Мутации гена муковисцидоза. Будьте внимательны: муковисцидоз! Сиптомы, диагностика и лечение муковисцидоза у детей. Генокопирование при муковисцидозе: мутации в гене эпителиального натриевого канала SCNN1

Protein synthesis. Detail showing protein synthesis using messenger RNA created during DNA transcription.

Муковисцидоз – наследственное заболевание, при котором нарушается работа CFTR белка, который отвечает за транспорт ионов хлора в клетках. Заболевание вызвано мутацией в гене, находящемся в 7й хромосоме. Известно около 1000 различных мутаций этого гена, которые приводят к различным изменениям в белке CFTR: к полному его отсутствию, уменьшению количества, изменению структуры и функции, и, соответственно, обуславливают различное течение заболевания. Подробнее о видах мутаций при МВ и их проявлениях расскажем в это статье.

Синтез белка в клетке

Белок – органическая молекула, состоящая из длинной цепочки аминокислотных остатков, и сворачивающаяся определенным образом. Нарушение последовательности аминокислотных остатков в цепочке приводит к неправильному сворачиванию белка и нарушению его функции.

Синтез белка в клетке многоступенчатый сложный процесс, основную роль в котором играет молекула ДНК. Отрезок ДНК, содержащий информацию о структуре одного белка, называют геном. Молекула ДНК содержит несколько сотен генов.

Информация о последовательности аминокислотных остатков в белковой цепочке записана в ДНК в виде определенно сочетающихся нуклеотидов. Каждой аминокислоте белка соответствует участок цепи ДНК из трех рядом стоящих нуклеотидов. Всего в ДНК 4 вида нуклеотидов: пуриновые - аденин (А), гунин (Г) и пиримидиновые - цитозин (Ц) тимин (Т),.

Поскольку ДНК находится в ядре клетки, а синтез белка происходит в цитоплазме, существует посредник, передающий информацию с ДНК на рибосомы. Таким посредником является и-РНК (информационная РНК):

Можно выделить основные этапы синтеза белка:

Первый этап - синтез матричной РНК (мРНК) происходит в ядре, в процессе которого информация, содержащаяся в гене ДНК, переписывается на и-РНК. Этот процесс называется транскрипцией (от лат. «транскриптик» - переписывание).
На втором этапе происходит соединение аминокислот с молекулами т-РНК (транспортной РНК), которые состоят из трех нуклеотидов.
Третий этап - это процесс непосредственного синтеза полипептидных связей, называемый трансляцией. Этап происходит в рибосомах.
На четвертом этапе происходит образование вторичной (спиральной) и третичной (глобулярной) структуры белка, то есть формирование окончательной структуры белка.
ПК белку присоединяются цепочки сахаров, которые важны для правильного функционирования. Белок транспортируется к месту выполнения им своей функции.

Схематично эти этапы показаны на рисунке.

Ниже показана рибосома (зеленая), ползущая по РНК (синяя), и постепенно появляющаяся аминокислотная цепочка (желтая).

Protein synthesis. Computer artwork of protein being synthesized by a ribosome. Ribosomes are protein particles that are found in cell cytoplasm. Each ribosome has a large and a small subunit. Messenger ribonucleic acid (mRNA, purple) passes between the two subunits and provides the instructions for the assembly of a protein (polypeptide) chain (yellow) from amino acids. The mRNA originates in the cell’s nucleus, and is a copy of the information coded in DNA (deoxyribonucleic acid). The process of protein synthesis from mRNA in ribosomes is known as translation. Different sequences of mRNA produce different proteins.

Итак, в ДНК в последовательности нуклеотидов закодирована информация о структуре будущего белка. Поэтому любое изменение (мутация) в гене (участке ДНК) приводит к изменениям в синтезируемом белке.

Какие существуют классы мутация?

Мутации при МВ подразделяют на 6 классов.

Мутации, при которых нарушается синтез мРНК. В результате появляется дефектная, короткая мРНК, и белок CFTR не синтезируется или синтезируется короткий, не полный белок, который не функционирует.

Происходит нарушение формирования вторичной и третичной структуры синтезированного белка и такой белок не достигает мембраны клетки, где должен находиться, а распадается по пути к ней, в цитоплазме. Самая распространенная мутация при муковисцидозе, F508del, относится к этому классу.

В результате мутаций III класса нарушается работа регуляторных доменов CFTR (см подробнее ). На клеточной мембране образуется нормальное количество нефункционального белка CFTR.

IV класс мутаций – уменьшается транспорт хлоридов через ионный канал из за слишком быстрого его закрытия. Однако частично каналы работают, то есть сохраняется остаточная функция белка. Мутации IV и последующих классов относят к более «легким».

Класс V мутации приводят к уменьшению количества нормальной мРНК и нормального белка из за нарушений процесса созревания мРНК.

Класс VI. . Некоторые мутации могут нарушать регуляторное действие, которое CFTR оказывает на другие ионные каналы клетки (например, на натриевый канал).

На рисунке показаны 6 классов мутаций при МВ

Мутации в гене муковисцидоза имеют различия по частоте встречаемости (самая частая мутация – F508del) и по распределению в различных популяциях. Например,W1282X чаще встречается у евреев-ашкенази, 2143delT в Германии, Y122X в Исландии, T338I в Сардинии, а 2183AA>G и R1162X в Северо-восточной Италии. В целом, во всем мире лишь небольшое число мутаций встречаются чаще, чем в 0,1% случаев.

В России наиболее часто встречаются следующие МВ мутации:

Процентный состав мутаций в российской популяции [Петрова Н.В.]

Мутация	Относительная частота встречаемости
F508del	55,9%
CFTRdele2,3(21kb)	6,9%
2143delT	2,0%
W1282X	1,8%
3849+10kbC>T	1,8%
2184insA	1,7%
N1303K G542X	1,5%
91677delTA	1,4%
R334W	0,8%
L138ins 3821delT 394delTT	0,5%
S1196X	0,4%
3944delTG	0,3%
604insA 621+1G>T 2789+5G>A 2183AA>G	0,2%
R347P R1162X 1898-1G>A W1282R 3667insTCAA D572N K598ins 3120+1G>A G480C R668C del ex4-10	0,06%
не идентифицированные	21,2%

Разделение часто встречающихся мутаций по классам


Нарушение синтеза белка	Нарушение процессинга или транспорта	Нарушение регуляции	Снижение проводимости	Снижение уровня нормальных молекул белка или РНК	Изменение свойств регуляции других ионных каналов
G542X	F508del	G551D	R334W	3849+10kbCAT	G551D
W1282X	N1303K	G1244E	R347P	A455E
R553X	I507del	S1255P	R117H	IVS8(5T)
621+1CAT	S549I	D1270N	L206W	1811+1,6kbAAG
2143delT	S549R		, D836Y	2789+5GRA
1677delTA	R1066C		P205S	3272+26GRA
711+1GRT				M1137V
1609delCA				I1139V
R1162X				M1140
1717-8GRA				D1152H
1782delA				D1154G
Q890X
1898+3ARG
CFTRdele19
936delTA
Y122X

Генотип и фенотип

В целом, мутации I-III классов вызывают более серьезные нарушения функции CFTR-белка, чем мутации IV или V классов. У пациентов, у которых обе мутации относятся к I-III классам, наблюдается выраженное поражение поджелудочной железы, нарушение питания, высокая частота встречаемости мекониального илеуса, МЗСД, более раннее и тяжелое проявление нарушений легочной функции, высокий уровень хлоридов пота.

Мутации IV-V классов обычно сопровождаются более легкой формой поражения легких, функция поджелудочной железы достаточная.

При сочетании мутаций IV-V и I-III классов доминирующее влияние на фенотип оказывают мутации IV-V классов. То есть «Мягкие» мутации обладают доминантным эффектом. У пациентов с двумя «мягкими» мутациями частично сохранена функция CFTR белка. В результате сохраняется функция ПЖ, нормальные или пограничные значения хлоридов пота, долго сохраняется легочная функция. Такой вариант МВ часто называют атипичным. При наличии двух «мягких» мутаций может наблюдаться лишь один из признаков МВ: полипы носа, частые синуситы, рецидивирующий панкреатит, цирроз печени, портальная гипертензия, признаки бронхоэктазов, обструктивная азооспермия, мекониальный илеус, астма, задержка роста, аллергический бронхолегочный аспергиллез, диффузный панбронхиолит, псевдо-Баттер синдром. При наличии этих признаков рекомендовано обследование на МВ в специализированном медико-генетическом центре и регулярное наблюдение врачей.

Наиболее четкая взаимосвязь между генотипом и клиническими проявлениями МВ наблюдается только для патологии поджелудочной железы. Для легочной патологии взаимосвязь между генотипом и фенотипом гораздо менее выражена. Обнаружен целый ряд генов – модификаторов иммунного ответа, которые влияют на выраженность поражения легких при МВ. Наличие этих генов, их влияние на формирование иммунного ответа, на восприимчивость к P aerugenosa, а также влияние факторов внешней среды (курение, воздействие аллергенов, правильность назначаемой терапии) объясняет разное протекание МВ у носителей одинаковых мутаций и даже у членов одной семьи.

Генотип и нарушение функции поджелудочной железы

При мутациях I-III классов функция ПЖ нарушена, при мутациях IV-V классов функция ПЖ остается достаточной. Сочетание мутаций I-III и IV-V классов достаточно для сохранения функции ПЖ на компенсированном уровне. Однако с возрастом и в этом случае можно развиваться недостаточность ПЖ, а также рецидивирующий острый и хронический панкреатиты.

Влияние мутаций гена МВ на функцию поджелудочной железы [Петрова Н.В.;G. Castellani et al.]

Достаточная функция поджелудочной железы, «мягкие» мутации

Выраженное поражение поджелудочной железы, «тяжелые» мутации

3272-26A>G
3849+10kbC>T
711+3A>G
A455E
D110H
D1152H
D1270N
D565G
G178R
G576A
K598ins
L138ins
L206W
R117C
R117H
R334W
R347P
R347P
R352Q
R668C
V232D

l507del;
R1162X;
1078delT
1609delCA
1677delTA;
1717-1G>A;
1811+1.6kbA>G
1898+1G>A
1898+5G>T
2143delT
2183AA>G
2184delA;
2184insA;
2751+2T>A
2789+5G>A
2869insG
296+1G>C
3120+1G>A
3659delC
3667insTCAA;
3821delT;
Y122X
3905insT
3944delTG
394delTT;
604insA;
621+1G>T;
711+1G>T
CFTRdele2,3(21kb);
E822X
F508del;
G542X;
G551D;
G85E;
K710X
N1303K;
Q890X
R1066C
R1070Q-S466X
R1158X
R553X;
R560T;
S1196X;
S549N
W122X;
W1282X;
W496X

Генотип МВ и поражение легких

При мутациях I-III классов скорость снижения функции легких выше, чем при мутациях IV-V классов.

Замечено, что больные МВ, гомозиготы по мутации F508del, и гетерозиготные по мутациям F508del и мутациям в регионах гена, кодирующих нуклеотид-связывающие домены (NBF), более чувствительны к инфекции P.aeruginosa. Все МВ больные, гомозиготные по F508del мутации, имеют тяжелые поражения легких.

Кроме того, обнаружено, что у МВ больных, имеющих мягкие мутации и сохранную функцию поджелудочной железы, наблюдается менее тяжелое поражение легких и риск колонизации P.aeruginosa у них ниже, что предполагает взаимосвязь между проявлением нарушений функции поджелудочной железы и функцией легких. Однако по данным других авторов характер поражения легких, в отличие от характера поражения поджелудочной железы, впрямую не зависит от CFTR генотипа.

Другие проявления МВ

При мутациях I-III классов чаще встречаются и более выражены такие проявления муковисидоза, как поражение печени, мекониальный илеус, синдром дистальной интерстициальной обструкции, муковисцидоззависимый сахарный диабет. Однако не доказаны связи между конкретной мутацией и развитием этих осложнений.

Мужское бесплодие. Обструктивная азооспермия наблюдается почти у всех мужчин с МВ и связана с врожденным двусторонним отсутствием семявыносящих протоков. Фертильные мужчины с МВ обычно являются носителями мутации 3849+10kbC>T.

Специфическая терапия при разных типах мутаций

В настоящее время ведется активный поиск препаратов, которые смогут восстановить нормальный синтез и работу CFTR белка.

Выделяют 3 основных группы веществ

Корректоры – при мутациях II класса помогают белку образовать правильную структуру и попасть в мембрану клетки: 4-фенилбутират/генистин, аналог силденафила-КМ11060, куркумин, VX-809, битазол (корректор 29).
Потенциаторы – восстанавливают работу хлорного канала (мутации III IV классов): генистин; VX-770.
Вещества, способствующие правильному синтезу мРНК (мутации I класса): аминогликозиды, аталурен (PTC124)
Стимуляторы, действующие на альтернативные хлорные каналы: duramycin.

Все исследования находятся на разных стадиях, и только для мутации G551D (VI класс) препарат Kalydeco, разработанный компанией Vertex, в 2012 году получил одобрение FDA и применяется для лечения.

Этой же компанией ведется испытание комбинации Kalydeco и препарата с условным названием V890. Разработчики сообщили о существенном улучшении функции легких при применении этих препаратов у пациентов, гомозиготных по наиболее распространенной мутации F508del (). Ведутся исследования возможности использования куркумина (растительного препарата) в качестве корректора при мутациях II класса.

Для мутаций I класса G542X, Y122X и R553X, при которых синтезируется дефектная мРНК, показано, что при применении аминогликозидных антибиотиков (гентамицина) наблюдается синтез полноцепочечных мРНК и образование некоторых количеств нормального CFTR белка. Однако применение этих антибиотиков вызывает значительнные побочные эффекты. Ведутся поиски менее токсичных аналогов.

Более успешными являются исследования использования нового вещества аталурена у пациентов с мутациями I класса. Разработка находится на 3 фазе (клинические испытания), и в июне 2012 г PTC Therapeutics (компания-разработчик) объявила о достоверных улучшениях функции легких при применении данного препарата.

Итак, выделены 6 классов мутаций при МВ, с различным механизмом нарушения функции CFTR белка. Понимание причин развития патологического процесса при разных классах мутаций позволяет вести разработки специфических для каждого класса мутаций лекарств.

Прослеживается четкая взаимосвязь генотипа и поражения ПЖ. На тип протекания легочной патологии оказывают значительное влияние гены-регуляторы иммунного ответа, потому очевидной связи между генотипом и нарушением функции легких не обнаружено.

Возможно атипичное протекание МВ с преобладанием лишь одного из симптомов. При наличии даже одного из симптомов МВ важно провести диагностическое обследование для своевременное назначения адекватной терапии, которая позволит предотвратить развитие с возрастом тяжелых поражений органов.

Литература:

Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Шерман В.Д.и др. Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы. Методические рекомендации. М., 2011.

Н.И. Капранов, Каширская Н.Ю., Петрова Н.В Муковисцидоз. Достижения и проблемы на современном этапе

J. Hull and A. Thomson Contribution of genetic factors other than CFTR to disease severity in cystic fibrosis

Salvatore F , Scudiero O , Castaldo G . Genotype-phenotype correlation in cystic fibrosis: the role of modifier genes.

Ronald L. Gibson , Jane L. Burns and Bonnie W. Ramsey . Pathophysiology and Management of Pulmonary Infections in Cystic Fibrosis

J de Gracia, F Mata, A A ґ lvarez, T Casals, S Gatner, M Vendrell, D de la Rosa, L Guarner,

E Hermosilla. Genotype-phenotype correlation for pulmonary function in cystic fibrosis

. . Isabelle Sermet-Gaudelus , Michel Renouil , Anne Fajac , Laure Bidou et al. In vitro prediction of stop-codon suppression by intravenous gentamicin in patients with cystic fibrosis: a pilot study

Rebecca K Rowntree and Ann Harris The phenotypic consequence of CFTR mutation. Review

Т. Гембицкая, А. Черменский, Е. Бойцова Муковисцидоз сегодня: достижения и проблемы, перспективы этиопатогенетической терапии

– тяжелое врожденное заболевание, проявляющееся поражением тканей и нарушением секреторной деятельности экзокринных желез, а также функциональными расстройствами, прежде всего, со стороны дыхательной и пищеварительной систем. Отдельно выделяют легочную форму муковисцидоза. Кроме нее встречаются кишечная, смешанная, атипичная формы и меконивая непроходимость кишечника. Легочной муковисцидоз проявляется в детском возрасте приступообразным кашлем с густой мокротой, обструктивным синдромом повторными затяжными бронхитами и пневмониями, прогрессирующим расстройством дыхательной функции, приводящим к деформации грудной клетки и признакам хронической гипоксии. Диагноз устанавливается по данным анамнеза, рентгенографии легких, бронхоскопии и бронхографии, спирометрии, молекулярно-генетического тестирования.

МКБ-10

E84 Кистозный фиброз

Общие сведения

Изменения при муковисцидозе затрагивают поджелудочную железу, печень, потовые, слюнные железы, кишечник, бронхолегочную систему. Заболевание наследственное, с аутосомно-рецессивным наследованием (от обоих родителей-носителей мутантного гена). Нарушения в органах при муковисцидозе возникают уже во внутриутробную фазу развития, а с возрастом пациента прогрессивно нарастают. Чем раньше проявился муковисцидоз, тем тяжелее течение заболевания, и тем серьезнее может быть его прогноз. В связи с хроническим течением патологического процесса, пациентам с муковисцидозом необходимо постоянное лечение и наблюдение специалиста.

Причины и механизм развития муковисцидоза

В развитии муковисцидоза ведущими являются три основных момента: поражение желез внешней секреции, изменения со стороны соединительной ткани, водно-электролитные нарушения. Причиной муковисцидоза служит генная мутация, в результате которой нарушается строение и функции белка МВТР (трансмембранного регулятора муковисцидоза), участвующего в водно-электролитном обмене эпителия, выстилающего бронхопульмональную систему, поджелудочную железу, печень, желудочно-кишечный тракт, органы репродуктивной системы.

При муковисцидозе изменяются физико-химические свойства секрета экзокринных желез (слизи, слезной жидкости, пота): он становится густым, с повышенным содержанием электролитов и белка, практически не эвакуируется из выводных протоков. Задержка вязкого секрета в протоках вызывает их расширение и формирование мелких кист, в наибольшей степени бронхолегочной и пищеварительной системах.

Электролитные нарушения связаны с высокой концентрацией кальция, натрия и хлора в секретах. Застой слизи приводит к атрофии (усыханию) железистой ткани и прогрессирующему фиброзу (постепенному замещению ткани железы - соединительной тканью), раннему появлению склеротических изменений в органах. Осложняет положение развитие гнойного воспаления в случае вторичного инфицирования.

Поражение бронхолегочной системы при муковисцидозе происходит вследствие затруднения отхождения мокроты (вязкая слизь, нарушение функции мерцательного эпителия), развития мукостаза (застоя слизи) и хронического воспаления. Нарушение проходимости мелких бронхов и бронхиол лежит в основе патологических изменений органов дыхания при муковисцидозе. Бронхиальные железы со слизисто – гнойным содержимым, увеличиваясь в размерах, выпячиваются и перекрывают просвет бронхов. Формируются мешотчатые, цилиндрические и «каплевидные» бронхоэктазы, образуются эмфизематозные участки легкого, при полной обтурации бронхов мокротой – зоны ателектаза , склеротические изменения ткани легкого (диффузный пневмосклероз).

При муковисцидозе патологические изменения в бронхах и легких осложняются присоединением бактериальной инфекции (золотистого стафилококка, синегнойной палочки), абсцедированием (абсцесс легкого), развитием деструктивных изменений. Это связано с нарушениями в системе местного иммунитета (снижение уровня антител, интерферона, фагоцитарной активности, изменение функционального состояния эпителия бронхов).

Кроме бронхолегочной системы при муковисцидозе отмечается поражение желудка, кишечника, поджелудочной железы, печени.

Клинические формы муковисцидоза

Муковисцидоз характеризуется многообразием проявлений, которые зависят от выраженности изменений в тех или иных органах (железах внешней секреции), наличия осложнений, возраста пациента. Встречаются следующие формы муковисцидоза:

легочная (муковисцидоз легких);
кишечная;
смешанная (поражаются одновременно органы дыхания и пищеварительный тракт);
мекониевая непроходимость кишечника ;
атипичные формы, связанные с изолированными поражениями отдельных желез внешней секреции (цирротическая, отечно – анемическая), а также стертые формы.

Деление муковисцидоза на формы условно, так как при преимущественном поражении респираторного тракта наблюдаются и нарушения органов пищеварения, а при кишечной форме развиваются изменения со стороны бронхолегочной системы.

Главным фактором риска в развитии муковисцидоза является наследственность (передача дефекта белка МВТР - муковисцидозного трансмембранного регулятора). Начальные проявления муковисцидоза наблюдаются обычно в самом раннем периоде жизни ребенка: в 70 % случаев обнаружение происходит в первые 2 года жизни, в более старшем возрасте гораздо реже.

Легочная (респираторная) форма муковисцидоза

Респираторная форма муковисцидоза проявляется в раннем возрасте и характеризуется бледностью кожного покрова, вялостью, слабостью, малой прибавкой в весе при нормальном аппетите, частыми ОРВИ . У детей наблюдается постоянный приступообразный, коклюшеподобный кашель с густой слизисто – гнойной мокротой, повторные затяжные (всегда двухсторонние) пневмонии и бронхиты , с выраженным обструктивным синдромом. Дыхание жесткое, прослушиваются сухие и влажные хрипы, при обструкции бронхов - сухие свистящие хрипы. Существует вероятность развития инфекционно-зависимой бронхиальной астмы .

Нарушения дыхательной функции могут неуклонно прогрессировать, вызывая частые обострения, нарастание гипоксии, симптомов легочной (одышка в состоянии покоя, цианоз) и сердечной недостаточности (тахикардия , «легочное сердце », отеки). Возникает деформация грудной клетки (килевидная , бочкообразная или воронкообразная), изменение ногтей в виде часовых стекол и концевых фаланг пальцев по форме барабанных палочек. При длительном течении муковисцидоза у детей обнаруживается воспаление носоглотки: хронический синусит, тонзиллит , полипы и аденоиды . При значительных нарушениях функции внешнего дыхания наблюдается сдвиг в кислотно-щелочном равновесии в сторону ацидоза.

Если легочная симптоматика сочетается с внелегочными проявлениями, то говорят о смешанной форме муковисцидоза. Она характеризуется тяжелым течением, встречается чаще других, сочетает в себе легочные и кишечные симптомы заболевания. С первых дней жизни наблюдаются тяжелые повторные пневмонии и бронхиты затяжного характера, постоянный кашель, расстройство пищеварения.

Критерием тяжести течения муковисцидоза принято считать характер и степень поражения респираторного тракта. В связи с этим критерием при муковисцидозе выделяют четыре стадии поражения дыхательной системы:

I стадия характеризуется непостоянными функциональными изменениями: сухим кашлем без мокроты, незначительной или умеренной одышкой при физической нагрузке.
II стадия связана с развитием хронического бронхита и проявляется кашлем с отделением мокроты, умеренной одышкой, усиливающейся при напряжении, деформацией фаланг пальцев рук, влажными хрипами, выслушивающимися на фоне жесткого дыхания.
III стадия сопряжена с прогрессированием поражений бронхопульмональной системы и развитием осложнений (ограниченного пневмосклероза и диффузного пневмофиброза, кист, бронхоэктазов, выраженной дыхательной и сердечной недостаточности по правожелудочковому типу («лёгочное сердце»).
IV стадия характеризуется тяжелой сердечно - легочной недостаточностью, приводящей к летальному исходу.

Осложнения муковисцидоза

Диагностика муковисцидоза

Своевременно поставленный диагноз при муковисцидозе очень важен в плане прогноза жизни больного ребенка. Легочную форму муковисцидоза дифференцируют с обструктивным бронхитом , коклюшем , хронической пневмонией иного генеза, бронхиальной астмой; кишечную форму - с нарушениями кишечного всасывания, возникающими при целиакии, энтеропатии , дисбактериозе кишечника, дисахаридазной недостаточности.

Постановка диагноза муковисцидоза предусматривает:

Изучение семейно-наследственного анамнеза, ранних признаков заболевания, клинических проявлений;
Общий анализ крови и мочи;
Копрограмму - исследование кала на наличие и содержание жира, клетчатки, мышечных волокон, крахмала (определяет степень ферментативных нарушений желез пищеварительного тракта);
Микробиологическое исследование мокроты;
Бронхографию (обнаруживает наличие характерных «каплевидных» бронхоэктазов, пороков бронхов)
Бронхоскопию (выявляет присутствие в бронхах густой и вязкой мокроты в виде нитей);
Рентгенография легких (выявляет инфильтративные и склеротические изменения в бронхах и легких);
Спирометрию (определяет функциональное состояние легких путем измерения объема и скорости выдыхаемого воздуха);
Потовый тест - исследование электролитов пота - основной и наиболее информативный анализ на муковисцидоз (позволяет выявить высокое содержание ионов хлора и натрия в поте пациента с муковисцидозом);
Молекулярно-генетическое тестирование (анализ крови или образцов ДНК на наличие мутаций гена муковисцидоза);
Пренатальную диагностику - обследование новорожденных на генетические и врожденные заболевания.

Лечение муковисцидоза

Поскольку муковисцидоза, как заболевания наследственного характера, нельзя избежать, то своевременное диагностирование и компенсирующая терапия приобретают первостепенное значение. Чем раньше начато адекватное лечение муковисцидоза, тем больше шансов выжить появляется у больного ребенка.

Интенсивная терапия при муковисцидозе проводится пациентам с дыхательной недостаточностью II-III степени, деструкцией легких, декомпенсацией «легочного сердца», кровохарканьем. Хирургическое вмешательство показано при тяжелых формах кишечной непроходимости, подозрении на перитонит, легочном кровотечении.

Лечение муковисцидоза большей частью симптоматическое, направлено на восстановление функций дыхательного и желудочно-кишечного тракта, проводится на протяжении всей жизни пациента. При преобладании кишечной формы муковисцидоза назначается диета с высоким содержанием протеинов (мясо, рыба, творог, яйца), с ограничением углеводов и жиров (можно только легко усваиваемые). Исключается грубая клетчатка, при лактазной недостаточности – молоко. Необходимо всегда подсаливать пищу, потреблять повышенное количество жидкости (особенно в жаркое время года), принимать витамины.

Заместительная терапия при кишечной форме муковисцидоза включает в себя прием препаратов, содержащих пищеварительные ферменты: панкреатин и др. (дозировка зависит от тяжести поражения, назначается индивидуально). Об эффективности лечения судят по нормализации стула, исчезновению болей, отсутствию нейтрального жира в кале, нормализации веса. Для снижения вязкости пищеварительных секретов и улучшения их оттока назначают ацетилцистеин.

Лечение легочной формы муковисцидоза направлено на снижение вызкости мокроты и восстановление проходимости бронхов, устранение инфекционно-воспалительного процесса. Назначают муколитические средства (ацетилцистеин) в виде аэрозолей или ингаляций , иногда ингаляции с ферментными препаратами (химотрипсин, фибринолизин) ежедневно в течение всей жизни. Параллельно с физиолечением применяют лечебную физкультуру , вибрационный массаж грудной клетки, позиционный (постуральный) дренаж. С лечебной целью проводят бронхоскопическую санацию бронхиального дерева с использованием муколитических средств (бронхоальвеолярный лаваж).

При наличии острых проявлений пневмонии, бронхита проводят антибактериальную терапию. Также используют метаболические препараты, улучшающие питание миокарда: кокарбоксилазу, калия оротат, применяют глюкокортикоиды, сердечные гликозиды.

Пациенты с муковисцидозом подлежат диспансерному наблюдению пульмонолога и участкового терапевта . Родственники или родители ребенка обучаются приемам вибрационного массажа, правилам ухода за больным. Вопрос о проведении профилактических прививок детям, страдающим муковисцидозом, решается индивидуально.

Дети с легкими формами муковисцидоза получают санаторное лечение. Пребывание детей, больных муковисцидозом, в дошкольных учреждениях лучше исключить. Возможность посещения школы зависит от состояния ребенка, но ему определяется дополнительный день отдыха в течение учебной недели, время на лечение и обследование, освобождение от экзаменационных испытаний.

Прогноз и профилактика муковисцидоза

Прогноз муковисцидоза крайне серьезен и определяется тяжестью заболевания (в особенности, легочного синдрома), временем появления первых симптомов, своевременностью диагностики, адекватностью лечения. Наблюдается большой процент летальных исходов (особенно у больных детей 1-го года жизни). Чем раньше у ребенка диагностирован муковисцидоз, начата целенаправленная терапия, тем вероятнее благоприятное течение. За последние годы средняя продолжительность жизни пациентов, страдающих муковисцидозом, увеличилась и в развитых странах составляет 40 лет.

Большое значение имеют вопросы планирования семьи, медико-генетическое консультирование пар, в которых есть больные муковисцидозом, диспансеризация больных этим тяжелым недугом.

Муковисцидоз - это достаточно тяжелая геномная патология, являющаяся наследственной и затрагивающая процессы дыхания и пищеварения. Причиной ее развития являются аномалии генов, отвечающих за функционирование выделительной системы. Заболевание проявляет себя высоким количеством густой слизи, накапливаемой в организме. Слизистый секрет призван покрывать и защищать определенные органы. В норме он скользкий, а по структуре немного плотнее воды. При муковисцидозе он становится аномально густым и липким, начинает накапливаться в соответствующих органах, препятствуя нормальному дыханию и перевариванию пищи.

Главным провокатором развития муковисцидоза у человека является мутация гена CFTR. Эта патология является генетической и никогда не бывает приобретенной в течение жизни. Поскольку подобные аберрации не являются редчайшим явлением в последние десятилетия, современная медицина предусмотрела все необходимые нормы для их выявления и лечения. В нашей клинике «Новая Жизнь» вы сможете определить вероятность передачи данного нарушения ребенку задолго до его зачатия.

Чем может быть вызван муковисцидоз?

Муковисцидоз является наследственной патологией, которая передается ребенку от родителей через гены. Ген представляет собой фрагмент клеток организма, сохраняющий информацию о том, как должны работать определенные органы и системы. Все гены являются парными, и мы получаем по одному из них от матери и отца.

Иногда строение генов видоизменяется (это может произойти на фоне внешних факторов, обеспечивающих мутагенное влияние). Генные мутации передаются от родителей к ребенку, однако этот процесс не всегда становится роковым. Например, если ген CFTR поврежден только у одного из партнеров, ребенок унаследует здоровую его пару от здорового родителя, и она будет успешно компенсировать нарушение. Когда гены работают некорректно, это может провоцировать многочисленные проблемы со здоровьем, среди которых и системные нарушения. В медицине такие состояния называются врожденными пороками или аномалиями развития.

Муковисцидоз у детей возможен лишь в том случае, если носителями деструктивного гена CFTR являются оба родителя. Если наследование мутации произошло от одного из родителей, ребенок не будет страдать данной патологией сам, однако может стать ее латентным носителем и передать ее уже своему потомству.

Какое развитие событий возможно в том случае, если вы и ваш супруг являетесь носителями генной мутации CFTR?

У детей, рожденных в вашей паре, возможны следующие исходы:

75% - отсутствие муковисцидоза;
50% - отсутствие муковисцидоза с носительством генной мутации;
25% - наличие муковисцидоза;
25% - отсутствие муковисцидоза и генной мутации (абсолютно здоровый ребенок).

Разобраться в том, насколько вероятны передача мутации и развитие заболевания у вашего будущего малыша, вам поможет наш опытный специалист-генетик.

Симптоматика и диагностика муковисцидоза

Муковисцидоз встречается в разных формах. В процентном соотношении это выглядит так:

Бронхо-легочная (15-20% от всех случаев);
Кишечная (наиболее редкая, проявляется всего в 5% случаев);
Смешанная, или легочно-кишечная (75-80% от всех случаев).

Симптоматика заболевания, соответственно, зависит от его типа.

При бронхо-легочной форме человек чувствует:

Сильный, навязчивый, приступообразный кашель;
Затрудненное отделение мокроты или ее полное отсутствие;
Поражение дыхательного аппарата (у младенцев до 2 лет);
Частая одышка;
Хронические бронхиты и пневмонии с мучительным затяжным течением и резким подъемом температуры тела (актуально для процесса обострения и присоединения бактериальных инвазий).

При кишечной форме человек чувствует:

Перманентные гнилостные процессы в полости кишечника;
Повышенное газообразование и метеоризм;
Аномально частый стул (может превышать нормальное количество актов дефекации в 28 раз);
Болевой синдром, локализованный в нижней части абдоминальной области;
Выраженный гиповитаминоз и гипотрофия.

Проявление кишечной формы муковисцидоза особенно выражено в первые месяцы жизни малыша, когда его переводят на искусственные смеси или вводят прикорм. Расщепление, усвоение и всасывание питательных веществ сильно затруднено, ребенок испытывает видимые проблемы.

У младенцев муковисцидоз может проявлять себя мекониевой непроходимостью. В этом случае новорожденного постоянно рвет (причем рвотные массы содержат желчь), у него полностью отсутствует стул, наблюдается выраженное вздутие живота. Через несколько дней после рождения состояние ребенка ухудшается. Обостряются симптомы интоксикации, кожный покров становится сухим и меняет оттенок, малыш перестает быть беспокойным и становится вяло-апатичным. Некоторые мамы впервые диагностируют муковисцидоз у своих детей по их поту. Отложение кристаллов солей на коже делает ее соленой на вкус. Лабораторный потовой тест также может проводиться в данном случае: он позволяет не только поставить корректный диагноз, но и выявить конкретную форму заболевания.

Потовая проба является наиболее частой диагностической мерой, применяемой в первый год жизни. Ее результат основывается на выявлении концентрации хлоридов пота. У ребенка, больного муковисцидозом, она практически всегда является повышенной. Однако важно знать, что данный анализ на муковисцидоз информативен не на 100%. Отрицательный его результат не гарантирует отсутствия патологии.

Если проба на муковисцидоз продемонстрировала участковому педиатру положительный результат, родители направляются на развернутые . Специалисты клиники «Новая Жизнь» настаивают на необходимости такой меры еще на этапе планирования беременности. Это несложное действие поможет вам предотвратить риск передачи генной мутации наследству. Напомним, что вы можете быть носителем патологии, даже не подозревая этого.

Являетесь ли вы носителем муковисцидоза?

Наличие мутаций гена CFTR не может быть определено самостоятельно. Поэтому чтобы узнать, являетесь ли вы носителем заболевания для своего потомства, вам придется пройти некоторые диагностические мероприятия. Они могут быть проведены во время наступившей беременности ввиду своей неинвазивности и полной безопасности. Идеально, если ваш супруг(а) также согласится на исследование.

Узнать, насколько велик риск развития патологии у вашего будущего ребенка, можно, сдав кровь на муковисцидоз и молекулярно-генетическое исследование. Для полноты картины специалист может взять у вас мазок из полости рта. Данный анализ предполагает трение ватного тампона о внутреннюю сторону щеки. Полученный биоматериал направляется на соответствующую экспертизу в нашу частную лабораторию.

Пренатальная диагностика

Желающие знать, является ли плод носителем муковисцидоза и будет ли страдать им при жизни, могут пройти специальные дородовые обследования. Они демонстрируют высокоточный результат, однако влекут за собой определенные риски. Поэтому следует взвесить все «за» и «против» перед обращением к ним.

Вы можете пройти такие тесты:

Амниоцентез - забор и последующий анализ амниотической жидкости (околоплодных вод) через брюшину. Выполняется с 15 по 20 неделю беременности;
Биопсия хориона - забор и последующий анализ фрагмента плаценты через брюшину. Выполняется с 10-12 недели беременности.

Оба анализа дают довольно точную информацию о наличии любых геномных нарушений у плода. Проконсультируйтесь с нашим специалистом-генетиком относительно целесообразности их проведения в вашем случае и выбора конкретной диагностической методики.

Беременность и муковисцидоз

Носительницы генной мутации CFTR могут иметь проблемы с зачатием, вынашиванием, вплоть до полной репродуктивной дисфункции (бесплодия), но многие из них беспрепятственно вынашивают и рожают здоровых детей. Мужчины, являющиеся носителями муковисцидоза, также могут быть причиной бесплодия в супружеской паре.

Если вам не удается зачать ребенка на протяжении года, то лучше обратится к врачу, занимающемуся проблемами . При выявлении носительства данной мутации вашу семейную пару проконсультирует врач-генетик. По результатам проведенного обследования на муковисцидоз врач-генетик расскажет каковы шансы иметь здорового малыша в вашей супружеской паре.

Женщины с мутациями гена CFTR также имеют более высокий риск развития гестационного диабета. Данная патология ведет к нарушению работы некоторых жизненно важных органов у матери - кровеносных сосудов, нервов, почек и глаз. Во время беременности лечение гестационного диабета должно охватывать здоровье матери и ребенка, после родов - только матери. Но оно должно производиться и контролироваться обязательно, на постоянной основе.

Если у вас был диагностирован муковисцидоз, и вы планируете забеременеть, обязательно проконсультируйтесь с грамотными, компетентными специалистами-генетиками. Мы приглашаем вас в нашу клинику «Новая Жизнь» для диагностики, планирования и ведения беременности, наш генетик, с колоссальными знаниями и опытом работы поможет вам принять правильное решение при выявленной генетической патологии.

Дополнительная информация

Муковисцидоз по-другому называется кистозный фиброз. Это прогрессирующее заболевание генетического вида. Из-за него в лёгких и в желудочно-кишечном тракте возникает инфекция.

Происходит ограничение функции органов дыхания и желудка. У людей с таким заболеванием имеется дефектный ген, который вызывает нарастание слизи в системе дыхания, поджелудочной железе или других органах.

Причины и происхождение муковисцидоза

Слизь, которая находится в лёгких, задерживает бактерии внутри и препятствует нормальному дыханию. Таким образом, в организме здорового человека постоянно образуется инфекция, которая приводит к повреждению лёгких, может возникнуть дыхательная недостаточность. Если слизь располагается в поджелудочной железе, то она не даёт формироваться пищеварительным ферментам, которые разрушают пищу в желудке. Поэтому не происходит поглощения жизненно важных питательных элементов организмом.

Первые симптомы заболевания были описаны в сороковых годах XX века. Из названия следует, что «мукас» - греческий корень, который значит «слизь», «вязкус» - это клей. Если сложить две частицы вместе, то болезнь можно перевести дословно как «слизистый секрет». Он выделяется наружу разными секрециями организма. Вещество обладает высокой вязкостью.

Врачами точно установлено, что заболевание муковисцидоз является генетическим . Болезнь передается по наследству от родителей. Муковисцидоз незаразный, даже если у человека вредные условия работы и сложный образ жизни, то заболеть не получится. Врачами выявлено, что заболевание не связано с полом человека. Муковисцидоз может быть как у мужчин, так и у женщин.

Вид передачи заболевания считается рецессивным, но не основным. Заболевание зашифровано на генетическом уровне. Если нездоровые гены есть только у одного из родителей, то, скорее всего, ребёнок будет здоров. По статистике четверть наследников здоровые, а половина содержит в своём организме ген муковисцидоза, но он располагается на хромосомном уровне.

Приблизительно у 6% взрослого населения Земли в организме есть материал этого гена. Если ребёнок появляется от родителей, которые обладают искажённой хромосомной информацией, то только в четверти случаев заболевание передается малышу. Именно этот тип передачи заболевания называется рецессивным.

Болезнь не связана с полом человека, потому что материал не находится в половых генах. Ежегодно рождается равное количество заболевших как мальчиков, так и девочек. На пол человека никакие дополнительные факторы не оказывают влияния. Неважно, как проходила беременность, насколько здорова мать или отец, какие у них условия проживания. Это заболевание передается только генетически. В девяностых годах были отмечены основные признаки болезни:

Врачами точно установлено, что дефектный ген располагается в 7 хромосоме.
Из-за мутации случается нарушение белковой субстанции, поэтому возникает вязкость секрета, изменяются его химические и физические свойства.
Ещё не до конца выяснено, почему появляется мутация и как она фиксируется в генетическом плане.

Болезнь органов пищеварения и дыхания

Эндокринные железы - это органы, снабжающие кровь биологически функциональными элементами, которые называются гормонами. Благодаря им происходит регулирование физиологических процессов. Заболевание эндокринных желез - это симптомы муковисцидоза. Органы в человеческом организме, которые отвечают за производство связи, следующие:

К этим органам причисляются слюнные железы, поджелудочная железа. Они отвечают за выработку бронхиального секрета. У взрослых симптомы муковисцидоза заключаются в патологической густоте физиологически необходимого слизистого слоя. В просвете бронхиального дерева образуется плотная слизь. Поэтому из процесса жизнедеятельности оказываются исключены органы дыхания. Организм перестает получать нужный кислород, поэтому образуется ателектаз легких.

Из-за муковисцидоза в печени формируется и искажается жировой и белковый слой, происходит застой желчи, в результате больной страдает из-за цирроза печени. У заболевания муковисцидоз есть и иное название - это кистозный фиброз.

Если у новорождённого ребёнка отмечена кишечная непроходимость, то в первую очередь страдает кишечник. Это происходит из-за отечности подслизистого слоя кишки. Заболевание почти всегда сопровождается другими нарушениями ЖКТ.

Симптомы кистозного фиброза

Симптомы заболевания обнаруживаются в раннем детстве. Диагностика муковисцидоза поможет выявить пути решения, провести эффективное лечение. Если на раннем этапе жизни симптомы не обнаружены, то они могут возникнуть в более позднем возрасте. Как определить, что у человека кистозный фиброз:

Хронические формы

У заболевания есть клинические виды, в зависимости от протекания различают кишечную, атипичную, мекониевую непроходимость, бронхолегочную, легочную формы. Заболевание имеет генетическую форму и тесно связано с каждодневными физиологическими процессами, протекающими в организме. Обычно клинические проявления муковисцидоза выявляются у новорожденного ребенка. Известны случаи, когда заболевание обнаруживалось при внутриутробном развитии плода. У новорожденных детей часто диагностируется мекониевая непроходимость.

Меконием зовется первородный кал. Это первые испражнения новорожденного малыша. Если ребёнок здоров, то испражнения выделяются в первые сутки. При заболевании задержка каловых масс сопряжена с отсутствием фермента поджелудочной железы, который называется трипсин. Кишечник не образует этот элемент, в результате каловые массы застаиваются. Это происходит в ободочной и слепой кишке.

При прогрессировании заболевания обнаруживаются симптомы:

Ребёнок сначала срыгивает, а затем его тошнит.
У малыша ярко выраженное вздутие живота.
Кроха беспокоен, часто и много плачет.

При осмотре врач может заметить усиленный сосудистый рисунок на животике, при простукивании обнаруживается барабанный отзвук. Настроение ребенка часто меняется: сначала он беспокойный, а затем вялый. У него отсутствует необходимая двигательная активность. Кожный покров бледный и сухой. Из-за того, что у ребёнка не происходит вовремя выделение каловых масс, наступает отравление организма продуктами внутреннего распада. При прослушивании сердца выявляются следующие симптомы:

Не прослушивается перистальтическое движение кишечника.
Дыхание у новорожденного учащенное.
Обнаруживается синусовая тахикардия сердца.

Если новорожденный болен муковисцидозом, то у него диагностируется вздутие петель тонкого кишечника, а также резко спадает кишечный отдел в нижней части животика. Из-за того, что ребёнок слишком маленький, его состояние стремительно ухудшается. У малыша может в качестве осложнения возникнуть .

Он происходит из-за разрыва стенок кишки. А также осложнение происходит в виде пневмонии, у новорожденных она случается затяжной и в тяжёлой форме.

Недостаточность дыхания

Если у пациента легочная форма протекания заболевания, то у него отмечается бледная кожа, маленький вес. Но при этом аппетит у человека хороший. Если есть заболевание у новорожденного, то уже в первые дни жизни у него появляется кашель, интенсивность которого постоянно нарастает. Начинаются коклюшообразные приступы, которые называются реприза. Как происходит поражение лёгких:

В легких пациента образуется слизь, которая является отличной средой для развития микроорганизмов, способных возбудить пневмонию. Мокрота впоследствии становится гнойной и слизистой, из неё выделяется стрептококк, патогенные микроорганизмы и стафилококк. Воспаление лёгких происходит в сложной и тяжёлой форме, обычно вследствие муковисцидоза провоцируются следующие осложнения:

Пневмосклероз.
Абсцессы.
Сердечная недостаточность.
Пневмоторакс.
Лёгочная недостаточность.

Когда врачом прослушиваются легкие, то дифференцируются влажные хрипы. Звук над легкими обладает коробочным «эхом». Кожный покров у пациента бледный, при этом кожа сухая.

При доброкачественном протекании заболевания признаки болезни возникают только у взрослого человека. В это время организм вырабатывает механизмы компенсации. Симптомы постепенно нарастают, развивается хроническая пневмония, а затем диагностируется легочная недостаточность. Постепенно появляется бронхит с переходом в пневмосклероз.

При муковисцидозе не остаются без участия и верхние дыхательные пути. Вдобавок к заболеванию начинают образовываться аденоиды, придатки в пазухах и разрастание слизистой носа. У человека может быть обнаружен хронический тонзиллит. Заболевание не проходит незамеченным, внешний вид пациента меняется:

Верхние и нижние конечности слишком худые.
Масса тела постоянно снижается, несмотря на хороший аппетит.
На нижних конечностях пальцев образуются барабанные палочки.
Грудная клетка приобретает бочкообразный вид.
При спокойном состоянии у человека возникает одышка.
Кожа может приобрести синюшный оттенок.
Кожный покров бледный.

В случае заболевания исследование выявит в просветах мелких бронхов густую слизь. Далее врачи проведут рентгенологическое исследование, где обычно диагностируется снижение ответвлений небольших бронхов.

Признаки кишечной формы

У здорового человека пищеварение проходит нормально благодаря выделению секретных компонентов, необходимых для этого процесса. У пациентов, больных муковисцидозом, выявляется пищеварительная недостаточность. Это происходит из-за минимальной выработки нужных жидкостей.

Симптомы заболевания возникают, когда ребёнок перестаёт употреблять только грудное молоко, его рацион становится разнообразным. В этом случае переваривание пищи становится более сложным, еда не продвигается по ЖКТ. Далее происходят активные гнилостные процессы.

Внешне заболевание проявляется вздутием живота и учащенным стулом. При этом аппетит у ребёнка не понижается, он потребляет большее количество пищи, чем здоровый малыш. Но прибавка в весе не происходит, при этом мышечный тонус понижен, кожа неупругая и дряблая. У заболевшего муковисцидозом выделяется минимальное количество слюны, поэтому пища запивается обильным количеством жидкости. Сухую еду становится очень трудно пережевывать. У поджелудочной железы не хватает нужного секрета, поэтому у ребёнка часто диагностируется сахарный диабет, язвенное заболевание желудка и аномалии пищеварительного тракта.

Нужные для жизнедеятельности вещества желудком не усваиваются, поэтому организм ощущает нехватку витаминов. У пациента может развиться гиповитаминоз. У грудных детей из-за недостатка белков в плазме наблюдается отечность. А также страдает печень, обнаруживается большое скопление желчи, что приводит к формированию холестаза. Внешне это заболевание характеризуется увеличением размера печени, сухостью кожного покрова, кожа приобретает желтоватый оттенок.

Смешанный вид заболевания

Эта форма причисляется к наиболее сложным видам. Уже с первых дней у новорожденного формируются признаки кишечной и легочной формы муковисцидоза:

Смешанные формы заболевания напрямую связаны с возрастом пациента. От этого болезни имеют более выраженный характер и злокачественность. Чем меньше возраст у ребёнка, тем хуже прогноз для купирования признаков заболевания.

Диагностика и анамнез

Если у пациента наблюдается снижение веса, то заболевание характеризуется гипертрофией. Обычно происходит отставание пациента в физическом развитии. А также отмечаются заболевания бронхов, пазух носа, лёгких и формируется дыхательная недостаточность. Частым признаком муковисцидоза является панкреатит и диспептические жалобы. Чтобы точно выявить заболевание, проводятся лабораторные и клинические исследования. К ним причисляются:

Первый тест, который проводится - это проба пота. Он отбирается трёхкратно, сбор жидкости проводится после провокативного электрофореза. Копрологические исследования делаются для установления химотрипсина в стуле. Если выявлена недостаточность поджелудочной железы, то анализ даст результат более 25 моль в сутки. Нахождение химотрипсина определяется с помощью разнообразных тестов.

Наиболее точным методом для определения заболевания является ДНК-диагностика . Сейчас она повсеместно используется врачами, но у этого метода есть несколько существенных недостатков: В малонаселенных регионах способ обычно бывает недоступен. У ДНК-диагностики высокая стоимость. А также врачами используется перинатальная диагностика. Чтобы выявить анамнез, берутся околоплодные воды. Проведение анализа возможно после 20 недель. Ошибочность результата колеблется в пределах не более 4%.

Лечебные мероприятия

Все действия для лечения заболевания носят симптоматический характер. Лечение муковисцидоза направлено на улучшение состояния пациента. Основное в терапии - это восстановление питательных элементов в желудочно-кишечном тракте. У пациентов бывает неполноценное пищеварение, поэтому их питание должно быть более витаминизированным и насыщенным на 30% больше, чем обычный рацион здорового человека.

Правильное питание

Основная диета - это потребление необходимого количества белков. Пациент должен в обязательном порядке включить в рацион мясные продукты, яйца, рыбу и творог. При этом нужно снизить потребление жирной пищи до минимума. Запрещается есть говядину и свинину, потому что мясо обладает тугоплавкими жирами. Недостаток жирных кислот компенсируется употреблением полиненасыщенных жирных соединений. Чтобы расщепить эти элементы, не нужен поджелудочный сок и липаза. Обычно именно в этих веществах организм больного испытывает недостаток.

Врачи рекомендуют свести к минимуму употребление лактозы и углеводов . Анализами устанавливается, какой именно недостаток сахарозы имеется у больного. Лактоза причисляется к молочному сахару, который обнаруживается в молочных продуктах. В поджелудочном соке больного обнаруживается дефицит фермента, который отвечает за расщепление пищи. Поэтому молочные продукты приведут к ухудшению пищеварения.

В летний период у человека усиливается потоотделение, соответственно, происходит дефицит хлорида натрия в организме. Его недостаток компенсируется добавлением вещества в пищу. У заболевшего муковисцидозом в каждодневном рационе должно присутствовать обильное питье, а также продукты, которые включают в себя витамины всех групп и полезные вещества. Нужно употреблять в необходимом количестве сливочное масло. А также в меню должны быть включены фрукты и овощи.

Из-за сбоев в пищеварительном процессе назначаются ферментные медикаменты, основой которых считается панкреатин. Доза лекарств определяется исходя из количества стула и определения нейтрального жира в кале.

Лечение легочных патологий

Для борьбы с заболеванием пациенту прописываются муколитики. Это специальные элементы, которые размягчают бронхиальную мокроту. Лечение должно проводиться на протяжении всей жизни пациента. Оно заключается не только в применении медицинских препаратов, но и в проведении физических процедур:

Бронхоскопия - это специальное мероприятие, которое позволяет эффективно бороться с муковисцидозом. Осуществляется промывка бронхиального дерева с применением физиологического раствора или муколитиков. Если у пациента выявлены респираторные заболевания, пневмония или бронхиальной отит, то для лечения понадобятся антибактериальные медикаменты. Основным симптомом является дефицит пищеварения. Поэтому антибиотики вводятся перорально с помощью аэрозолей или инъекции.

Основным лечебным мероприятием считается трансплантация легких. Это серьезная операция, вопрос о проведении мероприятия появляется в случае, когда терапия исчерпала свои возможности. Чтобы повысить качество жизни пациента, понадобится пересадка обоих легких.

Эта процедура поможет, если от заболевания не пострадали другие органы в организме. В противном случае серьёзное вмешательство не принесёт ожидаемого эффекта.

Определение прогноза

Кистозный фиброз причисляется к очень сложным болезням. Симптомы и типы заболевания сильно различаются. На муковисцидоз влияют разные факторы, где главным является возраст. Заболевание оказывает влияние на жизнь человека до самой его смерти. При лечении болезни выявлен прогресс, но прогноз до сих пор считается неблагоприятным. В более чем половине случаев при заболевании муковисцидозом наблюдается летальный исход. А также продолжительность жизни небольшая - от 20 до 40 лет. В западных странах при надлежащем лечении больные в среднем доживают до 50 лет.

Лечение муковисцидоза - это очень трудное мероприятие. Главная задача врачей - остановить развитие и прогрессирование заболевания. Процесс лечения только симптоматический. Активное проведение профилактики позволяет продлить жизнь пациента. Чтобы муковисцидоз не прогрессировал, выполняются следующие действия:

Нельзя, чтобы по бронхам распространялись болезнетворные бактерии. В них часто обнаруживается густая слизь, поэтому бронхи нужно очищать от вредного скопления. Лечение должно происходить не только во время приступов, но и при пассивном течении заболевания. При хронических и острых процессах используются следующие медикаменты:

Женщины, которые страдают от муковисцидоза, крайне сложно беременеют. Во время вынашивания у плода может возникнуть ряд осложнений, это представляет опасность для ребенка и самой матери. Сейчас заболевание муковисцидоз не до конца изучено, но есть много методов борьбы, которые позволяют продлить жизнь пациентам со сложным диагнозом.

Начиная с 1960-х годов, муковисцидоз - одно из наиболее известных моногенных заболеваний человека. Это самое частое фатальное аутосомно-рецессивное генетическое заболевание детей в европеоидных популяциях, со встречаемостью приблизительно 1 на 2500 родов и частотой носительства около 1 на 25. Позиционное клонирование (см. главу 10) гена муковисцидоза (названного CFTR) в 1989 г. и выделение тремя годами ранее гена мышечной дистрофии Дюшенна стали первыми примерами возможностей молекулярно-генетических методов по идентификации генов болезней.

Вскоре после клонирования гена муковисцидоза с помощью физиологических исследований было показано, что белок, кодируемый геном CFTR, регулирует хлорный канал, располагающийся в апикальной мембране эпителиальных клеток.

Фенотипы муковисцидоза

Болезнь поражает легкие и экзокринную функцию поджелудочной железы, но главный диагностический признак - повышение концентраций хлоридов и натрия в поте (часто впервые замечаемое, когда родители целуют детей). У большинства пациентов с муковисцидозом диагноз может основываться на легочной или панкреатической симптоматике и повышении уровня хлоридов пота. Менее чем 2% пациентов имеют нормальную концентрацию хлоридов пота, несмотря на типичные клинические проявления; в этих случаях надо проводить молекулярный анализ, устанавливающий наличие мутации в гене CFTR.

Легочная патология при муковисцидозе развивается в результате избыточной секреции бронхиального секрета и повторной инфекции; первоначально ее описывают как хроническую обструктивную болезнь легких, переходящую в бронхоэктазию. Хотя интенсивное лечение легких продлевает жизнь, в конце концов, наступает смерть от инфекции и легочной недостаточности. В настоящее время около половины пациентов доживают до 33 лет при очень вариабельном клиническом течении.

Нарушения функции поджелудочной железы при - синдром мальабсорбции из-за недостаточной секреции панкреатических ферментов (липазы, трипсина, химотрипсина). Нормальное пищеварение и питание в основном могут восстанавливаться при приеме ферментов поджелудочной железы. От 5 до 10% пациентов с муковисцидозом имеют некоторую остаточную функцию поджелудочной железы для нормального пищеварения и называются панкреатически достаточными.

Пациенты с муковисцидозом с достаточной функцией поджелудочной железы лучше растут и имеют более благоприятный прогноз, чем большинство больных с недостаточностью. Клиническая гетерогенность патологии поджелудочной железы, по крайней мере частично, вызвана аллельной гетерогенностью, что обсуждается далее.

У больных муковисцидозом наблюдают множество различных фенотипов. Например, у 10-20% новорожденных с муковисцидозом после рождения встречается низкая кишечная непроходимость (меконеальный илеус), наличие которой требует исключить диагноз муковисцидоза. Затрагивается также половой тракт. Хотя женщины с муковисцидозом имеют лишь незначительное снижение фертильности, более 95% мужчин с муковисцидозом бесплодны, поскольку не имеют семявыносящих протоков, фенотип, известный как врожденная двусторонняя атрезия семявыносящих протоков.

В поразительном примере аллельной гетерогенности , вызывающей частичный фенотип, было обнаружено, что некоторые бесплодные мужчины, в остальном здоровы (т.е. не имеют легочных или панкреатических проявлений), имеют врожденную двустороннюю атрезию семявыносящих протоков, сцепленную со специфическими мутантными аллелями в гене муковисцидоза. Аналогично некоторые больные идиопатическим хроническим панкреатитом имеют мутации в гене CFTR при отсутствии других клинических признаков муковисцидоза.

Ген и белок CFTR при муковисцидозе

CFTR - ген в хромосоме 7q31, ассоциированный с муковисцидозом, содержит около 190 килобаз ДНК; кодирующая область с 27 экзонами; по предсказаниям, кодирует крупный трансмембранный белок размером около 170 килодальтон. На основе предсказанной функции белок, кодируемый CFTR, назван трансмембранным регулятором проводимости муковисцидоза (англ. Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator).

Его гипотетическая структура указывала, что белок должен принадлежать к так называемому семейству транспортных белков ABC (АТФ-связанных). По крайней мере 18 транспортных белков этого семейства вовлечены в развитие менделирующих и комплексных заболеваний.

Хлорный канал CFTR имеет пять областей: две области, связанные с прикреплением к мембране, каждая с шестью трансмембранными последовательностями; две области связи с АТФ; и регуляторная область с многочисленными сайтами фосфорилирования. Значение каждой области доказано идентификацией в каждой из них вызывающих муковисцидоз миссенс-мутаций.

Отверстие хлорного канала формируется 12 трансмембранными сегментами . АТФ связывается и гидролизуется в нуклеотидной области, полученная энергия используется для открывания и закрывания канала. Управление канала связано, по крайней мере частично, с фосфорилированием регуляторного домена.

Патофизиология муковисцидоза

Муковисцидоз - следствие аномального транспорта жидкостей и электролитов через апикальные мембраны эпителия. Эта аномалия приводит к патологии легких, поджелудочной железы, кишечника, гепатобилиарного дерева и мужского полового тракта. Патофизиологические аномалии наиболее хорошо объяснены для потовых желез.

Снижение функции CFTR означает, что хлориды не могут реабсорироваться в канале потовых желез, приводя к уменьшению электрохимического градиента, в норме управляющего движением натрия через апикальную мембрану. Этот дефект, в свою очередь, ведет к повышению концентрации хлоридов и натрия в поте. Влияние на транспорт электролитов аномалий в белке CFTR также тщательно изучено в дыхательных путях и эпителии поджелудочной железы.

В легких повышенное поглощение натрия и сниженная секреция хлоридов приводят к уменьшению поверхностной жидкости дыхательных путей. Следовательно, слой слизи может прилипать к поверхности клеток, нарушая откашливание и отхождение слизи, обеспечивая благоприятные условия для синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa), основного возбудителя хронической легочной инфекции при муковисцидозе.

Генетика муковисцидоза

Мутации в полипептиде CFTR при муковисцидозе. Первая идентифицированная мутация при муковисцидозе, делеция остатка фенилаланина в позиции 508 (F508), в первой области, связывающей АТФ (NBD1), - самый частый дефект, составляющий до 70% всех аллелей муковисцидоза в европеоидных популяциях. В этих популяциях только семь других мутаций встречаются с частотой выше 0,5%. Описаны все типы мутаций, но наибольшая группа (почти половина) - миссенс-замены.

Остальные представляют точковые мутации других типов, менее 1% - геномные перегруппировки. Хотя выявлено более 1200 связанных с болезнью вариантов последовательности гена муковисцидоза, фактическое количество патогенных миссенс-мутаций отчасти остается неопределенным, поскольку не все подвергнуты функциональному анализу.

Хотя биохимические аномалии , связываемые с большинством мутаций при муковисцидозе, неизвестны, описаны четыре общих механизма нарушения белковой функции. Мутации 1-го класса вызывают нарушения в синтезе белка, например связанные с преждевременными стоп-кодонами или мутациями, приводящими к нестабильности РНК. Поскольку CFTR - гликозилированный трансмембранный белок, он должен обрабатываться и гликозилироваться в эндоплазматическом ретикулуме и комплексе Гольджи; мутации 2-го класса - результат дефекта белка, вызывающего нарушение его третичной структуры.

Этот класс иллюстрирует мутация F508 , мутантный белок нормально не складывается и не может выйти из эндоплазматического ретикулума. Тем не менее фенотип белка F508 комплексный: кроме нарушения складывания, белок также имеет дефекты в устойчивости и активизации.

Существенные функции нуклеотид-сцепленных областей и регуляторной области иллюстрируются случаем вызывающих муковисцидоз мутаций, нарушающих регулирование белка (мутации 3-го класса). Мутации 4-го класса располагаются в мембранной области и, соответственно этой локализации, приводят к нарушению проведения хлоридов. Мутации 5-го класса уменьшают число копий CFTR. Мутантные белки класса 6 синтезируются нормально, но неустойчивы на поверхности клетки.

Генокопирование при муковисцидозе: мутации в гене эпителиального натриевого канала SCNN1

Хотя CFTR - единственный ген, сцепленный с классическим муковисцидозом, обнаружено несколько семей с неклассическими проявлениями (включая муковисцидоз-подобные легочные инфекции с менее тяжелыми нарушениями пищеварения и повышением уровня хлоридов пота), имеющих мутации в гене эпителиального натриевого канала SCNN1.

Это соответствует функциональному взаимодействию белка CFTR и эпителиального канала натрия. Основное его клиническое значение в настоящее время - демонстрация того, что пациенты с неклассическим муковисцидозом могут иметь локусную гетерогенность, и если мутации в гене CFTR не обнаружены, нужно искать аномалии в гене SCNN1.

Корреляции генотипа и фенотипа при муковисцидозе . Поскольку все пациенты с классической формой муковисцидоза имеют мутации в гене муковисцидоза, клиническая гетерогенность при муковисцидозе обусловлена аллельной гетерогенностью, эффектами других модифицирующих локусов или негенетических факторов. Из генетического и клинического анализа пациентов с муковисцидозом возникли два обобщения.