Уровень VIII фактора свертывания крови от 0 до 1% обусловливает крайне тяжелую форму болезни, от 1 до 2% - тяжелую, от 2 до 5% - среднетяжелую, выше 5% - легкую форму, но с опасностью тяжелых и даже смертельных кровотечений при травмах и хирургических вмешательствах.
Среди всех возможных проявлений гемофилии на первое место выступают кровоизлияния в крупные суставы конечностей (тазобедренные, коленные, голеностопные, плечевые и локтевые), глубокие подкожные, межмышечные и внутримышечные кровоизлияния, обильные и длительные кровотечения при травмах, появление крови в моче. Несколько реже наблюдаются другие кровотечения, в том числе и такие тяжелые и опасные, как забрюшинные кровоизлияния, кровоизлияния в органы брюшной полости, желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепные кровоизлияния (инсульты).
При гемофилии можно довольно четко проследить прогрессирование всех проявлений болезни по мере роста ребенка, а в дальнейшем и взрослого человека. При рождении могут наблюдаться более или менее обширные кровоизлияния под надкостницу костей черепа, подкожные и внутрикожные кровоизлияния, поздние кровотечения из пупочного канатика. Иногда болезнь выявляется при первой внутримышечной инъекции, которая может стать причиной большой, опасной для жизни межмышечной гематомы. Прорезывание зубов часто сопровождается не очень обильными кровотечениями. В первые годы жизни часто бывают кровотечения из слизистой оболочки полости рта, связанные с травмой различными острыми предметами. Когда ребенок учится ходить, падения и ушибы часто сопровождаются обильными носовыми кровотечениями и гематомами на голове. Кровоизлияния в глазницу, а также заглазничные гематомы могут привести к потере зрения. У ребенка, начавшего ползать, типичны кровоизлияния в области ягодиц. Затем на первый план выступают кровоизлияния в крупные суставы конечностей. Они появляются тем раньше, чем тяжелее протекает гемофилия. Первые кровоизлияния предрасполагают к повторным излияниям крови в те же суставы. У каждого отдельного человека, страдающего гемофилией, с особым упорством и частотой кровоизлияниями поражаются 1-3 сустава. Наиболее часто поражаются коленные суставы, за ними голеностопные, локтевые и тазобедренные. Сравнительно редко наблюдаются кровоизлияния в мелкие суставы кистей и стоп (менее 1% всех поражений) и суставы между позвонками. У каждого человека, в зависимости от возраста и тяжести заболевания, поражаются от 1-2 до 8-12 суставов.
Необходимо различать острые гемартрозы (первичные и рецидивирующие), хронические геморрагически-деструктивные остеоартрозы (артропатии), вторичный иммунный ревматоидный синдром как осложнение основного процесса.
Острый гемартроз проявляется как внезапное появление (часто после небольшой травмы) или резкое усиление боли в суставе. Сустав часто увеличен, кожа над ним красного цвета, горячая на ощупь. После первого переливания компонентов крови боль быстро (в течение нескольких часов) ослабляется, а при одновременном удалении крови из сустава почти немедленно проходит.
Выделяются IV стадии поражения суставов. В I, или ранней, стадии может быть увеличен объем сустава в результате кровоизлияния. В «холодном» периоде функция сустава не нарушена, но при рентгенологическом исследовании определяют характерные признаки поражения. Во II стадии отмечается прогрессирование процесса, что выявляют по данным рентгеновских снимков. В III стадии сустав резко увеличивается в размере, деформируется, часто неровен и бугрист на ощупь, определяется выраженная гипотрофия мышц пораженной ноги. Подвижность пораженных суставов более или менее ограничена, что связано как с поражением самого сустава, так и с изменениями мышц и сухожилий. В эту стадию формируется выраженный остеопороз, легко возникают переломы внутри суставов. В бедренной кости отмечается типичное для гемофилии кратеро- или туннелеподобное разрушение костного вещества. Надколенник частично разрушается. Внутрисуставные хрящи разрушены, в полости сустава обнаруживаются подвижные осколки этих хрящей. Возможны различного рода подвывихи и смещения костей. В IV стадии функция сустава почти полностью утрачивается. Возможны переломы внутри суставов. С возрастом тяжесть и распространенность поражения суставного аппарата прогрессирует и принимает более тяжелый характер при возникновении гематом вокруг патологически измененных суставов.
Вторичный ревматоидный синдром (синдром Баркагана-Егоровой) является частой формой поражения суставов у больных гемофилией. Впервые данный синдром был описан в 1969 г. Во многих случаях он просматривается врачами, поскольку возникает на фоне уже имеющихся гемартрозов и свойственных гемофилии разрушающих процессов в суставах. Вторичный ревматоидный синдром сопровождается хроническим воспалительным процессом (часто симметричным) в мелких суставах кистей и стоп, которые ранее не поражались кровоизлияниями. В последующем, по мере прогрессирования процесса, эти суставы подвергаются типичной деформации. В крупных суставах периодически появляется сильная боль, можно отметить выраженную утреннюю скованностью в суставах. Вне зависимости от появления новых кровоизлияний, суставной процесс неуклонно прогрессирует. В этот момент при исследовании крови обнаруживают появление или резкое усиление имеющихся лабораторных признаков воспалительного процесса, в том числе и иммунологических.
У большинства лиц, страдающих гемофилией, синдром появляется в возрасте старше 10-14 лет. К 20 годам его частота доходит до 5,9%, а к 30 - до 13% всех случаев заболевания. С возрастом распространенность и тяжесть всех поражений суставов неуклонно прогрессируют, что приводит к инвалидности, заставляет пользоваться костылями, колясками и другими приспособлениями. Прогрессирование поражения суставов зависит от частоты острых кровоизлияний, своевременности и полноценности их лечения (очень важно проведение раннего переливания крови и ее компонентов), качества ортопедической помощи, правильного применения лечебной физкультуры, физиотерапевтических и бальнеологических воздействий, выбора профессии и ряда других обстоятельств. В настоящее время все эти вопросы чрезвычайно актуальны, поскольку продолжительность жизни при гемофилии резко возросла благодаря успехам коррекционного лечения.
Очень тяжелы и опасны обширные и напряженные подкожные, межмышечные, субфасциальные и забрюшинные гематомы. Постепенно увеличиваясь, они могут достигать огромных размеров, содержать от 0,5 до 3 л крови и более, приводить к развитию анемии, вызывать сдавление и разрушение окружающих тканей и питающих их сосудов, некроз. Так, например, забрюшинные гематомы нередко полностью разрушают большие участки тазовых костей (диаметр зоны разрушения может достигать 15 см и более), гематомы на ногах и руках разрушают трубчатые кости, пяточную кость. Гибель костной ткани приводит к формированию кровоизлияний под надкостницу. Процесс такого разрушения костей на рентгенограммах довольно часто принимается за опухолевый процесс. Нередко в гематомы откладываются соли кальция, что иногда приводит к образованию новых костей, которые могут замыкать суставы и полностью их обездвиживать.
Многие гематомы, оказывая давление на нервные стволы или мышцы, вызывают параличи, нарушения чувствительности, быстро прогрессирующую атрофию мышц. Особо опасными являются обширные кровоизлияния в мягкие ткани подчелюстной области, шеи, зева и глотки. Данные кровоизлияния вызывают сужение верхних дыхательных путей и удушье.
Серьезную проблему при гемофилии создают обильные и упорные почечные кровотечения, наблюдаемые у 14-30% лиц с данным заболеванием крови. Эти кровотечения могут возникать как спонтанно, так и в связи с травмами поясничной области, сопутствующими пиелонефритами. Кроме того, почечные кровотечения могут возникать вследствие повышенного выделения кальция с мочой из-за разрушения костной ткани при гемофилии. Появлению или усилению таких кровотечений могут способствовать прием анальгетиков (ацетилсалициловая кислота и др.), массивные переливания крови и плазмы, что приводит к дополнительному повреждению почек. Почечным кровотечениям часто предшествует длительное выделение с мочой частиц крови, которые могут быть обнаружены только при лабораторном исследовании.
Появление крови в моче часто сопровождается выраженными расстройствами мочеиспускания, а также изменением количества выделяемой мочи (может быть как увеличение ее суточного объема, так и уменьшение), приступами почечной колики, обусловленными образованием сгустков крови в мочевыводящих путях. Особенно интенсивны и выражены эти явления при лечении, когда временно восстанавливается нормальное состояние крови. Прекращению выделения крови с мочой часто предшествуют почечная колика, а нередко и временное отсутствие выделения мочи с появлением признаков интоксикации организма токсическими продуктами обмена веществ.
Почечные кровотечения периодически повторяются, что с годами может привести к тяжелым дистрофически-деструктивным изменениям в этом органе, вторичной инфекции и смерти от развития почечной недостаточности.
Желудочно-кишечные кровотечения при гемофилии могут быть спонтанными, но чаще они обусловлены приемом ацетилсалициловой кислоты (аспирин), бутадиона и других препаратов. Вторым источником кровотечений служат явные или скрыто протекающие язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, а также эрозивные гастриты различного происхождения. Вместе с тем иногда отмечаются диффузные капиллярные кровотечения без каких-либо деструктивных изменений слизистой оболочки. Эти кровотечения носят название диапедезных. При их появлении стенка кишечника на большом протяжении пропитывается кровью, что быстро приводит к возникновению комы в результате выраженной анемии, обморочному состоянию в связи с резким снижением артериального давления и смерти. Механизм развития подобных кровотечений до настоящего времени остается невыясненным.
Кровоизлияния в органы брюшной полости имитируют различные острые хирургические заболевания - острый аппендицит, кишечную непроходимость и др.
Кровоизлияния в головной и спинной мозг и их оболочки при гемофилии почти всегда связаны либо с травмами, либо с приемом препаратов, нарушающих функцию тромбоцитов, которые принимают непосредственное участие в свертывании крови. Между моментом травмы и развитием кровоизлияния может быть светлый промежуток продолжительностью от 1 - 2 ч до суток.
Характерной чертой гемофилии являются длительные кровотечения при травмах и операциях. Рваные раны значительно опаснее линейных разрывов. Кровотечения часто возникают не сразу после травмы, а через 1-5 ч.
Удаление миндалин при гемофилии значительно более опасно, чем полостные хирургические вмешательства.
Удаление зубов, особенно моляров, часто сопровождается многодневными кровотечениями не только из зубных лунок, но и из гематом, образовавшихся на месте инфильтрации тканей новокаином, что приводит к развитию анемии. Эти гематомы вызывают деструкцию челюсти. При гемофилии зубы удаляют на фоне действия антигемофилических препаратов под общим наркозом. Удаление нескольких зубов лучше проводить одномоментно.
Часть осложнений при гемофилии обусловлена потерей крови, сдавлением и разрушением тканей гематомами, инфицированием гематом. Большая группа осложнений связана также с иммунными нарушениями. Наиболее опасным из них является появление в крови в большом количестве иммунных ингибиторов («блокаторов») фактора VIII свертывания крови (или IX), трансформирующих гемофилию в так называемую ингибиторную форму, при которой основной метод лечения - трансфузионная терапия (переливание крови или ее компонентов) - почти полностью утрачивает свою эффективность. Более того, повторное введение антигемофилических препаратов часто вызывает быстрое нарастание количества ингибитора в крови, вследствие чего переливание крови и ее компонентов, первоначально дававшее какой-то эффект, вскоре становится бесполезным. Частота ингибиторной формы гемофилии, по данным разных авторов, колеблется от 1 до 20%, чаще от 5 до 15%. При ингибиторных формах заметно нарушается функция тромбоцитов, учащаются кровоизлияния в суставы и выделение крови с мочой, достоверно выше поражение суставов.
Основным методом лечения и профилактики кровотечений и кровоизлияний любой локализации и любого происхождения при гемофилии является внутривенное введение достаточных доз препаратов крови, содержащих фактор VIII. Фактор VIII изменчив и практически не сохраняется в консервированной крови, натуральной и сухой плазме. Для заместительного лечения пригодны только прямые переливания крови от донора и препараты крови с сохраненным фактором VIII свертывания. К прямым переливаниям крови от донора прибегают лишь тогда, когда врач не располагает какими-либо другими антигемофилическими препаратами. Грубой ошибкой является переливание крови от матери, так как она является передатчицей болезни, и уровень фактора VIII в ее крови резко снижен. Ввиду короткого периода жизни фактора VIII в крови реципиента (около 6-8 ч), переливания крови, как и переливания антигемофильной плазмы, должны повторяться не реже 3 раз в сутки. Для остановки массивных кровотечений и надежного прикрытия различных хирургических вмешательств такие переливания крови и плазмы непригодны.
Равный объем антигемофильной плазмы приблизительно в 3-4 раза эффективнее свежей консервированной крови. Суточная доза 30-50 мл/кг массы тела антигемофильной плазмы позволяет на некоторое время поддержать 10-15%-ный уровень фактора VIII. Главной опасностью такого лечения является перегрузка кровообращения объемом, что может привести к развитию отека легкого. Использование антигемофильной плазмы в концентрированном виде не меняет ситуации, так как высокая концентрация вводимого белка вызывает интенсивное перемещение жидкости из тканей в кровь, вследствие чего объем циркулирующей крови увеличивается так же, как и при вливании плазмы в нормальном разведении. Концентрированная сухая антигемофильная плазма имеет лишь то преимущество, что в ней более концентрирован фактор VIII свертывания крови, и в малом объеме он быстрее вводится в кровоток. Сухую антигемофильную плазму перед употреблением разводят дистиллированной водой. Лечения антигемофильной плазмой вполне достаточно для остановки большинства острых кровоизлияний в суставы (кроме наиболее тяжелых), а также для профилактики и лечения небольших кровотечений.
Наиболее надежны и эффективны при гемофилии концентраты фактора VIII свертывания крови. Самым доступным из них является криопреципитат. Он представляет собой белковый концентрат, выделяемый из плазмы с помощью охлаждения (криоосаждение), в котором содержится достаточное количество факторов свертывания крови, но мало белков. Низкое содержание белков позволяет вводить препарат в кровоток в очень больших количествах и повышать концентрацию фактора VIII до 100% и более, не опасаясь перегрузки кровообращения и отека легких. Криопреципитат необходимо хранить при - 20 °С, что затрудняет его транспортировку. При оттаивании препарат быстро утрачивает активность. Этих недостатков лишены сухой криопреципитат и современные концентраты фактора VIII свертывания крови. Их можно хранить в обычном холодильнике. Избыточное введение криопреципитата нежелательно, так как оно создает высокую концентрацию факторов свертывания в крови, вследствие чего нарушается микроциркуляция в органах и возникает опасность образования тромбов и развития ДВС-синдрома.
Все антигемофилические препараты вводят внутривенно только струйно, в возможно более концентрированном виде и возможно быстрее после их расконсервирования без смешивания с другими растворами для внутривенного введения. Одна из главных причин неудачи заместительной терапии заключается в капельном введении препаратов крови, что не приводит к повышению уровня фактора VIII свертывания в плазме. До стойкой остановки кровотечения нельзя использовать любые кровезаменители и препараты крови, которые не содержат антигемофилических факторов, так как это приводит к разведению фактора VIII и снижению его концентрации в сыворотке.
При острых кровоизлияниях в суставы необходима временная (не более чем на 3-5 дней) иммобилизация (обездвижение) пораженной конечности в физиологическом положении, обогревание пораженного сустава (компрессы), но не охлаждение. Раннее удаление излившейся в сустав крови не только сразу же устраняет болевой синдром, предотвращает дальнейшее свертывание крови в суставе, но и уменьшает угрозу развития и быстрого прогрессирования остеоартроза. Для предупреждения и лечения вторичных воспалительных изменений после удаления крови в полость сустава вводят 40-60 мг гидрокортизона. Поддерживающая трансфузионная терапия, которая проводится в течение первых 3-6 дней, предотвращает дальнейшее кровотечение и позволяет рано начать занятия лечебной физкультурой, что способствует более быстрому и полному восстановлению функции пораженной конечности, предотвращает атрофию мышц. Движения в пораженном суставе лучше разрабатывать поэтапно. В первые 5-7 дней после снятия повязки выполняют активные движения как в пораженном суставе, так и в других суставах конечности, постепенно увеличивая частоту и длительность упражнений. С 6-9-го дня переходят на «нагрузочные» упражнения, пользуясь велоэргометрами, педальными воротами для рук, эластическими тягами. С 11 -13-го дня с целью устранения остаточной тугоподвижности и ограничений максимального сгибания или разгибания с осторожностью выполняют пассивные нагрузочные упражнения. Одновременно с 5-7-го дня назначают физиотерапевтическое лечение - электрофорез гидрокортизона, анодную гальванизацию.
При кровоизлияниях в мягкие ткани проводится более интенсивное, чем при кровоизлияниях в суставы, лечение антигемофилическими препаратами. При развитии анемии дополнительно назначают внутривенные вливания эритроцитарной массы. Если возникают признаки инфицирования гематомы, то немедленно назначают антибиотики широкого спектра действия. Любые внутримышечные инъекции при гемофилии противопоказаны, так как могут стать причиной обширных гематом и псевдоопухолей. Пенициллин и его полусинтетические аналоги также нежелательны, поскольку в больших дозах усиливают кровоточивость.
Раннее и интенсивное лечение антигемофилическими препаратами способствует быстрому обратному развитию гематом. Осумковавшиеcя гематомы удаляют, если это возможно, хирургическим путем вместе с капсулой.
Наружные кровотечения из поврежденной кожи, носовые кровотечения и кровотечения из ранок в ротовой полости останавливают как трансфузионной терапией, так и местными воздействиями - обработкой кровоточащего участка препаратами, способствующими свертыванию крови. Кроме того, данные препараты могут приниматься и внутрь. На ранки накладывают давящие повязки или швы. Аналогичным образом останавливают кровотечения после удаления зубов. При удалении жевательных зубов проводится несколько более интенсивная трансфузионная терапия, а одновременное удаление нескольких зубов (3-5 и более) требует введения антигемофилических препаратов в первые 3 дня.
При носовых кровотечениях следует избегать тугой тампонады, так как после удаления тампонов кровотечение часто возобновляется с еще большей силой. Быстрая остановка носовых кровотечений обычно обеспечивается антигемофильной плазмой и антигемофилическими препаратами и одновременным орошением слизистой оболочки носа растворами, способствующими свертыванию крови.
Серьезную опасность представляют почечные кровотечения, при которых неэффективны внутривенные вливания антигемофильной плазмы и криопреципитата.
Желудочно-кишечные кровотечения останавливают большими дозами концентратов факторов свертывания крови. Следует помнить, что желудочные кровотечения часто провоцируются приемом в связи с болями в суставах, зубной или головной болью аспирина, бруфена, индометацина. У больных гемофилией даже однократный прием аспирина может вызвать желудочное кровотечение.
В профилактике и лечении хронических остеоартрозов и других поражений опорно-двигательного аппарата необходимо предусматривать различные способы защиты суставов и предупреждения травм конечностей. Для этого в одежду вшивают поролоновые щитки вокруг коленных, голеностопных и локтевых суставов, избегают тех видов спорта, которые связаны с прыжками, падениями и ушибами (в том числе езда на велосипеде и мотоцикле). Важное значение отводится как можно более раннему и полноценному лечению острых кровоизлияний в суставы и мышцы, интенсивной круглогодичной лечебной физкультуре. Для этого существуют специальные комплексы из атравматических упражнений в воде, на мягких матах и нагрузочных аппаратах - велоэргометрах, ручных воротах. Занятия нужно начинать в дошкольном или младшем школьном возрасте, т. е. до того, как развились тяжелые нарушения опорно-двигательного аппарата. Комплексную терапию дополняют физиотерапевтическими (токи высокой частоты, электрофорез глюкокортикостероидов) и бальнеологическими методами лечения, в первую очередь грязелечением, рапными и радоновыми ваннами. При частых и упорно повторяющихся кровоизлияниях в одни и те же суставы проводится рентгенотерапия и хирургическое лечение.
Важное значение в профилактике геморрагии имеет сведение к минимуму с раннего детского возраста опасности травм и порезов. Из обихода исключают легко ломающиеся игрушки (в том числе металлические и пластмассовые), а также неустойчивые и тяжелые предметы. Мебель должна быть с закругленными гранями, выступающие края обматывают ватой или поролоном, пол покрывают ворсовым ковром. Предпочтительнее общение и игры больных с девочками, а не с мальчиками. Для больного важен правильный выбор профессии и места работы.
Профилактика гемофилии пока не разработана. Определение пола будущего ребенка путем генетического исследования клеток, полученных из околоплодной жидкости, позволяет своевременно прервать беременность, но не показывает, является ли плод носителем гена гемофилии. Беременность сохраняют, если плод мужского пола, так как все сыновья больных рождаются здоровыми. Прерывают беременность в том случае, если плод женского пола, поскольку все дочери больных гемофилией являются носительницами заболевания.
У женщин - кондукторов гемофилии, имеющих 50%-ную вероятность родить больного ребенка (если плод мужского пола), или являющихся передатчицами гемофилии (если плод женского пола), рождение только девочек переносит опасность появления в семье больных гемофилией с первого поколения на второе, одновременно увеличивая общее число передатчиц заболевания.
Примерно у 20-30% пациентов с гемофилией А вырабатываются антитела к фактору свертывания крови 8
Растительные капсулы предотвращают осложнение лечения гемофилии у мышей. 4.09.2014 г. Американские ученые разработали стратегию предупреждения одного из самых серьезных осложнений лечения гемофилии. Подход, который использует растительные капсулы, чтобы научить иммунную систему выносить, а не атаковать белок фактор свертывания 8. Это обнадеживающее исследование для предотвращения одного из самых серьезных осложнений лечения гемофилии.
Фактор свертывания крови – мишень для лечения гемофилии
Здоровые люди в своей крови имеют белки – факторы свертывания, которые способствуют быстрой остановке кровотечения. У больных гемофилией лиц этих белков не хватает, поэтому даже малые кровотечения трудно остановить. Основной вариант лечения для людей с тяжелой формой гемофилии – это получение постоянных инъекций фактора свертывания крови. Однако от 20 до 30% людей, которые получают эти инъекции, вырабатывает антитела – ингибиторы против фактора свертывания крови. Как только эти ингибиторы образуются у пациентов, становится очень трудно лечить или предотвратить будущие эпизоды кровотечения.
В новом исследовании ученые попытались разработать стратегию для предотвращения формирования этих антител. Их подход использует растительные клетки, чтобы научить иммунную систему переносить, а не атаковать белок фактор свертывания. Это исследование дает надежду на предотвращение одного из самых серьезных осложнений лечения гемофилии.
Единственные современные методы лечения для формирования ингибитора стоят 1 млн долларов и рискованны для пациентов. Новая техника использует капсулы на растительной основе и имеет потенциал, чтобы быть экономически эффективной и безопасной альтернативой. Потенциально это может быть способом для предотвращения образования антител.
Гемофилия А – дефицит свертывания крови 8
Исследование ученых было сосредоточено на , при которой возникает дефицит фактора свертывания крови 8, в результате чего образуется дефект в процессе свертывания. Во всем мире примерно один из 7500 мужчины рождается с этим заболеванием. После получения инъекции фактора 8, некоторые пациенты вырабатывают антитела против него. Иммунная система реагирует на этот чужеродный белок как захватчик и атакует его.
Эти антитела при гемофилии известны как ингибиторы. Именно вследствие образования антител стандартная терапия оказывается у некоторых пациентов неэффективной. Для предотвращения нападения иммунной системы на факторы свертывания крови, исследователи сосредоточились на предыдущих исследованиях, в которых выявлено, что, подвергая иммунную систему отдельным компонентам белка фактора свертывания крови, можно индуцировать толерантность ко всему белку. Фактор свертывания крови 8 состоит из тяжелой цепи и легкой цепи, каждая из которых содержит три области. Ученые использовали всю тяжелую цепь и С2-домена легкой цепи.
Модифицированный растительный материал предупреждает образование ингибиторов
Ученые разработали платформу для доставки лекарства и биологического терапевтического средства на основе генетической модификации растений. Затем применили тот же метод с компонентами молекулы фактора свертывания крови 8. Ученые сначала слили тяжелую цепь ДНК с кодирующей субъединицей холерного токсина ДНК (белок, который может проникнуть через стенку кишечника и попасть в кровоток), а затем сделали то же самое с С2 ДНК. Они вводили слитые гены в хлоропласты табака таким образом, что некоторые растения выражали тяжелую цепь и холерный токсин белки, а другие выражали C2 и холерный токсин белков. Затем они измельчали листья растения и суспендировали их в растворе, смешали с тяжелой цепью и С2-доменом легкой цепи.
Исследователи кормили смешанным препаратом мышей с гемофилией А два раза в неделю в течение двух месяцев, и сравнили их с мышами, которых кормили немодифицированным растительным материалом. Затем они вводили мышам инъекцию фактора свертывания крови 8, которую получают больные гемофилией люди. Как и ожидалось, в контрольной группе мышей был сформирован высокий уровень ингибиторов. В отличие от этого, у получавших экспериментальный растительный материал мышей были образованы намного более низкие уровни ингибиторов – в среднем в 7 раз меньше!
Какой механизм?
Ученые изучили отдельные виды сигнальных молекул – цитокины, которые отсылают сообщения Т-клеткам иммунной системы. Они обнаружили, что мыши, которых кормили экспериментальным растением, имели несколько цитокинов, связанных с подавлением или регулированием иммунных ответов. В то же время у мышей контрольной группы было выявлено больше цитокинов, связанных с запуском иммунного ответа. Передавая подмножества регуляторных Т-клеток, взятых у мышей, которых кормили экспериментальным растением, нормальным мышам, ученые смогли подавить образование ингибиторов. Предполагается, что Т-клетки способны обеспечивать толерантность в новой популяции животных.
Наконец, исследователи пытались вернуть образование ингибитора вспять. Они кормили экспериментальным растительным материалом мышам, которые уже разработали ингибиторы. По сравнению с контрольной группой мышей фактор свертывания крови 8 образовывался медленнее в группе мышей, которых кормили растительным материалом. За два-три месяца кормления уровни ингибиторов снизились в три-семь раз.
Эта новая стратегия лечения перспективна для профилактики и даже для обращения вспять образование ингибитора у больных гемофилией А, которые получают инъекции фактора свертывания крови 8. Однако, ученые отмечают, что уровни ингибитора фактора свертывания крови 8 могут вновь образоваться (по истечении некоторого периода времени, если животным перестать давать растительный материал). При финансовой поддержке от мировых фармацевтических компаний ученые планируют изучить эффективность содержащих этот растительный материал капсул в клинических условиях.
Информация об исследовании
Фактор VIII – антигемофильный глобулин А. Вырабатывается в печени, селезенке, клетках эндотелия, лейкоцитах, почках. Содержание фактора VIII в плазме – 0,01-0,02 г/л, период полураспада – 7-8 часов. Минимальный уровень, необходимый для гемостаза – 30-35%. Антигемофильный глобулин А участвует во «внутреннем» пути формирования протромбиназы, усиливая активирующее действие фактора IXа (активированного фактора IX) на фактор X. Фактор VIII циркулирует в крови, будучи связанным с фактором Виллебранда.
Особые указания: Не проводить исследование во время острых периодов заболеваний и во время приема антикоагулянтных препаратов(после отмены должно пройти не менее 30 дней). Биоматериал на исследование необходимо сдавать натощак. Между последним приемом пищи и взяытием крови должно пройти не менее 8 часов.
ОБЩИЕ ПРАВИЛА ПОДГОТОВКИ К ИССЛЕДОВАНИЯМ:
1. Для большинства исследований кровь рекомендуется сдавать утром, в период с 8 до 11 часов, натощак (между последним приемом пищи и взятием крови должно пройти не менее 8-ми часов, воду можно пить в обычном режиме), накануне исследования легкий ужин с ограничением приема жирной пищи. Для тестов на инфекции и экстренных исследований допустимо сдавать кровь через 4-6 часов после последнего приема пищи.
2. ВНИМАНИЕ! Специальные правила подготовки для ряда тестов: строго натощак, после 12-14 часового голодания, следует сдавать кровь на гастрин-17, липидный профиль (холестерин общий, холестерин-ЛПВП, холестерин-ЛПНП, холестерин-ЛПОНП, триглицериды, липопротеин (а), аполипо-протен А1, аполипопротеин В); глюкозотолерантный тест выполняется утром натощак после 12-16 часов голодания.
3. Накануне исследования (в течение 24 часов) исключить алкоголь, интенсивные физические нагрузки, прием лекарственных препаратов (по согласованию с врачом).
4. За 1-2 часа до сдачи крови воздержаться от курения, не употреблять сок, чай, кофе, можно пить негазированную воду. Исключить физическое напряжение (бег, быстрый подъем по лестнице), эмоциональное возбуждение. За 15 минут до сдачи крови рекомендуется отдохнуть, успокоиться.
5. Не следует сдавать кровь для лабораторного исследования сразу после физиотерапевтических процедур, инструментального обследования, рентгенологического и ультразвукового исследований, массажа и других медицинских процедур.
6. При контроле лабораторных показателей в динамике рекомендуется проводить повторные исследования в одинаковых условиях – в одной лаборатории, сдавать кровь в одинаковое время суток и пр.
7. Кровь для исследований нужно сдавать до начала приема лекарственных препаратов или не ранее, чем через 10–14 дней после их отмены. Для оценки контроля эффективности лечения любыми препаратами нужно проводить исследование спустя 7–14 дней после последнего приема препарата.
Если Вы принимаете лекарства, обязательно предупредите об этом лечащего врача.
Русское название
Фактор свертывания крови VIII + Фактор ВиллебрандаЛатинское название веществ Фактор свертывания крови VIII + Фактор Виллебранда
(род. )Фармакологическая группа веществ Фактор свертывания крови VIII + Фактор Виллебранда
Типовая клинико-фармакологическая статья 1
Характеристика. Эффективность фактора свертывания VIII определяется на основании Международного стандарта для концентрата (ФVIII:С), эффективность фактора Виллебранда определяется на основании определения эффективности ристоцетинового кофактора (ФВ:РК), на основании Международного стандарта для концентрата в соответствии с Европейской Фармакопеей. Специфическая активность препарата не менее 60 ME ФVIII:С/мг и не менее 53 ME ФВ:РК/мг общего белка. Количество единиц фактора свертывания крови VIII выражается в MЕ, соответствующих стандартам ВОЗ для этих препаратов. Активность выражается или в процентном соотношении (относительно нормального содержания фактора в плазме), или в Международных Единицах (относительно Международного Стандарта для фактора свертывания VIII в плазме). 1 MЕ фактора свертывания крови VIII эквивалентна количеству фактора свертывания VIII в 1 мл нормальной человеческой плазмы.
Фармдействие. Фактор свертывания крови VШ связывается с фактором Виллебранда; активированный фактор VШ является кофактором к активированному фактору IХ, ускоряя переход фактора свертывания X в активную форму; активированный фактор Х активирует переход протромбина в тромбин, тромбин, в свою очередь активирует переход фибриногена в фибрин, с последующим формированием тромба. Препарат содержит фактор Виллебранда, который является нормальным компонентом человеческой плазмы и действует так же, как эндогенный, и корригирует нарушения гемостаза у пациентов с болезнью Виллебранда: восстанавливает адгезию тромбоцитов к сосудистому субэндотелию в месте повреждения сосуда (прикрепляется к сосудистому субэндотелию и к мембране тромбоцитов, обеспечивает первичный гемостаз, уменьшает время свертывания, при этом эффект проявляется немедленно и зависит от степени полимеризации белка); нормализует сопутствующий дефицит фактора VIII (при в/в введении связывает эндогенный фактор VШ и стабилизирует его, замедляя его быструю деградацию), восстанавливает уровень фактора VIII:C до нормального. Заместительная терапия препаратом у больных гемофилией А повышает содержание фактора свертывания крови VШ, оказывая временную коррекцию дефицита фактора и снижая риск кровотечений. Кроме того, фактор Виллебранда способствует адгезии тромбоцитов в зоне повреждения сосудов и играет значительную роль в процессе агрегации тромбоцитов.
Фармакокинетика. Болезнь Виллебранда 3 типа: среднее восстановление ФВ:РК и ФВ:Аг — 68-99% соответственно, что соответствует среднему повышению концентрации в плазме на 1,5 и 2,1% на замещенную МЕ/кг массы тела. T 1/2 ФВ:РК — 17,5 ч, клиренс — 3,9 мл/ч/кг. Гемофилия А: концентрация фактора VIII:C—80-120% от предполагаемого. T 1/2 VIII:C — 14,8 ч, что соответствует биологическому T 1/2 , клиренс — 2,9 мл/ч/кг.
Показания. Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с болезнью Виллебранда (при количественном и/или качественном дефиците фактора Виллебранда), врожденной гемофилией А или приобретенным дефицитом фактора свертывания крови VIII.
Противопоказания. Гиперчувствительность, возраст до 6 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью. Беременность, период лактации.
Дозирование. В/в, после растворения прилагаемым растворителем; полученный раствор содержит 90 ME фактора свертывания крови VIII и 80 ME фактора Виллебранда в 1 мл.
Болезнь Виллебранда: доза и продолжительность заместительной терапии зависит от клинического состояния пациента, типа и тяжести кровотечения, уровня ФVIII:С и ФВ:РК.
Соотношение между ФVIII:С и ФВ:РК 1:1, в среднем 1 МЕ/кг. ФVIII:С и ФВ:РК повышают плазменный уровень на 1,5-2% от нормальной активности соответствующего белка. Обычная доза препарата 20-50 МЕ/кг, что повышает уровень ФVIII:С и ФВ:РК до 30-100%. Начальная доза может быть повышена до 50-80 МЕ/кг, особенно у пациентов с болезнью Виллебранда 3 типа, с желудочно-кишечными кровотечениями.
Для профилактики кровотечения необходимо начинать введение препарата за 30 мин до начала хирургического вмешательства. В случае планового хирургического вмешательства препарат вводят за 12-24 ч и за 1 час до начала хирургического вмешательства, при этом ожидаемая концентрация ФВ:РК 60 МЕ/дл и более (60% и более) и ФVIII:С 50 МЕ/дл и более (50% и более). Доза вводится каждые 12-24 ч. Продолжительное лечение может вызвать избыточное повышение уровня ФVIII:С. После 24-48 ч лечения, во избежание избыточного повышения уровня ФVIII:C необходимо уменьшить дозу, или увеличить интервал между введениями.
Гемофилия А: 1 ME фактора свертывания VIII:С/кг повышает фактор в плазме на 1,5-2% от нормального содержания. Определение необходимой дозы: масса тела (кг)×желаемое повышение уровня фактора свертывания VIII (%)×0,5 МЕ/кг.
В случае описываемых ниже случаев кровотечений, уровень активности ФVIII:C не должен опускаться ниже исходного уровня в плазме (% от нормального содержания) в соответствующий период времени.
Умеренные кровотечения (ранние гемартрозы, в/м кровотечения, носовые кровотечения, кровотечения ротовой полости и иные малые повреждения) — необходимая концентрация фактора свертывания VIII — 20-40 МЕ/дл (20-40%), введение повторяют каждые 12-24 ч, по крайней мере, в течение 1 суток, до стихания боли или заживления источника кровотечения.
Более обширные кровотечения (в/м кровотечения или гематомы) — необходимая концентрация фактора свертывания VIII — 30-60 МЕ/дл (30-60%) каждые 12-24 ч в течение 3-4 дней, до стихания боли и восстановления трудоспособности.
Опасные для жизни кровотечения (внутричерепное, интраперитонеальное, в области шеи, при тупых травмах, без видимого источника кровотечения) — необходимая концентрация фактора свертывания VIII — 60-100 МЕ/дл (60-100%) каждые 8-24 ч, до полного исчезновения угрозы.
Малые хирургические вмешательства (в т.ч. удаление зубов) — необходимая концентрация фактора свертывания VIII — 30-60 МЕ/дл (30-60%) каждые 24 ч, по крайней мере, в течение 1 суток, до заживления.
Большие хирургические вмешательства — необходимая уровень фактора свертывания VIII (до и после операции) — 80-100 МЕ/дл (80-100%) каждые 8-24 ч, до адекватного заживления раны, затем как минимум 7 дней для поддержания активности фактора свертывания VIII на уровне 30-60%.
Для продолжительной профилактики кровотечений у больных с тяжелой формой гемофилии А, необходимо вводить 20-40 МЕ/кг каждые 2-3 дня. В некоторых случаях, особенно у молодых пациентов, может возникнуть необходимость уменьшения интервала между введениями или увеличение дозы.
При отсутствии эффекта от адекватной дозы или при невозможности достичь желаемой концентрации фактора свертывания VIII в плазме при адекватном его введении, необходимо провести тест Бетесда на наличие ингибиторных антител к фактору свертывания VIII. У пациентов с высоким уровнем ингибиторов лечение фактором свертывания VIII может быть неэффективным, и потребовать проведения других лечебных мероприятий.
Побочное действие. Аллергические реакции (крапивница, кожная сыпь, озноб, ощущение сдавления в грудной клетке, одышка, снижение АД, редко — анафилактический шок), жжение в месте введения, гипертермия, «приливы», головная боль, сонливость, апатия, тошнота, рвота, беспокойство. Развитие ингибиторных антител к фактору Виллебранда — при болезни Виллебранда, при гемофилии А — к фактору свертывания крови VIII (как правило, IgG), что приводит к неадекватному клиническому ответу на введение препарата; ингибиторные антитела могут вызывать преципитацию и способствовать развитию анафилактических реакций.
У пациентов, получающих препараты фактора Виллебранда, содержащие фактор свертывания VIII, длительное повышение плазменного уровня фактор VIII:С повышает риск развития тромбоза (необходим контроль пациентов из группы риска).
У больных гемофилией А возможно развитие ингибиторных антител, при этом отмечается неадекватный клинический ответ на введение препарата.
Взаимодействие. Не следует смешивать с др. ЛС или вводить одновременно, используя один и тот же инфузионный набор.
Особые указания. При введении препарата необходимо тщательно контролировать состояние пациентов. Ранними признаками реакции гиперчувствительности являются крапивница, генерализованная сыпь, чувство сдавления в грудной клетке, одышка, снижение АД и анафилаксия. В случае возникновения этих симптомов следует немедленно прекратить введение препарата. При развитии анафилактических реакций пациентов необходимо обследовать на наличие ингибиторных антител.
При применении ЛС, полученных из человеческой крови или плазмы, возможность передачи инфекционных агентов не может быть полностью исключена, поэтому рекомендуется профилактическая вакцинация против гепатитов А и В.
Продолжительное лечение пациентов с болезнью Виллебранда препаратом, содержащим фактор Виллебранда и фактор свертывания крови VIII может вызвать избыточное повышение фактора свертывания VIII:С, что повышает риск тромбообразования (необходим контроль концентрации фактора свертывания VIII:С).
Риск развития ингибиторных антител при гемофилии А достигает максимума в течение первых 20 дней после назначения, реже после первых 100 дней применения препарата. Возможность использования препарата при наличии ингибиторных антител к фактору свертывания VIII не установлена.
Для введения препарата следует применять только предоставляемый в комплекте набор для растворения и в/в введения. Другие приспособления способны адсорбировать факторы свертывания крови на своей внутренней поверхности, приводя к снижению эффективности лечения.
Фактор VIII долго не удавалось выделить в чистом виде из-за низкой концентрации (10 мкг/л) и подверженности протеолизу. Однако картирование гена фактора VIII на Х-хромосоме, клонирование и определение нуклеотидной последовательности кДНК позволило установить структуру этого белка и улучшить как пренатальную диагностику гемофилии A, так и выявление носителей. ф.VIII - высокомолекулярный гликопротеид, в крови он присутствуют в виде неактивного кофактора.Фактор свертывания VIII (антигемофильный глобулин) представляет собой одноцепочечный белок с молекулярной массой 265000, который нужен для активации фактора X протеазами, образующимися по внутреннему механизму свертывания ( рис. 60.5 и рис. 60.6). Он синтезируется гепатоцитами и циркулирует в комплексе с фактором фон Виллебранда .Ф.VIII чувствителен к протеолизу, в результате чего возникают более низкомолекулярные формы с молек. массами 200 и 80 кДа. Они образуются в результате протеолиза связей Arg-1313-Ala и Arg- 1648-Glu. Ф.V и ф.VIII разделены на ряд доменов ( рис. 4.2). Аминокислотные последовательности идентичны в трех А-доменах (примерно 350 аминокислотных остатков) и двух С-доменах (примерно 150 аминокислотных остатков). Большие области, соединяющие N-концевые остатки тяжелых цепей с С-концевыми остатками легких цепей, богаты углеводными компонентами и не имеют аминокислотной гомологии.
Дефицит фактора VIII встречается с частотой 1 на 10000 новорожденных мальчиков. Соответствующая болезнь (гемофилия A) проявляется кровоизлияниями в мышцы, другие мягкие ткани и опорные суставы.
Хотя для нормального гемостаза уровень фактора VIII должен быть не менее 25%, симптоматика обычно появляется при его снижении до 5% и ниже. Тяжесть болезни напрямую связана с уровнем фактора.