Синдром Жильбера – это хроническое наследственное заболевание печени, обусловленное нарушением захвата, транспорта и утилизации билирубина, характеризующееся периодическим появлением пожелтения кожных покровов и видимых слизистых оболочек, гепатоспленомегалией (увеличением печени, селезенки) и явлениями холецистита (воспаления желчного пузыря).

Одной из важных функций печени является очищение крови от продуктов жизнедеятельности организма и попадающих в него извне токсических веществ. Портальная или воротная вена печени доставляет кровь к печеночным долькам (морфофункциональная единица печени) из непарных органов брюшной полости (желудка, двенадцатиперстной кишки, поджелудочной железы, селезенки, тонкого и толстого кишечника), где происходит ее фильтрация.

Билирубин является продуктом распада эритроцитов – клеток крови, которые транспортируют ко всем тканям и органам кислород. Эритроцит состоит из гема – железосодержащего вещества и глобина – белка.

После разрушения клетки белковое вещество распадается на аминокислоты и всасывается организмом, а гем под действием ферментов крови превращается в непрямой билирубин, который является ядом для организма.

С током крови непрямой билирубин достигает печеночных долек, где под действием фермента глюкуронилтрансферазы соединяется с глюкуроновой кислотой. Вследствие этого билирубин становится связанным и теряет свою токсичность. Далее вещество попадает во внутрипеченочные желчные протоки, затем во внепеченочные протоки и желчный пузырь. Из организма билирубин выводится в составе желчи через мочевыделительную систему и желудочно-кишечный тракт.

Заболевание распространено во всех странах мира и составляет в среднем 0,5 – 7% от всего населения планеты. Чаще всего синдром Жильбера встречается в странах Африки (Марокко, Ливия, Нигерия, Судан, Эфиопия, Кения, Танзания, Ангола, Замбия, Намибия, Ботсвана) и Азии (Казахстан, Узбекистан, Пакистан, Ирак, Иран, Монголия, Китай, Индия, Вьетнам, Лаос, Таиланд).

Синдромом Жильбера заболевают чаще мужчины, нежели женщины – 5-7:1 в возрасте от 13 до 20 лет.

Прогноз для жизни благоприятный, заболевание сохраняется пожизненно, но при соблюдении диеты и медикаментозного лечения к летальному исходу не приводит.

Прогноз для трудоспособности сомнительный, с годами прогрессирования синдрома Жильбера развиваются такие заболевания как холангит (воспаление внутрипеченочных и внепеченочных желчевыводящих путей) и желчекаменная болезнь (образование камней в желчном пузыре).

Родителям детей, которые страдают синдромом Жильбера перед планированием следующей беременности необходимо пройти ряд тестов у генетика, аналогичным образом следует поступать больным синдомом Жильбера прежде чем иметь детей.

Причины возникновения

Причиной возникновения синдрома Жильбера является снижение активности фермента глюкуронилтрансферазы, который преобразует токсичный непрямой билирубин в прямой – не токсический. Наследственная информация о данном ферменте кодируется геном - UGT 1A1, изменение или мутация в котором приводит к появлению заболевания.

Передается синдром Жильбера по аутосомно-доминантному типу, т.е. от родителей к детям, изменение в генетической информации может передаваться как по мужской, как и по женской линии наследования.

Существует рад факторов, которые могут спровоцировать обострение заболевания, к ним относят:

• тяжелая физическая работа;
• вирусные инфекции в организме;
• обострение хронических заболеваний;
• переохлаждение, перегревание, чрезмерная инсоляция;
• голодание;
• резкое нарушение диеты;
• прием алкоголя или наркотиков;
• переутомление организма;
• стрессы;
• прием некоторых лекарственных препаратов , которые связанные с активацией фермента – глюкуронилтрансферазы (глюкокортикостероиды, парацетамол, ацетилсалициловая кислота, стрептомицин, рифампицин, циметидин, хлорамфеникол, левомицетин, кофеин).

Классификация

Выделяют 2 варианта течения синдрома Жильбера:

• заболевание возникает в 13 – 20 лет, если за данный период жизни не было острого вирусного гепатита;
• заболевание возникает до 13 лет, если произошло инфицирование острым вирусным гепатитом.

По периодам синдром Жилбера делят на:

• период обострения;
• период ремиссии.

Симптомы синдрома Жильбера

Для синдрома Жильбера характерна триада признаков, описанная еще автором, открывшим данное заболевание:

• «Печеночная маска» - желтушность кожных покровов и видимых слизистых оболочек;
• Ксантелазмы век – появление зернистости желтого цвета под кожей верхнего века;
• Периодичность симптомов – заболевание сменяется поочередно периодами обострения и ремиссии.

Для периода обострения характерно:

• возникновение усталости;
• головная боль;
• головокружение;
• ухудшение памяти;
• сонливость;
• депрессия;
• раздражительность;
• тревожность;
• беспокойство;
• общая слабость;
• тремор верхних и нижних конечностей;
• боли в мышцах и суставах;
• одышка;
• затрудненное дыхание;
• боли в области сердца;
• снижение артериального давления;
• учащение частоты сердечных сокращений;
• боли по подреберьям и в области желудка;
• тошнота;
• отсутствие аппетита;
• рвота кишечным содержимым;
• вздутие кишечника;
• диарея или запор;
• обесцвечивание кала;
• отеки нижних конечностей.

Для периода ремиссии характерно отсутствие каких-либо симптомов заболевания.

Диагностика

Синдром Жильбера довольно редкое заболевание и что бы правильно диагностировать его необходимо пройти все обязательные обследования, которые назначаются больным при пожелтении кожных покровов, а затем, если причина так и не была установлена, назначаются дополнительные методы обследования.

Лабораторные анализы

Основные методы:

Общий анализ крови:

Показатель	Нормальное значение
Эритроциты	3,2 – 4,3*10 12 /л	3,2 – 7,5*10 12 /л
СОЭ (скорость оседания эритроцитов)	1 – 15 мм/ч	30 – 32 мм/ч
Ретикулоциты
Гемоглобин	120 – 140 г/л	100 – 110 г/л
Лейкоциты	4 – 9*10 9 /л	4,5 – 9,3*10 9 /л
Тромбоциты	180 – 400*10 9 /л	180 – 380*10 9 /л

Общий анализ мочи:

Показатель	Нормальное значение	Изменение при синдроме Жильбера
Удельный вес
Реакция рН	Слабокислая	Слабокислая или нейтральная
		0,03 – 3,11 г/л
Эпителий	1 – 3 в поле зрения	15 – 20 в поле зрения
Лейкоциты	1 – 2 в поле зрения	10 – 17 в поле зрения
Эритроциты		7 – 12 в поле зрения

Биохимическое исследование крови:

Показатель	Нормальное значение
Общий белок
Альбумин
	3,3 – 5,5 ммоль/л	3,2 – 4,5 ммоль/л
Мочевина	3,3 - 6,6 ммоль/л	3,9 – 6,0 ммоль/л
Креатинин	0,044 - 0,177 ммоль/л	0,044 - 0,177 ммоль/л
Фибриноген
Лактатдегидрогеназа	0,8 - 4,0 ммоль/(ч·л)	0,8 - 4,0 ммоль/(ч·л)

Печеночные пробы:

Показатель	Нормальное значение	Изменения при синдроме Жильбера
Общий билирубин	8,6 – 20,5 мкмоль/л	До 102 мкмоль/л
Прямой билирубин	8,6 мкмоль/л	6 – 8 мкмоль/л
АЛТ (аланинаминотрансфераза)	5 – 30 МЕ/л	5 – 30 МЕ/л
АСТ (аспартатаминотрансфераза)	7 – 40 МЕ/л	7 – 40 МЕ/л
Щелочная фосфатаза	50 – 120 МЕ/л	50 – 120 МЕ/л
ЛДГ (лактатдегидрогеназа)	0,8 – 4,0 пирувита/мл-ч	0,8 – 4,0 пирувита/мл-ч
Тимоловая проба

Коагулограмма (свертываемость крови):

Маркеры вирусных гепатитов В, С и Д – отрицательные.

Дополнительные методы:

• Анализ кала на стеркобилин – отрицательный;
• Проба с голоданием: пациент двое суток находится на диете с калорийностью, не превышающей в сутки 400 ккал. До и после диеты измеряют уровень билирубина в сыворотке крови. При подъеме его на 50 – 100 % проба является положительной, что свидетельствует в пользу синдрома Жильбера;
• Проба с никотиновой кислотой: при введении никотиновой кислоты больному синдромом Жильбера уровень непрямого билирубина резко возрастает;
• Проба с фенобарбиталом: при приеме фенобарбитала уровень непрямого билирубина в сыворотке крови снижается у больных синдромом Жильбера.

Инструментальные методы обследования

Основные методы:

• УЗИ печени;
• КТ (компьютерная томография) печени;
• МРТ (магнитно-резонансная томография) печени.

Данные методы обследования предполагают только установления предварительного диагноза – гепатоза – группа заболеваний печени, в основе которой лежит нарушение обмена веществ в печеночных дольках. Причину, по которой возникло данное явление вышеуказанными методами установить невозможно.

Дополнительные методы:

• Генетическое обследование венозной крови или буккального эпителия (клеток слизистой оболочки ротовой полости).

Из клеток взятого материала в лаборатории врачи генетики выделяют и раскручивают молекулу ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты) в которой содержаться хромосомы, которые содержат генетическую информацию.

Специалисты изучают тот ген, мутация которого привела к синдрому Жильбера.

Интерпретация результатов (то, что Вы увидите в заключение доктора-генетика):

UGT1A1 (ТА)6/(ТА)6 – нормальное значение;

UGT1A1 (ТА)6/(ТА)7 или UGT1A1 (ТА)7/(ТА)7 – сидром Жильбера.

Лечение синдрома Жильбера

Медикаментозное лечение

Препараты, снижающие уровень непрямого билирубина в крови:

• фенобарбитал по 0,05 – 0,2 г 1 раз в сутки. Так как препарат обладает снотворным и успокаивающим действием его целесообразно принимать на ночь;
• зиксорин по 0,05 – 0,1 г 1 раз в сутки. Препарат хорошо переносится, не обладает снотворным эффектом, но на территории России последние несколько лет не производится.

Сорбенты:

• энтеросгель по 1 столовой ложке 3 раза в сутки между приемами пищи.

Ферменты:

• панзинорм по 20 000 ЕД или креон по 25 000 ЕД 3 раза в сутки во время еды.

• эсенциале по 5,0 мл на 15,0 мл крови больного 1 раз в сутки внутривенно.

• карловарская соль по 1 столовой ложке растворенной в 200,0 мл воды утром натощак, хофитол по 1 капсуле 3 раза в сутки или холосас по 1 столовой ложке 3 раза в сутки – длительно.

Витаминотерапия:

• нейробион по 1 таблетке 2 раза в сутки.

Заместительная терапия:

• В тяжелых случаях заболевания, когда повышение непрямого билирубина в сыворотке крови достигает критических цифр (250 и выше мкмоль/л) показано введение альбумина и переливание крови.

Физиотерапевтическое лечение

Фототерапия – лампу синего цвета помещают на 40 – 45 см от кожи, сеанс длится 10 – 15 минут. Под действием волн в 450 нм достигается разрушение билирубина непосредственно в поверхностных тканях организма.

Народное лечение

• Лечение синдрома Жильбера с помощью соков и меда:
  • 500 мл сока свеклы;
  • 50 мл сока алоэ;
  • 200 мл сока моркови;
  • 200 мл сока черной редьки;
  • 500 мл меда.

  Ингредиенты смешать, хранить в холодильнике. Принимать по 2 столовые ложки 2 раза в день до приема пищи.

Диета, облегчающая течение заболевания

Диеты следует придерживаться не только в период обострения заболевания, но и в периоды ремиссии.

Разрешено к употреблению:

• мясо, птица, рыба не жирных сортов;
• все виды круп;
• овощи и фрукты в любом виде;
• не жирные кисломолочные продукты;
• хлеб, галетное печенте;
• свежевыжатые соки, морсы, чай.

Запрещено к употреблению:

• жирные сорта мяса, птицы и рыбы;
• цельное молоко и молочные продукты высокой жирности (сливки, сметана);
• яйца;
• острые, соленые, жаренные, копченые, консервированные продукты;
• острые соусы и специи;
• шоколад, сдобное тесто;
• кофе, какао, крепкий чай;
• алкоголь, газированные напитки, соки в тетрапаках.

Осложнения

• холангит (воспаление внутрипеченочных и внепеченочных желчевыводящих путей);
• холецистит (воспаление желчного пузыря);
• желчекаменная болезнь (наличие камней в желчном пузыре);
• панкреатит (воспаление поджелудочной железы);
• редко – печеночная недостаточность.

Профилактика

Профилактика заболевания заключается в предупреждении тех факторов, которые спровоцируют обострение патологического процесса в печени:

• длительное пребывание на солнце;
• переохлаждение или перегревание организма;
• тяжелый физический труд;
• употребление алкоголя или наркотиков.

Следует придерживаться диеты, не переутомляться и вести активный образ жизни.

Синдром Жильбера – генетическое заболевание, которое характеризуется нарушением утилизации билирубина. Печень больных неправильно нейтрализует билирубин, и он начинает накапливаться в организме, вызывая различные проявления заболевания.

Синдром Жильбера впервые был описан французским гастроэнтеролог - Августином Николя Гилбертом (1958-1927) и его коллегами в 1901 году. Данная патология имеет несколько названий: семейная негемолитическая желтуха, доброкачественная семейная желтуха, конституционная дисфункция печени или синдром Жильбера. Возникает в результате увеличения в плазме крови количества неконъюгированного билирубина, без признаков повреждения печени, обструкции желчных путей или гемолиза. Данное заболевание является семейным и передается по наследству. Заболевание возникает из-за генетического дефекта, который приводит к нарушению образования фермента, способствующего утилизации билирубина. Люди с синдромом Жильбера имеют умеренно повышенный уровень билирубина в крови, который может иногда вызывать желтушность склер глаз и кожи. Синдром Жильбера не требует радикальных методов лечения. Так как данный синдром имеет небольшое количество симптомов и проявлений, его не рассматривают как заболевание, и большинство людей не знают, что они имеют данную патологию, пока анализ крови не покажет повышенный уровень билирубина. В Соединенных Штатах Америки примерно от 3% до 7% населения имеют синдром Жильбера, по данным Национального Института Здоровья – некоторые гастроэнтерологи считают, что распространенность может быть больше и достигать 10%. Синдром проявляется чаще среди мужчин.

Причина синдрома Жильбера.

Основные функции печени

Печень является самым большим органом организма человека. Некоторые из ключевых функций печени:
Преобразует тироксин гормон щитовидной железы (Т4) в более активную форму трийодтиронина (T3). Недостаточное преобразование может привести к гипотиреозу, хронической усталость, увеличению веса, плохой памяти и появлению других признаков.
Создает GTF (фактора толерантности глюкозы) из хрома, ниацина и, возможно, глутатиона. GTF необходимы для инсулина, чтобы правильно регулировать уровень сахара в крови.
Печень синтезирует желчные соли, которые эмульгируют жиры и жирорастворимые витамины A, D, E, K для лучшего усвоения. Печень также удаляет некоторые жирорастворимые токсины из организма.
Активация витаминов в их биологически активные формы - коферменты. Практически каждый питательный элемент должен быть биотрансформирован в печени в надлежащую биохимическую форму, перед тем как запасаться, переноситься или встраиваться в метаболические процессы.
Накопление питательных веществ, особенно витаминов А, D, B-12 и железа для расходования по мере необходимости.
Производит карнитин из лизина и других питательных веществ. Карнитин является единственным известным бионутриентом, которые могут транспортировать жиры в митохондрии, где они используются для генерации энергии АТФ. Митохондрии генерируют 90% энергии АТФ на клеточном уровне.
Главный регулятор белкового обмена. Печень превращает различные аминокислоты друг в друга по мере необходимости.
Производит холестерин и преобразует его в различные формы, необходимые для транспортировки веществ к тканям.
Функция детоксикации – это одна из наиболее важных функций печени. Большинство вредных веществ и продуктов метаболизма нейтрализуется в печени. Так продукты распада клеточных элементов организма, проходят ряд преобразований, в частности продукты эритроцитарного распада.

Гипербилирубинемия - повышенное содержание в крови билирубина - возникает потому, что снижается активность фермента глюкуронилтрансферазы которая конъюгирует билирубин. Нейтрализация, которая проходит в печени, делает билирубин растворимым в воде, так что он может раствориться в желчи и поступить в двенадцатиперстную кишку, а в конечном итоге вывестись из организма. Средний срок жизни эритроцита составляет 120 дней, после чего он утилизируется и распадается на билирубин и гемоглобин. Непосредственно в печени происходит преобразование нерастворимой формы билирубина в растворимую в воде форму. Синдром Жильбера вызывает дефект гена - мутация UDP-глюкуронозилтрансферазы, гена отвечающего за выработку данного фермента. Люди наследуют синдром от родителей. Билирубин не подвергается нейтрализации и накапливается в крови. Когда уровень достигает определенной точки, у пациента могут возникнуть симптомы желтухи.

Симптомы синдром Жильбера

Большинство людей, которые страдают заболеванием, не знаю, что оно у них есть. Уровень билирубина обычно остается в пределах нормальных показателей , а иногда немного повышается. Один из самый первых и патогномоничных симптомов это желтуха. Может появиться желтушность склер или кожи, когда количество билирубина в крови повышается. Симптомы могут усиливаться и становиться более очевидными в сочетание с: другой болезнью, инфекцией, обезвоживанием, стрессом или менструацией. Хотя уровень билирубина вряд ли когда-нибудь может достичь опасных цифр, желтуха является одним из важных и тревожных симптомов.

Желтушность кожных покровов (слева- норма, справа - патология)

Желтушность склер

Следующие симптомы также могут быть патогномоничными, но в меньшей степени. Часто пациенты описывают: усталость, затуманенное сознание, головные боли, ухудшение памяти, головокружение, депрессия, раздражительность, беспокойство, тошнота, потеря аппетита, синдром раздраженного кишечника, боль в животе и спазмы, боль в области печени/желчного пузыря, тремор, зуд кожных покровов.Возможно возникновение бессонницы, трудность в концентрации внимания, приступы паники, гипогликемическая реакция на продукты питания, непереносимость углеводов, алкоголя.

Непереносимость продуктов может вызвать жидкий стул или понос, вздутие живота. Могут появиться симптомы дыхательной и сердечной недостаточности: затрудненное или поверхностное дыхание, учащенное сердцебиение. Из-за нарушения обмена веществ возникает боль в мышцах и суставах, слабость, потеря веса и извращение вкуса.

Следующие симптомы (наблюдаются очень редко и при выраженном нарушение билирубинового обмена), которые в экстренном порядке требуют медицинского вмешательства: трудность в подборе слов, чувство опьянения, неукротимая рвота, чрезмерная жажда, боли в груди, мышечные подергивания (тремор), увеличение лимфатических узлов, горький или металлический вкус во рту. Данные симптомы свидетельствуют о развитии острой печеночной недостаточности.

Диагностика синдрома Жильбера

Данный диагноз чаще всего выставляется в позднем подростковом периоде. Диагноз ставится легко, если правильно собран анамнез заболевания, генетическое типирование в данном случае не нужно. У пациента берется образец анализа крови, в котором исследуется функция печени и уровень прямого и непрямого билирубина. Если результаты анализа показывают высокий уровень нерастворимого билирубина в крови, а другие показатели в норме, врач может выставить диагноз Синдрома Жильбера. При наличии выраженной желтухи может потребоваться проведение ряда дифференциально диагностических тестов, для исключения другой патологии, которыми могут быть, например:

1. Острые воспалительные заболевания печени (гепатиты) - они могут ухудшить способность печени утилизировать билирубин.
2. Воспаление желчных протоков - может препятствовать выделению желчи и удаления билирубина.
3. Обструкция желчных протоков - также препятствует току желчи и способствует накоплению билирубина.
4. Гемолитическая анемия - приводит к увеличению билирубина вследствие повышенного распада эритроцитов.
5. Холестаз - поток желчи из печени прерывается. Желчь содержащая билирубин остается в печени.
6. Синдром Криглера-Наджара - врожденная негемолитическая неконъюгированная билирубинемия.
7. Синдром Дабина - Джонсона - энзимопатическая желтуха, редкий пигментный гепатоз, характеризующийся нарушением экскреции связанного билирубина из гепатоцитов в желчные капилляры.
8. Ложная желтуха - безобидная форма желтухи, при которой пожелтение кожных покровов связано с избытком бета-каротина.

Дополнительные тесты могут включать: ультразвуковое сканирование брюшной полости, чтобы исключить обструкцию желчных путей или диффузную патологию печени, диета в течение 24 часов, чтобы исключить алиментарную причину повышения билирубина и генетическое типирование.

Лечение синдром Жильбера.

Синдром Жильбера считается безвредным заболеванием - как правило, не вызывает никаких проблем со здоровьем. На данный момент развития медицинских технологий эффективного этиотропного лечения не существует. Хотя симптомы желтухи могут вызывать тревогу у пациента, врач должен объяснить, что желтуха не регулярный симптом, и не должен вызывать беспокойства. Долгосрочное наблюдение за пациентом с синдромом Жильбера обычно не требуется. Если пациент замечает ухудшение симптомов желтухи, он должен рассказать об этом своему лечащему врачу, чтобы он исключил другие разнообразные причины. Пациенты, у которых симптомы желтухи вызывают сильное беспокойство, могут принимать в небольших количествах фенобарбитал. Он имеет небольшое антигипербилирубинемическое действие. Наряду с его положительным эффектом, этот препарат вызывает седативное воздействие на нервную систему , и при длительном применение вызывает токсическое воздействие на печень. Поэтому важно эффективное и сбалансированное дозирование этого препарата.

Диета может облегчить выраженность симптомов: продукты с длительным сроком хранения и содержащие большое количество консервантов необходимо исключить из рациона, необходимо применять поливитаминные комплексы для укрепления общего иммунитета, все продукты должны быть отварены, запечены или приготовлены на пару (минимум жира).

Осложнения синдрома Жильбера

Сам по себе синдром Жильбера не вызывает каких либо осложнений и не повреждает печень, но важно вовремя от дифференцировать один вид желтухи от другого. У данной группы пациентов была отмечена повышенная чувствительность клеток печение к гепатотоксическим факторам, таким как алкоголь, наркотики, некоторые группы антибиотиков. Поэтому при наличии вышеописанных факторов необходимо контролировать уровень печеночных ферментов.

Врач терапевт Жумагазиев Е.Н.

В результате распада гемоглобина в организме человека образуется билирубин. На данное вещество в печени воздействует особый фермент глюкуронилтрансфераза, вследствие чего оно преобразуется и покидает организм естественным способом. Но если течение этого внутреннего процесса нарушено, содержание билирубина заметно повышается.

Причины патологии

Болезнь Жильбера развивается по причине мутации гена UGT 1A1, от которого зависит функция особого фермента, принимающего участие в обмене билирубина. В результате этого содержание билирубина в крови возрастает.

Известны факторы, провоцирующие возникновение патологии. Так, заболевание может развиться на фоне:

• неполноценного питания;
• приема определенных лекарств (антибиотиков, анаболических стероидов и др.);
• злоупотребления спиртными напитками;
• интенсивной физической активности, стрессового перенапряжения;
• травм разнообразного происхождения, перенесенного оперативного вмешательства;
• вирусных болезней.

Признаки патологического состояния

Что такое синдром Жильбера мы выяснили, теперь рассмотрим признаки данного явления. Чаще всего болезнь никак себя не проявляет. Легкая желтушность кожи - основной симптом Жильбера. Белки глаз и кожа становятся желтого оттенка при сильном повышении количества билирубина. В основном наблюдается только иктеричность склер, редко - кожи.

В определенных ситуациях симптомы синдрома Жильбера проявляются:

• бессонницей;
• ухудшением аппетита или полным его отсутствием;
• утомляемостью, мышечной слабостью, частыми головокружениями;
• изжогой, чувством горечи во рту;
• приступом тошноты или рвоты;
• диареей, метеоризмом, запорами;
• тянущими болями в области правого подреберья;
• увеличением объемом печени.

Диагностика

Признаки болезни схожи с симптомами других патологий. Диагностика синдрома Жильбера довольно сложная.

Выявляют данную болезнь с помощью следующих медицинских процедур:

• общего и биохимического анализа крови;
• исследования мочи;
• анализа на наличие гепатита;
• коагулограммы;
• ДНК-исследования ответственного гена;
• исследования кала.

Для диагностики патологии выполняют специальные пробы. Проба с голоданием предполагает придерживаться на протяжении 2-х дней низкокалорийного рациона. Энергетическая ценность употребляемых продуктов не должна превышать 400 ккал в день. Для того чтобы диагностировать синдром Жильбера, анализ необходимо проводить в 1-й день и спустя 2 суток. Если в крови будет выявлено превышение количества билирубина на 50-100 %, это указывает на наличие данной наследственной патологии.

При выполнении пробы с фенобарбиталом пациенту необходимо на протяжении 5-и дней принимать данный медикамент (дозу определяет специалист). Под влиянием фенобарбитала снижается количество билирубина.

Суть пробы с никотиновой кислотой заключается во внутривенном введении данного вещества. По прошествии нескольких часов (около 3-х) содержание билирубина существенно повышается.

Специалист обязательно исследует брюшную полость. Процедура УЗИ позволяет оценить состояние печени и обследовать желчные протоки и желчный пузырь на наличие конкрементов.

Если имеются подозрения на цирроз или хронический гепатит, требуется выполнение пункционной биопсии печени - используя специальную иглу, специалист берет элемент ткани органа и проводит анализ. Такая процедура позволяет поставить точный диагноз и исключить злокачественный процесс.

В некоторых случаях проводят. При выполнении данной процедуры для исследования ткани печени применяют специальный препарат, который позволяет определить степень фиброза органа (патологии, характеризующейся неестественным разрастанием соединительной ткани). Этот метод позволяет дифференцировать фиброз и синдромом Жильбера.

Болезнью Жильбера страдают преимущественно мужчины, однако данная патология может развиться и у представительниц слабого пола. В связи с этим женщинам с данной болезнью на этапе планирования беременности требуется проконсультироваться со специалистом-генетиком. Врач проведет необходимые исследования и определит риск наследования патологии у будущего ребенка.

Проявления данного состояния не влияют на течение беременности. Однако с целью предупреждения выкидыша и отклонений в развитии плода беременная женщина должна принимать лекарственные средства, назначенные лечащим врачом (желчегонные препараты, гепатопротекторы), строго соблюдая указанную дозировку. Для снижения проявлений желтухи специалист может назначить прием активированного угля. В сложных ситуациях под контролем специалиста применяются средства, способствующие снижению уровня билирубина в крови (зиксорин, фегнобарбитал).

Для предупреждения повышения концентрации билирубина женщине в период беременности необходимо придерживаться следующих рекомендаций:

• существенно ограничить физическую активность.
• полностью отказаться от алкоголя.
• придерживаться принципов здорового питания.
• по возможности избегать стрессов.
• ограничить влияние прямых солнечных лучей.
• голодание - строго запрещено.

В особо сложных ситуациях в период вынашивания ребенка может возникнуть желтая атрофия печени. Развивается патология на фоне чрезмерной рвоты при токсикозе. В таком случае жизнь женщины в приоритете, поэтому принимают решение о досрочном прерывании беременности.

Служба в армии

Многих молодых людей интересует вопрос о том, как связан синдром Жильбера и армия. Призывают ли на срочную службу с генетической желтухой? В ходе многочисленных исследований было установлено, что такая патология не влияет на продолжительность жизни, но качество ее на фоне болезни заметно ухудшается. На протяжении всей жизни больному необходимо соблюдать диету, исключить занятия спортом и физические нагрузки . Однако наличие данной патологии не является причиной для освобождения от службы в армии, но служат такие призывники на определенных условиях (с некоторыми ограничениями).

Терапевтические мероприятия

Специализированное лечение синдрома Жильбера отсутствует. Во время обострения патологии рекомендуется соблюдать постельный режим, употреблять жидкость в достаточном количестве, ограничить или полностью исключить из меню консерванты.

В определенных случаях лечение болезни Жильбера проводится медикаментозным способом. Лечащий врач может назначить прием следующих средств:

• барбитураты, снижающие содержание билирубина в крови;
• желчегонные препараты;
• гепатопротекторы, поддерживающие работу печении и защищающие ее клетки от повреждения;
• медикаменты, улучшающие деятельность желчного пузыря и протоков;
• энтеросорбенты, ускоряющие выведение билирубина из организма;
• противорвотные препараты и ферменты, улучшающие пищеварение и устраняющие диспептические расстройства.

Нетрадиционная медицина

Наряду с приемом медикаментозных препаратов, при такой патологии, как синдром Жильбера лечение может включать и средства нетрадиционной медицины . Хороший терапевтический эффект дают настои из:

• шиповника;
• девясила;
• барбариса;
• расторопши;
• календулы;
• пижмы;
• кукурузных рылец;
• бессмертника.

Травяные настои оказывают терапевтическое и восстанавливающее действие. Под влиянием лекарственных растений нормализуется обмен веществ, концентрация билирубина в крови приходит в норму. Лекарственные средства, изготовленные на основе трав, обладают мощным противовоспалительным эффектом, препятствуют застою желчи, нормализуют биохимические показатели печени, оздоравливают весь организм в целом. Фитотерапия показана к применению в любом возрасте, в том числе для детей, однако консультация квалифицированного специалиста, все же, необходима.

По мнению некоторых целителей, хороший терапевтический эффект дают следующие рецепты:

• волоски со спелых початков кукурузы заварить в чайнике, дать настояться и принимать 3-4 раза в сутки. Курс терапии - около 6-и месяцев.
• 15 мл сока майского лопуха употреблять до 3-х раз в сутки в течение 10 дней.
• смешать сок свеклы (500 мл), сок черной редьки (200 мл), сок моркови (200 мл), сок алоэ (50 мл) и мед (500 мл). Полученную смесь принимать по 2 ст. л. дважды в день, перед едой. Хранить состав в холодильнике.

Принципы питания

Диета при синдроме Жильбера предполагает полный отказ от чрезмерно жирных и консервированных продуктов.

Питание при синдроме Жильбера основано на следующих принципах:

1. Употреблять только теплую пищу.
2. Продукты отваривать или запекать, от жаренной пищи следует отказаться.
3. Пищу принимать 5-6 раз в сутки небольшими порциями.
4. Отказаться от употребления продуктов, которые содержат холестерин, жиры.
5. Исключить из меню сдобу и свежую хлебобулочную продукцию, супы, приготовленные на жирном бульоне.
6. Не употреблять редис, шпинат, щавель, редьку.
7. Отказаться от употребления яиц, жирного мяса и рыбы жирных сортов.
8. Под запретом маринованные овощи, икра, копченые продукты, консервы, различные приправы.
9. Противопоказано употребление кислых ягод, шоколада, кондитерского крема.
10. Исключить черный кофе, какао, алкоголь, газированные напитки.

Если диагностирован синдром Жильбера, диета должна соблюдаться и при обострении патологии, и в период ремиссии.

Физиотерапия

Для того чтобы билирубин через гематоэнцефалический барьер с током крови не проник в мозг, используют метод фототерапии. Для облучения пациентов применяют синюю лампу с длиной волны 450 нм. Фотоисточник следует размещать на расстоянии 45 см над уровнем тела, глаза необходимо защищать. Для детей фототерапию синими лампами не используют, поскольку в этом случае сложно контролировать состояние кожных покровов.

При синдроме Жильбера в сочетании с обострением патологий печени категорически противопоказано проведение тепловых физиопроцедур.

Прогноз

Синдром Жильбера имеет наследственную природу, в связи с чем полностью избавиться от патологии невозможно. Однако данная болезнь протекает доброкачественно, поэтому прогноз благоприятный. При соблюдении диеты и всех рекомендаций врача продолжительность жизни больных людей не отличается от продолжительности жизни здоровых.

Употребление алкоголя и «тяжелой» пищи может спровоцировать серьезные осложнения - хронический гепатит и цирроз печени. Однако такие патологии могут развиться и у здорового человека.

Профилактика

• максимальном снижении или полном исключении вредных бытовых факторов, которые могут оказывать токсическое влияние на печень.
• сбалансировании рациона и исключении горячих, копченых, жирных, жареных и консервированных продуктов.
• исключении интенсивной физической активности.
• соблюдении здорового образа жизни.

Кроме этого, необходимо отказаться от вредных привычек и регулярно проходить медицинские обследования для своевременного выявления или исключения гепатита, холецистита, панкреатита, гастрита, язвенной болезни желудка, кишечника и других патологических состояний.

Синдром Жильбера – это одна из разновидностей наследственного пигментного гепатоза. Он связан с нарушением обмена билирубина в печени и заболеванием называется условно. Правильнее считать его генетически обусловленной особенностью организма.

Название патология получила по фамилии французского врача Августина Гилберта, именно он первым обнаружил синдром. Заболевание передается от родителей детям – источником может быть как мать, так и отец. Такой тип наследования называют аутосомно-доминантным.

Болезнь чаще выявляется у мужчин и встречается у 2-5% населения планеты.

Синдром Жильбера - что это такое простыми словами

фото симптомов

Это врожденное хроническое заболевание, при котором нарушена утилизация свободного билирубина в клетках печени – гепатоцитах. Другие названия – доброкачественная, негемолитическая семейная желтуха, конституционная гипербилирубинемия.

- Что такое синдром Жильбера? Простыми словами можно описать как процесс накопления в крови билирубина, который в норме преобразовывается в печени и выводится из организма с желчью.

- Чем опасен синдром Жильбера? Прогноз заболевания благоприятный – оно не приводит к летальному исходу и, протекая в основном в хронической форме, не приносит боли и дискомфорта.

Многие на протяжении жизни даже не подозревают о наличии у себя болезни до тех пор, пока в крови не обнаруживается повышение билирубина.

Но при несоблюдении диеты, режима или из-за передозировки лекарств и в силу других факторов течение заболевания обостряется и, иногда, развиваются осложнения – , панкреатит, холангит, хронический гепатит и крайне редко – печеночная недостаточность. Говоря простым языком, вы можете и не заподозрить эту болезнь (особенно при отсутствии видимых симптомов «пожелтения»), пока не пересечете некий рубеж в питании или лечении.

• Е80.4. – код синдрома Жильбера по МКБ 10 (международной классификации болезней).

Причина синдрома Жильбера

Билирубин образуется при распаде гемоглобина, и первичная несвязанная форма этого вещества токсична. В норме его обмен состоит из нескольких ступеней:

• транспортировка в плазме крови к печени;
• захват его молекул гепатоцитами;
• превращение в нетоксичную, связанную форму (конъюгация);
• билиарная экскреция, или простыми словами – попадание в желчный секрет;
• окончательное разрушение и выведение в кишечнике, куда желчь попадает из желчного пузыря.

Причина синдрома Жильбера заключаются в мутации гена UGT 1A1. Он отвечает за работу фермента, преобразующего молекулу билирубина в несвободную форму. При заболевании его активность снижается примерно на треть от нормы. Этому также сопутствует:

1. Снижение способности гепатоцитов захватывать билирубин;
2. Сбой в функционировании фермента, который транспортирует его к мембранам печеночных клеток.

В результате первые три ступени обмена билирубина нарушены, он накапливается в крови и при обострениях приводит к развитию симптомов болезни Жильбера, речь о которых пойдет далее.

Симптомы синдрома Жильбера, фото

фото проявления синдрома Жильберта

В период ремиссии синдром никак себя не проявляет. Первые симптомы в большинстве случаев обнаруживаются в период полового созревания – от 13 до 20 лет. В более раннем возрасте болезнь дает о себе знать в случае заражения ребенка острым вирусным гепатитом.

Признаки и симптомы болезни Жильбера развиваются только при обострении, и в подавляющем большинстве случаев это умеренная желтуха.

Проявляется она окрашиванием кожи, слизистых оболочек и склер в желтый цвет – так называемая «печеночная маска». Выраженность оттенка хорошо заметна, когда уровень билирубина в крови достигает 45 мкмоль/л и более. К желтухе добавляется появление ксантелазмы – желтых зернистых включений под кожей верхних и нижних век, что связано с дисплазией соединительной ткани.

Около половины больных жалуется на дискомфорт в желудочно-кишечном тракте:

• тошноту;
• снижение аппетита;
• отрыжку;
• изжогу;
• метеоризм;
• нарушение стула.

Дополнительные симптомы:

• слабость, головокружение;
• неприятные ощущения в области печени;
• горький привкус во рту;
• отечность ног;
• понижение артериального давления;
• одышка и боли в сердце;
• тревожность, раздражительность;
• головные боли.

При обострениях синдрома нередко изменяется цвет выделений – , а кал становится бесцветным.

В течение жизни провокаторами обострения болезни выступают:

1. Нарушение поддерживающей диеты, голодание;
2. Употребление алкоголя или наркотиков;
3. Высокие физические нагрузки;
4. Стресс, переутомление;
5. Вирусные инфекции (грипп, герпес, ВИЧ и другие);
6. Острые формы имеющихся хронических патологий;
7. Перегрев организма, переохлаждение.

Прием в больших количествах некоторых препаратов также влияет на обострение генетического синдрома Жильбера. К ним относятся: Аспирин, Парацетамол, Стрептомицин, Кофеин, глюкокортикостероиды, Левомицетин, Циметидин, Рифампицин, Хлорамфеникол.

Диагностика синдрома Жильбера

После осмотра и сбора анамнеза (жалоб, истории болезни) проводится лабораторное обследование . Лечащий врач направляет сдать анализы на синдром Жильбера, среди которых выделяют специальные диагностические тесты:

1. Голодание. Первую пробу билирубина берут натощак утром перед проведением теста, вторую – спустя 48 часов, в течение которых человек получает с питанием не более 400 ккал в сутки. При заболевании уровень билирубина за двое суток увеличивается на 50-100%.
2. Проба с фенобарбиталом. Если синдром Жильбера имеет место, то прием данного препарата в течение пяти дней приводит к снижению билирубина в крови.
3. Тест с никотиновой кислотой. 40 мг вещества вводят внутривенно, и если процент билирубина возрастает, то результат считается положительным.

Другие методы диагностики:

• анализ мочи на присутствие билирубина;
• биохимический и общий анализ крови;
• молекулярная диагностика ДНК;
• исследование крови на наличие вирусного гепатита;
• анализ на стеркобилин – при синдроме Жильбера этот продукт распада билирубина в кале не обнаруживается;
• коагулограмма – оценка свертываемости крови.

Диагностика синдрома Жильберта включает и такие методы, как УЗИ и компьютерная томография брюшной полости, биопсия печени и эластография (изучение печеночной ткани на выявление фиброза).

Тактика лечения синдрома Жильберта

В период ремиссии, который может продолжаться много месяцев, лет и даже всю жизнь, специальное лечение не требуется. Здесь главная задача – не допустить обострения. Важно соблюдать диету, режим труда и отдыха, не переохлаждаться и избегать перегрева организма, исключить высокие нагрузки и бесконтрольный прием лекарств.

Лечение болезни Жильбера при развитии желтухи включает применение медикаментов и соблюдение диеты. Из лекарственных средств используются:

1. Барбитураты – снижают концентрацию билирубина в крови;
2. Гепатопротекторы (Эссенциале, Урсосан, Карсил, экстракт расторопши) – поддерживают функции печени;
3. Желчегонные препараты (Хофитол, карловарская соль, Холосас) и травы с аналогичным действием – ускоряют движение желчи;
4. Энтеросорбенты (Полисорб, Энтеросгель, активированный уголь) – помогают выводить билирубин из кишечника;
5. Средства для профилактики холецистита и желчнокаменной болезни.

Подросткам вместо сильнодействующих барбитуратов могут назначить Флумецинол. Его принимают в небольших дозах и перед сном, поскольку он вызывает сонливость и вялость.

Физиотерапевтические меры включают применение фототерапии, при которой с помощью синих ламп разрушается билирубин, накопленный в коже.

Недопустимы тепловые процедуры в области живота и печени.

При необходимости проводится симптоматическое лечение рвоты, тошноты, изжоги, диареи и других расстройств пищеварительной системы. Обязателен прием витаминов, особенно группы B. Попутно проводится санация всех имеющихся в организме очагов инфекции и терапия патологии желчевыводящих путей.

Если уровень билирубина в крови достигает критической отметки (выше 250 мкмоль/л), то показано переливание крови и введение альбумина.

Диета при синдроме Жильбера

Лечебное питание предусматривает использование, при котором разрешаются:

• разные виды круп;
• нежирное мясо и рыба;
• фрукты и овощи – свежие и отварные;
• обезжиренный кефир, творог, йогурт, ряженка;
• сухое печенье, пшеничный хлеб;
• свежевыжатые некислые соки, некрепкий чай, компот;
• овощные супы.

Запрещены:

• сдобная выпечка;
• сало, жирное мясо;
• шпинат;
• горчица, перец, другие специи и пряности;

Гранулема зуба - воспаление тканей возле зубного корня. Лечение проводит стоматолог, дополнительно применяют отвар

Гранулема зуба - воспаление тканей возле зубного корня. Лечение проводит стоматолог, дополнительно применяют отвар

Гранулема зуба - воспаление тканей возле зубного корня. Лечение проводит стоматолог, дополнительно применяют отвар

• Что такое Синдром Жильбера
• Симптомы Синдрома Жильбера
• Диагностика Синдрома Жильбера
• Лечение Синдрома Жильбера

Что такое Синдром Жильбера

Гипербилирубинемия Жильбера (ферментопатическая гипербилирубинемия, доброкачественная семейная негемолитическая гипербилирубинемия, наследственный пигментный гепатоз).

Что провоцирует Синдром Жильбера

Заболевание имеет врожденный характер и наследуется по доминантному типу.

Распространенность. При массовых обследованиях почти у 2 % практически здоровых молодых мужчин обнаруживалась гипербилирубинемия. В других странах неконъюгированная гипербилирубинемия у молодых здоровых мужчин встречается еще чаще. Так, в Англии она наблюдается у 3 % и даже у 5 %. Мужчины болеют в 2-4 раза чаще, чем женщины.

Патогенез (что происходит?) во время Синдрома Жильбера

Механизм гипербилирубинемий при этом неоднороден. Основное значение придается нарушению конъюгации и захвату билирубина гепатоцитами, но, наряду с этим, могут иметь место незначительно выраженные проявления гемолиза. Причиной нарушения захвата билирубина гепатоцитами может быть повреждение синусоидального полюса гепатоцитов и заполнение пространства Диссе органеллами. Патогенез заболевания неясен. По-видимому, он обусловлен нарушениями транспортной функции белков (глютатионтрансфераза, протеины X и Y), доставляющих неконъюгированный билирубин к микросомазе гепатоцита, снижением функции билирубин-гликозилтрансферазы - фермента эндоплазматической сети (микросом) гепатоцита, осуществляющего конъюгацию билирубина.

Симптомы Синдрома Жильбера

Особенности клинических проявлений:

Первые признаки нарушения обмена билирубина появляются во время полового созревания, продолжаются в течение всей жизни. Самочувствие таких людей не страдает. Провоцирующими факторами могут быть усиленная физическая нагрузка, оперативные вмешательства, ряд лекарственных средств. Интенсивность желтухи может быть различной: от умеренной до резко выраженной. Всегда обнаруживается желтушность склер. При объективном исследовании отклонения от нормы не выявляются. Размеры печени могут быть несколько увеличены, но чаще всего нормальные. функция печени, как правило, нормальная.

Диагностика Синдрома Жильбера

Особенности диагностики:

Лабораторная диагностика отмечает повышение уровня свободного билирубина в 2-3 раза выше нормы. Уровень билирубина около 30-40 ммоль/л (максимум до 140 ммоль/л). Функция печени страдает мало. Можно обнаружить угнетение выделительной функции печени. Из диагностических тестов используется проба с бромсульфалеином. В норме через 45 мин в крови остается 5-6 % краски. При гипербилирубинемии типа Жильбера в сыворотке крови через указанный промежуток времени после введения остается ее 40-60 %. Может наблюдаться интермиттирующая альбуминурия. В качестве проб, улавливающих нарушения деятельности печени, заслуживают внимания проба с никотиновой кислотой, которая оказывается положительной у 80-85 % больных, и проба с ограничением энергетической ценности пищи, которая положительна у 90 % больных. В биоптатах печени наблюдаются нормальное строение печеночных балок, признаки активизации купферовских клеток. Встречаются жировая дистрофия, избыточное отложение пигмента липофусцина (см. рис. XXVIII цветной вклейки).

Лечение Синдрома Жильбера

Лечение синдрома Жильбера. Возможно лечение фенобарбиталом, зик-сорином, в результате которого повышается синтез транспортного белка.

Прогноз. Прогноз благоприятен. Специального лечения не требуется. Как правило, после 40-45 лет у таких больных гипербилирубинемия исчезает. У ряда больных через 30-40 лет установлено развитие желчнокаменной болезни, дуоденальных язв.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Синдром Жильбера

Гастроэнтеролог

Акции и специальные предложения

Медицинские новости

20.02.2019

Главные детские специалисты фтизиатры посетили 72-ю школу Санкт-Петербурга для изучения причин, по которым 11 школьников почувствовали слабость и головокружения после постановки им в понедельник, 18 февраля, пробы на туберкулез

Вирусы не только витают в воздухе, но и могут попадать на поручни, сидения и другие поверхности, при этом сохраняя свою активность. Поэтому в поездках или общественных местах желательно не только исключить общение с окружающими людьми, но и избегать...

Вернуть хорошее зрение и навсегда распрощаться с очками и контактными линзами - мечта многих людей. Сейчас её можно сделать реальностью быстро и безопасно. Новые возможности лазерной коррекции зрения открывает полностью бесконтактная методика Фемто-ЛАСИК.

Косметические препараты, предназначенные ухаживать за нашей кожей и волосами, на самом деле могут оказаться не столь безопасными, как мы думаем

Синдром Жильбера (СЖ) – наследственный пигментный гепатоз, при котором печень не может полностью обработать соединение, называемое билирубином. При данном состоянии он накапливается в кровотоке, вызывая гипербилирубинемию.

Во многих случаях высокий билирубин является признаком того, что что-то происходит с функцией печени. Однако при СЖ печень обычно остаётся в норме.

Это не опасное состояние, и его не нужно лечить, хотя оно может вызвать некоторые незначительные проблемы.

Болезнь Жильбера чаще затрагивает мужчин, чем женщин. Диагноз обычно ставится в позднем подростковом периоде или в начале двадцатых годов. Если у людей с СЖ есть эпизоды гипербилирубинемии, они обычно мягкие и возникают, когда организм находится под стрессом, например, из-за обезвоживания, длительных периодов без пищи (голодания), болезни, энергичных физических упражнений или менструации. Однако около 30 % людей с синдромом не имеют признаков или симптомов состояния, и расстройство у них обнаруживается только тогда, когда обычные анализы крови показывают увеличенный уровень непрямого билирубина.

Другие названия синдрома Жильбера:

• конституционная дисфункция печени;
• семейная негемолитическая желтуха;
• болезнь Жильбера;
• неконъюгированная доброкачественная билирубинемия.

Нарушения в гене UGT1A1 приводят к синдрому Жильбера. Этот ген даёт инструкции для получения фермента глюкуронозилтрансферазы, содержащийся главным образом в клетках печени, он необходим для выведения из организма билирубина.

Билирубин — нормальный побочный продукт, образующийся после распада старых эритроцитов, содержащих гемоглобин – белок, несущий кислород в крови.

Обычно эритроциты живут около 120 дней. Когда этот срок истекает, гемоглобин разбивается на гем и глобин. Глобин — белок, хранящийся в организме для последующего использования. Гем из организма нужно выводить.

Удаление гема называется глюкуронированием. Гем расщепляется на оранжево-жёлтый пигмент, «непрямой» или неконъюгированный билирубин. Этот непрямой билирубин поступает в печень. Он растворяется в жире.

Билирубин в печени обрабатывается ферментом, называемым уродин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазой и переходит в форму, растворимую водой. Это «конъюгированный» билирубин.

Конъюгированный билирубин секретируется в жёлчь, эта биологическая жидкость помогает в пищеварении. Она хранится в жёлчном пузыре, откуда высвобождается в тонкую кишку. В кишечнике билирубин превращается бактериями в пигментные вещества — стеркобилин. Он выводится после этого с фекалиями и мочой.

Люди с СЖ имеют приблизительно 30 процентов нормальной функции фермента глюкуронозилтрансферазы. В результате неконъюгированный билирубин недостаточно глюкуронирован. Это токсическое вещество затем накапливается в организме, вызывая лёгкую гипербилирубинемию.

Не у всех лиц с генетическими изменениями, вызывающими синдром Жильбера, развивается гипербилирубинемия. Это указывает на то, что для развития состояния могут потребоваться дополнительные факторы, такие как условия, которые ещё больше затрудняют процесс глюкуронирования. Например, эритроциты могут слишком легко распадаться, высвобождая избыточное количество билирубина, а нарушенный фермент не может в полной мере выполнять свою работу. Наоборот, движение билирубина в печень, где оно было бы глюкуронировано, может быть нарушено. Эти факторы бывают связаны с изменениями в других генах.

Кроме наследования повреждённого гена, не существует факторов риска развития СЖ. Расстройство не ассоциировано с образом жизни, привычками, условиями окружающей среды или серьёзными основными патологиями печени, такими как цирроз, гепатит B или гепатит C.

Синдром Жильбера — аутосомно-рецессивное расстройство.

Каждый человек обладает двумя наборами генов, которые передаются от отца и от матери. Из-за такого дублирования генетические расстройства появляются, когда наследуются два нарушенных гена (гомозиготный вариант).

Гораздо чаще в паре наследуемых генов аномальным является только один (гетерозиготный вариант). В этом случае существуют следующие сценарии:

Доминантный вид наследования – повреждённый ген доминирует над нормальным. Заболевание возникает, даже когда из пары только один ген аномальный.

Рецессивный вид наследования – здоровый ген удачно компенсирует неполноценность дефектного гена и подавляет (рецессирует) его активность. Болезнь Жильбера следует именно такому механизму наследования. Только при гомозиготном варианте возникает синдром, когда дефектны два гена. Но риск развития такого варианта достаточно высок, так как гетерозиготный ген синдрома Жильбера очень распространён среди населения. Эти люди – носители дефектного гена, но заболевание при этом не проявляется (хотя возможно небольшое повышение непрямого билирубина).

Аутосомный механизм значит, что болезнь не ассоциирована с полом.

Таким образом, наследование по аутосомно-рецессивному типу предполагает следующее:

• родители пострадавших лиц не обязательно сами больны данным недугом;
• у больных синдромом могут рождаться здоровые дети (чаще так и бывает).

Ещё совсем недавно болезнь Жильбера считалась аутосомно-доминатным расстройством (болезнь возникает, когда только один ген в паре повреждён). Современные исследования это мнение опровергли. Также учёные обнаружили, что почти у половины людей есть аномальный ген. Риск получения от родителей болезнь Жильбера при доминантном типе увеличивался бы в разы.

Симптомы синдрома Жильбера

У большинства людей с СЖ возникают недолгие эпизоды желтухи (пожелтение белков глаз и кожи) из-за скопления билирубина в крови.

Поскольку заболевание обычно приводит лишь к незначительному увеличению билирубина, пожелтение часто является мягким (субиктеричность). Чаще всего поражаются глаза.

У некоторых людей также наблюдаются другие проблемы при эпизодах желтухи:

• чувство усталости;
• головокружение;
• боль в животе;
• потеря аппетита;
• синдром раздражённого кишечника – распространённая патология пищеварения, приводящая к спазмам в желудке, вздутию живота, диарее и запору;
• проблемы с концентрацией и ясным мышлением (мозговой туман);
• плохое самочувствие в целом.

У отдельных пациентов болезнь характеризуется симптомами, связанными с эмоциональной сферой:

• чувство страха без причины и приступы паники;
• подавленное настроение, иногда переходящее в долгую депрессию;
• раздражённость;
• бывает склонность к асоциальному поведению.

Указанные симптомы не всегда обуславливаются повышением уровня билирубина. Зачастую фактор самовнушения влияет на состояние пациента.

Не столько проявление расстройства травмирует психику больного, сколько начавшийся с юности непрерывный больничный антураж. Регулярные анализы на протяжении долгих лет, поездки в клиники приводят к тому, что некоторые не обосновано считают себя тяжело больными и неполноценными, а другие вынуждены демонстративно игнорировать свою болезнь.

Эти проблемы, однако, не обязательно считаются непосредственно ассоциированными с увеличением количества билирубина, они могут указывать на другое заболевание, отличное от СЖ.

Примерно у трети людей с этим расстройством вообще нет никаких симптомов. Таким образом, родители могут не представлять, что у ребёнка есть синдром до той поры, пока не будут выполнены исследования для не связанной проблемы.

При диагностике учитывается наследственный характер болезни, начало проявления в подростковом возрасте, хронический характер течения с короткими обострениями и небольшим увеличением количества непрямого билирубина.

Типы исследований для исключения других заболеваний со схожими признаками.

Тип исследования	Результаты при СЖ	Результаты при других заболеваниях
Общий анализ крови	Наличие незрелых эритроцитов (ретикулоцитоз), гемоглобин снижен	при гемолитической желтухе возможно появление ретикулоцитов и низкого гемоглобина
Общий анализ мочи	Нет изменений	Уробилиноген и билирубин свидетельствует о наличии гепатита
Биохмический анализ крови	Уровень глюкозы в норме или снижен, альбумины, АЛТ, АСТ, гамма – глутамилтранспептидаза (ГГТП) в пределах нормы, тимоловая проба отрицательная, непрямой билирубин повышен, прямой остаётся в норме, либо увеличивается незначительно	Низкий альбумин характерен при болезнях печени и почек; при гепатитах высокий уровень АЛТ, АСТ и положительная тимоловая проба; щелочная фосфотаза резко увеличивается при механическом препятствии для оттока жёлчи
Тестирование свёртывающей системы крови	Протромбированный индекс и протромбированное время в норме	Изменения свидетельствуют о хронических болезнях печени
Аутоиммунные тесты печени	Нет аутоантител	Печёночные аутоантитела выявляются при аутоимунном гепатите
УЗИ	Нет изменений структуры печени. Во время обострения возможно небольшое увеличение органа	Увеличение селезёнки может свидетельствовать о других заболеваниях печени.

Выполнение всех выше указанных исследований позволит исключить другие патологии, и тем самым подтвердить синдром Жильбера.

В настоящее время существует два метода, которые могут со 100 % вероятностью подтвердить диагноз синдром Жильбера:

• молекулярно-генетический анализ – с помощью ПЦР выявляется аномалия ДНК, несущая ответственность за возникновение заболевания;
• пункционная биопсия печени – для анализа берётся меленький кусочек печени специальной иглой, затем материал исследуется под микроскопом. Эта процедура выполняется для исключения злокачественной опухоли, цирроза или гепатита.

Лечение синдрома Жильбера — возможно ли?

Как правило, СЖ не нуждается в медикаментозном лечении. Чтобы купировать обострение, достаточным будет устранить факторы, его вызвавшие. После этого количество билирубина обычно быстро уменьшается.

Необходимо учитывать ограниченные возможности печени.

Однако некоторые пациенты нуждаются в применение лекарственных препаратов. Не всегда их назначает специалист, нередко больные подбирают самостоятельно эффективные для себя медикаменты:

1. Среди людей с синдромом он наиболее популярен. Препарат седативного действия даже в маленькой дозировке эффективно уменьшает количество непрямого билирубина. Однако это не самый идеальный вариант по следующим причинам: препарат приводит к привыканию; после остановки приёма, действие лекарства прекращается, долгое применение приводит к осложнениям со стороны печени; незначительное седативное действие мешает деятельности, которая требует повышенной концентрации.
2. Флумецинол. Лекарство избирательно активизирует микросомальные ферменты печени, в том числе глюкоронилтрансферазу. В отличие от фенобарбитала влияние на количество билирубина у флумецинола мене выражено, но действие более стойкое, длящееся 20 – 25 суток после прекращения приёма. Помимо аллергии никаких побочных реакций не наблюдается.
3. Стимуляторы перистальтики (домперидон, метоклопрамид). Препараты используется в качестве противорвотных средств. Путём стимуляции моторики ЖКТ и желчевыделения лекарство хорошо устраняют неприятные расстройства пищеварения.
4. Ферменты пищеварения. Лекарства значительно смягчают симптомы со стороны ЖКТ во время обострений.

При СЖ определяющее значение имеет здоровое питание.

Питание должно быть регулярным и частым, не большими порциями, без длительных перерывов и не меньше 4 раз за сутки.

Данный режим питания оказывает стимулирующее действие на моторику желудка и благоприятствует быстрой транспортировке пищи из желудка в кишечник, а это положительно влияет на желчевыделительный процесс и на функционирование печени в целом.

Рацион при синдроме должен включать достаточный объём белка, меньше сладостей, углеводов, больше фруктов и овощей. Рекомендуется цветная и брюссельская капуста, свёкла, шпинат, брокколи, грейпфрут, яблоки. Необходимо употреблять крупы, богатые клетчаткой (гречневая, овсяная и пр.), а потребление картофеля лучше ограничить. Чтобы удовлетворить потребность в полноценных белках подойдут неострые блюда из рыбы, морепродукты, яйца, молочные продукты. Мясо не рекомендуется абсолютно исключать из рациона. Кофе лучше поменять на чай.

Нет строгого ограничения относительно каких-либо конкретных продуктов. Разрешается есть всё, но в меру.

Недопустима жёсткая вегетарианская диета, так как она не обеспечит печень необходимыми аминокислотами, которые невозможно заменить. Большое количество сои также отрицательно влияет на орган.

Заключение

Синдром Жильбера — пожизненное заболевание. Однако патология не требует лечения, так как она не несёт угрозы здоровью и не приводит к осложнениям или повышенному риску заболеваний печени.

Эпизоды желтухи и любых ассоциированных проявлений обычно недолгие и в итоге проходят.

При данном заболевании нет причин изменять рацион питания или количество физических нагрузок, но рекомендации по соблюдению здоровой сбалансированной диеты и руководства по физической активности должны применяться.

Этот симптомокомплекс является следствием генетически обусловленного образования эритроцитов неправильной формы (сфероцитов). Признак сфероцитоза наблюдается как доминантный. С клинической точки зрения заболевание является хроническим гемолитическим процессом различной интенсивности с периодическими обострениями. Анемия , которая появляется в результате усиленного гемолиза, непостоянна. Иногда она бывает (как и другие симптомы этого заболевания) такой незначительной, что заболевание длительно остается нераспознанным.

К типичным гематологическим признакам этой формы болезни относится сфероцитоз эритроцитов (шарообразные эритроциты); резистентность их в отношении к гипотоническим растворам NaCl понижена; отмечаются симптомы усиленной компенсаторной функции кроветворных органов (ретикулоцитоз). В клинической картине обращает на себя внимание увеличение селезенки и разной интенсивности желтуха внепеченочного происхождения. Заболевание это, как следует из самого названия, является наследственным и часто встречается семейно.

С современной точки зрения патогенетические факторы врожденного сфероцитоза представляются следующим образом: эритроциты толще обычного, шаровидной формы (сфероциты). Черта эта наследственна и обусловливает пониженную устойчивость к действию гипотонических растворов NaCl а также механическим повреждениям. Эти врожденные изменения, как нам кажется, связаны с недостаточно еще изученным ферментативным недоразвитием эритроцитов. Это приводит к расстройствам внутриклеточного обмена углеводов, заключающимся, между прочим, в неправильном гликолизе, что может зависеть от дефицита энолазы. Возможно, что эти расстройства приводят к вторичным извращениям липидного обмена эритроцитов.

В случаях врожденного сфероцитоза степень потери липидов дозревающими эритроцитами является более высокой, чем в нормальных условиях. Можно предположить, что это ведет к изменениям молекулярного строения, следствием чего является неправильная форма эритроцита (сфероцит) и укорочение длительности жизни его. Длительность жизни сфероцитов укорочена не только в крови больного, но и после переливания их здоровым людям с неудаленной селезенкой.

Эти эритроциты, благодаря своей форме и неправильной толщине, подвергаются избирательному вылавливанию и уничтожению в селезенке, куда они попадают с током крови, причем происходит это как у больных, так и у здоровых, которым была перелита кровь, содержащая сфероциты. Поэтому ответственность за развившуюся анемию ложится на селезенку, как на орган, в котором происходит гибель эритроцитов. Однако она не является причинным фактором самого заболевания. Спленэктомия ликвидирует лишь анемию, как симптом заболевания, но не оказывает никакого влияния на генетически обусловленную аномалию эритроцитов, т.е. на образование сфероцитов.

Исследование крови . Картина крови зависит от периода болезни. Если болезнь протекает бессимптомно, количество гемоглобина и эритроцитов остается нормальным. И только исследование окрашенных мазков крови, в которых обнаруживаются сфероциты и увеличенное количество ретикулоцитов, обращает внимание на существующую аномалию. Однако в случаях проявления симптомов сфероцитоза у новорожденных нельзя руководствоваться лишь результатами исследования крови.

У новорожденных, о чем мы уже говорили, существует физиологический макроцитоз эритроцитов, который затушевывает морфологические особенности крови, связанные с наличием сфероцитов.

Макроскопическая картина сфероцитоза может быть также затушевана в случаях, в которых было произведено заменное переливание крови еще до того, как был установлен истинный характер заболевания.

В случаях хронического течения болезни количество эритроцитов колеблется от 3 до 4 миллионов, количество гемоглобина пропорционально понижено. Анемия преимущественно носит характер доброкачественной нормоцитарной с нормальным цветовым показателем. Во время гемолитических или апластических кризов число эритроцитов может катастрофически упасть до 2-х миллионов и ниже, а даже до 680 000. При нарастании анемии и значительном ретикулоцитозе может появиться периодический макроцитоз, причем число сфероцитов соответственно уменьшается. Однако тщательное исследование препаратов позволяет обнаружить большее или меньшее количество небольших эритроцитов без просветления в центре, более темно окрашенных, соответствующих сфероцитам. Число ретикулоцитов непостоянно, иногда очень высокое и достигает даже 92%.

В бессимптомном периоде картина белой крови нехарактерна. Но после криза лейкоцитоз может значительно увеличиться, причем отмечается сдвиг формулы гранулоцитов влево. Число тромбоцитов обычно нормально.

Картина костного мозга не является патогномоничной для врожденного сфероцитоза (если не считать наличия сфероцитов), и имеет общие черты с другими гемолитическими симптомокомплексами, прежде всего с симптомами резкой регенеративной реакции эритробластов. Исключением являются некоторые случаи врожденного сфероцитоза в периоде криза. В этом периоде по мнению Owren и Gasser дело доходит до острой аплазии системы красной крови и исчезновения эритробластов. Но такое состояние не является длительным и, если кончается благоприятно в течение недели до 12 дней, то в костном мозге снова появляются эритробласты, число которых быстро увеличивается.

Большим диагностическим значением обладает определение резистентности эритроцитов к гипотоническим растворам NaCl. Понижение осмотической резистентности эритроцитов является самым постоянным в этом симптомокомплексе.

Начало гемолиза может наступить уже при 0,7-0,69% NaCl. Однако этот симптом не всегда отчетливо выражен, а в некоторых периодах болезни может быть отрицательным. В этих случаях реакцию следует произвести при 37°, а результат прочитать через 24 часа ("инкубаторная" резистентность).

При этой температуре обычно удается получить более убедительные результаты: резистентность эритроцитов бывает явно пониженной. Этот метод помогает в диагностике сфероцитоза у тех больных, а также у членов семьи больных, подозрительных на сфероцитоз, у которых клинические симптомы заболевания не выражены. Однако исследование эритроцитов на осмотическую резистентность у новорожденных в первые дни жизни может не дать результата, так как имеющиеся у них макроциты обладают повышенной осмотической резистентностью.

К другим вспомогательным диагностическим реакциям относится аутогемолиз эритроцитов после инкубации крови больных при температуре 37°. В отличие от нормальной крови, самопроизвольный аутогемолиз в крови больных врожденным сфероцитозом происходит быстрее, причем через 48 часов гемолизируется около 50% эритроцитов. У здоровых же в течение этого времени гемолизируется лишь 5% эритроцитов.

Из неспецифических симптомов, общих для симптомокомплексов, протекающих с гемолизом, следует указать на увеличение количества билирубина в сыворотке, которое колеблется в зависимости от периода болезни. Реакция van den Bergh"a в сыворотке является непрямой положительной. Прямая реакция отрицательна, однако, может стать положительной в случае присоединения симптомов механической желтухи (желчнокаменная болезнь), что у детей встречается редко. Количество уробилиногена в моче постоянно повышено, реакции на билирубин отрицательны. Кал не обесцвечен и содержит увеличенное количество уробилиногена.

Рентгеновским исследованием черепа обнаруживается расширение спонгиозного слоя и истончение компактного слоя кости, особенно хорошо видимое на снимках лобной и теменных костей. В некоторых случаях отмечается полосатый рисунок костных пластинок свода черепа, напоминающий ощетинившиеся волосы (щитковидный рисунок). Этот симптом особенно хорошо выражен в симптомокомплексе средиземноморской анемии Cooley"a.

Течение врожденного сфероцитоза у более старших детей в основном не отличается от такового у взрослых. Анемия, благодаря компенсаторной деятельности органов кроветворения в этом периоде жизни, редко бывает тяжелой. Однако число эритроцитов периодически может уменьшаться. Значительные колебания наблюдаются также в интенсивности желтухи. Зависит она скорее от укороченного периода жизни эритроцитов, избирательного вылавливания и уничтожения сфероцитов в селезенке, а также от способности печени выделять билирубин. Следует подчеркнуть, что гемолитическим состоянием, протекающим даже со значительной желтухой, анемия может не сопутствовать, если сохранена компенсаторная способность костного мозга.

Лечение врожденного сфероцитоза зависит, прежде всего, от возраста ребенка и интенсивности симптомов заболевания. Большую опасность для жизни ребенка представляет проявление симптомокомплекса у новорожденных, ввиду токсического влияния свободного „непрямого" билирубина на центральную нервную систему (ядерная желтуха). Поэтому в каждом случае врожденного сфероцитоза, обнаруженного у новорожденных, в котором уровень непрямого билирубина превышает 20-25 мг%, показано заменное переливание крови. Задачей переливания является

1) удаление из организма сфероцитов, которые быстро гибнут, подвергаясь гемолизу и являются постоянным источником билирубина,

2) введение больному эритроцитов с нормальной длительностью жизни; эти эритроциты предохраняют ребенка в первые несколько недель от потенциальной опасности тяжелых гемолитических или апластических кризов;

3) заменное переливание крови, уменьшая количество билирубина, делает возможным безопасное достижение новорожденным ферментативной зрелости печени. В этом периоде печень в состоянии перевести свободный непрямой билирубин в нетоксический прямой, связывая его с глюкуроновой кислотой. У старших грудных детей и у детей дошкольного возраста лечение такое же, как у взрослых.

Наследственный сфероцитоз у детей

МКБ 10: D58.0

Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 3 года)

ID: КР298

Профессиональные ассоциации:

• Национальное общество детских гематологов и онкологов Национальное гематологическое общество Российская ассоциация медицинской лабораторной диагностики

Утверждены

Национальным обществом детских гематологов, онкологовНациональным гематологическим обществом

Согласованы

Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации__ __________201_ г.

наследственная гемолитическая анемия

анемия Минковского-Шоффара

мембрана эритроцитов

диагностика

спленэктомия

Список сокращений

2,3-ДФГ – 2,3-дифосфоглицерат

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартаминотрансфераза

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

МРТ – магнитнорезонансная томография

НС – наследственный сфероцитоз

НТЖ – насыщение трансферрина железом

ОЖСС – общая железосвязывающая способность сыворотки

ОРЭ – осмотическая стойкость эритроцитов

СКБ – серповидноклеточная болезнь

ТКА – транзиторная красноклеточная аплазия

ЩФ – щелочная фосфатаза

ЭМА-тест – тест с флюоресцентным красителем эозин-5-малеимид

CDAII - врожденная дисэритропоэтическая анемия типа II

Hb - гемоглобин

HbF – фетальный гемоглобин

HPP – наследственный пиропойкилоцитоз

Ig – иммуноглобулин

МСН – среднее содержание гемоглобина

МСНС – средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах

MCV – средний объем эритроцитов

MSCV – средний объем сферичной клетки

RDW – ширина распределения эритроцитов по объему, показатель анизоцитоза

SAO - наследственный овалоцитоз юго-восточной азии

Термины и определения

Анемия – снижение содержания гемоглобина в крови.

Апластический криз – состояние, при котором происходит массивное разрушение эритроидных предшественников в костном мозге.

Вакцинопрофилактика – введение вакцин для профилактики инфекций.

Гемолиз – разрушение эритроцитов.

Гепатобилиарные нарушения – нарушения гепатобилиарной системы, представляющей собой сложный многоуровневый механизм взаимодействия печени, желчных протоков и желчного пузыря.

Глюкуронилтрансфераная система печени – ферментная система печени, катализирующая процесс глюкуронирования (конъюгации) билирубина.

Индекс овалоцитоза эритроцитов – соотношение величин максимальной длины и ширины эритроцитов, измеренных с помощью аппаратно-программного комплекса или окулярмикрометром.

Индекс сферичности эритроцитов – соотношение среднего диаметра и толщины эритроцитов.

Кривая Прайс-Джонса – гистограмма распределения эритроцитов по диаметру, определенному как полусумма измеренных с помощью аппаратно-программного комплекса или окулярмикрометром величин максимальной длины и ширины эритроцитов.

Криогемолиз – нарушение транспорта одновалентных катионов в эритроциты при пониженной температуре, приводящее к разрушению эритроцитов.

Наследственный сфероцитоз – наследственная гемолитическая анемия вследствие дефекта мембраны эритроцитов, приводящего к характерному изменению формы эритроцитов (сфероциты), которая гетерогенна по степени тяжести клинических проявлений, дефектам мембранных белков и типу наследования.

Неконъюгированный – билирубин не прошедший конъюгирование в гепатоцитах, т.е. непрямой билирубин.

Обтурационная желтуха – желтуха, возникшая при нарушении оттока желчи по внепеченочным желчным протокам.

– устойчивость к гипотоническим растворам NaCl разной концентрации от 0.9% до 0.22%.

Пенициллинопрофилактика – профилактика инфекций, вызванных чувствительными к пенициллину микроорганизмами, путем назначения антибиотиков пенициллиновой группы.

Ретикулоцитоз – повышение числа ретикулоцитов в периферической крови

Ретикулоцитопения – снижение числа ретикулоцитов в периферической крови.

Спленомегалия – увеличение размеров селезенки

Спленэктомия – хирургическое удаление селезенки

Тепловые агглютинины – антитела, которые принадлежат к классу IgG и вызывают аггрегацию эритроцитов при температуре 37оС и выше с последующим их разрушением.

Тромбофилия – патологическое состояние, характеризующееся нарушением системы свёртываемости крови, при котором увеличивается риск развития тромбоза

Хелатор – вещество, образующее устойчивое нетоксичное соединение с металлом (в данном случае с железом), способное покинуть организм.

Хелаторная терапия – использование хелаторов с лечебной целью.

Холелитиаз – камни в желчном пузыре.

Холодовые агглютинины - это антитела, которые чаще всего принадлежат к классу IgM, вызывающие агрегацию эритроцитов при воздействии низких температур с последующим их разрушением с участием системы комплемента.

Цитоскелет эритроцита – сеть связанных между собой беков мембраны эритроцита

Эктацитометрия – метод исследования деформабильности эритроцитов.

Эндоваскулярная окклюзия – закупорка сосудов специальными склерозирующими веществами (эмболами), введенными непосредственно в нужное место артериального сосуда.

Эритроцитарные индексы – индексы, полученные на автоматическом гематолоигческом анализаторе при исследовании периферической крови: MCV, MCH, MCHC, RDW

Эритроцитометрия – измерение размеров эритроцитов с расчетом среднего диаметра эритроцитов, индекса сферичности эритроцитов, индекса овалоцитоза эритроцитов и построение кривой Прайс-Джонса.

de novo – вновь возникшее (перевод с лат.яз).

Наследственный сфероцитоз (синонимы: синдром Минковского-Щоффара, анемия Минковского-Шоффара, наследственная гемолитическая сфероцитарная анемия) – наследственная гемолитическая анемия вследствие генетически обусловленного дефекта мембраны эритроцитов, приводящего к характерному изменению формы эритроцитов (сфероциты), которая гетерогенна по степени тяжести клинических проявлений, дефектам мембранных белков и типу наследования.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Наследственный сфероцитоз – наследственная гемолитическая анемия вследствие генетически обусловленного дефекта мембраны эритроцитов, приводящего к характерному изменению формы эритроцитов (сфероциты), которая гетерогенна по степени тяжести клинических проявлений, дефектам мембранных белков и типу наследования .

1.2 Этиология и патогенез

Измененная морфология и более короткая продолжительность жизни эритроцитов при НС связана с дефицитом или дисфункцией одного из элементов цитоскелета эритроцита, функцией которых является поддержание формы, устойчивость к деформации и эластичности эритроцита . Цитоскелет эритроцита представляет собой белковую сеть, на основе стектрина (составляет около 65% поверхности эритроцита), расположенную на билипидном слое цитоплазматической мембраны (рис.1) . Каждый мономер спектрина (альфа и бета) состоит, главным образом, из повторяющихся единиц (длиной 106 аминокислот), которые сворачиваются в тройную спираль. Соединенные альфа/бета гетеродимеры спектрина формируют лицом к лицу расположенные тетрамеры, в то время как другой конец гетеродимера спектрина связан с белком полосы 4.1 и актином. В вертикальное соединение с двойным липидным слоем вовлекается два трансмембранных белка, белок полосы 3 и гликосфорин C. Белок полосы 3, существующий как димер и тетрадимер in situ в эритроцитах, имеет многообразие участков, соединяющихся с белками. Он может взаимодействовать с анкирином, который связывается с бета-субъединицей спектрина. Кроме того для связи с белком полосы 4.1 в его N-концевой цитоплазматической области белок полосы 3 взаимодействует с белком полосы 4.2, что обеспечивает дополнительную стабильность цитоскелета. Гликосфорин C взаимодействует с белком p55 и белком полосы 4.1, который в свою очередь связывается с бета-субъединицей спектрина. Таким образом, дефицит или дисфункция любого из этих мембранных компонентов в рамках вертикального соединения может ослабить или дестабилизировать цитоскелет, что приведет к нарушению морфологии эритроцита и более короткой продолжительности его жизни .

Текущей рабочей гипотезой является то, что согласованные движения билипидного слоя и цитоскелета белков в вертикальном и горизонтальном направлениях регулируют как способность к деформации так и эластичность мембраны эритроцита в циркуляции . Недавно был идентифицирован, в дополнение к известному комплексу тетрамер белка полосы 3 + анкирин, комплекс белка полосы 3 + аддуцин + спектрин .

Рисунок 1. Схема цитосклета мембраны эритроцита. Стрелкой указано нарушение вертикального взаимодействия при наследственной сфероцитозе (заимствована из ).

Недостаточность или дисфункция одного или более белков вертикального цитоскелета (белков полосы 3, 4.2, анкирина, альфа- или бета-спектрина) приводит к ослаблению вертикального взаимодействия и отрыву билипидного слоя от цитоскелета . Выраженное уменьшение мембранных белков приводит к гемолитической анемии. По данным электрофореза белков мембраны эритроцитов при НС, как правило, присутствует дефицит одного или нескольких белков .

В периоде новорожденности, когда эритроциты содержат большое количество HbF складываются условия для большей нестабильности мембраны эритроцитов при НС, т.к. HbF не способен связывать свободные 2,3-дифосфоглицераты (2,3-ДФГ), а 2,3-ДФГ оказывают дестабилизирующее влияние на взаимодействие спектрина и белка полосы 4.1 .

1.3 Эпидемиология

Заболеваемость наследственным сфероцитозом составляет составляет 1:5000 рожденных живыми детей обоего пола, включая легкие и субклинические формы – 1:2000 рожденных живыми детей обоего пола .

Наследование НС в примерно 75% случаев – аутосомно доминантное, оставшиеся 25% - аутосомно рецессивные и de novo возникшее заболевание .

Осложнением НС является желчнокаменная болезнь, начало которой приходиться на возраст от 2 до 4 лет . С возрастом частота встречаемости желчнокаменной болезни увеличивается, достигая к 18 годам 30% . Распространенность этого осложнения зависит от пищевых привязанностей больных (пациенты, имеющие в рационе питания преобладание растительных волокон, реже имеют холелитиаз) и генотипа заболевания. Ксенобиотики, такие как цефалоспорины третьего поколения, могут кристаллизоваться в просвете желчного пузыря, а различия в использовании таких антибиотиков может объяснить некоторые географические различия в частоте развития холелитиаза.

1.4 Кодирование по МКБ-10

D58.0 – Ахолурическая (семейная) желтуха Врожденная (сфероцитарная) гемолитическая желтуха, Синдром Минковского-Шоффара

1.5 Классификация

Заболевание по характеру течения принято подразделять на:

кризовое течение

хронический гемолиз;

по степени тяжести:

бессимптоманя форма

субклиническая форма

легкая форма

средне тяжелая форма

тяжелая форма

(уровень убедительности доказательства B, уровень достоверности доказательства 3 ) .

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Основные жалобы при НС – желтуха, изменение цвета мочи (цвета чая, насыщенно желтого цвета) и бледность различной интенсивности в зависимости от тяжести заболевания, в тяжелых случаях – жалобы на увеличение живота . Возраст появления жалоб также варьирует от первых суток жизни до глубоко взрослого возраста в зависимости от тяжести заболевания .

При сборе анамнеза необходимо выяснять были ли особенности течения периода новорожденности (интенсивная и/или затянувшаяся желтуха) наличие у близких родственников и членов семьи эпизодов желтухи различной степени выраженности, желчнокаменной болезни в молодом возрасте, эпизодов глубокого снижения гемоглобина на фоне вирусной инфекции (грипп, парвовирусная В19 инфекция), были ли случая мертворождения в семье .

Комментарий : В большинстве случаев первые проявления и следовательно жалобы появляются в детском и подростковом возрасте, но может быть и во взрослом возрасте, даже на седьмом – девятом десятилетии жизни, т.к. НС не всегда рассматривается как причина образования камней в желчном пузыре и спленомегалии. Бессимптомное течение НС выявляется (особенно в детском возрасте) после апластического криза, вызванного парвовирус В19 инфекцией, или после гриппа. Легкие формы НС могут быть выявлены при обследовании членов семьи больного. Крайне тяжелые варианты НС, сопровождающиеся водянкой плода или мертворождением, развиваются при гомозиготном или компаунд гетерозиготном наследовании тяжелых дефектов белков вертикального цитоскелета.

2.2 Физикальное обследование

Общий осмотр подразумевает оценку общего физического состояния, роста и массы тела, наличия вторичных половых признаков в соответствующем возрасте, выявление врожденных аномалий развития, пальпацию органов брюшной полости с измерением размеров печени и селезенки (в сантиметрах ниже края реберной дуги). Клинические проявления НС в типичных случаях – анемия, желтуха и спленомегалия различной степени выраженности .

2.3 Лабораторная диагностика.

• Рекомендуется диагноз НС устанавливается на основании клинических проявлений и данных лабораторного обследования (таблица 2) .

Методы лабораторной диагностики НС:

общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов и морфологической оценкой эритроцитов (средний диаметр эритроцитов, индекс сферичности (норма >3,5), индекс овалоцитоза (норма >0,85), % содержание морфологических форм эритроцитов);

биохимический анализ крови (общий билирубин и его фракции, ЛДГ, АСТ, АЛТ, ЩФ, холестерин);

осмотическая резистентность эритроцитов (ОРЭ) до и после инкубации;

ЭМА-тест (тест с флюоресцентным красителем эозин-5-малеимид).

Таблица 2. Диагностические критерии НС.

Параметр	Особенность при НС
Клинические данные	Почти всегда анемия, желтуха и спленомегалия
Признаки гемолиза	Повышение билирубина, ЛДГ и ретикулоцитоз
Общий анализ крови, выполненный на автоматическом гематологическом анализаторе	Снижение гемоглобина, уменьшение MCV, повышение MCHC, MSCV (средний объем сферичной клетки), увеличение % гиперхромных клеток, повышение RDW, увеличение количества ретикулоцитов
Мазок периферической крови	Аномальная морфология эритроцитов, наличие сфероцитов
Эритроцитометрия	Средний диаметр эритроцитов снижен Индекс сферичности снижен Кривая Прайс-Джонса сдвинута влево
Осмотическая резистентность эритроцитов

Комментарий : Нормальная ОРЭ не исключает диагноз НС и может встречаться в 10-20% случаев НС. ОРЭ может также быть нормальной при сочетании с дефицитом железа, обтурационной желтухой, в фазе восстановления после апластического криза, когда количество ретикулоцитов увеличено. Обезвоживание клеток, происходящее в сфероцитах, при НС может быть одной из причин нормальной ОРЭ у пациентов с неудаленной селезенкой. Кроме того, положительный результат ОРЭ может быть получен у пациентов с наследственным овалоцитозом и гемолизом.

Криогемолиз, эктацитометрия и ЭМА-тест более информативны для постановки диагноза НС, так как редко дают ложноположительные результаты. Однако, эти тесты неспецифичны, и могут также обнаружить эритроциты с редкими мембранными расстройствами, такими как аномалии белка полосы 3 (например, CDAII, наследственный овалоцитоз юго-восточной азии (SAO)), изменение во внутриклеточной вязкости (например, серповидные эритроциты), термочувствительный транспорт одновалентных катионов (например, криогидроцитоз). В мягких или нетипичных случаях, трудности интерпретации, вероятно, будут в тех случаях, когда результат попадает в интервал между нормальными и типичными для НС значениями. Поэтому, эктацитометрия имеет преимущество в том, что результаты представлены в виде кривой деформации, которая имеет свою форму для каждого исследуемого аномального типа эритроцита. ЭМА-тест методом проточной цитометрии может помочь дифференцировать наследственный пиропойкилоцитоз (HPP) с MCV <60 фл и наследственный овалоцитоз от НС, основываясь на классификации сокращения (степени снижения) интенсивности флюоресценции: для НРР (самое низкое) < НС < овалоцитоз < нормальный контроль. Хотя аналогичные показатели флуоресценции эритроцитов при НС получаются при других редких аномалиях эритроцитов – CDAII, SAO и криогидроцитоз – их можно отличить на основе их различных клинических особенностях (Приложение Г, таблица 9). В части случаев аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми агглютининами за счет присоединения антител (класса IgG) к внеклеточным фрагментам белка полосы 3 ЭМА-тест может быть снижен. Другие атипичные случаи НС могут давать аномальные гистограммы, которые определяются путем наложения гистограмм в норме и контрольных при типичном НС. Нормальные результаты флуоресценции получаются у пациентов с ретикулоцитозом или аутоиммунной гемолитической анемией с холодовыми агглютининами.

Выбирая необходимый лабораторный тест для диагностики легкой или атипичной формы заболевания, необходимо учитывать чувствительность и специфичность теста, сложность его проведения и общую стоимость обследования. Поскольку НС связан со структурным дефектом цитоскелета мембраны эритроцита, результат исследований должен полностью отличить связан ли дефект эритроцита с мембраной или нет.

Идентификация дефицита мембранного белка, связанного с цитоскелетом эритроцита, подтверждает диагноз НС. Подсчет мембранных белков методом электрофореза не является необходимым для диагностики в большинстве случаев, так как точный диагноз может быть поставлен на основе эритроцитарных индексов, клинических данных, семейного анамнеза и положительного результата стандартных тестов. Однако, электрофорез белков мембраны может быть информативен в тех случаях, когда клиническое состояние пациента не соответствует степени тяжести НС у других членов семьи, которые имеют НС.

• Пациенты с впервые проявившимся НС с наличием семейного анамнеза, типичных клинических проявлений (анемия, желтуха и спленомегалия) и лабораторных данных (сфероциты в мазке периферической крови, повышение МСНС, повышение числа ретикулоцитов) не требуют никаких дополнительных обследований .

Уровень убедительности доказательства В (уровень достоверности доказательства 3)

В случаях, когда в мазке периферической крови небольшое количество сфероцитов и нет других лабораторных, клинических или семейных данных рекомендовано проведение лабораторных тестов с высокой информативностью: криогемолиз, ЭМА-тест .

Комментарии: Высокое прогностическое значение обоих тестов для диагностики НС может быть улучшено в сочетании с клиническими данными и эритроцитарными индексами.

Подтверждение диагноза может быть необходимо в тех случаях, когда результаты лабораторных тестов неоднозначные или пограничные. Электрофорез белков мембраны эритроцитов является методом выбора .

У

Комментарии: Этот метод информативен для выявления степени дефицита мембранного белка у пациента. Основным недостатком этого метода является низкая чувствительность при легкой и бессимптомной форме .

• Использование электрофореза белков мембраны эритроцитов рекомендуется в случаях:

когда клинически фенотип более тяжелый, чем предполагаемый по данным морфологии эритроцитов;

когда морфология эритроцитов более тяжелая, чем предполагаемая по данным исследования крови родителя, в случае если родитель болен НС;

если диагноз не ясен до спленэктомии, а пациент может иметь аномалию проницаемости одновалентных катионов. Если морфология типичная, не должно быть никаких сомнений. В более сомнительных случаях (когда MCV>100 фл) могут потребоваться разъяснения.

Уровень убедительности доказательства В

• Диагноз НС не требует дальнейшего молекулярно-биологического исследования для выявления мутации генов .

Уровень убедительности доказательства В

2.4 Инструментальная диагностика

Проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) в режиме Т2* печени и сердца рекомендуется как наиболее информативный метод в диагностике осложнений проводимой заместительной терапии эритроцитной массой в тяжелых случаях .заболевания.

(уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Прибегнуть к данному исследованию следует в случае, если пациент получает заместительную терапию эритроцитной массой и ферритин сыворотки у него составляет более 1500 мкг/л .

Проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости рекомендуется для оценки размеров органов, выявления камней в желчном пузыре, дополнительных долек селезенки, что важно как для прогнозирования сроков оперативного лечения, так и определения объема оперативного вмешательства .

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Цель лечения: обеспечить нормальный рост и развитие ребенка, не допустить развитие осложнений основного заболевания .

Все пациенты с тяжелым и среднетяжелым течением НС нуждаются в саплементации фолиевой кислотой в дозе 1-5 мг/сут для предотвращения мегалобластных и апластических кризов () .

• Трансфузии эритроцитной массы – эффективный метод лечения тяжелых, потенциально летальных случаев анемии и рекомендуется при снижении Hb менее 60 г/л .

Уровень убедительности доказательства А

Комментарии: При тяжелой форме НС у детей раннего возраста (до 3-х лет) могут требоваться ежемесячные заместительные трансфузии эритроцитной массы.

• Трансфузионная терапия эритроцитной массой рекомендовано сопровождать адекватной хелаторной терапией для поддержания ферритина сыворотки в диапазоне 800-1000 мкг/л.

Уровень убедительности доказательства А

Комментарий: Начало хелаторной терапии после 10-15 трансфузий эритроцитной массы при ферритине сыворотке не менее 1000 мкг/л, отмена хелаторной терапии при достижении ферритина сыворотке 600 мкг/л. Хелаторы: деферазирокс (начальная доза 30 мг/кг/сут per os ежедневно, далее с шагом 5 мг/кг/сут повышается или понижается в зависимости от ферритина сыворотки), дефероксамин (начальная доза 40 мг/кг/сут подкожно 5 дней в неделю в виде длительной инфузии (8-12 часов), при необходимости интенсивной хелации – 100 мг/кг/сут непрерывно внутривенно капельно в течение 7-10 дней .

3.2 Хирургическое лечение

• При необходимости уменьшения гемолиза и увеличения продолжительности жизни эритроцитов рекомендована спленэктомия.

Уровень убедительности доказательства В (уровень достоверности доказательства 1)

Комментарии: Клинические проявления и риск развития осложнений (камни в желчном пузыре) значительно уменьшаются при тяжелой форме НС и полностью купируются в более легких формах, однако увеличивается риск опасного для жизни сепсиса от инкапсулированных микроорганизмов, особенно Streptococcus pneumoniae. Последние данным демонстрируют, что спленэктомия у детей с НС достаточна безопасна (в краткосрочной перспективе без смертельных исходов, отмечены редкие осложнения).

Показания к спленэктомии :

Тяжелая форма в возрасте не ранее 3 лет;

Средне тяжелая форма в возрасте 6-12 лет;

Легкая форма – при наличии камней в желчном пузыре при одномоментном выполнении спленэктомии и холецистэктомии в любом возрасте старше 6 лет; при высокой билирубинемии и ретикулоцитозе при нормальном Hb в возрасте старше 6 лет (для предотвращения развития желчнокаменной болезни).

• Выбор техники выполнения спленэктомии (эндоскопическая или лапаротомическая) осуществляет хирург. Рекомендовано предпочтение отдававать эндоскопическому методу в связи с уменьшением болевого синдрома, уменьшением длительности пребывания пациента в стационаре и хорошим косметическим эффектом .

Уровень убедительности доказательства В

• Не рекомендуется проведение частичной резекции селезенки и эндоваскулярной окклюзии селезенки в связи с высоким риском осложнений (послеоперационный спленоз в первом случае, тяжелая спаечная болезнь в другом случае) и кратковременностью эффекта.

Уровень убедительности доказательства С

3.3 Иное лечение

• Взрослым пациентамрекомендовано назначение стандартной профилактики тромбоза во время и после операции. Риск развития тромбоза после спленэктомии. Спленэктомия обычно сопровождается повышением числа тромбоцитов в некоторых случаях до 1000х109/л.

Уровень убедительности доказательства С

• Расширение показаний к профилактике тромбоза при спленэктомии не рекомендовано только на основании данных о наличии риска тромбоза у пациентов детского возраста .

Уровень убедительности доказательства С

Комментарий: Исключение составляют пациенты с сонаследованием тромбофилии.

Вакцинопрофилактика.

• Перед проведением спленэктомии все пациенты должны быть вакцинированы в полном объеме в соответствии с Национальным календарем прививок, а также против пневмококковой, менингококковой и гемофильной тип В инфекций .

Уровень убедительности доказательства В )

Комментарии: Невакцинированным пациентам с НС проведение спленэктомии категорически противопоказано в связи с неоправданно высоким риском жизни угрожающих септических осложнений. Несмотря на проведение вакцинопрофилактики риск развития сепсиса после спленэктомии сохраняется пожизненно и тем выше, чем меньше возраст при проведении спленэктомии .

• Пенициллинопрофилактика рекомендована детям, перенесшим спленэктомию в возрасте до 6 лет. Они должны получать пенициллин пролонгированного действия (дозовый режим: 1,2 млн. МЕ внутримышечно каждые 3 недели) или эритромицин (дозовый режим: 20 мг/кг/сут в два приема).

Уровень убедительности доказательства В )

Комментарии: в некоторых случаях оправдано и при спленэктомии в более старшем возрасте и у взрослых .

Апластические кризы у пациентов с НС обусловлены транзиторной красноклеточной аплазией (ТКА), развившейся вследствие инфицирования парвовирусом В19 (парвовирус В19 также вызывает развитие erythema infectiosum известную как «пятая болезнь») . Аплазия является результатом прямого цитотоксического действия парвовируса В19 на эритроидные предшественники, в какой-то степени могут повреждаться и предшественники других клеточных линий. Пациенты могут иметь возрастающую головную боль, слабость, диспноэ, более тяжелую чем обычно анемию и глубокое снижение числа ретикулоцитов (обычно менее 1% или 10х109/л). Также может быть лихорадка, признаки инфекции верхних дыхательных путей и/или гастроинтестинальные симптомы. Кожные высыпания не имеют специфических характеристик. Ретикулоцитопения появляется примерно на 5 день заражения и продолжается в течение 5-10 дней. Утяжеление анемии происходит вскоре после ретикулоцитопении, Hb снижается до 39 г/л. Первый признак начала выздоровления от инфекции – высокий ретикулоцитоз, что при сохранении глубокой анемии иногда ошибочно трактуется как синдром гипергемолиза. Выздоровление как правило сопровождается появлением в периферической крови большого числа нормобластов (более 100 на 100 лейкоцитов). Диагноз ТКА подтверждается повышенным содержанием IgM к парвовирусу В19 в крови. При выздоровлении от парвовирусной В19 инфекции появляется защитный титр IgG, что препятствует повторному заболеванию этой инфекцией в течение всей жизни пациентов.

Контролируемых исследований по терапии ТКА не проводилось. Большая часть пациентов выздоравливают самостоятельно . В случае глубокой анемии требуются трансфузии эритроцитной массы .

Хотя большинство взрослых приобрели иммунитет к парвовирусу B19, работники больницы, которые восприимчивы и имеют контакт с больными ТКА подвергаются высокому риску внутрибольничного заражения инфекционной эритемой (erythema Перенесенная во втором триместре беременности инфекция может привести к водянке плода и мертворождению, поэтому необходимы изоляционные меры предосторожности для персонала в случае беременности .

У пациентов, не получающих саплементацию фолатами при наличии гемолиза – развитие апластического криза обусловлено дефицитом фолатов . В этом случае терапия фолатами и витамином В12 полностью купируют криз .

Дисфункция печени и желчевыводящих путей – одно из наиболее частых осложнений НС . Гепатобилиарные осложнения можно разделить на несколько категорий: связанные с гемолизом, вызванные анемией и ее трансфузионной терапией.

Холестаз и холелитиаз. Хронический гемолиз, с его ускоренным обменом билирубина, приводит к холестазу и высокой заболеваемости желчнокаменной болезнью .

Заметное увеличение неконъюгированной фракции были зарегистрированы в связи с генетическим дефектом глюкуронилтрансферазной системы (синдром Жильбера).

Обструкция общего желчного протока часто неполная, поскольку пигментные камни небольшие, но они все же могут вызывать характерные биохимические изменения холестаза.

Желчный осадок представляет собой вязкий материал, который не дает акустической тени на УЗИ и может быть предвестником развития желчного камня.

• Удаление селезенки до появления камней в желчном пузыре, полностью предотвращает их появление в дальнейшем .

Уровень убедительности доказательства В )

• Проведение холецистэктомии показано только при наличии камней в желчном пузыре.

Уровень убедительности доказательства С

• Рекомендовано рарассматривать вариант холецистостомии с удалением камней при наличии обученного персонала .

Уровень убедительности доказательства С

Значительное количество пациентов с НС развили холелитиаз в первой декаде жизни.

• Высокий риск развития желчнокаменной болезни имеют пациенты с НС и сонаследованием синдрома Жильбера

Уровень убедительности доказательства С

• Холецистэктомия может привести к изменениям в метаболизме желчных солей, которые предрасполагают к развитию карциномы толстой кишки в более позднем возрасте.

Уровень убедительности доказательства D

Острый вирусный гепатит у больных с НС имеет те же самые клинические проявления, что и в общей популяции. Частота вирусного гепатита В и С у больных с НС существенно выше чем в общей популяции, вследствие трансфузионной терапии. В связи с высоким риском инфицирования вирусом гепатита В необходимо обеспечить вакцинацию пациента с тяжелой формой НС против гепатита В уже в раннем возрасте.

• Гепатит С у больных НС в основном встречается в виде хронического гепатита с исходом в цирроз. Лечение проводиться также, как и в общей популяции (уровень убедительности доказательства В ) .

Посттрансфузионная перегрузка железом и/или сонаследование наследственного гемохроматоза приводят к повреждению печени.

• Рекомендовано для раннего выявления отложения железа в печени проводить МРТ в режиме Т2* печени не реже 1 раза в год и определение содержания ферритина сыворотки крови не реже 1 раза в 3 месяца, а при необходимости и чаще.

Уровень убедительности доказательства В

На значение последнего могут оказывать влияние воспаление, дефицит аскробату, заболевание печени.

• При выявлении высокого содержания железа в печени рекомендовано немедленно начать хелаторную терапию.

Уровень убедительности доказательства В

Трофические язвы нижних конечностей у детей не встречаются. Развитие трофических язв описано у взрослых больных со средне тяжелой или тяжелой формой НС, у которых не проводилась спленэктомия. Трофические язвы как правило двухсторонние, локализованы в области лодыжек. Они могут быть как безболезненными, так и сопровождаться интенсивной болью. Патогенез до конца не ясен, наиболее вероятно они являются следствием нарушения микроциркуляции и низкой оксигенации тканей. Не исключается роль дефицита цинка в их развитии.

• В случае развития трофических язв рекомендовано рассмотреть возможность поведения спленэктомии у этих больных, обеспечить адекватное обезболивание, постоянную обработку поверхности язвы антисептиками, при необходимости использование антибактериальных средств (местное использование антибактериальных препаратов (крем, гель, мазь и т.п.) не желательно, т.к. очень часто к ним вырабатывается устойчивость микроорганизмов раневой поверхности, при необходимости назначается системная антибактериальная терапия), физиотерапия для сохранения подвижности голеностопного сустава и нормализации венозного оттока .

Уровень убедительности доказательства С

• Рекомендовано в случае развития трофических язв назначение цинка сульфата внутрь 200 мг 3 раза в сутки .

Уровень убедительности доказательства В

К редким осложнениями НС также относят задержку роста, что связано с гипоксией тканей и расширением плацдарма гемопоэза, и может наблюдаться только при тяжелых и средне тяжелых формах НС .

Описано несколько случаев экстрамедулярный очагов кроветворения у взрослых больных с тяжелой формой НС и неудаленной селезенкой .

4. Реабилитация

Специфических реабилитационных мероприятий в отношении пациентов с НС не разработано. Пациенты с НС вне зависимости от возраста и получаемой терапии могут посещать детские дошкольные, школьные учреждения, пребывать в оздоровительных лагерях, заниматься в физической культурой и спортом (бесконтактные виды спорта (плавание, др.) при значимой спленомегалии, в остальных случаях без ограничения.).

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

После установления диагноза, выбора лечебной тактики пациент передается под диспансерное наблюдение педиатра и, если есть должность, гематолога по месту жительства. Терапия проводится амбулаторно, длительно. Больные и члены их семей должны быть подробно ознакомлены как с сутью заболевания, возможным осложнением проводимой терапии, необходимостью соблюдения питьевого режима, так и обучены правилам индивидуальной гигиены.

Дети

Ребенок с НС должен регулярно наблюдаться гематологом: легкая и средне тяжелая формы 1 раз в год; тяжелая форма ежемесячно. При каждом посещении гематолога необходимо оценивать общее состояние здоровья, физическое развитие ребенка, размер селезенки и толерантность к физической нагрузке.

Проведение лабораторного и инструментального обследования :

общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов – при легкой форме 1 раз в год; при средне тяжелой форме 1 раз в год при интеркуррентных заболеваниях; при тяжелой форме – ежемесячно;

биохимический анализ крови (общий билирубин и его фракции; АЛТ, АСТ, ЛДГ, ЩФ) – при легкой и средне тяжелой форме – 1 раз в год; при тяжелой форме – 1 раз в 1-3 мес.;

ультразвуковое исследование органов брюшной полости – при легкой форме каждые 3-5 лет; при средне тяжелой форме ежегодно; при тяжелой форме ежегодно до спленэктомии, далее каждые 3-5 лет;

определение содержания фолатов в сыворотке крови – только тем, кто не получает саплементации фолатами;

ферритин сыворотки – ежеквартально пациентам, получающим, заместительные трансфузии эритроцитной массой.

Взрослые

Наблюдение гематолога пациентам с легкой формой НС не требуется; со средне тяжелой формой – ежегодно.

Проведение лабораторного и инструментального обследования :

общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов – при средне тяжелой форме 1 раз в год, при легкой форме – не требуется;

биохимический анализ крови (общий билирубин и его фракции; АЛТ, АСТ, ЛДГ, ЩФ) – при легкой форме не требуется; средне тяжелой форме – 1 раз в год;

ультразвуковое исследование органов брюшной полости – при легкой форме не требуется; при средне тяжелой форме ежегодно;

исследование обмена железа (сывороточное железо, ОЖСС, НТЖ, ферритин сыворотки) – при средне тяжелых формах и у пациентов после спленэктомии 1 раз в год (уровень убедительности доказательства С ).

Вакцинация : не противопоказана.

Вакцинация проводится при стабильном общем состоянии, содержании гемоглобина более 90 г/л .

Перед проведением спленэтомии все пациенты должны быть вакцинированы в полном объеме в соответствии с Национальным календарем прививок, а также против пневмококковой, менингококковой и гемофильной тип В инфекций .

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

В целом прогноз для жизни достаточно благоприятный. Выполнение данных клинических рекомендаций позволяет сохранить полноценную работоспособность пациента. Продолжительность жизни ограничена в первую очередь развитием осложнений от проводимой терапии.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Таблица 2. Критерии качества медицинской помощи на этапе диагностики.

Критерий качества	Значение
Проводен на этапе первичной диагностики общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов
Проведена ли на этапе первичной диагностики ОРЭ до и после инкубации
Проведена на этапе первичной диагностики эритроцитометрия (средний диаметр эритроцитов, индекс сфероцитоза, индекс овалоцитоза)
Проводился на этапе первичной диагностики тест на сфероцитоз с эозин-5-малеимидом
Проведена на этапе первичной диагностики УЗИ органов брюшной полости
Проводено обследования, направленные на контроль эффективности и безопасности лечения (УЗИ органов брюшной полости и почек, ЭХО-КГ, антропометрия, исследование ферритина сыворотки, исследование содержания железа в печени и миокарде методом МРТ Т2*) пациентам с тяжелой формой НС не реже 1 раза в год
Проведено фенотипирование эритроцитарных антигенов по системе AB0, Rh, Kell перед трансфузией эритроцитной массыне реже 1 раза в сутки (при проведении трансфузионной терапии этиротроцитарной массой)	Да
Индивидуальный подбор эритроцитной массы для трансфузии проводился не реже чем 1 раз в сутки	Да
Проведена хелаторная терапия в случае повышения ферритина сыворотки более 1000 мкг/л при регулярных трансфузиях эритроцитной массы (1 месяц с момента выявления)	Да
Проведена саплементация фолиевой кислотой	Да
Проведена вакцинопрофилактика перед хирургическим лечением	Да
В случае выявления желчнокаменной болезни проведена ли спленэктомия с холецистэктомией	Да

Список литературы

Bolton-Maggs PHB, Stevens RF, Dodd NJ, Lamont G, Tittensor P, King M-J on behalf of the General Haematology Task Force of the British Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary spherocytosis. Br J Haematol, 2004; 126: 455-74

Bolton-Maggs PHB, Langer JC, Iolascon A, Tittensor P, King M-J. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary sperocytosis – 2011 update. Br J Haematol, 2011: 156: 37-49

Barcellini W, Bianchi P, Fermo E, Imperiali FG, Marcello AP, Vercellati C, Zaninoni A, Zanella A. Hereditary red cell membrane defects: diagnostic and clinical aspects. Blood Transfus, 2011; 9(3): 274-7

King M-J, Zanella A. Hereditary red cell membrane disorders and laboratory diagnostic testing. Inter J Lab Hematol, 2013; 35(3): 237-43

Perrotta S, Gallagher PG, Mohandas N. Hereditary spherocytosis. Lancet. 2008; 372:1411–26

Mohandas N, Gallagher PG. Red cell membrane: past, present and future. Blood, 2008;112:3939–48

Mariani M, Barcellini W, Vercellati C, et al. Clinical and hematologic features of 300 patients affected by hereditary spherocytosis grouped according to the type of the membrane protein defect. Haematologica. 2008;93:1310–1317

King MJ, Behrens J, Rogers C, et al. Rapid flow cytometric test for the diagnosis of membrane cytoskeleton-associated haemolytic anaemia. Br J Haematol. 2000;111:924–933

King MJ, Smythe JS, Mushens R. Eosin-5-maleimide binding to band 3 and Rh-related proteins forms the basis of a screening test for hereditary spherocytosis. Br J Haematol. 2004;124: 106–113

Kedar PS, Colah RB, Kulkarni S, et al. Experience with eosin-5?-maleimide as a diagnostic tool for red cell membrane cytoskeleton disorders. Clin Lab Haematol. 2003;25:373–376

Stoya G, Gruhn B, Vogelsang H, et al. Flow cytometry as a diagnostic tool for hereditary spherocytosis. Acta Haematol. 2006;116:186–191

Girodon F, Gar?on L, Bergoin E, et al. Usefulness of the eosin-5?-maleimide cytometric method as a first-line screening test for the diagnosis of hereditary spherocytosis: comparison with ektacytometry and protein electrophoresis. Br J Haematol. 2008;140:468–470

Bianchi P, Fermo E, Vercellati C, et al. Comparison of the eosin-5-maleimide flow cytometric method with osmotic fragility tests used in diagnosis of hereditary spherocytosis. Haematologica. 2009; 94 (suppl 4):132

Кузьминова Ж.А., Плясунова С.А., Жогов В.В., Сметанина Н.С. Цитометрический метод связывания эозин-5-малеимида в диагностике наследственного сфероцитоза. Клиническая лабораторная диагностика, 2016; 61(3): 168-72

Bruce LJ, Guizouarn H, Burton NM, et al. The monovalent cation leak in overhydrated stomatocytic red blood cells results from amino acid substitutions in the Rh-associated glycoprotein. Blood. 2009;113:1350–1357

St Pierre TG, Clark PR, Chua-Anusorn W, Fleming AJ, Jeffrey GP, Olynyk JK, Pootrakul P, Robins E, Lindeman R. Noninvasive measurement and imaging of liver iron concentration using proton magnetic resonance. Blood. 2005; 105 (2):855–61

Juliano JL, Siqueira MHA, Nobrega de Oliveira KT,Avila LF, Gottlieb I, Lopes MU, Fernandes AM, Strecker R, Greiser A. Use of an accelerated protocol for rapid analysis of iron overload in the heart and liver: the All Iron Detected (AID) multicenter study. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance (JCMR). 2015; 17 (Suppl. 1): 062 jcmronline.com/content/pdf/1532-429X-17-S1-O62.pdf

Wood JC. Impact of iron assessment by MRI. In: Hematology 2011. American society of hematology Education book, 2011:443–50

Овсянникова Г.С., Терещенко Т.В., Ибрагимова Д.И., Новичкова Г.А., Митрофанова А.М., Сметанина Н.С. Комплексная оценка перегрузки железом у детей с трансфузионно-зависимыми врожденными анемиями. Педиатрия. 2016; 95(4): 42-9

Cappellini MD, Bejaoui M, Agaoglu L, et al. Iron chelation with deferasirox in adult and pediatric patients with thalassemia major: efficacy and safety during 5 years’ follow-up. Blood. 2011;118(4):884-893

Cappellini MD, Porter J, El-Beshlawy A, et al. Tailoring iron chelation by iron intake and serum ferritin: the prospective EPIC study of deferasirox in 1744 patients with transfusion-dependent anemias. Haematologica. 2010;95(4):557-566

Porter JB, Piga A, Cohen A, et al. Safety of deferasirox (Exjade) in patients with transfusion dependent anemias and iron overload who achieve serum ferritin levels <1000 ng/ml during long-term treatment . Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2008;112:5423

Gomber S, Saxena R, Madan N. Comparative efficacy of Desferrioxamine, Deferiprone and in combination on iron chelation in thalassemic children. Indian Pediatr. 2004;41(1):21-7

Abdullah F, Zhang Y, Camp M, et al. Splenectomy in hereditary spherocytosis: review of 1,657 patients and application of the pediatric quality indicators. Pediatr Blood&Cancer. 2009;52:834–7

Morinis J, Dutta S, Blanchette V, et al. Laparoscopic partial vs total splenectomy in children with hereditary spherocytosis. J Pediatr Surg. 2008;43:1649–52

Davies JM, Lewis MPN, Wimperis J, Rafi I, Ladhani S, Bolton-Maggs PH. Review of Guidelines for the prevention and treatment of infection in patients with absent or disfunctional spleen. Br J Haematol, 2011; 155:308-17

Приложение А1. Состав рабочей группы

Кузьминова Жанна Андреевна - член Национального общества детских гематологов и онкологов

Луговская Светлана Алексеевна - доктор медицинских наук, профессор, член Российской ассоциации медицинской лабораторной диагностики

Масчан Алексей Александрович - доктор медицинских наук, профессор, президент Национального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества гематологов

Сметанина Наталия Сергеевна - доктор медицинских наук, профессор, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член Национального гематологического общества, член Европейского общества гематологов, член Международного общества Биожелезо

Конфликт интересов

Масчан Алексей Александрович – конфликт интересов отсутствует

Сметанина Наталия Сергеевна – лектор, ООО «Новартис Фарма»

Кузьминова Жанна Андреевна– конфликт интересов отсутствует

Луговская Светлана Алексеевна – конфликт интересов отсутствует

Гематологи 14.01.21

Педиатры 14.01.08

Терапевты 31.08.49

Врачи общей практики 31.08.54

Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств

Уровень достоверности	Источник доказательств
	Проспективные рандомизированные контролируемые исследования Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных Крупные мета-анализы Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование Репрезентативная выборка пациентов
	Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных Несколько исследований с небольшим количеством пациентов Хорошо организованное проспективное исследование когорты Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне Результаты не презентативны в отношении целевой популяции Хорошо организованные исследования «случай-контроль»
	Нерандомизированные контролируемые исследования Исследования с недостаточным контролем Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками Ретроспективные или наблюдательные исследования Серия клинических наблюдений Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию
	Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные

Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций

Уровень убедительности	Описание	Расшифровка
		Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией
		Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений
	нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)	Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии
	Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой

Приложение В. Информация для пациентов

Наследственный сфероцитоз (синоним – наследственная гемолитическая сфероцитарная анемия, синдром Минковского-Шоффара, анемия Минковского–Шоффара) – это генетически обусловленное заболевание в результате нарушения одного из белков мембраны эритроцитов. Заболевание проявляется снижением гемоглобина, желтухой, увеличением селезенки. При интенсивном разрушении эритроцитов могут появиться камни в желчном пузыре, что является осложнением заболевания, и это может потребовать хирургическое лечение. В случае тяжелого течения болезни, что сопровождается глубоким снижением гемоглобина, больные нуждаются в заместительных переливаниях донорской эритроцитной массы для поддержания концентрации гемоглобина в крови более 70 г/л. Удаление селезенки позволяет больным сохранять гемоглобин более 70 г/л, что не требует переливаний донорской эритроцитной массы, однако такое хирургическое лечение можно провести только после завершения профилактической вакцинации в полном объеме в соответствии с Национальным календарем прививок и дополнительно против менингококковой, пневмококковой и гемофильной тип В инфекций в возрасте пациента старше 3 лет (оптимально старше 5 лет), что значительно снижает риск развития у пациента в дальнейшем жизни угрожающих инфекций.

1. Все пациенты с НС должны регулярно наблюдаться гематологом:

При легкой и средне тяжелой форме 1 раз в год;

При тяжелой форме 1 раз в месяц.

1. Дополнительный прием фолиевой кислоты обязателен для всех пациентов с НС;
2. Контроль лабораторных показателей осуществляется:

При легкой форме: общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов, биохимический анализ крови (общий билирубин и его фракции; АЛТ, АСТ, ЛДГ, ЩФ) 1 раз в год;

При средне тяжелой форме: общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов, биохимический анализ крови (общий билирубин и его фракции; АЛТ, АСТ, ЛДГ, ЩФ) 1 раз в 6 месяцев и при интеркуррентных заболеваниях (ОРВИ и др.);

При тяжелой форме: общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов 1 раз в месяц; биохимический анализ крови (общий билирубин и его фракции; АЛТ, АСТ, ЛДГ, ЩФ) 1 раз в 3 месяца;

1. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости:

При легкой форме каждые 3-5 лет;

При средне тяжелой форме 1 раз в год;

При тяжелой форме 1 раз в 6 месяцев;

1. Все пациенты с НС должны быть вакцинированы в соответствии с Национальным календарем прививок, а также против пневмококковой, менингококковой и гемофильной тип В инфекций;
2. Детям разрешено посещать детские сады, школы, заниматься в дополнительных кружках и секциях;
3. Ограничения в диете могут потребоваться при развитии холецистита и желчнокаменной болезни.

Приложение Г.

Таблица 9. Лабораторные тесты, используемые в диагностике НС и других мембранопатий эритроцитов.

Заболевание	Осмотическая резистентность эритроцитов	Эктацитометрия	Криогемолиз
		Специфический профиль
		Аналогично НС	Нет данных
Наследственный пиропойкилоцитоз	Нет данных	Нет данных	Нет данных
Гидратированный наследственный стоматоцитоз		Специфический профиль	Нет данных
Дегидратированный наследственный стоматоцитоз		Специфический профиль	Нет данных
Криогидроцитоз	Нет данных	Специфический профиль	Нет данных
		Нет данных	В норме или?? в некоторых случаях	В норме или? у некоторых больных
Наследственный овалоцитоз юго-восточной азии	Нет данных	Нет деформируемости*

НС – наследственный сфероцитоз; АИГА – аутоиммунная гемолитическая анемия; CDA – врожденная дизэритропоэтическая анемия;

* эритроциты при наследственном овалоцитозе юго-восточной азии дают плоский профиль деформируемости, что говорит о ригидности этих клеток.