Провоспалительные и противовоспалительные цитокины. Цитокины при заболеваниях органов пищеварения Что такое цитокины

Вы когда-нибудь слышали о цитокинах? Термин «цитокин» происходит от комбинации двух греческих слов: «цито» означает клетку и «кинос» означает движение. Противовоспалительные цитокины играют важную роль как в здоровье, так и в болезнях, особенно когда речь идет о воспалительных состояниях, аутоиммунных заболеваниях, хронических и острых инфекциях, травмах, проблемах с зачатием и беременностью, и даже раком ().

Согласно одной научной статье, которая подчеркивает роль цитокинов в здоровье женщин, включая преждевременные роды и эндометриоз, «прогресс в понимании биологии цитокинов привел к пониманию важности цитокинов во всех областях медицины» ().

Так что же такое цитокины? Они представляют собой категорию небольших белков, которые обеспечивают связь между клетками. Существует несколько семейств цитокинов, которые вырабатываются по-разному, ведут себя по-разному и имеют разную активность в организме.

С другой стороны, противовоспалительные цитокины могут помочь нам бороться с инфекциями и оказывать положительное влияние на нашу иммунную систему и воспаление. Однако, когда некоторые цитокины не ведут себя идеально или перепроизводятся, это может привести к заболеванию.

Может быть трудно объяснить цитокины без чрезмерного научного языка, но лучше понимая эти мощные молекулы, мы можем улучшить или даже предотвратить некоторые очень распространенные, но серьезные проблемы со здоровьем, включая артрит, рак и многое другое.

Что такое цитокины

Простое определение цитокинов: группа белков, созданных иммунной системой, которые действуют как химические мессенджеры. Цитокины представляют собой белки, пептиды или гликопротеины, секретируемые лимфоцитами и моноцитами, которые регулируют иммунные ответы, гемопоэз и развитие лимфоцитов ().

Эти мелкие белки действуют как посредники между клетками, и занимаются передачей жизненно важной информации, которая влияет на многие вещи в организме, начиная от эмбрионального развития до модуляции структуры кости и поддержания гомеостаза (). Цитокины, вероятно, наиболее известны своей ключевой ролью в качестве медиаторов и регуляторов воспалительных реакций. Они на самом деле способны стимулировать движение клеток к участкам инфекции, травм и воспалений.

Цитокины секретируются другими типами клеток в высоких концентрациях и могут влиять либо на клетку происхождения (аутокринное действие), на ближайшие к ним клетки (паракринное действие) или на отдаленные клетки (эндокринное или системное действие) (). Как правило, цитокины могут действовать синергически (работая вместе) или антагонистически (действуя в оппозиции). Существует несколько различных групп или семейств цитокинов, которые структурно сходны, но имеют разнообразный спектр функций.

Классификация цитокинов

Выделяют несколько подкатегорий цитокинов, которые включают как провоспалительные, так и противовоспалительные цитокины.

Статьи по теме:

Провоспалительные цитокины в основном продуцируются активированными макрофагами и участвуют в активизации воспалительных реакций.

Научные данные связывают эти провоспалительные белки с различными заболеваниями, а также с процессом патологической боли. Между тем, противовоспалительные цитокины являются молекулами, которые помогают регулировать иммунную систему и контролировать провоспалительный ответ цитокинов ().

Согласно классификации цитокинов, существуют следующие основные семейства цитокинов и их ключевые характеристики или действия: ( , )

  • Хемокины: прямая миграция клеток, адгезия и активация
  • Интерфероны: противовирусные белки
  • Интерлейкины: разнообразие действий, зависящих от типа клеток интерлейкина
  • Монокины : мощные молекулы, вырабатываемые моноцитами и макрофагами, которые помогают направлять и регулировать иммунные реакции
  • Лимфокины. Белковые медиаторы, как правило, вырабатываются лимфоцитами (лейкоцитами) для направления реакции иммунной системы путем передачи сигналов между ее клетками.
  • Фактор некроза опухоли: регулирует воспалительные и иммунные реакции

Есть также эритропоэтин, также называемый гемопоэтин, который является цитокиновым гормоном, который регулирует выработку эритроцитов (эритроцитов).

Свойства цитокинов

1. Регулирование иммунной системы

Цитокины играют очень важную роль в нашем иммунном ответе. Двумя основными продуцентами цитокинов являются Т-хелперные клетки и макрофаги. Что это такое? Т-хелперные клетки помогают другим клеткам в иммунном ответе, распознавая чужеродные антигены и секретируя цитокины, которые затем активируют Т и В-клетки. Макрофаги окружают и убивают микроорганизмы, поглощают инородный материал, удаляют мертвые клетки и усиливают иммунные реакции.

Воздействуя на клетки иммунной системы и взаимодействуя с ними, цитокины способны регулировать реакцию организма на болезни и инфекции. Цитокины влияют как на наши врожденные, так и на адаптивные иммунные реакции (). Оптимальное производство и поведение наших цитокинов является ключом к здоровью нашей иммунной системы.

В одной научной статье, опубликованной в 2014 году, рассматривалось влияние цитокинов, таких как интерфероны (INF) и интерлейкины (IL), на микобактериальные инфекции, в частности, туберкулез. Исследователи приходят к выводу: «В целом семейство цитокинов IFN, по-видимому, является критическим для исхода микобактериальной инфекции» и играет важную роль в сдерживании роста бактерий ().

3. Уменьшение боли при артрите

Поскольку цитокины регулируют различные воспалительные реакции, неудивительно, что исследования показывают, какую важную роль играют эти белки в артрите, воспалительном заболевании суставов. Как упоминалось ранее, перепроизводство или неправильное производство определенных цитокинов организмом может привести к заболеванию.

Согласно опубликованной в 2014 году научной статье под названием «Роль воспалительных и противовоспалительных цитокинов в патогенезе остеоартрита», интерлейкин-1-бета и фактор некроза опухолей-альфа, как полагают, являются основными воспалительными цитокинами, вовлеченными в остеоартрит (ОА). В то время как интерлейкин-15 связан с патогенезом ревматоидного артрита (РА) ().

Хотя очевидно, что провоспалительные цитокины находятся на повышенных уровнях у пациентов с артритом, их противовоспалительные варианты также были обнаружены в синовиальной оболочке и в синовиальной жидкости пациентов с РА. На сегодняшний день научные исследования на животных моделях продемонстрировали способность противовоспалительных цитокинов уменьшать боль, возникающую в результате артрита. Однако они не препятствуют повреждению суставов. Клинические испытания на людях продолжаются, и мы надеемся, что в скором времени появятся некоторые полезные результаты для больных артритом ().

4. Уменьшение воспаления

Противовоспалительные цитокины известны своей способностью уменьшать воспаление в организме. А мы знаем, что воспаление является причиной большинства заболеваний (). Согласно научной статье под названием «Цитокины, воспаление и боль», которая была опубликована в журнале International Anesthesiology Clinics , из всех противовоспалительных цитокинов интерлейкин 10 (IL-10) обладает одними из самых сильных воспалительных свойств и способен подавлять экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 6 (IL-6), интерлейкин 1 (IL-1) и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α).

IL-10 также способен подавлять провоспалительные рецепторы цитокинов, поэтому он способен снижать продукцию, а также функцию молекул провоспалительных цитокинов на нескольких уровнях. Согласно этой статье, введение белка IL-10 продемонстрировало облегчение боли в разнообразных состояниях, таких как периферический неврит, экситотоксическое повреждение спинного мозга и повреждение периферического нерва.

Кроме того, недавние клинические исследования показывают, что низкие уровни в крови IL-10 и интерлейкина 4 (также противовоспалительного цитокина) могут быть важными факторами, когда речь идет о хронической боли. Потому что было обнаружено, что пациенты, борющиеся с хронической широко распространенной болью, имеют низкие концентрации из этих двух цитокинов ().

4. Противоопухолевая активность

Определенные цитокины в настоящее время используются в иммунотерапии рака, включая лечение лейкемии, лимфомы, меланомы, рака мочевого пузыря и рака почек. Наш организм естественным образом вырабатывает цитокины. Но когда они используются для естественного лечения рака, эти белки создаются в лаборатории, а затем вводятся в больших дозах, чем организм обычно делает самостоятельно.

По данным Национального института рака, интерлейкин-2 был первым цитокином, который оказал терапевтическое действие при раке. В 1976 году Роберт Галло, доктор медицины и Фрэнсис Рускетти, доктор философи, продемонстрировали, что этот цитокин может «значительно стимулировать рост Т-клеток и естественных киллеров, которые являются неотъемлемой частью иммунного ответа человека».

Спустя почти 10 лет другая группа исследователей во главе со Стивеном Розенбергом, доктором медицинских наук, как сообщается, успешно вылечила нескольких пациентов с распространенным метастатическим почечно-клеточным раком (тип почечного рака) и меланомой, дав им интерлейкин-2. Интерлейкин-2 стал первой противораковой иммунотерапией, одобренной FDA в США. На сегодняшний день он все еще используется для лечения метастатической меланомы и рака почки ().

Побочные эффекты интерлейкина-2 могут включать озноб, лихорадку, усталость, увеличение веса, тошноту, рвоту, диарею и низкое кровяное давление. Редко, но наблюдаются также нарушение сердечного ритма, боль в груди и другие проблемы с сердцем. Другие интерлейкины продолжают изучаться как возможное лечение рака ().

Как обеспечить здоровый баланс цитокинов

Цитокины являются важной темой научных исследований, которые продолжаются и по сей день. Но до сих пор считается, что здоровая диета, богатая полезными питательными веществами, физические упражнения и снижение стресса, могут помочь в поддержании здорового баланса цитокинов в организме.

Предполагается, что состояние цитокинов зависит от состояния питания. Хронический дефицит питательных веществ отрицательно влияет на наш иммунный ответ, который включает снижение выработки и активности цитокинов (). Таким образом, употребление в пищу цельных и противовоспалительных продуктов является ключевым способом повышения статуса цитокинов в нашем организме.

Исследования in vitro также показали, что экстракт корицы повышает уровень интерлейкина-10, одновременно подавляя провоспалительные цитокины на экспериментальных моделях индуцированного воспалительного заболевания кишечника ().

Одним из растительных продуктов, уменьшающих провоспалительные цитокины является конопляное масло. Подробнее о читайте на нашем сайте.

Есть также продукты, которые нужно избегать. В первую очередь, это:

  • рафинированный сахар
  • молочные продукты.

Как указывает Фонд Артрита США, исследования показали, что обработанные сахара вызывают выброс воспалительных цитокинов ().

В исследовании, опубликованном в Journal of Physiology , изучалось влияние длительных физических нагрузок на провоспалительные и противовоспалительные цитокины. Исследователи обнаружили, что в то время как физические упражнения увеличивали некоторые провоспалительные цитокины, уровни противовоспалительного интерлейкина-10 в плазме показали 27-кратное увеличение сразу после физической нагрузки, и ингибиторы цитокинов также высвобождались. Таким образом, в целом, исследование предполагает, что физические упражнения могут увеличить противовоспалительные цитокины, которые помогают уменьшить воспалительный ответ, который может возникнуть в результате длительной напряженной деятельности ().

Исследования показали, что вначале стресс может вызывать подавление воспалительных цитокинов и активацию противовоспалительных цитокинов. Однако длительный хронический стресс дополнительно увеличивает провоспалительные цитокины, которые затем приводят к воспалительным реакциям и в конечном итоге могут вызывать различные заболевания (). Так что это еще одна причина ежедневно практиковать медитации, горячий или контрастный душ как естественные способы снятия стресса.

Ключевые моменты о цитокинах

  • Цитокины — группа белков, созданных иммунной системой, которые действуют как химические мессенджеры.
  • Существует несколько семейств этих сигнальных белков, включая воспалительные или противовоспалительные цитокины.
  • Они особенно важны для иммунной функции и воспалительных реакций.
  • Исследования цитокинов продолжаются, но пока что текущие или потенциальные преимущества включают в себя: усиление иммунной системы, обезболивание артрита, уменьшение воспаления и роста опухолей.

Способы стимулирования здоровой функции и баланса цитокинов включают здоровую диету, основанную на цельных продуктах, которые содержат противовоспалительные компоненты и исключает воспалительные продукты, такие как сахар и молоко. Снижение стресса, в том числе регулярные физические упражнения, также могут способствовать оптимальному статусу цитокинов.

До последнего времени 4 стадия рака была фактически приговором пациенту. Традиционные методы лечения помогали слабо, вся терапия сводилась к купированию симптоматики. Однако несколько десятилетий назад начали активно развивать иммуноонкологию и, конкретно, цитокинотерапию – способ лечения препаратами на основе белков организма, который, по отзывам, имеет очень высокую эффективность. Клиника онкоиммунологии и цитокинотерапии в Москве по положительным показателям считается одной из лучших в мире.

Что такое цитокинотерапия

Данная методика лечения развилась на основе иммуноонкологии – разделе онкологии, который изучает функционирование иммунной системы при раковых заболеваниях. В основе метода – лечение рака, других заболеваний препаратами на основе белков (цитокинов) организма человека. В определенных условиях они могут уничтожать разные патогены: чужеродные клетки, вирусы, антигены, эндотоксины и др. Принцип работы цитокинов:

  • активизация иммунологического ответа организма на атаку патогенов;
  • контроль работы иммунитета, киллерных клеток (элементов, которые непосредственно борются с заболеванием);
  • провоцирование обновления клеточной массы на здоровую;
  • нормализация работы систем организма.

Положительное действие

Добавление работы с цитокинами при комплексном лечении онкологии помогает добиться абсолютной положительной терапии у 10-30% пациентов, а частичный успех достигает 90%. Может показаться, что это мало, но для тяжелых раковых опухолей последних стадий – это огромное достижение. Тем более, что методика может и должна сочетаться с традиционными методами (медикаментозным, химиотерапией).

Цитокинотерапия качественно и точечно работает против опухолей, метастазов и при этом не имеет токсического эффекта на организм. Отдельно стоит отметить положительное усиление качества химиотерапии. Методика уже доказала свою эффективность в клинических исследованиях (в РФ допускается к лечению данной методикой уже более 50 патологий разного типа). Кроме онкологических заболеваний, цитокинотерапия успешно борется с другими патологиями:

  • онкология вплоть до 4 стадии;
  • вирусный гепатит В, С;
  • меланомы;
  • саркома Капоши на фоне ВИЧ;
  • СПИД и ВИЧ;
  • ОРВИ, грипп, бактериальные кишечные и ротавирусные инфекции;
  • туберкулез;
  • опоясывающий лишай;
  • шизофрения;
  • рассеянный склероз.

Онкоиммунология и цитокинотерапия

Фактически все злокачественные опухоли с тяжелым течением происходят на фоне угнетенного иммунитета. Онкоиммунологи (специалисты в иммуноонкологии) разрабатывают на фоне клинического изучения новые методики и препараты лечения раковых заболеваний, основываясь на действиях иммунной системы. Базируется метод цитокинотерапии на использовании цитокинов, особых белков, а сама методика появилась еще в 80-х годах 20 века. Основной проблемой была высокая токсичность препаратов. Современные средства на основе цитокинов имеют токсичность ниже в 100 раз.

Функции цитокинов в организме

Цитокинов огромное количество в организме человека, все они выполняют разные функции. Цитокинотерапия использует это многообразие для лечения большого спектра болезней и активизации внутренних процессов организма. Доказано, что фактически человеческие системы могут бороться с любой проблемой. Главное – запустить нужные процессы. Функции цитокинов в организме:

  • контроль за продолжительностью и качеством иммунной реакции;
  • противовоспалительные цитокины контролируют воспалительные процессы;
  • стимулирование развития аутоиммунных реакций (противовоспалительные и провоспалительные цитокины);
  • участие в механике аллергии;
  • уменьшение опухоли или ее разрушение;
  • стимулирование или подавление роста клеток;
  • замедление развития онкологии;
  • координирование иммунной, эндокринной и нервной систем;
  • предупреждение рецидива опухоли;
  • поддержание гомеостаза (здорового постоянства) организма.

Количество изученных белков-цитокинов превышает уже 200 наименований. Виды взаимодействия цитокинов – это сложный комплекс с различными функциями. Первоначально их разделяют по типу активности. Упрощенная классификация предполагает разделение по биологическому воздействию: регуляторы воспалений (противовоспалительные и провоспалительные цитокины), регулирующие клеточный иммунитет и гуморальный иммунный отдел. Более точная систематизация разбивает белки по их характеру воздействия. Виды цитокинов:

  • регуляторы иммунной активности (интерлейкины и их биологические функции обеспечивают правильное взаимодействие иммунитета с другими системами организма);
  • противовирусные регуляторы – интерфероны;
  • ФНО (факторы некроза опухолей) – регуляторное или токсическое воздействие на клетки;
  • хемокины – контроль перемещения лейкоцитов всех типов, других клеток;
  • факторы роста – управление ростом клеток;
  • колониестимулирующие факторы – стимулирование развития кроветворных клеток.

Цитокины как лекарственные препараты

Ингарон – цитокинотерапевтическое средство для усиления эффекта химиотерапии, одновременной защиты организма от токсических последствий. Дополнительно снижает возможное возникновение метастаз и опухолей. Препарат Ингарон провоцирует развитие иммунитета, который после химии не позволит развиваться инфекционным заболеваниям, снизит потребность в антибактериальных препаратах. Средство обладает минимальной токсичностью по сравнению с западными аналогами.

Препарат Рефнот направлен на ограничение развития новообразований за счет цитокина ФНО в составе. Средство также обладает качественно сниженной токсичностью, что допускает его подкожное или внутривенное введение, стимулирует разрушение злокачественных образований без поражения сопутствующих тканей. Для определения динамики лечения требуется 1-2 курса. Для получения максимального эффекта применяют оба препарата в комплексе, чтобы активировать нужные цитокины при онкологии.

Побочные проявления

Лечение цитокинами может вызывать негативные эффекты в зависимости от морфологии заболевания, общего состояния пациента, комбинации препаратов. В большинстве своем побочные явления не несут опасности для пациента, а указывают на реакцию опухоли на лекарство. При появлении вторичных реакций курс терапии приостанавливают или корректируют схему лечения. Возможные негативные проявления организма:

  • повышение температуры тела на 2-3 градуса через 4-6 часов после введения цитокинов;
  • болезненные ощущения и покраснение в месте инъекции;
  • отравление организма продуктами распада опухоли (в случае большого размера образования).

Кому метод цитокинотерапии не подходит

Препараты на основе цитокинов фактически не имеют противопоказаний и могут использоваться для любых пациентов. Однако, как и для других лекарственных средств, существует ряд больных, которым не рекомендуют использовать подобную методику лечения. Не применяют цитокинотерапию беременным, в период кормления грудью, при наличии аутоиммунных заболеваний, редкой личной аллергии организма на препараты.

Стоимость цитокинотерапии

Эффективное использование цитокиновых препаратов достигается в специализированных центрах (например, Центр онкоиммунологии и цитокинотерапии в Москве – лучшая клиника по отзывам спасенных пациентов). Стоимость такого типа лечения сильно варьируется от типа используемого препарата и конкретного заболевания. Примерные цены на некоторые цитокинопрепараты в Москве.

Провоспалительные цитокины синтезируются, секретируются и действуют через свои рецепторы на клетки мишени на ранней стадии воспаления, участвуя в запуске специфического иммунного ответа, а также в его эффекторной фазе. Ниже мы приводим краткую характеристику основных провоспалительных цитокинов.

IL-1 – соединение, секретируемое при антигенной стимуляции моноцитами, макрофагами, клетками Лангерганса, дендритными клетками, кератиноцитами, мозговыми астроцитами и микроглией, эндотелиальными, эпителиальными, мезотелиальными клетками, фибробластами, NК-лимфоцитами, нейтрофилами, В-лимфоцитами, гладкомышечными клетками, клетками Лейдига и Сертоли и др. Приблизительно 10% базофилов и тучных клеток также продуцируют IL-1. Перечисленные факты свидетельствуют о том, что IL-1 может секретироваться непосредственно в кровь, тканевую жидкость и лимфу. Все клетки, в которых образуется этот цитокин, не способны к спонтанному синтезу IL-1 и отвечают его продукцией и секрецией в ответ на действие инфекционных и воспалительных агентов, микробных токсинов, разнообразных цитокинов, активных фрагментов комплемента, некоторых активных факторов свертывания крови и других. По образному выражению A. Bellau, IL-1 – это семья молекул на все случаи жизни. IL-1 подразделяются на 2 фракции – a и b, являющиеся продуктами разных генов, но имеющие сходные биологические свойства. Обе эти формы образуются из соответствующих молекул предшественников с одинаковой молекулярной массой – 31 кДа. В результате биохимических превращений в конечном итоге формируются одноцепочечные биологически активные полипептиды с молекулярной массой 17,5 кДа. Практически весь IL-1a остается внутри клетки или связывается с мембраной. В отличие от IL-1a, IL-1b активно секретируется клетками и у человека является основной секреторной формой IL-1. В то же время оба интерлейкина обладают одинаковым спектром биологической активности и конкурируют за связывание одного и того же рецептора. Следует, однако, учитывать, что IL-1a является, в основном, медиатором местных защитных реакций, тогда как IL-1b осуществляет свое действие как на местном, так и на системном уровне. Опыты с рекомбинантным IL-1 показали, что у данного цитокина существует не менее 50 различных функций, а мишенями служат клетки практически всех органов и тканей. Влияние IL-1, в основном, направлено на Тх1, хотя он способен стимулировать Тх2 и В-лимфоциты. В костном мозге под его воздействием увеличивается количество кроветворных клеток, находящихся в стадии митоза. IL-1 может оказывать действие на нейтрофилы, усиливая их двигательную активность и тем самым способствуя фагоцитозу. Этот цитокин участвует в регуляции функций эндотелия и системы свертывания крови, индуцируя прокоагулянтную активность, синтез провоспалительных цитокинов и экспрессию на поверхности эндотелия адгезивных молекул, обеспечивающих роллинг и прикрепление нейтрофилов и лимфоцитов, в результате чего в сосудистом русле развивается лейкопения и нейтропения. Действуя на клетки печени, он стимулирует образование острофазных белков. Установлено, что IL-1 является главным медиатором развития местного воспаления и острофазного ответа на уровне организма. Кроме того, он ускоряет рост кровеносных сосудов после их повреждения. Под воздействием IL-1 в крови уменьшается концентрация железа и цинка и увеличивается экскреция натрия. Наконец, как это установлено в последнее время, IL-1 способен увеличивать количество циркулирующего оксида азота. Последний, как известно, играет чрезвычайно важную роль в регуляции кровяного давления, способствует дезагрегации тромбоцитов и усиливает фибринолиз. Следует заметить, что под воздействием IL-1 усиливается образование розеток нейтрофилов и лимфоцитов с тромбоцитами, что играет важную роль в осуществлении неспецифической резистентности, иммунитета и гемостаза (Ю.А. Витковский). Все это говорит о том, что IL-1 стимулирует развитие целого комплекса защитных реакций организма, направленных на ограничение распространения инфекции, элиминацию внедрившихся микроорганизмов и восстановление целости поврежденных тканей. IL-1 оказывает влияние на хондроциты, остеокласты, фибробласты и панкреатические b-клетки. Под его влиянием усиливается секреция инсулина, АКТГ и кортизола. Добавление IL-1b или TNFa в первичную культуру клеток гипофиза уменьшает секрецию тиреотропного гормона.

IL-1 образуется в центральной нервной системе, где он может выполнять роль медиатора. Под воздействием IL-1 наступает сон, сопровождающийся наличием a-ритма (медленный сон). Он также способствует синтезу и секреции астроцитами фактора роста нервных волокон. Показано, что содержание IL-1 повышается при мышечной работе. Под влиянием IL-1 усиливается продукция самого IL-1, а также IL-2, IL-4, IL-6, IL-8 и TNFa. Последний, кроме того, индуцирует синтез IL-1, IL-6 и IL-8.

Многие провоспалительные эффекты IL-1 осуществляются в комплексе с TNFa и IL-6: индукция лихорадки, анорексия, влияние на гемопоэз, участие в неспецифической противоинфекционной защите, секреции острофазных белков и другие (А.С. Симбирцев).

IL-6 – мономер с молекулярной массой 19-34 кДа. Он продуцируется стимулированными моноцитами, макрофагами, эндотелиоцитами, Тх2, фибробластами, гепатоцитами, клетками Сертоли, клетками нервной системы, тиреоцитами, клетками островков Лангерганса и др. Вместе с IL-4 и IL-10 он обеспечивает рост и дифференцировку В-лимфоцитов, способствуя переходу последних в антителопродуценты. Кроме того, он как и IL-1, стимулирует гепатоциты, приводя к образованию белков острой фазы. IL-6 действует на гемопоэтические клетки-предшественники и, в частности, стимулирует мегакариоцитопоэз. Это соединение обладает противовирусной активностью. Существуют цитокины, входящие в семейство IL-6, – это онкостатин М (OnM), фактор, ингибирующий лейкемию, ресничный нейротропный фактор, кардиотропин-1. Их влияние не затрагивает иммунную систему. Семейство IL-6 проявляет действие на эмбриональные стволовые клетки, вызывает гипертрофию миокарда, синтез БОВ, поддержание пролиферации клеток миеломы и кроветворных предшественников, дифференцировку макрофагов, остеокластов, нервных клеток, усиление тромбоцитопоэза и др.

Следует заметить, что у мышей с прицельной инактивацией (нокаутом) гена, кодирующего общий компонент рецепторов для цитокинов семейства IL-6, развиваются многочисленные отклонения в различных системах организма, несовместимые с жизнью. Наряду с нарушением кардиогенеза у эмбрионов таких мышей имеет место резкое снижение числа клеток-предшественников различных кроветворных рядов, а также резкое уменьшение размеров тимуса. Эти факты говорят о чрезвычайной важности IL-6 в регуляции физиологических функций (А.А. Ярилин).

Между провоспалительными цитокинами, которые действуют как синергисты, существуют очень сложные взаиморегулирующие отношения. Так, IL-6 ингибирует продукцию IL-1 и TNFa, хотя оба эти цитокина являются индукторами синтеза IL-6. Кроме того, IL-6, воздействуя на гипоталамо-гипофизарную систему, приводит к усилению продукции кортизола, ингибирующего экспрессию гена IL-6, как и генов других провоспалительных цитокинов.

К семейству IL-6 относится также онкостатин М (OnM), обладающий чрезвычайно широким спектром действия. Его молекулярная масса равна 28 кДа. Установлено, что OnM способен тормозить рост ряда опухолей. Под его воздействием стимулируется образование IL-6, активатора плазминогена, вазоактивных пептидов кишечника, а также БОВ. Из сказанного вытекает, что OnM должен играть не последнюю роль в регуляции иммунного ответа, свертывания крови и фибринолиза.

IL-8 относится к так называемому семейству хемокинов, стимулирующих хемотаксис и хемокинез и насчитывающих до 60 индивидуальных веществ со своими особенностями строения и биологическими свойствами. Зрелый IL-8 существует в нескольких формах, различающихся по длине полипептидной цепи. Образование той или иной формы зависит от специфических протеаз, воздействующих на N-конец молекулы негликозированного предшественника. В зависимости от того, какими клетками синтезируется IL-8, в его состав входит различное число аминокислот. Наибольшей биологической активностью обладает форма IL-8, состоящая из 72 аминокислот (А.С. Симбирцев).

IL-8 высвобождается полиморфно-ядерными лейкоцитами, моноцитами, макрофагами, мегакариоцитами, нейтрофилами, Т-лимфоцитами (Тх), фибробластами, хондроцитами, кератиноцитами, эндотелиальными и эпителиальными клетками, гепатоцитами и микроглией.

Продукция IL-8 осуществляется в ответ на действие биологически активных соединений, в том числе провоспалительных цитокинов, а также IL-2, IL-3, IL-5, GM-CSF, различных митогенов, липополисахаридов, лектинов, продуктов распада вирусов, тогда как противовоспалительные цитокины (IL-4, IL-10) снижают выработку IL-8. Его активация и выделение происходит также под влиянием тромбина, активатора плазминогена, стрептокиназы и трипсина, что указывает на тесную связь между функцией этого цитокина и системой гемостаза.

Синтез IL-8 осуществляется на действие самых различных эндогенных или экзогенных раздражителей, возникающих в очаге воспаления при развитии местной защитной реакции на внедрение патогенного агента. В этом отношении продукция IL-8 имеет много общего с другими провоспалительными цитокинами. В то же время синтез IL-8 подавляют стероидные гормоны, IL-4, IL-10, Ifa и Ifg.

IL-8 стимулирует хемотаксис и хемокинез нейтрофилов, базофилов, Т-лимфоцитов (в меньшей степени) и кератиноцитов, вызывая дегрануляцию этих клеток. При внутрисосудистом введении IL-8 отмечается быстрая и резкая гранулоцитопения, за которой неукоснительно следует повышение уровня нейтрофилов в периферической крови. При этом нейтрофилы мигрируют в печень, селезенку, легкие, но не в поврежденные ткани. Более того, в эксперименте показано, что внутривенное введение IL-8 блокирует миграцию нейтрофилов во внутрикожные области воспаления.

В нестимулированных нейтрофилах IL-8 вызывает освобождение белка, связанного с витамином В 12 , из специфических гранул и желатиназы – из секреторных везикул. Дегрануляция азурофильных гранул в нейтрофилах наступает лишь после их стимуляции цитохалазином-В. При этом высвобождается эластаза, миелопероксидаза, b-глюкоронидаза и другие эластазы и наступает экспрессия адгезивных молекул на мембране лейкоцита, обеспечивающих взаимодействие нейтрофила с эндотелием. Следует заметить, что IL-8 не способен вызвать пусковой механизм респираторного взрыва, но может усиливать действие других хемокинов на этот процесс.

IL-8 способен стимулировать ангиогенез, благодаря активации пролиферативных процессов в эндотелиоцитах и гладкомышечных клетках, что играет важную роль в репарации тканей. Кроме того, он может подавлять синтез IgE, возникающий под воздействием IL-4.

По всей видимости, IL-8 играет не последнюю роль в местном иммунитете слизистых оболочек. У здоровых людей он обнаружен в секретах слюнных, слезных, потовых желез, в молозиве. Установлено, что гладкомышечные клетки в трахее человека способны продуцировать незначительные количества IL-8. Под влиянием брадикинина продукция IL-8 возрастает в 50 раз. Блокаторы белкового синтеза тормозят синтез IL-8. Есть все основания полагать, что местно IL-8 обеспечивает течение защитных реакций при воздействии патогенной флоры в верхних дыхательных путях.

IL-12 открыт более десяти лет тому назад, однако его свойства изучены лишь в последние годы. Он образуется макрофагами, моноцитами, нейтрофилами, дендритными клетками и активированными В-лимфоцитами. В гораздо меньшей степени IL-12 способны секретировать кератиноциты, клетки Лангерганса и покоящиеся В-лимфоциты. Кроме того, он продуцируется клетками микроглии и астроцитами, для чего необходима их кооперация. IL-12 представляет собой гетеродимер, состоящий из двух ковалентно связанных полипептидных цепей: тяжелой (45 кДа) и легкой (35 кДа). Биологическая активность присуща лишь димеру, каждая из отдельных цепей подобными свойствами не обладает.

И все же основными клетками мишенями для IL-12 остаются NК, Т-лимфоциты (СD4+ и CD8+) и в меньшей степени В-лимфоциты. Можно считать, что он служит связующим звеном между макрофагами и моноцитами, способствуя повышению активности Тх1 и цитотоксических клеток. Тем самым этот цитокин вносит значительный вклад в обеспечение противовирусной и противоопухолевой защиты. Индукторами синтеза IL-12 служат микробные компоненты и провоспалительные цитокины.

IL-12 относится к гепаринсвязывающим цитокинам, что позволяет предположить его участие в процессе гемостаза.

В последние годы было показано, что IL-12 является ключевым цитокином для усиления клеточно-опосредованного иммунного ответа и эффективной противоинфекционной защиты против вирусов, бактерий, грибков и простейших. Протективные эффекты IL-12 при инфекциях опосредованы Ifg-зависимыми механизмами, усиленной продукцией оксида азота и Т-клеточной инфильтрацией. Однако главный его эффект заключается в синтезировании Ifg. Последний же, накапливаясь в организме, способствует синтезу IL-12 макрофагами. Важнейшей функцией IL-12 является направление дифференцировки Tх0 в сторону Тх1. В этом процессе IL-12 является синергистом Ifg. Между тем, после дифференцировки Тх1 перестают нуждаться в IL-12 в качестве костимулирующей молекулы. От IL-12 в значительной степени зависит характер иммунного ответа: будет ли он развиваться по клеточному или гуморальному иммунитету.

Одной из важнейших функций IL-12 является резкое усиление дифференцировки В-лимфоцитов в антителопродуцирующие клетки. Этот цитокин используется для лечения больных аллергиями и бронхиальной астмой.

IL-12 оказывает ингибирующее влияние на продукцию IL-4 Т-лимфоцитами памяти, опосредованное через АПК. В свою очередь IL-4 подавляет продукцию и секрецию IL-12.

Синергистами IL-12 являются IL-2 и IL-7, хотя оба эти цитокина зачастую действуют на различные клетки мишени. Физиологическим антагонистом и ингибитором IL-12 служит IL-10 – типичный противовоспалительный цитокин, тормозящий функцию Тх1.

IL-16 – выделяется Т-лимфоцитами, главным образом стимулированными CD4+, СD8+, эозинофилами и эпителиальными клетками бронхов. Повышенная секреция IL-16 обнаружена при обработке Т-клеток гистамином. По химической природе является гомотетрамером с молекулярной массой 56000-80000 Д. Это иммуномодулирующий и провоспалительный цитокин, ибо он является хемотаксическим фактором для моноцитов и эозинофилов, а также Т-лимфоцитов (CD4+), усиливая их адгезию.

Следует заметить, что предварительная обработка CD4+ рекомбинантным IL-16 подавляет ВИЧ-1-промоторную активность приблизительно на 60%. На основании приведенных фактов выдвинута гипотеза, согласно которой действие IL-16 на репликацию ВИЧ-1 наблюдается на уровне вирусной экспрессии.

IL-17 образуется макрофагами. В настоящее время получен рекомбинантный IL-17 и изучены его свойства. Оказалось, что под влиянием IL-17 макрофаги человека усиленно синтезируют и выделяют провоспалительные цитокины – IL-1b и TNFa, что находится в прямой зависимости от дозы исследуемого цитокина. Максимальный эффект при этом отмечается приблизительно через 9 часов после начала инкубации макрофагов с рекомбинантным IL-17. Кроме того, IL-17 стимулирует синтез и выделение IL-6, IL-10, IL-12, PgE 2 , антагониста RIL-1 и стромализина. Противовоспалительные цитокины – IL-4 и IL-10 – полностью отменяют вызываемое IL-17 выделение IL-1b, а GTFb 2 и IL-13 лишь частично блокируют этот эффект. IL-10 подавляет индуцируемое высвобождение TNFa, тогда как IL-4, IL-13 и GTFb 2 в меньшей степени супрессируют секрецию данного цитокина. Представленные факты убедительно свидетельствуют о том, что IL-17 должен играть важную роль в запуске и поддержании воспалительного процесса.

IL-18 по биологическим эффектам является функциональным дублером и синергистом IL-12. Основными продуцентами IL-18 служат макрофаги и моноциты. По своей структуре он чрезвычайно напоминает IL-1. Синтезируется IL-18 в виде неактивной молекулы-предшественника, для перевода которой в активную форму необходимо участие IL-1b-конвертирующего энзима.

Под воздействием IL-18 повышается антимикробная резистентность организма. При бактериальной инфекции IL-18 совместно с IL-12 или с Ifa/b регулирует продукцию Ifg Тх и NК-клетками и усиливает экспрессию Fas-лиганда на NК и Т-лимфоцитах. За последнее время выяснено, что IL-18 является активатором CTL. Под его влиянием усиливается активность клеток CD8+ по отношению к клеткам злокачественных опухолей.

Как и IL-12, IL-18 способствует преимущественной дифференцировке Тх0 в Тх1. Кроме того, IL-18 приводит к образованию GM-CSF и тем самым усиливает лейкопоэз и ингибирует формирование остеокластов.

IL-23 состоит из 2 субъединиц (р19 и р40), входящих в состав IL-12. По отдельности каждая из перечисленных субъединиц не обладает биологической активностью, однако совместно они, как и IL-12, усиливают пролиферативную активность Т-лимфобластов и секрецию Ifg. IL-23 обладает более слабой активностью, чем IL-12.

TNF представляет собой полипептид с молекулярной массой около 17 кД (состоит из 157 аминокислот) и делится на 2 фракции – a и b. Обе фракции обладают приблизительно одинаковыми биологическими свойствами и воздействуют на одни и те же клеточные рецепторы. TNFa секретируется моноцитами и макрофагами, Тх1, эндотелиальными и гладкомышечными клетками, кератиноцитами, NK-лимфоцитами, нейтрофилами, астроцитами, остеобластами и др. В меньшей степени TNFa образуется некоторыми опухолевыми клетками. Главным индуктором синтеза TNFa является бактериальный липополисахарид, а также другие компоненты бактериального происхождения. Кроме того, синтез и секрецию TNFa стимулируют цитокины: IL-1, IL-2, Ifa и b, GM-CSF и др. Ингибируют синтез TNF вирус Эпштейн-Барра, Ifa/b, IL-4, IL-6, IL-10, G-CSF, TGFb и др.

Основным проявлением биологической активности TNFa является воздействие на некоторые опухолевые клетки. При этом TNFa приводит к развитию геморрагического некроза и тромбоза приносящих кровеносных сосудов. Одновременно под воздействием TNFa повышается естественная цитотоксичность моноцитов, макрофагов и NK-клеток. Особенно интенсивно регрессия опухолевых клеток наступает при совместном действии TNFa и Ifg.

Под влиянием TNFa происходит угнетение синтеза липопротеинкиназы – одного из главных ферментов, регулирующих липогенез.

TNFa, являясь медиатором цитотоксичности, способен тормозить клеточную пролиферацию, дифференцировку и функциональную активность многих клеток.

TNFa принимает непосредственное участие в иммунном ответе. Он играет чрезвычайно важную роль в первые моменты возникновения воспалительной реакции, ибо активирует эндотелий и способствует экспрессии адгезивных молекул, что приводит к прилипанию гранулоцитов к внутренней поверхности сосуда. Под влиянием TNFa наступает трансэндотелиальная миграция лейкоцитов в очаг воспаления. Этот цитокин активирует гранулоциты, моноциты и лимфоциты и индуцирует продукцию других провоспалительных цитокинов – IL-1, IL-6, Ifg, GM-CSF, которые являются синергистами TNFa.

Образуясь местно, TNFa в очаге воспаления или инфекционного процесса резко повышает фагоцитарную активность моноцитов и нейтрофилов и, усиливая процессы перекисного окисления, способствует развитию завершенного фагоцитоза. Действуя совместно с IL-2, TNFa значительно увеличивает продукцию Ifg Т-лимфоцитами.

TNFa участвует также в процессах деструкции и репарации, так как вызывает рост фибробластов и стимулирует ангиогенез.

За последние годы установлено, что TNF является важным регулятором гемопоэза. Непосредственно или совместно с другими цитокинами TNF влияет на все виды гемопоэтических клеток.

Под его воздействием усиливается функция системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники, а также некоторых желез внутренней секреции – щитовидной железы, яичек, яичников, поджелудочной железы и других (А.Ф. Возианов).

Интерфероны образуются практически любыми клетками человеческого организма, однако в основном их продукция осуществляется клетками крови и костного мозга. Синтез интерферонов происходит под воздействием антигенной стимуляции, хотя очень незначительная концентрация этих соединений может быть обнаружена в норме в костном мозге, бронхах, различных органах желудочно-кишечного тракта, коже и других. Уровень синтеза интерферонов всегда выше в неделящихся, чем в быстро делящихся клетках.

Цитокины - это обширное семействе биологически активных пептидов, которые обладают гормоноподобным действием и обеспечивают взаимодействие клеток иммунной, кроветворной, эндокринной и нервной систем.

В зависимос-ти от клеток-продуцентов различают интерлейкины, монокины и лимфокины. Совокупность цитокинов иммунной системы образует «каскад цитокинов». Анти-генная стимуляция приводит к секреции цитокинов «первого поколения» — фак-тора некроза опухоли α, интерлейкинов -1 β и — δ, которые индуцируют биосинтез центрального регуляторного цитокина ИЛ-2, а также ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, γ-интерферона (цитокинов второго поколения). В свою очередь цитокины второго поколения влияют на биосинтез ранних цитокинов. Такой принцип действия позволяет вовлекать в реакцию все возрастающее число клеток.

Основными продуцентами цитокинов являются Т-хелпер ы и макрофаги.

В процессе роста и дифференцировки клеток крови, а также развития им-мунною ответа происходит модуляция (индукция, усиление, ослабление) экс-прессии рецепторов, в результате чего меняется способность той или иной клетки отвечать на определенный цитокин. Модуляторами экспрессии рецеп-торов нередко служат цитокины, причем в некоторых случаях цитокин спосо-бен изменять экспрессию собственного рецептора.

Основные свойства цитокинов:

  • синтезируются в процессе иммунного ответа ;
  • регулируют процесс иммунною ответа;
  • проявляют активность при очень низких концентрациях;
  • являются факторами роста и дифференцировки клеток;
  • способны выполнять несколько функций в широком круге тканей и кле-ток (плейотропный эффект);
  • способны оказывать сходные биологические эффекты (феномен дубли-рования);
  • могут продуцироваться самыми разнообразными клетками.

К провоспалительным цитокинам относятся ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, γ-ИФН, ФНО-α, а к антивоспалительным — ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13.

Сегодня выделяют такие классы цитокинов:

  • интерлейкины (выполняющие многочисленные функции);
  • интерфероны (ограничивают распространение внутриклеточных инфек-ций и оказывают иммунорегуляторный эффект);
  • колониестимулирующие факторы (регулируют дифференцировку и деле-ние предшественников лейкоцитов);
  • хемокины (репетируют миграцию клеток в очаг воспаления);
  • факторы некроза опухоли (оказывают провоспалительный эффект и опо-средуют индукцию апоптоза скомпрометированных клеток);
  • факторы роста (регулируют пролиферацию разнообразных клеток, что способствует заживлению ран и восполнению дефектов, причиненных воспалением).

Гранулоцит-макрофаг колониестимулирующий фактор α

Гранулоцит-макрофаг колониестимулирующий фактор α (GM-CSF-α) наряду с ИЛ-3 относится к ранним полипотентным гемопоэтическим факторам. Под-держивает клональный рост костномозговых предшественников гранулоцитов-макрофагов. Клетками-мишенями GM-CSF служат также зрелые гранулоциты, моноциты, эозинофилы . Он стимулирует антимикробную и противоопухолевую активность нейтрофилов, эозинофилов и макрофагов , индуцирует биосинтез ими некоторых цитокинов (ФНО- α, ИЛ-1, M-CSF). GM-CSF ингибирует ми-грацию нейтрофилов, способствуя их накоплению в зоне воспаления. Проду-центами GM-CSF являются стимулированные Т-лимфоцит ы, моноциты, фибро-бласты, эндотелиальные клетки.

Гранулоцит-колониестимулирующий фактор

Гранулоцит-колониестимулирующий фактор (G-CSF) является более поздним гемопоэтическим фактором, чем GM-CSF. Стимулирует рост колоний почти исключительно гранулоцитов и активирует зрелые нейтрофилы . Секретируется макрофагами, фибробластами, клетками эндотелия и стромы костного мозга. Клиническое применение G-CSF направлено на восстановление числа нейтрофилов в крови при лейкопении.

Макрофаг-колониестимулирующий фактор

Макрофаг-колониестимулирующий фактор (M-CSF) стимулирует роет макро-фагальных колоний из костномозговых предшественников. Вызывает проли-ферацию и активирует зрелые макрофаги, индуцируя биосинтез ими ИЛ-1β, G-CSF, интерферонов, простагландинов, усиливая их цитотоксичность по от-ношению к инфицированным и опухолевым клеткам. Продуцентами цитоки-на являются фибробласты, эндотелиальные клетки и лимфоциты.

Эритропоэтин

Эритропоэтин является основным цитокином, регулирующим образование эритроцитов из незрелых костномозговых предшественников Основным орга-ном, в котором происходит образование эритропоэтина в процессе неонаталь-ного развития, является печень. В постнатальном периоде он продуцируется прежде всего ночками.

Хемокины — специализированные цитокины, вызывающие направленное движение лейкоцитов. У человека описано более 30 различных хемокинов.

Хемокины вырабатываются лейкоцитами, тромбоцитами, клетками эндоте-лия, эпителия, фибробластами и некоторыми другими клетками. Регуляцию продукции хемокинов осуществляют про- и противовоспалительные цитоки-ны. Хемокины классифицируют в зависимости от местоположения в молекуле первых двух цистеиновых остатков. При этом различают следующие разновид-ности молекул:

  • α -хемокины — хемоаттрактанты нейтрофилов (ИЛ-8, ИЛ-10 и др.);
  • β -хемокины — принимают участие в развитии затяжного воспаления (RANTES, MIP-1, -2, -3, -4);
  • γ -хемокины — хемоаттрактанты CD4 + и CD8 + Т-лимфоцитов, а также естественных киллеров (лимфотактин);
  • фракталкин — специфический для Т-лимфоцитов хемокин;
  • хемокины липидной природы (в частности, тромбоцитактивирующий фактор).

Фактор некроза опухоли α (ФНО-α) является одним из центральных регу-ляторов врожденного иммунитета (наряду с ИЛ-1β, α/ β-ИФН). Проявляет множество биологических активностей, значительная часть которых анало-гична ИЛ-1β. Длительное пребывание ФНО-α в кровотоке приводит к исто-щению мышечной и жировой ткани (кахексии) и супрессии кроветворения. Многие биологические эффекты ФНО-α потенцируются γ-ИФН. Основны-ми клетками-продуцентами цитокина являются макрофаги, секретирующие его при стимуляции бактериальными продуктами, а также естественные кил-леры (ЕК).

Лимфотоксин

Лимфотоксин (ЛТ, ФНО-β) является одним из первых описанных цито-кинов. Спектры биологической активности ЛТ и ФНО-α идентичны. Цито-кин может играть роль в противоопухолевом, противовирусном иммунитете и иммунорегуляции. Клетками-продуцентами ЛТ являются активированные Т-лимфоциты. Материал с сайта

Трансформирующий фактор роста β (ТФР-β) является полифункциональным цитокином, секретируется Т-лимфоцитами на поздних стадиях акти-вации и оказывает супрессирующее действие на пролиферацию Т- и В-клеток. Может продуцироваться также макрофагами, тромбоцитами, клетками


Активация клеток зоны воспаления проявляется в том, что клетки начинают синтезировать и выделять множество цитокинов, оказывающих воздействие на близлежащие клетки и клетки отдаленных органов. Среди всех этих цитокинов есть те, которые способствуют (провоспалительные), и те, которые препятствуют развитию воспалительного процесса (противовоспалительные). Цитокины вызывают эффекты, сходные с проявлениями острых и хронических инфекционных заболеваний.

Провоспалительные цитокины


Секретировать провоспалительные цитокины способны 90% лимфоцитов (разновидность лейкоцитов), 60% макрофагов тканей (клеток, способных захватывать и переваривать бактерии). Стимуляторами выработки цитокинов являются возбудители инфекций и сами цитокины (или другие факторы воспаления).

Локальное выделение провоспалительных цитокинов вызывает формирование очага воспаления. При помощи специфических рецепторов провоспалительные цитокины связываются и вовлекают в процесс другие типы клеток: кожи, соединительной ткани, внутренней стенки сосудов, эпителиальные клетки. Все эти клетки также начинают продуцировать провоспалительные цитокины.

Важнейшими провоспалительными цитокинами являются ИЛ-1 (интерлейкин-1) и ФНО-альфа (фактор некроза опухолей-альфа). Они вызывают образование на внутренней оболочке стенки сосудов очагов адгезии (прилипания): сначала лейкоциты прилипают к эндотелию, а затем проникают через сосудистую стенку.

Эти провоспалительные цитокины стимулируют синтез и выделение лейкоцитами и эндотелиальными клетками других провоспалительных цитокинов (ИЛ-8 и других) и тем самым активируют клетки на продукцию медиаторов воспаления (лейкотриенов, гистамина, простагландинов, оксида азота и других).

При проникновении в организм инфекции выработка и выделение ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-6, ФНО-альфа начинается на месте внедрения микроорганизма (в клетках слизистой оболочки, кожи, региональных лимфоузлов) – то есть цитокины активируют местные защитные реакции.

Как ФНО-альфа, так и ИЛ-1, кроме местного действия, оказывают еще и системное: активируют иммунную систему, эндокринную, нервную и систему гемопоэза. Провоспалительные цитокины способны вызывать около 50 разных биологических эффектов. Их мишенями могут оказаться практически все ткани и органы.

Например, анемия при острых и хронических инфекционных заболеваниях является результатом воздействия на организм провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1, интерферона-бета, интерферона-гамма, ФНО, неоптерина). Они подавляют разрастание эритроидного ростка, высвобождение железа из клеток макрофагов и угнетают выработку эритропоэтина в почках. Цитокины действуют очень эффективно и быстро.

Противовоспалительные цитокины


Контроль за действием провоспалительных цитокинов осуществляется противовоспалительными цитокинами, к которым относятся ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-10, ТФР-бета. Они не только могут подавлять синтез провоспалительных цитокинов, но и способствовать синтезу рецепторных антагонистов интерлейкинов (РАИЛ или RAIL).

Соотношение между противовоспалительными и провоспалительными цитокинами – важный момент в регуляции возникновения и развития воспалительного процесса. От этого баланса зависит и течение болезни, и исход ее. Именно цитокины стимулируют выработку факторов свертываемости крови в клетках эндотелия сосудов, продукцию хондролитических ферментов, способствуют образованию рубцовой ткани.

Цитокины и иммунный ответ


Все клетки в иммунной системе имеют определенные четкие функции. Согласованное взаимодействие их осуществляют цитокины – регуляторы иммунных реакций. Именно они обеспечивают обмен информацией между клетками иммунной системы и координацию их действий.

Набор и количество цитокинов – это матрица сигналов (часто меняющихся), которые воздействуют на рецепторы клеток. Сложный характер этих сигналов объясняется тем, что каждый цитокин может подавлять или активировать несколько процессов (в том числе синтез свой или других цитокинов), образование рецепторов на поверхности клеток.

Цитокины обеспечивают взаимосвязь в пределах иммунной системы между специфическим иммунитетом и неспецифической защитной реакцией организма, между гуморальным и клеточным иммунитетом. Именно цитокины осуществляют связь между фагоцитами (обеспечивающими клеточный иммунитет) и лимфоцитами (клетками гуморального иммунитета), а также между разными по своей функции лимфоцитами.

Посредством цитокинов Т-хелперы (лимфоциты, "распознающие" чужеродные белки микроорганизмов) передают команду Т-киллерам (клеткам, уничтожающим чужеродный белок). Точно также с помощью цитокинов Т-супрессоры (разновидность лимфоцитов) контролируют функцию Т-киллеров и передают им информацию о прекращении уничтожения клеток.

Если такая связь нарушится, то гибель клеток (уже собственных для организма, а не чужеродных) будет продолжаться. Именно так развиваются аутоиммунные заболевания: синтез ИЛ-12 не контролируется, клеточно-опосредованный иммунный ответ будет чрезмерно активным.

Течение и исход инфекционного заболевания зависит от способности его возбудителя (или его компонентов) вызывать синтез цитокина ИЛ-12. К примеру, разновидность грибов Candida albicans может вызывать синтез ИЛ-12, который способствует развитию эффективной клеточной защиты от этого возбудителя. Лейшмания подавляет синтез ИЛ-12 – развивается хроническая инфекция. ВИЧ подавляет синтез ИЛ-12, и это приводит к дефектам клеточного иммунитета при СПИДе.

Цитокины регулируют и специфический иммунный ответ организма на внедрение возбудителя. Если местные защитные реакции оказались несостоятельными, то цитокины действуют на системном уровне, то есть оказывают влияние на все системы и органы, которые участвуют в поддержании гомеостаза.

При их воздействии на ЦНС меняется весь комплекс поведенческих реакций, происходит изменение синтеза большинства гормонов, синтеза белков и состава плазмы. Но все происходящие изменения не имеют случайного характера: они либо необходимы для повышения защитных реакций, либо способствуют переключению энергии организма на борьбу с патогенным воздействием.

Именно цитокины, осуществляя связь между эндокринной, нервной, кроветворной и иммунной системами, вовлекают все эти системы в формирование комплексной защитной реакции организма на внедрение болезнетворного агента.

Макрофаг поглощает бактерии и выделяет цитокины (трехмерная модель) - видео

Анализ на полиморфизм генов цитокинов

Анализ на полиморфизм генов цитокинов является генетическим исследованием на молекулярном уровне. Такие исследования представляют широкий объем информации, позволяющий выявить наличие у обследуемого лица полиморфных генов (провоспалительные варианты), спрогнозировать предрасположенность к различным заболеваниям, разработать программу профилактики таких заболеваний для данного конкретного человека и т.д.

В отличие от единичных (спорадических) мутаций полиморфные гены обнаруживаются примерно у 10% населения. Носители таких полиморфных генов имеют повышенную активность иммунной системы при оперативных вмешательствах, инфекционных заболеваниях, механических воздействиях на ткани. В иммунограмме таких лиц часто выявляется высокая концентрация цитотоксических клеток (клеток-киллеров). У таких пациентов чаще возникают септические, гнойные осложнения заболеваний.

Но в некоторых ситуациях такая повышенная активность иммунной системы может мешать: например, при экстракорпоральном оплодотворении и подсадке зародыша. А сочетание провоспалительных генов интерлейкина-1 или ИЛ-1 (IL-1), рецепторного антагониста интерлейкина-1 (RAIL-1), туморонекротического фактора-альфа (TNF-альфа) является предрасполагающим фактором для невынашивания при беременности. Если при обследовании обнаруживается наличие провоспалительных генов цитокинов, то требуется специальная подготовка к беременности или к ЭКО (экстракорпоральному оплодотворению).

Анализ на цитокиновый профиль включает обнаружение 4 полиморфных вариантов генов:


  • интерлейкина 1-бета (IL-бета);

  • рецепторного антагониста интерлейкина -1 (ILRA-1);

  • интерлейкина-4 (IL-4);

  • туморонекротического фактора-альфа (TNF-альфа).

Для сдачи анализа не требуется специальная подготовка. Материалом для исследования служит соскоб со слизистой щеки.

Современные исследования показали, что при привычном невынашивании беременности в организме женщин часто обнаруживаются генетические факторы тромбофилии (склонности к тромбообразованию). Эти гены могут приводить не только к невынашиванию, но и к плацентарной недостаточности, задержке роста плода, позднему токсикозу.

В некоторых случаях полиморфизм генов тромбофилии у плода более выражен , чем у матери, так как плод получает также и гены от отца. Мутации гена протромбина приводят практически к стопроцентной внутриутробной гибели плода. Поэтому особо сложные случаи невынашивания требуют обследования и мужа.

Иммунологическое обследование мужа поможет не только определить прогноз беременности, но и выявит факторы риска для его здоровья и возможность использования мер профилактики. В случае выявления факторов риска у матери целесообразно провести затем и обследование ребенка – это поможет разработать индивидуальную программу профилактики заболеваний у ребенка.

При бесплодии целесообразно выявить все известные в настоящее время факторы, которые могут приводить к нему. Полное генетическое исследование полиморфизма генов включает 11 показателей. Обследование может помочь выявить предрасположенность к нарушениям функции плаценты, повышению артериального давления, преэклампсии. Точная диагностика причин бесплодия позволит провести необходимое лечение и даст возможность сохранить беременность.

Расширенная гемостазиограмма может дать информацию не только для акушерской практики. С помощью исследования полиморфизма генов можно выявить генетические факторы предрасположенности к развитию атеросклероза, ишемической болезни сердца, спрогнозировать ее течение и вероятность развития инфаркта миокарда. Даже вероятность внезапной смерти можно просчитать с помощью генетического исследования .

Изучено также влияние полиморфизма генов на темпы развития фиброза у пациентов с хроническим гепатитом С, что может быть использовано при прогнозировании течения и исхода хронического гепатита.

Молекулярно-генетические исследования многофакторных заболеваний помогают не только в создании индивидуального прогноза по состоянию здоровья и мер профилактики, но и в разработке новых лечебных методов с применением антицитокиновых и цитокиновых лекарственных средств.

Цитокинотерапия

Лечение опухолевых заболеваний
Цитокинотерапия может применяться при любой (даже IV) стадии злокачественного заболевания, при наличии тяжелой сопутствующей патологии (печеночно-почечной или сердечно-сосудистой недостаточности). Цитокины избирательно уничтожают только клетки злокачественной опухоли и не затрагивают здоровые. Цитокинотерапия может использоваться как самостоятельный метод лечения или входить в состав комплексной терапии.

Иммунологические исследования у онкологических больных показали, что большинство злокачественных заболеваний сопровождаются нарушениями иммунологического ответа. Степень подавления его зависит от размеров опухоли и проводимого лечения (лучевой терапии и химиотерапии). Получены данные о биологических эффектах цитокинов (интерлейкина-2, интерферонов, туморонекротического фактора и других).

Цитокинотерапия применяется в онкологии несколько десятилетий. Но раньше использовались в основном интерлейкин-2 (IL-2) и интерферон-альфа (IFN-альфа) – эффективные только при меланоме кожи и раке почки. В последние годы созданы новые препараты, расширились показания для их эффективного применения.

Один из препаратов цитокинов – фактор некроза опухоли (ФНО-альфа) – действует через рецепторы, находящиеся на злокачественной клетке. Этот цитокин вырабатывается в организме человека моноцитами и макрофагами. При взаимодействии с рецепторами злокачественной клетки цитокин запускает программу гибели этой клетки.

ФНО-альфа начали применять в онкологической практике в США и в Европе еще в 80-е годы. Используется он и в настоящее время. Но высокая токсичность препарата ограничивает его применение только теми случаями, когда есть возможность изолировать орган с опухолевым процессом от общего кровотока (почки, конечность). Лекарственный препарат в этом случае циркулирует с помощью аппарата искусственного кровообращения только в пораженном органе, и не попадает в общий кровоток .

В России в 1990 г. создан препарат Рефнот (ФНО-Т) вследствие слияния генов Тимозина-альфа и Фактора некроза опухолей. Он в 100 раз менее токсичен, чем ФНО, прошел клинические испытания и с 2009 г. разрешен к применению в лечении различных видов и локализаций злокачественных опухолей.

Учитывая снижение токсичности препарата, он может вводиться внутримышечно или подкожно. Препарат оказывает действие и на первичный очаг опухоли, и на метастазы (в том числе отдаленные) в отличие от препарата ФНО-альфа, который мог оказать действие только на первичный очаг.

Другой перспективный лекарственный препарат из числа цитокинов – Интерферон-гамма (ИФН-гамма). На его основе в 1990 г. создан в России препарат Ингарон. Он оказывает прямое действие на клетки опухоли или запускает программу апоптоза (клетка сама программирует и выполняет свою гибель), повышает эффективность иммунных клеток.

Препарат также прошел клинические испытания и с 2005 г. разрешен к применению в лечении злокачественных опухолей . Препарат активирует те рецепторы на злокачественной клетке, с которыми затем взаимодействует Рефнот. Поэтому чаще всего цитокинотерапию Рефнотом сочетают с применением Ингарона.

Способ введения этих препаратов (внутримышечный или подкожный) позволяет проводить лечение в амбулаторных условиях. Противопоказана цитокинотерапия только при беременности и аутоиммунных заболеваниях. Кроме прямого воздействия на злокачественную клетку, Ингарон и Рефнот оказывают опосредованное действие – активируют собственные клетки иммунной системы (Т-лимфоциты и фагоциты), повышают общий иммунитет.

К сожалению, эффективность цитокинотерапии составляет только 30-60%, в зависимости от стадии и локализации опухоли, вида злокачественного новообразования, распространенности процесса, общего состояния больного. Чем выше стадия заболевания, тем менее выражен эффект лечения.

Но даже при наличии множественных и отдаленных метастазов и невозможности проведения химиотерапии (из-за тяжести общего состояния больного) отмечаются положительные результаты в виде улучшения общего самочувствия и приостановления дальнейшего развития заболевания.

Основные направления действий современных препаратов-цитокинов:


  • непосредственное воздействие на клетки самой опухоли и метастазов;

  • усиление противоопухолевого эффекта химиотерапии;

  • профилактика метастазов и рецидивов опухоли;

  • снижение побочных реакций химиотерапии путем угнетения кроветворения и иммуносупрессии;

  • лечение и профилактика инфекционных осложнений в процессе лечения.

Возможные варианты результатов применения цитокинотерапии:


  • полное исчезновение опухоли или уменьшение ее размеров (вследствие запуска апоптоза – запрограммированной гибели клеток опухоли);

  • стабилизация процесса или частичный регресс опухоли (при запуске ареста клеточного цикла в опухолевых клетках);

  • отсутствие эффекта – продолжается рост и метастазирование опухоли (при нечувствительности опухолевых клеток к препарату вследствие мутаций).

Из вышесказанного видно, что клинический результат применения цитокинотерапии зависит от характеристик опухолевых клеток у самого пациента . Для оценки эффективности применения цитокинов проводят 1-2 курса лечения и оценивают динамику процесса с помощью различных инструментальных методов обследования.

Возможность применения цитокинотерапии не означает отказ от других методов лечения (оперативного вмешательства, химиотерапии или лучевой терапии). Каждый из них имеет свои преимущества воздействия на опухоль. Следует использовать все показанные и доступные методы лечения в каждом конкретном случае.

Цитокины значительно облегчают переносимость лучевой и химиотерапии, предотвращают возникновение нейтропении (снижения числа лейкоцитов) и развитие инфекций в процессе химиолучевой терапии. Помимо этого, Рефнот повышает эффективность большинства химиопрепаратов. Применение его в сочетании с Ингароном за неделю до начала химиотерапии и продолжение применения цитокина после курса химиотерапии защитит от инфекций или вылечит их без антибиотиков.

Схема цитокинотерапии назначается каждому больному индивидуально. Оба препарата практически не проявляют токсичности (в отличие от химиопрепаратов), не имеют побочных реакций и хорошо переносятся пациентами, не оказывают угнетающего действия на кроветворение, повышают противоопухолевый специфический иммунитет.

Лечение шизофрении

Исследованиями установлено, что цитокины участвуют в психонейроиммунных реакциях и обеспечивают сопряженную работу нервной и иммунной систем. Баланс цитокинов регулирует процесс регенерации дефектных или поврежденных нейронов. На этом основано применение новых способов лечения шизофрении – цитокинотерапии: применение иммунотропных цитокиносодержащих лекарственных средств.

Одним из способов является использование анти-ФНО-альфа и анти-ИФН-гамма антител (антител против фактора некроза опухолей-альфа и интерферона-гамма). Препарат вводят внутримышечно в течение 5 дней по 2 р. в день.

Существует также методика применения композиционного раствора цитокинов. Его вводят в виде ингаляций с помощью небулайзера по 10 мл на 1 введение. В зависимости от состояния пациента препарат вводят каждые 8 ч. в первые 3-5 дней, затем в течение 5-10 дней – по 1-2 р./сутки и последующим снижением дозы до 1 р. в 3 суток на протяжении длительного времени (до 3 месяцев) при полной отмене психотропных препаратов.

Интраназальное применение раствора цитокинов (содержащего ИЛ-2, ИЛ-3, ГМ-КСФ, ИЛ-1бета, ИФН-гамма, ФНО-альфа, эритропоэтин) способствует повышению эффективности лечения пациентов с шизофренией (в том числе при первом приступе болезни), более длительной и стойкой ремиссии. Эти методы применяются в клиниках Израиля и в России.


Подробнее о шизофрении