Morfinhistorie. Tegn på morfinbruk. Generelt og kortsiktig

Behovet for smertestillende midler oppstår innen alle medisinske områder. Men problemet med smertelindring er spesielt akutt innen onkologi. Når mulighetene til tradisjonelle smertestillende midler er uttømt, må man ty til narkotiske stoffer. Den kraftigste av dem er morfin og dets derivater.

Hva er morfin og hvor brukes det? Hvilke doseringsformer kommer det i? Hvilken effekt har det på en person? Er det noen restriksjoner på bruken? Hva bør du gjøre ved forgiftning og overdose? Finnes det en motgift mot morfin? Nedenfor vil vi svare på alle disse spørsmålene.

Beskrivelse av morfin

Folk har visst hva morfin er siden 1804, da det først ble isolert fra opium av den tyske farmakologen Friedrich Serturner. Forskeren kalte dette stoffet til ære for den greske drømmeguden, Morpheus, fordi det i store doser forårsaket en hypnotisk effekt. Men stoffet begynte å bli mye brukt bare 50 år senere, da injeksjonsnålen ble oppfunnet. Fra oppdagelsen til i dag har morfin blitt brukt til å lindre smerte.

Morfin (Morphinum) er et opioidanalgetikum (hovedalkaloidet til opium) - et medikament som brukes i medisin som et sterkt smertestillende middel.

Hva får man morfin fra? - alkaloidet av dette stoffet ekstraheres utelukkende fra den frosne melkesaften (opium), som frigjøres under kutting av umodne hoder av opiumsvalmuen. Innholdet av morfin med opium varierer fra 10 til 20 %. En naturlig kilde til alkaloidet er også planter fra valmuefamilien - månefrø, ocotea. Men de inneholder alkaloidet i mindre mengder. Industrien bruker også tresket halm og oljevalmuehoder.

Merk følgende! Morfin er underlagt lovlige restriksjoner på bruk. Det tilhører liste II på listen over narkotiske stoffer, psykotrope stoffer og deres forløpere, hvis sirkulasjon er underlagt kontroll i Russland.

Farmakologiske egenskaper

Morfin refererer til farmakologisk gruppe"Smertestillende medikamenter." Den har den selektive evnen til å undertrykke følelsen av smerte gjennom sin påvirkning på sentralnervesystemet.

Hvordan virker morfin?

Det forstyrrer overføringen av sensoriske og smerteimpulser langs nevroner ved å aktivere det endogene antinociceptive systemet.
Endrer oppfatningen av smerte ved å påvirke sentrene i hjernen.

Morfin virker som en stimulator av opioidreseptorer, som er lokalisert i myokard, vagusnerven og i nerveplexus i magen. Men den høyeste tettheten av reseptorer finnes i den grå substansen i hjernen og spinalgangliene. Aktivering av reseptorer av et alkaloid fører til endringer i metabolismen til disse organene på biokjemisk nivå.

Virkning av morfin

Effekten av morfin på menneskekroppen er som følger.

Etter absorpsjon i blodet brytes 90 % av morfinet ned i leveren. Bare 10 % skilles ut uendret via nyrene. Etter subkutan administrering av stoffet begynner effekten etter 15, og intern administrering - 20–30 minutter og varer 4–5 timer.

Indikasjoner

Indikasjoner for bruk av morfin i medisin skyldes dets smertestillende effekt.

Hva brukes morfin til?

For å lindre smerte under skade, og dermed forhindre utvikling av sjokk.
Bruk for hjerteinfarkt lindrer smerte og forhindrer kardiogent sjokk, som truer pasientens liv.
Morfin brukes oftest hos kreftpasienter for uutholdelige smerter som ikke reagerer på andre medisiner.
Med et alvorlig anfall av angina.
Brukes under forberedelse til operasjon, samt smertelindring etter Kirurgisk inngrep.

Det brukes også som et tilleggsmiddel for epidural og spinal anestesi.

Bivirkninger

Morfin har en giftig effekt på alle organer. De viktigste bivirkningene er som følger.

Alvorlighetsgraden av bivirkningene avhenger av dosen og varigheten av bruken.

Kontraindikasjoner

En absolutt kontraindikasjon er overfølsomhet for opiater.

Kontraindikasjoner for bruk av morfin er:

nyresvikt;
magesmerter av ukjent etiologi;
traumatisk hjerneskade;
epilepsianfall;
økt intrakranielt trykk;
koma;
barn under 2 år.

Morfin er kontraindisert for smertelindring under fødsel fordi det kan forårsake respirasjonsdepresjon.

Med tanke på negativ påvirkning alkaloid på mange systemer og organer, er bruken begrenset hos personer med kroniske sykdommer.

Bruk morfin med forsiktighet hos følgende pasienter.

KOLS (kronisk obstruktiv lungesykdom), inkludert bronkial astma.
Kirurgiske inngrep på organene i fordøyelsessystemet, inkludert kolelithiasis.
Operasjoner på urinorganene.
Inflammatoriske tarmsykdommer.
Fortrengninger i urinkanalen.
Alkoholisme.
Prostatahyperplasi.
Suicidale tendenser.
Emosjonell labilitet.

Ved asteniske tilstander, så vel som hos eldre pasienter og i barndom potensiell skade veies opp mot forventet nytte. Morfin brukes ikke sammen med andre narkotiske analgetika. I behandlingsperioden bør det utvises forsiktighet når du kjører kjøretøy eller utfører arbeid som krever konsentrasjon.

Bruk hos kreftpasienter

Det russiske helsedepartementet utstedte ordre nr. 128 av 31. juli 1991 om smertebehandlingsrom, hospice og symptombehandlingsavdelinger for kreftpasienter. På et tidlig stadium av kreftutviklingen brukes milde narkotiske midler.

Morfin i onkologi brukes til pasienter i tredje stadium av sykdommen med uutholdelig smerte.

Medisinske stoffer brukt i onkologi:

"Morfinhydroklorid";
"Morfinsulfat";
"Morfin."

Dosering og doseringsform av disse stoffene for kreftpasienter bestemmes av legen. Pasienten må følge reglene for å ta det på timebasis, og ikke på forespørsel. Ved beregning økes den initiale minimumsdosen til den smertestillende effekten oppstår. For parenteral bruk administreres stoffet subkutant. Intramuskulær bruk anbefales ikke fordi det absorberes ujevnt. Medisinen administreres også transdermalt (i et plaster), oralt i tabletter og kapsler.

Narkotika

Alkaloidderivater - morfinhydroklorid og sulfat - brukes i medisin. Brukes oftest til subkutan administrering. Legen velger en individuell dose for hver pasient avhengig av de kliniske symptomene. Voksne bruker 1 % ml (10 mg) subkutant med en doseringsfrekvens på 2 ganger hver 12. time. Maksimal effekt når etter 2 timer og varer 10–12 timer. Maksimal enkeltdose er 2 ml (20 mg), og daglig dose er 5 ml (50 mg). For barn over 2 år, en enkeltdose på 1–5 mg. Morfinsulfat og hydroklorid er tilgjengelig i ampuller med en 1% løsning for subkutan bruk.

Preparater som inneholder dette alkaloidet er tilgjengelige i forskjellige doseringsformer - granulat for oppløsning, kapsler og tabletter med langvarig virkning, oppløsning for injeksjon og rektale stikkpiller.

"Omnopon" (medisinsk opium) er et kombinert narkotisk smertestillende middel. Det produseres kun i form av en løsning for subkutan administrasjon. Den inneholder: narkotin, papaverin, kodein, tebain og morfin. "Omnopon" har ikke bare en sterk smertestillende, men også en krampeløsende effekt.

Det er også syntetiske stoffer som erstatter morfin, forskjellig fra det i kjemisk struktur, men ligner det i farmakologisk virkning.

Alle legemidler utstedes strengt etter resept, siden morfin og dets derivater misbrukes av narkomane.

Morfinforgiftning

I hjemmet eller i medisinske omgivelser kan morfinforgiftning oppstå ved et uhell eller med hensikt med selvmordsformål. Hos voksne oppstår det etter at mer enn 0,1 gram kommer inn i kroppen og er ikke avhengig av doseringsform og administrasjonsmåte. Alkaloidet forårsaker forgiftning etter administrering av denne dosen i et stikkpille gjennom endetarmen, inntak eller injeksjon i en vene og under huden. Etter avhengighet øker den toksiske dosen. Det kliniske bildet av forgiftning ligner en alkoholisk koma.

innsnevring av elevene

Tegn på forgiftning er som følger.

I begynnelsen av rusen oppstår eufori, angst og munntørrhet.
Når symptomene øker, forsterkes det hodepine, kvalme og oppkast oppstår med trang til å tisse ofte.
Videre øker døsigheten. Pasienten faller i stupor, som blir til koma.
Et betydelig symptom er en skarp innsnevring av pupillene.
Det ledende tegnet på morfinforgiftning er pustevansker, som reduseres kraftig til 1–5 ganger per minutt.
Hvis morfinmotgiften ikke administreres i tide, oppstår døden på grunn av lammelse av respirasjonssenteret.

En overdose av morfin er ledsaget av tap av bevissthet. I alvorlige tilfeller observeres deprimert pust, blodtrykket synker og kroppstemperaturen faller. Et karakteristisk tegn på en overdose av medikamenter er sammensnørede pupiller. Men ved alvorlig hypoksi på grunn av respirasjonsdepresjon kan pupillene tvert imot utvides kraftig.

Den dødelige dosen av morfin når den tas oralt er 0,5–1 gram, og når den administreres intravenøst - 0,2. Men med morfinisme øker den til 3–4 gram på grunn av avhengighet.

Førstehjelp for forgiftning med et legemiddel tatt oralt er å skylle magen med en løsning av kaliumpermanganat. Etterpå, ta eventuelt sorbent. I tillegg må pasienten varmes opp. Hvis symptomene ikke avtar etter disse tiltakene, må pasienten legges inn på sykehus.

For morfinforgiftning er motgiften nalokson og nalorfin. De administreres intravenøst med 1–2 ml oppløsning. Å hjelpe pasienten er kunstig ventilasjon lunger og intravenøs administrering av enhver morfinantagonist - nalokson eller nalorfin. De eliminerer eufori, svimmelhet og gjenoppretter pusten. Administreringen av legemidlene gjentas til overdosesymptomet forsvinner. På sykehuset gjør de også kateterisering av blæren på grunn av spasme i utskillelsesurinveiene.

Morfinisme

Som et resultat av hyppig bruk narkotisk stoff Som smertestillende middel for somatiske sykdommer utvikler morfinisme - avhengighet. Når det brukes, forbedrer stoffet humøret og forårsaker eufori. Dette er relatert til behovet for gjenbruk.

Det er kjent at under den amerikanske borgerkrigen ble avhengigheten av denne smertestillende medisinen til en hærsykdom som påvirket rundt 400 tusen soldater. Og på slutten av 1800-tallet var halvparten av de tyske soldatene som kom tilbake fra den fransk-prøyssiske krigen narkomane.

Avhengighet utvikler seg raskt, noe som krever økt dose. Mennesker som er avhengige av morfin kan ikke klare seg uten det; hvis de slutter å ta det, utvikles abstinenssymptomer. Denne tilstanden kommer til uttrykk ved økt pust og hjertefrekvens, redusert blodtrykk, diaré og tørr hoste. For å få en dose tyr rusavhengige til alle tilgjengelige og utilgjengelige metoder, og begår ofte kriminalitet.

Ved å analysere det ovennevnte, husker vi at alkaloidet morfin er utvunnet fra naturlige råvarer - opium og andre varianter av valmuer. I medisin brukes morfinderivater av varierende intensitet og varighet av smertestillende virkning. Det er fare for bivirkninger og overdose. Langvarig bruk fører til avhengighet, så sirkulasjonen av stoffet er regulert ved lov - morfin tilhører liste II på listen over narkotiske stoffer som er underlagt kontroll i Russland.

Systematisk (IUPAC) navn: (5a,6a)-7,8-didehydro-4,5-epoksy-17-metylmorfinan-3,6-diol

Handelsnavn: MScontin, Oramorph, Sevredol, etc.

Bruk under graviditet

Lovlighet

Australia: kontrollert stoff (S8)

Canada: Liste I

New Zealand: Klasse B

Storbritannia: Klasse A

USA: Liste II

FN: kontrollerte lister narkotiske stoffer I og III

℞ (kun tilgjengelig på resept)

Risiko for å utvikle avhengighet:

Fysisk: høy

Psykologisk: middels høy

Risiko for avhengighet: Høy

applikasjon Innånding (innånding, røyking), innånding (nese), oral, rektal, subkutan, intramuskulær, intravenøs, epidural og intratekal

Biotilgjengelighet 20–40 % (oral), 36–71 % (rektal), 100 % (intravenøs/intramuskulær)

Proteinbinding 30–40%

Metabolisme lever, 90 %

Halvt liv 2–3 timer

Utskillelse nyre 90 %, galle 10 %

Morfin (internasjonalt generisk navn) er et opioidanalgetikum som selges under hundrevis av merkenavn. Han er den viktigste psykopaten virkestoff inneholdt i opium. Den smertestillende effekten av morfin og andre opioider (som oksykodon, hydromorfon og heroin) er basert på deres direkte effekt på sentralnervesystemet. Morfinbruk er assosiert med rask utvikling av toleranse, toleranse og psykologisk avhengighet, men fysisk avhengighet krever flere måneders kontinuerlig bruk for å utvikle seg. Toleranse for effekter som respirasjonsdepresjon og eufori utvikler seg raskere enn for den smertestillende effekten. Mange pasienter lider kronisk smerte, kan opprettholde behandlingen ved den foreskrevne dosen i årevis. Imidlertid kan effektene raskt gi " omvendt", noe som kan øke smerteterskelen. Morfin er et opiat som finnes rikelig i opium, tørket melk fra de umodne belgene til Papaver somniferum (opiumsvalmue). Morfin var den første aktive ingrediensen isolert fra en plantekilde. Det er en av (minst) 50 alkaloider fra flere grupper som finnes i opium, valmuehalmkonsentrat og andre derivater. Den primære kilden til morfin er kjemisk utvinning fra opium. I USA er morfin klassifisert som Schedule II, i Storbritannia er det Klasse A, og i Canada er det Schedule I. Morfin ble først isolert i 1804 av Friedrich Sertürner. Det antas at morfin var det første alkaloidet isolert fra en plante i menneskets historie. I 1027 begynte Merck kommersielt salg av morfin. På den tiden var Merck bare ett lite apotek. Morfin ble mer utbredt etter oppfinnelsen av sprøyten i 1857. Serturner kalte stoffet "morphium" etter den greske søvnguden, Morpheus, fordi stoffet hadde egenskapen til å indusere søvn. Morfin er på WHO Model List of Essential Essentials. medisiner(liste over de viktigste medisinene).

Bruk i medisin

Morfin brukes hovedsakelig for å lindre alvorlige smerter av kortvarig eller langvarig art, samt smerter forbundet med hjerteinfarkt og fødselssmerter. Det er imidlertid økt risiko for dødelighet ved bruk av morfin ved hjerteinfarkt uten ST-segmentheving. Tradisjonelt brukes morfin også til å behandle akutt lungeødem. En rapport fra 2006 viste imidlertid lite bevis for å støtte slik praksis. Morfin med umiddelbar frigjøring brukes for å redusere symptomer på kortvarig kortpustethet (observert som følge av kreftsykdommer eller av en rekke andre grunner). For respirasjonssvikt i hvile eller med minimal innsats i tilfeller av avansert kreft eller sene stadier av kardiorespiratorisk sykdom, reduserer morfin med vedvarende frigjøring respirasjonssvikt betydelig når det brukes kronisk i lave doser, og dets gunstige effekter fortsetter å bli observert over lang sikt. Varigheten av den smertestillende effekten av morfin er omtrent 3–4 timer (ved administrering intravenøst, subkutant eller intramuskulært) og 3–6 timer ved oral administrering. I Østerrike, Bulgaria og Slovenia brukes morfin med forsinket frigivelse også i opiatsubstitusjonsterapi (for narkotikabrukere som er intolerante bivirkninger metadon eller buprenorfin eller for de som disse medisinene ikke er egnet for).

Kontraindikasjoner

Morfin bør ikke brukes ved følgende tilstander:

Akutt respirasjonsdepresjon

Nyresvikt (på grunn av akkumulering av metabolitter morfin-3-glukuronid og morfin-6-glukuronid)

Kjemisk forgiftning (kan være dødelig for de med lav toleranse)

Økt intrakranielt trykk, inkludert med hodetraumer (risiko for forverring av respirasjonsdepresjon)

Hepatisk kolikk.

Selv om det tidligere ble antatt at morfin ikke skulle brukes ved akutt pankreatitt, viste en gjennomgang av litteraturen ingen bevis for å støtte denne uttalelsen.

Bivirkninger

Forstoppelse

Morfin, som andre opioider som loperamid, påvirker myenteric plexus (en plexus av nerveceller som regulerer tarmens motilitet) i mage-tarmkanalen, reduserer tarmmotiliteten og forårsaker forstoppelse. De gastrointestinale effektene av morfin medieres først og fremst av dets virkning på mu-opioidreseptorer i tarmen. Ved å hemme gastrisk tømming og redusere tarmmotiliteten, reduserer morfin tarmpassasjen. Dette forenkles også av en reduksjon i tarmsekresjon og økt intestinal absorpsjon av væsker. Opioider kan også indirekte påvirke tarmene ved å forårsake toniske spasmer i tarmen som følge av hemming av nitrogenoksidproduksjonen. Denne effekten ble demonstrert i dyrestudier, der en nitrogenoksidforløper reverserte de tarmmotilitetsrelaterte bivirkningene av morfin.

Hormonell ubalanse

Kliniske studier viser at morfin, som andre opioider, ofte provoserer hypogonadisme (et syndrom forårsaket av nedsatt hormonell aktivitet av gonadene; funksjonell testikkelsvikt, ledsaget av en reduksjon i testosteronnivået i blodet og karakteristiske kliniske manifestasjoner) og hormonell ubalanse hos vanlige brukere av begge kjønn. Denne bivirkningen er doseavhengig og forekommer både hos de som bruker morfin til terapeutiske formål og hos rusbrukere som bruker det til rekreasjon. Morfin kan påvirke menstruasjonen hos kvinner fordi det undertrykker nivået av luteiniserende hormon. Flere studier viser at flertallet (omtrent 90 %) av vanlige opioidbrukere opplever opioid-indusert hypogonadisme. Dette kan øke risikoen for osteoporose og benbrudd hos vanlige morfinbrukere. Forskning viser at denne effekten er midlertidig. Fra og med 2013 er det uklart hvilke effekter morfin har på det endokrine systemet ved lave doser eller når det tas i korte perioder.

Innvirkning på testytelse

De fleste bevis viser at opioider har minimal effekt på tester som vurderer sensoriske, motoriske og oppmerksomhetsevner. Nyere bevis har imidlertid vist at morfin har en effekt på ytelsen, noe som ikke er overraskende gitt at det er et sentralnervesystemdempende middel. Morfin forstyrrer den kritiske frekvensen av flimring (den kritiske frekvensen av flimring er minimumsfrekvensen av lysglimt der en følelse av kontinuerlig luminescens oppstår), som er en indikator på generell eksitasjon av sentralnervesystemet, og forverrer også ytelsen til Meddox-testen (en metode for å bestemme arten og graden av heterofori, der foran det ene øyet av forsøkspersonen plasserer en Maddox-pinne og evaluerer avviket til lysstripen som er synlig for dette øyet fra nullverdien på Maddox-skalaen ), som er en indikator på avviket til den optiske aksen til øynene. Det er utført flere studier på effekten av morfin på motorisk ytelse; høye doser morfin kan gi forringelse av fingertapptesten (fingerbanketesten er en test av motorisk kontroll. Pasienten blir bedt om å trykke på 4 knapper på tastaturet en stund (vanligvis tall) i en bestemt rekkefølge, f.eks. 4-3-1-2 -4, hvoretter antall feil som er gjort telles), samt evnen til å opprettholde en konstant lavt nivå isometrisk styrke (det vil si at finmotorikken er svekket), men det har ikke vært studier av effekten av morfin på grovmotorikken. Når det gjelder effekten av morfin på kognisjon, fant en studie at morfin kan fremme anterograd og retrograd amnesi, men disse effektene er minimale og midlertidige. I tillegg har kortvarig bruk av opioider hos opioid-intolerante individer vært assosiert med mild svekkelse av enkelte sensoriske og motoriske evner, og muligens også svekkelse i mål på oppmerksomhet og kognisjon. Det er sannsynlig at slike effekter bare kan observeres hos brukere som ikke har utviklet toleranse for morfin (såkalt naive brukere). Hos kroniske morfinbrukere (f.eks. de på kronisk smertestillende opioidbehandling), har atferdstestresultater generelt vist normal funksjon på områder som persepsjon, kognisjon, koordinasjon og atferd. I en nylig studie av slike pasienter forsøkte forskere å finne ut om kroniske morfinbrukere kunne kjøre trygt. Data fra denne studien viste at kroniske morfinbrukere ikke opplevde signifikant svekkelse i evnene som kreves for å kjøre et motorkjøretøy (inkludert fysiske, kognitive og perseptuelle aspekter). Pasientene utførte ganske raskt oppgaver som krevde hastighet eller reaksjon (for eksempel Rey komplekse figur-testen, der forsøkspersonen blir bedt om å tegne en kompleks figur på nytt og deretter tegne den fra minnet), men antallet feil de gjorde var høyere enn kontrollgruppen. Pasienter på kronisk smertestillende opioidbehandling viser ikke mangler i visuospatial persepsjon og organisering (som vist i Wechsler-testen), men de har forverring i umiddelbar og kortsiktig visuell hukommelse (som vist i Rey-testen, hvor du må tegne en kompleks figur fra minnet). Disse pasientene hadde ikke svekkelser i høyere ordens kognitive evner (f.eks. planleggingsevne). Pasientene hadde problemer med å følge instruksjoner og viste impulsiv atferd, selv om dette ikke nådde statistisk signifikans. Det er viktig at denne studien viser at pasienter på opioidterapi ikke viser underskudd på noe spesifikt område, noe som tyder på at opioidterapi kun har mindre effekter på psykomotorisk, kognitiv eller nevropsykologisk funksjon. Det er vanskelig å studere effekten av morfin på ytelse uten å vite hvorfor en person bruker det. Opioidnaive forsøkspersoner er frivillige som ikke opplever smerte, i motsetning til de fleste vanlige morfinbrukere. Smerte er en stressfaktor, så det kan påvirke ytelsen til ytelsestester, spesielt tester som krever høy grad av konsentrasjon. Smerte kan også variere, endre seg over tid og variere mellom ulike mennesker. Det er uklart i hvilken grad smerterelatert stress kan utløse svekkelse og hvilken effekt morfin har på disse svekkelsene.

avhengighetsskapende

Morfin har potensial til å være et stoff med høy risiko for avhengighet. Det er mulig å utvikle både psykisk og fysisk avhengighet, samt toleranse. Hvis en person bruker morfin mot sterke smerter, kan en kombinasjon av psykologiske og fysiske faktorer brukes for å forhindre utvikling av toleranse, men med langvarig terapi vil fysisk avhengighet og toleranse uunngåelig utvikle seg. I kontrollerte studier i en sammenligning av de fysiologiske og subjektive effektene av heroin og morfin hos opiatavhengige individer, viste ikke pasientene en preferanse for ett av medikamentene. Like effektive injiserbare doser av disse legemidlene har lignende virkningsmekanismer, uten forskjeller i subjektive effekter som eufori, ambisjon, nervøsitet, avslapping, sløvhet og døsighet. Korttidsstudier med fokus på avhengighet har vist at toleranse for heroin og morfin utvikler seg omtrent like mye. Sammenlignet med opioider som hydromorfon, fentanyl, oksykodon og petidin/meperidin, viste tidligere narkotikabrukere en klar preferanse for heroin og morfin. Heroin og morfin antas å være forbundet med en spesielt høy risiko for misbruk og avhengighet. Disse stoffene er også mer assosiert med effekter som eufori og andre positive subjektive effekter sammenlignet med andre opioider. Valget av disse to stoffene av tidligere narkomane kan skyldes at heroin (også kjent som morfindiacetat, diamorfin eller diacetylmorfin) er en ester av morfin og er den inaktive formen av morfin (som omdannes til den aktive formen). i kroppen). Derfor er disse stoffene identiske in vivo. Heroin omdannes til morfin før det bindes til opioidreseptorer i hjernen og ryggmargen, hvoretter morfinet viser sine subjektive effekter som er så vanedannende for avhengige. Andre studier, som et eksperiment kalt Rat Park Essensen av eksperimentet var at mus som hadde alle forutsetninger for et fullt liv, nemlig et stort bur, en overflod av mat og spill, ikke viste en tendens til å konsumere morfin selvstendig. , i motsetning til mus som ble holdt under mer restriktive forhold) indikerer at morfin har et lavere potensial for å utvikle fysisk avhengighet enn det som generelt antas. De fleste studier av morfinavhengighet viser at "sterkt stressede dyr, som mennesker, vil søke trøst i stoffet." Det vil si mus plassert i gunstige forhold med mye boareal, nok mat og underholdning, selskap, treningsområder og personlig plass er mindre sannsynlig å bli avhengig av morfin. Nyere studier har også vist at forbedrede levekår er assosiert med redusert morfintrang hos mus.

Toleranse

Toleranse for de smertestillende effektene av morfin utvikler seg ganske raskt. Det er flere hypoteser angående mekanismene for utvikling av toleranse, inkludert: fosforylering (inkorporering av ortofosforsyreresten (H2PO3-) av opioidreseptoren i molekylet (som vil endre strukturen til reseptoren); funksjonell løsrivelse av reseptorer fra G -proteiner (som fører til tap av følsomhet av reseptoren); internalisering av mu-opioidreseptorer (etter ligandbinding fjernes mange reseptorer ved endocytose inn i cellen) og/eller reduksjon i antall reseptorer (reduksjon i antall reseptorer). tilgjengelige reseptorer som morfin kan virke på) oppregulering av cAMP (cyklisk adenosinmonofosfat)-veien, som er en mekanisme som motvirker effekten av opioider For en detaljert diskusjon av disse prosessene, se artikkelen av Koch og Holt: Cholecystokinin (et nevropeptid) hormon produsert av slimhinne I-celler tolvfingertarmen og proksimal jejunum) kan mediere noen antagonistiske veier ved å påvirke opioidtoleransen. Kolecystokinin-antagonister (nemlig proglumid) kan bremse utviklingen av morfintoleranse.

Utvikling av avhengighet og abstinenssyndrom

Seponering av morfinbruk er assosiert med utviklingen av det klassiske opioidabstinenssyndromet, som i motsetning til abstinenssyndromet av barbiturater, benzodiazepiner, alkohol eller sovepiller, er ikke dødelig i seg selv (hvis vi snakker om pasienter med et sunt nervesystem og ingen problemer med hjertet eller lungene). Abstinenssyndrom etter seponering av morfin, så vel som andre opioider, forekommer i flere stadier. Abstinenssymptomer etter abstinenser fra andre opioider varierer i intensitet og varighet. Svake opioider og blandede agonist-antagonister kan forårsake kortvarige og milde abstinenssymptomer. Så, stadiene av abstinenssyndrom:

Stadium I, 6-14 timer etter siste dose: ønske om å bli høy igjen, rastløshet, irritabilitet, svette, dysfori

Stadium II, 14-18 timer etter siste dose: gjesping, kraftig svetting, lett depresjon, tåreflåd, gråt, stønn, rhinoré (overdreven utslipp av vannaktig slim fra nesen), dysfori, også intensivering av symptomene ovenfor, transelignende våkenhet

Stadium III, 16-24 timer etter dose: rhinoré, forverring av de ovennevnte symptomene, utvidede pupiller, piloereksjon ("gåsehud"), muskelkramper, hetetokter, paroksysmale kuldefølelser, bein- og muskelsmerter, tap av appetitt, debut smerte fra mage-tarmkanalen

Stadium IV, 24-36 timer etter dose: økning i alle de ovennevnte symptomene, inkludert alvorlige kramper og ufrivillige benbevegelser, rastløse ben-syndrom), løs avføring, søvnløshet, økt blodtrykk, lett økning i kroppstemperatur, økt respirasjonsfrekvens og inspirasjonsvolum, takykardi (økt hjertefrekvens), angst, kvalme

Stadium V, 36-72 timer etter dose: økning i symptomene ovenfor, liggende i fosterstilling, oppkast, hyppig løs avføring, vekttap (2-5 kg på 24 timer), økning i hvite blodlegemer og andre endringer i blodet

Stadium VI, etter symptomene ovenfor: gjenoppretting av appetitt og normalisering av tarmfunksjonen, begynnelsen av overgangen til den første og kroniske symptomer som primært er psykologiske, men kan også inkludere økt følsomhet for smerte, økt blodtrykk, kolitt eller andre gastrointestinale motilitetsproblemer, og problemer med vektkontroll

I de senere stadier av abstinenser har pankreatitt blitt rapportert hos noen pasienter, antatt å skyldes spasmer i lukkemuskelen til Oddi. Abstinenssyndromet observert hos rusavhengige morfinavhengige varer vanligvis i tidsrommet mellom dosene (6–12 timer). Tidlige symptomer inkluderer rennende øyne, søvnløshet, diaré, rhinoré, gjesping, dysfori, svette og i noen tilfeller en ukontrollerbar trang til å gjenta dosen. Etter hvert som syndromet utvikler seg, observeres alvorlig hodepine, rastløshet, irritabilitet, tap av matlyst, kroppssmerter, sterke magesmerter, kvalme og oppkast, skjelvinger og enda mer. sterkt sug til stoffet. Alvorlig depresjon og oppkast er vanlig. Ved akutte abstinenssymptomer øker systolisk og diastolisk blodtrykk og hjertefrekvens, noe som potensielt kan være assosiert med risiko for hjerteinfarkt, blodpropp eller hjerneslag. Karakteristiske symptomer inkluderer også frysninger med utseende av gåsehud, samt feber, ukontrollerbare beinbevegelser og kraftig svette. Sterke smerter i bein og muskler i rygg og lemmer og muskelspasmer kan også forekomme. Under abstinenssymptomer kan det være rasjonelt å ta et passende medikament for å lindre symptomene. Abstinenssymptomer er mest alvorlige mellom 48 og 96 timer etter siste dose, og avtar gradvis over 8-12 dager. Bråstopp av morfin av brukere som har blitt alvorlig avhengige kan i svært sjeldne tilfeller være dødelig. Abstinenssyndrom etter seponering av morfin anses som mindre farlig enn etter seponering av alkohol, barbiturater eller benzodiazepiner. Psykologisk avhengighet av morfin utvikler seg komplekst og gradvis. Lenge etter at det fysiske behovet for morfin har opphørt, vil den rusavhengige fortsette å tenke og snakke om sine erfaringer med dette og andre stoffer og føle seg rar mens han er edru. Psykologisk abstinens etter morfinabstinens er vanligvis en veldig lang og smertefull prosess. Det fører ofte til at ofre opplever depresjon, angst, søvnløshet, humørsvingninger, hukommelsestap, forvirring, paranoia og andre symptomer. Uten intervensjon vil de fleste signifikante fysiske symptomene, inkludert psykologisk avhengighet, forsvinne i løpet av 7-10 dager. Men uten endringer i det fysiske miljøet eller atferdsfaktorer knyttet til overgrepet, er det høy risiko for tilbakefall. En indikator på den kraftige additive naturen til morfin er tilbakefallsfrekvensen. Morfin (heroin)misbrukere har den høyeste tilbakefallsraten av alle narkotikabrukere (omtrent 98 %).

Overdose

Alvorlig overdose, i fravær av øyeblikkelig legehjelp, kan føre til asfyksi og død på grunn av respirasjonsdepresjon. Behandling for overdose inkluderer bruk av nalokson. Dette stoffet blokkerer fullstendig effekten av morfin, men provoserer den umiddelbare utviklingen av abstinenssymptomer hos personer med opiatavhengighet. Flere doser kan være nødvendig. Minste dødelige dose morfin er 200 mg, men det har vært tilfeller av overfølsomhet der 60 mg av legemidlet har vært assosiert med plutselig død. Med sterk avhengighet (og toleranse) kan en person tolerere til og med en dose så høy som 2000–3000 mg per dag.

Farmakodynamikk

Endogene opioider inkluderer endorfiner, enkefaliner, dynorfiner og morfin i seg selv. Morfin etterligner effekten av endorfiner. Endorfiner (fullt navn - endogene morfiner) er ansvarlige for effekter som analgesi (reduksjon av smerte), søvn og nytelsesfølelse. De frigjøres som respons på stimuli som smerte, anstrengende trening, orgasme eller opphisselse. Morfin er prototypestoffet og er standardstoffet som alle andre opioider sammenlignes med. Den interagerer først og fremst med μ–δ-heteromeren til opioidreseptoren. μ-bindingssteder er spredt plassert i den menneskelige hjernen, med størst tetthet i den bakre cerebellar amygdala, hypothalamus, thalamus, caudate nucleus, putamen og i noen kortikale felt. De finnes også på de terminale aksonene til primære afferenter i laminae I og II (substantia gelatinosa) ryggmarg og i spinalkjernen til den femte kranialnerven. Morfin er en fenantrenopioidreseptoragonist. Hovedhandlingen er å binde og aktivere μ-opioidreseptoren i sentralnervesystemet. I kliniske studier, utøver morfin sin viktigste farmakologiske virkning i sentralnervesystemet og mage-tarmkanalen. Dens viktigste nytteverdi terapeutisk effekt forbundet med analgesi og sedasjon. Aktivering av mu-opioidreseptoren er assosiert med analgesi, sedasjon, eufori, fysisk avhengighet og respirasjonsdepresjon. Morfin er et hurtigvirkende medikament som binder seg veldig sterkt til mu-opioidreseptorer og forårsaker av denne grunn eufori/dysfori, respirasjonsdepresjon, sedasjon, kløende hud, toleranse og fysisk og psykologisk avhengighet sammenlignet med andre opioider i tilsvarende doser. Morfin er også en agonist ved κ-opioid- og δ-opioidreseptorene. Effekter på κ-opioidreseptorer er assosiert med spinal analgesi, pupillekonstriksjon og psykotomimetiske effekter. δ-opioideffekter spiller en rolle i analgesi. Selv om morfin ikke binder seg til σ-reseptoren, har σ-agonister som (+)-pentazocin vist seg å hemme morfinindusert analgesi og at σ-antagonister forsterker analgesi, noe som tyder på involvering av σ-opioidreseptoren i morfinets handlinger. Effekten av morfin kan hemmes av opioidantagonister som nalokson og naltrekson; utviklingen av morfintoleranse kan undertrykkes av NMDA-antagonister som ketamin eller dekstrometorfan. Den vekslende bruken av morfin og kjemisk forskjellige opioider over lang tid gir rom for i lang tid redusere utviklingen av toleranse. Dette gjelder spesielt for stoffer som har ufullstendig krysstoleranse med morfin, som levorfanol, ketobemidon, pyritramid og metadon og deres derivater; alle disse stoffene er også NMDA-antagonister. De mest potente opioidene med minst krysstoleranse med morfin antas å være metadon eller dekstromoramid.

Genuttrykk

Forskning har vist at morfin kan endre uttrykket av en rekke gener. En enkelt injeksjon av morfin endrer uttrykket av to hovedgrupper av gener, proteiner involvert i mitokondriell respirasjon og proteiner relatert til cytoskjelettet.

Påvirkning på immunsystemet

Det har lenge vært kjent at morfin virker på reseptorer uttrykt på celler i sentralnervesystemet, noe som resulterer i redusert smerte og analgesi. På 1970- og 80-tallet dukket det opp bevis for at de med opioidavhengighet hadde økt risiko for å utvikle infeksjoner (som lungebetennelse, tuberkulose og HIV/AIDS), noe som førte til utviklingen av teorien om at morfin påvirker immunsystemet. Dette har ført til økt forskning på effekten av langvarig morfineksponering på immunsystemet. Det første trinnet i denne retningen var oppdagelsen av at opioidreseptorer uttrykt på celler i sentralnervesystemet også uttrykkes på celler i immunsystemet. En studie fant at dendritiske celler, som er en del av det medfødte immunsystemet, har opioidreseptorer. Dendritiske celler er ansvarlige for produksjonen av cytokiner, som igjen er ansvarlige for å kommunisere med immunsystemet. Den samme studien fant at dendrittiske celler som ble langtidsbehandlet med morfin etter hvert som de differensierte produserte mer interleukin-12 (IL-12), et cytokin som er ansvarlig for spredning, vekst og differensiering av T-celler (en annen celle i det adaptive immunsystemet). ) og mindre interleukin-10 (IL-10), cytokinet som er ansvarlig for å montere B-cellens immunrespons (B-celler produserer antistoffer for å bekjempe infeksjoner). Denne cytokinreguleringen skjer gjennom p38 MAPKs (mitogenaktivert proteinkinase)-avhengig vei. Normalt uttrykker p38 i dendrittiske celler TLR 4 (toll-lignende reseptor 4), som aktiveres gjennom liganden LPS (lipopolysakkarid). Dette forårsaker fosforylering av p38 MAPK. Denne fosforyleringen aktiverer p38 MAPK, og fremmer produksjonen av IL-10 og IL-12. Ved langvarig eksponering av dendrittiske celler for morfin under deres differensiering og påfølgende behandling med LPS, endres cytokinproduksjonen. Etter morfineksponering produserer ikke p38 MAPK IL-10, og favoriserer IL-12 i stedet. Den nøyaktige mekanismen som ett cytokin favoriseres med er ukjent. Det er mer sannsynlig at morfin øker fosforyleringen av p38 MAPK. Interaksjoner på transkripsjonsnivå mellom IL-10 og IL-12 kan forårsake en ytterligere økning i IL-12-produksjonen mens IL-10 ikke produseres. Økt produksjon av IL-12 forårsaker en økning i T-cellens immunrespons. Ytterligere forskning på effekten av morfin på immunsystemet viste at morfin induserer produksjonen av nøytrofiler og cytokiner. Fordi cytokiner delvis produseres som en umiddelbar immunologisk respons (betennelse), har det blitt antydet at de også kan forårsake smerte. Dermed kan cytokiner være et logisk mål for smertestillende utvikling. En fersk studie vurderte effekten av morfin på kortsiktige immunologiske responser hos dyr. Parametere som smerteterskel og cytokinproduksjon etter bakpotetranseksjon ble målt. Typisk, med sår, øker cytokinproduksjonen i og rundt det sårede området for å undertrykke infeksjon og kontrollere tilheling (og muligens smerte), men administrering av morfin før bakpotetranseksjon ved 0,1-10,0 mg/kg forårsaket en reduksjon i cytokiner rundt såret på en doseavhengig måte.. Forfatterne antydet at morfinbruk i perioden etter skade kan redusere motstand mot infeksjon og kan ha en negativ innvirkning på sårheling.

Farmakokinetikk

Absorpsjon og metabolisme

Morfin kan brukes oralt, sublingualt (under tungen), bukkalt (bak kinnet), rektalt, subkutant, intravenøst, nasalt, intratekalt (inn i det subaraknoideale rommet i ryggmargen), eller epiduralt (inn i det epidurale rommet i ryggraden). gjennom et kateter), eller inhalert gjennom en inhalator. På gatene er stoffet oftest inhalert i det siste, men i medisinske institusjoner administreres morfin intravenøst. Morfin gjennomgår omfattende first-pass metabolisme (de fleste brytes ned i leveren), så når det tas oralt, når bare 40–50 % av dosen sentralnervesystemet. Plasmanivåer observert etter subkutan, intramuskulær og intravenøs administrering er omtrent like. Etter intramuskulær eller subkutan administrering når plasmamorfinnivåene toppnivåer innen ca. 20 minutter og etter oral administrering innen en halv time. Morfin metaboliseres primært i leveren og ca. 87 % av morfindosen skilles ut i urinen innen 72 timer etter administrering. Morfin metaboliseres til morfin-3-glukuronid (M3G) og morfin-6-glukuronid (M6G) via glukuronidering av andrefase-metabolske enzymet UDP-glukuronosyltransferase-2B7 (UGT2B7). Omtrent 60 % av morfinet konverteres til M3G, og 6–10 % konverteres til M6G. Metabolisme foregår ikke bare i leveren, men kan også observeres i hjernen og nyrene. M3G binder seg ikke til opioidreseptoren og har ingen smertestillende effekt. M6G binder seg til mu-reseptorer og er halvparten så potent smertestillende som morfin (hos mennesker). Morfin kan også metaboliseres til små mengder normorfin, kodein og hydromorfon. Metabolisme avhenger av alder, kosthold, genetisk sammensetning, tilstedeværelse av sykdommer og bruk av andre medisiner. Halveringstiden til morfin er omtrent 120 minutter, selv om det kan være små forskjeller mellom menn og kvinner. Morfin kan lagres i fettvev, og kan dermed påvises i kroppen etter døden. Morfin kan krysse blod-hjerne-barrieren, men på grunn av sin lave lipidløselighet, proteinbinding, raske konjugering med glukuronsyre og ionisering, krysser det ikke lett denne barrieren. Diacetylmorfin, et morfinderivat, er i stand til å krysse blod-hjerne-barrieren lettere, noe som gjør det til et kraftigere medikament. Det finnes også orale morfinformler med forsinket frigjøring som varer betydelig lenger enn morfin, som tillater bruk så lite som én gang om dagen.

Påvisning i biologiske væsker

Morfin og dets hovedmetabolitter, morfin-2-glukuronid og morfin-6-glukuronid, kan påvises i blod, plasma, hår og urin ved immunanalyse. Kromatografi kan brukes til å teste hvert stoff separat. I noen testprosedyrer hydrolyseres metabolske produkter til morfin før immunanalyse, noe som er verdt å vurdere når man sammenligner morfinnivåer i separat publiserte resultater. Morfin kan isoleres fra fullblod ved bruk av fastfaseekstraksjon og detekteres ved bruk av væskekromatografi-massespektrometriteknikker. Inntak av kodein eller mat som inneholder valmuefrø kan gi falske positive resultater. En analyse fra 1999 fant at relativt små doser heroin (som umiddelbart metaboliseres til morfin) dukker opp i standard urintester innen 1 til 1,5 dager etter bruk. En analyse fra 2009 fant at når analytten er morfin og deteksjonsgrensen er 1 ng/ml, kan en intravenøs dose morfin lik 20 mg påvises innen 12–24 timer. Deteksjonsgrensen på 0,6 ng/ml har lignende ytelse.

Naturlige kilder

Morfin er det mest tallrike opiatet som finnes i opium, den tørkede melkesaften som trekkes ut når de umodne belgene til opiumsvalmuen (Papaver somniferum) kuttes litt. Morfin var den første aktive narkotiske forbindelsen som ble oppdaget i planter og er en av minst 50 alkaloider av forskjellige typer som finnes i opium, valmuehalmkonsentrat og andre valmuederivater. Morfin utgjør 8-14 % av tørrvekten til opium, selv om noen spesialdyrkede varianter inneholder opptil 26 % morfin eller omvendt minimale mengder (mindre enn 1 %, eller ca. 0,04 %). Lave morfinkvaliteter ("Przemko" og "Norman") brukes til å produsere andre alkaloider som tebain og oripavin, som igjen brukes i produksjonen av semisyntetiske og syntetiske opioider som oksykodon og etorfin og andre stoffer. P. bracteatum inneholder ikke morfin eller kodein eller andre narkotiske alkaloider av fenantrentypen. Denne arten er en god kilde til thebaine. Morfininnhold er ikke bekreftet hos andre arter (Ranunculaceae og valmue), samt i enkelte humle- og morbærtyper. Morfin produseres først og fremst tidlig i plantens livssyklus. Ulike prosesser som forekommer i planten bidrar til produksjonen av kodein, tebain og i noen tilfeller små mengder hydromorfon, dihydromorfin, dihydrokodein, tetrahydrotebain og hydrokodon (disse forbindelsene syntetiseres ofte fra tebain og oripavin). Menneskekroppen produserer endorfiner, som er endogene opioide peptider som fungerer som nevrotransmittere og har morfinlignende effekter.

Kjemi

Morfin er et benzylisokinolinalkaloid med ytterligere to ringlukkinger. Han har:

Mest ulovlig morfin brukes til å produsere kodein gjennom metylering. Det er også en forløper for produksjon av mange medikamenter, inkludert heroin (3,6-diacetylmorfin), hydromorfon (dihydromorfinon) og oksymorfon (14-hydroksydihydromorfinon); mange morfinderivater kan produseres ved å bruke tebain og/eller kodein som utgangsmateriale. Å erstatte N-metylgruppen i morfin med en N-fenyletylgruppe resulterer i produksjon av et stoff som er 18 ganger kraftigere enn morfin (i forhold til opiatagonisme). Ved å kombinere denne modifikasjonen med erstatning av 6-hydroksylgruppen med en 6-metylengruppe skapes en forbindelse som er 1.443 ganger kraftigere enn morfin og, ved noen mål, kraftigere enn opioider syntetisert av Bentley, slik som etorfin (M99, Immobilon®) beroligende middel). Struktur-aktivitetsforholdene til morfin har blitt godt studert. Som et resultat av forskning og bruk av dette molekylet har mer enn 250 morfinderivater (inkludert kodein) blitt oppdaget siden slutten av 1800-tallet. Disse legemidlene viser fra omtrent 25 % av det smertestillende potensialet til kodein (eller litt mer enn 2 % av potensialet til morfin), til nivåer flere tusen ganger større enn potensialet til morfin. De kraftigste opioidantagonistene er nalokson (Narcan®), naltrekson (Trexan®), diprenorfin (M5050, et medikament som reverserer effekten av medikamentet Immobilon®) og nalorfin (Nalline®). Noen opioidagonist-antagonister, partielle agonister og inverse agonister har også blitt produsert fra morfin. Reseptoraktiveringsprofilen til disse semisyntetiske morfinderivatene varierer betydelig. Noen av derivatene, som apomorfin, viser ingen narkotiske effekter i det hele tatt. Morfin og de fleste av dets derivater viser ikke optisk isomerisme, i motsetning til noen mer fjernt beslektede derivater, slik som morfinanstoffene (levorfanol, dextorfan og den racemiske moderforbindelsen dromoran). Agonist-antagonist-stoffer har også blitt syntetisert fra morfin. Elementer av strukturen til morfin har blitt brukt til å lage helsyntetiske stoffer, for eksempel medisiner fra morfinanfamilien (levorfanol, dekstrometorfan og andre). Andre grupper av legemidler inkluderer mange stoffer med morfinlignende egenskaper. Modifikasjon av morfin og de syntetiske stoffene nevnt ovenfor gjorde det mulig å syntetisere ikke-narkotiske medikamenter med en annen virkningsmekanisme, slik som emetika, sentralstimulerende midler, hostestillende midler, hostedempende midler, muskelavslappende midler, lokalbedøvelsesmidler, anestetika. generell handling og andre rusmidler. De fleste semisyntetiske opioider, både morfin og kodein, lages ved å modifisere ett eller flere av følgende elementer:

Halogenering eller andre modifikasjoner ved posisjon 1 og/eller 2 på morfinkarbonskjelettet.

Fjerning eller tilbakeføring av metylgruppen som omdanner morfin til kodein, eller erstatning av metylgruppen med en annen funksjonell gruppe (etyl eller annet) for å produsere kodeinanaloger fra morfinavledede legemidler og omvendt. Morfinbaserte kodeinanaloger brukes ofte som prodrug for mer sterkt medikament, slik som kodein og morfin, hydrokodon og hydromorfon, oksykodon og oksymorfon, nikokodein og nikomorfin, dihydrokodein og dihydromorfin, etc.

Metning, åpning eller andre endringer i forbindelsen mellom posisjon 7 og 8, samt tillegg, sletting eller modifikasjon av funksjonelle grupper på disse posisjonene; metning, reduksjon, fjerning eller annen modifikasjon av 7-8-bindingen og tilsetning av en funksjonell gruppe på hydromorfinolen; oksidasjon av hydroksylgruppen til en karbonylgruppe og endringen av 7-8 dobbeltbindingen til en enkeltbinding omdanner kodein til oksykodon.

Tilsetning, fjerning eller modifikasjon av funksjonelle grupper i posisjon 3 og/eller 6 (dihydrokodein og beslektede stoffer, samt hydrokodon og nikomorfin); ved å flytte metylfunksjonaliteten fra posisjon 3 til posisjon 6, blir kodein heterokodein, som er 72 ganger kraftigere og dermed 6 ganger kraftigere enn morfin

Tilsetning av funksjonelle grupper eller andre modifikasjoner i posisjon 14 (oksymorfon, oksykodon, nalokson)

Modifikasjoner ved posisjon 2, 4, 5 eller 17, vanligvis sammen med andre endringer i morfinmolekylet. Dette gjøres vanligvis med legemidler produsert ved katalytisk reduksjon, hydrogenering, oksidasjon og lignende reaksjoner for å produsere potente morfin- og kodeinderivater

Både morfin og dets hydratform, C17H19NO3H2O, er lite løselig i vann. Bare 1 gram hydrat løses opp i fem liter vann. Av denne grunn produserer farmasøytiske selskaper sulfat- og hydrokloridsalter fra dette stoffet, som er 300 ganger mer løselige i vann enn modermolekylet. pH i mettet morfin er 8,5, mens saltene er sure. Fordi de er derivater av en sterk syre, men en svak base, har de begge en pH på 5; og som en konsekvens, for injeksjonsbruk, blandes morfinsalter med en liten mengde NaOH. Et stort antall morfinsalter brukes, de mest brukte i kliniske omgivelser er hydroklorid, sulfat, tartrat og sitrat; mindre vanlig er metobromid, hydrobromid, hydrojodid, laktat, klorid og bitartrat og andre stoffer listet opp nedenfor. Morfindiacetat, ellers kjent som heroin, er et Schedule I-kontrollert stoff i USA, og brukes av denne grunn ikke i medisin. I Storbritannia, Canada og noen europeiske land er dette stoffet sanksjonert. I Storbritannia har heroin en ganske bred bruk (sammenlignbar med bruken av hydrokloridsalt). Morfinmekonat er hovedformen av alkaloidet som finnes i valmue, i tillegg til at det inneholder stoffer som morfinpektinat, nitrat, sulfat og andre. Som kodein, dihydrokodein og andre opiater, spesielt eldre, bruker noen produsenter morfin som en salisylsyreester som lett blandes med andre stoffer, noe som gir de terapeutiske fordelene med opioider og NSAIDs; tidligere ble også forskjellige barbyuratsalter av morfin brukt, for eksempel morfinvalerat (et salt av denne syren er det aktive stoffet i valerian). Kalsiummorfenat er et mellomstoff i produksjonen av morfin; natriummorfenat er mindre vanlig. Morfinaskorbat og andre salter som tannat, sitrat og acetat, fosfat, valerat og andre kan være tilstede i maca, avhengig av tilberedningsmetoden. Industrielt produsert morfinvalerat ble brukt som ingrediens i Trivaline, et stoff tilgjengelig for oral og parenteral bruk populært for mange år siden i Europa og andre land (ikke å forveksle med urtemidlet med samme navn), som også inkluderte koffein og kokain , med en versjon som inneholder kodeinvalerat som den fjerde ingrediensen som selges under kakenavnet Tetravalin. Nært beslektet med morfin er opioidene morfin-N-oksid (genomorfin), et farmasøytisk stoff som ikke brukes i dag, og pseudomorfin, et opiumalkaloid som dannes som et nedbrytningsprodukt av morfin.

Morfinsyntese

Biosyntese

Morfin biosyntetiseres fra tetrahydroisokinolinretikulin. Det omdannes til salutaridin, tebain og opivarin. Enzymer involvert i denne prosessen inkluderer salutaridinsyntase, salutaridin:NADP 7-oksidoreduktase og kodeinonreduktase.

Kjemisk syntese

Første totale syntese av morfin, utviklet av Marshall D. Gates Jr. i 1952, mye brukt i dag. Flere andre syntesemetoder ble utviklet av forskningsgruppene Rice, Evans, Fook, Parker, Overman, Mülser-Trauner, White, Taber, Trost, Fukiyama, Gillow og Stork.

Produksjon

Opiumsvalmuealkaloider er assosiert med mekonsyre. Produksjonsmetoden er utvinning fra knuste planter ved bruk av fortynnet svovelsyre, en sterkere syre enn mekonsyre, men ikke så sterk at den reagerer med alkaloidmolekylene. Ekstraksjon utføres i flere stadier (en del av den knuste planten ekstraheres 6-10 ganger, så nesten alle alkaloider er tilstede i løsningen). Fra løsningen oppnådd i det siste trinnet av ekstraksjonen, blir alkaloider utfelt ved bruk av ammoniumhydroksid eller natriumkarbonat. Det siste trinnet er rensing og separasjon av morfin fra andre opiumalkaloider. I Storbritannia under andre verdenskrig ble en lignende syntesemetode utviklet kalt Gregory-prosessen, som begynner med å stuve hele planten, i de fleste tilfeller med røtter og blader intakte, i lett surgjort vann, etterfulgt av trinn med konsentrasjon, ekstraksjon og rensing av alkaloidene. Andre metoder for bearbeiding av valmuehalm (dvs. rå belg og stilker) involverer fordampning ved bruk av en eller flere typer alkoholer eller andre organiske løsningsmidler. Valmuehalm brukes hovedsakelig på det kontinentale Europa og det britiske samveldet, og valmuejuice brukes oftest i India. Ved bruk av melkesaftmetoder, blir vertikale eller horisontale kutt på de umodne belgene med en kniv med 2-5 blader med et stopp spesielt designet for dette formålet, som tillater kutting til en dybde på opptil 1 mm. Innsnitt kan gjøres opptil 5 ganger. Tidligere ble alternative metoder med melkesaft brukt i Kina. Disse metodene innebar å kutte av valmuehodene, tre store nåler gjennom dem og samle den tørkede saften etter 24 til 48 timer. I India dyrkes opium på gårder av lisensierte bønder. I spesielle statlige sentre tørkes det til et visst nivå og selges deretter til farmasøytiske selskaper som utvinner morfin fra opium. I Tyrkia og Tasmania oppnås morfin ved å dyrke og bearbeide hele, tørkede, modne belger med stilker kalt «opiumsstrå». Tyrkia bruker en vannekstraksjonsprosess, mens Tasmania bruker en løsningsmiddelekstraksjonsprosess. Opiumsvalmuen inneholder minst 50 forskjellige alkaloider, men de fleste av dem finnes i svært lave konsentrasjoner. Morfin er hovedalkaloidet som finnes i rå opium og utgjør ~8-19% av opiumets tørrvekt (avhengig av vekstforhold). Noen spesialdyrkede valmuer inneholder opptil 26 vektprosent opium. Et svært grovt estimat av morfininnholdet i knust valmuehalm kan oppnås ved å dele prosentandelen som forventes fra melkesaftmetoden med 8 eller med en empirisk bestemt faktor som er et tall mellom 5 og 15. Den normanniske kultivaren P. somniferum, også utviklet i Tasmania, produserer mindre enn 0,04 % morfin, men høyere mengder tebain og oripavin, som også kan brukes til å syntetisere semisyntetiske opioider og andre medikamenter som sentralstimulerende midler, emetika, opioidantagonister, antikolinergika og glattmuskelmidler. På 1950- og 1960-tallet leverte Ungarn nesten 60 % av all morfin som ble brukt i medisin. I dag er dyrking av valmue lovlig i Ungarn, men størrelsen på valmuefelt er ved lov begrenset til to dekar (8100 m2). Det er lovlig å selge tørkede valmuer i blomsterbutikker for dekorative formål. I 1973 ble det kjent at et team fra National Institutes of Health i USA hadde utviklet en metode for total syntese av morfin, kodein og tebain ved bruk av kulltjære som utgangsmateriale. Det første målet med forskningen var oppfinnelsen av hosteundertrykkende midler i kodein-hydrokodonklassen (som kan produseres i flere trinn fra morfin så vel som kodein eller tebain). Mesteparten av morfinet som produseres for farmasøytisk bruk over hele verden kan omdannes til kodein, siden konsentrasjonen av sistnevnte i rå opium- og valmuestrå er mye lavere enn i morfin; I de fleste land i verden er bruken av kodein (både som sluttprodukt og som forløper) like utbredt som bruken av morfin.

Forløper for produksjon av andre opioider

Legemidler

Morfin er en forløper i produksjonen av et stort antall opioider, som dihydromorfin, hydromorfon, hydrokodon og oksykodon, samt kodein, som i seg selv har et stort antall semisyntetiske derivater. Morfin blir ofte behandlet med acetylanhydrid og satt i brann for å produsere heroin. Leger i Europa erkjenner i økende grad behovet for å bruke saktefrigjørende oral morfin som substitusjonsterapi i stedet for metadon og buprenorfin for pasienter som ikke kan tolerere bivirkningene av sistnevnte. Slow-release oral morfin har vært mye brukt som opiatvedlikeholdsbehandling i mange år i Østerrike, Bulgaria og Slovakia. I andre land, inkludert Storbritannia, brukes det også, men i mindre skala. Morfin med forlenget frigivelse har en langvarig effekt, etterligner effekten av buprenorfin, opprettholder konstante blodnivåer, uten topper eller en merkbar "høy", men også uten utvikling av abstinenssymptomer. I tillegg er saktefrigitt oralt administrert morfin en lovende behandling for opiatavhengige pasienter som er følsomme for bivirkningene av buprenorfin og metadon på grunn av deres unaturlige farmakologiske virkninger. Heroin og morfin har nesten identisk farmakologi, bortsett fra at heroinmolekylet har to acetylgrupper, noe som øker fettløseligheten, slik at sistnevnte kan krysse blod-hjerne-barrieren raskere og nå hjernen ved injeksjon. Når de når hjernen, fjernes disse acetylgruppene og stoffet omdannes til morfin. Dermed kan heroin betraktes som en raskere virkende form for morfin.

Ulovlig produksjon og bruk

Morfin produseres ulovlig på flere måter. Sjelden bruker denne prosessen kodein, som finnes i hostedempende midler og reseptbelagte smertestillende midler. Denne dimetyleringsreaksjonen skjer ofte ved bruk av pyridin og saltsyre. En annen kilde til ulovlig produsert morfin er morfin med vedvarende frigjøring, slik som MS-Contin-formelen. Morfin kan isoleres fra disse produktene ved enkel ekstraksjon, noe som resulterer i en morfinløsning egnet for injeksjonsbruk. Som et alternativ til denne administrasjonsmåten kan morfintabletter knuses til et pulver og inhaleres gjennom nesen, blandes med vann og injiseres, eller ganske enkelt svelges. Men med denne bruken vil ikke brukeren oppleve hele omfanget av eufori, men effekten vil vare lenger. På grunn av sin vedvarende frigjøring brukes MS-Contin-formelen i noen land sammen med metadon, dihydrokodein, buprenorfin, dihydroetorfin, pyritramid, levo-alfa-acetylmetadol (LAAM) og spesielle 24-timers hydromorfonformler som vedlikeholdsterapi og for avgiftning av pasienter som er fysisk avhengig av opioider. I tillegg kan morfin omdannes til heroin eller et annet sterkere opioid gjennom ulike kjemiske reaksjoner. Ved hjelp av spesiell teknologi (der den første forløperen er kodein), kan morfin omdannes til en blanding av morfin, heroin, 3-monoacetylmorfin, 6-monoacetylmorfin og kodeinderivater som acetylkodein. Siden heroin er en av en serie av 3,6 dibasiske estere av morfin, kan morfin omdannes til nikomorfin (Whelan) ved å bruke nikotinsyreanhydrid, dipropanoylmorfin med propionsyreanhydrid, dibutanoylmorfin og disalicyloylmorfon med de tilsvarende syreanhydridene. Krystallinsk eddiksyre kan brukes til å oppnå et stoff som inneholder store mengder 6-monoacetylmorfin, niacin (vitamin B3).

Historie

Opprettelsen av en eliksir basert på opium tilskrives alkymister fra bysantinsk tid, men under den osmanske erobringen av Konstantinopel (Istanbul) eksakt formel var tapt. Rundt 1522 skrev Paracelsus om en opiumsbasert eliksir, som han kalte laudanum (fra latin laudare, som betyr "ros"). Han beskrev det som et potensielt smertestillende middel, men anbefalte å bruke det med måte. På slutten av 1700-tallet, da East India Company begynte å handle opium i hele India, ble et annet opiat kalt laudanum populær blant leger og deres pasienter. Friedrich Serturner oppdaget først morfin som det første aktive alkaloidet isolert fra opium i desember 1804 i Paderborn, Tyskland. I 1817 brakte Serturner and Company stoffet på markedet som et smertestillende middel og som en behandling for alkohol- og opiumsavhengighet. I 1827 begynte kommersielt salg av morfin i et apotek i den tyske byen Darmstadt. Dette apoteket skulle senere bli den farmasøytiske giganten Merck, mye takket være salget av morfin. Morfin ble senere oppdaget å være mye mer vanedannende enn alkohol eller opium. Den omfattende bruken av morfin under den amerikanske borgerkrigen resulterte i mer enn 400 000 tilfeller av såkalt «soldatsykdom» eller morfinavhengighet. Denne ideen ble gjenstand for kontrovers, da det var spekulasjoner om at selve eksistensen av en slik sykdom var fabrikkert; Den første dokumenterte omtalen av uttrykket "soldatens sykdommer" forekommer i 1915. Diacetylmorfin (også kjent som heroin) ble syntetisert fra morfin i 1874. I 1898 ble den brakt til markedet av Bayer. Heroin er omtrent 1,5-2 ganger sterkere enn morfin på vektbasis. På grunn av den fettløselige naturen til heroin, kan det krysse blod-hjerne-barrieren raskere enn morfin, noe som øker potensialet for avhengighet betydelig. En studie med en rekke subjektive og objektive metoder viste at den relative styrken av heroin i forhold til morfin (når det ble gitt intravenøst til tidligere narkotikabrukere) var 1,80–2,66 mg morfinsulfat per 1 mg diamorfinhydroklorid (heroin). I 1914 vedtok USA Harrison Drug Tax Act, som gjorde morfin til et kontrollert stoff og gjorde det til en straffbar handling å besitte uten resept. Inntil heroin først ble syntetisert, var morfin det mest populære narkotiske analgetikumet i verden. Generelt frem til syntesen av dihydromorfin (rundt 1900). ), dihydromorfinonklassen av opioider (1920-tallet), så vel som oksykodon (1916) og lignende medikamenter, fantes det ingen medikamenter i verden som kunne sammenlignes i effektivitet med opium, morfin og heroin (de første syntetiske opioidene, som petidin, syntetisert i Tyskland i 1937, ville ikke bli oppfunnet før noen år senere). Kodeinanaloger og derivater som dihydrokodein (parakodin), etylmorfin (dionin) og benzylmorfin (peronin) var semisyntetiske opioidagonister. Selv i dag foretrekker heroinavhengige morfin fremfor alle andre opioider (med mindre de kan få heroin). Under visse forhold (mangel på tilgjengelig morfin), er hydromorfon, oksymorfon, høydose oksykodon eller metadon (som på 1970-tallet i Australia) de foretrukne alternativene. De mest brukte "stop-gap"-tiltakene som brukes av heroinmisbrukere for å lette abstinenser er kodein, samt dihydrokodein og valmuehalmderivater som valmuebelg og valmuefrøte, propoksyfen og tramadol. Strukturformelen til morfin ble bestemt i 1925 av Robert Robinson. Minst 3 metoder er patentert for total syntese av morfin fra materialer som kulltjære og petroleumsdestillater, hvor den første metoden ble beskrevet i 1952 av Dr. Marshall D. Gates Jr. ved University of Rochester. Til tross for dette får man fortsatt mest morfin fra opiumsvalmuen, enten gjennom tradisjonelle metoder (innhøsting av melkesaften fra den umodne valmuefrukten) eller gjennom prosesser med valmuestrå, tørkede belger og plantestengler (den mest populære metoden ble oppfunnet i 1925 og beskrevet i 1930 av den ungarske kjemikeren Janos Kabai). I 2003 ble endogent morfin produsert i menneskekroppen oppdaget. Det tok forskerne 30 år med debatt og gjetting for å oppnå dette. Det var kjent at menneskekroppen har en reseptor som bare reagerer på morfin, μ3-opioidreseptoren. Spormengder av endogent morfin er funnet i humane celler som dannes som respons på neuroblastomkreftceller.

Samfunn og kultur

Lovlig status

Ulovlig bruk

Eufori, fullstendig undertrykkelse av stress og alle aspekter ved smerte ("lidelse"), økt empati og pratsomhet, behagelige opplevelser i kroppen og lindring av angstsymptomer (angstsykdom) er de effektene som oftest forårsaker psykologisk avhengighet og er derfor hovedårsaken til overdosering av opiat, og i fravær av dose - alvorlig abstinenssyndrom. Som prototypen på en hel klasse medikamenter deler morfin alle deres egenskaper og har et høyt potensial for misbruk. Samfunnets holdning til rusmidler bestemmes i stor grad av holdningen til morfinavhengighet. Dyre- og menneskestudier og kliniske data støtter påstanden om at morfin er et av de mest euforiske stoffene på planeten, og at morfin og heroin ikke kan skilles fra hverandre ved noen administreringsmåte (unntatt intravenøs) fordi heroin er et prodrug for levering av morfin. til kroppen.. Kjemisk modifisering av strukturen til morfinmolekylet tillater produksjon av andre euforiske stoffer som dihydromorfin, hydromorfon (Dilaudid, Hydal) og oksymorfon (Numorphan, Opana), samt de tre metylerte ekvivalentene av sistnevnte (dihydrokodein, hydrokodon, oksykodon). ). Bortsett fra heroin inkluderer kategorien 3,6 morfinestere dipropanoylmorfin, diacetyldihydromorfin og andre stoffer som nikomorfin og andre semisyntetiske opioider som desomorfin, hydromorfinol, etc. Generelt sett inkluderer morfinmisbruk å ta mer enn foreskrevet av en lege eller bruke morfin uten resept eller medisinsk tilsyn, lage og bruke injeksjoner av morfintabletter, blande morfin med stoffer som alkohol, kokain og lignende for å forsterke effekten, og /eller bruk av metoder som forstyrrer virkningsmekanismen til morfin med forlenget frigivelse, som å tygge eller knuse tabletter og deretter inhalere dem eller lage injeksjoner. Sistnevnte metode er svært tidkrevende og brukes sammen med tradisjonelle metoder røyke opium. Morfin finnes sjelden som et gatestoff, selv om det brukes der det er tilgjengelig i form av injeksjonsampuller, rent farmasøytisk pulver og oppløselige tabletter. Morfin er også tilgjengelig som en pasta, som brukes i produksjonen av heroin, som kan røykes eller omdannes til et løselig salt og injiseres. Valmuehalm, som opium, kan inneholde morfin, hvis renhet varierer fra renheten til valmuete til nesten farmasøytiske nivåer (og det endelige stoffet kan inneholde ikke bare morfin, men også de andre 50 alkaloidene som finnes i opium).

Slangbegreper

På gata kalles morfin "M", "søstermorfin", "vitamin M", "morpho" osv. MS Contin-tabletter kalles "misties" og 100 mg tabletter med forsinket frigivelse kalles "grå" eller "blockbuster"-tabletter. En speedball er en blanding av stoffer der noen elementer opphever andre, for eksempel kan morfin blandes med kokain, amfetamin, metylfenidat eller lignende stoffer. Det injiserbare kombinasjonsstoffet Blue Velvet er en blanding av morfin med antihistaminen Tripelennamid (Pyrabenzamin, PBZ, Pelamin), og er mindre vanlig brukt som klyster; samme begrep refererer til en blanding av tripelennamin og dihydrokodein eller kodeintabletter eller siruper tatt oralt. "Morphia" er det foreldede offisielle navnet på morfin og brukes også som et slanguttrykk. Driving Miss Emma er morfin tatt oralt. All-purpose tabletter (umiddelbar oppløsende hypodermiske tabletter som også kan administreres oralt eller sublingualt eller bukkalt) og noen merkenavn for hydromorfon kalles også "Shake & Bake" eller "Shake & Shoot". Morfin (spesielt diacetylmorfin, dvs. heroin) kan røykes, også kalt "Chasing The Dragon". Prosessen med relativt rå acetylering for å omdanne morfin til heroin og beslektede stoffer umiddelbart før bruk kalles "AAing" (eddiksyreanhydrid) eller "hjemmebakt", og sluttproduktet kalles også "hjemmebakt" eller "blått". heroin" (ikke å forveksle med "Blue Magic" (100 % ren heroin), eller med hostesaft kalt Blue Morphine eller Blue Morphone, eller "Blue Velvet").

Tilgjengelighet av morfin i utviklingsland

Til tross for at morfin er billig, har folk i fattige land ofte ikke råd til å kjøpe det. I følge data fra 2005 levert av International Narcotics Control Board (opprettet i 1964 under 1961-konvensjonen, bestående av 13 medlemmer valgt av ECOSOC for 5-års perioder og tjenestegjør i deres personlige egenskap), blir 79 % av morfin konsumert i 6 land. verden - Australia, Canada, Frankrike, Tyskland, Storbritannia og USA. Mindre velstående land, hvor 80 % av verdens befolkning bor, bruker bare rundt 6 % morfin. Noen land har effektivt forbudt import av morfin, mens i andre er stoffet praktisk talt utilgjengelig selv for å lindre sterke smerter hvis en person er døende. Eksperter mener at morfins utilgjengelighet skyldes potensialet for avhengighet. Til tross for disse egenskapene til morfin, tror mange vestlige leger imidlertid på konsistensen av bruken med en påfølgende gradvis reduksjon i dosen ved slutten av behandlingen.

: Tagger

Liste over brukt litteratur:

"Morfinsulfat". Amerikaneren Society of Health-System Pharmacists. Hentet $1 $2. Sjekk datoverdier i: |accessdate= (hjelp)

Beskrivelse av morfin

Morfin (Morphinum) er et opioidanalgetikum (hovedalkaloidet til opium) - et medikament som brukes i medisin som et sterkt smertestillende middel.

Merk følgende! Morfin er underlagt lovlige restriksjoner på bruk. Det tilhører liste II på listen over narkotiske stoffer, psykotrope stoffer og deres forløpere, hvis sirkulasjon er underlagt kontroll i Russland.

Farmakologiske egenskaper

Morfin tilhører den farmakologiske gruppen "Analgetika". Den har den selektive evnen til å undertrykke følelsen av smerte gjennom sin påvirkning på sentralnervesystemet.

Hvordan virker morfin?

Det forstyrrer overføringen av sensoriske og smerteimpulser langs nevroner ved å aktivere det endogene antinociceptive systemet.
Endrer oppfatningen av smerte ved å påvirke sentrene i hjernen.

Virkning av morfin

Effekten av morfin på menneskekroppen er som følger.

Indikasjoner

Indikasjoner for bruk av morfin i medisin skyldes dets smertestillende effekt.

Hva brukes morfin til?

For å lindre smerte under skade, og dermed forhindre utvikling av sjokk.
Bruk for hjerteinfarkt lindrer smerte og forhindrer kardiogent sjokk, som truer pasientens liv.
Morfin brukes oftest hos kreftpasienter for uutholdelige smerter som ikke reagerer på andre medisiner.
Med et alvorlig anfall av angina.
Den brukes under forberedelse til operasjon, samt smertelindring etter operasjon.

Det brukes også som et tilleggsmiddel for epidural og spinal anestesi.

Bivirkninger

Morfin har en giftig effekt på alle organer. De viktigste bivirkningene er som følger.

Alvorlighetsgraden av bivirkningene avhenger av dosen og varigheten av bruken.

Kontraindikasjoner

En absolutt kontraindikasjon er overfølsomhet for opiater.

Kontraindikasjoner for bruk av morfin er:

nyresvikt;
magesmerter av ukjent etiologi;
traumatisk hjerneskade;
epilepsianfall;
økt intrakranielt trykk;
koma;
barn under 2 år.

Morfin er kontraindisert for smertelindring under fødsel fordi det kan forårsake respirasjonsdepresjon.

Tatt i betraktning den negative effekten av alkaloid på mange systemer og organer, er bruken begrenset hos personer med kroniske sykdommer.

Bruk morfin med forsiktighet hos følgende pasienter.

KOLS (kronisk obstruktiv lungesykdom), inkludert bronkial astma.
Kirurgiske inngrep på organene i fordøyelsessystemet, inkludert kolelithiasis.
Operasjoner på urinorganene.
Inflammatoriske tarmsykdommer.
Fortrengninger i urinkanalen.
Alkoholisme.
Prostatahyperplasi.
Suicidale tendenser.
Emosjonell labilitet.

Ved asteniske tilstander, så vel som hos eldre pasienter og barn, veies den potensielle skaden opp mot forventet nytte. Morfin brukes ikke sammen med andre narkotiske analgetika. I behandlingsperioden bør det utvises forsiktighet når du kjører kjøretøy eller utfører arbeid som krever konsentrasjon.

Bruk hos kreftpasienter

Morfin i onkologi brukes til pasienter i tredje stadium av sykdommen med uutholdelig smerte.

Medisinske stoffer brukt i onkologi:

"Morfinhydroklorid";
"Morfinsulfat";
"Morfin."

Narkotika

Det er også syntetiske stoffer som erstatter morfin, forskjellig fra det i kjemisk struktur, men ligner det i farmakologisk virkning.

Alle legemidler utstedes strengt etter resept, siden morfin og dets derivater misbrukes av narkomane.

Morfinforgiftning

I hjemmet eller i medisinske omgivelser kan morfinforgiftning oppstå ved et uhell eller med hensikt med selvmordsformål. Hos voksne oppstår det etter at mer enn 0,1 gram kommer inn i kroppen og er ikke avhengig av doseringsformen og administrasjonsmåten. Alkaloidet forårsaker forgiftning etter administrering av denne dosen i et stikkpille gjennom endetarmen, inntak eller injeksjon i en vene og under huden. Etter avhengighet øker den toksiske dosen. Det kliniske bildet av forgiftning ligner en alkoholisk koma.

innsnevring av elevene

Tegn på forgiftning er som følger.

I begynnelsen av rusen oppstår eufori, angst og munntørrhet.
Etter hvert som symptomene øker, forsterkes hodepinen, kvalme, oppkast med trang til å urinere oppstår ofte.
Videre øker døsigheten. Pasienten faller i stupor, som blir til koma.
Et betydelig symptom er en skarp innsnevring av pupillene.
Det ledende tegnet på morfinforgiftning er pustevansker, som reduseres kraftig til 1–5 ganger per minutt.
Hvis morfinmotgiften ikke administreres i tide, oppstår døden på grunn av lammelse av respirasjonssenteret.

Den dødelige dosen av morfin når den tas oralt er 0,5–1 gram, og når den administreres intravenøst - 0,2. Men med morfinisme øker den til 3–4 gram på grunn av avhengighet.

For morfinforgiftning er motgiften nalokson og nalorfin. De administreres intravenøst med 1–2 ml oppløsning. Hjelp til pasienten består av kunstig ventilasjon av lungene og intravenøs administrering av enhver morfinantagonist - Nalokson eller Nalorfin. De eliminerer eufori, svimmelhet og gjenoppretter pusten. Administreringen av legemidlene gjentas til overdosesymptomet forsvinner. På sykehuset gjør de også kateterisering av blæren på grunn av spasme i utskillelsesurinveiene.

Morfinisme

Som et resultat av hyppig bruk av et narkotisk medikament som et bedøvelsesmiddel for somatiske sykdommer, utvikler morfinisme - avhengighet. Når det brukes, forbedrer stoffet humøret og forårsaker eufori. Dette er relatert til behovet for gjenbruk.

Morfin - hva er det? Svar til stilte spørsmål finner du ut nedenfor. I tillegg vil vi snakke om hva dette stoffet brukes til, hvordan det brukes, etc.

Morfin - hva er det?

I ren form stoffet "Morfin" er et krystallinsk hvitt pulver. Forresten, "Morphine" er det utdaterte navnet. Det bør spesielt bemerkes at navnet på dette stoffet kommer fra navnet til den greske guden Morpheus, som befalte drømmer. Morfin er en medisin som er et opiumalkaloid. Den er laget av tørket saft fra opiumsvalmuen. I tillegg kan et slikt stoff finnes i urter som stephania, månefrø, sinomenium, etc.

Historisk referanse

Morfin - hva er det? Dette er et medikament med en smertestillende, beroligende og hypnotisk effekt. En medisin laget av et slikt stoff ble aktivt brukt i medisinsk praksis tilbake i 1805. Ikke et eneste sykehus kunne klare seg uten det under den amerikanske borgerkrigen. Som et sterkt smertestillende middel ble det gitt intravenøst og intramuskulært til sårede soldater etter operasjonen. Dette lettet deres lidelser sterkt. Det skal imidlertid bemerkes at dette middelet raskt ble vanedannende. Snart fikk tilstanden som pasienten ble utsatt for etter langvarig bruk av medisinen navnet «soldatens sykdom».

Som du vet, i begynnelsen av forrige århundre, ble morfin ikke bare brukt av militæret, men også av leger som med sin hjelp ønsket å bli kvitt følelsen av tretthet.

Frigjøringsform for legemidlet

Legemidlet "Morfin" er tilgjengelig i form av tabletter på 0,01 g, en 1% løsning i ampuller og i et sprøyterør på 1 ml.

Egenskaper til stoffet

Når vi beskriver morfin (medisin), kan vi merke oss følgende funksjoner:

Dette stoffet produseres i form av hvite nåleformede krystaller eller hvitt krystallinsk pulver, som blir litt gult eller grått under lagring.
Dette produktet er sakte løselig i vann og lite løselig i alkohol. Det er uforenlig med alkalier. Den tilberedte løsningen må steriliseres ved 100°C i en halv time. For å stabilisere den, legg til
Smeltepunktet til dette legemidlet er 254 °C.
Spesifikk rotasjon av løsningen er 2%.
Antenner ved en temperatur på 261°C.
Selvantenning skjer ved 349°C.

Farmakodynamikk

Morfin er et medikament som er medlem av gruppen opioidanalgetika. Det forårsaker eufori, reduserer smertesymptomer, forårsaker en følelse av sinnsro, forbedrer humøret og gir lyse utsikter uavhengig av den virkelige tilstanden. Det er disse egenskapene av denne medisinen bidra til dannelsen av fysisk og mental avhengighet.

I høye doser har dette stoffet en ganske sterk hypnotisk effekt. I tillegg hemmer morfin alle betingede reflekser, forårsaker miose og reduserer hostesenterets eksitabilitet. Økende muskeltonus Indre organer, fremmer det spasmer i lukkemuskelen til Oddi og galleveier. I tillegg svekker dette stoffet tarmens motilitet betydelig, men akselererer samtidig tømming og øker magemotiliteten.

Farmakokinetikk

Oftest foreskrives morfin (et bedøvelsesmiddel) intravenøst, subkutant og intramuskulært. Imidlertid er rektal, oral, epidural eller intratekal bruk også mulig. Dette stoffet absorberes ganske raskt. Omtrent 20-40 % av legemidlet er bundet til plasmaproteiner. Legemidlet "Morfin" krysser morkaken og kan gi pusteproblemer hos fosteret. Det bør også bemerkes at dette stoffet oppdages i morsmelk.

Ved intramuskulær administrering utvikles effekten av morfin i løpet av ca. 15-26 minutter. Maksimal fordeling i blodet oppnås etter 35-45 minutter og varer i ca. 3-5 timer.

Legemidlet "Morfin": søknad

Legemidlet "Morfin" brukes som smertestillende middel for ulike sykdommer og skader som er ledsaget av ganske alvorlig smerte. I tillegg brukes den under forberedelse til operasjon, så vel som i postoperativ periode. Det er ofte foreskrevet for søvnløshet, kraftig hoste og kortpustethet, som er forårsaket av akutt

Noen ganger brukes stoffet "Morfin" i røntgenpraksis under undersøkelse av mage, galleblæren og tolvfingertarmen. Dette skyldes det faktum at administrasjonen av dette stoffet bidrar til å øke tonen i magemusklene, forbedre peristaltikken og akselerere tømmingen. Takket være denne effekten blir det mye lettere for spesialister å identifisere sår og svulster i indre organer.

Indikasjoner for bruk

Som kjent hjelper morfin i kreft til raskt å eliminere smerte, noe som betydelig lindrer pasientens tilstand. I denne forbindelse bør det bemerkes at dette verktøyet:

undertrykker alvorlig smerte ved skader, ondartede neoplasmer, hjerteinfarkt og;
brukes som et tilleggsmiddel til lokal eller under operasjon;
noen ganger brukt til fødsel, hoste (hvis andre midler er ineffektive) og lungeødem;
foreskrevet før en røntgenundersøkelse av mage, tolvfingertarmen og galleblæren.

Kontraindikasjoner for bruk

Dette stoffet anbefales ikke til bruk i tilfelle overfølsomhet overfor komponentene, depresjon av respirasjonssenteret (for eksempel på grunn av medikament- eller alkoholforgiftning) og sentralnervesystemet, samt i tilfelle av paralytisk tarmobstruksjon. I tillegg skal morfin ikke brukes til spinal eller epidural anestesi.

Bruk med ekstrem forsiktighet

Dette middelet bør brukes med ekstrem forsiktighet ved magesmerter av ukjent årsak, angrep av bronkial astma, arytmi, kramper, rusavhengighet, alkoholisme, selvmordstendenser, kolelitiasis, samt under operasjoner i urinveiene og mage-tarmkanalen. I tillegg bør dette stoffet brukes forsiktig for hjerneskader, prostatahyperplasi, lever- eller nyresvikt, urethral striktur, hypotyreose, alvorlig inflammatoriske sykdommer tarmer, epileptisk syndrom, graviditet, amming og etter operasjon i galleveiene. Morfin bør også brukes med ekstrem forsiktighet hos alvorlig syke pasienter, hos eldre og i barndommen.

Dosering

Etter å ha svart på spørsmålet om hva morfin er, bør vi snakke om dosene.

For å ta det oralt, bør pasienten konsultere en lege. Tross alt bør behandling velges avhengig av individuell følsomhet og alvorlighetsgrad av smerte. En enkelt dose av dette legemidlet er 10-20 mg for voksne og 0,2-0,8 mg/kg for barn.

For å ta kapsler med forlenget frigivelse bør enkeltdosen være 10-100 mg to ganger daglig. For subkutan injeksjon - 1 mg, og for intramuskulær og intravenøs - 10 mg hver. Maksimal daglig dose er 50 mg. Hvis pasienten trenger rektal administrasjon, så bør du først rense tarmene. For voksne er stikkpiller foreskrevet i en mengde på 30 mg hver 13. time.

Overdose

Hvis dette stoffet brukes feil, kan pasienten oppleve følgende bivirkninger:

kald og klam svette;
forvirring;
utmattelse;
miosis;
døsighet;
intrakraniell hypertensjon;
bradykardi;
nervøsitet;
alvorlig svakhet;
hypotermi;
langsom ;
tørr i munnen;
angst;
delirisk psykose;
svimmelhet;
redusert blodtrykk;
hallusinasjoner;
kramper;
muskelstivhet osv.

Morfin– et smertestillende middel av typen opiat som markedsføres under forskjellige navn handelsnavn. Virkningen er rettet direkte til CNS (sentralnervesystemet) for å redusere smertefølelsen. Kan brukes mot akutte smerter og kroniske smerter. Legemidlet kan administreres oralt, intramuskulært, subkutant, intravenøst, inn i rommet rundt ryggmargen eller rektalt. Den største effekten oppnås etter ca. 20 minutter ved intravenøs administrering og 60 minutter ved oral administrering, og effektens varighet er 3-7 timer. Det finnes også langtidsvirkende medisiner.

... handlinger og brukes som hostestillende, narkotiske smertestillende. Kodein er et opioidanalgetikum som virker på samme måte som hydrokodon. En liten mengde kodein omdannes til . Den nøyaktige virkningsmekanismen til dette stoffet er ukjent....

Potensielt alvorlige bivirkninger inkluderer depresjon av respirasjonsanstrengelse og lavt blodtrykk. Stoffet har et høyt potensial for avhengighet og misbruk. Hvis dosen reduseres etter langvarig bruk, kan det oppstå abstinenssymptomer. Vanlige bivirkninger inkluderer døsighet, oppkast og forstoppelse. Forsiktighet bør utvises ved bruk under graviditet eller amming, da stoffet vil påvirke spedbarnet.

Morfin ble først isolert av Friedrich Serturner i perioden 1803-1805. Han antas å ha vært den første til å isolere den aktive ingrediensen fra planter. Merck begynte å markedsføre den kommersielt i 1827. Den ble brukt enda mer utbredt etter oppfinnelsen av den hypodermiske sprøyten i 1853-1855. Serturner kalte stoffet morfin etter Morpheus, den greske drømmeguden, på grunn av dets evne til å indusere døsighet.

Hovedkilden til morfin er isolatet fra valmuehalmen til opiumsvalmuen. I 2013 ble det produsert anslagsvis 523 000 kg av dette stoffet. Ca 45 000 kg er brukt direkte mot smerte, en økning på 4 ganger de siste 20 årene. Mest av alt ble produktet brukt til dette formålet i utviklede land i verden. Omtrent 70 % brukes til å produsere andre opioider som hydromorfon, oksykodon, heroin og metadon. Dette stoffet er Schedule II i USA, Klasse A i Storbritannia og Schedule I i Canada. Det er inkludert i WHO Model List of Essential Medicines, en liste over de viktigste medisinene som trengs i et vanlig helsevesen.

Søknad i medisin

Morfin brukes først og fremst til å behandle akutte og kroniske alvorlige smerter. Dette stoffet brukes også ofte mot smerter fra hjerteinfarkt og under fødsel. Imidlertid er det bekymring for at det kan øke dødeligheten ved hjerteinfarkt uten ST-segmentheving. Morfin brukes også tradisjonelt i behandlingen av akutt lungeødem. Selv om en gjennomgang fra 2006 fant lite bevis for å støtte denne praksisen.

Hurtigfrigjørende morfin er nyttig for å redusere symptomer på akutt dyspné på grunn av kreft og ikke-kreftårsaker. For kortpustethet i hvile eller med minimal anstrengelse fra tilstander som avansert kreft eller kardiorespiratoriske sykdommer i terminaltrinn, regelmessig, lavdose, vedvarende frigjøring av stoffet reduserer kortpustethet betydelig, og fordelene opprettholdes over tid.

Den smertestillende effekten varer ca. 3-7 timer. Morfin er også tilgjengelig i en langsom-frigjørende form for substitusjonsbehandling (OST) i Østerrike, Slovenia og Bulgaria for narkotikabrukere som ikke tåler metadon eller buprenorfin.

Video om morfin

Kontraindikasjoner

Relative kontraindikasjoner for bruk av morfin inkluderer:

respirasjonsdepresjon når passende utstyr ikke er tilgjengelig.

Selv om det tidligere ble antatt å være kontraindisert ved akutt pankreatitt, viser en gjennomgang av litteraturen ingen bevis.

Bivirkninger av morfin

Generelt og kortsiktig

tørr i munnen;
døsighet.

Annen

opioidavhengighet;
redusert sexlyst;
seksuell dysfunksjon;
redusert testosteronnivå;
immunsvikt;
opioid-indusert unormal følsomhet for smerte;
uregelmessig menstruasjon;
økt risiko for fall;
langsom pust;
forstoppelse.

Som loperamid og andre opioider, virker morfin på myenteric plexus i tarmen, reduserer tarmmotiliteten, og forårsaker derved forstoppelse. De gastrointestinale effektene av morfin er primært mediert av μ-opiatreseptorer i tarmen. Ved å hemme gastrisk tømming og redusere propulsiv tarmmotilitet, reduserer stoffet hastigheten på innholdets passasje gjennom tarmene. Redusert tarmsekret og økt tarmvæskeopptak bidrar også til effekten av forstoppelse. Opioider kan også virke indirekte på tarmen gjennom toniske tarmspasmer etter hemming av dannelsen av nitrogenoksid. Denne effekten ble vist hos dyr når L-arginin, en forløper for nitrogenoksid, reverserte morfininduserte endringer i tarmmotilitet.

Hormonell ubalanse

Kliniske studier har konsekvent konkludert med at morfin, som andre opioider, ofte forårsaker hypogonadisme og hormonelle ubalanser hos kroniske brukere av begge kjønn. Denne bivirkningen er doseavhengig og oppstår ved medisinsk og rekreasjonsbruk. Morfin kan forstyrre menstruasjonen hos kvinner ved å undertrykke nivåene av luteiniserende hormon. Mange studier viser at majoriteten (kanskje så mange som 90 %) av kroniske opiatbrukere har opioid-indusert hypogonadisme. Denne effekten kan føre til økt sannsynlighet for å utvikle osteoporose og benbrudd som sees hos kroniske morfinbrukere. Ifølge ulike forskere er effekten midlertidig. I 2013 var effekten av lave doser eller akutt bruk av morfin på det endokrine systemet fortsatt uklart.

Påvirkning på menneskelig aktivitet

De fleste anmeldelser har konkludert med at opioider gir minimal svekkelse i menneskelig ytelse på tester av sensoriske, motoriske eller oppmerksomhetsrelaterte evner. Nyere studier har imidlertid kunnet vise noen forstyrrelser forårsaket av morfin, noe som ikke er overraskende gitt at det virker dempende på sentralnervesystemet. Det resulterte i nedsatt funksjon ved den kritiske flimmerfrekvensen (et mål på generell opphisselse av sentralnervesystemet) og nedsatt ytelse på Maddox Wing-testen (et mål på avvik i øynenes synsakser). Flere studier har undersøkt effekten av morfin på motorisk ytelse; høy dosering kan svekke fingertap og evnen til å opprettholde vedvarende reduserte nivåer av isometrisk kraft (dvs. svekkelse av finmotorikk), selv om studier ikke har vist en sammenheng mellom dette stoffet og grovmotoriske ferdigheter.

Når det gjelder kognitive evner, viste en studie at morfin kan påvirke anterograd og retrograd hukommelse negativt, men disse effektene er minimale og kortvarige. Generelt forventes akutte doser av opioider hos ustabile personer å gi mindre effekter på enkelte sensoriske og motoriske evner, og kanskje også på oppmerksomhet og kognisjon. Det er sannsynlig at effekten av morfin vil være større hos opioidnaive pasienter enn hos kroniske opioidbrukere.

Hos kroniske opiatbrukere, som ved kronisk opioidanalgetika (CTOA) for behandling av alvorlige, kroniske smerter, har atferdstesting avslørt normal funksjon på tester av persepsjon, kognisjon, koordinasjon og atferd i de fleste tilfeller. En fersk studie analyserte pasienter med CTOA for å finne ut om de kunne kjøre trygt. Resultatene av denne studien tyder på at kronisk opioidbruk ikke vesentlig svekker iboende kjøreevner (dette inkluderer fysiske, kognitive og perseptuelle ferdigheter). Pasienter på CTOA demonstrerte rask fullføring av oppgaver som krever responshastighet for vellykket gjennomføring (f.eks. Rey Complex Figure Test), men gjorde flere feil enn kontroller. Pasienter på CTOA viste ikke mangler i visuospatial persepsjon og organisering (som vist i WAIS-R Block Construction Test), men viste mangler i umiddelbar og kortsiktig visuell hukommelse (som vist i Rey Complex Figure Reproduction Test). Disse pasientene viste ikke svekkelse i høyere ordens kognitive evner (dvs. planlegging). De så ut til å ha problemer med å følge instruksjoner og viste impulsiv oppførsel, men det var ingen statistisk signifikans. Det er viktig at denne studien viste at pasienter på CTOA ikke har mangler i spesifikke domener, noe som støtter oppfatningen om at kronisk opioidbruk har liten effekt på psykomotorisk, kognitiv eller nevropsykologisk funksjon.

Forsterkende effekt

Avhengighet

Morfin er et svært vanedannende stoff. I kontrollerte studier som sammenlignet de fysiologiske og subjektive effektene av morfin og heroin hos individer som tidligere var avhengige av opiater, viste ikke forsøkspersonene en preferanse for ett medikament fremfor det andre. Like doser administrert hadde sammenlignbare handlingsforløp, uten forskjell i forsøkspersonens selvrapporterte følelser av eufori, ambisjon, nervøsitet, avslapning, sløvhet eller døsighet. Kortsiktige studier av narkotikaavhengighet av de samme forskerne viste at toleranse for heroin og morfin utviklet seg i samme hastighet. Sammenlignet med opioider som hydromofrone, fentanyl, petidin/meperidin og oksykodon, viste tidligere narkotikabrukere en klar preferanse for heroin og morfin, noe som tyder på at de er spesielt utsatt for misbruk og avhengighet. Morfin og heroin er også mye mer sannsynlig å produsere eufori og andre positive subjektive effekter sammenlignet med de andre opioidene som er oppført. Tidligere rusmisbrukeres preferanse for morfin og heroin fremfor andre opioider kan også skyldes at heroin (også kjent som morfindiacetat, morfindiacetyl eller diamorfin) er en ester og prodrug av morfin. Og dette betyr i hovedsak at disse er identiske medikamenter under naturlige forhold. Heroin omdannes til morfin før det binder seg til opioidreseptorer i hjernen og ryggmargen, der morfin gir de subjektive effektene som narkomane higer etter.

Toleranse

Toleranse for de smertestillende effektene av morfin utvikler seg ganske raskt. Ulike hypoteser har blitt fremsatt om hvordan avhengighet utvikler seg, inkludert fosforylering av opioidreseptoren (som vil endre reseptorkonformasjonen), funksjonell frakobling av reseptorer og G-proteiner (som fører til desensibilisering), internalisering av μ-opioidreseptorer og/eller ned- regulering av reseptoren (reduserer antall tilgjengelige reseptorer for morfin) og regulering av cAMP-veien (en motreguleringsmekanisme for opioideffekter). CCK-er kan formidle noen av de motregulatoriske veiene som er ansvarlige for opioidtoleranse. CCK-antagonistmedisiner, spesielt proglumid, har vist seg å bremse utviklingen av morfintoleranse.

Avhengighet og abstinenssymptomer

Seponering av morfindosering skaper et prototypisk opioidabstinenssyndrom, som i motsetning til barbiturater, alkohol, benzodiazepiner, beroligende midler eller hypnotika ikke i seg selv er dødelig hos nevrologisk friske pasienter uten hjerte- eller lungeproblemer.

Akutt abstinens fra morfin, som alle andre opioider, skjer gjennom en rekke stadier. Andre opioider varierer i intensitet og varighet, og svake opioider og blandede agonist-antagonister kan oppleve akutte abstinenssymptomer som ikke når det høyeste nivået. Dette:

Stadium I, 6–14 timer etter siste dose: tørst etter medisin, angst, irritabilitet, svette og mild til moderat dysfori.
Stadium II, 14-18 timer etter siste dose: gjesping, mild depresjon, kraftig svetting, tåreflod, gråt, hodepine, rennende nese, dysfori, samt en økning i symptomene ovenfor, "narkotisk søvn" (en tilstand som ligner på en våken transe).
Stadium III, 16-24 timer etter siste dose: rhinoré (rennende nese), symptomene ovenfor blir mer intense, utvidede pupiller, piloereksjon (nåler og nåler), muskelrykninger, hetetokter, frysninger, verkende bein og muskler, tap av appetitt og tarmkramper.
Stadium IV, 24-36 etter siste dose: Symptomene ovenfor blir mer intense, inkludert alvorlige kramper og ufrivillige sparkebevegelser i bena (restless legs syndrome), løs avføring, søvnløshet, mild økning i kroppstemperatur, økt blodtrykk, økt pust og respirasjonsfrekvensvolum, takykardi (økt hjertefrekvens), kvalme, angst.
Stadium V, 36 til 72 timer etter siste dose: symptomene ovenfor blir mer intense, fosterstilling, oppkast, løs og hyppig løs diaré, noe som noen ganger kan fremskynde passasjen av mat, vekttap på 2 til 5 kg på 24 timer , økte leukocyttnivåer og andre endringer i blodet.
Trinn VI etter fullføring av stadiene beskrevet ovenfor: appetitten er gjenopprettet og normal funksjon tarmer, begynner en overgang til postakutte og kroniske symptomer, som primært er psykologiske, men som også kan inkludere økt følsomhet for smerte, hypertensjon, kolitt eller andre gastrointestinale plager assosiert med kontraktilitet, og problemer med å kontrollere vekten i begge retninger.

I de senere stadiene av abstinenssyndrom, har ultrasonografiske tegn på pankreatitt blitt påvist hos noen pasienter og antas å være assosiert med spasmer i bukspyttkjertelsfinkteren til Oddi.

Abstinenssymptomer assosiert med morfinavhengighet oppleves vanligvis kort tid før neste planlagte dose, noen ganger innen flere timer (oftest 6-12 timer) etter siste administrering. Tidlige symptomer inkluderer rennende øyne, diaré, søvnløshet, rennende nese, dysfori, gjesping, svette og i noen tilfeller alvorlig trang til narkotika. Alvorlig hodepine, rastløshet, tap av appetitt, irritabilitet, kroppssmerter, sterke magesmerter, kvalme og oppkast, skjelvinger og økt trang til medikamenter vises etter hvert som syndromet utvikler seg. Alvorlig depresjon og oppkast er svært vanlig. I løpet av den akutte abstinensperioden stiger det systoliske og diastoliske blodtrykket, vanligvis utover premorfinnivået, og hjertefrekvensen øker, noe som har potensial til å forårsake hjerteinfarkt, blodpropp eller hjerneslag.

Frysninger eller paroksysmale kuldefølelser med gåsehud, vekslende med rødme (hetetokter), sparkebevegelser i bena og overdreven svette er også karakteristiske symptomer. Alvorlige smerter i bein og muskler i rygg og lemmer og muskelspasmer forekommer. Når som helst under denne prosessen, kan et passende medikament administreres for å brått reversere abstinenssymptomer. Store abstinenssymptomer topper seg mellom 48 og 96 timer etter siste dose og forsvinner etter ca. 8 til 12 dager. Plutselig abstinens hos svært alvorlig avhengige pasienter med dårlig helse kan sjelden være dødelig. Morfinabstinens anses som mindre farlig enn alkohol, benzodiazepiner eller barbiturater.

Den psykologiske avhengigheten forbundet med rusavhengighet er kompleks og langvarig. Lenge etter at det fysiske behovet for morfin har gått over, fortsetter den rusavhengige vanligvis å tenke og snakke om å bruke det (eller andre rusmidler) og føler seg rar eller overveldet til å takle daglige aktiviteter uten påvirkning av stoffet. Psykologisk abstinens er vanligvis en veldig lang og smertefull prosess. Rusmisbrukere lider ofte av angst, alvorlig depresjon, søvnløshet, humørsvingninger, hukommelsestap (glemsomhet), lav selvtillit, forvirring, paranoia og andre. psykiske lidelser. Uten intervensjon vil syndromet gå sin gang, og for det meste vil åpenbare fysiske symptomer forsvinne innen 7-10 dager, inkludert psykisk avhengighet. Stor sjanse tilbakefall etter morfinabstinens eksisterer med mindre det fysiske miljøet eller atferdsmotivasjonen som stimulerte misbruket har endret seg. Bevis på de vanedannende og forsterkende effektene av morfin er tilbakefallsfrekvensen. De som misbruker morfin og heroin har en av de høyeste forekomstene av alle rusmiddeltilbakefall, opptil 98 % ifølge noen medisinske eksperter.

Overdose

En alvorlig overdose kan forårsake kvelning og død fra respirasjonsdepresjon hvis personen ikke får øyeblikkelig legehjelp. Behandlingen inkluderer administrering av nalokson. Sistnevnte reverserer effekten av morfin, men kan resultere i umiddelbar opptreden av abstinenssymptomer hos opiatavhengige personer. Flere doser kan være nødvendig.

Minimum dødelig dose er 200 mg, og i etuiet overfølsomhet Plutselig død kan være forårsaket av en dose på 60 mg. For alvorlig rusavhengighet (høy toleranse) kan en dose på 2000-3000 mg per dag tåles.

Farmakologi

Farmakodynamikk

Endogene opioider inkluderer endorfiner, dynorfiner, enkefaliner og til og med morfin i seg selv. Det ser ut til å etterligne endorfiner. Endorfiner, forkortelse for endogene morfiner, er ansvarlige for smertelindring (smertereduksjon), og forårsaker døsighet og nytelse. De kan frigjøres som svar på smerte, trening, orgasme eller spenning.

Morfin er det prototypiske narkotiske stoffet og standarden som alle andre opioider testes etter. Den samhandler hovedsakelig med μ–δ opioidreseptorheteromeren. μ-bindingssteder er diskret fordelt i den menneskelige hjerne, med høy tetthet i bakre amygdala, thalamus, hypothalamus, caudate nucleus, putamen og noen områder av cortex. De finnes også på de terminale aksonene til primære afferente nevroner i lamina I og II (substantia gelatinosa) i ryggmargen, så vel som i den spinale trigeminuskjernen.

Morfin er en fenantrenopioidreseptoragonist, dens hovedeffekt er binding og aktivering av μ-opioidreseptorer i sentralnervesystemet. I kliniske omgivelser har det den viktigste farmakologiske effekten på sentralnervesystemet og mage-tarmkanalen. Dens viktigste handlinger av terapeutisk verdi er analgesi og sedasjon. Aktivering av μ-opioidreseptorer er assosiert med analgesi, sedasjon, eufori, respirasjonsdepresjon og fysisk avhengighet. Morfin er et hurtigvirkende legemiddel og er kjent for å binde seg svært sterkt til opioidreseptorer og er derfor ofte forbundet med høyere nivåer av eufori/dysfori, sedasjon, respirasjonsdepresjon, kløe, toleranse og fysisk og psykisk avhengighet enn andre opioider i smertestillende doser. Det er også en agonist ved κ-opioid- og δ-opioidreseptorene, og effektene av κ-opioidet er assosiert med spinalbedøvelse, miose (innsnevring av pupillene) og hallusinogene effekter. δ-opioid antas å spille en betydelig rolle i smertelindring. Selv om morfin ikke binder seg til σ-reseptoren, er det vist at σ-agonister, som (+)-pentazocin, hemmer de smertestillende effektene av morfin, mens σ-antagonister forsterker den, noe som antyder en nedstrøms involvering av σ-opioidreseptorer i handlingen av morfin..

Effekten av dette stoffet kan motvirkes av opioidantagonister som naltrekson og nalokson. Utviklingen av morfinresistens kan hemmes av NMDA-antagonister som dekstrometorfan eller ketamin. Vekslende morfin med kjemisk forskjellige opioider i langvarig smertebehandling vil bremse utviklingen av toleranse i langsiktig. Spesielt gjelder dette legemidler med kjent signifikant ufullstendig krysstoleranse med morfin, som levorfanol, pyritramid, ketobemidon og metadon, og dets derivater; alle disse legemidlene har også NMDA-antagonistegenskaper. Metadon eller dekstromoramid anses å være et sterkt opioid med minst krysstoleranse med morfin.

Genuttrykk

Studier har vist at dette stoffet kan endre uttrykket av en rekke gener. Akutt administrering har vist seg å endre uttrykket av to hovedgrupper av gener for proteiner involvert i mitokondriell respirasjon og for proteiner assosiert med cytoskjelettet.

Effekt på immunsystemet

Morfin har lenge vært kjent for å virke på reseptorer uttrykt på celler i sentralnervesystemet, noe som resulterer i smertelindring og analgesi. På 1970- og 80-tallet. Bevis på at opioidavhengige viser en økt risiko for infeksjon (som økning i lungebetennelse, tuberkulose og HIV/AIDS) har fått forskere til å spekulere i at morfin også kan påvirke immunsystemet. Denne muligheten har ført til økt interesse for effekten av kronisk legemiddelbruk på immunsystemet.

Det første trinnet i å fastslå at morfin kunne påvirke immunsystemet var å fastslå at opiatreseptorer kjent for å bli uttrykt på celler i sentralnervesystemet også ble uttrykt på celler i immunsystemet. En studie viste at dendritiske celler, en del av immunsystemet, viser opiatreseptorer. Dendritiske celler er ansvarlige for å produsere cytokiner, som fungerer som kommunikasjonsverktøy for immunsystemet. Den samme studien fant at dendrittiske celler som ble kronisk behandlet med morfin produserte mer interleukin-12 (IL-12), et cytokin som er ansvarlig for å fremme spredning, vekst og differensiering av T-celler (en annen celle i det adaptive immunsystemet) etter hvert som de differensierte. og mindre interleukin-10 (IL-10), et cytokin som er ansvarlig for å utvikle B-cellens immunrespons (B-celler produserer antistoffer for å bekjempe infeksjon).

Denne cytokinreguleringen ser ut til å skje gjennom en p38 MAPK (mitogenaktivert proteinkinase)-avhengig vei. Vanligvis uttrykker p38 i en dendrittisk celle TLR 4 (toll-lignende reseptor 4), som aktiveres gjennom liganden LPS (lipopolysakkarid). Dette fører til at p38 MAPK blir fosforylert. I denne fosforyleringen aktiveres p38 MAPK for å starte produksjonen av IL-10 og IL-12. Når dendrittiske celler, kronisk utsatt for morfin under differensieringsprosessen, deretter behandles med LPS, endres cytokinproduksjonen. Etter morfinbehandling produserer ikke p38 MAPK IL-10, men fremmer i stedet IL-12-produksjon. Den nøyaktige mekanismen som produksjonen av ett cytokin øker til fordel for et annet er ikke kjent. Mest sannsynlig forårsaker morfin en økning i fosforylering av p38 MAPK. Interaksjon på transkripsjonsnivå mellom IL-10 og IL-12 kan også øke IL-12-produksjonen når IL-10 ikke produseres. Denne økningen i IL-12-produksjon forårsaker en økt immunrespons fra T-celler.

Ytterligere forskning på effekten av dette stoffet på immunsystemet viste at morfin påvirker produksjonen av nøytrofiler og andre cytokiner. Siden cytokiner produseres som en del av den umiddelbare immunologiske responsen (betennelse), har det blitt foreslått at de også kan virke på smerte. Dermed kan cytokiner tjene som et logisk mål for utvikling av en smertestillende respons. En nylig studie brukte en dyremodell (bakpotesnitt) for å observere effekten av morfinadministrasjon på den akutte immunologiske responsen. Etter snitt i bakpoten ble smerteterskler og cytokinproduksjon målt. Vanligvis økes cytokinproduksjonen i og rundt sårområdet for å bekjempe infeksjon og kontrollere tilheling (og muligens smerte), men administrering av morfin før snitt (0,1-10,0 mg/kg) reduserte mengden cytokiner rundt såret avhengig av dose. Forfatterne foreslår at administrering av morfin akutt etter skade kan redusere motstanden mot infeksjon og kan svekke sårheling.

Farmakokinetikk

Absorpsjon og metabolisme

Morfin kan tas oralt, sublingualt, bukkalt, rektalt, subkutant, intranasalt, intravenøst, epiduralt eller intratekalt og inhaleres gjennom en forstøver. Det inhaleres i økende grad på gatene ("jager dragen"), men for medisinske formål er intravenøs (IV) injeksjon den vanligste administreringsmåten. Morfin gjennomgår omfattende first-pass metabolisme (det meste brytes ned i leveren), slik at hvis det tas oralt, når kun 40-50 % av dosen CNS. De resulterende plasmanivåene etter subkutan, intramuskulær og intravenøs injeksjon er sammenlignbare. Etter intramuskulære eller subkutane injeksjoner topper plasmamorfinnivået etter ca. 20 minutter, og etter oral administrering oppstår toppnivåer etter ca. 30 minutter. Det metaboliseres primært i leveren, og omtrent 87 % av en morfindose skilles ut i urinen innen 72 timer etter administrering. Stoffet metaboliseres til morfin-3-glukuronid (M3G) og morfin-6-glukuronid (M6G) via glukuronidering ved det andre metabolske trinnet av enzymet UDP-glukuronyltransferase-2B7 (UGT2B7). Omtrent 60 % av morfinet konverteres til M3G og 6-10 % konverteres til M6G. Metabolisme skjer ikke bare i leveren, men også i hjernen og nyrene. M3G binder seg ikke til opioidreseptorer og har ingen smertestillende effekt. M6G binder seg til μ-reseptorer, og dets effektivitet som smertestillende middel er halvparten av morfin hos mennesker. Morfin kan også omdannes til normorfin, kodein og hydromorfon i små mengder. Metabolsk hastighet bestemmes av kjønn, alder, kosthold, genetikk, sykdomstilstand (hvis noen) og bruk av andre medisiner. Morfin har en halveringstid på ca. 120 minutter, selv om det kan være små forskjeller mellom menn og kvinner. Morfin kan lagres i fett, og kan dermed oppdages også etter døden. Den er i stand til å krysse blod-hjerne-barrieren, men på grunn av dårlig løselighet, proteinbinding, rask konjugering med glukuronsyre og ionisering, krysser den den ikke lett. Diacetylmorfin, som er et derivat av morfin, passerer lettere blod-hjerne-barrieren, noe som gjør den mer potent.

Det finnes også slow-release orale morfinpreparater som har betydelig lengre effekt, noe som resulterer i én administrering per dag.

Påvisning i kroppsvæsker

Morfin og dets hovedmetabolitter, morfin-3-glukuronid og morfin-6-glukuronid, kan påvises i blod, plasma, hår og urin ved hjelp av immunkjemiske analyser. Kromatografi kan brukes til å teste hver av disse stoffene individuelt. Noen testprosedyrer hydrolyserer metabolske produkter til morfin før immunanalyse, noe som må tas i betraktning når man sammenligner morfinnivåer i separat publiserte resultater. Det kan også isoleres fra fullblodsprøver ved bruk av fastfaseekstraksjon (SPE) og bestemmes ved bruk av væskekromatografi-massespektrometri (LC-MS).

Inntak av kodein eller mat som inneholder valmuefrø kan forårsake falske positiver.

En gjennomgang fra 1999 estimerte at relativt lave doser heroin, som umiddelbart metaboliseres til morfin, kan påvises ved standard urintesting innen 1 til 1,5 dager etter bruk. En gjennomgang fra 2009 fastslo at når analytten er morfin og deteksjonsgrensen er 1 ng/ml, kan en 20 mg IV-dose påvises innen 12 til 24 timer. En deteksjonsgrense på 0,6 ng/ml ga lignende resultater.

I naturen

Morfin regnes som det vanligste opiatet som finnes i opium, den tørkede saften som utvinnes fra de grunne kuttene av de umodne belgene til opiumsvalmuen. Morfin var det første sentralstimulerende midlet renset fra en plantekilde og er en av minst 50 alkaloider av flere forskjellige typer som finnes i opium, valmuehalmkonsentrat og andre valmuederivater. Morfin utgjør vanligvis 8-14 % av opiums tørrvekt, selv om spesialavlede varianter når 26 % eller produserer svært lite morfin (mindre enn 1 %, kanskje så lavt som 0,04 %). Sistnevnte varianter, inkludert "Przemko" og "Norman" opiumsvalmuevarianter, brukes til å produsere to andre alkaloider, thebaine og oripavin, som brukes i produksjonen av semisyntetiske og syntetiske opioider som oksykodon og etorfin og flere andre typer narkotika. P. bracteatum inneholder ikke morfin eller kodein eller andre narkotiske alkaloider som fenantren. Denne arten er mer sannsynlig å være en kilde til thebaine. Morfininnhold er ikke bekreftet i andre arter av Papaverales og Papaveraceae, samt i enkelte humle- og morbærarter. Morfin produseres i størst grad tidlig i plantens livssyklus. Etter det optimale punktet for utvinning produserer ulike prosesser i planten kodein, tebain, og i noen tilfeller spormengder av hydromorfon, dihydromorfin, tetrahydro-tebain, hydrokodon og dihydrokodein (disse forbindelsene syntetiseres fra tebain og oripavin). Menneskekroppen produserer endorfiner, endogene opioide peptider som fungerer som nevrotransmittere og har lignende effekter.

Fysiske og kjemiske egenskaper

Morfin er et benzylisokinolinalkaloid med ytterligere to ringlukkinger. Han har:

En stiv pentacyklisk struktur som består av en benzenring (A), to delvis umettede cykloheksanringer (B og C), en piperidinring (D) og en tetrahydrofuranring (E). Ringene A, B og C representerer fenantrenringsystemet. Dette ringsystemet har liten konformasjonsfleksibilitet.

To funksjonelle hydroksylgrupper: C3-fenolisk OH (pKa 9,9) og C6-allylisk OH
Enkel eterisk forbindelse mellom C4 og C5
Umettethet mellom C7 og C8
Grunnleggende 3o-aminfunksjon i posisjon 17
De 5 kiralitetssentrene (C5, C6, C9, C13 og C14) med morfin viser en høy grad av stereoselektivitet i smertestillende effekter.

Mest lovlig produsert morfin brukes til å lage kodein gjennom metylering. Det er også en forløper for mange stoffer, inkludert heroin (3,6-diacetylmorfin), hydromorfon (dihydromorfinon) og oksymorfon (14-hydroksydihydromorfinon). Mange morfinderivater kan også fremstilles ved å bruke tebain og/eller kodein som utgangsmaterialer. Å erstatte N-metylgruppen i morfin med en N-fenyletylgruppe gir et produkt 18 ganger kraftigere enn morfin i sin opiatagoniststyrke. Å kombinere denne modifikasjonen med erstatning av 6-hydroksyl med en 6-metylengruppe resulterer i en forbindelse som er 1443 ganger kraftigere enn morfin, sterkere enn Bentley-forbindelser som azetorfin (M99, Immobilone beroligende dart) ved noen tiltak.

Struktur-aktivitetsforholdet til morfin har blitt grundig studert. Som et resultat av omfattende forskning og bruk av dette molekylet er det utviklet mer enn 250 derivater (også kodein og relaterte legemidler) siden siste fjerdedel av 1800-tallet. Disse legemidlene varierer fra 25 % av den smertestillende styrken til kodein (eller litt over 2 % av styrken til morfin) til flere tusen ganger styrken til morfin, med kraftige opioidantagonister inkludert nalokson (Narcan), naltrekson (Trexane), diprenorfin (M5050) , et beroligende reverseringsmiddel) immobilone) og nalorfin (nallin). Noen opioidagonist-antagonister, partielle agonister og inverse agonister er også avledet fra morfin. Reseptoraktiveringsprofilen til semisyntetiske morfinderivater varierer mye, og noen, som apomorfin, er blottet for narkotiske effekter.

Morfin og de fleste av dets derivater viser ikke optisk isomerisme, selv om noen fjernere slektninger som morfinan-serien (levorphanol, dextrorphan og den racemiske moderkjemiske dromoran) gjør det, og som nevnt ovenfor er stereoselektivitet in vivo et viktig problem.

Agonist-antagonister avledet fra morfin har også blitt utviklet. Elementer av strukturen har blitt brukt til å lage helsyntetiske stoffer som morfinanfamilien (dekstrometorfan, levorfanol og andre) og andre grupper som har mange medlemmer med morfinlignende egenskaper. Modifikasjon av morfin og de ovennevnte syntetiske medikamentene har også ført til fremveksten av ikke-narkotiske medikamenter med andre bruksområder, slik som emetika, sentralstimulerende midler, hostestillende midler, antikolinergika, muskelavslappende midler, lokalbedøvelsesmidler, generelle anestetika og andre.

De fleste semisyntetiske opioider fra morfin- og kodeinundergruppene lages ved å modifisere ett eller flere av følgende:

Halogenering eller andre modifikasjoner ved posisjon 1 og/eller 2 på morfinkarbonskjelettet.

Metylgruppen som omdanner morfin til kodein kan fjernes eller legges tilbake, eller erstattes med en annen funksjonell gruppe som etyl, etc., for å lage kodeinanaloger av morfinbaserte legemidler, og omvendt. Kodeinanaloger av morfinbaserte legemidler fungerer ofte som prodrugs til et sterkere legemiddel, som kodein og morfin, hydrokodon og hydromorfon, oksykodon og oksymorfon, nikokodein og nikomorfin, dihydrokodein og dihydromorfin, etc.

Metning, åpning eller andre endringer i forbindelsene mellom posisjon 7 og 8, samt tillegg, sletting eller endring av funksjonelle grupper ved disse posisjonene; metning, reduksjon, fjerning eller andre endringer av binding 7-8 og tilsetning av en funksjonell gruppe på 14 gir hydromorfinol; oksidasjon av hydroksylgruppen til karbonyl og endringen av binding 7-8 til enkel fra dobbelt endrer kodein til oksykodon.

Tilsetning, fjerning eller endring av funksjonelle grupper ved posisjon 3 og/eller 6 (dihydrokodein og relatert, hydrokodon, nikomorfin); Ved å flytte den metylfunksjonelle gruppen fra posisjon 3 til 6, omdannes kodein til heterokodein, som er 72 ganger sterkere, og derfor 6 ganger sterkere enn morfin.

Tilsetning av funksjonelle grupper eller andre modifikasjoner i posisjon 14 (oksykodon, oksymorfon, nalokson)

Endringer ved posisjon 2, 4, 5 eller 17 er vanligvis i forbindelse med andre endringer i molekylet andre steder på morfinryggraden. Dette gjøres ofte med legemidler produsert ved katalytisk reduksjon, hydrogenering, oksidasjon eller lignende ruter, som produserer sterke derivater av morfin og kodein.

Både morfin og dets hydratiserte form, C17H19NO3H2O, er moderat løselig i vann. Bare ett gram hydrat løses opp i 5 liter vann. Det er grunnen til at farmasøytiske selskaper produserer sulfat- og hydrokloridsalter av stoffet, hvis løselighet i vann er 300 ganger større enn det opprinnelige molekylet. Mens pH i en mettet løsning av morfinhydrat er 8,5, er saltene sure. Siden de kommer fra en sterk syre, men en svak base, er deres pH omtrent 5; som en konsekvens blir saltene blandet med NaOH i små mengder for å gjøre dem egnet for injeksjon.

Det brukes flere morfinsalter, og i moderne klinisk praksis de vanligste er hydroklorid, tartrat, sulfat og sitrat; sjeldnere hydrobromid, methobromid, hydrojodid, laktat, bitartrat og klorid og andre listet opp nedenfor. Morfindiacetat, et annet navn for heroin, er et skjema I-kontrollert stoff, så det brukes ikke klinisk i USA; det er en godkjent medisin i Storbritannia, Canada og noen land på det kontinentale Europa. Bruken er spesielt vanlig (nesten i grad av hydroklorid) i Storbritannia. Morfinmekonat er hovedformen av alkaloidet i maca, i likhet med morfinpektinat, nitrat, sulfat og flere andre. Som kodein, dihydrokodein og andre, spesielt eldre, opiater, har morfin blitt brukt som et salisylatsalt av noen leverandører og kan lett blandes, noe som gir det de terapeutiske fordelene til et opioid og et NSAID. Flere barbituratsalter av morfin har også blitt brukt tidligere, det samme er morfinvalerat, et surt salt som er den aktive komponenten i valerian. Kalsiummorfenat er et mellomprodukt i ulike metoder produksjon av morfin ved hjelp av juice og valmuehalm; mindre vanlig tar natriummorfenat sin plass. Morfinaskorbat og andre salter som tannat, acetat og sitrat, valerat, fosfat og andre kan være tilstede i valmuete avhengig av tilberedningsmetoden. Morfinvalerat var et kommersielt produsert en-ingrediens medikament tilgjengelig for både oral og parenteral administrering, populær for mange år siden i Europa og andre steder, under navnet trivalin (ikke å forveksle med det moderne urelaterte urtepreparatet med samme navn), som også inneholdt koffein og kokainvalerater, og en versjon som inneholder kodeinvalerat som fjerde ingrediens var distribuert kalt tetravalin.

Nært beslektet med morfin er opioidene Morfin-N-oksid (genomorfin), som er et farmasøytisk legemiddel som ikke lenger brukes; og pseudomorfin, et alkaloid som finnes i opium, dannes som nedbrytningsprodukter av morfin.

Biosyntese

Morfin oppnås gjennom biosyntese fra tetrahydroisokinolinretikulin. Det omdannes til salutaridin, tebain og oripavin. Enzymene som er involvert i denne prosessen er salutaridinsyntase, salutaridin:NADPH 7-oksidoreduktase og kodeinonreduktase. Forskere prøver å gjenskape den biosyntetiske banen som produserer morfin i genmanipulert gjær. I juni 2015 kunne S-retikulin produseres av sukker og R-retikulin kunne omdannes til morfin, men mellomreaksjonen kunne ikke utføres. Den første totale syntesen av tebain og hydrokodon i gjær ble rapportert i august 2015, men prosessen må være 100 000 ganger mer produktiv for å være egnet for kommersiell bruk.

Syntese

Den første totale syntesen av morfin, utviklet av M.D. Gates Jr. i 1952, er fortsatt et eksempel på en total syntese av utbredt bruk. Flere andre synteseruter er rapportert, spesielt av forskningsgruppene Rice, Evans, Fuchs, Parker, Overman, Mülzer-Trauner, White, Taber, Trost, Fukuyama, Guillou og Stork. Det er ekstremt usannsynlig at kjemisk syntese noen gang vil kunne konkurrere kostnadsmessig med produksjonen av stoffet fra opiumsvalmuen.

Morfinproduksjon

Alkaloidene i opiumsvalmue er relatert til mekonsyre. Metoden består i å ekstrahere den knuste planten med fortynnet svovelsyre, som er en sterkere syre enn mekonsyre, men ikke så sterk at den reagerer med alkaloidmolekylene. Ekstraksjon utføres i flere stadier (ett volum knust plante utsettes for ekstraksjon minst 6-10 ganger, slik at nesten hver alkaloid går i løsning). Alkaloider fra løsningen oppnådd i det siste trinnet av ekstraksjonen utfelles med ammoniumhydroksid eller natriumkarbonat. Den siste fasen er rensing og separasjon av morfin fra andre opiumalkaloider. En noe lignende George-prosess ble utviklet i Storbritannia under andre verdenskrig, som begynner med å koke hele planten, i de fleste tilfeller beholde røttene og bladene, i rent eller mildt surgjort vann, etterfulgt av trinn med konsentrasjon, ekstraksjon og rensing av alkaloider. Andre metoder for bearbeiding av valmuehalm (dvs. tørkede belg og stilker) bruker damp, en eller flere av flere typer alkohol eller andre organiske løsemidler.

Metoder som bruker valmuehalm er dominerende i det kontinentale Europa og det britiske samveldet, mens sapmetoden er mer vanlig i India. Denne metoden kan innebære å kutte de umodne belgene vertikalt eller horisontalt med en to- eller femblads kniv med et stopp spesielt designet for dette formålet til en dybde på en brøkdel av en millimeter, og belgene kan skåres opptil fem ganger. En alternativ saftmetode ble noen ganger brukt i Kina tidligere for å kutte av valmuehodene, føre en stor nål gjennom dem og samle den tørkede juicen 24-48 timer senere.

I India blir opium samlet inn av lisensierte valmuebønder dehydrert til jevne hydreringsnivåer i offentlige behandlingssentre og deretter solgt til farmasøytiske selskaper som utvinner morfin fra opiumet. Men i Tyrkia og Tasmania oppnås stoffet ved å samle og bearbeide ferdig modne tørre frøbelger med stengler festet, kalt valmuehalm. I Tyrkia er vannekstraksjonsprosessen populær, men i Tasmania brukes løsningsmiddelekstraksjonsprosessen.

Opiumsvalmuen inneholder minst 50 forskjellige alkaloider, men de fleste er i svært lave konsentrasjoner. Morfin er hovedalkaloidet i rå opium og utgjør omtrent 8-19 % av tørrvekten til opium (avhengig av vekstforhold). Noen spesialavlede valmuestammer produserer nå opium som inneholder opptil 26 vektprosent morfin. En grov tommelfingerregel for å bestemme morfininnholdet i pulverisert tørket valmuehalm er å dele prosentandelen som forventes for halmen eller innhøstingen gjennom saftmetoden med 8, eller dette er en empirisk bestemt faktor som ofte er i området 5 til 15. Stammen Norman P. Somniferum, også utviklet i Tasmania, produserer opptil 0,04 % morfin, men med mye høyere nivåer av tebain og oripavin, som kan brukes til syntese av halvsyntetiske opioider, samt andre stoffer som sentralstimulerende midler, emetika, opioidantagonister, antikolinergika og glattmuskelmidler.

På 1950- og 1960-tallet leverte Ungarn nesten 60 % av Europas totale medisinske morfinproduksjon. Frem til i dag er valmuedyrking lovlig i Ungarn, men den er ved lov begrenset til 8100 m2. Det er også lovlig å selge tørkede valmuer i blomsterbutikker for bruk i blomsteroppsatser.

I 1973 ble det kjent at et team av spesialister fra National Institutes of Health i USA hadde utviklet en metode for total syntese av morfin, tebain, kodein ved bruk av kulltjære som utgangsmateriale. Mangelen på hostemidler i kodein-hydrokodonklassen (som alle kan lages av morfin i ett eller flere trinn, samt fra tebain eller kodein) var hovedårsaken til studien.

Mesteparten av morfinet som produseres for farmasøytisk bruk over hele verden blir faktisk omdannet til kodein, siden konsentrasjonen av sistnevnte i rå opium- og valmuestrå er betydelig lavere enn morfin. I de fleste land er bruken av kodein (som sluttprodukt og forløper) minst lik eller større enn morfin på vektbasis.

Forløper til andre opioider

Farmasøytisk

Morfin er en forløper i produksjonen av et stort antall opioider som dihydromorfin, hydrokodon, hydromorfon, oksykodon, som kodein, som har en stor familie av semisyntetiske derivater. Morfin blir vanligvis behandlet med eddiksyreanhydrid og satt i brann for å lage heroin. Det er økende aksept i det europeiske medisinske miljøet for bruk av morfin med forsinket frigjøring som en alternativ behandling til metadon og buprenorfin for pasienter som ikke kan tolerere bivirkningene av buprenorfin og metadon. Oral morfin med forsinket frigjøring har vært mye brukt til vedlikeholdsbehandling av opiat i Østerrike, Bulgaria, Slovakia i mange år, og er tilgjengelig i liten skala i mange andre land, inkludert Storbritannia. Morfinets forlengede frigivelse etterligner buprenorfin ved at steady-state blodnivåer er relativt flate, slik at pasienten ikke får en "høy" i seg selv, men har en vedvarende følelse av velvære og ingen abstinenssymptomer. For pasienter som er følsomme for uønskede effekter som delvis kan være et resultat av unaturlige farmakologisk virkning buprenorfin og metadon, og orale morfinformuleringer med langsom frigivelse gir en lovende fremtid for bruk i behandlingen av opiatavhengighet. Farmakologien til heroin og morfin er identisk bortsett fra at to acetylgrupper øker lipidløseligheten til heroinmolekylet, noe som får heroin til å krysse blod-hjerne-barrieren og komme raskere inn i hjernen når det injiseres. En gang i hjernen fjernes disse acetylgruppene for å danne morfin, som produserer de subjektive effektene av heroin. Dermed kan heroin betraktes som en raskere virkende form for morfin.

Ulovlig

Ulovlig morfin er sjelden laget av kodein, som finnes i reseptfrie hoste- og smertestillende medisiner. Denne demetyleringsreaksjonen utføres ofte ved bruk av pyridin og saltsyre.

En annen kilde til hemmelig morfin er utvinning av morfin fra produkter med utvidet frigivelse som MS-Contin. Morfin kan ekstraheres fra disse produktene ved hjelp av enkle ekstraksjonsmetoder for å produsere en løsning som kan brukes til injeksjon. Alternativt kan tablettene knuses og inhaleres, injiseres eller svelges, selv om dette gir mye mindre eufori, men beholder noe av den vedvarende frigjøringseffekten. Denne egenskapen for vedvarende frigjøring er grunnen til at MS-Contin brukes i noen land sammen med metadon, buprenorfin, dihydrokodein, dihydroetorfin, levo-alfa-acetylmetadol (LAAM), pyritramid og spesielle 24-timers hydromorfonformler for fysisk vedlikehold og avgiftning. avhengig.

En annen metode for å bruke eller misbruke morfin er gjennom kjemiske reaksjoner for å omdanne det til heroin eller et annet kraftig opioid, ved å bruke en teknikk rapportert i New Zealand (den opprinnelige forløperen kodein) og andre steder kjent som "hjemmebaking", kan morfin omdannes til det som er typisk en blanding av morfin, heroin, 3-monoacetylmorfin, 6-monoacetylmorfin og kodeinderivater som acetylkodein hvis prosessen bruker morfin laget ved demetylering av kodein.

Siden heroin er en av en serie på 3,6 diestere av morfin, er det mulig å omdanne morfin til nikomorfin (Vilan) ved å bruke nikotinsyreanhydrid, dopropanoylmorfin med propionsyreanhydrid, dibutanoylmorfin og disalicylmorfin med passende syreanhydrider. Iseddik kan brukes til å produsere en blanding med høyt innhold av 6-monoacetylmorfin, niacin (vitamin B3) i en eller annen form vil være en forløper til 6-nikotinylmorfin, salisylsyre kan produsere salisyylanalogen 6-MAM, og så videre.

Hemmelig konvertering av morfin til hydromorfonklasseketoner eller andre derivater som dihydromorfin (parmorfan), desomorfin (permonid), metopon, etc., og kodein til hydrokodon (dikodid), dihydrokodein (parakodin), etc. mer kompleks, krever tid, laboratorieutstyr av ulike typer, og som regel dyre katalysatorer og store mengder morfin i begynnelsen. I løpet av de siste 20 årene eller så har det fortsatt blitt oppdaget av myndighetene på ulike måter, men sjeldnere. Dihydromorfin kan acetyleres til en annen morfin 3,6-diester, nemlig diacetiohydromorfin (paralaudin), og hydrokodon til tebacon.

Historie

En opiumbasert eliksir ble tilskrevet alkymister fra bysantinsk tid, men den spesielle formelen gikk tapt under den osmanske erobringen av Konstantinopel (Istanbul). Rundt 1522 nevnte Paracelsus en opiumbasert eliksir, som han kalte laudanum, fra det latinske ordet laudare, som betyr "å prise." Det ble beskrevet av ham som et kraftig smertestillende middel, men ble anbefalt for sjelden bruk. På slutten av 1700-tallet, da East India Company fikk en direkte interesse for opiumhandelen i hele India, ble en annen opiatoppskrift kalt tinktur av opium veldig populær blant leger og deres pasienter.

Morfin ble oppdaget av Friedrich Sertürner som det første aktive alkaloidet, utvunnet fra opiumsvalmuen i 1804 i Paderborn, Tyskland. Stoffet ble først introdusert for allmennheten av Sertürner and Company i 1817 som et smertestillende middel og også som en behandling for opiumsavhengighet og alkoholisme. Den ble først brukt som gift i 1822, da den franske legen Edme Castaing ble funnet skyldig i drap på en pasient. Industriell produksjon startet i den tyske byen Darmstadt i 1827 i et apotek som ble Merck Pharmaceutical Company, og morfinsalget sto for mye av den tidlige veksten.

Morfin ble senere funnet å være mer avhengighetsskapende enn noe alkohol eller opium, og dets utbredte bruk under den amerikanske borgerkrigen antas å ha bidratt til utviklingen av mer enn 400 000 morfinriddende "soldatsykdom"-lider. Denne ideen har vært gjenstand for kontrovers, da det har blitt antydet at en slik sykdom faktisk var en fiksjon. Uttrykket "soldatens sykdom" ble først registrert i 1915.

Diacetylmorfin (bedre kjent som heroin) ble syntetisert fra morfin i 1874 og ble introdusert på markedet av Bayer i 1898. Når det gjelder vekt, er heroin omtrent 1,5-2 ganger kraftigere enn morfin. På grunn av lipidløseligheten til diacetylmorfin, er det i stand til å trenge inn i blod-hjerne-barrieren raskere enn morfin, og øker deretter den forsterkende komponenten av narkotikaavhengighet. Ved å bruke en rekke subjektive og objektive mål, estimerte en studie den relative styrken til heroin og morfin når det ble administrert intravenøst av tidligere narkotikabrukere som 1,80–2,66 mg morfinsulfat per 1 mg diamorfinhydroklorid (heroin).

Morfin ble et kontrollert stoff i USA under Harrison Drug Tax Act av 1914, og besittelse uten resept er en straffbar handling i USA. Det var det mest misbrukte narkotiske analgetikumet i verden inntil heroin ble syntetisert og kom i bruk. Generelt, før syntesen av dihydromorfin (ca. 1900), dihydromorfinklassen av opioider (1920), oksykodon (1916) og lignende stoffer det var ingen andre medikamenter i samme effektivitetsområde som opium, morfin og heroin. Syntetiske stoffer ble introdusert senere (petidin i Tyskland i 1937), og opioidagonister blant de semisyntetiske stoffene var analoger og derivater, som dihydrokodein (parakodin), benzylmorfin (peronin) og etylmorfin (dionin). Selv i dag er morfin fortsatt det mest ettertraktede reseptbelagte legemidlet blant heroinmisbrukere når heroin er mangelvare, alt annet likt. Lokale retningslinjer og brukerpreferanser kan plassere hydromorfon, oksymorfon, høydose oksykodon, metadon og dekstromoramid i spesifikke tilfeller øverst på denne listen. Den midlertidige medisinen som brukes av det største absolutte antallet heroinmisbrukere er sannsynligvis kodein, med betydelig bruk også av dihydrokodein, valmuehalmderivater som valmuebelg og valmue-te, propoksyfen og tramadol.

I 1925 bestemte Robert Robinson strukturformelen til morfin. Minst tre metoder for dens totale syntese fra utgangsmaterialer som kulltjære og petroleumsdestillater er patentert, hvorav den første ble annonsert i 1952 av Dr. D. M. Gates, Jr. ved University of Rochester. Imidlertid kommer det store flertallet av stoffet fra opiumsvalmuen, enten ved den tradisjonelle metoden for å samle saften fra umodne valmuebelger, som skåres, eller ved prosesser med valmuestrå, tørkede belger og stengler av planten, de vanligste hvorav ble introdusert i Ungarn i 1925 og introdusert i 1930 av kjemikeren Janos Kabay.

I 2003 ble endogent morfin, som forekommer naturlig i menneskekroppen, oppdaget. For 30 år siden ble det fremsatt hypoteser om dette emnet fordi det fantes en reseptor som så ut til å bare reagere på morfin: μ3-opioidreseptoren i menneskelig vev. Det har blitt avslørt at humane celler som dannes som respons på neuroblastomceller inneholder endogent morfin i mikroskopiske mengder.