексом.
Кстати, нужно сказать, что просматривая результаты таких анализов необходимо брать во внимание лишь 2-ух, 3-х и более кратное увеличение ЦИК в организме. И нельзя делать выводы опираясь на единовременный анализ, их нужно делать несколько раз потому что циркулирующие иммунные комплексы могут быстро повышаться в крови, после приема пищи, к примеру.

Рассматривая причины образования ЦИК можно сказать, что они возникают вследствии нехватки "информации" у нашей иммунной системы в отношении антигенов вторгшихся в наш организм. И вместо того, чтобы уничтожать эти антигены, антитела, вырабатываемые нашей ИС, вступают с ними (антигенами) в соединения. Есть на сегодняшний день препарат - Трансфер фактор , механизм действия которого как раз заключается в "доставке информации" о вторгшихся антигенах нашей иммунной системе. Вооруженная такой информацией, ИС производит антитела, которые с легкостью справляется с любыми инородными телами.

Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) в крови - показатель развития различных воспалительных процессов в организме и показатель активности течения аутоиммунных заболеваний. Основные показания к применению: аутоиммунные заболевания, ревматизм, коллагенозы, вирусные бактериальные и грибковые заболевания, гломерулонефрит, артриты, аллергия.

• Выявление иммунных комплексов в сыворотке крови.
• Контроль за эффективностью лечения.
• Оценка тяжести заболевания.

При каких заболеваниях делается Циркулирующие иммунные комплексы (CIC C1g)?

При длительной инфекции или при аутоиммунном заболевании персистенция антигена может приводить к болезни иммунных комплексов. При недостаточности комплемента происходит образование крупных, слабо растворимых комплексов с отложением их в тканях. Положительно заряженные антигены обладают способностью связываться с тканями, особенно с почечными клубочками, и способствовать локальному накоплению комплексов в почках. Увеличению отложения иммунных комплексов в тканях способствуют факторы, повышающие проницаемость кровеносных сосудов.

Для проверки/улучшения работоспособности каких органов нужно делать Циркулирующих иммунных комплексов (CIC C1g)?

Как проходит Циркулирующие иммунные комплексы (CIC C1g)?

• После венепункции набирают кровь в пустую пробирку или с гелем.
• В связи с тем, что у многих пациентов имеются нарушения иммунитета, следует соблюдать чистоту и сухость кожи вместе венепункции.
• Место венепункции придавливают ватным шариком до остановки кровотечения.
• При образовании гематомы вместе венепункции назначают согревающие компрессы.

Как подготовиться к сдаче Циркулирующих иммунных комплексов (CIC C1g)?

• Следует объяснить пациенту, что анализ необходим для оценки состояния его иммунной системы.
• Следует предупредить пациента, что для определения эффективности лечения анализ, возможно, придется повторить.
• Каких-либо ограничений в диете и режиме питания не требуется.
• Следует предупредить пациента, что для анализа потребуется взятие пробы крови, и сообщить, кто и когда будет делать венепункцию.
• Следует предупредить о возможности неприятных ощущений во время наложения жгута на руку и венепункции.

Одним из механизмов осуществле­ния иммунологического контроля за постоянством внутренней среды орга­низма животных является удаление из него экзо- и эндогенных антигенов пу­тем образования иммунных комплексов (см.

Раздел 3.4).

Иммунные комплексы, состоящие из молекул антигена и антител, связанных с их антигенными детерминантами, яв­ляются постоянными компонентами сы­воротки крови человека и животных, обеспечивая нормальное течение имму­нологических процессов в здоровом организме. Нормальный низкий уровень первичных малоаффинных иммунных комплексов частично формируется ес­тественными антителами, характеризу­ющими состояние гуморального звена иммунной системы здорового организ­ма. Уровень иммунных комплексов мо­жет повышаться при внедрении извне или активизации уже имеющихся в организме чужеродных антигенов.

Общий уровень иммунных комплек­сов в сыворотке крови в постнаталь- ный период изменяется от минималь­ных значений у новорожденных до определенных показателей у взрослых животных. В частности, у крупного рогатого скота содержание иммунных комплексов в крови достигает норма­тивных показателей взрослых живот­ных к 18-месячному возрасту (С. И. Ло­гинов, П. Н. Смирнов, А. Н. Трунов, 1999). Содержание иммунных комплек­сов в крови новорожденных телят ниже, чем у новорожденных детей, у которых иммунные комплексы могут образовы­ваться за счет трансплацентарной ми­грации из организма матери антител (1ёО). У теленка, как и у большинства новорожденных сельскохозяйственных животных, образование иммунных ком­плексов вначале происходит преимуще­ственно за счет антител, поступающих в кровь из молозива, а затем за счет ауто­синтеза антител, обусловленного посто­янной стимуляцией различными анти­генами (как пищевыми, так и инфекци­онными и другими агентами), в том числе нормальной микрофлорой желу­дочно-кишечного тракта.

Процесс образования иммунных комплексов отражает, с одной сто­роны, процесс антителообразования в ответ на чужеродные антигены, а с другой - интенсивность удаления ан­тигенов из организма. Этот процесс, являясь нормальным механизмом вы­ведения антигена из организма, в некоторых случаях может быть причи­ной болезни. Значение иммунных ком­плексов в патологии животных опреде­ляется их свойствами, которые, в свою очередь, зависят от входящих в состав комплекса антигена, антител и их со­отношения в составе комплекса.

Уровень циркулирующих иммунных комплексов связан с функциональным состоянием фагоцитарной системы и на­ходится в обратной зависимости от ее поглотительной емкости (С. И. Логинов и др., 1999). В норме большая часть циркулирующих иммунных комплек­сов удаляется из организма через пе­чень, частично селезенкой. Мезенхи­мальные клетки почек участвуют в эли­минации растворимых иммунных комп­лексов (при гломерулонефрите) с со­хранением крупных нерастворимых им­мунных комплексов, которые более сильно связываются с мезенхимальны­ми клетками и отлагаются в мезенхиме без разрушения.

На выведение иммунных комплексов из организмов и повреждающее дей­ствие на ткани влияет их размер. Им­мунные комплексы с низкой молекуляр­ной массой обычно легко выводятся из организма через почки без предвари­тельной переработки фагоцитами, хотя они могут длительно циркулировать в крови и откладываться субэндотелиаль- но, вызывая дистрофические процессы в сосудистой стенке. Крупные иммунные комплексы сравнительно мало патоген­ны, в норме они быстро фагоцитируют­ся и элиминируются. Однако иногда процесс фагоцитоза иммунных комп­лексов приводит к выбросу из фагоцити­рующих клеток пептид-гидролаз, по­вреждающих ткани.

Чаще других в состав иммунных комплексов входят 1уМ и 1§С. Иммун­ные комплексы крупных размеров, со­держащие 1дО, фагоцитируются лучше, чем 1§М-содержащие того же размера. Еще слабее фагоцитируются иммунные комплексы, содержащие 1§А, неспособ­ные взаимодействовать с Рс-рецептора- ми фагоцитов.

Наиболее патогенными являются им­мунные комплексы среднего размера, которые формируются при некотором избытке антигена. Время их циркуля­ции достаточно велико, и при высокой концентрации в крови именно эти ком­плексы запускают цепь последователь­ных иммунопатологических процессов (агрегация тромбоцитов; образование микротромбов в капиллярах; привлече­ние и активация фагоцитов; выброс пептид-гидролаз, гистамина, цитокинов, простагландинов, лейкотриенов и дру­гих биологически активных веществ гра- нулоцитами и моноцитами/макрофага­ми). Это приводит к повышению про­ницаемости сосудов, развитию воспале­ния, часто сопровождающегося деструк­цией тканевых структур (разрушение коллагена, базальной мембраны, разви­тие фибринозного некроза стенки сосу­дов и периваскулярных тканей).

Избыток антигена, при котором формируются наиболее патогенные им­мунные комплексы, возможен в резуль­тате генетических нарушений в системе 1г-генов, ведущих к недостаточному син­

тезу антител и соответственно к форми­рованию комплексов с избытком анти­гена; к снижению синтеза антител ведет и дефицит Т-хелперов. Избыток анти­гена может быть и при снижении фаго­цитарной функции клеток (гранулоци- тов и моноцитов/макрофагов), в резуль­тате чего нарушаются представление и элиминация антигенов. Дисфункция фагоцитов может приводить к длитель­ной циркуляции комплексов в крови, а также к развитию частых инфекцион­ных осложнений у человека и живот­ных с иммунокомплексными заболева­ниями.

Повреждающее действие иммунных комплексов обычно начинается после их субэндотелиального отложения и уси­ливается в случае наличия в составе им­мунных комплексов компонентов ком­племента в силу их способности при­влекать в очаг поражения эффекторы иммунного воспаления. Возможно па­тогенное действие комплексов и без от­ложения в тканях за счет освобождения (при участии циркулирующих иммун­ных комплексов - ЦИК) биологически активных веществ.

Иммунокомплексная патология мо­жет проявляться как на местном уров­не, так и на системном. Классическим проявлением местной патологии явля­ется феномен Артюса, а системной - сывороточная болезнь.

Феномен Артюса может быть воспроизведен путем повторного (через

5 сут) подкожного введения кроликам антигена (сыворотки крови лошади). В месте введения появляется отек, а в последующем - гиперэргическая воспа­лительная реакция с некрозом. При этом в крови накапливаются антитела. При повторном введении антигена ло­кально формируется большое количе­ство иммунных комплексов, образую­щихся при взаимодействии введенного антигена с накопившимися антитела­ми, которые и обусловливают местное проявление феномена.

Сывороточная болезнь раз­вивается при повторном внутривенном введении животным высоких доз анти­гена (гипериммунной сыворотки или сыворотки от реконвалесцентов). На

6- 7-е сутки после введения высоких доз антигена у животного в сыворотке крови начинают накапливаться антите­ла, которые после повторного введения антигена участвуют в формировании внутрисосудистых иммунных комплек­сов, в том числе нерастворимых, спо­собных откладываться в различных орга­нах и тканях. Проявлением сывороточ­ной болезни являются общие (лихорад­ка) и локальные (системные васкули- ты, артриты, нефрит) поражения, зави­сящие от мест отложения иммунных комплексов.

Наличие иммунных комплексов име­ет место при многих заболеваниях, в том числе при инфекционных, бакте­риальных (стрептококковых, стафило­кокковых, пневмококковых), вирус­ных (гепатит В, цитомегаловирусная бо­лезнь новорожденных, алеутская болезнь норок, чума плотоядных, инфекцион­ная анемия лошадей, лейкоз и пара- грипп крупного рогатого скота), пара­зитарных (малярия, трипаносомоз, лей- шманиоз), почечных (гломерулонефрит, 1§А-нефропатия), идиотипических вос­палительных процессах, иногда называ­емых коллагенозами (системная крас­ная волчанка, ревматоидный артрит, склеродермия), а также при некото­рых гематологических, неопластических, кожных, неврологических, эндокрин­ных, желудочно-кишечных заболевани­ях.

При атеросклерозе, эндоартериитах иммунные комплексы откладываются на внутренней стенке сосудов, вызывая их диффузное воспаление; при заболе­ваниях, индуцируемых стрептококко­вой инфекцией (диффузный гломеру­лонефрит, хронический ревматизм),- вдоль базальных мембран почечных клубочков, в ткани сердца.

Как известно, для нормального функ­ционирования иммунной системы и организма в целом необходима посто­янная антигенная нагрузка за счет не­больших доз экзо- и эндоантигенов, вызывающих невысокую, чаще поли­клональную активацию иммунной сис­темы с образованием иммунных комп­лексов, обеспечивающих гомеостаз «рав­новесности». При многих вышеуказан­ных заболеваниях содержание иммун­ных комплексов в крови может быть значительно повышено.

При специфическом иммунном от­вете механизм образования ЦИК сте­реотипен для различных заболеваний (С. И. Логинов и др., 1999). При ин- фекционно-воспалительных процессах наиболее универсальным является гу­моральный иммунный ответ, независи­мо от природы этиологического факто­ра завершающийся образованием плаз­матических клеток и синтезом спе­цифических антител. При первичном иммунном ответе вначале повышается уровень 1еМ, достигающий максимума в течение 2 нед, с последующим сниже­нием. Динамика содержания в сыворот­ке крови 1^0 и 1§А аналогична, но на­чало их синтеза отсрочено во времени [«переключение» синтеза 1§М на 1^0 и (или) 1§А]. Проявлением иммуноло­гической элиминации антигена, проис­ходящей на всех этапах продукции ан­тител, является образование циркули­рующих иммунных комплексов, улав­ливаемых при их достаточно высоком уровне.

С. И. Логинов и др. (1999) различа­ют четыре фазы развития гуморально­го иммунного ответа при инфекцион­но-воспалительных заболеваниях че­ловека и животных (по динамике про­дукции 1еМ).

В первой фазе происходит увеличение продукции 1§М и отсутст­вие ярко выраженного образования цир­кулирующих иммунных комплексов, что совпадает с ранними признаками начала заболевания и развития воспалительного процесса. Подключение в первой фазе продукции 1§С и (или) 1цА расценивает­ся как развитие вторичного иммунного ответа на повторный контакт.

Во второй фазе имеют место максимальный уровень продукции 1ёМ, выраженная продукция 1§С и (или) Г^А, начало образования циркулирую­щих иммунных комплексов, что соот­ветствует пику воспалительного про­цесса. Высота уровня 1^0 и (или) 1§А зависит от генетически детерминиро­ванной силы иммунного ответа, приро­ды возбудителя, состояния иммунной системы на момент заболевания.

В третьей фазе происходит падение уровня 1§М ниже нормы, на­блюдают повышенную или несколько пониженную продукцию 1^0 и (или) 1§А, высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов.

В четвертой фазе наблюда­ется нормативное значение 1§М; про­дукция 1^0 и (или) 1§А соответствует, как правило, третьей фазе, т. е. возмож­но снижение ниже нормы. В этот пери­од клинически проявляются признаки завершения воспалительного процесса с последующей нормализацией уровня 1^0 и (или) 1§А и ЦИК.

Последовательная смена фаз про­дукции иммуноглобулинов и ЦИК име­ет место при остром течении воспали­тельных заболеваний (С. И. Логинов и др., 1999), после завершения которых (т. е. при выздоровлении) наблюдается нормализация показателей гуморально­го звена иммунной системы.

Фазы гуморального иммунного от­вета имеют непосредственную связь с Т-клеточным звеном иммунитета. В пер­вой и второй фазах иммунного ответа усиление продукции антител стимули­руется влиянием Т-хелперов на В-лим­фоциты с последующим повышением формирования ЦИК (во вторую и тре­тью фазы). В четвертую фазу снижение уровня ЦИК обусловлено усилением Т-супрессии синтеза антител.

С. И. Логинов и др. (1999) у коров с острой и хронической патологией орга­нов размножения (серозный, катараль­ный, гнойно-катаральный маститы, аб­сцессы вымени, катарально-гнойные эн­дометриты) установили четкую зависи­мость подъема и спада уровней ЦИК от стадии воспалительного процесса, т. е. их взаимосвязь с клиническим течением заболевания: в первой стадии заболева­ния - нормативное значение ЦИК; в третьей («развернутая стадия» заболева­ния) - подъем до максимальных значе­ний уровня циркулирующих иммунных комплексов; в четвертой стадии (выздо­ровление или ремиссия) - снижение до нормативных показателей.

При хроническом течении (гной­но-катаральный мастит, абсцесс вы­мени) или обострении заболевания после ремиссии возможно развитие пятой стадии, во время которой на­блюдается стойкое повышение уровня циркулирующих иммунных комплек­сов. Клинически пятая стадия про­является ухудшением общего состоя­ния, снижением упитанности и удоя у коров, лейкоцитозом, в тяжелых слу­чаях возобновляются клинические при­знаки заболевания.

Таким образом, у животных и чело­века при острых и хронических инфек­ционно-воспалительных процессах фазы развития гуморального иммунитета ана­логичны и взаимосвязаны с клиничес­ким течением болезни. Выраженное по­вышение содержания циркулирующих иммунных комплексов в конце острого и особенно в течение хронического за­болевания свидетельствует о неблаго­приятном прогнозе. Это обусловлено на­рушением процесса удаления антигена из организма, его персистенцией в кро­ви и состоянием постоянной активации гуморального звена иммунитета, что ве­дет к формированию иммунных комп­лексов и повышению возможности от­ложения их в тканях с последующим повреждением.

Болезни с наличием иммунных комплексов

Существуют патологические процессы, в патогенезе которых принимают участие иммунные комплексы (ИК), т.е. соединение антитела с антигеном. В принципе этот процесс является нормальным механизмом выведения антигена из организма. Однако в некоторых случаях это может быть причиной болезни. Иммунные комплексы бывают различных видов: с низкой молекулярной массой (они легко выводятся из организма с мочой), крупные, которые успешно захватываются фагоцитами и разрушаются, однако иногда этот процесс приводит к выбросу из фагоцитирующих клеток протеолитических ферментов, биоактивных веществ, повреждающих ткани. И, наконец, ИК средней массы, которые могут тромбировать капилляры, связываться с комплементом и обусловливать повреждение органа. В организме существует особая система самоконтроля, которая ограничивает патогенное действие ИК на ткани и нарушается лишь при различной патологии. Общими словами, формирование ИК в циркуляции запускает каскад активации комплемента, что в свою очередь солюбилизирует ИК, т.е. переводит нерастворимый иммунный преципитат АГ-АТ в растворенное состояние, уменьшает их размеры и превращает в ИК, утратившие

свою биологическую активность. Такие ИК также называют «тупиковыми». В связи с этим можно предположить, что одна из важнейших функций комплемента в организме состоит в предотвращении формирования больших ИК. Видимо, поэтому образование ИК в здоровом организме достаточно затруднено.

Болезнями с наличием иммунных комплексов являются следующие.

1. Идиопатические воспалительные заболевания: СКВ, РА, анкилозирующий спондилит, эссенциальная криоглобулинемия, склеродермия.

2. Инфекционные болезни:

а) бактериальные стрептококковые, стафилококковые, подострый эндокардит, пневмококковые, микоплазменные, лепра;

б) вирусные - гепатит В, острый и хронический гепатит, лихорадка Денге, инфекционный мононуклеоз, ЦМВ - болезнь новорожденых;

3. Почечные болезни: острый гломерулонефрит, IgA-нефропатия, почечный трансплантат.

4. Гематологические и неопластические болезни: острый лимфобластный и миелобластный лейкоз; хронический лимфоцитарный лейкоз; болезнь Ходжкина; солидные опухоли, поражающие легкие, грудь, толстую кишку; меланома, тяжелая гемофилия, иммунная гемолитическая анемия, системные васкулиты.

5. Кожные болезни: герпетиформный дерматит, пемфигус и пемфигоид.

6. Болезни желудочно-кишечного тракта: болезнь Крона, язвенный колит, хронический активный гепатит, первичный билиарный цирроз.

7. Неврологические болезни: подострый склерозирующий панэнцефалит, амиотрофический боковой склероз.

8. Болезни эндокринной системы: тиреоидит Хосимото, ювенильный диабет.

9. Ятрогенные болезни: острая сывороточная болезнь, Д-пенициллиновая нефропатия, лекарственная тромбоцитопения.

Как видно из представленного списка, составленного Е. Найдигером и с соавт. (1986), отнюдь не каждое заболевание, при котором обнаруживаются иммунные комплексы, имеет элементы аутоиммунных реакций в своем патогенезе. Одним из примеров является сывороточная болезнь.

С д ругой стороны, диффузный гломерулонефрит и хронический ревматизм индуцируются стрептококковой инфекцией, при которой ИК откладываются вдоль базальных мембран клубочка почечного тельца (гломерулонефрит), в ткани сердца (хронический ревматизм). В свою очередь антитела против перекрестно-реагирующих антигенов взаимодействуют со стрептококками, тканью миокарда, гликопротеидами клапанов сердца, антигенами кровеносных сосудов и т.д.

Атеросклероз, эндартериит и другие патологические процессы сопровождаются отложением иммунных комплексов на внутренней стенке сосудов, вызывают их диффузное воспаление.

Особо следует сказать, что ИК принадлежит важнейшая роль в развитии различных системных васкулитов, в основе которых лежит генерализованное поражение сосудов с вторичным вовлечением в патологический процесс различных органов и тканей. Общностью их патогенеза является нарушение иммунного гомеостаза с неконтролируемым образованием аутоАТ, ИК, циркулирующих в кровяном русле и фиксирующихся в стенке сосудов с развитием тяжелой воспалительной реакции. Это касается геморрагического васкулита (болезнь Шенлейна-Геноха), когда в стенке сосудов откладываются ИК, содержащие IgA, с последующим развитием воспаления, повышения проницаемости сосудов, появления геморрагического синдрома. Столь же важное значение имеет ИК при гранулематозе Вегенера, когда возрастает уровень сывороточного и секреторного IgA, образуются ИК, фиксирующиеся в стенке сосудов. Узелковый периартериит также относят по патогенезу к иммунокомплексным заболеваниям с активацией комплемента. Наблюдаются типичные черты иммунокомплексного воспаления. Большое значение имеют гемореологические нарушения, развитие ДВС-синдрома. Причем в развитии ДВС одной из ключевых причин считают также первичное воздействие иммунных комплексов на тромбоциты. Существует мнение, что при сывороточной болезни, СКВ, постстрептококковом гломерулонефрите иммунокомплексное повреждение ответственно за главные клинические проявления болезни.

Диагностика иммунокомплексных заболеваний

Иммунные комплексы выявляют разными методами в крови или тканях. В последнем случае применяют меченные флуорохромами, ферментами анти-IgG, IgM, IgA антикомплементарные АТ, выявляющие эти субстраты в ИК.

Лечение заболеваний, связанных с иммунными комплексами

Лечение болезней, связанных с иммунными комплексами, включает следующие подходы.

2. Удаление антител: иммуносупрессия, специфическая гемосорбция, цитоферез крови, плазмаферез.

3. Удаление иммунных комплексов: обменные переливания плазмы, гемосорбция комплексов.

К этому можно добавить использование иммуномодуляторов, стимулирующих функцию и подвижность фагоцитирующих клеток.

Как видно из этих данных, иммунокомплексные заболевания тесно примыкают к аутоиммунным, часто возникают одновременно с ними, диагностируются и лечатся примерно одинаково.