Статията разглежда факторите, влияещи върху степента на ефективност и безопасност, характеристиките на фармакодинамиката и фармакокинетиката на съвременните инхалаторни глюкокортикостероиди, включително нов инхалаторен глюкокортикостероид за руския пазар - циклезонид.
Бронхиалната астма (БА) е хронично заболяване възпалително заболяванереспираторен тракт, характеризиращ се с обратима бронхиална обструкция и бронхиална хиперреактивност. Наред с възпалението, а може би и в резултат на регенеративни процеси в респираторен трактобразуват се структурни промени, които се разглеждат като процес на ремоделиране на бронхите (необратима трансформация), който включва хиперплазия на бокалните клетки и бокалните жлези на субмукозния слой, хиперплазия и хипертрофия на гладките мускули, повишена васкуларизация на субмукозния слой, натрупване на колаген в области, разположени под базалната мембрана, и субепителна фиброза.
Според международни (Global Initiative for Asthma – „Глобална стратегия за лечение и профилактика на бронхиална астма“, ревизия 2011) и национални консенсусни документи, инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS), които имат противовъзпалителен ефект, са лечение от първа линия за умерена и тежка бронхиална астма.
Инхалаторните глюкокортикостероиди при продължителна употреба подобряват или нормализират белодробната функция, дневните колебания в пиковия експираторен поток намаляват и необходимостта от системни глюкокортикостероиди (GCS) намалява до пълното им премахване. При продължителна употребалекарствата предотвратяват антиген-индуцирания бронхоспазъм и развитието на необратима обструкция на дихателните пътища, намаляват честотата на обострянията на заболяването, броя на хоспитализациите и смъртността на пациентите.
Механизмът на действие на инхалаторните глюкокортикостероиди е насочен към антиалергичен и противовъзпалителен ефект; този ефект се основава на молекулярните механизми на двустепенния модел на действие на GCS (геномни и екстрагеномни ефекти). Терапевтичният ефект на глюкокортикостероидите (GCS) се свързва с тяхната способност да инхибират образуването на провъзпалителни протеини в клетките (цитокини, азотен оксид, фосфолипаза А2, левкоцитни адхезионни молекули и др.) И да активират образуването на протеини с анти- възпалителен ефект (липокортин-1, неутрална ендопептидаза и др.).
Локалният ефект на инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS) се проявява чрез увеличаване на броя на бета-2 адренергичните рецептори върху гладкомускулните клетки на бронхите; намаляване на съдовата пропускливост, намаляване на отока и секрецията на слуз в бронхите, намаляване на броя на мастните клетки в бронхиалната лигавица и повишена апоптоза на еозинофилите; намалено освобождаване на възпалителни цитокини от Т-лимфоцити, макрофаги и епителни клетки; намаляване на хипертрофията на субепителната мембрана и потискане на тъканно специфичната и неспецифична хиперреактивност. Инхалаторните кортикостероиди инхибират пролиферацията на фибробластите и намаляват синтеза на колаген, което забавя скоростта на развитие на склеротичния процес в стените на бронхите.
Инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS), за разлика от системните, имат висока селективност, изразено противовъзпалително и минимално минералокортикоидно действие. Когато се прилага чрез инхалация, приблизително 10-50% от номиналната доза се отлага в белите дробове. Процентът на отлагане зависи от свойствата на ICS молекулата, от системата за доставяне на лекарството в дихателните пътища (тип инхалатор) и от техниката на инхалиране. По-голямата част от дозата ICS се поглъща, абсорбира от стомашно-чревния тракт (GIT) и бързо се метаболизира в черния дроб, което осигурява висок терапевтичен индекс за ICS.
Инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS) варират по активност и бионаличност, което осигурява известна вариабилност в клиничната ефективност и тежестта на страничните ефекти между различните лекарства в тази група. Съвременните инхалаторни глюкокортикостероиди (ICS) имат висока липофилност (за по-добро проникване през клетъчната мембрана), висока степен на афинитет към глюкокортикоидния рецептор (GCR), което осигурява оптимална локална противовъзпалителна активност и ниска системна бионаличност и следователно ниска вероятност от развитие на системни ефекти.
Използвайки различни видовеинхалатори, ефективността на някои лекарства варира. С увеличаване на дозата на ICS, противовъзпалителният ефект се увеличава, но започвайки от определена доза, кривата доза-ефект придобива вид на плато, т.е. ефектът от лечението не се увеличава и вероятността от развитие на странични ефекти, характерни за системните глюкокортикостероиди (GCS), се увеличава. Основните нежелани метаболитни ефекти на GCS са:
- стимулиращ ефект върху глюконеогенезата (което води до хипергликемия и глюкозурия);
- намален протеинов синтез и повишено разграждане на протеини, което се проявява чрез отрицателен азотен баланс (загуба на тегло, мускулна слабост, атрофия на кожата и мускулите, стрии, кръвоизливи, забавяне на растежа при деца);
- преразпределение на мазнините, повишен синтез на мастни киселини и триглицериди (хиперхолестеролемия);
- минералкортикоидна активност (води до увеличаване на обема на циркулиращата кръв и повишаване на кръвното налягане);
- отрицателен калциев баланс (остеопороза);
- инхибиране на хипоталамо-хипофизната система, което води до намалено производство на адренокортикотропен хормон и кортизол (надбъбречна недостатъчност).
Поради факта, че лечението с инхалаторни глюкокортикостероиди (ICS) като правило е дългосрочно (и в някои случаи постоянно) по природа, загрижеността на лекарите и пациентите относно способността на инхалаторните глюкокортикостероиди да причиняват системни странични ефекти естествено нараства .
Препарати, съдържащи инхалаторни глюкокортикостероиди
Следните инхалаторни глюкокортикостероиди са регистрирани и одобрени за употреба на територията на Руската федерация: лекарството будезонид (суспензия за пулверизатор, използвана от 6 месеца, под формата на прахов инхалатор - от 6 години), флутиказон пропионат (използван от 1 година). ), беклометазон дипропионат (използван от 6 години), мометазон фуроат (одобрен в Руската федерация за деца над 12 години) и циклезонид (одобрен за деца над 6 години). Всички лекарства имат доказана ефективност, но разликите в химичната структура влияят върху фармакодинамичните и фармакокинетичните свойства на ICS и следователно върху степента на ефективност и безопасност на лекарството.Ефективността на инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS) зависи преди всичко от локалната активност, която се определя от висок афинитет (афинитет към глюкокортикоидния рецептор (GCR), висока селективност и продължителност на персистиране в тъканите. Всички известни съвременни ICS имат висока локална глюкокортикоидна активност, която се определя от афинитета на ICS към GCR (обикновено в сравнение с дексаметазон, чиято активност се приема за 100) и модифицирани фармакокинетични свойства.
Циклезонид (афинитет 12) и беклометазон дипропионат (афинитет 53) нямат първоначална фармакологична активност и едва след вдишване, навлизане в целевите органи и излагане на естерази, те се превръщат в техните активни метаболити - дециклезонид и беклометазон 17-монопропионат - и се превръщат във фармакологично активен. Афинитетът към глюкокортикоидния рецептор (GCR) е по-висок за активните метаболити (съответно 1200 и 1345).
Високата липофилност и активното свързване с респираторния епител, както и продължителността на свързване с GCR определят продължителността на действие на лекарството. Липофилността повишава концентрацията на инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS) в дихателните пътища, забавя освобождаването им от тъканите, повишава афинитета и удължава връзката с GCR, въпреки че оптималната липофилност на ICS все още не е определена.
Липофилността е най-силно изразена при циклезонид, мометазонов фуроат и флутиказон пропионат. Циклезонидът и будезонидът се характеризират с естерификация, която протича вътреклетъчно в белодробните тъкани и образуването на обратими конюгати на дециклезонид и будезонид с мастни киселини. Липофилността на конюгатите е много десетки пъти по-голяма от липофилността на непокътнати дециклезонид и будезонид, което определя продължителността на престоя на последния в тъканите на дихателните пътища.
Ефектите на инхалаторните глюкокортикостероиди върху дихателните пътища и техният системен ефект зависят до голяма степен от използваното инхалационно устройство. Като се има предвид, че процесите на възпаление и ремоделиране протичат във всички части на дихателните пътища, включително дистални участъции периферните бронхиоли, възниква въпросът за оптималния метод за доставяне на лекарството в белите дробове, независимо от състоянието на бронхиалната проходимост и спазването на техниката на вдишване. Предпочитаният размер на частиците на инхалаторното лекарство, осигуряващ равномерното му разпределение в големите и дисталните бронхи, е 1,0-5,0 микрона за възрастни и 1,1-3,0 микрона за деца.
За да се намали броят на грешките, свързани с техниката на вдишване, водещи до намаляване на ефективността на лечението и увеличаване на честотата и тежестта на страничните ефекти, методите за доставяне на лекарства непрекъснато се подобряват. Инхалатор с отмерена доза (MDI) може да се използва заедно с спейсър. Използването на пулверизатор може ефективно да спре обострянето на бронхиалната астма (БА) в амбулаторни условия, като намали или елиминира необходимостта от инфузионна терапия.
Съгласно международното споразумение за опазване на озоновия слой на Земята (Монреал, 1987 г.), всички производители на инхалаторни лекарства са преминали към форми на дозирани аерозолни инхалатори (MDI) без CFC. Новият пропелант норфлуран (хидрофлуороалкан, HFA 134a) е повлиял значително размера на частиците на някои инхалаторни глюкокортикостероиди (ICS), по-специално циклезонид: значителна част от частиците на лекарството са с размер от 1,1 до 2,1 μm (екстрафини частици). В тази връзка ICS под формата на MDI с HFA 134a имат най-висок процент на белодробно отлагане, например 52% за циклезонид, а отлагането му в периферните части на белите дробове е 55%.
Безопасността на инхалаторните глюкокортикостероиди и вероятността от развитие на системни ефекти се определят от тяхната системна бионаличност (абсорбция от стомашно-чревната лигавица и белодробна абсорбция), нивото на свободната фракция на лекарството в кръвната плазма (свързване с плазмените протеини) и ниво на инактивиране на GCS по време на първоначалното преминаване през черния дроб (наличие / отсъствие на активни метаболити).
Инхалаторните глюкокортикостероиди се абсорбират бързо от стомашно-чревния тракт и дихателните пътища. Абсорбцията на глюкокортикостероиди (GCS) от белите дробове може да бъде повлияна от размера на вдишаните частици, тъй като частици, по-малки от 0,3 микрона, се отлагат в алвеолите и се абсорбират в белите дробове. белодробен кръвоток.
При използване на дозиран аерозолен инхалатор (MDI) само 10-20% от инхалираната доза се доставя в дихателните пътища, докато до 90% от дозата се отлага в орофарингеалната област и се поглъща. След това тази част от инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS), абсорбирани от стомашно-чревния тракт, навлиза в чернодробния кръвен поток, където по-голямата част от лекарството (до 80% или повече) се инактивира. ICS влизат в системното кръвообращение предимно под формата на неактивни метаболити. Следователно системната перорална бионаличност за повечето инхалаторни глюкокортикостероиди (циклезонид, мометазон фуроат, флутиказон пропионат) е много ниска, почти нулева.
Трябва да се има предвид, че част от дозата ICS (приблизително 20% от номинално приетата доза, а в случай на беклометазон дипропионат (беклометазон 17-монопропионат) - до 36%), навлиза в дихателните пътища и бързо се абсорбира. , навлиза в системното кръвообращение. Освен това, тази част от дозата може да причини извънбелодробни системни нежелани реакции, особено когато се предписват високи дози ICS. От не малко значение в този аспект е видът на инхалатора, използван с ICS, тъй като при вдишване на сух будезонид на прах чрез Turbuhaler, белодробното отлагане на лекарството се увеличава 2 пъти или повече в сравнение с показателя за инхалация от MDI.
При инхалаторни глюкокортикостероиди (ICS) с висока фракция на инхалаторна бионаличност (будезонид, флутиказон пропионат, беклометазон 17-монопропионат), системната бионаличност може да се увеличи при наличие на възпалителни процеси в лигавицата бронхиално дърво. Това е установено в сравнително проучване на системните ефекти въз основа на нивото на намаляване на плазмения кортизол след еднократна употреба на будезонид и беклометазон пропионат в доза от 2 mg на 22 часа при здрави пушачи и непушачи. Трябва да се отбележи, че след вдишване на будезонид, нивата на кортизол при пушачите са с 28% по-ниски, отколкото при непушачите.
Инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS) имат доста високо свързване с плазмените протеини; за циклезонид и мометазонов фуроат тази връзка е малко по-висока (98-99%), отколкото за флутиказон пропионат, будезонид и беклометазон дипропионат (съответно 90, 88 и 87%). Инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS) имат бърз клирънс, стойността му е приблизително същата като обема на чернодробния кръвоток и това е една от причините за минималните прояви на системни нежелани ефекти. От друга страна, бързото изчистване осигурява на ICS висок терапевтичен индекс. Най-бързият клирънс, надвишаващ скоростта на чернодробния кръвен поток, е установен при дециклезонида, което определя високия профил на безопасност на лекарството.
По този начин можем да подчертаем основните свойства на инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS), от които основно зависи тяхната ефективност и безопасност, особено при продължителна терапия:
- голяма част от фини частици, осигуряващи високо отлагане на лекарството в дисталните части на белите дробове;
- висока местна активност;
- висока липофилност или способност за образуване на мастни конюгати;
- ниска степен на абсорбция в системното кръвообращение, високо свързване с плазмените протеини и висок чернодробен клирънс за предотвратяване на взаимодействието на GCS с GCR;
- ниска минералкортикоидна активност;
- високо съответствие и лекота на дозиране.
Циклезонид (Алвеско)
Циклезонид (Alvesco), нехалогениран инхалаторен глюкокортикостероид (ICS), е пролекарство и под действието на естеразите в белодробната тъкан се превръща във фармакологично активна форма - дециклезонид. Дециклезонидът има 100 пъти по-голям афинитет към глюкокортикоидния рецептор (GCR) от циклезонид.Обратимото конюгиране на дециклезонид с високо липофилни мастни киселини осигурява образуването на лекарствено депо в белодробната тъкан и поддържане на ефективна концентрация за 24 часа, което позволява Alvesco да се използва веднъж дневно. Активната метаболитна молекула се характеризира с висок афинитет, бързо свързване и бавна дисоциация с глюкокортикоидния рецептор (GCR). 
Наличието на норфлуран (HFA 134a) като пропелант осигурява значителна част от изключително фини частици на лекарството (размер от 1,1 до 2,1 микрона) и високо отлагане на активното вещество в малките дихателни пътища. Като се има предвид, че процесите на възпаление и ремоделиране протичат във всички части на респираторния тракт, включително дисталните части и периферните бронхиоли, възниква въпросът за оптималния метод за доставяне на лекарства в белите дробове, независимо от състоянието на бронхиалната проходимост.
В изследване на T.W. de Vries et al. Използвайки лазерен дифракционен анализ и метода на различни инспираторни потоци, доставената доза и размерът на частиците на различни инхалаторни глюкокортикостероиди ICS бяха сравнени: флутиказон пропионат 125 μg, будезонид 200 μg, беклометазон (HFA) 100 μg и циклезонид 160 μg.
Средният аеродинамичен размер на частиците на будезонид е 3,5 µm, на флутиказон пропионат - 2,8 µm, на беклометазон и циклезонид - 1,9 µm. Влажността на околния въздух и скоростта на инспираторния поток нямат значителен ефект върху размера на частиците. Циклезонидът и беклометазонът (BFA) имат най-голямата фракция от фини частици с размер от 1,1 до 3,1 μm.
Поради факта, че циклезонидът е неактивен метаболит, неговата орална бионаличност клони към нула и това също позволява да се избегнат такива локални нежелани реакции като орофарингеална кандидоза и дисфония, което е демонстрирано в редица проучвания.
Циклезонидът и неговият активен метаболит дециклезонид, когато се освободят в системното кръвообращение, се свързват почти напълно с плазмените протеини (98-99%). В черния дроб дециклезонидът се инактивира от ензима CYP3A4 на системата на цитохром Р450 до хидроксилирани неактивни метаболити. Циклезонид и дециклезонид имат най-бърз клирънс сред инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS) (съответно 152 и 228 l/h), стойността му значително надвишава скоростта на чернодробния кръвен поток и осигурява висок профил на безопасност. 
Въпросите за безопасността на инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS) са най-актуални в педиатричната практика. Редица международни проучвания са установили висока клинична ефикасност и добър профил на безопасност на циклезонид. Две идентични многоцентрови, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания, изследващи безопасността и ефикасността на Alvesco (циклезонид), включват 1031 деца на възраст 4-11 години. Употребата на циклезонид 40, 80 или 160 mcg веднъж дневно в продължение на 12 седмици не потиска функцията на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната ос и не променя нивото на кортизол в 24-часовата урина (в сравнение с плацебо). В друго проучване лечението с циклезонид в продължение на 6 месеца не е довело до статистически значима разлика в скоростта на линейния растеж при деца на активна групалечение и плацебо група.
Изключително финият размер на частиците, високото белодробно отлагане на циклезонид и поддържането на ефективна концентрация за 24 часа, от една страна, ниската орална бионаличност, ниското ниво на свободната фракция на лекарството в кръвната плазма и бързият клирънс, от друга, осигуряват висок терапевтичен индекс и добър профил на безопасност на Alvesco. Продължителността на персистирането на циклезонид в тъканите определя неговата висока продължителност на действие и възможността за еднократна употреба на ден, което значително повишава съответствието на пациента с това лекарство.
© Оксана Курбачева, Ксения Павлова
Особености:лекарствата имат противовъзпалителни, антиалергични и имуносупресивни ефекти. Те се считат за най-ефективните лекарства за продължителна ежедневна поддържаща терапия на бронхиална астма. При редовна употреба носят значително облекчение. Ако се спре, протичането на заболяването може да се влоши.
Най-често срещаните нежелани реакции:кандидоза на устната лигавица и фаринкса, дрезгав глас.
Основни противопоказания:индивидуална непоносимост, неастматичен бронхит.
Важна информация за пациента:
- Лекарствата са предназначени за продължително лечение на бронхиална астма, а не за облекчаване на пристъпи.
- Подобрението настъпва бавно, началото на ефекта обикновено се отбелязва след 5-7 дни, а максималният ефект се проявява след 1-3 месеца от началото на редовната употреба.
- За да предотвратите странични ефекти на лекарствата, след вдишване трябва да изплакнете устата и гърлото си с преварена вода.
|
Търговско наименование на лекарството |
Ценови диапазон (Русия, rub.) |
Характеристики на лекарството, които е важно да знае пациентът |
|
Активно вещество: Беклометазон |
||
| Беклазон Еко(аерозол) (Norton Healthcare) Беклазон Еко светлина Дъх (аерозол) (Norton Healthcare) Кленил (аерозол) (Киези) |
Класически инхалаторен глюкокортикоид.
|
|
|
Активно вещество: Мометазон |
||
|
Асманекс |
Мощно лекарство, което може да се използва, когато други средства за инхалация са неефективни.
|
|
|
Активно вещество: Будезонид |
||
| Буденит Steri-Neb (окачване за инхалация чрез пулверизатор) (различен производители) Пулмикорт(суспензия за инхалация чрез пулверизатор) (АстраЗенека) Пулмикорт Турбухалер (прах за инхалация) (AstraZeneca) |
Често използвано ефективно лекарство за инхалация. Противовъзпалителният ефект е 2-3 пъти по-силен от беклометазон.
|
|
|
Активно вещество: Флутиказон |
||
|
Фликсотид |
Има изразен противовъзпалителен и антиалергичен ефект.
|
|
|
Активно вещество: циклезонид |
||
|
Алвеско |
Глюкокортикоид от ново поколение. Той се натрупва добре в белодробната тъкан, осигурявайки терапевтичен ефект на ниво не само големи, но и малки дихателни пътища. Рядко предизвиква странични ефекти. Действа по-бързо от другите инхалаторни глюкокортикоиди.
|
|
Не забравяйте, че самолечението е животозастрашаващо; консултирайте се с лекар за съвет относно употребата на каквито и да е лекарства.
Допълнителна информация: Лекарства, повлияващи бронхиалната проходимост
За лечение на бронхиална астма се използват лекарства за основна терапия, които засягат механизма на заболяването, чрез които пациентите контролират астмата, и симптоматични лекарства, които засягат само гладката мускулатура на бронхиалното дърво и облекчават атаката.
Към лекарства симптоматична терапиявключват бронходилататори:
β2-адренергични агонисти
ксантини
Към лекарства основна терапиявключват
инхалаторни глюкокортикостероиди
антагонисти на левкотриенови рецептори
моноклонални антитела
Ако не приемате основна терапия, необходимостта от инхалаторни бронходилататори (симптоматични лекарства) ще се увеличи с времето. В този случай и в случай на недостатъчна дозировка на основните лекарства, увеличаването на нуждата от бронходилататори е признак на неконтролиран ход на заболяването.
Кромони
Кромоните включват натриев кромогликат (Intal) и натриев кромогликат (Tyled). Тези лекарства са показани като основна терапия при интермитентна и лека бронхиална астма. Кромоните са по-ниски по ефективност от ICS. Тъй като има индикации за предписване на ICS дори при лека бронхиална астма, кромоните постепенно се заменят с по-удобни ICS. Преминаването към Cromones с ICS също не е оправдано, при условие че симптомите са напълно контролирани с минимални дози ICS.
Глюкокортикостероиди
При астма се използват инхалаторни глюкокортикостероиди, които нямат повечето от страничните ефекти на системните стероиди. Ако инхалаторните кортикостероиди са неефективни, се добавят глюкокортикостероиди за системна употреба.
Инхалаторни глюкокортикостероиди (ICS)
ИКС е основната група лекарства за лечение на бронхиална астма. По-долу е дадена класификация на инхалаторните глюкокортикостероиди в зависимост от тяхната химична структура:
будезонид (Pulmicort, Benacort, Budenit Steri-Neb)
циклезонид (Alvesco)
Беклометазон дипропионат (Bekotide, Beklodzhet, Klenil, Beklazon Eco, Beklazon Eco Easy Breathing)
мометазонов фуроат (Asmanex)
флунизолид (Ingacort)
триамценолон ацетонид
азмокорт
флутиказон пропионат (Flixotide)
Нехалогенирани
Хлорирана
Флуорирана
Противовъзпалителният ефект на ICS е свързан с потискане на активността на възпалителните клетки, намаляване на производството на цитокини, намеса в метаболизма на арахидоновата киселина и синтеза на простагландиновилевкотриени, намаляване на пропускливостта на микроваскулатурата, предотвратяване на директни миграция и активиране на възпалителни клетки и повишаване на чувствителността на b-рецепторите на гладката мускулатура. ИКС също повишават синтеза на противовъзпалителния протеин липокортин-1, като инхибират интерлевкин-5, повишават апоптозата-еозинофилите, като по този начин намаляват техния брой, което води до стабилизиране на клетъчните мембрани. За разлика от системните глюкокортикостероиди, ICS са липофилни, имат кратък полуживот, бързо се инактивират и имат локален (локален) ефект, поради което имат минимални системни прояви. Най-важното свойство е липофилността, поради което ICS се натрупват в дихателните пътища, забавят освобождаването им от тъканите и повишават афинитета им към глюкокортикоидния рецептор. Белодробната бионаличност на ICS зависи от процента на лекарството, достигащо до белите дробове (което се определя от вида на използвания инхалатор и правилната техника на инхалиране), наличието или отсъствието на носител (инхалаторите, които не съдържат фреон, имат най-добри резултати ) и върху абсорбцията на лекарството в дихателните пътища.
Доскоро доминиращата концепция за предписване на ИКС беше концепцията за стъпаловиден подход, което означава, че при по-тежки форми на заболяването се предписват по-високи дози ИКС.
В основата на терапията за дълготраен контрол на възпалителния процес са ИКС, които се прилагат при персистираща бронхиална астма от всякаква тежест и до днес остават първа линия лечение на бронхиална астма. Според концепцията за поетапен подход: "Колкото по-висока е тежестта на астмата, толкова по-високи дози инхалаторни стероиди трябва да се използват." Редица проучвания показват, че пациентите, които са започнали лечение с ICS не по-късно от 2 години след началото на заболяването, са показали значителни ползи за подобряване на контрола на симптомите на астма, в сравнение с тези, които са започнали такава терапия след 5 или повече години.
Съществуват фиксирани комбинации от ИКС и дългодействащи β2-адренергични агонисти, съчетаващи базисна терапия и симптоматично средство. Според глобалната стратегия на GINA, фиксираните комбинации са най-ефективното средство за основна терапия за бронхиална астма, тъй като ви позволяват да облекчите атаката и в същото време са терапевтичен агент. В Русия две такива фиксирани комбинации са най-популярни:
салметерол + флутиказон (Seretide 25/50, 25/125 и 25/250 mcg/доза, Seretide Multidisk 50/100, 50/250 и 50/500 mcg/доза, Tevacomb 25/50, 25/125 и 25/250 mcg /доза)
формотерол + будезонид (Symbicort Turbuhaler 4,5/80 и 4,5/160 mcg/доза, Seretide включва салметерол в доза от 25 mcg/доза в дозиращ аерозолен инхалатор и 50 mcg/доза в устройството Multidisc. Максимално допустимата дневна доза салметерол е 100 mcg, тоест максималната честота на използване на Seretide е 2 впръсквания 2 пъти за дозиран инхалатор и 1 впръскване 2 пъти за устройството Multidisc.Това дава предимство на Symbicort, ако е необходимо да се увеличи дозата на ICS.Symbicort съдържа формотерол, чиято максимална допустима дневна доза е 24 mcg, позволява инхалирането на Symbicort до 8 пъти на ден.Проучването SMART идентифицира риска, свързан с употребата на салметерол в сравнение с плацебо.В допълнение, безспорно предимство на формотерола е, че той започва да действа веднага след вдишване, а не след 2 часа, като салметерол.
Глюкокортикостероидите като основни лекарства за лечение на астма. ICS.
Както е известно, в основата на хода на бронхиалната астма еНие (BA) страдаме от хронично възпаление и основният метод за лечение на това заболяване еизползване на противовъзпалителни лекарства. Днес глюкокортикостероидите са признатиосновните лекарства за лечение на астма.
Системните кортикостероиди и днес остават лекарства на избор при лечение на екзацербация на астма, но в края на 60-те години на миналия век започва нова ера в лечението на астмата, свързана с появата и въвеждането в клиничната практика на инхалаторни глюкокортикостероиди (ICS).
ИКС при лечението на пациенти с астма понастоящем се считат за лекарства от първа линия. Основното предимство на ICS е директната доставка активно веществов дихателните пътища и създава по-високи концентрации на лекарството там, като същевременно елиминира или минимизира системните странични ефекти. Първите ИКС за лечение на астма са аерозоли от водоразтворим хидрокортизон и преднизолон. Въпреки това, поради високия им системен и слаб противовъзпалителен ефект, употребата им е неефективна. В началото на 1970г. Синтезирани са липофилни глюкокортикостероиди с висока локална противовъзпалителна активност и слаб системен ефект. По този начин в момента ICS са се превърнали в най-ефективните лекарства за основно лечение на БА при пациенти от всяка възраст (ниво на доказателства А).
ИКС може да намали тежестта на симптомите на астма, да потисне активността на алергичното възпаление и да намали бронхиалната хиперреактивност към алергени и неспецифични дразнители ( физическа дейност, студен въздух, замърсители и др.), подобряват бронхиалната проходимост, подобряват качеството на живот на пациентите, намаляват броя на отсъствията от училище и работа. Доказано е, че употребата на ICS при пациенти с астма води до значително намаляване на броя на екзацербациите и хоспитализациите, намалява смъртността от астма и също така предотвратява развитието на необратими промени в дихателните пътища (ниво на доказателства А). ИКС се използват успешно и за лечение на ХОББ и алергичен ринит като най-мощните лекарства с противовъзпалително действие.
За разлика от системните глюкокортикостероиди, ICS се характеризират с висок афинитет към рецепторите, по-ниски терапевтични дози и минимални странични ефекти.
Превъзходството на ICS при лечението на БА пред други групи противовъзпалителни лекарства е безспорно и днес, според повечето местни и чуждестранни експерти, ICS са най-ефективните лекарства за лечение на пациенти с БА. Но дори и в добре проучените области на медицината има недостатъчно обосновани и понякога неверни идеи. И до днес продължават дискусиите относно това колко рано е необходимо да се започне терапия с ИКС, в какви дози, кои ИКС и през какво устройство за доставяне, колко дългосрочна трябва да се провежда терапията и най-важното как да сме сигурни, че предписаната ICS терапията не причинява вреда на тялото, тези. Няма системен ефект или други странични ефекти на кортикостероидите. Медицината, базирана на доказателства, е насочена именно към борбата с такива тенденции, съществуващи според мнението на лекари и пациенти, които намаляват ефективността на лечението и профилактиката на астмата.
IN клинична практикаВ момента се използват следните ICS: беклометазон дипропионат (BDP), будезонид (BUD), флутиказон пропионат (FP), триамцинолон ацетонид (TAA), флунизолид (FLU) и мометазон фуроат (MF). Ефективността на ICS терапията пряко зависи от: активното вещество, дозата, формата и начина на доставяне, комплайънса. времето на започване на лечението, продължителността на терапията, тежестта (екзацербацията) на астмата, както и ХОББ.
Кой ICS е по-ефективен?
При еквивалентни дози всички ИКС са еднакво ефективни (ниво на доказателства А). Фармакокинетиката на лекарствата и следователно терапевтичната ефективност се определят от физикохимичните свойства на GCS молекулите. Тъй като молекулярна структураИКС е различен, те имат различна фармакокинетика и фармакодинамика. За да се сравни клиничната ефективност и възможните странични ефекти на ICS, се предлага да се използва терапевтичен индекс, съотношението на положителните (желани) клинични и странични (нежелани) ефекти, с други думи, ефективността на ICS се оценява от тяхното системно действие и локална противовъзпалителна активност. При висок терапевтичен индекс има по-добро съотношение ефект/риск. Много фармакокинетични параметри са важни за определяне на терапевтичния индекс. По този начин противовъзпалителната (локална) активност на ICS се определя от следните свойства на лекарствата: липофилност, която им позволява да се абсорбират по-бързо и по-добре от дихателните пътища и да остават по-дълго в тъканите на дихателните органи; афинитет към GCS рецептори; висок ефект на първична инактивация в черния дроб; продължителност на връзката с целевите клетки.
Един от най-важните показатели е липофилността, която корелира с афинитета на лекарството към стероидните рецептори и неговия полуживот. Колкото по-висока е липофилността, толкова лекарството е по-ефективно, тъй като лесно прониква през клетъчните мембрани и увеличава натрупването му в белодробната тъкан. Това увеличава продължителността на действието му като цяло и локалния противовъзпалителен ефект чрез образуване на резервоар от лекарството.
Липофилността е най-силно изразена при FP, следвана от BDP и BUD. . FP и MF са силно липофилни съединения, в резултат на това те имат по-голям обем на разпределение в сравнение с лекарствата, които са по-малко липофилни BUD, TAA. BUD е приблизително 6-8 пъти по-малко липофилен от FP и, съответно, 40 пъти по-малко липофилен в сравнение с BDP. В същото време редица проучвания показват, че по-малко липофилният BUD остава в белодробната тъкан по-дълго от AF и BDP. Това се обяснява с липофилността на будезонидните конюгати с мастни киселини, която е десетки пъти по-висока от липофилността на интактния BUD, което осигурява продължителността на престоя му в тъканите на дихателните пътища. Вътреклетъчната естерификация на BUD с мастни киселини в тъканите на дихателните пътища води до локално задържане и образуване на „депо“ от неактивни, но бавно регенериращи свободни BUD. Освен това, голямото вътреклетъчно снабдяване с конюгирана BUD и постепенното освобождаване на свободна BUD от конюгираната форма може да удължи насищането на рецептора и противовъзпалителната активност на BUD, въпреки по-ниския му афинитет към GCS рецептора в сравнение с FP и BDP.
FP има най-голям афинитет към GCS рецепторите (приблизително 20 пъти по-висок от този на дексаметазон, 1,5 пъти по-висок от този на активния метаболит на BDP -17-BMP и 2 пъти по-висок от този на BUD). Индексът на афинитет към рецепторите е BUD - 235, BDP - 53, FP - 1800. Но въпреки факта, че индексът на афинитет на BDP е най-нисък, той е много ефективен поради преобразуването, когато влезе в тялото в монопропионат, който има индекс на афинитет 1400. Тоест, най-активните по афинитет към GCS рецепторите са FP и BDP.
Както е известно, ефективността на лекарството се оценява по неговата бионаличност. Бионаличността на ICS се състои от бионаличността на дозата, абсорбирана от стомашно-чревния тракт, и бионаличността на дозата, абсорбирана от белите дробове.
Високият процент на отлагане на лекарството в интрапулмонарния респираторен тракт обикновено осигурява по-добър терапевтичен индекс за онези ICS, които имат ниска системна бионаличност поради абсорбция от лигавиците на устната кухина и стомашно-чревния тракт. Това се отнася например за BDP, който има системна бионаличност поради чревна абсорбция, за разлика от BUD, който има системна бионаличност главно поради белодробна абсорбция. За ICS с нулева бионаличност (AF) ефективността на лечението се определя само от вида на устройството за доставяне на лекарството и техниката на инхалация и тези параметри не влияят на терапевтичния индекс.
Що се отнася до метаболизма на ICS, BDP бързо, в рамките на 10 минути, се метаболизира в черния дроб с образуването на един активен метаболит - 17BMP и два неактивни - беклометазон 21- монопропионат (21-BMN) и беклометазон. FPбързо и напълно се инактивира в черния дроб с образуването на един частично активен (1% FP активност) метаболит - 17β-карбоксилна киселина. Будезонид се метаболизира бързо и напълно в черния дроб с участието на цитохром p450 3A (CYP3A) с образуването на 2 основни метаболита:6β-хидроксибудезонид (образува и двата изомера) и16β-хидроксипреднизолон (образува само 22R). И двата метаболита имат слаби фармакологични свойстваская дейност.
Сравнението на използваните ИКС е трудно поради разликите в тяхната фармакокинетика и фармакодинамика. FP превъзхожда другите ICS по всички изследвани параметри на фармакокинетиката и фармакодинамиката. Резултатите от последните проучвания показват, че FP е поне 2 пъти по-ефективен от BDP и BUD при същите дози.
Наскоро бяха публикувани резултатите от мета-анализ на 14 сравнителни клинични проучвания на ПМ с BDP (7 проучвания) или BUD (7 проучвания). Във всички 14 проучвания FP е прилаган на половин (или по-малка) доза в сравнение с BDP или BUD. Когато сравняват ефективността на BDP (400/1600 mcg/ден) с AF (200/800 mcg/ден), авторите не откриват значителни разлики в динамиката на сутрешния максимален експираторен дебит (PEFR) в нито един от 7-те анализирани изследвания. Клиничната ефикасност, както и нивата на серумния кортизол сутрин, не се различават значително. При сравняване на ефективността на BUD (400/1600 mcg/ден) с FP (200/800 mcg/ден), беше показано, че AF статистически значимо повишава PEFR по-значително от BUD. Когато се използват ниски дози лекарства, няма разлика между тези лекарства по отношение на намаляване на нивото на кортизол в кръвния серум сутрин, но при използване на по-високи дози лекарства е установено, че ПМ в в по-малка степенвлияе върху този показател. В обобщение, резултатите от мета-анализа предполагат, че ефективността на BDP и половин доза FP са еквивалентни по отношение на техните ефекти върху PEFR и клиничната ефикасност. FP в половин доза е по-ефективен от BUD по отношение на ефекта си върху PEFR. Тези данни потвърждават фармакокинетичните характеристики, относителния афинитет на трите изследвани лекарства към стероидните рецептори.
Клинични изпитвания, сравняващи ефективността на ICS по отношение на подобряването на симптомите и показателите за функцията външно дишане, показват, че UD и BDP в аерозолни инхалатори при същите дози практически не се различават по ефективност, FP осигурява същия ефекткато двойна доза BDP или BUD в дозиран аерозол.
Сравнителната клинична ефективност на различни ICS в момента се проучва активно.
INсдоза бор на ICS. Изчислено препоръчително или оптимално? Кое е по-ефективно?Съществен интерес за лекарите представлява изборът на дневна доза ИКС и продължителност на терапията при провеждане на базисна терапия на астма с цел контрол на астматичните симптоми. По-добър контрол на астмата се постига по-бързо с по-високи дози инхалаторни кортикостероиди (доказателство A, таблица 1).
Първоначалната дневна доза ICS обикновено трябва да бъде 400-1000 mcg (по отношение на беклометазон), с повече тежко протичанеПри астма може да се препоръчат по-високи дози ИКС или да се започне лечение със системни кортикостероиди (C). Стандартните дози ICS (еквивалентни на 800 mcg беклометазон), ако са неефективни, могат да бъдат увеличени до 2000 mcg по отношение на беклометазон (A).
Данните за ефектите, свързани с дозата, като ПМ, са смесени. Така някои автори отбелязват дозозависимо увеличение на фармакодинамичните ефекти на това лекарство, докато други изследователи посочват, че употребата на ниски (100 mcg/ден) и високи дози (1000 mcg/ден) FP е почти еднакво ефективна.
Маса 1. РИзчислени еквивалентни дози ICS (mcg) A.G. Чучалин, 2002 модифициран
| ниско | Средно аритметично | Високо | ниско | Средно аритметично | Високо | |
| BDP (Beklozon Eco Easy Breathing, Beklat, Beklofort) | 200–500 | 500–1000 | > 1000 | 100- 400 | 400- 800 | > 800 |
| BUD (Будезонид, Будекорт) | 200-400 | 400-800 | > 800 | 100-200 | 200-400 | > 400 |
| ГРИП * | 500-1000 | 1000 2000 | > 2000 | 500 750 | 1000 1250 | > 1250 |
| FP (фликсотид, флокал) | 100-250 | 250-500 | > 500 | 100-200 | 200-500 | > 500 |
| TA* | 400 -1000 | 1000 2000 | > 2000 | 400 800 | 800 1200 | > 1200 |
* активни вещества, чиито препарати не са регистрирани в Украйна
Въпреки това, с увеличаване на дозата ICS,тежестта на техните системни нежелани реакции, докато в ниски и средни дози тези лекарстваатаките рядко причиняват клинично значима болкакъсни лекарствени реакции и се характеризират с добро съотношение риск/полза (ниво на доказателства А).
ИКС е с доказана висока ефективност, когато се прилага 2 пъти на ден; при използване на ICS 4 пъти на ден при същата дневна доза, ефективността на лечението се повишава леко (А).
Pedersen S. и др. показаха, че ниските дози ICS намаляват честотата на екзацербациите и необходимостта от бета2-агонисти, подобряват дихателната функция, но за по-добър контрол на възпалителния процес в дихателните пътища и максимално намаляване на бронхиалната хиперреактивност са необходими високи дози от тези лекарства.
Доскоро ICS не се използваше за лечение на екзацербации на астма, т.к те се считат за по-малко ефективни при екзацербация от системните кортикостероиди. Редица проучвания показват високата ефективност на приема на системни кортикостероиди по време на екзацербации на астма (ниво на доказателства А). Въпреки това, от 90-те години на миналия век, когато се появиха нови активни ICS (BUD и AF), те започнаха да се използват за лечение на екзацербации на астма. Редица клинични проучвания са доказали, че ефективността на ICS BUD и FP във високи дози в кратък курс (2 - 3 седмици) не се различава от ефективността на дексаметазон при лечение на белите дробовеи тежко обостряне на астма. Използването на инхалаторни кортикостероиди по време на обостряне на астма позволява да се постигне нормализиране на клиничното състояние на пациентите и показателите на дихателната функция, без да причинява странични системни ефекти.
Повечето проучвания установяват умерена ефективност на ICS при лечението на екзацербации на астма, която варира от 50 до 70% при използване на двойна доза (от дозата на основната терапия) на ПМ и повишаване на ефективността на лечението с допълнителна употреба на дългодействащия бета 2 агонист салметерол с 10 до 15 %. В съответствие с препоръките на международния консенсус за лечение на бронхиална астма, алтернатива на увеличаването на дозата на лекарството, ако е невъзможно да се осигури оптимален контрол на астмата с помощта на ICS в ниски и средни дози, е предписването на дългодействащи b- агонисти.
Подобреният ефект на ICS, когато се комбинира с дългодействащи бета2-адренергични рецепторни агонисти при пациенти с ХОББ, е доказан в рандомизирано, контролирано, двойно-сляпо проучване TRISTAN (Изпитване на инхалаторни стероиди и дългодействащи бета2-агонисти), което включва 1465 пациенти. При комбинирана терапия (FP 500 mcg + салметерол 50 mcg 2 пъти на ден) честотата на екзацербациите на ХОББ намалява с 25% в сравнение с плацебо. Комбинираната терапия осигурява повече изразен ефектпри пациенти с тежка ХОББ, при които от които първоначалният FEV1 е бил под 50% от очакваното th.
Ефективността на лекарствата, използвани за астма, до голяма степен зависи от начина на доставяне , което влияе на отлагането на лекарството в дихателните пътища. Белодробно отлагане на лекарства по време на употреба различни системидоставянето варира от 4 до 60% от приложената доза. Съществува ясна връзка между отлагането в белите дробове и клиничния ефект на лекарството. Въведени в клиничната практика през 1956 г., дозираните аерозолни инхалатори (MDI) са най-разпространените устройства за инхалация. При използване на MDI приблизително 10-30% от лекарството (в случай на инхалация без спейсер) навлиза в белите дробове и след това в системното кръвообращение. По-голямата част от лекарството, което е приблизително 70-80%, се установява в устната кухина и ларинкса и се поглъща. Грешките при използването на pMDI достигат 60%, което води до недостатъчно доставяне лекарствено веществонавлизат в дихателните пътища и по този начин намаляват ефективността на ICS терапията. Използването на спейсер ви позволява да намалите разпределението на лекарството в устната кухина с до 10% и да оптимизирате потока на активното вещество в дихателните пътища, т.к. не изисква абсолютна координация на действията на пациента.
Колкото по-тежка е астмата на пациента, толкова по-малко ефективна е терапията с конвенционалните дозирани аерозоли, тъй като само 20-40% от пациентите могат да възпроизведат правилната техника на инхалиране, когато ги използват. В тази връзка наскоро бяха създадени нови инхалатори, които не изискват координация на движенията на пациента по време на вдишване. При тези устройства за доставяне доставянето на лекарството се активира чрез вдишване на пациента; това са така наречените BOI (Breathe Operated Inhaler) - инхалатор, активиран с дишане. Те включват инхалатора Easi-Breath (леко дишане „леко дишане“). В момента Beclazon Eco Easy Breathing е регистриран в Украйна. Инхалаторите за сух прах (дипихалер (Flochal, Budecort), дискус (Flixotide (FP), Seretide - FP + салметерол), пулверизаторите са устройства за доставяне, които осигуряват оптимална доза ICS и намаляват нежеланите странични ефекти от терапията. BUD, прилаган чрез Turbuhaler, има същото ефект , като двойна доза BUD в дозиран аерозол.
Ранното започване на противовъзпалителна терапия с ИКС намалява риска от развитие на необратими промени в дихателните пътища и подобрява протичането на астмата. Късното започване на лечение с ICS впоследствие води до по-ниски резултати при функционалните тестове (Ниво на доказателства: C).
Рандомизираното, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване START (Лечение с инхалаторни стероиди като редовна терапия при проучване на ранна астма) показва, че колкото по-рано основна терапияпри БА, инхалаторни кортикостероиди, колкото по-леко протича заболяването. Резултатите от START бяха публикувани през 2003 г. Ефективността на ранната терапия с BUD се потвърждава от повишаване на показателите на дихателната функция.
Продължителното лечение с ИКС подобрява или нормализира белодробната функция, намалява дневните колебания в пиковия експираторен поток, необходимостта от бронходилататори и кортикостероиди за системно приложение, до пълното им премахване. Освен това, при продължителна употреба на лекарства, честотата на екзацербациите, хоспитализациите и смъртността на пациентите намалява.
нжеланите ефекти от ИКС или безопасността на лечението
Въпреки факта, че ICS имат локален ефект върху дихателните пътища, има противоречива информация за проявата на нежелани системни ефекти (AE) на ICS, от липсата им до изразени прояви, които представляват риск за пациентите, особено за децата. Тези НЕ включват потискане на функцията на надбъбречната кора, ефекти върху костния метаболизъм, синини и изтъняване на кожата, орална кандидоза и образуване на катаракта.
Убедително е доказано, че продължителната терапия с ИКС не води до значителна промяна в структурата на костната тъкан и не повлиява липиден метаболизъм, състояние на имунната система, не повишава риска от развитие на субкапсуларна катаракта. Въпреки това продължават да се обсъждат въпроси относно потенциалното въздействие на ICS върху скоростта на линейния растеж на децата и състоянието на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната (HPA) ос.
Проявите на системни ефекти се определят предимно от фармакокинетиката на лекарството и зависят от общото количество доставени кортикостероиди в системното кръвообращение (системна бионаличност)и изчистването на GCS. Следователно основният фактор, определящ ефективността и безопасността на ICS, е селективността на лекарството заотношение към дихателните пътища – наличие на високниска локална противовъзпалителна активност и ниска системна активност (Таблица 2).
таблица 2 . Селективност на ИКС и системна активност на ИКС
| ICS | Местна дейност | Системна активност | Съотношение локална/системна активност |
| ПЪПКА | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| БДП | 0,4 | 3,5 | 0,1 |
| ГРИП | 0,7 | 12,8 | 0,05 |
| TAA | 0,3 | 5,8 | 0,05 |
Безопасността на ICS се определя основно отТова се дължи на неговата бионаличност от стомашно-чревния тракт и е обратно пропорционална на него. ПеПероралната бионаличност на различни ICS варира от по-малко от 1% до 23%. ПримаИзползването на спейсер и изплакването на устата след вдишване значително намалява оралната бионаличностНаличност (ниво на доказателства B). Оралната бионаличност е почти нулева за AF и 6-13% за BUD, а инхалаторната бионаличност на ICS еварира от 20 (FP) до 39% (FLU).
Системната бионаличност на ICS е сумата от инхалаторната и пероралната бионаличност. BDP има системна бионаличност от приблизително 62%, което е малко по-високо от това на другите ICS.
ICS имат бърз клирънс, стойността му приблизително съвпада със стойността на чернодробния кръвен поток и това е една от причините за минималните прояви на системна NE. ICS навлизат в системното кръвообращение след преминаване през черния дроб главно под формата на неактивни метаболити, с изключение на активния метаболит на BDP - беклометазон 17-монопропионат (17-BMP) (приблизително 26%) и само малка част (от 23% от TAA до по-малко от 1% FP) - под формата на непроменено лекарство. По време на първото преминаване през черния дроб се инактивират приблизително 99% от FP и MF, 90% от BUD, 80-90% от TAA и 60-70% от BDP. Високата метаболитна активност на новите ICS (FP и MF, основната фракция, която осигурява тяхната системна активност, е не повече от 20% от приетата доза (обикновено не надвишава 750-1000 µg/ден)) може да обясни техния по-добър профил на безопасност в сравнение с към други ИКС и вероятността от развитие на клинично значими нежелани събития лекарствени феномениизключително ниски и ако има такива, те обикновено са леки и не изискват спиране на терапията.
Всички изброени системни ефекти на ICS са следствие от способността им, като GCS рецепторни агонисти, да повлияват хормоналната регулация в HPA оста. Следователно притесненията на лекари и пациенти, свързани с употребата на ICS, може да са напълно основателни. В същото време някои проучвания не са показали значителен ефект на ICS върху HPA оста.
Голям интерес представлява MF, нов ICS с много висока противовъзпалителна активност, който няма бионаличност. В Украйна той е представен само от спрей за нос Nasonex.
Някои типични ефекти на кортикостероидите никога не са били наблюдавани при употребата на инхалаторни кортикостероиди, като тези, свързани с имуносупресивните свойства на този клас лекарства или с развитието на субкапсуларна катаракта.
Таблица 3. СЪСсравнителни изследвания на ICS, които включват определяне на терапевтичния ефектДа сеTактивност и системна активност въз основа на изходните нива на серумен кортизол или ACTH аналогов стимулационен тест.
| Брой пациенти | ICS/дневна доза mcg от две лекарства | Ефективност (сутрешна PEF*) | Системна активност |
| 672 възрастни | FP/100, 200, 400, 800 iBDP/400 | FP 200 = BDP 400 | FP 400 = BDP 400 |
| 36 възрастни | BDP/1500 и BUD/1600 | BDP = BUD | BDP = BUD - няма ефект |
| 398 деца | BDP/400 и FP/200 | FP > BDP | FP = BDP - няма ефект |
| 30 възрастни | BDP/400 и BUD/400 | BDP = BUD | BDP = BUD - няма ефект |
| 28 възрастни | BDP/1500 и BUD/1600 | BDP = BUD | BDP = BUD |
| 154 възрастни | BDP/2000 и FP/1000 | FP = BDP | BDP > FP |
| 585 възрастни | BDP/1000 и FP/500 | FP = BDP | FP = BDP - няма ефект |
| 274 възрастни | BDP/1500 и FP/1500 | FP > BDP | BDP = AF – няма ефект |
| 261 възрастни | BDP/400 и FP/200 | FP = BDP | BDP > FP |
| 671 възрастни | BUD/1600 и FP/1000,2000 | FP 1000 > BUD, FP 2000 > BUD | FP 1000 = BUD, FP 2000 > BUD |
| 134 възрастни | BDP/1600 и FP/2000 | FP = BDP | FP > BDP |
| 518 възрастни | BUD/1600 и FP/800 | FP > BUD | BUD > FP |
| 229 деца | BUD/400 и FP/400 | FP > BUD | BUD > FP |
| 291 възрастни | TAA/800 и FP/500 | FP > TAA | FP = TAA |
| 440 възрастни | FLU/1000 и FP/500 | FP > ГРИП | FP = ГРИП |
| 227 възрастни | BUD/1200 и FP/500 | BUD = AF | BUD > FP |
Забележка: * PEF пиков експираторен поток
Зависимост на системния ефект на ИКС от дозаталекарството не е очевидно, резултатите от изследванията са противоречиви (Таблица 3). Неразглеждане на представените възникващи проблеми клинични случаикара те да се замислишопасности от дългосрочна терапия с високи дози ICS. Вероятно има пациенти, които са силно чувствителни към стероидна терапия. Предназначениевисоките дози ICS при такива лица могат да причинят повишена честота на системнистранични ефекти. Факторите, които определят високата чувствителност на пациента към GCS, все още не са известни. Може само да се отбележи, че броят на такиваИма много малко пациенти (4 описани случая на16 милиона пациенти/години само употребаFP от 1993 г.).
Най-голямото безпокойство е възможността ICS да повлияе на растежа на децата, тъй като тези лекарства обикновено се използват дълго време. Растежът на деца с астма, които не получават кортикостероиди под никаква форма, може да бъде повлиян от редица фактори, като: съпътстваща атопия, тежест на астмата, пол и др. Детската астма е вероятно да бъде свързана с известно забавяне на растежа, въпреки че не води до намаляване на окончателния ръст при възрастни. Поради многото фактори, които влияят на растежа при деца с астма, изследванията са съсредоточени загрижени за ефекта на инхалаторните кортикостероиди или системните кортикостероиди върху растежа,имат противоречиви резултати.
Локалните странични ефекти на ICS включват: кандидоза на устната кухина и орофаринкса, дисфония, понякога кашлица в резултат на дразнене на горните дихателни пътища, парадоксален бронхоспазъм.
При прием на ниски дози ICS, честотата на локалните странични ефекти е ниска. По този начин оралната кандидоза се среща при 5% от пациентите, използващи ниски дози ICS, и при до 34% от пациентите, използващи високи дози от тези лекарства. Дисфония се наблюдава при 5-50% от пациентите, използващи ICS; развитието му също е свързано с по-високи дози лекарства. В някои случаи, когато се използва ICS, може да се развие рефлексна кашлица. Парадоксален бронхоспазъм може да се развие в отговор на приложението на ICS, извършено с помощта на MDI. В клиничната практика употребата на бронходилататори често маскира този тип бронхоконстрикция.
По този начин ИКС са били и остават крайъгълният камък на терапията на астма при деца и възрастни. Безопасността на дългосрочната употреба на ниски и средни дози ICS е извън съмнение. Продължителното приложение на високи дози ICS може да доведе до развитие на системни ефекти, най-значимите от които са забавяне на CPR при деца и потискане на надбъбречната функция.
Последните международни препоръки за лечение на астма при възрастни и деца предполагат назначаването на комбинирана терапия с ИКС и дългодействащи бета-2 агонисти във всички случаи, когато приложението на ниски дози ИКС не постига ефект. Осъществимостта на този подход се потвърждава не само от по-високата му ефективност, но и от по-добрия профил на безопасност.
Предписването на високи дози ICS е препоръчително само ако комбинираната терапия е неефективна. Вероятно в този случай решението за използване на високи дози ICS трябва да бъде взето от пулмолог или алерголог. След постигане на клиничен ефект е препоръчително дозата на ICS да се титрира до най-ниската ефективна. В случай на продължително лечение на астма с високи дози ICS е необходимо наблюдение на безопасността, което може да включва измерване на CPR при деца и определяне на нивата на кортизол сутрин.
Ключът към успешната терапия е връзката между пациент и лекар и отношението на пациента към спазването на лечението.
Моля, не забравяйте, че това е обща настройка. Не е изключено индивидуален подходза лечение на пациенти с астма, когато лекарят избира лекарството, режима и дозата на неговото приложение. Ако лекарят, въз основа на препоръките на споразуменията за лечение на астма, се ръководи от своите знания, налична информация и личен опит, тогава успехът на лечението е гарантиран.
ЛИТЕРАТУРА
1. Глобална стратегия за управление и превенция на астма. Национални институти по здравеопазване, Национален институт за сърцето, белите дробове и кръвта. Ревизиран 2005 г. Публикация на NIH № 02-3659 // www.ginasthma.co m. Барнс Пи Джей. Ефикасност на инхалаторните кортикостероиди при астма. J Allergy Clin Immunol 1998; 102 (4 pt 1): 531-8.
2. Barnes NC, Hallet C., Harris A. Клиничен опит с флутиказон пропионат при астма: мета-анализ на ефикасността и системната активност в сравнение с будезонид и беклометазон дипропионат при доза от половината от микрограма или по-малко. Respira. Med., 1998; 92:95,104.
3. Pauwels R, Pedersen S, Busse W, et al. Ранна интервенция с будезонид при лека персистираща астма: рандомизирано, двойно-сляпо проучване. Lancet 2003; 361: 1071-76.
4. Основни положения на доклада на експертната група EPR-2: водещи тенденции в диагностиката и лечението на бронхиална астма. Национален институт за сърцето, белите дробове и кръвта. Публикация на NIH N 97-4051A. май 1997 г. / Прев. редактиран от А.Н. Цой. М., 1998.
5. Crocker IC, Church MK, Newton S, Townley RG. Глюкокортикоидите инхибират пролиферацията и секрецията на интерлевкин 4 и интерлевкин 5 от аероалергенспецифични Т-хелпер тип 2 клетъчни линии. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 80: 509-16.
6. Umland SP, Nahrebne DK, Razac S, et al. Инхибиторният ефект на локално активните глюкокортикоиди върху производството на IL4, IL5 и интерферон гама от култивирани първични CD4+ Т клетки. J. Allergy Clin. Immunol 1997; 100: 511-19.
7. Derendorf H. Фармакокинетика и фармакодинамични свойства на инхалаторни кортикостероиди в отн. за ефективност и безопасност. Respir Med 1997; 91 (допълнение A): 22-28.
8. Джонсън М. Фармакодинамика и фармакокинетика на инхалаторни глюкокортикоиди. J Allergy Clin Immunol 1996; 97: 169-76.
9. Brokbank W, Brebner H, Pengelly CDR. Хронична астма, лекувана с аерозолен хидрокортизон. Lancet 1956:807.
10. Изследователска група на Програмата за управление на астмата при деца. Дългосрочни ефекти на будезонид или недокромил при деца с астма // N. Engl. J.Med. – 2000. – кн. 343. – С. 1054-1063.
11. Suissa S, Ernst P. // J Allergy Clin Immunol.-2001.-Vol 107, N 6.-P.937-944.
12. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. // N Engl J Med.-2000.-Vol 343, N 5.-P.332. Липуърт Б. Дж., Джаксън К. М. Безопасност на инхалаторните и интраназалните кортикостероиди: уроци за новото хилядолетие // Безопасност на лекарствата. – 2000. – кн. 23. – С. 11–33.
13. Смоленов И.В. Безопасност на инхалаторните глюкокортикостероиди: нови отговори на стари въпроси // Атмосфера. Пулмология и алергология. 2002. № 3. – с. 10-14.
14. Burge P, Calverley P, Jones P, et al. Рандомизирано, двойно bling, плацебо контролирано проучване на флутиказон пропионат при пациенти с умерени до тежки хронични обструктивни белодробни заболявания: изпитването ISOLDE. BMJ 2000; 320: 1297-303.
15. Суточникова О.А., Черняев А.Л., Чучалин А.Г. Инхалаторни глюкокортикостероиди при лечение на бронхиална астма // Пулмология. –1995. – Том 5. – С. 78 – 83.
16. Allen D.B., Mullen M., Mullen B. Мета-анализ на ефекта на оралните и инхалаторните кортикостероиди върху растежа // J. Allergy Clin. Immunol. – 1994. – кн. 93. – С. 967-976.
17. Hogger P, Ravert J, Rohdewald P. Разтваряне, тъканно свързване и кинетика на рецепторно свързване на инхалаторни глюкокортикоиди. Eur Respir J 1993;6(доп.17):584S.
18. Цой А.Н. Фармакокинетични параметри на съвременните инхалаторни гликокортикостероиди // Пулмология. 1999. № 2. С. 73-79.
19. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. et al.. Обратимо конюгиране на будезонид с мастни киселини: нов механизъм за продължително задържане на локално приложен стероид в тъканта на дихателните пътища // Drug.metabol. Dispos. 1998 г.; v. 26 N 7: 623-630.A. K., Sjodin, Hallstrom G. Обратимо образуване на естери на мастни киселини на будезонид, антиастматичен глюкокортикоид, в човешки белодробни и чернодробни микрозоми // Лекарство. Метаболитен. Dispos. 1997 г.; 25: 1311-1317.
20. Van den Bosch J.M., Westermann C.J.J., Edsbacker J. et al. Връзка между белодробната тъкан и концентрациите в кръвната плазма на инхалиран будезонид // Biopharm Drug. Dispos. 1993 г.; 14:455-459.
21. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. и др.. Фармакологично значение на обратимото конюгиране на мастна киселина на будезонид, поставено в клетъчна линия на плъх in vitro // Am. J. Respira. клетка. Mol. Biol. 1998;19:1-9.
22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Отлагането на будезонид в белите дробове от Turbuhaler е два пъти по-голямо от това от p-MDI инхалатор с измерена доза под налягане // Eur. Respira. J. 1994; 10: 1839-1844
23. Derendorf H. Фармакокинетични и фармакодинамични свойства на инхалаторните кортикостероиди във връзка с ефикасността и безопасността // Respir. Med. 1997 г.; 91 (Допълнение A): 22-28
24. Jackson W. F. Терапия с небулизиран будезонид при научен и практически преглед на астмата. Оксфорд, 1995: 1-64
25. Trescoli-Serrano C., Ward WJ, Garcia-Zarco M. et al. Стомашно-чревна абсорбция на инхалиран будезонид и беклометазон: има ли значителен системен ефект? //Am. J. Respira. Крит. Care Med. 1995 г.; 151 (№ 4 част 2): A. Borgstrom L.E., Derom E., Stahl E. et al. Устройството за инхалиране влияе върху отлагането в белите дробове и бронходилататиращия ефект на тербуталин //Am. J. Respira. Крит. Care Med. 1996 г.; 153: 1636-1640.
26. Ayres J.G., Bateman E.D., Lundback E., Harris T.A.J. Висока доза флутиказон пропионат, 1 mg дневно, срещу флутиказон пропионат, 2 mg дневно, или будезонид, 1,6 mg дневно, при пациенти с хронична тежка астма // Eur. Respira. Дж. – 1995. – Т.8(4). – С. 579-586.
27. Boe J., Bakke P., Rodolen T. и др. Високи дози инхалаторни стероиди при астматици: умерено повишаване на ефикасността и потискане на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната (HPA) ос // Eur. Respira. Й. –1994. – кн. 7. – С. 2179-2184.
28. Dahl R., Lundback E., Malo J.L., et al. Проучване за дозиране на флутиказон пропионат при възрастни пациенти с умерена астма // Гърди. – 1993. – кн. 104. – С. 1352-1358.
29. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. et al. Беклометазон дипропионат: абсолютна бионаличност, фармакокинетика и метаболизъм след интравенозно, орално, интраназално и инхалаторно приложение при хора // J. Clin. Pharmacol. – 2001. – кн. 51. – С. 400-409.
30. Mollmann H., Wagner M., Meibohm B. et al., Фармакокинетична и фармакодинамична еволюция флутиказон пропионат след инхалаторно приложениеция // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 1999. – кн. 53. –С. 459–467.
31. Ninan T.K., Russell G. Астма, лечение с инхалаторни кортикостероиди и растеж // Arch. дис. дете. –1992. – кн. 67 (6). – С. 703 705.
32. Pedersen S., Byrne P. O. Сравнение на ефикасността и безопасността на инхалаторните кортикостероиди при астма // Eur. J. Алергия. Clin. Immunol. – 1997. – Т.52 (39). – С.1-34
33. Thompson P. I. Доставка на лекарства в малките дихателни пътища // Amer. J. Repir. Крит. Med. – 1998. – Т. 157. – С.199 – 202.
34. Boker J., McTavish D., Budesonide. Актуализиран преглед на неговите фармакологични свойства и терапевтична ефикасност при астма и ринит // Лекарства. –1992. – v. 44. – № 3. – 375 – 407.
35. Calverley P, Pauwels R, Vestibo J, et al. Комбиниран салметерол и флутиказон при лечението на хронична обструктивна белодробна болест: рандомизирано контролирано проучване. Lancet 2003; 361: 449-56.
36. Оценка на възпалението на дихателните пътища при астма / A.M. Виньола. J. Bousquet, P. Chanez и др. //Am. J. Respira. Крит. Care Med. – 1998. – Т. 157. – С. 184–187.
37. Яшина Л.О., Гогунска И.В. Ефикасност и безопасност на инхалаторните кортикостероиди при лечението на бронхиална астма // Астма и алергии. – 2002. № 2. – С. 21 – 26.
38. Ефективност и безопасност на инхалаторните кортикостероиди при контролиране на остри астматични пристъпи при деца, лекувани в спешното отделение: контролирано сравнително проучване с перорален преднизолон / B. Volovits, B. Bentur, Y. Finkelshtein et al. // J. Allergy Clin. Immunol. – 1998. – Т. 102. – № 4. – С.605 – 609.
39. Синопалников А.И., Клячкина И.Л. Средства за доставяне на лекарства в дихателните пътища при бронхиална астма // Руски медицински новини. -2003. No 1. стр. 15-21.
40. Никлас РА. Парадоксален бронхоспазъм, свързан с употребата на инхалаторни бета-агонисти. J Allergy Clin Immunol 1990; 85: 959-64.
41. Pedersen S. Астма: Основни механизми и клинично лечение. Изд. П. Дж. Барнс. Лондон 1992 г., стр. 701-722
42. Ебдън П., Дженкинс А., Хюстън Г. и др. Сравнение на две високи дози кортикостероидни аерозолни лечения, беклометазон дипропионат (1500 mcg/ден) и будезонид (1600 mcg/ден), за хронична астма // Thorax. – 1986. – кн. 41. – P.869-874.
43. Brown P.H., Matusiewicz S.P., Shearing C. и др.. Системни ефекти на високи дози инхалаторни стероиди: сравнение на беклометазон дипропионат и будезонид при здрави индивиди // Thorax. – 1993.– Кн. 48. – С. 967-973.
44. Безопасност на инхалаторните и интраназалните кортикостероиди: ползи за новото хилядолетие // Безопасност на лекарствата. –2000. – кн. 23. – С. 11–33.
45. Doull I.J.M., Freezer N.J., Holgate S.T. Растеж на деца преди пубертета с лека астма, лекувани с инхалаторен беклометазон дипропионат // Am. J.Respira. Крит. Care Med. – 1995. – кн. 151. – P.1715-1719.
46. Goldstein D.E., Konig P. Ефект на инхалаторен беклометазон дипропионат върху функцията на хипоталамусната хипофизна-надбъбречна ос при деца с астма // Педиатрия. – 1983. – кн. 72. – С. 60-64.
47. Камада A.K., Szefler S.J. Глюкокортикоиди и растеж при деца с астма // Pediatr. Алергичен имунол. – 1995. – кн. 6. – С. 145-154.
48. Prahl P., Jensen T., Bjerregaard-Andersen H. Адренокортикална функция при деца на аерозолна терапия с високи дози стероиди // Алергия. – 1987. – Т.42. – С. 541-544.
49. Priftis K., Milner A.D., Conway E., Honor J.W. Надбъбречна функция при астма // Arch. дис. дете. –1990. – кн. 65. – С. 838-840.
50. Balfour-Lynn L. Растеж и детска астма // Арх. дис. дете. – 1986. – кн. 61 (11). – С. 1049-1055.
51. Kannisto S., Korppi M., Remes K., Voutilainen R. Надбъбречна супресия, оценена чрез тест с ниска доза адренокортикотропин, и растеж при деца с астма, лекувани с инхалирани стероиди // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2000. – кн. 85. – С. 652 – 657.
52. Prahl P. Адренокортикална супресия след лечение с беклометазон дипропионат и будезонид // Clin. Exp. Алергия. – 1991. – кн. 21.– С. 145-146.
53. Tabachnik E., Zadik Z. Дневна секреция на кортизол по време на терапия с инхалаторен беклометазон дипропионат при деца с астма // J. Pediatr. –1991. – кн. 118. – С. 294-297.
54. Capewell S., Reynolds S., Shuttleworth D. и др.. Пурпура и изтъняване на кожата, свързани с висока доза инхалаторни кортикостероиди // BMJ. – 1990. Т.300. – С. 1548-1551.
Инхалаторните глюкокортикостероиди (ИКС) са лекарства от първа линия, които се използват за продължително лечение на пациенти с бронхиална астма (БА). Те ефективно блокират възпалителния процес в дихателните пътища и клиничните прояви положителен ефектСчита се, че ICS намалява тежестта на симптомите на заболяването и съответно намалява необходимостта от приемане на перорални глюкокортикостероиди (GCS), β 2 агонисти кратко действие, намаляване на нивото на възпалителни медиатори в бронхоалвеоларния лаваж, подобряване на показателите на белодробната функция, намаляване на вариабилността в техните колебания. За разлика от системните кортикостероиди, инхалаторните кортикостероиди имат висока селективност, изразено противовъзпалително и минимално минералокортикоидно действие. Когато се прилага чрез инхалация, приблизително 10-30% от номиналната доза се отлага в белите дробове. Процентът на отлагане зависи от ICS молекулата, както и от системата за доставяне на лекарството в дихателните пътища (дозирани аерозоли или сух прах), а когато се използва сух прах, делът на белодробното отлагане се удвоява в сравнение с използването на дозирани аерозоли , включително използването на разделители. По-голямата част от дозата ICS се поглъща, абсорбира от стомашно-чревния тракт и бързо се метаболизира в черния дроб, което осигурява висок терапевтичен индекс на ICS в сравнение със системния GCS
Лекарствата за локална инхалационна употреба включват флунизолид (Ingacort), триамцинолон ацетонид (TAA) (Azmacort), беклометазон дипропионат (BDP) (Becotide, Beclomet) и лекарства от модерно поколение: будезонид (Pulmicort, Benacort), флутиказон пропионат (FP) (Flixotide). , мометазон фуроат (MF) и циклезонид. За инхалационна употреба лекарствата се произвеждат под формата на аерозоли, сух прах с подходящи устройства за тяхното използване, както и разтвори или суспензии за използване с пулверизатори
Поради факта, че има много устройства за инхалация на ICS, както и поради недостатъчната способност на пациентите да използват инхалатори, е необходимо да се вземе предвид, че количеството ICS, доставяно в дихателните пътища под формата на аерозоли или сух прах се определя не само от номиналната доза на GCS, но и от характеристиките на устройствата за доставяне на лекарства - тип инхалатор, както и техниката на вдишване на пациента.
Въпреки факта, че ICS има локален ефект върху дихателните пътища, има противоречива информация за проявата на нежелани системни ефекти (AE) на ICS, от липсата им до изразени прояви, които представляват риск за пациентите, особено за децата. Тези НЕ включват потискане на функцията на надбъбречната кора, ефекти върху костния метаболизъм, синини и изтъняване на кожата и образуване на катаракта.
Проявите на системни ефекти се определят предимно от фармакокинетиката на лекарството и зависят от общото количество GCS, влизащо в системното кръвообращение (системна бионаличност, F) и клирънса на GCS. Въз основа на това може да се предположи, че тежестта на проявите на определени НЕ зависи не само от дозировката, но и в по-голяма степен от фармакокинетичните свойства на лекарствата.
Следователно, основният фактор, определящ ефективността и безопасността на ИКС, е селективността на лекарството по отношение на респираторния тракт - наличието на висока локална противовъзпалителна активност и ниска системна активност (Таблица 1).
В клиничната практика ICS се различават по стойността на терапевтичния индекс, който е съотношението между тежестта на клиничните (желани) ефекти и системните (нежелани) ефекти, следователно при висок терапевтичен индекс има по-добро съотношение ефект/риск .
Бионаличност
ИКС се абсорбират бързо от стомашно-чревния тракт и дихателните пътища. Абсорбцията на кортикостероиди от белите дробове може да бъде повлияна от размера на вдишаните частици, тъй като частици, по-малки от 0,3 mm, се отлагат в алвеолите и се абсорбират в белодробния кръвен поток.
При вдишване на аерозоли от инхалатори с дозирани дози през спейсър с голям обем (0,75 l - 0,8 l), процентът на доставяне на лекарството в периферните дихателни пътища се увеличава (5,2%). При използване на дозирани инхалатори с аерозоли или сух прах GCS чрез дисхалер, турбухалер и други устройства, само 10-20% от инхалираната доза се отлага в дихателните пътища, докато до 90% от дозата се отлага в орофарингеалната област и се поглъща. След това тази част от ICS, абсорбирана от стомашно-чревния тракт, навлиза в чернодробния кръвен поток, където по-голямата част от лекарството (до 80% или повече) се инактивира. IGS навлизат в системното кръвообращение предимно под формата на неактивни метаболити, с изключение на активния метаболит на BDP - беклометазон 17-монопропионат (17-BMP) (приблизително 26%) и само малка част (от 23% TAA до по-малко от 1% FP) - под формата на непроменено лекарство. Следователно системната перорална бионаличност (Fora1) на ICS е много ниска, почти нулева.
Трябва обаче да се има предвид, че част от дозата на ICS [приблизително 20% от номинално приетата доза, а в случай на BDP (17-BMP) - до 36%], навлизайки в дихателните пътища и бързо абсорбиран, навлиза в системното кръвообращение. Освен това, тази част от дозата може да причини извънбелодробна системна NE, особено когато се предписват високи дози ICS и тук типът на използвания ICS инхалатор е от голямо значение, тъй като когато сух будезонид на прах се вдишва през турбухалер, отлагането в белите дробове от лекарството се увеличава 2 пъти или повече в сравнение с вдишването на дозирани аерозоли.
По този начин, високият процент на отлагане на лекарството в интрапулмонарния респираторен тракт обикновено осигурява по-добър терапевтичен индекс за тези ICS, които имат ниска системна бионаличност, когато се прилагат орално. Това се отнася например за BDP, който има системна бионаличност поради чревна абсорбция, за разлика от будезонид, който има системна бионаличност главно поради белодробна абсорбция.
За ICS с нулева бионаличност след перорална доза (флутиказон), естеството на устройството и техниката на инхалация определят само ефективността на лечението, но не влияят на терапевтичния индекс.
Следователно, когато се оценява системната бионаличност, е необходимо да се вземе предвид общата бионаличност, т.е. не само ниската перорална бионаличност (почти нула за флутиказон и 6-13% за будезонид), но и инхалаторната бионаличност, средните стойности от които варират от 20 (FP) до 39% (флунизолид) ().
За ICS с висока фракция на инхалаторна бионаличност (будезонид, FP, BDP), системната бионаличност може да се увеличи при наличие на възпалителни процеси в лигавицата на бронхиалното дърво. Това е установено в сравнително проучване на системните ефекти въз основа на нивото на намаляване на плазмения кортизол след еднократно приложение на будезонид и BDP в доза от 2 mg на 22 часа при здрави пушачи и непушачи. Трябва да се отбележи, че след вдишване на будезонид, нивата на кортизол при пушачите са с 28% по-ниски, отколкото при непушачите.
Това доведе до извода, че при наличие на възпалителни процеси в лигавицата на дихателните пътища при астма и хроничен обструктивен бронхит, системната бионаличност на тези ICS, които имат белодробна абсорбция (в това проучване будезонид, но не BDP, който има чревната абсорбция) може да се промени.
Голям интерес представлява mometasone furoate (MF), нов ИКС с много висока противовъзпалителна активност, който няма бионаличност. Има няколко версии, обясняващи това явление. Според първия от тях 1 MF от белите дробове не навлиза незабавно в системното кръвообращение, като будезонид, който се задържа дълго време в дихателните пътища поради образуването на липофилни конюгати с мастни киселини. Това се обяснява с факта, че МФ има силно липофилна фуроатна група на С17 позиция на молекулата на лекарството, поради което навлиза в системното кръвообращение бавно и в количества, недостатъчни за откриване. Според втората версия МФ се метаболизира бързо в черния дроб. Третата версия казва: агломератите на лактоза-MF причиняват ниска бионаличност поради намаляване на степента на разтворимост. Според четвъртата версия МФ се метаболизира бързо в белите дробове и поради това не достига до системното кръвообращение при вдишване. И накрая, предположението, че МФ не навлиза в белите дробове, не се потвърждава, тъй като има доказателства за високата ефективност на МФ в доза от 400 mcg при пациенти с астма. Следователно първите три версии могат до известна степен да обяснят липсата на бионаличност на MF, но този въпрос изисква допълнително проучване.
Следователно, системната бионаличност на ICS е сумата от инхалаторната и пероралната бионаличност. Флунизолид и беклометазон дипропионат имат системна бионаличност от приблизително 60 и 62%, съответно, което е малко по-високо от сбора на пероралната и инхалаторната бионаличност на други ИКС.
Наскоро беше предложено ново лекарство ICS е циклезонид, чиято орална бионаличност е практически нулева. Това се обяснява с факта, че циклезонидът е пролекарство, неговият афинитет към GCS рецепторите е почти 8,5 пъти по-нисък от този на дексаметазон. Въпреки това, при навлизане в белите дробове, лекарствената молекула е изложена на ензими (естерази) и се трансформира в своята активна форма (афинитет активна формалекарството е 12 пъти по-високо от това на дексаметазон). В тази връзка циклезонидът е лишен от редица нежелани странични реакции, свързани с навлизането на ICS в системното кръвообращение.
Комуникация с протеини на кръвната плазма
ICS имат доста висока връзка с протеините на кръвната плазма (); за будезонид и флутиказон тази връзка е малко по-висока (88 и 90%) в сравнение с флунизолид и триамцинолон - съответно 80 и 71%. Обикновено нивото на свободната фракция на лекарството в кръвната плазма е от голямо значение за проявата на фармакологичната активност на лекарствата. За съвременните, по-активни ICS - будезонид и FP, той е съответно 12 и 10%, което е малко по-ниско от това за флунизолид и TAA - 20 и 29%. Тези данни могат да показват, че в проявата на активността на будезонид и AF, в допълнение към нивото на свободната фракция на лекарствата, други фармакокинетични свойства на лекарствата също играят важна роля.
Обем на разпределение
Обемът на разпределение (Vd) на ICS показва степента на разпределение на лекарството в извънбелодробната тъкан. Голям Vd показва, че по-голяма част от лекарството се разпределя в периферните тъкани. Въпреки това, голям Vd не може да служи като индикатор за висока системна фармакологична активност на ICS, тъй като последната зависи от количеството на свободната фракция на лекарството, което може да взаимодейства с GCR. На нивото на равновесна концентрация най-високият Vd, многократно по-висок от този показател за други ICS, е открит при ПМ (12,1 l/kg) (); в този случай това може да показва високата липофилност на ЕР.
Липофилност
Фармакокинетичните свойства на ICS на тъканно ниво се определят предимно от тяхната липофилност, която е ключов компонент за проявата на селективност и време на задържане на лекарството в тъканите. Липофилността повишава концентрацията на ICS в респираторния тракт, забавя освобождаването им от тъканите, повишава афинитета и удължава връзката с GCR, въпреки че оптималната липофилност на ICS все още не е определена.
Липофилността е най-силно изразена при FP, следван от BDP, будезонид, а ТАА и флунизолид са водоразтворими лекарства. Силно липофилните лекарства - FP, будезонид и BDP - се абсорбират по-бързо от дихателните пътища и остават по-дълго в тъканите на дихателните пътища в сравнение с неинхалаторните кортикостероиди - хидрокортизон и дексаметазон, предписани чрез инхалация. Този факт може да обясни относително незадоволителното антиастматично действие и селективност на последното. Високата селективност на будезонид се доказва от факта, че неговата концентрация в дихателните пътища 1,5 часа след вдишване на 1,6 mg от лекарството е 8 пъти по-висока, отколкото в кръвната плазма, и това съотношение се запазва за 1,5-4 часа след вдишване Друго изследване показва широко разпространение на FP в белите дробове, като 6,5 часа след приема на 1 mg от лекарството се откриват високи концентрации на FP в белодробната тъкан и ниски в плазмата, в съотношение от 70:1 до 165:1.
Следователно е логично да се предположи, че повече липофилни ICS могат да се отлагат върху лигавицата на дихателните пътища под формата на „микродепо“ от лекарства, което им позволява да удължат локалния си противовъзпалителен ефект, тъй като е необходимо повече от 5-8 часа за разтваряне на кристали BDP и FP в бронхиалната слуз, докато за будезонид и флунизолид, които имат бърза разтворимост, този показател е съответно 6 минути и по-малко от 2 минути. Доказано е, че водоразтворимостта на кристалите, която осигурява разтворимостта на GCS в бронхиалната слуз, е важно свойство при проявата на локална активност на ICS.
Друг ключов компонент за проявата на противовъзпалителната активност на ICS е способността на лекарствата да се задържат в тъканите на дихателните пътища. In vitro проучвания, проведени върху препарати от белодробна тъкан, показват, че способността на ICS да остава в тъканите корелира доста тясно с липофилността. Тя е по-висока за FP и беклометазон, отколкото за будезонид, флунизолид и хидрокортизон. В същото време in vivo проучвания показват, че върху трахеалната мукоза на плъхове будезонидът и FP се задържат по-дълго в сравнение с BDP, а будезонидът се задържа по-дълго от FP. През първите 2 часа след интубация с будезонид, FP, BDP и хидрокортизон, освобождаването на радиоактивен етикет (Ra-маркер) от трахеята за будезонид е бавно и възлиза на 40% спрямо 80% за FP и BDP и 100% за хидрокортизон . През следващите 6 часа се наблюдава допълнително увеличение на освобождаването на будезонид с 25% и BDP с 15%, докато при ПМ няма допълнително увеличение на освобождаването на Ra-tag.
Тези данни противоречат на общоприетото мнение, че има връзка между липофилността на ICS и способността им да се свързват с тъканите, тъй като по-малко липофилният будезонид се задържа по-дълго от FP и BDP. Този факт трябва да се обясни с факта, че под действието на ацетил-коензим А и аденозинтрифосфат, хидроксилната група на будезонид при въглеродния атом в позиция 21 (С-21) се заменя с естер на мастна киселина, т.е. естерификация на будезонид се получава с образуването на будезонидни конюгати с мастни киселини. Този процес протича вътреклетъчно в тъканите на белите дробове и дихателните пътища и в чернодробните микрозоми, където се идентифицират естери на мастни киселини (олеати, палмитати и др.). Конюгирането на будезонид в дихателните пътища и белите дробове става бързо, тъй като вече 20 минути след прилагане на лекарството 70-80% от Ra-етикета се определя под формата на конюгати и 20-30% под формата на непокътнат будезонид, докато след 24 часа само 3,2% от конюгатите от първоначалното ниво на конюгация и в същата пропорция те са открити в трахеята и белите дробове, което показва липсата на неидентифицирани метаболити. Конюгатите на будезонид имат много нисък афинитет към GCR и следователно нямат фармакологична активност.
Вътреклетъчно конюгиране на будезонид с мастни киселини може да настъпи в много типове клетки и будезонидът може да се натрупа в неактивна, но обратима форма. Липофилните конюгати на будезонид се образуват в белите дробове в същите пропорции, както в трахеята, което показва липсата на неидентифицирани метаболити. Конюгатите на будезонид не се откриват в плазмата или периферните тъкани.
Конюгираният будезонид се хидролизира от вътреклетъчни липази, като постепенно се освобождава фармакологично активен будезонид, който може да удължи насищането на рецептора и да удължи глюкокортикоидната активност на лекарството.
Ако будезонидът е приблизително 6-8 пъти по-малко липофилен от FP и съответно 40 пъти по-малко липофилен в сравнение с BDP, тогава липофилността на будезонидните конюгати с мастни киселини е десетки пъти по-висока от липофилността на интактния будезонид (Таблица 3), отколкото обяснява продължителността на престоя му в тъканите на дихателните пътища.
Проучванията показват, че естерификацията на будезонид с мастната киселина води до удължаване на неговата противовъзпалителна активност. При пулсиращо приложение на будезонид се наблюдава удължаване на ефекта на GCS, за разлика от AF. В същото време, при in vitro проучване, при постоянно присъствие на FP, той е 6 пъти по-ефективен от будезонид. Това може да се обясни с факта, че FP се отстранява по-лесно и бързо от клетките, отколкото по-конюгирания будезонид, което води до приблизително 50-кратно намаляване на концентрацията на FP и, съответно, неговата активност).
Така след вдишване на будезонид се образува "депо" на неактивното лекарство в дихателните пътища и белите дробове под формата на обратими конюгати с мастни киселини, което може да удължи неговата противовъзпалителна активност. Това несъмнено е от голямо значение за лечението на пациенти с астма. Що се отнася до BDP, който е по-липофилен от FP (Таблица 4), времето му на задържане в тъканите на дихателните пътища е по-кратко от това на FP и съвпада с този показател за дексаметазон, който очевидно е резултат от хидролизата на BDP до 17-BMP. и беклометазон, като липофилността на последния и дексаметазона е еднаква. Освен това, в in vitro проучване, продължителността на пребиваване на Ra етикета в трахеята след инхалиране на BDP е по-дълго, отколкото след неговата перфузия, което е свързано с много бавното разтваряне на кристалите BDP, отложени в респираторните лумени по време на вдишване.
Дългосрочният фармакологичен и терапевтичен ефект на ICS се обяснява с връзката на GCS с рецептора и образуването на комплекса GCS + GCR. Първоначално будезонид се свързва с GCR по-бавно от AF, но по-бързо от дексаметазон, но след 4 часа няма разлика в общото количество на свързване с GCR между будезонид и AF, докато за дексаметазон е само 1/3 от свързаната фракция на ПМ и будезонид.
Дисоциацията на рецептора от комплекса GCS+GCR се различава между будезонид и FP; в сравнение с FP, будезонидът се дисоциира по-бързо от комплекса. Продължителността на комплекса будезонид + рецептор in vitro е 5-6 часа, тази цифра е по-ниска в сравнение с FP (10 часа) и 17-BMP (8 часа), но по-висока от дексаметазон. От това следва, че разликите в локалната тъканна връзка на будезонид, FP, BDP не се определят на рецепторно ниво, а разликите в степента на неспецифична връзка на GCS с клетъчни и субклетъчни мембрани имат преобладаващо влияние върху разликата в показателите.
Както е показано по-горе (), FP има най-голям афинитет към GCR (приблизително 20 пъти по-висок от този на дексаметазон, 1,5 пъти по-висок от този на 17-BMP и 2 пъти по-висок от този на будезонид). Афинитетът на ICS към GCS рецептора може също да бъде повлиян от конфигурацията на GCS молекулата. Например, в будезонид, неговите дясно- и лявовъртящи изомери (22R и 22S) имат не само различен афинитет към GCR, но и различна противовъзпалителна активност (Таблица 4).
Афинитетът на 22R към GCR е повече от 2 пъти по-голям от афинитета на 22S, а будезонидът (22R22S) заема междинна позиция в тази градация, неговият афинитет към рецептора е 7,8, а силата на потискане на отока е 9,3 (на параметрите на дексаметазон се приемат за 1,0 ) (Таблица 4).
Метаболизъм
BDP бързо, в рамките на 10 минути, се метаболизира в черния дроб, за да образува един активен метаболит - 17-BMP и два неактивни - беклометазон 21-монопропионат (21-BMN) и беклометазон.
В белите дробове, поради ниската разтворимост на BDP, която е определящ фактор за степента на образуване на 17-BMP от BDP, образуването на активния метаболит може да се забави. Метаболизмът на 17-BMP в черния дроб се извършва 2-3 пъти по-бавно от, например, метаболизма на будезонид, което може да бъде ограничаващ фактор при прехода на BMP към 17-BMP.
TAA се метаболизира, за да образува 3 неактивни метаболита: 6β-триокситриамцинолон ацетонид, 21-карбокситриамцинолон ацетонид и 21-карбокси-6β-хидрокситриамцинолон ацетонид.
Флунизолидът образува основния метаболит - 6β-хидроксифлунизолид, чиято фармакологична активност е 3 пъти по-голяма от активността на хидрокортизона и има полуживот от 4 часа.
FP бързо и напълно се инактивира в черния дроб с образуването на един частично активен (1% от активността на FP) метаболит - 17β-карбоксилна киселина.
Будезонид се метаболизира бързо и напълно в черния дроб с участието на цитохром p450 3A (CYP3A) с образуването на 2 основни метаболита: 6β-хидроксибудезонид (образува и двата изомера) и 16β-хидроксипреднизолон (образува само 22R). И двата метаболита имат слаба фармакологична активност.
Мометазон фуроат (фармакокинетичните параметри на лекарството са изследвани при 6 доброволци след инхалация на 1000 mcg - 5 инхалации на сух прах с радиоактивен маркер): 11% от радиомаркирания в плазмата се определя след 2,5 часа, тази цифра се увеличава до 29% след 48 часа. Екскрецията на радиоактивен маркер с жлъчката е 74%, а в урината 8%, общото количество достига 88% след 168 часа.
Кетоконазол и циметидин могат да повишат плазмените нива на будезонид след перорално приложена доза в резултат на блокада на CYP3A.
Клирънс и полуживот
ICS има бърз клирънс (CL), стойността му приблизително съвпада със стойността на чернодробния кръвен поток и това е една от причините за минимални прояви на системна NE. От друга страна, бързото изчистване осигурява на ICS висок терапевтичен индекс. Клирънсът на ICS варира от 0,7 l/min (TAA) до 0,9-1,4 l/min (FP и будезонид, като в последния случай има зависимост от приетата доза). Системният клирънс за 22R е 1,4 l/min, а за 22S 1,0 l/min. Най-бързият клирънс, надвишаващ скоростта на чернодробния кръвоток, е установен при BDP (150 l/h, а според други данни - 3,8 l/min, или 230 l/h) (), което предполага наличието на екстрахепатален метаболизъм на BDP, в този случай в белите дробове, което води до образуването на активния метаболит 17-BMP. Клирънсът на 17-BMP е 120 l/h.
Полуживотът (T1/2) от кръвната плазма зависи от обема на разпределение и големината на системния клирънс и показва промени в концентрацията на лекарството с течение на времето. За ICS T1/2 от кръвна плазма варира в широки граници - от 10 минути (BDP) до 8-14 часа (AF) (). T1/2 на други ICS е доста кратък - от 1,5 до 2,8 часа (TAA, флунизолид и будезонид) и 2,7 часа за 17-BMP. За флутиказон T1/2 след интравенозно приложение е 7-8 часа, докато след инхалация от периферната камера тази цифра е 10 часа. Има и други данни, например, ако Т1/2 от кръвната плазма след интравенозно приложение е равно на 2,7 (1,4-5,4) часа, тогава Т1/2 от периферната камера, изчислено според трифазния модел, е средно 14 . 4 часа (12,5-16,7 часа), което е свързано с относително бърза абсорбция на лекарството от белите дробове - T1/2 2 (1,6-2,5) часа в сравнение с бавното му системно елиминиране. Последното може да доведе до натрупване на лекарството при продължителна употреба, което беше показано след седемдневно приложение на FP чрез дискахалер в доза от 1000 mcg 2 пъти дневно на 12 здрави доброволци, при които концентрацията на FP в кръвната плазма се повишава 1,7 пъти в сравнение с концентрацията след еднократна доза от 1000 mcg. Натрупването е придружено от повишаване на потискането на плазмените нива на кортизол (95% срещу 47%).
Заключение
Бионаличността на инхалаторните кортикостероиди зависи от молекулата на лекарството, от системата за доставяне на лекарството в дихателните пътища, от техниката на инхалиране и др. При локално приложение на инхалаторни кортикостероиди лекарствата се улавят значително по-добре от дихателните пътища, остават по-дълго в тъканите на дихателните пътища и се осигурява висока селективност на лекарствата, особено флутиказон пропионат и будезонид, по-добро съотношение ефект/риск и висок терапевтичен индекс на лекарствата. Вътреклетъчната естерификация на будезонид с мастни киселини в тъканите на дихателните пътища води до локално задържане и образуване на "депо" на неактивен, но бавно регенериращ свободен будезонид. Освен това голямото вътреклетъчно снабдяване на конюгиран будезонид и постепенното освобождаване на свободен будезонид от конюгираната форма може да удължи рецепторното насищане и противовъзпалителната активност на будезонид, въпреки по-ниския му афинитет към GCS рецептора в сравнение с флутиказон пропионат и беклометазон монопропионат. Към днешна дата има ограничена информация за фармакокинетични проучвания на много обещаващо и високоефективно лекарствомометазонов фуроат, който при липса на бионаличност при инхалационно приложениеВисока противовъзпалителна активност се установява при пациенти с астма.
Дългосрочната експозиция и забавеното насищане на рецепторите удължават противовъзпалителната активност на будезонид и флутиказон в дихателните пътища, което може да служи като основа за еднократна доза лекарства.
За въпроси относно литературата, моля, свържете се с редактора
Литература
- Affrime M. B., Cuss F., Padhi D. et al. Бионаличност и метаболизъм на мометазон фуроат след приложение чрез инхалатори с дозирана доза и сух прах при здрави доброволци // J. Clin. Pharmacol. 2000: 40; 1227-1236.
- Barnes P. J. Инхалаторни глюкокортикоиди: нови разработки, свързани с актуализирането на насоките за лечение на астма // Respir. Med. 1996 г.; 9: 379-384
- Barnes P. J., Pedersen S., Busse W. W. Ефикасност и безопасност на инхалаторните кортикостероиди // Am. J. Respira. Крит. Care Med 1998; 157: 51-53
- Barry P. W., Callaghan C. O. Инхалационно доставяне на лекарства от седем различни спейсър устройства Thorax 1996; 51: 835-840.
- Borgstrom L.E., Derom E., Stahl E. et al. Устройството за инхалиране влияе върху отлагането в белите дробове и бронходилататиращия ефект на тербуталин //Am. J. Respira. Крит. Care Med. 1996 г.; 153: 1636-1640.
- Brattsand R. Какви фактори определят противовъзпалителната активност и селективността на инхалаторните стероиди // Eur. Respira. Rev. 1997 г.; 7: 356-361.
- Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. et al. Беклометазон дипропионат: абсолютна бионаличност, фармакокинетика и метаболизъм след интравенозно, перорално, интраназално и инхалаторно приложение при мъже // Br. J. Clin. Pharmacol. 2001 г.; 51: 400-409.
- Derendorf H. Фармакокинетични и фармакодинамични свойства на инхалаторните кортикостероиди във връзка с ефикасността и безопасността // Respir. Med. 1997 г.; 91 (Допълнение A): 22-28.
- Esmailpour N., Hogger P., Rabe K. F. et al. Разпределение на инхалиран флутиказон пропионат между човешка белодробна тъкан и серум in vivo // Eur. Respira. J. 1997; 10: 1496-1499.
- Насоки за диагностика и лечение на астма. Доклад на експертната група, № 2. Национални институти по здравеопазване, Bethesda, MD. (NIP публикация № 97-4051).
- Hogger P., Ravert J., Rohdewald P. Разтваряне, тъканно свързване и кинетика на рецепторно свързване на инхалирани глюкокортикоиди // Eur. Resip. J. 1993; 6: (Допълнение 17): 584 s.
- Hogger P., Rohdewald P. Кинетика на свързване на флутиказон пропионат към човешкия глюкокортикоиден рецептор. Стероиди 1994; 59: 597-602.
- Hogger P., Erpenstein U., Sorg C. et al Рецепторен афинитет, протеинова експресия и клинична ефикасност на инхалаторни глюкокортикоиди // Am. J. Respira. Крит. Care Med. 1996 г.; 153: A 336.
- Jackson W. F. Терапия с небулизиран будезонид при научен и практически преглед на астмата. Оксфорд, 1995: 1-64.
- Jenner W.N., Kirkham D.J. Имуноанализ на беклометазон 17-, 21-дипропионат и метаболити. В: Reid E, Robinson JD, Wilson I, eds. Биоанализ на лекарства и метаболити, Ню Йорк, 1988: 77-86.
- Kenyon C.J., Thorsson L., Borgstrom L. Намаляване на отлагането в белите дробове на будезонид аерозол под налягане в резултат на статична промяна? В пластмасови спейсър устройства // Доставка на лекарства в белите дробове. 1996 г.; 7: 17-18.
- Miller-Larsson A., Maltson R.H., Ohlsson D. et al. Продължително освобождаване от тъканта на дихателните пътища на глюкокортикоди будезонил и флутиказон пропионат в сравнение с беклометазон дипропионат и хидрокортизон (резюме) // Am. J. Respira. Крит. Care Med. 1994 г.; 149:A466.
- Miller-Larsson A., Maltson R.H., Hjertberg E. et al. Обратимо конюгиране на будезонид с мастни киселини: нов механизъм за продължително задържане на локално приложен стероид в тъканта на дихателните пътища // Лекарство. метаболизъм. Dispos. 1998 г.; v. 26 N 7: 623-630.
- Pedersen S., Byrne P. O. Сравнение на ефикасността и безопасността на инхалаторните кортикостероиди при астма // Eur J Allergy Clin Immunol 1997; 52 (Допълнение 39): 1-34
- Selroos O., Pietinalho A., Lofroos A. B., Riska A. Високите дози са по-ефективни от ниските дози инхалаторни кортикостероиди при започване на лечение при пациенти с умерено тежка астма (резюме) // Am. J. Respira. Крит. Care Med. 1997 г.; 155: A 349.
- Thorsson L, Dahlstrom K, Edsbacker S et al. Фармакокинетика и системни ефекти на инхалиран флутиказон пропионат при здрави индивиди // Br. J. Clin. Pharmacol. 1997 г.; 43: 155-161.
- Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Отлагането на будезонид в белите дробове от Turbuhaler е два пъти по-голямо от това от дозиран инхалатор под налягане p-MDI // Eur. Respira. J. 1994; 10: 1839-1844.
- Tood G., Danlop K. Cason D., Shields M. Надбъбречна супресия при деца с астма, лекувани с висока доза флутиказон пропионат (резюме) // Am. J. Respira. Крит. Care Med. 1997 г.; 155. № 4 (част 2 от 2 части): A 356l.
- Trescoli-Serrano C., Ward WJ, Garcia-Zarco M. et al. Стомашно-чревна абсорбция на инхалиран будезонид и беклометазон: има ли значителен системен ефект? //Am. J. Respira. Крит. Care Med. 1995 г.; 151 (№ 4 част 2): A 3753.
- Tunec A. K., Sjodin, Hallstrom G. Обратимо образуване на естери на мастни киселини на будезонид, антиастматичен глюкокортикоид, в човешки белодробни и чернодробни микрозоми // Лекарство. Метаболитен. Dispos. 1997 г.; 25: 1311-1317.
- Van den Bosch J.M., Westermann C.J.J., Edsbacker J. et al. Връзка между белодробната тъкан и концентрациите в кръвната плазма на инхалиран будезонид // Biopharm Drug. Dispos. 1993 г.; 14: 455-459.
- Wieslander E., Delander E.L., Jarkelid L. et al. Фармакологично значение на обратимото конюгиране на мастна киселина на будезонид, поставен в клетъчна линия на плъх in vitro // Am. J. Respira. клетка. Mol. Biol. 1998 г.; 19:1-9.
- Wurthwein G., Render S., Rodhewald P. Липофилност и рецепторен афинитет на глюкокортикоиди // Pharm Ztg. Уис. 1992 г.; 137: 161-167.
- Dietzel K. и др. Циклезонид: стероид за активиране на място // Prog. Respira. Рез. Базел. Каргер. 2001: с. 31; стр. 91-93.