проф. Круглов Сергей Владимирович (слева), Кутенко Владимир Сергеевич (справа)

Редактор страницы: Кутенко Владимир Сергеевич

Кудинов Владимир Иванович

Кудинов Владимир Иванович , Кандидат медицинских наук, Доцент Ростовского Государственного медицинского университета, Председатель ассоциации эндокринологов Ростовской области, Врач – эндокринолог высшей категории

Джериева Ирина Саркисовна

Джериева Ирина Саркисовна Доктор медицинских наук, доцент, врач-эндокринолог

ГЛАВА 6. РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА

Т. А. КОЧЕН, М. У. РОИ

(Т . A. KOTCHEN, М . W. ROY)

В 1898 г. Tigerstedt и соавт. указали, что почки выделяют прессорное вещество, получившее впоследствии название «ре­нин». Было установлено, что это же вещество через образова­ние ангиотензина стимулирует секрецию альдостерона надпо­чечниками. Появление методов биологического, позднее - радиоиммунологического определения активности ренина во многом способствовало выяснению роли ренина и альдостеро­на в регуляции артериального давления как в норме, так и при гипертензии. Кроме того, поскольку ренин продуцируется в афферентных артериолах почек, широко изучалось влияние- ренина и ангиотензина на скорость клубочковой фильтрации в норме и при ее снижении в условиях почечной патологии. В данной главе излагаются современные сведения о регуляции секреции ренина, взаимодействии ренина, с его субстратом, в результате чего образуется ангиотензин, и роли ренин-ангиотензиновой системы в регуляции артериального давления и СКФ.

СЕКРЕЦИЯ РЕНИНА

Ренин образуется в той части афферентных артериол почек, которая прилежит к начальному сегменту дистальных извитых канальцев - плотному пятну. Юкстагломерулярный аппарат включает ренинпродуцирующий сегмент афферентной артериолы и плотное пятно. Рениноподобные ферменты - изоренины - образуются и в ряде других тканей, например: в беременной матке, головном мозге, корковом слое надпочечников, стенках крупных артерий и вен и в подчелюстных железах. Однако доказательства идентичности этих ферментов почечному рени­ну часто отсутствуют и нет данных, которые свидетельствовали бы об участии изоренинов в регуляции артериального давле­ния. После двусторонней нефрэктомии уровень ренина в плаз­ме резко снижается или даже становится неопределимым.

ПОЧЕЧНЫЙ БАРОРЕЦЕПТОР

Секреция ренина почкой контролируется по меньшей мере двумя независимыми структурами: почечным барорецептором и плотным пятном. При увеличении давления в афферентной артериоле или напряжения ее стенок секреция ренина тормозится, тогда как при пониженном напряжении стенок артериолы она возрастает. Наиболее убедительные доказательства существования барорецепторного механизма были получены с помощью такой экспериментальной модели, в которой не происходит клубочковой фильтрации и, следова­тельно, отсутствует ток жидкости в канальцах. Лишенная фильтрационной функции почка сохраняет способность секретировать ренин в ответ на кровопускание и сужение аорты (выше отхождения почечных артерий). Инфузия в почеч­ную артерию папаверина, который расширяет почечные арте­риолы, блокирует реакцию ренина в денервированной и не­фильтрующей почке на кровопускание и сужение полых вен в грудной полости. Это свидетельствует о реакции сосудистых рецепторов именно на изменение напряжения стенок артериол.

ПЛОТНОЕ ПЯТНО

Секреция ренина зависит и от состава жидкости в каналь­цах на уровне плотного пятна; инфузия в почечную арте­рию хлорида натрия и хлорида калия угнетает секрецию рени­на в условиях сохранения почкой фильтрационной функции. Увеличение объема фильтруемой жидкости с помощью хлористого натрия сильнее тормозит секрецию ренина, чем та­кое же увеличение объема с помощью декстрана, что объяс­няется, по-видимому, влиянием хлорида натрия на плотное пятно. Предполагается, что снижение активности ренина плазмы (АРП) при введении натрия зависит от одновремен­ного присутствия хлорида. При введении с другими анионами натрий не снижает АРП. АРП снижается и при введении хлорида калия, холинхлорида, лизинхлорида и НСl, но не бикарбоната калия, глутамата лизина или H 2 SO 4 . Главным сигналом служит, по-видимому, именно транспорт хлорида натрия через стенку канальца, а не его поступление в фильтрат; секреция ренина находится в обратной зави­симости от транспорта хлорида в толстой части восходящего колена петли Генле. Секреция ренина тормозится не только хлоридом натрия, но и его бромидом, транспорт которого в большей степени, чем других галогенов, напоминает транспорт хлорида. Транспорт бромида конкурентно угнетает перенос хлорида через стенку толстой части восходящего колена петли Генле, и бромид может активно реабсорбироваться в условиях низкого клиренса хлорида. В свете данных об активном транспорте хлорида в восходящем колене петли Генле эти ре­зультаты можно трактовать в поддержку гипотезы, согласно которой секреция ренина тормозится активным транспортом хлорида в области плотного пятна. Торможение секреции ренина бромидом натрия может отражать неспособность рецеп­тора, локализующегося в области плотного пятна, отличать бромид от хлорида. С этой гипотезой согласуются и прямые данные опытов с микропункцией, в которых снижение АРП при инфузии NaCl сопровождалось повышением реабсорбции хлорида в петле Генле. Как снижение уровня калия, так и диуретики, действующие на уровне петли Генле, могут сти­мулировать секрецию ренина за счет торможения транспорта хлорида в толстой части восходящего колена этой петли.

Исходя из результатов ряда исследований с ретроградной микроперфузией и определением содержания ренина в юкстагломерулярном аппарате одиночного нефрона, Thurau так­же заключил, что транспорт хлорида через плотное пятно слу­жит Основным сигналом для «активации» ренина. В очевидном противоречии с наблюдениями in vivo Thurau нашел, что ре­нин ЮГА одиночного нефрона «активируется» не снижением, а увеличением транспорта хлорида натрия. Однако активация ренина в ЮГА одиночного нефрона может и не отражать изме­нений секреции ренина целой почкой. Действительно, Thurau считает, что повышение активности ренина в ЮГА отражает активацию преформированного ренина, а не усиление его сек­реции. С другой стороны, можно предположить, что уве­личение содержания ренина в ЮГА отражает острое торможе­ние секреции.этого вещества.

НЕРВНАЯ СИСТЕМА

Секреция ренина модулируется ЦНС главным образом че­рез симпатическую нервную систему. В юкстагломерулярном аппарате присутствуют нервные терминали, и секреция ренина возрастает при электрической стимуляции почечных нервов, инфузии катехоламинов и повышении активности сим­патической нервной системы с помощью ряда приемов (напри­мер, индукция гипогликемии, стимуляция сердечно-легочных механорецепторов, окклюзия сонных артерий, не вызывающее гипотензии кровопускание, шейная ваготомия или охлаждение блуждающего нерва). Исходя в основном из результатов опы­тов с применением адренергических антагонистов и агонистов, можно заключить, что нервные влияния на секрецию ренина опосредуются β-адренергическими рецепторами (конкретнее β 1 -рецепторами) и что β-адренергическая стимуляция секреции ренина может осуществляться через активацию аденилатциклазы и накопление циклического аденозинмонофосфата. Данные, полученные на почечных срезах in vitro и в исследованиях на изолированных перфузируемых почках, ука­зывают на то, что активация α-адренорецепторов почек тор­мозит секрецию ренина. Однако результаты изучения роли α-адренорецепторов в регуляции секреции ренина in vivo про­тиворечивы. Помимо почечных аденорецепторов, в регуляции секреции, ренина принимают участие предсередные и сердечно-легочные рецепторы растяжения; афферентные сигна­лы от этих рецепторов проходят через блуждающий нерв, а эфферентные - через симпатические нервы почек. У здо­рового человека погружение в воду или «подъем» в барока­мере подавляет секрецию ренина, возможно, вследствие увели­чения центрального объема крови. Подобно секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ), существует суточная перио­дичность и секреции ренина, свидетельствующая о наличии влияний каких-то пока не идентифицированных факторов цент­ральной нервной системы.

ПРОСТАГЛАНДИНЫ

Простагландины также модулируют секрецию ренина. Арахидоновая кислота, ПГЕ 2 , 13,14-дигидро-ПГЕ 2 (метаболит ПГЕ 2) и простациклин стимулируют продукцию ренина сре­зами коркового вещества почек in vitro, а также фильтрую­щей и нефильтрующей почками in vivo. Зависимость простагландиновой стимуляции секреции ренина от образования цАМФ остается неясной. Индометацин и другие ингибиторы синтетазы простагландинов ослабляют базальную секрецию ренина и ее реакции на низкое содержание натрия в диете, диуретики, гидралазин, ортостатическое положение, кровопу­скание и сужение аорты. Данные об угнетении индометацином реакции ренина на инфузию катехоламинов противоре­чивы. Торможение синтеза простагландинов сокращает при­рост АРП, наблюдаемый у собак и при снижении уровня калия в организме, а также у больных с синдромом Бартера. Уменьшение секреции ренина под влиянием ингибиторов синтеза простагландинов не зависит от задержки натрия и наблюдается даже в почке, лишенной фильтрационной функ­ции. Подавление реакций ренина в условиях торможения синтеза простагландинов на все эти разнообразные стимулы согласуется с предположением, согласно которому стимуляция секреции ренина через почечный барорецептор, плотное пятно и, возможно, симпатическую нервную систему опосредуется простагландинами. Что касается взаимодействия простаглан­динов с механизмом регуляции секреции ренина через плотное пятно, то, как недавно было показано, ПГЕ 2 угнетает активный транспорт хлорида через толстую часть восходящего колена петли Генле в мозговом веществе почки. Не исключено, что стимулирующее действие ПГЕ 2 на секрецию ренина связа­но с этим эффектом.

КАЛЬЦИЙ

Хотя имеется и ряд отрицательных данных, но в экспери­ментах большинства исследователей повышенная внеклеточ­ная концентрация кальция угнетала секрецию ренина как in vitro, так и in vivo и ослабляла стимулирующее действие на нее катехоламинов. Это резко отличает клетки ЮГА от других секреторных клеток, в которых кальций стимулирует продукцию гормонов. Однако, хотя высокие внеклеточные кон­центрации кальция и тормозят высвобождение ренина, мини­мальные уровни этого иона могут быть необходимыми для его секреции. Длительный дефицит кальция предотвращает усиление секреции ренина под действием катехоламинов и сни­женного перфузионного давления.

In vivo кальциевое торможение секреции ренина не зависит от тока жидкости в канальцах. Кальций способен непо­средственно влиять на юкстагломерулярные клетки, и измене­ния его внутриклеточной концентрации могут опосредовать действие разнообразных стимулов секреции ренина. Предпола­гается, что деполяризация мембраны юкстагломерулярной клет­ки создает возможность проникновения в нее кальция с после­дующим торможением секреции ренина, тогда как гиперполя­ризация мембраны снижает внутриклеточный уровень кальция и стимулирует секрецию ренина. Калий, например, де­поляризует юкстагломерулярные клетки и тормозит выделение ренина. Такое торможение проявляется только в содержащей кальций среде. Кальциевые ионофоры также ослабляют секре­цию ренина, что обусловлено, вероятно, увеличением внут­риклеточной концентрации иона. Под влиянием β-адренергической стимуляции происходит гиперполяризация юкстагломерулярных клеток, приводящая к оттоку кальция и повышению секреции ренина. Хотя гипотеза, связывающая изменения секреции ренина с транспортом кальция в юкстагломеруляр­ные клетки, и привлекательна, ее трудно проверить ввиду методических сложностей определения уровня внутриклеточного кальция и оценки его транспорта в соответствующие клетки.

Верапамил и D-600 (метоксиверапамил) блокируют зависи­мые от электрического заряда кальциевые каналы (медленные каналы), и острое введение этих веществ препятствует тормо­зящему действию калиевой деполяризации на секрецию рени­на. Эти вещества, однако, не препятствуют снижению секреции ренина, вызываемому антидиуретическим гормоном или ангиотензином II, хотя и тот и другой проявляют свое действие только в среде, содержащей кальций. Такие данные указывают на существование как зависимых, так и независимых от заряда путей проникновения кальция в юк­стагломерулярные клетки, причем кальций, поступивший лю­бым из этих путей, обусловливает торможение секреции ре­нина.

Хотя непосредственное действие кальция на юкстагломеру­лярные клетки заключается в ослаблении секреции ренина, ряд системных реакций, возникающих при введении кальция, тео­ретически мог бы сопровождаться стимуляцией этого процес­са. К таким реакциям относятся: 1) сужение почечных сосу­дов; 2) торможение поглощения хлорида в петле Генле; 3) по­вышенное выделение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и окончаний почечных нервов. Следовательно, реак­ции ренина in vivo на кальций или фармакологические веще­ства, влияющие на его транспорт, могут зависеть от выражен­ности системны эффектов этого иона, которые должны были бы маскировать его непосредственное тормозящее действие на юкстагломерулярные клетки. Отмечалось, кроме того, что влияние кальция на секрецию ренина может зависеть от анио­нов, поступающих вместе с этим катионом. Хлорид кальция тормозит секрецию ренина в большей степени, чем глюконат кальция. Не исключено, что в дополнение к прямому ин­гибиторному влиянию на юкстагломерулярный аппарат экспе­риментальные воздействия, увеличивающие поступление хло­рида к плотному пятну, еще больше подавляют секрецию ре­нина.

Секреция ренина зависит и от многих других веществ. Ан­гиотензин II угнетает этот процесс за счет непосредственного влияния на юкстагломерулярный аппарат. Аналогичное действие оказывает и внутривенная инфузия соматостатина, а также инфузия АДГ в почечную артерию.

РЕАКЦИЯ МЕЖДУ РЕНИНОМ И ЕГО СУБСТРАТОМ

Молекулярная масса содержащегося в крови активного ре­нина - 42000 дальтон. Метаболизм ренина происходит в основ­ном в печени, и период полужизни активного ренина в крови у человека составляет примерно 10-20 мин, хотя некоторые авторы считают, что он достигает 165 мин. При ряде состоя­ний (например, нефротический синдром или алкогольное пора­жение печени) повышение АРП может определяться измене­нием печеночного метаболизма ренина, но при реноваскулярной гипертензии это не играет существенной роли.

В плазме крови, почке, головном мозге и подчелюстных железах идентифицированы различные формы ренина. Его ферментативная активность возрастает как при подкислении плазмы, так и при длительном ее хранении при -4°С. Активируемый кислотой ренин присутствует и в плазме людей, лишенных почек. Кислотную активацию считают следствием превращения ренина, обладающего более высокой мол. массой, в меньший по размерам, но более активный фер­мент, хотя подкисление может повышать активность ре­нина и без уменьшения его мол. массы. Трипсин, пепсин, калликреин мочи, гландулярный калликреин, фактор Хагемана, плазмин, катепсин D, фактор роста нервов (аргининовая эфиропептидаза) и яд гремучей змеи (фермент, активирующий сериновые протеиназы) также увеличивают ак­тивность ренина плазмы. Некоторые фармакологиче­ски нейтральные ингибиторы протеаз блокируют стимулирующее действие замораживания и (частично) кислоты на активность ренина. В самой плазме также присутствуют инги­биторы протеиназ, ограничивающие влияние протеолитических ферментов на ренин. Отсюда следует, что крио- и кис­лотная активация могут сводиться к уменьшению концентра­ции ингибиторов нейтральной сериновой протеазы, обычно при­сутствующей в плазме, а после восстановления ее щелочного pH может высвободиться протеаза (например, фак­тор Хагемана, калликреин), превращающая неактивный ре­нин в активный. Фактор Хагемана в отсутствие ингиби­тора (после действия кислоты) способен активировать проре­нин опосредованно через стимуляцию превращения прекалликреина в калликреин, который в свою очередь превращает про­ренин в активный ренин. Подкисление может активировать и кислую протеазу, превращающую неактивный ренин в актив­ный.

Ферментативная активность высокоочищенного ренина свиньи и человека не возрастает после добавления кислоты. Ингибиторы ренина обнаружены также в плазме и по­чечных экстрактах, и некоторые авторы считают, что актива­ция ренина при подкислении или воздействии холода обуслов­ливается (по крайней мере частично) денатурацией этих ин­гибиторов. Считается также, что высокомолекулярный неактивный ренин обратимо связан с другим белком, причем в кислой среде эта связь распадается.

Несмотря на тщательное изучение неактивного ренина in vitro, его физиологическое значение in vivo остается неизвест­ным. Имеется немного данных о возможной активации ренина in vivo и ее интенсивности. Концентрация проренина в плазме варьирует, у здоровых лиц на его долю может приходиться более 90-95% общего содержания ренина в плазме. Как правило, как у лиц с нормальным артериальным давлением, так и при гипертензии или изменении натриевого баланса меж­ду концентрациями проренина и активного ренина наблюдает­ся корреляция. У больных диабетом эта связь может на­рушаться. В плазме и почках у больных диабетом и у животных с экспериментальным диабетом отмечаются относительно высокие концентрации неактивного ренина (или проренина) и низкие концентрации активного ренина. В плазме боль­ных с недостаточностью факторов свертывания крови (XII, VII, V и особенно X) также присутствуют небольшие количе­ства активного ренина, что позволяет предполагать нарушения превращения неактивного ренина в активный.

Находясь в крови, активный ренин расщепляет лейцин-лейциновую связь в молекуле своего субстрата α 2 -глобулина, синтезируемого в печени, и превращает его в декапептид ангио­тензин I. Км этой реакции составляет примерно 1200 нг/мл, и при концентрации субстрата около 800-1800 нг/мл (у здо­ровых людей) скорость продукции ангиотензина зависит как от уровня субстрата, так и от концентрации фермента. На осно­вании определений ферментативной активности ренина некото­рые исследователи считают, что в плазме присутствуют инги­биторы ренина, причем отдельные ингибирующие ренин соединения идентифицированы (например, фосфолипиды, нейтральные липиды и ненасыщенные жирные кислоты, синтетические полиненасыщенные аналоги липофосфатидилэтаноламина и синтетические аналоги природного субстрата ренина). В плазме больных с гипертензией или почечной недостаточностью обнаружена повышенная ферментативная активность ренина; предполагают, что это связано с де­фицитом ингибиторов ренина, в норме присутствующих в крови. Сообщалось и о присутствии активирующего ренин фактора в плазме больных с гипертензией. Появление фармаколо­гических средств, угнетающих активность ренин-ангиотензиновой системы, повысило интерес к синтезу ингибиторов ренина.

Молекулярная масса субстрата ренина у человека состав­ляет 66 000-110 000 дальтон. Его концентрация в плазме воз­растает при введении глюкокортикоидов, эстрогенов, ангиотен­зина II, при двусторонней нефрэктомии и гипоксии. У больных с заболеваниями печени и надпочечниковой недо­статочностью концентрации субстрата в плазме снижены. В плазме могут присутствовать различные субстраты ренина, обладающие разным сродством к ферменту. Введение эстрогенов, например, может стимулировать продукцию высо­комолекулярного субстрата с повышенным сродством к рени­ну. Однако относительно физиологического значения сдвигов в концентрации субстрата ренина известно мало. Хотя эстро­гены и стимулируют синтез субстрата, все же нет убедитель­ных доказательств роли этого процесса в генезе вызываемой эстрогенами гипертензии.

МЕТАБОЛИЗМ АНГИОТЕНЗИНА

Ангиотензйнпревращающий фермент отщепляет гистидиллейцин от СООН-концевого участка молекулы ангиотензина I, превращая его в октапептид ангиотензин II. Активность превращающего фермента зависит от присутствия хлорида и двухвалентных катионов. Примерно 20-40% этого фермента поступает из легких за один пассаж крови через них. Превра­щающий фермент найден также в плазме и эндотелии сосудов другой локализации, включая почки. Очищенный фермент из легких человека имеет мол. массу приблизительно 200 000 дальтон. При дефиците натрия, гипоксии, а также у больных с хро­ническими обструктивными поражениями легких активность превращающего фермента может падать. У больных с саркоидозом уровень этого фермента возрастает. Одна­ко он широко распространен в крови и тканях и обладает очень высокой способностью превращать ангиотензин I в ан­гиотензин II. Кроме того, считается, что стадия превращения не ограничивает скорость продукции ангиотензина II. Поэто­му изменение активности превращающего фермента не должно иметь физиологического значения. Ангиотензинпревращающий фермент одновременно инактивирует сосудорасширяющее ве­щество брадикинин. Таким образом, один и тот же фермент способствует образованию прессорного вещества ангиотензи­на II и инактивирует депрессорные кинины.

Ангиотензин II элиминируется из крови путем фермента­тивного гидролиза. Ангиотензиназы (пептидазы, или протеолитические ферменты) присутствуют как в плазме, так и в тка­нях. Первым продуктом действия аминопептидазы на ангиотензин II является ангиотензин III (дез-асп-ангиотензин II) - СООН-концевой гектапептид ангиотензина И, обла­дающий значительной биологической активностью. Аминопеп­тидазы превращают также ангиотензин I в нонапептид дез-асп-ангиотензин I; однако прессорная и стероидогенная актив­ности этого вещества зависят от его превращения в ангиотен­зин III. Подобно превращающему ферменту, ангиотензи­назы столь широко распространены в организме, что измене­ние их активности не должно сказываться видимым образом на общей активности системы ренин - ангиотензин - альдостерон.

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АНГИОТЕНЗИНА

Физиологические эффекты самого ренина неизвестны. Все они связаны с образованием ангиотензина. Физиологические реакции на ангиотензин могут определяться как чувствитель­ностью его органов-мишеней, так и его концентрацией в плаз­ме, причем вариабельность реакций относят на счет измене­ний числа и (или) сродства ангиотензиновых рецепторов. Над­почечниковые и сосудистые рецепторы ангиотензина неодина­ковы. Рецепторы ангиотензина найдены также в изолиро­ванных почечных клубочках, причем реактивность клубочковых рецепторов отличается от таковой рецепторов почечных сосудов.

Как ангиотензин II, так и ангиотензин III стимулируют био­синтез альдостерона в клубочковой зоне коркового слоя над­почечников, причем по своему стероидогенному эффекту ангио­тензин III, по крайней мере, не уступает ангиотензину II. С другой стороны, прессорная активность ангиотензина III составляет лишь 30-50% таковой ангиотензина II. Последний является сильным вазоконстриктором, и его инфузия приводит к повышению артериального давления как за счет непосред­ственного влияния на гладкие мышцы сосудов, так и вслед­ствие опосредованного влияния через ЦНС и периферическую симпатическую нервную систему. Ангиотензин II в тех дозах, которые при системной инфузии не изменяют артериального давления, при инфузии в позвоночную артерию приводит к его повышению. Чувствительными к ангиотензину являются area postrema и, вероятно, область, располагающаяся в стволе моз­га несколько выше. Ангиотензин II стимулирует и высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и окон­чаний симпатических нервов. У экспериментальных животных хроническая системная внутриартериальная инфузия субпрессорных количеств ангиотензина II приводит к повышению ар­териального давления и задержке натрия независимо от изме­нений секреции альдостерона. Отсюда следует, что в механиз­ме гипертензивного эффекта ангиотензина может играть роль и его прямое влияние на почки, сопровождающееся задерж­кой натрия. При инфузии в больших дозах ангиотензин оказывает натрийурическое действие.

Активность ренин-ангиотензиновой системы может быть на­рушена во многих звеньях, и исследования с применением фармакологических ингибиторов позволили получить данные, указывающие на роль этой системы в регуляции кровообраще­ния в норме и при ряде заболеваний, сопровождающихся ги­пертензией. Антагонисты β-адренорецепторов тормозят секре­цию ренина. Из яда змеи Bothrops jararca и других змей экстрагированы пептиды, ингибирующие превращение ангио­тензина I в ангиотензин II. Некоторые пептиды, присутствую­щие в змеином яде, были синтезированы. К ним относится, в частности, SQ20881 (тепротид). Получено также актив­ное при пероральном применении вещество SQ14225 (каптоприл), являющееся ингибитором превращающего фермента. Синтезированы и аналоги ангиотензина II, конкурирую­щие с ним за связывание периферическими рецепторами. Наиболее широко применяемым антагонистом ангиотензина II такого рода является capкозин-1,валин-5,аланин-8-ангиотензин (саралазин).

Трудность интерпретации результатов, получаемых при ис­пользовании этих фармакологических средств, связана с тем, что гемодинамические реакции, возникающие после их введе­ния, могут и не быть специфическим следствием угнетения ренин-агиотензиновой системы. Гипотензивная реакция на β-адренергические антагонисты связана не только с торможением секреции ренина, но и с их влиянием на центральную нервную систему, а также с уменьшением минутного объема сердца, Кининаза II - фермент, который разрушает обладающий сосу­дорасширяющим действием брадикинин, идентична ангиотен­зин I-превращающему ферменту, поэтому антигипертензивный эффект ингибиторов последнего может обусловливаться и на­коплением брадикинина с усилением его влияния. В усло­виях повышения концентрации ангиотензина II в крови сарализин действует как его антагонист, однако сам по себе саралазин является слабым агонистом ангиотензина. Вследствие это­го реакция артериального давления на инфузию саралазина может и не давать полного представления о значении ренин-ангиотензиновой системы в поддержании гипертензии.

Тем не менее применение такого рода средств позволило вы­яснить роль ангиотензина в регуляции артериального давле­ния и функции почек в норме. У людей без гипертензии или у экспериментальных животных, потребляющих с пищей нор­мальное количество натрия, эти вещества практически не влияют на артериальное давление (независимо от положения тела). На фоне же дефицита натрия они снижают давле­ние в умеренной степени, причем вертикальная поза потенциирует гипотензивную реакцию. Это свидетельствует о роли ан­гиотензина в поддержании артериального давления в ортостазе при дефиците натрия.

Подобно давлению в отсутствие гипертензии, у человека и животных, получающих диету с высоким содержанием натрия, сосуды почек также относительно рефрактерны к фармаколо­гической блокаде.отдельных звеньев ренин-ангиотензиновой системы. Больше того, в отсутствие гиперренинемии са- ралазин может даже повышать сосудистое сопротивление в почках, что обусловлено, по-видимому, его агонистическим эф­фектом или активацией симпатической нервной системы. Однако в условиях ограничения натрия как саралазин, так и ингибиторы превращающего фермента вызывают зависимое от дозы увеличение почечного кровотока. Прирост последнего в ответ на Угнетение превращающего фермента с помощью SQ20881 при гипертензии может быть более выраженным, чем при нормальном артериальном давлении.

В механизме обратной связи между клубочковыми и ка­нальцевыми процессами в почке важная роль принадлежит транспорту хлорида на уровне плотного пятна. Это было уста­новлено в исследованиях с перфузией одиночного нефрона, в которых повышенное поступление растворов (в частности, хлорида) в область плотного пятна вызывало снижение СКФ в нефроне, уменьшая объем фильтруемой фракции и ее по­ступление в соответствующую область канальца и тем самым замыкая петлю обратной связи. Относительно роли рени­на в этом процессе существуют противоречия. Данные о торможении хлоридом секреции ренина, а также результаты опы­тов с микропункцией, показавшие, что хлорид играет основную роль в механизме клубочково-канальцевой обратной связи, свидетельствуют о возможной связи этих явлений.

Thurau и соавт. придерживаются гипотезы, согласно которой ренин действует как внутрипочечный гормон-регулятор СКФ. Авторы считают, что повышенный уровень хлорида натрия в области плотного пятна «активирует» ренин, присут­ствующий в юкстагломерудярном аппарате, приводя к внутрипочечному образованию ангиотензина II с последующей констрикцией афферентных артериол. Однако, как показано другими исследователями, эффект хлорида натрия в области плот­ного пятна заключается в торможении, а не в стимуляции сек­реции ренина. Если это так и если ренин-ангиотензиновая система действительно участвует в регуляции СКФ, замыкая, петлю обратной связи, то основное влияние ангиотензина II должно быть направленным на эфферентные, а не афферент­ные артериолы. Недавние исследования подтверждают такую возможность. Таким образом, предполагаемая последова­тельность событий может иметь следующий вид: повышение; содержания хлорида натрия в области плотного пятна обуслов­ливает снижение продукции ренина и соответственно уровня, внутрипочечного ангиотензина II, в результате чего расши­ряются эфферентные артериолы почек и уменьшается СКФ.

Ряд наблюдений свидетельствует о том, что ауторегуляция, вообще осуществляется независимо от тока жидкости в обла­сти плотного пятна и ренин-ангиотензиновой системы.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ РЕНИНА

Активность ренина плазмы определяют по скорости обра­зования ангиотензина при инкубации in vitro. Опти­мум pH для ренина человека 5,5. Инкубацию плазмы можно проводить в кислой среде для повышения чувствительности определений или при pH 7,4, что более физиологично. В боль­шинстве лабораторий образуемый ангиотензин II в настоящее- время определяют радиоиммунологическим, а не биологиче­ским методом. Для подавления активности ангиотензиназ и превращающего фермента в инкубационную среду in vitro добавляют соответствующие ингибиторы. Поскольку скорость. образования ангиотензина зависит не только от концентрации фермента, но и от уровня субстрата ренина, к плазме до ин­кубации можно добавить избыток экзогенного субстрата, что­бы создать условия кинетики нулевого порядка в отношении его концентрации. При таких определениях часто говорят о «концентрации» ренина. Раньше определения нередко начинали с подкисления для денатурации эндогенного субстрата, а за­тем добавляли экзогенный субстрат. Однако, как теперь из­вестно, кислая среда активирует неактивный ренин,- и в настоящее время добавление кислоты используют для получе­ния данных о содержании в плазме общего ренина (активный плюс неактивный), а не о «концентрации» ренина. Содержа­ние неактивного ренина рассчитывают по разности общего и активного ренина. Чтобы избежать влияния различий в кон­центрации эндогенного субстрата, скорость образования ангио­тензина в плазме можно определять также в отсутствие и при­сутствии ряда известных концентраций стандарта ренина. Недавно проведенное кооперативное исследование показало, что, несмотря на неодинаковость применяемых методов, полу­чаемые в разных лабораториях показатели высокого, нормаль­ного и низкого уровней ренина согласуются между собой.

Хотя в некоторых лабораториях получены высокоочищенные препараты почечного ренина и антитела к нему, попытки непосредственного радиоиммунологического определения уровня ренина в крови остаются пока не слишком успешными. В нор­ме концентрация ренина в крови крайне низка и не достигает пределов чувствительности таких методов. Кроме того, с по­мощью радиоиммунологических методов, возможно, не удастся отделить активный ренин от неактивного. Тем не менее со­здание метода непосредственного определения ренина в крови (а не косвенного его определения по скорости образования ан­гиотензина) могло бы во многом способствовать изучению сек­реции ренина и реакции между этим ферментом и его субст­ратом.

Разработаны методы непосредственных радиоиммунологиче­ских определений концентраций ангиотензина I и ангиотензи­на II в плазме. Хотя недавно был предложен аналогичный ме­тод и для субстрата ренина, в большинстве лабораторий его продолжают определять в ангиотензиновых эквивалентах, т. е. концентрациях ангиотензина, образующегося после истощаю­щей инкубации плазмы с экзогенным ренином. Активность превращающего фермента ранее определяли по фрагментам ан­гиотензина I. В настоящее же время большинство методов основано на регистрации способности превращающего фермен­та расщеплять меньшие по размеру синтетические субстраты; можно определять как количество дипептида, отделяющегося от трипептидного субстрата, так и защищенную N-концевую аминокислоту, образующуюся при гидролизе молекулы суб­страта.

На ренин плазмы влияют потребление соли, положение тела, физическая нагрузка, менструальный цикл и практиче­ски все антигипертензивные средства. Следовательно, чтобы соответствующие определения дали полезную клиническую информацию, их нужно проводить в стандартных контролируе­мых условиях. Часто используемым подходом является сопо­ставление результатов определения АРП с суточной экскрецией натрия с мочой, особенно в условиях ограниченного потребле­ния натрия. При таких обследованиях установлено, что примерно 20-25% больных с повышенным артериальным дав­лением имеют низкую АРП по отношению к экскреции натрия, а у 10-15% таких больных АРП повышена по сравнению с таковой у лиц с нормальным АД. У больных с гипертензией определяли и реакцию ренина на острые стимулы, такие как введение фуросемида; в целом отмечено хорошее совпадение результатов при различных способах классификации гипертен­зии по состоянию ренин-ангиотензиновой системы. Со вре­менем больные могут переходить из одной группы в другую. Поскольку имеется тенденция к снижению АРП с воз­растом и поскольку содержание ренина в плазме у предста­вителей негроидной расы ниже, чем у белых, классификация больных с гипертензией по уровню ренина должна учитывать соответствующие показатели у здоровых лиц в зависимости от возраста, пола и расы.

РЕНИН И ГИПЕРТЕНЗИЯ

Классификация больных с гипертензией по уровню ренина представляет большой интерес. В принципе на основании этого показателя можно судить о механизмах гипертензии, уточнить диагноз и выбрать рациональные подходы к терапии. Перво­начальное мнение о меньшей частоте сердечно-сосудистых осложнений при низкорениновой гипертонической болезни не­достаточно подтверждено.

Механизмы высокорениновой и низкорениновой гипертензии

Больные с высокорениновой гипертонией более чувствитель­ны к гипотензивным эффектам фармакологической блокады ренин-ангиотензиновой системы, чем больные с норморенино- вой гипертонией, что свидетельствует о роли этой системы в поддержании повышенного артериального давления у больных первой группы. И наоборот, больные с низкорениновой гипертонией относительно резистентны к фармакологической блокаде ренин-ангиотензиновой системы, но обладают повы­шенной чувствительностью к гипотензивным эффектам диуре­тиков, включая как антагонисты минералокортикоидов, так и препараты тиазидов. Иными словами, больные с низким уровнем ренина реагируют так, как если бы у них был увели­чен объем жидкости в организме, хотя определения объемов плазмы и внеклеточной жидкости не всегда обнаруживают их повышение. Активными сторонниками объемно-вазоконстрикторной гипотезы повышения АД у больных с гипертони­ческой болезнью являются Laragh и соавт. Согласно этой привлекательной гипотезе, как нормальное артериальное дав­ление, так и большинство видов гипертензии поддерживаются преимущественно зависимым от ангиотензина II вазоконстрикторным механизмом, зависимым от натрия или объема меха­низмом и взаимодействием эффектов объема и ангиотензина. Та форма гипертензии, при которой терапевтическим действием обладают средства, блокирующие продукцию ренина или ан­гиотензина, обозначается как вазоконстрикторная, тогда как форму, чувствительную к диуретикам, называют объемной. Повышение артериального давления может обусловливаться промежуточными состояниями, т. е. той или иной степенью вазоконстрикции и увеличения объема.

Высокорениновая гипертензия может быть связана с пора­жением крупных или мелких почечных сосудов. Имеются убе­дительные доказательства роли усиления секреции ренина ишемической почкой в механизме реноваскулярной гипертен­зии. Хотя наиболее четкое повышение уровня ренина от­мечается в острых стадиях гипертензии, однако, исходя из ре­зультатов исследования с фармакологической блокадой ренин- ангиотензиновой системы, можно считать, что ее активация играет не меньшую роль и в поддержании хронически повы­шенного артериального давления при клинической и экспери­ментальной реноваскулярной гипертензии. У крыс ремиссию гипертензии, вызываемую удалением ишемической почки, мож­но предотвратить инфузией ренина с такой скоростью, которая создает АРП, близкую к имевшейся до нефрэктомии. У крыс с гипертензией типа 1С2П возрастает и чувствитель­ность к прессорным влияниям ренина и ангиотензина. При экспериментальной гипертензии типа 1С1П (удаление контралатеральной почки) повышение артериального давления на фоне низкой АРП связано, по-видимому, с потреблением натрия. В этом случае блокада ренин-ангиотензиновой систе­мы в условиях высокого потребления натрия практически не влияет на артериальное давление, хотя при ограничении нат­рия она может снижать АД. У больных с высокорениновой гипертензией без явных признаков поражения почечных сосудов (судя по результатам артериографии) Hollenberg и соавт. с помощью ксеноновой методики обнаружили ишемию коркового слоя почек. Считается также, что у боль­ных с высокорениновой гипертензией одновременно имеет мес­то повышение активности симпатической нервной системы и что высокий уровень ренина служит маркером нейрогенного генеза возрастания артериального давления. С этой точкой зрения согласуется повышенная чувствительность боль­ных с высокорениновой гипертензией к гипотензивному дей­ствию β-адренергической блокады.

Для объяснения сниженной АРП при низкорениновой ги­пертензии предложены различные схемы, и это заболевание, вероятно, не является отдельной нозологической формой. У небольшого процента больных с низким уровнем ренина по­двышена секреция альдостерона и наблюдается первичный альдостеронизм. У большинства же больных этой группы скорость продукции альдостерона нормальна или снижена; за некото­рыми исключениями, отсутствуют убедительные данные, кото­рые свидетельствовали бы о том, что повышение артериаль­ного давления в этих случаях обусловлено альдостероном или каким-то другим надпочечниковым минералокортикоидом. Од­нако описано Несколько случаев гипертензии у детей с гипокалиемией и низким уровнем ренина, при которых секреция какого-то пока не идентифицированного минералокортикоида действительно увеличена. Помимо возрастания объема жидкости, предполагаются и другие механизмы снижения АРП у больных с низкорениновой гипертензией. К ним относятся ав­тономная нейропатия, увеличение концентрации ингибитора ренина в крови и нарушение продукции ренина вследствие нефросклероза. В нескольких популяционных исследованиях была выявлена обратная корреляция между артериальным давле­нием и АРП; как недавно показано, у молодых лиц с относи­тельно повышенным артериальным давлением, сохраняющим­ся более 6 лет, физическая нагрузка слабее повышает АРП, чем у лиц контрольной группы с меньшим АД. Такие данные позволяют предполагать, что снижение уровня ренина является адекватной физиологической реакцией на повышение артериального давления и что у больных с «норморениновой» гипертонией эта реакция оказывается недостаточной, т. е. уро­вень ренина остается несоответственно высоким.

У многих больных с гипертонической болезнью изменены реакции ренина и альдостерона, хотя корреляция таких изме­нений с повышением артериального давления не установлена. Больные с низкомолекулярной гипертонической болезнью реа­гируют на ангиотензин II большим приростом давления и секреции альдостерона, чем лица контрольной группы. Повы­шенные надпочечниковая и прессорная реакции наблюдались также у больных с норморениновой гипертонической болезнью, получавших диету с нормальным содержанием натрия, что указывает на увеличение сродства сосудистых и надпочеч­никовых (в клубочковой зоне) рецепторов к ангиотензину II. Подавление секреции ренйна и альдостерона под влиянием нагрузки хлоридом натрия у больных с гипертонической бо­лезнью выражено слабее. У них ослаблено также дей­ствие ингибиторов превращающего фермента на секрецию ре­нина.

У больных с первичным альдостеронизмом секреция альдо­стерона не зависит от ренин-ангиотензиновой системы, а натрийзадерживающий эффект минералокортикоидов обусловли­вает уменьшение секреции ренина. У таких больных низкий уровень ренина оказывается относительно нечувствительным к стимуляции, а высокий уровень альдостерона не снижается под влиянием солевой нагрузки. При вторичном альдостеронизме усиленная секреция альдостерона обусловлена увеличенной продукцией ренина и, следовательно, ангиотензина. Таким образом, в отличие от больных с первичным альдостеронизмом при вторичном альдостеронизме АРП повышена. Вторичный альдостеронизм не всегда сопровождается повышением арте­риального давления, например при застойной сердечной недо­статочности, асците или синдроме Бартера.

Для диагностики гипертензии обычно не требуется опреде­лять АРП. Поскольку у 20-25% больных с гипертонической болезнью АРП снижена, такие определения дают слишком неспецифические результаты, чтобы служить полезным диагности­ческим тестом при рутинном скрининге на первичный альдо­стеронизм. Более надежным показателем при минералокортикоидной гипертензии может быть уровень калия в сыворотке; обнаружение у лиц с повышенным артериальным давлением неспровоцированной гипокалиемии (не связанной с приемом диуретиков) позволяет с большой вероятностью заподозрить первичный альдостеронизм. У больных с реноваскулярной ги­пертензией часто наблюдается также повышение АРП, но можно воспользоваться и другими, более чувствительными и специфическими диагностическими тестами (например, бы­строй серией внутривенных пиелограмм, почечной артериографией), если их проведение оправдывается клинической ситуа­цией.

У больных с гипертензией при рентгенологически установ­ленном стенозе почечной артерии определение АРП в крови почечной вены может оказаться полезным для решения вопро­са о функциональной значимости окклюзивных изменений в сосуде. Чувствительность этого показателя возрастает, если определения АРП в крови почечной вены производить в ортостазе, на фоне вазодилатации или ограничения натрия. Если АРП в венозном оттоке от ишемической почки более чем в 1,5 раза превышает таковую в венозной крови контралате­ральной почки, то это служит достаточно надежной гарантией того, что хирургическое восстановление васкуляризации органа у лиц с нормальной почечной функцией приведет к снижению артериального давления. Вероятность успешного хирургиче­ского лечения гипертензии возрастает, если отношение АРП в венозном оттоке от неишемической (контрлатеральной) поч­ки и в крови нижней полой вены под устьем почечных вен со­ставляет 1,0. Это свидетельствует о том, что продукция ренина контралатеральндй почкой тормозится ангиотензином, образующимся под влиянием повышенной секреции ренина ишемической почкой. У больных с односторонним поражением почечной паренхимы в отсутствие реноваскулярных нарушений отношение между содержанием ренина в крови обеих почеч­ных вен также может служить прогностическим признаком гипотензивного эффекта односторонней нефрэктомии. Однако опыт в этом отношении не столь велик, как в отноше­нии больных с реноваскулярной гипертензией, а доказатель­ства прогностического значения результатов определения ре­нина в почечных венах в таких случаях менее убедительны.

Еще одним примером высокорениновой гипертензии являет­ся злокачественная гипертония. Этот синдром встречает­ся обычно при выраженном вторичном альдостеронизме, при­чем ряд исследователей считают повышенную секрецию рени­на причиной злокачественной гипертонии. У крыс с гипертен­зией типа 1С2П начало злокачественной гипертонии совпадает с увеличением натрийуреза и секреции ренина; в ответ на прием соленой воды или инфузию антисыворотки к ангиотен­зину II артериальное давление снижается и признаки злокачественной гипертонии ослабляются. На основании таких наблюдений Mohring; пришел к заключению, что при критическом возрастании артериального давления потеря натрия активирует ренин-ангиотензиновую систему и это в свою очередь способствует переходу гипертонии в злокачествен­ную фазу. Однако на другой экспериментальной модели зло­качественной гипертонии, вызываемой у крыс перевязкой аор­ты над местом отхождения левой почечной артерии, Rojo-Ortega и соавт. недавно показали, что введение хлорида нат­рия с частичным подавлением секреции ренина не только не оказывает благоприятного действия, но, напротив, ухудшает течение гипертензии и состояние артерий. С другой стороны, возможно, что выраженная гипертензия в сочетании с некротизирующим васкулитом приводит к ишемии почки и вторично стимулирует секрецию ренина. Каким бы ни был начальный процесс при злокачественной гипертонии, в конце концов со­здается порочный круг: резкая гипертензия - ишемия по­чек - стимуляция секреции ренина - образование ангиотен­зина II - резкая гипертензия. Согласно этой схеме, короткая петля обратной связи, за счет которой ангиотензин II непосредственно тормозит секрецию ренина, в данном случае не функционирует или ее эффект не проявляется вследствие большей силы стимула секреции ренина. Для разрыва этого порочного круга возможен двоякий терапевтический подход: 1) подавле­ние активности ренин-ангиотензиновой системы или 2) приме­нение мощных антигипертензивных средств, первично действую­щих вне этой системы.

Повышение уровня ренина может служить причиной ги­пертензии у относительно небольшого процента больных, на­ходящихся в терминальной стадии почечной недостаточности. У подавляющего большинства таких больных величина арте­риального давления определяется главным образом состоянием натриевого баланса, однако примерно у 10% из них не удается добиться достаточного снижения АД с помощью диа­лиза и изменения содержания натрия в диете. Гипертензия обйчно достигает тяжелой степени, а АРП заметно повышена. Интенсивный диализ может привести к дальнейшему повышению давления или к транзиторной гипотензии, но вско­ре тяжелая гипертензия восстанавливается. Повышенное ар­териальное давление у этих больных снижается в условиях блокады действия ангиотензина саралазином, причем возросший уровень ренина в плазме и гипотензивная реакция на саралазин являются, по-видимому, признаками, указываю­щими на необходимость двусторонней нефрэктомии. В других случаях снижения артериального давления удается добиться с помощью каптоприла или высоких доз пропранолола. Поэтому вопрос о необходимости двусторонней нефрэк­томии для лечения высокорениновой гипертензии следует ста­вить только в отношении больных с терминальной стадией не­обратимого почечного заболевания. У больных с менее выра­женной почечной недостаточностью гипертензия поддается ле­чению ингибиторами превращающего фермента даже в отсут­ствие повышения АРП; это свидетельствует о том, что и нор­мальный уровень ренина может оказаться несоответствующим степени задержки натрия. С таким предположением со­гласуются данные о чрезмерно высоких концентрациях ренина и ангиотензина II по отношению к уровню обменивающегося натрия в организме больных с уремией.

В 1967 г. Robertson описал больного, у которого ги­пертензия исчезла после удаления доброкачественной геман- гиоперицитрмы коркового вещества почки, содержащей боль­шое количество ренина. Впоследствии сообщалось еще о не­скольких больных с ренинпродуцирующими опухолями; у всех них наблюдались выраженный вторичный альдостеронизм, гипокалиемия и повышенное содержание ренина в крови, отте­кающей от пораженной почки, по сравнению с контралатераль­ной на фоне отсутствия изменений почечных сосудов. Почечная опухоль Вильмса также может продуцировать ренин; после удаления опухоли артериальное давление обычно нор­мализуется.

На основании данных о снижении артериального давления при фармакологическом подавлении активности ренин-ангио­тензиновой системы роль ренина в возникновении гипертензии усматривают и в случаях обструктивной уропатии, коарктации аорты и болезни Кушинга. При болезни Ку­шинга повыщение АРП связывают с возрастанием уровня суб­страта ренина под влиянием глюкокортикоидов. Реактивная гиперренинемия в ответ на ограничение натрия и (или) прием диуретиков может ослаблять антигипертензивное действие этих терапевтических мероприятий у больных с гипертензией.

РЕНИН И ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Уровни ренина и ангиотензина в плазме при острой почеч­ной недостаточности у человека часто повышаются, а вскоре после ликвидации такой недостаточности нормализуются. Целый ряд данных свидетельствует о возможном участии ренин-ангиотензиновой системы в патогенезе острой почечной недостаточности, вызываемой в эксперименте глицерином и хлоридом ртути. Мероприятия, приводящие к снижению как АРП, так и содержания ренина в самих почках (хронические нагрузки хлоридом натрия или калия), предотвращают разви­тие почечной недостаточности под действием этих веществ. Было показано, что снижение (иммунизация ренином) или острое подавление (острая нагрузка хлоридом натрия) только АРП без одновременного уменьшения содержания ре­нина в самих почках не оказывает защитного действия. Таким образом, если функциональные изменения, характерные для почечной недостаточности, вызываемой глицерином или хлористой ртутью, и связаны с ренин-ангиотензиновой системой, то, по-видимому, только с внутрипочечным (а не содержа­щимся в крови) ренином.

При вызываемой глицерином острой почечной недостаточ­ности, сопровождающейся миоглобинурией, саралазин и SQ20881 повышают почечный кровоток, но не скорость клу­бочковой фильтрации. Подобно этому, несмотря на уве­личение почечного кровотока при инфузии солевого раствора через 48 ч после введения хлористой ртути, скорость клубоч­ковой фильтрации не восстанавливается. Следовательно, начальное нарушение процесса фильтрации оказывается необ­ратимым.

Хроническая нагрузка бикарбонатом натрия не снижает ни АРП, ни внутрипочечного содержания ренина; в отличие от хлорида натрия бикарбонат натрия обладает сравнительно слабым защитным действием при острой почечной недостаточ­ности, вызываемой хлористой ртутью, несмотря на то что на­грузка обеими натриевыми солями обусловливает у животных сходные реакции: положительный баланс натрия, увеличение объема плазмы и экскрецию растворенных веществ. На­грузка хлоридом (но не бикарбонатом) натрия снижает внутрипочечное содержание ренина и изменяет течение указанных нефротоксических форм экспериментальной почечной недоста­точности, что подчеркивает значение подавления продукции ренина, а не натриевой нагрузки как таковой в защитном эф­фекте. В очевидном противоречии с этими результатами Thiel и соавт. нашли, что у крыс, у которых после введения хлористой ртути сохраняется высокая скорость тока мочи, так­же не развивается почечная недостаточность независимо от из­менений уровня ренина в корковом веществе почек или плазме.

Считается, что роль внутрипочечного ренина в патогенезе острой почечной недостаточности заключается в изменении ка­нальцево-клубочкового баланса. При различных видах экспе­риментальной острой почечной недостаточности уровень рени­на в одиночном нефроне возрастает, вероятно, вслед­ствие нарушения транспорта хлорида натрия на уровне плот­ного пятна. С этим предположением согласуется снижение СКФ под влиянием активации ренина в одиночном нефроне.

В отличие от своего эффекта при нефротоксических формах острой почечной недостаточности хроническая нагрузка солью не защищает животных от острой почечной недостаточности, вызываемой норадреналином. Если пусковым моментом в патогенезе нарушения фильтрации является сужение аффе­рентной артериолы, то можно понять сходство эффектов норадреналина и ангиотензина, а также тот факт, что каждое из этих вазоактивных веществ способно инициировать каскад реакций, приводящих к почечной недостаточности.

СИНДРОМ БАРТЕРА

Люди с синдромом Бартера

Синдром Бартера является еще одним примером вторично­го альдостеронизма без гипертензии. Этот синдром характе­ризуется гипокалиемическим алкалозом, потерей калия через почки, гиперплазией юкстагломерулярного аппарата, нечув­ствительностью сосудов к вводимому ангиотензину, а также повышением АРП и секреции альдостерона в отсутствие ги­пертензий, отеков или асцита. Вначале считали, что вы­раженный вторичный альдостеронизм связан либо с потерей натрия через почки, либо с нечувствительностью сосудов к ангиотензину II. Однако некоторые больные с этим синдромом сохраняют способность к адекватной задержке натрия в орга­низме, а нечувствительность к ангиотензину у них может быть вторичной по отношению к повышенной его концентрации в крови. У больных с синдромом Бартера увеличена экскреция ПГЕ с мочой, а фармакологическая блокада биосинтеза простагландинов уменьшает потерю калия через почки и тяжесть вторичного альдостеронизма. У собак с пониженным со­держанием калия в организме Galves и соавт. выявили многие необходимые биохимические нарушения, характерные для синдрома Бартера, в том числе повышение АРП, увеличе­ние экскреции ПГЕ и нечувствительность сосудов к ангиотен­зину. Индометацин снижал как АРП, так и экскрецию ПГЕ с мочой и восстанавливал чувствительность к ангиотензину. У больных с синдромом Бартера наблюдается нарушение кли­ренса свободной воды, что указывает на измененный транспорт хлорида в восходящем колене петли Генле. Восста­новление уровня калия в организме не приводит к ликвидации этого дефекта. В мышцах и эритроцитах больных с синдромом Бартера также отмечалось нарушение процессов транспорта, катализируемых Na, К-АТФазой. Это позволяет предпо­лагать наличие у таких больных более генерализованного де­фекта транспортной системы. Недавно полученные экспери­ментальные данные свидетельствуют о том, что транспорт хлорида в восходящем колене петли Генле тормозится простагландинами мозгового вещества почек; повышенная почечная продукция простагландинов могла бы принимать уча­стие в механизме нарушения транспорта хлорида и у больных с синдромом Бартера. Однако после введения индометацина или ибупрофена, несмотря на торможение синтеза про­стагландинов в почках, сниженный клиренс свободной воды сохраняется.

Специфический дефект транспорта хлорида в восходящем колене петли Генле обусловливает стимуляцию секреции ренина и, следовательно, продукции альдостерона. Этот единственный дефект мог бы «запускать» целый каскад реакций, приводящих к развитию синдрома Бартера. Наруше­ние активного транспорта в восходящем колене могло не только стимулировать секрецию ренина, но и увеличивать по­ступление натрия и калия в дистальный каналец. Повышенное поступление натрия в дистальные отделы нефрона может, по­мимо альдостеронизма, служить непосредственной причиной потери калия с мочой. Дефицит калия через стимуляцию про­дукции ПГЕ мог бы усугублять нарушение транспорта хлорида в петле Генле. Поэтому угнетение синтеза ПГЕ должно при­водить лишь к частичному ослаблению признаков синдрома. Если предполагаемый дефект реабсорбции натрия в прокси­мальном канальце действительно существует, то он мог бы также опосредовать ускорение обмена натрия на калий в более дистальных отделах нефрона.

ГИПОРЕНИНЕМИЧЕСКИЙ ГИПОАЛЬДОСТЕРОНИЗМ

Как известно, у больных с интерстициальным нефритом и у больных диабетом при наличии нефропатии наблюдается из­бирательный гипоальдостеронизм. У них на фоне гиперкалиемии, гиперхлоремии и метаболического ацидоза от­мечаются ослабленные реакции ренина и альдостерона на провокационные стимулы и нормальная реакция кортизола на АКТГ. Гиперкалиемия резко отличает таких больных от боль­ных с низкорениновой гипертензией, у которых содержание калия в крови остается нормальным. Гиперкалиемия поддает­ся минералокортикоидной терапии.

Низкий уровень ренина у больных диабетом относят на счет автономной нейропатии, нефросклероза и нарушенного превращения неактивного ренина в активный. При диабете с гипоренинемическим гипоальдостеронизмом на­ходят и признаки ферментативного дефекта в надпочечниках, приводящего к нарушению биосинтеза альдостерона. Не­давно был описан также больной диабетом с высоким уровнем ренина, но слабой секрецией альдостерона вследствие нечув­ствительности надпочечников к ангиотензину II.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Секреция ренина регулируется, по-видимому, рядом раз­личных механизмов, и их взаимодействие остается неясным. Последовательность реакций, приводящих к продукции агиотензина II и альдостерона, оказалась более сложной, чем пред­полагалось ранее. В плазме присутствует неактивный ренин, или проренин, и, возможно, ингибиторы реакции между ре­нином и его субстратом. Потенциально все эти соединения мо­гут сильно влиять на общую активность ренина. Предложен­ные фармакологические пробы с подавлением активности ренин-ангиотензиновой системы позволили получить убедитель­ные доказательства значения ангиотензина II в патогенезе ги­пертензии, сопровождающей различные заболевания. Участие ренин-альдостероновой системы в механизмах повышения и снижения артериального давления остается областью интенсив­ных исследований, направленных на выяснение патогенеза ги­пертензии. Данные о роли ренина в регуляции СКФ противоре­чивы. Существование синдромов, характеризующихся избытком и недостаточностью ренина в отсутствие гипертензии, свиде­тельствует о важной роли ренин-альдостероновой системы в регуляции электролитного обмена.

Запись на прием к эндокринологу

Уважаемые пациенты, Мы предоставляем возможность записаться напрямую на прием к доктору, к которому вы хотите попасть на консультацию. Позвоните по номеру,указанному вверху сайта, вы получите ответы на все вопросы. Предварительно, рекомендуем Вам изучить раздел .

Как записаться на консультацию врача?

1) Позвонить по номеру 8-863-322-03-16 .

1.1) Или воспользуйтесь звонком с сайта:

Заказать звонок

Позвонить врачу

1.2) Или воспользуйтесь контактной формой.

Который образуется в особых клетках юкстагломерулярного аппарата почки (ЮГА). Секрецию ренина стимулируют уменьшение объёма циркулирующей крови, снижение кровяного давления, b 2 -агонисты, простагландины Е 2 , I 2 , ионы калия. Повышение активности ренина в крови вызывает образование ангиотензина I - это пептид из 10 аминокислот, который отщепляется от ангиотензиногена. Ангиотензин I при действии ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в легких и в плазме крови переходит в ангиотензи II.

Он вызывает синтез в клубочковой зоне коры надпочечников гормона альдостерона. Альдостерон поступает в кровь, переносится к почке и действует через свои рецепторы на дистальные канальцы мозгового вещества почки. Суммарный биологический эффект альдостерона - задержка NaCl, воды. В результате восстанавливается объём жидкости, циркулирующей в кровеносной системе, в том числе увеличивается почечный кровоток. Это замыкает отрицательную обратную связь и синтез ренина прекращается. Помимо этого, альдостерон вызывает потерю с мочой Mg 2+ , K + , H + .В норме эта система поддерживает артериальное давление (рис.25).

Рис. 25. Ренин-ангиотензин-альдостеровая система

Избыток альдостерона - альдостеронизм , бывает первичным и вторичным. Первичный альдостеронизм может быть вызван гипертрофией клубочковой зоны надпочечников, эндокринной эпатологией, опухолью (альдостеронома). Вторичный альдостеронизм наблюдается при заболеваниях печени, (альдостерон не обезвреживается и не выводится), или при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в результате которых ухудшается кровоснабжение почки.

Результат одинаковый - гипертензия, а при хроническом процессе альдостерон вызывает пролиферацию, гипертрофию и фиброз сосудов и миокарда (ремоделирование), что ведет к хронической сердечной недостаточности. Если она связана с избытком альдостерона, назначают блокаторы рецепторов альдостерона. Например, спиронолактон, эплеренон это калийсберегающие диуретики, они способствуют выведению натрия и воды.

Гипоальдостеронизм - недостаток альдостерона, возникает при некоторых заболеваниях. Причинами первичного гипоальдостеронизма могут быть туберкулез , аутоиммунное воспаление надпочечников, метастазы опухолей, резкая отмена стероидов. Как правило, это недостаточность всей коры надпочечников. Острая недостаточность может быть вызвана некрозом клубочковой зоны, кровоизлиянием или острой инфекцией. У детей может наблюдаться молниеносная форма при многих инфекционных заболеваниях (грипп, менингит), когда ребёнок может умереть за одни сутки.

При недостаточности клубочковой зоны снижается реабсорбция натрия, воды, падает объём циркулирующей плазмы; увеличивается реабсорбция К + , Н + . В результате резко снижается АД, нарушается электролитный баланс и кислотно-щелочное равновесие, состояние опасно для жизни. Лечение: внутривенное введение солевых растворов и агонисты альдостерона (флудрокортизон).

Ключевое звено в РААС - это ангиотензин II, который:

Действует на клубочковую зону и увеличивает секрецию альдостерона;

Действует на почку и вызывает задержку Na + , Cl - и воды;

Действует на симпатические нейроны и вызывает освобождение норадреналина, мощного вазоконстриктора;

Вызывает вазоконстрикцию - суживает сосуды (в десятки раз активнее норадреналина);

Стимулирует солевой аппетит и жажду.

Таким образом, эта система приводит АД к норме при его снижении. Избыток ангиотензина II влияет на сердце, так же как и избыток КА и тромбоксанов, вызывает гипертрофию и фиброз миокарда, способствует гипертонии и хронической сердечной недостаточности.

При повышении АД начинают работать в основном три гормона: НУП (натрийуретические пептиды), дофамин, адреномедуллин. Их эффекты противоположны эффектам альдостерона и АТ II. НУП вызывают экскрецию Na + , Cl - , H 2 O, вазодилатацию, увеличивают проницаемость сосудов и снижают образование ренина.

Адреномедуллин действует так же, как НУП: это экскреция Na + , Cl - , H 2 O, вазодилатация. Дофамин синтезируется проксимальными канальцами почек, действует как паракринный гормон. Его эффекты: экскреция Na + и Н 2 О. Дофамин снижает синтез альдостерона, действие ангиотензина II и альдостерона, вызывает вазодилатацию и увеличение почечного кровотока. В совокупности эти эффекты приводят к снижению АД.

Уровень артериального давления зависит от многих факторов: работы сердца, тонуса периферических сосудов и их эластичности, а также от объёма электролитного состава и вязкости циркулирующей крови. Всё это контролируется нервной и гуморальной системой. Гипертоническая болезнь в процессе хронизации и стабилизации связана с поздними (ядерными) эффектами гормонов. При этом возникают ремоделирование сосудов, их гипертрофия и пролиферация, фиброз сосудов и миокарда.

В настоящее время эффективными гипотензивными лекарствами являются ингибиторы вазопептидаз АПФ и нейтральной эндопептидазы. Нейтральная эндопептидаза участвует в разрушении брадикинина, НУП, адреномедуллина. Все три пептида являются вазодилататорами, снижают АД. Например, ингибиторы АПФ (периндо-, эналоприл) снижают АД, уменьшая образование АТ II и задерживая распад брадикинина.

Открыты ингибиторы нейтральной эндопептидазы (омапатрилат), являющиеся одновременно ингибиторами АПФ и нейтральной эндопептидазы. Они не только снижают образование АТ II, но и предотвращают распад гормонов, снижающих АД - адреномедуллина, НУП, брадикинина. Ингибиторы АПФ не полностью выключают РААС. Более полного выключения этой системы можно достигнуть блокаторами рецепторов ангиотензина II (лозартан, эпросартан).

Фармакодинамическое действие ингибиторов АПФ связано с блокированием АПФ, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II в крови и тканях, что приводит к устранению прессорных и других нейрогуморальных влияний АТII, а также предупреждает инактивации брадикинина, что усиливает вазодилатирующий эффект.

Большинство ингибиторов АПФ являются пролекарствами (кроме каптоприла, лизиноприла), действие которых осуществляется активными метаболитами. Различаются ингибиторы АПФ аффинностью к АПФ, влиянием на тканевые РААС, липофильностью, путями элиминации.

Основной фармакодинамический эффект - гемодинамический, связанный с периферической артериальной и венозной вазодилатацией, которая в отличие от других вазодилататоров не сопровождается увеличением ЧСС ввиду понижения активности САС. Почечные эффекты ингибиторов АПФ связаны с дилатацией артериол клубочков повышением натрийуреза и задержкой калия в результате уменьшения секреции альдостерона.

Гемодинамические эффекты ингибиторов АПФ лежат в основе их гипотензивного действия; у больных с застойной сердечной недостаточностью - в уменьшении дилатации сердца и повышении сердечного выброса.

Ингибиторы АПФ оказывают органопротективное (кардио-, вазо- и нефропротективное) действие; благоприятно влияют на углеводный обмен (уменьшают инсулинорезистентность) и липидный обмен (повышают уровень ЛПВП).

Ингибиторы АПФ применяются для лечения артериальной гипертонии, дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности, используются при остром инфаркте миокарда, сахарном диабете, нефропатиях и протеинурии.

Класс-специфические побочные проявления - кашель, гипотонии первой дозы и ангионевротический отек, азотемия.

Ключевые слова: ангиотензин II, ингибиторы АПФ, гипотензивное действие, органопротективное действие, кардиопротективное действие, нефропротективное действие, фармакодинамика, фармакокинетика, побочные эффекты, лекарственные взаимодействия.

СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНАЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) выполняет важное гуморальное влияние на сердечно-сосудистую систему и участвует в регуляции АД. Центральным звеном РААС является ангиотензин II (АТ11) (схема 1), который обладает мощным прямым вазоконстрикторным действием преимущественно на артерии и опосредованным действием на ЦНС, высвобождением катехоламинов из надпочечников и вызывает увеличение ОПСС, стимулирует секрецию альдостерона и приводит к задержке жидкости и повышению (ОЦК), стимулирует выброс катехоламинов (норадренолина) и других нейрогормонов из симпатических окончаний. Влияние АТ11 на уровень АД осуществляется за счет действия на тонус сосудов, а также посредством структурной перестройки и ремоделирования сердца и сосудов (табл. 6.1). В частности, ATII является также фактором роста (или модулятором роста) для кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов.

Схема 1. Строение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Функции других форм ангиотензина. Ангиотензин I малозначим в системе РААС, так как быстро превращается в АТП, кроме того, его активность в 100 раз меньше активности АТП. Ангиотензин III действует подобно АТП, но его прессорная активность в 4 раза слабее АТП. Ангиотензин 1-7 образуется вследствие превращения ангиотензина I. По функциям он значительно отличается от АТП: он не вызывает прессорного действия, а наоборот, приводит к снижению АД благодаря секреции АДГ, стимуляции синтеза простагландинов, натрийуреза.

РААС оказывает регулирующее влияние на почечную функцию. АТП вызывает мощный спазм приносящей артериолы и снижение давления в капиллярах клубочка, уменьшение фильтрации в нефроне. В результате снижения фильтрации уменьшается реабсорбция натрия в проксимальном отделе нефрона, что приводит к увеличению концентрации натрия в дистальных канальцах и активации Na-чувствительных рецепторов плотного пятна в нефроне. По меха-

Органы и ткани	Эффекты
	Вазоконстрикция (выброс НА, вазопрессина, эндоте- лина-I), инактивация NO, подавление ТАП
	Инотропное и хронотропное действие Спазм коронарных артерий
	Спазм почечных сосудов (больше эфферентных артериол) Сокращение и пролиферация мезангиальных клеток Реабсорбция натрия, экскреция калия Снижение секреции ренина
Надпочечники	Секреция альдостерона и адреналина
Головной мозг	Секреция вазопрессина, антидиуретического гормона Активация СНС, стимуляция центра жажды
Тромбоциты	Стимуляция адгезии и агрегации
Воспаление	Активация и миграция макрофагов Экспрессия факторов адгезии, хемотаксиса и цитоки-
Трофические факторы	Гипертрофия кардиомиоцитов, ГМК сосудов Стимуляция проонкогенов, факторов роста Увеличение синтеза компонентов внеклеточного матрикса и металлопротеиназ

низму обратной связи это сопровождается торможением выделения ренина и увеличением скорости клубочковой фильтрации.

Функционирование РААС связано с альдостероном и посредством механизма обратной связи. Альдостерон - важнейший регулятор объема внеклеточной жидкости и гомеостаза калия. Прямого действия на секрецию ренина и АТП альдостерон не оказывает, но возможно косвенное влияние через задержку натрия в организме. В регуляции секреции альдостерона участвуют АТП и электролиты, причем АТП - стимулирует, а натрий и калий - уменьшают его образование.

Гомеостаз электролитов тесно связан с активностью РААС. Натрий и калий не только влияют на активность ренина, но и изменяют чувствительность тканей к АТП. При этом в регуляции активности

ренина большая роль принадлежит натрию, а в регуляции секреции альдостерона - калий и натрий имеют одинаковые влияния.

Физиологическая активация РААС наблюдается при потере натрия и жидкости, значительном снижении АД, сопровождающемся падением фильтрационного давления в почках, повышении активности симпатической нервной системы, а также под воздействием многих гуморальных агентов (вазопрессина, предсердного натрийуретического гормона, антидиуретического гормона).

Целый ряд сердечно-сосудистых заболеваний может способствовать патологической стимуляции РААС, в частности, при АГ, застойной сердечной недостаточности, остром инфаркте миокарда.

В настоящее время известно, что РАС функционирует не только в плазме (эндокринная функция), но и во многих тканях (головном мозге, сосудистой стенке, сердце, почках, надпочечниках, легких). Эти тканевые системы могут работать независимо от плазменной, на клеточном уровне (паракринная регуляция). Поэтому различают краткосрочные эффекты ATII, обусловленные свободно циркулирующей его фракцией в системном кровотоке, и отсроченные эффекты, регулируемые через тканевые РАС и влияющие на структурно-адаптационные механизмы поражения органов (табл. 6.2).

Таблица 6.2

Разные фракции РААС и их эффекты

Ключевым ферментом РААС является ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), он обеспечивает превращение ΑTI в ATII. Основное количество АПФ присутствует в системном кровотоке, обеспечивая образование циркулирующего АТII и краткосрочные геодинамические эффекты. Превращение АТ в ATII в тканях может осуществляться не только с помощью АПФ, но и другими фермен-

тами (химазы, эндопероксиды, катепсин G и др.); считают, что им принадлежит ведущая роль в функционировании тканевых РАС и развитии длительных эффектов моделирования функции и структуры органов-мишеней.

АПФ идентичен ферменту кининазе II, участвующему в деградации брадикинина (схема 1). Брадикинин - мощный вазодилататор, участвующий в регуляции микроциркуляции и ионном транспорте. Брадикинин имеет очень короткий период жизни и присутствует в кровотоке (тканях) в низких концентрациях; поэтому он проявлят свои эффекты как местный гормон (паракринно). Брадикинин способствует увеличению внутриклеточного Са 2 +, являющегося кофактором для NO-синтетазы, участвующей в образовании эндотелийрелаксирующего фактора (оксида азота или NO). Эндотелийрелаксирующий фактор, блокирующий сокращение мускулатуры сосудов и агрегацию тромбоцитов, является также ингибитором митоза и пролиферации гладкой мускулатуры сосудов, что обеспечивает антиатерогенное действие. Брадикинин также стимулирует синтез в эндотелии сосудов ПГЕ2 и ПГI2 (простациклина) - мощных вазодилататоров и тромбоцитарных антиагрегантов.

Таким образом, брадикинин и вся кининовая система являются противодействующей для РААС. Блокирование АПФ потенциально повышает уровень кининов в тканях сердца и сосудистой стенки, что обеспечивает антипролиферативный, антиишемический, антиатерогенный и антиагрегантный эффекты. Кинины способствуют увеличению кровотока, диуреза и натрийуреза без существенного изменения скорости клубочковой фильтрации. ПГ Е2 и ПГI2 также обладают диуретическим и натрийуретическим действием и увеличивают почечный кровоток.

Ключевым ферментом РААС является ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), он обеспечивает превращение ATI в ATII, а также участвует в деградации брадикинина.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОЛОГИЯ ИНГИБИТОРОВ АПФ

Фармакодинамические эффекты ингибиторов АПФ связаны с блокированием АПФ и уменьшением образования АТШ в крови и тканях,

устранением прессорных и других нейрогуморальных его эффектов. При этом, по механизму обратной связи, может увеличиваться уровень ренина плазмы и АTI, а также транзиторно снижаться уровень альдостерона. Ингибиторы АПФ предупреждают разрушение брадикинина, что дополняет и усиливает их сосудорасширяющий эффект.

Существует множество различных ингибиторов АПФ и несколько важных характеристик, различающих препараты этой группы (табл. 6.3):

1) химическое строение (наличие Sff-группы, карбоксильной группы, фофсорсодержащие);

2) лекарственная активность (drug или prodrug);

3) влияние на тканевые РААС;

4) фармакокинетические свойства (липофильность).

Таблица 6.3

Характеристика ингибиторов АПФ

Препараты	Химическая группа	Лекарственная активность	Влияние на тканевые РААС
Каптоприл		лекарство
Эналаприл	Карбокси-	пролекарство
Беназеприл	Карбокси-	пролекарство
Квинаприл	Карбокси-	пролекарство
Лизиноприл	Карбокси-	лекарство
Моэксиприл	Карбокси-	пролекарство
Периндоприл	Карбокси-	пролекарство
Рамиприл	Карбокси-	пролекарство
Трандолаприл	Карбокси-	пролекарство
Фозиноприл		пролекарство
Цилазаприл	Карбокси-	пролекарство

Характер распределения в тканях (тканевая специфичность) ингибиторов АПФ зависит от степени липофильности, обусловливающей пенетрацию в разные ткани, и от силы связывания с тканевыми АПФ. Относительная сила действия (аффинность) ингибиторов АПФ исследована in vitro. Данные о сравнительной силе действия разных ингибиторов АПФ представлены ниже:

Квинаприлат = Беназеприлат = Трандалоприлат = Цилазаприлат = Рамиприлат = Периндоприлат > Лизиноприл > Эналаприлат > Фозиноприлат > Каптоприл.

Силой связывания с АПФ определяется не только сила действия ингибиторов АПФ, но и их продолжительность действия.

Фармакодинамические эффекты ингибиторов АПФ являются класс-специфическими и связаны с блокированием АПФ и уменьшением образования АТП в крови и тканях при устранении прессорных и других нейрогуморальных его эффектов, а также с предупреждением разрушения брадикинина, что способствует образованию вазодилатирующих факторов (ПГ, NO), дополняет вазодилатирующий эффект.

ФАРМАКОДИНАМИКА ИНГИБИТОРОВ АПФ

Основной фармакодинамический эффект ингибиторов АПФ - гемодинамический, связанный с периферической артериальной и венозной вазодилатацией и развиваюшийся в результате сложных изменений нейрогуморальной регуляции сердечно-сосудистой системы (подавление активности РААС и САС). По механизму действия они принципиально отличаются как от прямых вазодилататоров и антагонистов кальция, действующих непосредственно на сосудистую стенку, так и от вазодилататоров рецепторного действия (α- и β-адреноблокаторов). Они уменьшают ОПСС, увеличивают сердечный выброс и не влияют на частоту сердечных сокращений вследствие устранения стимулирующего действия АТП на САС. Гемодинамический эффект ингибиторов АПФ наблюдается независимо от активности ренина в крови. Вазодилатирующее действие ингибиторов АПФ проявляется улучшением регионального кровотока в органах и тканях мозга, сердца, почек. В ткани почек ингибиторы АПФ оказывают расширяющее действие на эфферентные (выносящие) артериолы клубочков и снижают внутриклубочковую гипертонию. Они вызывают также натрийурез и задержку калия в результате уменьшения секреции альдостерона.

ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ИНГИБИТОРОВ АПФ ЛЕЖАТ В ОСНОВЕ ИХ ГИПОТЕНЗИВНОГО ДЕЙСТВИЯ

Гипотензивный эффект обусловлен не только снижением образования АТП, но и предупреждением деградации брадикинина, который потенцирует эндотелийзависимую релаксацию гладкой мускулатуры сосудов, через образование вазодилатирующих простакландинов и эндотелиального релаксирующего фактора (NO).

Для большинства ингибиторов АПФ гипотензивное действие начинается через 1-2 ч, максимальный эффект развивается в среднем через 2-6 ч, продолжительность действия достигает 24 ч (кроме наиболее короткодействующих - каптоприла и эналаприла, действие которых продолжается 6-12 ч) (табл. 6.4). Скорость наступления гемодинамического эффекта ингибиторов прямо влияет на переносимость и выраженность гипотонии «первой дозы».

Таблица 6.4

Продолжительность гипотензивного действия ингибиторов АПФ

Распределение гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ во времени не всегда точно зависит от фармакокинетики, при этом не все препараты, даже продолжительного действия, характеризуются высоким индексом Т/p (табл. 6.5).

Таблица 6.5

Отношение T/p ингибиторов АПФ

Ингибиторы АПФ уменьшают высвобождение норадреналина и реактивность сосудистой стенки на вазоконстрикторную симпатическую активацию, что используется у больных ишемической болезнью сердца при остром инфаркте миокарда и угрозе реперфузионных аритмий. У больных с застойной сердечной недостаточностью снижение периферической системной резистентности (постнагрузки), легочной сосудистой резистентности и капиллярного давления (преднагрузки) ведет к снижению дилатации полостей сердца, улучшению диастолического наполнения, повышению сердечного выброса и увеличению толерантности к физической нагрузке. Кроме того, нейрогуморальные эффекты ингибиторов АПФ замедляют ремоделирование сердца и сосудов.

Благодаря блокированию нейрогуморальных эффектов ATII ингибиторы АПФ оказывают выраженное органопротективное действие: кардиопротективное, вазопротективное и нефропротективное; они вызывают целый ряд благоприятных метаболических эффектов, улучшая углеводный и липидный обмен. Потенциальные эффекты ингибиторов АПФ представлены в табл. 6.6.

Ингибиторы АПФ проявляют кардиопротективное действие, вызывая регресс ГЛЖ, препятствуя ремоделированию, ишемическому и реперфузионному повреждению миокарда. Кардиопротективный эффект является класс-специфическим для всех ингибиторов АПФ и обусловлен, с одной стороны, устранением трофического действия АТ11 на миокард, а с другой, модуляцией симпатической активности, так как АТ11 является важным регулятором высвобождения

Таблица 6.6

Фармакодинамические эффекты ингибиторов АПФ

катехоламинов, а ингибирование АТП приводит к снижению симпатического влияния на сердце и сосуды. В осуществлении кардиопротективных эффектов ингибиторов АПФ определенное место принадлежит кининам. Брадикинин и простагландины благодаря антиишемическому действию, дилатации капилляров и увеличению

доставки кислорода миокарду способствуют усилению микроциркуляции, восстановлению метаболизма и насосной функции миокарда на фоне регресса ГЛЖ и в постинфарктном периоде.

Доказана преобладающая роль ингибиторов АПФ в уменьшении ГЛЖ перед другими классами гипотензивных препаратов, причем отсутствует связь между выраженностью гипотензивного эффекта и регрессией ГЛЖ (они могут предотвращать развитие ГЛЖ и миокардиального фиброза даже в отсутствие снижения АД).

Ингибиторы АПФ проявляют вазопротективное действие, отменяя эффекты АТII на АТ 1 -рецепторы сосудов, с одной стороны, и с другой, активируя брадикининовую систему улучшая эндотелиальную функцию и оказывая антипролиферативное действие на гладкую мускулатуру сосудов.

Ингибиторы АПФ обладают антиатерогенным действием, в механизме которого лежат антипролиферативные и антимиграционные эффекты на гладкомышечные клетки сосудов и моноциты, уменьшение образования коллагенового матрикса, антиоксидантное и противовоспалительное действие. Дополняет антиатерогенный эффект потенцирование ингибиторами АПФ эндогенного фибринолиза и антиагрегантное действие (торможение агрегации тромбоцитов); снижение атерогенности плазмы (уменьшение ЛПНП и триглицеридов и повышение ЛПВП); они предупреждают разрыв атеросклеротической бляшки и атеротромбоз. Антиатерогенные свойства в клинических исследованиях показаны для рамиприла, квинаприла.

Ингибиторы АПФ обладают важным нефропротективным эффектом, предотвращая прогрессирование почечной недостаточности и уменьшая протеинурию. Нефропротективный эффект является класс-специфическим и характерен для всех препаратов. Дилатация преимущественно эфферентных артериол почечного клубочка сопровождается снижением интрагломеруллярного фильтрационного давления, фильтрационной фракции и гиперфильтрации, в результате уменьшается протеинурия (преимущественно низкомолекулярных белков) у больных с диабетической и гипертонической нефропатией. Ренальные эффекты, ввиду высокой чувствительности почечных сосудов к вазодилатирующему действию ингибиторов АПФ, проявляются раньше, чем снижение ОПСС и лишь частично опосредованы гипотензивным действием. В механизме антипротеинурического эффекта ингибиторов АПФ лежит противовоспалительное действие на базальную мембрану клубочка и антипролиферативное действие

на мезангиальные клетки клубочка, что уменьшает ее проницаемость для среднемолекулярных и высокомолекулярных белков. Кроме того, ингибиторы АПФ устраняют трофические эффекты ATII, который за счет стимуляции роста мезангиальных клеток, продукции ими коллагена и эпидермального фактора роста почечных канальцев ускоряет развитие нефросклероза.

Установлено, что липофильность ингибиторов АПФ обусловливает влияние на тканевые РАС, и, возможно, органопротективные эффекты (табл. 6.8).

Сравнительная фармакокинетика ингибиторов АПФ представлена в табл. 6.9.

Отличительной фармакокинетической особенностью большинства ингибиторов АПФ (кроме каптоприла и лизиноприла) является

Таблица 6.8

Индекс липофильности активных форм основных ингибиторов АПФ

Примечание. Отрицательное значение указывает на гидрофильность.

выраженный метаболизм в печени, в том числе пресистемный, приводящий к образованию активных метаболитов и сопровождающийся значительной индивидуальной вариабельностью. Такая фармакокинетика делает ингибиторы АПФ похожими на «пролекарства», фармакологическое действие которых после приема внутрь осуществляется благодаря образованию в печени активных метаболитов. В России зарегистрирована парентеральная форма эналаприла - синтетический аналог эналаприлата, который используется для купирования гипертонических кризов.

Максимальная концентрация ингибиторов АПФ достигается в плазме крови через 1-2 ч и влияет на скорость развития гипотонии. Ингибиторы АПФ отличаются высокой степенью связи с белками плазмы (70-90%). Период полувыведения вариабельный: от 3 ч до 24 ч и более, хотя фармакокинетика менее влияет на продоложительность гемодинамического эффекта. Выделяют три фазы ран-

нее быстрое снижение, отражающее стадию распределения (Т 1/2 a); начальная фаза элиминации, отражающая элиминацию несвязанной с тканевыми АПФ фракции (Т 1/2 b); длительная терминальная фаза элиминации, отражающая элиминацию диссоциированной фракции активных метаболитов из комплекса с АПФ, которая может достигать 50 ч (у рамиприла) и определяет интервал дозирования.

Препараты в дальнейшем метаболизируются с образованием глюкуронидов (кроме лизиноприла и цилазаприла). Наибольшее клиническое значение имеют пути элиминации ингибиторов АПФ:

преимущественно почечный (более 60%) - лизиноприл, цилазаприл, эналаприл, квинаприл, периндоприл; билиарный (спираприл, трандолаприл) или смешанный. Билиарная экскреция - важная альтернатива почечной элиминации, особенно при наличии ХПН.

ПОКАЗАНИЯ

Артериальная гипертония (табл. 6.9). Ингибиторы АПФ оказывают гипотензивный эффект практически при всех формах АГ, вне зависимости от активности ренина плазмы. Барорефлекс и другие кардиоваскулярные рефлексы не изменяются, отсутствует ортостатическая гипотония. Этот класс препаратов относят к препаратам 1 ряда в лечении АГ. Монотерапия эффективна у 50% больных с АГ. Помимо гипотензивного действия, ингибиторы АПФ у больных с АГ снижают риск сердечно-сосудистых осложнений (возможно, больше, чем другие гипотензивные препараты). Ингибиторы АПФ являются препаратами выбора при сочетании АГ и сахарного диабета ввиду значимого снижения сердечно-сосудистого риска.

Систолическая дисфункция левого желудочка и хроническая сердечная недостаточность. Ингибиторы АПФ следует назначать всем больным с дисфункцией левого желудочка независимо от присутствия симптомов сердечной недостаточности. Ингибиторы АПФ предупреждают и замедляют развитие ХСН, снижают риск ОИМ и внезапной смерти, уменьшают потребность в госпитализации. Ингибиторы АПФ уменьшают дилатацию левого желудочка и препятствуют ремоделированию миокарда, уменьшают кардиосклероз. Эффективность ингибиторов АПФ усиливается с тяжестью дисфункции левого желудочка.

Острый инфаркт миокарда. Применение ингибиторов АПФ в ранние сроки при остром инфаркте миокарда снижают смертность больных. Особенно эффективны ингибиторы АПФ на фоне АГ, сахарного диабета и пациентов высокого риска.

Сахарный диабет и диабетическая нефропатия. Все ингибиторы АПФ замедляют прогрессированние поражения почек при сахарном диабете I и II типа вне зависимости от уровня АД. Ингибиторы АПФ замедляют прогрессирование ХПН и при других нефропатиях. Длительное применение ингибиторов АПФ сопровождается снижением частоты осложнений сахарного диабета и сердечно-сосудистых

Таблица 6.9

Показания к назначению ингибиторов АПФ

осложнений. Применение ингибиторов АПФ сопровождается меньшей частотой возникновения новых случаев сахарного диабета, чем другие гипотензивные препараты (диуретики, β-адреноблокаторы, антагонисты кальция).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Ингибиторы АПФ противопоказаны у больных с билатеральным стенозом почечных артерий или стенозом в единственной почке, а также после трансплантации почки (риск развития почечной недостаточности); у больных с наличием выраженной почечной недостаточности; гиперкалиемии; при выраженном аортальном стенозе (с нарушением гемодинамики); при ангионевротическом отеке, в том числе и после применения любого из ингибиторов АПФ.

Ингибиторы АПФ противопоказаны при беременности. Применение ингибиторов АПФ во время беременности приводит к эмбриотоксическим эффектам: в I триместре описаны мальформации сердца, сосудов, почек, мозга; во II и III триместрах - приводит к гипотензии плода, гипоплазии костей черепа, почечной недостаточности, анурии и даже смерти плода, поэтому ингибиторы АПФ должны быть отменены сразу же после установления беременности.

Осторожность требуется при аутоиммунных заболеваниях, коллагенозах, особенно системной красной волчанке или склеродермии

(увеличивается риск развития нейтропении или агранулоцитоза); депрессии костного мозга.

Принципы дозирования. Дозирование ингибиторов АПФ имеет свои особенности, связанные с риском выраженного гемодинамического (гипотензивного) эффекта и предполагает применение метода титрования дозы - использование начальной низкой дозы препарата с последующим ее наращиванием с интервалами 2 недели до достижения средней терапевтической (целевой) дозы. Важным является достижение целевой дозы как для лечения АГ, ХСН, так и нефропатий, так как именно в этих дозах наблюдается максимальный органопротективный эффект ингибиторов АПФ.

Таблица 6.10

Дозирование ингибиторов АПФ

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИНГИБИТОРОВ АПФ

Ингибиторы АПФ, ввиду общего механизма действия, связанного с неселективным блокированием фермента АПФ, имеют одинаковые класс-специфические побочные эффекты (ПЭ). К класс-специфичес-

ким ПЭ ингибиторов АПФ относятся: 1) наиболее частые - гипотензия, кашель, сыпь, гиперкалиемия; 2) менее частые - ангионевротический отек, расстройства кроветворения, вкуса и нарушение функции почек (в частности, у больных с билатеральным стенозом почечных артерий и с застойной сердечной недостаточностью, получающих диуретики).

Гипотония «первой дозы» и связанные с ней головокружения свойственны всем ингибиторам АПФ; они являются проявлением гемодинамического эффекта (частота до 2%, при сердечной недостаточности - до 10%). Особенно часты после приема первой дозы, у пожилых больных, у больных с высокой активностью ренина плазмы, с хронической сердечной недостаточностью, при гипонатриемии и сочетанном приеме диуретиков. Для уменьшения выраженности гипотонии «первой дозы» рекомендуется медленное титрование доз препаратов.

Кашель - класс-специфичный ПЭ ингибиторов АПФ; частота его возникновения широко колеблется от 5 до 20%, чаще не зависит от дозы препаратов, в основном встречается у женщин. Механизм развития кашля связан с активацией кинин-калликреиновой системы вследствие блокирования АПФ. При этом местно в стенке бронхов может накапливаться брадикинин и активировать другие провоспалительные пептиды (например, субстанция Р, нейропептид Y), а также гистамин, влияющие на бронхомоторику и провоцирующие кашель. Отмена ингибиторов АПФ полностью прекращает кашель.

Гиперкалиемия (выше 5,5 ммоль/л) является результатом уменьшения секреции альдостерона, возникающего при блокировании образования АТП, может наблюдаться у больных с ХПН, на фоне совместного приема калийсберегающих диуретиков, препаратов калия.

Кожная сыпь и ангионевротический отек (отек Квинке) связаны с увеличением уровня брадикинина.

Нарушение функции почек (повышение креатинина и остаточного азота в плазме крови) может наблюдаться в начале лечения ингибиторами АПФ, носит транзиторный характер. Значительное повышение креатинина в плазме крови может наблюдаться у больных с ЗСН и стенозом почечных артерий, сопровождающихся высокой активностью ренина плазмы и спазмом эфферентных артериол; в этих случаях необходима отмена препаратов.

Нейкопения, тромбоцитопения и агранулоцитоз возникают крайне редко (менее 0,5%).

Таблица 6.11

Лекарственные взаимодействия ингибиторов АПФ

Взаимодействующие препараты	Механизм взаимодействия	Результат взаимодействия
Диуретики Тиазидные, петлевые	Дефицит натрия и жидкости	Резкая гипотония, риск почечной недостаточности
Калийсберегающие	Снижение образования альдостерона	Гиперкалиемия
Антигипертензивные средства	Совышения активности ренина или симпатической активности	Усиление гипотензивного действия
НПВС (особенно индометацин)	Подавление синтеза ПГ в почках и задержка жидкости
Препараты калия, пищевые добавки, содержащие калий	Фармакодинамическое	Гиперкалиемия
Средства угнетающие кроветворение	Фармакодинамическое	Риск нейтропении и агранулоцитоза
Эстрогены	Задержка жидкости	Снижение гипотензивного действия

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Ингибиторы АПФ не имеют фармакокинетических взаимодействий; все лекарственные взаимодействия с ними относятся к фармакодинамическим.

Ингибиторы АПФ взаимодействуют с нестероидными противовоспалительными средствами, диуретиками, препаратами калия, гипотензивными средствами (табл. 6.11). Комбинация ингибиторов АПФ с диуретиками и другими гипотензивными средствами может приводить к усилению гипотензивного эффекта, при этом диуретики используются для потенцирования гипотензивного действия ингибиторов АПФ. При совместном применении с нестероидными противовоспалительными средствами (кроме аспирина в антиагрегантных дозах менее 150мг/сут) это может приводить к ослаблению гипотензивного действия ингибиторов АПФ вследствие задержки жидкости и блокирования синтеза ПГ в сосудистой стенке. Калийсберегающие диуретики и другие К+-содержащие средства (например, KCl, пищевые добавки с калием) могут увеличивать риск развития гиперкалиемии. Эстрогенсодержащие препараты могут уменьшать гипотензивное действие ингибиторов АПФ. Осторожность требуется при совместном применении препаратов, обладающих миелодепрессивным действием.

Таблица 6.12

Фармакокинетика ингибиторов АПФ

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС.)

В регуляции объема и давления крови участвует юкстагломерулярный аппарат (ЮГА). Образующийся в гранулах клеток ЮГА протеолитический фермент ренин катализирует превращение ангиотензиногена (одного из белков плазмы) в декапептид ангиотензин I, который не обладает прессорной активностью. Под действием ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) он расщепляется (главным образом в легких, почках, головном мозге) до октапептида ангиотензина II, который действует как мощный вазоконстриктор, а также стимулирует выработку альдостерона корой надпочечников. Альдостерон усиливает реабсорбцию Nа+ в канальцах почек и стимулирует выработку антидиуретического гормона. В результате чего происходит задержка Nа+ и воды, что приводит к повышению АД. Кроме того, в плазме крови имеется ангиотензин III (гептапептид, не содержащий аспарагиновой кислоты), который также активно стимулирует высвобождение альдостерона, но обладает менее выраженным прессорным действием, чем ангиотензин II. Следует отметить, что чем больше образуется ангиотензина II, тем сильнее выражена вазоконстрикция и, следовательно, тем более выражено повышение АД.

Секреция ренина регулируется следующими механизмами, не являющимися взаимоисключающими:

• 1) барорецепторами почечных сосудов, которые, очевидно, реагируют на изменение напряжения стенки приносящих артериол,
• 2) рецепторами macula densa, которые, по-видимому, чувствительны к изменению скорости поступления или концентрации NaCl в дистальных канальцах,
• 3) отрицательной обратной связью между концентрацией в крови ангиотензина и секрецией ренина
• 4) симпатической нервной системой, стимулирующей секрецию ренина в результате активации в-адренорецепторов почечного нерва.

Система поддержания гомеостаза натрия. Она включает в себя скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и факторы натрийуреза (выведения ионов натрия с мочой). При снижении ОЦК, снижается и СКФ, что приводит, в свою очередь, к повышению реабсорбции натрия в проксмальном отделе нефрона. К факторам натрийуреза относится группа пептидов со схожими свойствами и общим названием - натрийуретический пептид (или атриопептид), вырабатываемых миокардом предсердий в ответ на их расширение. Эффект атриопептида заключается в уменьшении реабсорбции натрия в дистальных канальцах и вазодилятации.

Система почечных вазодепрессорных субстанций включает: простагландины, калликреин-кининовая система, NO, фактор активации тромбоцитов, которые своим действием уравновешивают вазопрессорный эффект ангиотензина.

Кроме того, определенную роль в манифестации АГ играют такие факторы внешней среды (рис.1 пункт 6), как гиподинамия, курение, хронические стрессы, избыточное потребление с пищей поваренной соли.

Этиология артериальной гипертензии:

Этиология первичной, или эссенциальной, гипертензии не известна. И вряд ли одна причина смогла бы объяснить такое разнообразие гемодинамических и патофизиологических расстройств, которые наблюдаются при данном заболевании. В настоящее время многие авторы придерживаются мозаичной теории развития АГ, согласно которой поддержание высокого АД обусловлено участием многих факторов, даже если первоначально доминировал какой-либо один из них (например, взаимодействие симпатической нервной системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы).

Не вызывает сомнения, что существует генетическая предрасположенность к гипертензии, однако точный механизм ее до сих пор не ясен. Возможно, что факторы внешней среды (такие как количество натрия в пище, характер питания и образ жизни, способствующие ожирению, хронический стресс) оказывают свое действие только на генетически предрасположенных лиц.

Основные причины развития эссенциальной гипертензии (или гипертонической болезни) на долю которой приходится 85-90% случаев всех АГ следующие:

• - активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при изменениях в генах, кодирующих ангиотензиноген или другие белки РААС,
• - активация симпатической нервной системы, что приводит к повышению АД преимущественно путем вазоконстрикции,
• - нарушение транспорта Na+ через клеточные мембраны гладкомышечных клеток кровеносных сосудов (в результате торможения Na+-K+-насоса или повышения проницаемости мембран для Na+ с повышением содержания внутриклеточного Са2+),
• - дефицит вазодилятаторов (таких, как NO, компоненты калликреин-кининовой системы, простагландины, предсердный натрийуретический фактор и др.).

Среди основных причин симптоматических гипертензий можно выделить:

• - первичное двустороннее поражение почек (которое может сопровождаться АГ вследствие как повышения секреции ренина и активации РААС с задержкой натрия и жидкости, так и снижения секреции вазодилятаторов) при таких заболеваниях, как острый и хронический гломерулонефрит, хронический пиелонефрит, поликистоз почек, амилоидоз, опухоли почек, обструктивная уропатия, коллагенозы и др.
• - эндокринные (потенциально излечимые) заболевания, такие как первичный и вторичный гиперальдостеронизм, болезнь и синдром Иценко-Кушинга, диффузный тиреотоксический зоб (Базедова болезнь или болезнь Грейвса), феохромоцитома, ренин-продуцирующие опухоли почек.
• - нейрогенные заболевания, в том числе сопровождающимися повышением внутричерепного давления (травма, опухоль, абсцесс, кровоизлияния), поражением гипоталамуса и ствола мозга, связанные с психогенными факторами.
• - сосудистые заболевания (васкулиты, коарктация аорты и другие аномалии сосудов), полицитемия, увеличение ОЦК ятрогенного характера (при избыточном переливании препаратов крови и растворов).

Морфология артериальной гипертензии:

Доброкачественная форма АГ:

На ранних стадиях АГ не удается обнаружить никаких структурных изменений. В конечном же итоге развивается генерализованный артериолярный склероз.

Учитывая длительное течение болезни, выделяют три стадии, имеющие определенные морфологические различия и согласующиеся со стадиями, предложенными экспертами ВОЗ (указанными в скобках):

• 1) доклиническая (легкое течение),
• 2) распространенных изменений артерий (средней тяжести),
• 3) изменений органов в связи изменением артерий и нарушением органного кровотока (тяжелое течение) доклиническая стадия.

Клинически проявляется транзиторной гипертензией (эпизодами повышения АД). На ранней, лабильной, стадии болезни СВ увеличен, ОПСС некоторое время остается в пределах нормы, но неадекватно для данного уровня СВ. Затем, вероятно в результате процессов ауторегуляции, ОПСС начинает увеличиваться, а СВ возвращается к нормальному уровню.

В артериолах и мелких артериях выявляется гипертрофия мышечного слоя и эластических структур > постепенное ^ толщины стенки сосуда с уменьшением его просвета, что клинически проявляется в ^ ОПСС. Спустя некоторое время на фоне катехолемии, ^ гематокрита, гипоксии (элементов стенки артерий и артериол) повышается сосудистая проницаемость, что приводит к плазматическому пропитыванию стенки сосудов > уменьшению ее эластичности и еще большему ^ ОПСС. Морфологические изменения на данной стадии полностью обратимы и при своевременном начале антигипертензивной терапии возможно предотвратить развитие поражений органов-мишеней.

В сердце, вследствие транзиторного ^ постнагрузки, возникает умеренная компенсаторная гипертрофия левого желудочка при которой размеры сердца и толщина стенки левого желудочка ^, а размер полости левого желудочка не изменяется либо может несколько уменьшаться - концентрическая гипертрофия (характеризует стадию компенсации сердечной деятельности).

Стадия распространенных изменений артерий. Клинически проявляется стойким повышением АД.

В артериолах и мелких артериях мышечного типа выявляется распространенный гиалиноз, развившийся в исходе плазматического пропитывания (простой тип сосудистого гиалина), или артериолосклероз средней оболочки и интимы артериол в ответ на выход плазмы и белков. Артериологиалиноз отмечается в почках, головном мозге, сетчатке глаза, поджелудочной железе, кишечнике, капсуле надпочечников. Макроскопически гиалинизированные сосуды выглядят в виде стекловидных трубочек с толстыми стенками и точечным просветом, плотной консистенции. Микроскопически в стенке артериол выявляются гомогенные эозинофильные массы, слои стенки могут быть практически не различимы.

В артериях эластического, мышечно-эластического и мышечного типов развиваются: - эластофиброз - гиперплазия и расщепление внутренней эластической мембраны, склероз - атеросклероз, имеющий ряд особенностей:

• а) носит более распространенный характер, захватывает артерии мышечного типа,
• б) фиброзные бляшки имеют циркулярный характер (а не сегментарный), что приводит к более значительному сужению просвета сосуда.

В сердце нарастает степень гипертрофии миокарда, масса сердца может достигать 900-1000 г, а толщина стенки левого желудочка - 2-3 см (cor bovinum). Однако, в связи с относительной недостаточностью кровоснабжения (увеличение размеров кардиомиоцитов, гиалиноз артериол и артерий) и нарастающей гипоксией развивается жировая дистрофия миокарда и миогенное расширение полостей - эксцентрическая гипертрофия миокарда, диффузный мелкоочаговый кардиосклероз, появляются признаки сердечной декомпенсации.

3) Стадия изменений органов в связи изменением артерий и нарушением органного кровотока.

Вторичные изменения органов при неосложенном артериологиалинозе и атеросклерозе могут развиваться медленно, что приводит к атрофии паренхимы и склерозу стромы.

При присоединении тромбоза, спазма, фибриноидного некроза во время криза возникают острые нарушения кровообращения - кровоизлияния, инфаркты.

Изменения в головном мозге:

Множественные мелкоочаговые кровоизлияния (hemorragia per diapedesin).

Гематомы - кровоизлияния с разрушением ткани мозга (hemorragia per rhexin микроанавризм, которые возникают чаще на фоне гиалиноза с фибриноидным некрозом стенки мелких перфорирующих артерий головного мозга преимущественно подкорковых ядер и субкортикального слоя). В исходе кровоизлияний в ткани головного мозга формируются ржавые кисты (окраска обусловлена гемосидерином).

В почках развивается артериолосклеротический нефросклероз или первичное сморщивание почек, в основе которого лежит артериологиалиноз >запустевание со склерозом и гиалинозом капилляров клубочков > склероз стромы вследствие длительной гипоксии > атрофия эпителия канальцев почек.

Макроскопическая картина: почки значительно уменьшены в размерах (вид местной атрофии от недостатка кровоснабжения), поверхность мелкозернистая, плотные, на разрезе отмечается истончение коркового и мозгового слоев, разрастание жировой клетчатки вокруг лоханки. Участки западения на поверхности почек соответствуют атрофированным нефронам, а очаги выбухания - функционирующим нефронам в состоянии компенсаторной гипертрофии.

Микроскопическая картина: стенки артериол значительно утолщены за счет накопления в интиме и средней оболочке гомогенных слабооксифильных бесструктурных масс гиалина (в некоторых случаях структурные компоненты стенки артериол, за исключением эндотелия, не дифференцируются), просвет сужен (вплоть до полной облитерации). Клубочки коллабированы (спавшиеся), многие замещены соединительной тканью или массами гиалина (в виде слабооксифильных гомогенных «медальончиков»). Канальцы атрофированы. Количество интерстициальной ткани увеличено. Сохранившиеся нефроны компенсаторно гипертрофированы.

Артериолосклеротический нефросклероз может закончиться развитием хронической почечной недостаточности.

Злокачественная форма АГ:

В настоящее время встречается редко.

Возникает первично или осложняет доброкачественную гипертензию (гипертонический криз).

Клинически: уровень Рдиаст.? 110-120 мм рт. ст., зрительные расстройства (из-за двустороннего отека диска зрительного нерва), резкие головные боли и гематурия (реже - анурия).

Уровень ренина и ангиотензина II в сыворотке крови высокий, значительный вторичный гиперальдстеронизм (сопровождающийся гипокалиемией).

Возникает чаще у мужчин среднего возраста (35-50 лет, редко до 30-ти лет).

Быстро прогрессирует, без лечения приводит к развитию хронической почечной недостаточности (ХПН) и летальному исходу в течение 1-2 лет.

Морфологическая картина:

Вслед за короткой стадией плазматического пропитывания следует фибриноидный некроз стенки артериол >повреждение эндотелия > присоединение тромбоза > органные изменения: ишемическая дистрофия и инфаркты, кровоизлияния.

Со стороны сетчатки: двусторонний отек диска зрительного нерва, сопровождающийся белковым выпотом и кровоизлияниями в сетчатку

В почках: злокачественный нефросклероз (Фара), для которого характерны фибриноидный некроз стенок артериол и капиллярных петель клубочков, отек интерстиция, геморрагии > клеточная реакция и склероз в артериолах, клубочках и строме, белковая дистрофия эпителия канальцев почек.

Макроскопическая картина: вид почек зависит от длительности предсуществующей фазы доброкачественной АГ. В связи с этим, поверхность может быть гладкой или гранулированной. Весьма характерны петехиальные кровоизлияния, которые придают почке пестрый вид. Прогрессирование дистрофических и некротических процессов быстро приводит к развитию ХПН и смерти.

В головном мозге: фибриноидный некроз стенок артериол с присоединением тромбоза и развитием ишемических и геморрагических инфарктов, кровоизлияний, отек.

Гипертонический криз - резкое повышение АД, связанное со спазмом артериол - может возникать в любой стадии гипертензии.

Морфологические изменения при гипертоническом кризе:

Спазм артериол: гофрированность и деструкция базальной мембраны эндотелия с расположением его в виде частокола.

Плазматическое пропитывание.

Фибриноидный некроз стенок артериол.

Диапедезные кровоизлияния.

Клинико-морфологические формы АГ:

В зависимости от преобладания сосудистых, дистрофических, некротических, геморрагических и склеротических процессов в том или ином органе, выделяют следующие формы:

Сердечная форма - составляет сущность ишемической болезни сердца (как и сердечная форма атеросклероза)

Мозговая форма - лежит в основе большинства цереброваскулярных заболеваний (как и атеросклероз сосудов головного мозга)

Почечная форма характеризуется как острыми (артериолонекроз - морфологическое проявление злокачественной гипертензии), так и хроническими изменениями (артериолосклеротический нефросклероз).

Рис. 1

Список сокращений к лекции «Гипертоническая болезнь»

АГ - артериальная гипертензия.

АД - артериальное давление.

ОЦК - объем циркулирующей крови.

СВ - сердечный выброс.

ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов.

УО - ударный объем.

ЧСС - частота сердечных сокращений.

СНС - симпатическая нервная система.

ПСНС - парасимпатическая нервная система.

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система.

ЮГА - юкстагломерулярный аппарат.

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент.

СКФ - скорость клубочковой фильтрации.

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения.

ХПН - хроническая почечная недостаточность.

Catad_tema Артериальная гипертензия - статьи

Catad_tema Ожирение - статьи

Ожирение и артериальная гипертония

Опубликовано в журнале:
ПРОБЛЕМЫ ЖЕНСКОГО ЗДОРОВЬЯ № 4, том 3, 2008

Е.И.Асташкин, М.Г.Глезер
Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

РЕЗЮМЕ
В обзоре анализируются роль ожирения в развитии артериальной гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний, патофизиологические механизмы этой связи, доминирующее значение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Обсуждаются вопросы фармакологической коррекции высокого артериального давления у больных с ожирением с применением фиксированной комбинации препаратов, блокирующих РААС, и верапамила. Представлен анализ эффективности и безопасности применения сибутрамина для снижения веса у больных с высоким артериальным давлением.
Ключевые слова: ожирение, артериальная гипертония, лечение.

ABSTRACT
Authors analyzed the role of obesity in development of arterial hypertension and cardiovascular diseases, pathophysiological mechanisms of this relationship, and dominating role of rennin-angiotensin-aldosterone system (RAAS). It was shown that pharmacological correction of high blood pressure in patients with obesity with fixed combination of RAAS blockers and verapamil is effective. The analysis of effectiveness and safety of sibutramine for weight loss in patients with high blood pressure is presented.
Key words: obesity, arterial hypertension, treatment.

Актуальность рассматриваемой темы обусловлена тем, что во всем мире в последние годы наблюдается значительное увеличение числа людей, имеющих ожирение . Ожирение в настоящее время рассматривают как один из основных факторов, способствующих развитию заболеваний, которые являются главными причинами в структуре смертности среди взрослого населения. В первую очередь речь идет о развитии сахарного диабета 2 типа, а также сердечно-сосудистых и онкологических заболеваниях . Увеличение веса на 1 кг увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний на 3,1% и диабета - на 4,5-9% .

Известно, что при ожирении риск развития артериальной гипертонии - фактора, также значительно влияющего на появление таких сердечно-сосудистых заболеваний, как инфаркты и инсульты, увеличен втрое по сравнению с людьми, имеющими нормальную массу тела. Как показано в исследовании INTERSALT, на каждые 4,5 кг прибавки веса систолическое артериальное давление (АД) увеличивается на 4,5 мм рт. ст. .

Ожирение, как фактор риска у женщин с артериальной гипертонией, особенно старшего возраста, встречается чаще, чем у мужчин. Одной из причин этого является гипоэстрогения, возникающая в период постменопаузы. Отмечают некоторые особенности распространенности ожирения при разных типах артериальной гипертонии. Так, среди пожилых женщин с изолированной систолической гипертонией ожирение встречается не столь часто, и нет данных о влиянии снижения веса на эту категорию пациентов . У женщин же с абдоминальным типом ожирения, имеющих систоло-диастолические формы артериальной гипертонии, снижение веса является важным моментом в контроле заболевания .

При ожирении возникает ряд гемодинамических изменений, в частности, увеличение объема циркулирующей крови, ударного объема и сердечного выброса при относительно нормальном сосудистом сопротивлении . Считается, что высокое АД у пациентов с ожирением обусловлено, главным образом, увеличенным сердечным выбросом при "неадекватно нормальном" периферическом сопротивлении .

Такое гемодинамическое состояние оказывает стимулирующее воздействие на две антагонистические регуляторные системы, контролирующие объем крови и периферическое сопротивление - ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) и систему натриуретических пептидов сердца. Их нарушенная регуляция может в значительной степени объяснять высокий сердечный выброс у полных пациентов с артериальной гипертонией. Более того, эти сердечно-сосудистые регуляторные системы участвуют в метаболических изменениях, связанных с избыточной массой тела при сердечнососудистых заболеваниях .

Итак, при ожирении в патогенезе артериальной гипертонии играют существенную роль три основных механизма:

активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы;

активация симпатической нервной системы;

чрезмерная задержка натрия и жидкости в организме.

Патогенез развития артериальной гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний при ожирении схематично приведен на рисунке 1.

Рисунок 1. Схема патогенеза артериальной гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний при ожирении

Системная и тканевая ренин-ангиотензин-альдостероновая система и ее изменения при ожирении

В состав РААС входят ангиотензиноген, ренин, ангиотензин I, ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) и ангиотензин II (АТ II). АТ II оказывает многообразное действие на разные клетки, имеющие специфические рецепторы.

Согласно классическим представлениям ангиотензиноген образуется в печени и под влиянием ренина, синтезируемого в околоклубочковых клетках почек (юкстагломерулярных клетках), ангиотензиноген превращается в крови в ангиотензин I. АПФ ответственен за расщепление АТ I, в результате которого образуется АТ II.

Важно отметить, что при ожирении происходит нарушение механизмов регуляции работы РААС . В физиологических условиях повышение активности РААС приводит к повышению сопротивления периферических сосудов и, соответственно, к повышению АД. По принципу обратной связи повышение АД должно вызывать снижение секреции ренина, падение уровня АТ II и уменьшать содержание альдостерона. Это, в свою очередь, снижает задержку жидкости и натрия и поддерживает АД на нормальном уровне.

Однако у пациентов с висцеральным ожирением нарушается регуляция уровня системных циркулирующих компонентов РААС . Несмотря на повышенное АД, задержку натрия и жидкости, а также увеличение объема циркулирующей крови, активность ренина плазмы и альдостерона остается нормальной или даже несколько повышенной . Подобное нарушение регуляции РААС при ожирении может быть следствием увеличения образования компонентов РААС и/или вторичного роста их концентрации, обусловленного дефектами в системе натрийуретических пептидов.

Было установлено, что помимо РААС крови существует тканевая, или так называемая локальная РААС, которая была выявлена в ряде тканей и органов, в том числе мозге, сердце, сосудах, почках, яичках, жировой ткани и др.

Как известно, ключевую роль в образовании АТ II играют два фактора: активность ренина и концентрация ангиотензиногена. Синтез и секреция ангиотензиногена в клетках разного типа не только определяет повышение локальной концентрации АТ II, но и увеличивает системную активность РААС. Хроническая инфузия АТ II мышам сопровождалась существенным увеличением содержания мРНК ангиотензиногена в адипоцитах . Эти результаты свидетельствуют о наличии положительной обратной связи между АТ II и ангиотензиногеном, когда увеличение уровня одного агента стимулирует образование второго. При ожирении, особенно висцерального типа, активность ренина в плазме сохраняется, как это уже указывалось, на нормальном или несколько повышенном уровне, а уровни ангиотензиногена и АТ II увеличены .

Структура и физиологические свойства жировой ткани

В состав жировой ткани входят клетки разного типа, в том числе адипоциты, макрофаги, фибробласты, эндотелиальные клетки сосудов и преадипоциты (адипобласты) . Последний вид клеток происходит из полипотентных стволовых клеток мезодермы. Из преадипоцитов во взрослом организме человека образуются новые дифференцированные ("малые") адипоциты . Эти адипоциты увеличиваются в размере ("большие" адипоциты) вследствие повышенного поступления с пищей жирных кислот. Длинноцепочечные жирные кислоты попадают в адипоциты из крови и депонируются в виде нейтральных триацилглицеринов. Жировая ткань ответственна за хранение и секрецию длинноцепочечных жирных кислот, выступающих в качестве одного из основных энергетических субстратов для многих органов и тканей, например, для сердечной и скелетной мускулатуры. "Большие" адипоциты секретируют существенно больше насыщенных жирных кислот. Гидролиз триглицеридов и высвобождение жирных кислот происходят под влиянием внутриклеточной гормон-чувствительной липазы, активность которой контролируется катехоламинами (положительная регуляция) и инсулином (отрицательная регуляция).

Эндокринная активность жировой ткани

В отличие от подкожного жира, который составляет обычно 75% от всей жировой ткани организма и является основным хранилищем липидов, висцеральный жир в настоящее время рассматривают как активную гормонпродуцирующую ткань.

Адипоциты продуцируют широкий спектр гормонов и цитокинов, участвующих в метаболизме глюкозы (адипонектин, резистин и др.), липидов (белок, переносящий эфиры холестерина), воспалении (ФНО-α, интерлейкин-6), коагуляции (ингибитор активатора плазминогена-1), регуляции давления крови (ангиотензиноген, АТ II), пищевом поведении (лептин), а также влияющих на метаболизм и функциональную активность различных органов и тканей, в том числе мышц, печени, мозга и сосудов (см. таблицу) .

Таблица. Эндокринная функция адипоцитов: адипоцитокины

Адипоцитокины	Эффекты адипоцитокинов
Лептин	Поглощение пищи, масса жира
Адипонектин
Резистин	Резистентность к инсулину, воспаление
Висфатин	Резистентность к инсулину
Оментин	Резистентность к инсулину
Серпин, высвобождающийся из жировой висцеральной ткани (Vaspin)	Резистентность к инсулину
Апелин	Вазодилатация
Белок, переносящий эфиры холестерина (CETP)	Метаболизм липидов
Липопротеиновая липаза (LPL)	Метаболизм липидов
Гормончувствительная липаза (HSL)	Метаболизм липидов
Белоксвязывающий жирные кислоты в адипоцитах-4 (A-FABP-4 (aP2))	Метаболизм липидов
Перлипин	Метаболизм липидов
Ренитол связывающий белок (RBP)	Метаболизм липидов
Белокстимулирующий ацилирование (ASP)	Метаболизм липидов
Ангиотензин II (AT II)	Артериальное давление
Ангиотензин-превращающий фермент (ACE)	Артериальное давление
Ангиотензиноген (AGT)	Артериальное давление
Фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а)	Воспаление
Интерлейкин, 6 (ИЛ-6)	Воспаление
С-реактивный белок (CRP)	Воспаление
Адипоцит-трипсин/комплемент фактор D (Адипсин)	Воспаление
Хемоаттрактантный белок макрофагов-1 (МСР-1)	Аттрактант для макрофагов
Межклеточная адгезионная молекула-1 (ICAM-1)	Активация макрофагов
Ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1)	Фибринолиз

Важно подчеркнуть, что даже небольшое увеличение объема висцерального жира играет значительную роль в нарушениях метаболизма, регуляции водноэлектролитного баланса и сердечно-сосудистых заболеваниях.

При увеличении массы жировой ткани содержание практически всех адипокинов в крови возрастает. Исключение составляет адипонектин, уровень которого в этих условиях падает . Лептин и адипонектин являются наиболее изученными адипокинами в настоящее время.

Лептин. Продукция лептина происходит, главным образом, в "больших" адипоцитах . Лептин часто рассматривается в качестве сигнальной молекулы, осуществляющей взаимосвязь между содержанием питательных веществ, поступающих в организм, состоянием жировой ткани и центральной нервной системой (гипоталамусом) . Лептин увеличивает окисление липидов в печени, а также липолиз в адипоцитах и скелетных мышцах . Инсулин стимулирует образование лептина. На уровень лептина также влияют свободные жирные кислоты, ФНО-α, эстрогены и гормон роста .

Адипонектин. Образование адипонектина происходит исключительно в адипоцитах . Адипонектин оказывает разнообразные биологические эффекты - оказывает антиатерогенное действие, увеличивает чувствительность клеток к инсулину, подавляет синтез глюкозы в печени, усиливает ее транспорт в мышцы, увеличивает окисление жирных кислот. Уровень адипонектина снижается при ожирении, резистентности к инсулину и сахарном диабете второго типа .

Жировая ткань и активность РААС

Оказалось, что жировая ткань занимает второе место после печени по образованию ангиотензиногена. Например, количество мРНК ангиотензиногена в адипоцитах составляет около 70% от уровня этого показателя в печени . Наличие взаимосвязи между уровнем ангиотензиногена, ожирением и артериальной гипертонией четко продемонстрировано в экспериментах на модели трансгенных мышей, экспрессирующих избыточные количества ангиотензиногена в жировой ткани. Эти мыши имеют висцеральное ожирение и гипертонию . Преадипоциты и дифференцированные жировые клетки имеют полный набор компонентов, необходимый для локального синтеза АТ II, а также АТ 1 рецептор для АТ II, что обеспечивает внутриклеточную передачу сигналов активации, запускаемых АТ II . При ожирении объем висцеральных дифференцированных адипоцитов увеличивается в 20-30 раз. Ожирение характеризуется дисфункцией адипоцитов, под которой понимают усиление образования и секреции различных адипокинов, цитокинов, а также увеличение содержания компонентов РААС, прежде всего, в висцеральном жире.

Суммируя данные различных исследований, можно констатировать, что при ожирении происходит повышение активности РААС, что находит свое отражение в следующих фактах:

адипоциты продуцируют значительные количества ангиотензиногена;

непосредственно в адипоцитах повышено содержание ренина, о чем свидетельствует увеличение уровня мРНК ренина ;

увеличивается содержание белка, связывающего ренин ;

повышена активность ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) ;

значительно увеличено содержание АТ II в жировой ткани человека и культуре адипоцитов человека in vitro ;

в жировой ткани человека имеются рецепторы для ренина , которые опосредованно участвуют в локальном синтезе АТ I из ангиотензиногена;

в адипоцитах повышена экспрессия рецепторов к АТ II типа 1 (АТ 1 рецепторов) .

Высокая активность РААС, в свою очередь, приводит к увеличению массы жировой ткани. В частности, трансгенные мыши, чрезмерно экспрессирующие ангиотензиноген только в жировых клетках, демонстрировали повышение уровня ангиотензиногена в крови, развитие гипертонии и увеличение массы жировой ткани . Тканевой АТ II по сути выполняет функцию фактора роста для адипоцитов . АТ II в результате воздействия на АТ 1 рецепторы вызывает увеличение белка циклина D 1 , который участвует в регуляции роста и деления жировых клеток . Показано, что АТ II индуцирует прохождение G 1 фазы клеточного цикла в преадипоцитах человека . Этот эффект был связан с влиянием на АТ 1 рецепторы и последующей активацией циклин D 1 -зависимой киназы .

Установлено, что АТ II вызывает дифференцировку преадипоцитов , активирует ключевые ферменты образования липидов (липогенеза) и увеличивает накопление триглицеридов в адипоцитах .

Висцеральное ожирение сопровождается увеличением активности 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы типа 1, что приводит к образованию кортизола, ключевого гормона дифференцировки преадипоцитов в адипоциты .

Активность тканевой РАС тесно связана с продукцией адипокинов жировой тканью. Показано, например, что АТ II вызывает экспрессию лептина в адипоцитах . Было высказано предположение, что такая активность свойственна только локально синтезируемому АТ II в отличие от системного АТ II .

Ожирение и активность симпатической нервной системы

При ожирении, особенно при абдоминальном его варианте, очень часто наблюдается активация симпатической нервной системы . В исследовании NAS (Normotesive Aging Study) было обнаружено увеличение норадреналина в моче, пропорциональное индексу массы тела . При снижении веса активность симпатической нервной системы уменьшается .

Повышению активности симпатической нервной системы при ожирении способствует наличие гиперинсулинемии и инсулинорезистентности. Инсулин может повышать активность симпатоадреналовой системы сам по себе, но отчасти это может быть связано с действием лептина. Известно, что по мере увеличения степени ожирения тощаковый уровень лептина, который секретируется адипоцитами, растет. Лептин увеличивает активность симпатической нервной системы, особенно в почках. Это приводит, с одной стороны, к высокому выбросу и увеличению частоты сердечных сокращений, а с другой - к повышению реабсорбции натрия и увеличению внутрисосудистого объема крови.

Установлено наличие взаимосвязи между РААС и симпатической нервной системой. С активацией симпатической нервной системы связывают усиление секреции ренина в почках, и происходит это независимо от внутрипочечной сенсорной системы, регулирующей секрецию ренина почками. Более того, увеличение циклического аденозинмонофосфата под влиянием катехоламинов, стимулирует экспрессию ангиотензиногена в адипоцитах человека . Увеличение уровня АТ II усиливает у людей активность симпатической нервной системы. Установлено, что АТ II активирует локальную симпатическую нервную систему, участвующую в повышении температуры тела (термогенезе). Холодовая обработка приводит к увеличению содержания АТ II в адипоцитах без сопутствующего изменения уровня АТ II в плазме .

Таким образом, нарушение регуляции РААС при ожирении также способно стимулировать активность симпатической нервной системы.

Методы фармакологической коррекции повышенного АД при ожирении

Вклад разных патогенетических механизмов в поддержание высокого АД при ожирении может быть различным. Следовательно, в этой ситуации благоприятное действие могут оказывать антигипертензивные препараты с самыми разными механизмами действия.

В соответствии с современными рекомендациями по лечению артериальной гипертонии залогом успеха значимого снижения АД является использование комбинированной терапии. Для пациентов с ожирением в первую очередь основные компоненты такой терапии должны содержать комбинацию препаратов, снижающих активность РААС (ИАПФ и сартаны), с препаратами, снижающими активность симпатической нервной системы (β-адреноблокаторы и недигидропиридиновые антагонисты кальция), и диуретиками. Высокая эффективность использования препаратов, блокирующих РААС, при ожирении показана во многих исследованиях . По поводу использования β-адреноблокаторов данные весьма противоречивы, прежде всего, вообще в связи с сомнениями в их полезности для лечения пациентов с неосложненной артериальной гипертонией, во-вторых, в связи с тем, что β-адреноблокаторы, во всяком случае классические, могут увеличивать вес пациентов и усиливать инсулинорезистентность . Следовательно, если и выбирать β-адреноблокаторы для лечения пациентов с ожирением или метаболическим синдромом, то это должны быть препараты, обладающие особыми свойствами, в частности, карведилол и небиволол.

В то же время установлено, что недигидропиридиновый антагонист кальция верапамил может не только значимо снижать АД , но и уменьшать активность симпатической нервной системы .

Таким образом, при ожирении для лечения артериальной гипертонии можно воспользоваться комбинацией препаратов, блокирующих РААС, и верапамила.

Следует подчеркнуть, что такого типа сочетание лекарственных препаратов существует в виде готовой комбинированной лекарственной формы - препарата Тарка, содержащего в своем составе жирорастворимый ИАПФ - трандолаприл и верапамил медленного высвобождении (верапамил СР). Такой подход очень важен для проведения эффективной терапии, так как использование готовых лекарственных форм улучшает приверженность пациентов к лечению .

Имеются данные, свидетельствующие о том, что препарат Тарка в большей степени, чем каждый из входящих в него компонентов, снижает АД, обладает выраженной способностью снижать гипертрофию левого желудочка, способствует нормализации эндотелиальной функции, является метаболически нейтральным, даже у пациентов с сахарным диабетом .

Двойное действие - снижение активности РААС под влиянием трандолаприла и симпатической нервной системы за счет верапамила пролонгированного действия - обеспечивают важное влияние на патогенетические механизмы развития артериальной гипертонии при ожирении и механизмы, провоцирующие поражение органов-мишеней при данном виде АГ.

Особое внимание, обсуждая лечение АГ при ожирении, следует обратить на то, что терапия, основанная на комбинации трандалаприла с верапамилом длительного действия, позволяет уменьшить риск развития сахарного диабета по сравнению с использованием другой тактики лечения - комбинации сартана с малой дозой тиазидного диуретика. Результаты исследования STAR отчетливо свидетельствует о том, что при применении препарата Тарка в течение одного года у меньшего числа людей с метаболическим синдромом, при котором абдоминальному ожирению придают главенствующее значение, развивается сахарный диабет (рис. 2) .

Рисунок 2. Развитие новых случаев сахарного диабета (глюкоза натощак > 126 мг/дл или 2-часовой уровень при проведении глюкозотолерантного теста > 200 мг/дл) в зависимости от типа антигипертензивной терапии у лиц с метаболическим синдромом в исследовании STAR

Кроме того по данным исследования SТAR-LET, даже при возникновении сахарного диабета на фоне лекарственной терапии перевод этих пациентов на прием препарата Тарка позволил у половины пациентов нормализовать углеводный обмен .

Результаты этих исследований заставляют пересмотреть рекомендации по медикаментозной терапии артериальной гипертонии у лиц с метаболическим синдромом и начинать терапию с комбинации, содержащей ИАПФ (или сартан) и антагонист кальция, или перевести пациентов на подобную терапию.

Как уже неоднократно упоминалось, для лечения артериальной гипертонии уменьшение веса пациентов и степени абдоминального ожирения играет важную роль. Конечно, снижение тем или иным способом массы тела может оказывать значимое влияние на снижение частоты сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время существуют разные подходы для медикаментозной терапии ожирения . Первый - это симптоматическое лечение, а именно уменьшение количества потребляемых калорий за счет снижения всасывания жира, поступающего с пищей. Подобный подход можно назвать компенсаторным. Действительно, при такой терапии заболевание не устраняется (так как пациент продолжает переедать), а лишь временно компенсируется препаратом. Другой подход к лечению излишней массы тела и ожирения - это устранение сути проблемы, а именно хронического переедания. Так действует сибутрамин (препарат Меридиа). Он приводит к наступлению быстрого насыщения, снижает количество потребляемой пищи за счет подавления обратного захвата норадреналина и серотонина в синапсах нейрональных цепей . Сегодня Меридиа - это единственный оригинальный препарат, устраняющий причину ожирения.

Принципиальным отличием сибутрамина является то, что, не вызывая снижения аппетита, он способствует более раннему наступлению чувства сытости. Человек избавляется от патологической привычки переедать, результатом чего является постепенное и устойчивое снижение массы тела. Под влиянием сибутрамина потребление пищи снижается примерно на 20%. Наряду с этим сибутрамин опосредованно влияет на уровень биогенных аминов в крови, которые активируют адренорецепторы жировой ткани и инициируют липолиз в адипоцитах, что сопровождается изменением содержания энергетических субстратов в крови. Сибутрамин за счет активации β 2 - и β 3 -адренорецепторов усиливает процессы термогенеза и увеличивает расход энергии в организме.

Клиническая эффективность и безопасность сибутрамина (Меридиа) были продемонстрированы в большом количестве многоцентровых исследований. В частности, в исследовании STORM (Sibutramine Trial on Obesity Reduction and Maintenance), в которое включили 605 пациентов с ожирением, было показано, что двухлетний прием сибутрамина снижал вес пациентов в 3 раза, а окружность талии - в 2 раза более выраженно, чем плацебо . Важно, что в течение двух лет достигнутое снижение веса поддерживали 80% пациентов по сравнению с 16% пациентов, получавшими плацебо (p < 0,001). Показательно, что при этом улучшался липидный спектр: уровень липопротеидов высокой плотности повысился на 21% при снижении уровней липопротеидов низкой плотности и триглицеридов.

Положительное действие уменьшения веса в лечении пациентов с артериальной гипертонией и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями может заключаться также в том, что уменьшение внутрибрюшного жира может снизить механическое сдавление почек, что может привести к улучшению их кровоснабжения и снижению активности РААС. Уменьшение жировой ткани внутри и вокруг почек может привести к снижению интерстициального давления, компрессии тонкой части петли Генли, увеличению кровотока в vasa recta, снижению канальцевой реабсорбции Na + и воды . Тем самым снижение веса, обусловленное методами немедикаментозной или медикаментозной коррекции, может уменьшать высоту артериального давления.

Однако до последнего времени в реальной клинической практике сибутрамин применяли с осторжностью, опасаясь его возможного негативного влияния на показатели АД и ЧСС, что, в свою очередь, могло приводить, хоть и у небольшого числа пациентов, но к неприятным субъективным ощущениям. Для изучения влияния сибутрамина на сердечно-сосудистую систему и доказательства безопасности препарата у группы пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний было инициировано крупномасштабное многоцентровое двойное слепое плацебо контролируемое международное исследование SCOUT (Sibutramine Cardiovascular OUTcomes), где наблюдались 10 742 пациентов, из которых 97% имели заболевания сердечно-сосудистой системы, 88 - артериальную гипертонию и 84% - сахарный диабет 2 типа. По результатам первого завершившегося этапа исследования было установлено, что назначение сибутрамина привело к достоверному (р < 0,001) уменьшению веса (медиана изменения составила 2,2 кг), окружности талии (на 2 см в равной степени выраженному у мужчин и женщин) и снижению АД систолического на 3,0 мм рт. ст. и диастолического - на 1,0 мм рт. ст. Частота сердечных сокращений увеличивалась в среднем на 1,5 удара в минуту. Увеличение АД и увеличение частоты пульса наблюдалось соответственно у 4,7 и 3,5% пациентов. Таким образом, в данном исследовании было показано, что даже у пациентов, относящихся к группам высокого риска, применение сибутрамина (препарата Меридиа) было высокоэффективным и безопасным . Дальнейший анализ данных исследования SCOUT позволил установить, что у пациентов с артериальной гипертонией снижение АД при приеме сибутрамина было более выраженным и составило в среднем для систолического АД -6,5 (-27,0; 8,0) мм рт. ст., а для диастолического -2,0 (-15,0; 8,0) мм рт. ст. (p < 0,001). Среди пациентов, у которых снижение веса не было выраженным, снижение АД было достоверным, но менее выраженным, чем у лиц с успешным снижением веса, и составило в среднем для систолического -3,5 (-26,0; 10,0) мм рт. ст. и -1,5 (-16,0; 9,0) мм рт. ст. для диастолического АД (p < 0,001). У лиц с нормальным АД было достоверное, но не выраженное увеличение АД - 1,5 (-15,0; 19,5) мм рт. ст. систолического и на 1,0 (-10,5; 13,0) мм рт. ст. диастолического АД (p < 0,001). Степень повышения АД при приеме сибутрамина уменьшалась в соответствии со степенью потери веса .

Возникает закономерный вопрос, как будет соотноситься тот или иной вид антигипертензивной терапии с лечением сибутрамином. Несколько исследований было проведено для того, чтобы получить ответ на этот вопрос. Так, например, было показано, что использование комбинированной лекарственной формы, содержащей верапамил 180 мг/трандолаприл 2 мг в сочетании с сибутрамином 10 мг, приводило в течение 6 месяцев к более выраженному снижению АД, чем проведение только антигипертензивной терапии - систолическое АД снизилось, соответственно, на 21,9 ± 8,1 против 15,9 ± 12,3 мм рт. ст. и диастолическое - на 15,7 ± 8,1 против 9,1 ± 9,9 мм рт. ст. (p = 0,03). Комбинированная терапия приводила также к более выраженному улучшению антропометрических показателей; достоверное (p <5) по сравнению с исходным уровнем снижение малых липопротеидов низкой плотности, С-реактивного белка и висфатина наблюдалось только в группе пациентов, получавших комбинированную терапию сибутрамином с антигипертензиным препаратом Тарка .

В проспективном, многоцентровом, плацебо-контролируемом, двойном слепом исследовании HOS (Hypertension-Obesity-Sibutramine) в течение 16 недель было проведено сопоставление проведения различных режимов антигипертензивной терапии (фелодипин 5 мг/рамиприл 5 мг (n = 57), верапамил 180 мг/трандолаприл 2 мг (n = 55), метопролол сукцинат 95 мг/гидрохлортиазид 12,5 мг n = 59) при назначении сибутрамина и плацебо . В этом исследовании было подтверждено, что сибутрамин может повышать АД. Поэтому, конечно, необходимо адекватное проведение антигипертензивной терапии в период применения сибутрамина у пациентов с артериальной гипертонией. Показано также, что при лечении комбинацией β-адреноблокатора и гидрохлортиазида положительные эффекты сибутрамина по снижению веса, окружности талии и влиянию на метаболический профиль были выражены существенно меньше, чем при сочетании комбинированной терапии ИАПФ и антагонистами кальция с сибутрамином. Это еще раз подтверждает необходимость тщательного выбора антигипертензивной терапии у пациентов с ожирением, особенно при проведении программ, направленных на снижение веса. И в заключение следует отметить, что с нашей точки зрения одной из значимых проблем, снижающих эффективность борьбы с ожирением, является то, что ни врачи, ни население не рассматривают ожирение как значимый фактор риска. Более того, пациенты часто не оценивают себя как людей, имеющих ожирение. Например, в исследовании ПОЛОНЕЗ по оценке врачей, основанной на вычислении ИМТ, ожирение и у мужчин, и у женщин регистрировалось в три раза чаще, чем по самооценке пациентов . Таким образом, должна быть усилена и проводиться разъяснительная работа среди населения о необходимости предупреждения увеличения массы тела, коррекция имеющегося ожирения и важности постоянной терапии артериальной гипертонии.

ЛИТЕРАТУРА
1. Flegal K.M., Carroll M.D., Ogden C.K., Johnson C.L. Prevalence and trends in obesity among US adults, 1999-2000. JAMA 2002; 288: 1723-7.
2. Pi-Sunyer F.X. The epidemiology of central fat distribution in relation to disease. Nutr Rev 2004; 62(7): 120-6.
3. Arbeeny C.M. Addressing the unmet medical need for safe and effective weight loss therapies. Obes Res 2004; 12(8): 1191-6.
4. Stamler J., Rose G., Stamler R., et al. INTERSALT study findings. Public health and medical care implications. Hypertension 1989; 14(5): 570-7.
5. Jedrychowski W., Mroz E., Bojanczyk M., Jedrychowska I. Excessive weight and hypertension in the elderly - the results of the community study. Arch Gerontol Geriatr 1991; 13(1): 61-9.
6. Kanai H., Tokunaga K., Fujioka S., et al. Decrease in intra-abdominal visceral fat may reduce blood pressure in obese hypertensive women. Hypertension 1996; 27(1): 125-9.
7. Poirier P., Giles T.D., Bray G.A., et al. American Heart Association; Obesity Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Obesity and cardiovascular disease: pathophysiology, evaluation, and effect of weight loss: an update of the 1997 American Heart Association Scientific Statement on Obesity and Heart Disease from the Obesity Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Circulation 2006; 113: 898-918.
8. Alpert M.A. Obesity cardiomyopathy; pathophysiology and evolution of the clinical syndrome. Am J Med Sci 2001; 321: 225-36.
9. Aneja A., El-Atat F., McFarlane S.I., Sowers J.R. Hypertension and obesity. Recent Progr Horm Res 2004; 59: 169-205.
10. Engeli S., Sharma A.M. The renin-angiotensin system and natriuretic peptides in obesity-associated hypertension. J Mol Med 2001; 79: 21-9.
11. Lafontan M., Moro C., Sengenes C., et al. An unsuspected metabolic role for atrial natriuretic peptides: the control of lipolysis, lipid mobilization, and systemic nonesterified fatty acids levels in humans. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 2032-42.
12. Hall J.E. The kidney, hypertension and obesity. Hypertension 2003; 41(3): 625-33.
13. Cooper R., McFarlane Anderson N., Bennet F.I., et al. ACE, angiotensinogen and obesity: a potential pathway leading to hypertension. J Hum Hypertens 1997; 11: 107-11.
14. Lu Н., Boustany-Kari C.M., Daugherty A., Cassis L.A. Angiotensin II increases adipose angiotensinogen expression. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 292: 1280-7.
15. Engeli S., Negrel R., Sharma A.M. Physiology and pathophysiology of the adipose tissue renin-angiotensin system. Hypertension 2000; 35(6): 1270-7.
16. Otto T.C., Lane M.D. Adipose development: from stem cell to adipocyte. Crit Rev Biochem Mol Biol 2005; 40: 229-42.
17. Hajer G.R., van Haeften T.W., Visseren F.L.J. Adipose tissue dysfunction in obesity, diabetes, and vascular diseases. Eur Heart J 2008; 29: 2959-71.
18. Wannamethee S.G., Lowe G.D., Rumley A., et al. Adipokines and risk of type 2 diabetes in older men. Diabetes Core 2007; 30: 1200-5.
19. Chu N.F., Spiegelman D., Hotamisligil G.S., et al. Plasma insulin, leptin, and soluble TNF receptoirs levels in relation to obesity-related atherogenic and thrombogenic cardiovascular disease risk factors among men. Atheroslerosis 2001; 157: 495-503.
20. Skurk T., Alberti-Huber C., Herder C., Hauner H. Relationship between adipocyte size and adipokine expression and secretion. J Clin Endocrinol Metab 2007; 6(92): 1023-33.
21. Ran J., Hirano T, Fukui T., et al. Angiotensin II infusion decreases plasma adiponectin level via its type 1 receptor in rats: an implication for hypertension related insulin resistance. Metabolism 2006; 55: 478-88.
22. Considine R.V., Sinha M.K., Heiman M.L., et al. Serum immunoreactive-leptin concentration in normal-weight and obese human. N Engl J Med 1996; 334: 292-5.
23. Schwartz M.W., Woods S.C., Porte D. Jr., et al. Central nervous system control of food intake. Nature 2000; 404(6778): 661-71.
24. Cheung C.C., Clifton D.K., Steiner R.A. Proopiomelanocortin neurons are direct targets for leptrin in the hypothalamus. Endocrinology 1997; 138; 4489-92.
25. Long Y.C., Zierath J.R. AMP-activated protein kinase signaling in metabolic regulation. J Clin Invest 2006; 116: 1776-83.
26. Saladin R., De Vos P., Guerre-Millo M., et al. Transient increase in obese gene expression after food intake or insulin administration. Nature 1995; 377: 527-9.
27. Zhang H.H., Kumar S., Barnet A.H., Eggo M.C. Tumor necrosis factor-alpha exerts dual effects on huuman adipose leptin synthesis and release. Mol Cell Endocrinol 2000; 159: 79-88.
28. Lindsay R.S., Funahashi T., Hanson R.L., et al. Adiponectin and development of type 2 diabetes in the Pima Indian population. Lancet 2002; 360: 57-8.
29. Hajer G.R., van der Graaf Y., Olijhoek J.K., et al. Low plasma levels of adiponectin are associated with low risk for future cardiovascular events in patients with clinical evident vascular disease. Am Heart J 2007; 154(750): 1-7.
30. Massiera F., Bloch-Faure M., Ceiler D., et al. Adipose angiotensinogen is involved in adipose tissue growth and blood pressure regulation. FASEB J 2001; 15: 2727-9.
31. Paul M., Mehr A.P., Kreutz R. Physiology of local renin-angiotensin systems. Physiol Rev 2006; 86: 747-803.
32. Karlsson C., Lindell K., Ottosson M., et al. Human adipose tissue expresses angiotensinogen and enzymes required for its conversion to angiotensin II. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 3925-9.
33. Gorzelniak K., Engeli S., Janke J., et al. Hormonal regulation of the human adipose-tissue renin-angiotensin system: relationship to obesity and hypertension. J Hypertens 2002; 20: 965- 73.
34. Engeli S., Gorzelniak K., Kreutz R., et al. Co-expression of renin-angiotensin system genes in human adipose tissue. J Hypertens 1999; 17: 555-60.
35. Achard V., Boullu-Ciocca S., Desbriere R., et al. Renin receptor expression in human adipose tissue. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007; 292: 274-82.
36. Sarzani R., Savi F., Dessi-Fulgheri P., Rappelli A. Renin-angiotensin system, natrriuretic peptides, obesity, metabolic syndrome, and hypertension: an integrated view in human. J Hypertens 2008; 26: 831-43.
37. Crandall D.L., Armellino D.C., Busler D.E., et al. Angiotensin II receptors in human preadipocytes: role in cell cycle regulation. Endocrinology 1999; 140: 154-8.
38. Saint-Marc P., Kozak L.P., Ailhaud G., et al. Angiotensin II as a trophic factor of white adipose tissue: stimulation of adipose cell formation. Endocrinology 2001; 142: 487-92.
39. Watanabe G., Lee R.J., Albanese C., et al. Angiotensin II activation of cyclin D1-dependent kinase activity. J Biol Chem 1996; 271: 22570-7.
40. Darimont C., Vassaux G., Ailhaud G., Negrel R. Differentiation of preadipose cells: paracrine role of prostacyclin upon stimulation of adipose cells by angiotensin-II. Endocrinology 1994; 135: 2030-6.
41. Jones B.H., Standridge M.K., Moustaid N. Angiotensin II increases lipogenesis in 3T3-L1 and human adipose cells. Endocrinology 1997; 138: 1512-9.
42. Wake D.J., Walker B.R. Inhibition of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in obesity. Endocrine 2006; 29: 101-8.
43. Engeli S., Bohnke J., Feldpausch M., et al. Regulation of 11beta-HSD genes in human adipose tissue: influence of central obesity and weight loss. Obes Res 2004; 12: 9-17.
44. Kim S., Whelan J., Claycombe K., et al. Angiotensin II increases leptin secretion by 3T3-L1 and human adipocytes via a prostaglandin-independent mechanism. J Nutr 2002; 132: 1135-40.
45. Cassis L.A., English V.L., Bharadwaj K., Boustany C.M. Differential effects of local versus systemic angiotensin II in the regulation of leptin release from adipocytes. Endocrinology 2004; 145: 169-74.
46. Mancia G., Bousquet P., Elghozi J.L., et al. The sympathetic nervous system and the metabolic syndrome. J Hypertens 2007; 25: 909-20.
47. Tentolouris N., Liatis S., Katsilambros N. Sympathetic system activity in obesity and metabolic syndrome. Ann N Y Acad Sci 2006; 1083: 129-52.
48. Landsberg L., Troisi R., Parker D., et al. Obesity, blood pressure, and the sympathetic nervous system. Ann Epidemiol 1991; 1: 295-303.
49. Serazin V., Dos Santos E., Morot M., Giudicelli Y. Human adipose angiotensinogen gene expression and secretion are stimulated by cyclic AMP via increased DNA cyclic AMP responsive element binding activity. Endocrine 2004; 25: 97-104.
50. Cassis L.A. Role of angiotensin II in brown adipose thermogenesis during cold acclimation. Am J Physiol Endocrinol Metab 1993; 265: 860-5.
51. Cassis L.A., Dwoskin L.P. Presynaptic modulation of neurotransmitter release by endogenous angiotensin II in brown adipose tissue. J Neural Transm 1991; 34: 129-37.
52. Reisin E., Weir M., Falkner B., et al. Lisinopril versus hydrochlorothiazide in obese hypertensive patients: a multi-center placebo-controlled trial. Treatment in Obese Patients With Hypertension (TROPHY) Study Group. Hypertension 1997; 30(1): 2140-5.
53. Neutel J.M., Saunders E., Bakris G.L., et al. The efficacy and safety of low- and high-dose fixed combinations of irbesartan/hydrochlorothiazide in patients with uncontrolled systolic blood pressure on monotherapy: the INCLUSIVE trial. J Clin Hypertens (Greenwich) 2005; 7(10): 578-86.
54. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е., Мычка В.Б. от имени исследовательской группы "ЭКО". Многоцентровое рандомизированное открытое исследование по изучению эффективности изменения образа жизни и терапии ингибиторами АПФ (квинаприлом) у больных ожирением и артериальной гипертонией (ЭКО). Артериальная гипертензия 2003; 9(6): 3-6.
55. Jacob S., Rett K., Henriksen E.J. Antihypertensive therapy and insulin sensitivity: do we have to redefine the role of beta-blocking agents? Am J Hypertens 1998; 11(10): 1258-65.
56. Kaaja R., Kujala S., Manhem K., et al. Effects of sympatholytic therapy on insulin sensitivity indices in hypertensive postmenopausal women. Int J Clin Pharmacol Ther 2007; 45(7): 394-401.
57. Kuperstein R., Sasson Z. Effects of antihypertensive therapy on glucose and insulin metabolism and on left ventricular mass: a randomized, double-blind, controlled study of 21 obese hypertensives. Circulation 2000; 102(15): 1802-6.
58. Halperin A.K., Cubeddu L.X. The role of calcium channel blockers in the treatment of hypertension. Am Heart J 1986; 111(2): 363-82.
59. McAllister R.G. Jr. Clinical pharmacology of slow channel blocking agents. Prog Cardiovasc Dis 1982; 25(2): 83-102.
60. Binggeli C., Corti R., Sudano I., et al. Effects of chronic calcium channel blockade on sympathetic nerve activity in hypertension. Hypertension 2002; 39(4): 892-6.
61. Lefrandt J.D., Heitmann J., Sevre K., et al. The effects of dihydropyridine and phenylalkylamine calcium antagonist classes on autonomic function in hypertension: the VAMPHYRE study. Am J Hypertens 2001; 14(11): 1083-9.
62. Wanovich R., Kerrish P., Gerbino P.P., Shoheiber O. Compliance patterns of patients treated with 2 separate antihypertensive agents versus fixed-dose combination therapy Am J Hypertens 2004; 175: 223.
63. Dezii C.M. A retrospective study of persistence with single-pill combination therapy vs. concurrent two-pill therapy in patients with hypertension. Manag Care. 2000; 9(9): 2-6.
64. Gerbino P.P., Shoheiber O. Adherence patterns among patients treated with fixed-dose combination versus separate antihypertensive agents. Am J Health Syst Pharm 2007; 64(12): 1279-83.
65. Jackson K. Persistence of fixed versus free combination with valsartan and HCTZ for patients with hypertension. Value Health Suppl 2006; 9: 363.
66. Aepfelbacher F.C., Messerli F.H., Nunez E., Michalewicz L. Cardiovascular effects of a trandolapril/verapamil combination in patients with mild to moderate essential hypertension. Am J Cardiol 1997; 79(6): 826-8.
67. Reynolds N.A., Wagstaff A.J., Keam S.J. Trandolapril/verapamil sustained release: a review of its use in the treatment of essential hypertension. Drugs 2005; 65(13): 1893-914.
68. Sharma S.K., Ruggenenti P., Remuzzi G. Managing hypertension in diabetic patients - focus on trandolapril/verapamil combination. Vasc Health Risk Manag 2007; 3(4): 453-65.
69. Bakris G., Molitch M., Hewkin A., et al. Differences in glucose tolerance between fixed-dose antihypertensive drug combinations in people with metabolic syndrome. Diabetes Care 2006; 29(12): 2592-7.
70. Bakris G., Molitch M., Zhou Q., et al. Reversal of diuretic-associated impaired glucose tolerance and new-onset diabetes: results of the STAR-LET study. J Cardiometab Syndr 2008; 3(1): 18-25.
71. Bailey C.J., Day C. New pharmacological approaches to obesity. Obesity Practice 2005; 1: 2-5.
72. Yanovski S.Z., Yanovski J.A.Y. Obesity. N Engl J Med 2002; 346(8): 591-602.
73. Day C., Bailey C.J. Sibutramine update. Br J Diabet Vasc Dis 2002; 2: 392-7.
74. James W.P., Astrup A., Finer N., et al. Effect of sibutramine on weight maintenance after weight loss: a randomised trial. STORM Study Group. Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance. Lancet 2000; 356: 2119-25.
75. Torp-Pedersen C., Caterson I., Coutinho W., et al. Cardiovascular responses to weight management and sibutramine in high-risk subjects: an analysis from the SCOUT trial. Eur Heart J 2007; 28(23): 2915-23.
76. Sharma A.M., Caterson I.D., Coutinho W., et al. Blood pressure changes associated with sibutramine and weight management - an analysis from the 6-week lead-in period of the sibutramine cardiovascular outcomes trial (SCOUT). Diabetes Obes Metab 2008. doi 10.1111/J.1463-1326.2008.00930.
77. Nakou E., Filippatos T.D., Liberopoulos E.N., et al. Effects of sibutramine plus verapamil sustained release/trandolapril combination on blood pressure and metabolic variables in obese hypertensive patients. Expert Opin Pharmacother 2008; 9(10): 1629-39.
78. Scholze J., Grimm E., Herrmann D., et al. Optimal treatment of obesity-related hypertension: the Hypertension-Obesity-Sibutramine (HOS) study. Circulation 2007; 115(15): 1991-8.
79. Глезер М.Г. Результаты российского исследования ПОЛОНЕЗ (Эффективность и безоПаснОсть энаренаЛа у пациентОв с артериальНой гипЕртенЗией). Терапевтический архив 2006; 4: 44-50.