Антикоагулянты снижают свертываемость крови, применяются для предупреждения тромбообразования и тромбоэмболических осложнений, терапии тромбоэмболии. Препараты снижают частоту смертности от инсультов и закупорки сосудов.

Один из популярных препаратов для антикоагулянтной терапии Ксарелто действует на фактор Ха, который является ключевым звеном в образовании тромбина. Свертываемость крови снижается после первой принятой дозы, антикоагулянтное действие прекращается после окончания приема.

Лекарственное средство относительно безопасно, но может спровоцировать кровотечения в тканях и органах, анемию, рвоту, диспепсию, боли в ЖКТ, недомогание, гематурию.

Препарат не применяют при:

• Активных кровотечениях.
• После недавних травм и оперативных вмешательств.
• Непереносимости лактозы.
• Беременности и лактации.
• Аневризме артерий.
• Синдромах коагулопатии.

Ксарелто 20 мг принимается раз в сутки. При средней степени почечной недостаточности назначают Ксарелто 15 мг. Доза не корректируется в зависимости от веса или возраста, в период терапии не нужно наблюдать за параметрами свертываемости крови.

Недостатком антикоагулянта считается высокая цена. Месяц лечения обходится в 2600-3000 рублей. Синонимов препарата не существует, в некоторых случаях вместо Ксарелто можно купить аналоги более дешевые. Прежде чем заменить лекарство, нужно консультироваться со специалистом.

Эликвис

Препарат имеет одинаковые показания, побочные действия и противопоказания с Ксарелто, но отличается более низкой ценой. Упаковка Эликвиса 5 мг № 60 стоит около 2550 рублей. Рекомендованная доза при тромбозе и ТЭЛА – 10 мг, для профилактики назначают 5 мг Эликвиса. Поэтому экономия незначительная.

Доза корректируется в зависимости от веса, пола и возраста. Концентрация лекарства в плазме у пожилых пациентов примерно на 30% выше, у женщин на 18%. Больным с весом более 120 кг дозировка увеличивается.

Варфарин

Препарат выпускают в Дании, Финляндии, России. Цена отличается в зависимости от производителя. Средняя стоимость Варфарина 2,5 мг №100 от 70 до 180 рублей.

Лекарство назначается при венозном тромбозе, ТЭЛА, профилактике тромбоэмболии. Применение Варфарина способствует снижению свёртываемости крови за счет угнетения синтеза витамина К в печени. Препарат начинает действовать через 2-3 суток, после курса терапии содержание факторов свёртывания восстанавливается через 4-5 суток.

Лекарственное средство имеет идентичные показания и противопоказания с предыдущими антикоагулянтами, но в процессе лечения чаще появляются кровотечения и кровоизлияния.

Варфарин принимают раз в сутки. Дозировка корректируется в соответствии с результатами МНО. Обычно она колеблется от 2,5 до 7,5 мг в сутки. Пожилым людям и ослабленным болезнями пациентам показаны более низкие дозы.

Варфарин неплохой и недорогой заменитель Ксарелто, но не всех больных устраивает регулярный контроль МНО. Кроме этого, во время лечения придется исключить продукты, содержащие в большом количестве витамин К.

А также существует большой список медикаментов и лекарственных трав, усиливающих или ослабляющих действие Варфарина.

Гепарин

Препарат ингибирует образование тромбина. При наружном применении в кровь всасывается незначительное количество действующего вещества. При тромбозе, мерцательной аритмии, нарушениях микроциркуляции, тромбофлебите назначают инъекционную форму Гепарина. При введении в вену свертываемость крови снижается через 15 минут.

Гепарин противопоказан при геморрагическом инсульте, черепно-мозговых травмах, кровотечениях, после недавних родов и операций. Лекарство не проникает через плаценту и в грудное молоко.

Гепарин вызывает кровотечения, кровоизлияния (редко), головные боли, тошноту, местные аллергические реакции. При длительном применении возможны спонтанные переломы, остеопороз.

Лечение желательно проводить в стационаре. Внутримышечно препарат не вводят. Цена Гепарина 5 мл №5 около 300 рублей.

Фенилин

Подавляет скорость биосинтеза протромбина. Свертываемость крови снижается через 8 часов, максимальный эффект достигается через сутки. У Фенилина значительно меньше побочных действий. Возможны диарея, повышение температуры, головная боль, анемия.

Кровотечения возникают редко. Антикоагулянт принимается по схеме, доза подбирается специалистом. Во время лечения обязательны исследования ПТИ.

В профилактических целях назначают 1-2 раза в сутки по 0,03 г Фенилина. Стоимость таблеток около 175 рублей за 20 штук. Фенилин – дешевая замена Ксарелто при необходимости длительного снижения гемокоагуляции.

Тиклопидин

Тиклопидин оказывает незначительные побочные эффекты в виде метеоризма, тошноты, головокружений. Тиклопидин не назначают при геморрагическом диатезе, кровотечениях, язвах ЖКТ, беременности, лактации.

Цена Тиклопидина – около 2000 рублей. Антикоагулянт можно заменить дешевым дженериком Ипатон.

Синкумар

Лекарственное средство предназначено для предупреждения и терапии тромбофлебитов, тромбозов, эмболических поражений. Доза устанавливается в зависимости от показаний и показателей ПТИ. Эффект наступает через 2-4 суток.

Лечение проводится под контролем протромбинового индекса и исследований мочи на гематурию. Синкумар имеет идентичные противопоказания и показания с Варфарином.

Больные отмечают, что осложнения проходят быстро и препарат переносится хорошо. Стоит Синкумар 2мг №50 от 430 до 500 рублей.

Дипиридамол

Угнетает синтез тромбоксана, что вызывает снижение вязкости крови и склеивания тромбоцитов. После применения снижается риск тромбоза, тонус сосудов головного мозга.

Эффективность лекарства усиливается при применении с ацетилсалициловой кислотой. Дипиридамол рекомендован при ишемическом инсульте, артериальных и венозных тромбозах, атеросклерозе, нарушении микроциркуляции, для профилактики тромбоэмболий.

Диприридамол противопоказан больным с тяжелыми аритмиями, предрасположенностью к рецидивирующим кровотечениям, нестабильной стенокардией, язвой желудка.

Возникающие при приеме побочные действия (диспепсия, шум в голове, сердцебиение, повышенная кровоточивость) не причиняют вред здоровью. Для профилактики тромбозов принимают по 75 миллиграммов Дипиридамола до 6 раз в сутки. На период лечения придется отказаться от кофе и чая. Напитки снижают его действие. Российский препарат стоит около 350-450 рублей.

Аспирин Кардио

Используется для разжижения крови, предотвращает формирование тромбов. В отличие от обычного Аспирина, таблетки покрыты устойчивой к кислоте пленочной оболочкой.

Лекарственное средство назначают для предупреждения тромбообразования. Доза и режим приема зависят от заболевания. Препарат может приниматься пожизненно. Аспирин Кардио обычно хорошо переносится, кровотечения, головокружения на фоне приема возникают очень редко.

Противопоказаны таблетки при язвенной болезни в стадии обострения, склонности к кровотечениям, выраженной почечной недостаточности, астме. Упаковка из 56 таблеток по 100 мг стоит около 300 рублей. Идентичен по составу и действию, но дешевле Аспекард.

Курантил

Угнетает тромбоцитарную агрегацию, стимулирует микроциркуляцию. Лекарственное средство выпускается с разным количеством действующего вещества (дипиридамола).

Стоимость зависит от содержания активного компонента. Упаковка Курантила 25мг №120 стоит около 500 рублей.

При приеме может начаться кровотечение (редко), снизиться АД, нарушиться сердцебиение. Для профилактики тромбоза принимают 225-450 мг Курантила.

Заключение

Чем заменить Ксарелто, что лучше действует, подскажет лечащий врач. Не все препараты из списка подходят для замены в сложных клинических ситуациях. При варикозе вполне подойдут дешевые аналоги с аспирином.

Одним из препаратов, который принадлежит к фармакологической группе антикоагулянтных средств, является препарат «Ксарелто». Данное лекарственное средство ингибирует фактор Ха, а он, в свою очередь, является компонентом активатора протромбина и одним из компонентов, обеспечивающих своевременное свертывание крови (такими свойствами обладают и аналоги «Ксарелто»).

На сегодняшний день осуществлялось много тщетных попыток вывести препарат, который будет обладать схожим эффектом и при этом оказывать минимум побочных действий. После множественных трудоемких усилий появился достойный аналог - препарат «Прадакса». Данное лекарственное средство - единственный заменитель, который в полной мере может применяться вместо препарата «Ксарелто». Его характеристики практически идентичны к вышеуказанному, единственное отличие - содержание действующего вещества, которым в обоих препаратах является ривароксабан.

Фармакодинамика

Все аналоги «Ксарелто» обладают подобным действием. Единственное, в чем они разнятся - количественный и качественный показатель побочных эффектов. Единственным достойным аналогом данного препарата, который имеет схожее с ним действие, является препарат «Прадакса».

Данный препарат и его российский аналог «Ксарелто» являются прямыми высокоизбирательными препаратами, которые замедляют действие фактора Ха, то есть ингибируют его. Данное лекарственное средство обладает высокой биодоступностью при приеме внутрь, поэтому энтеральный путь приема для него является основным.

Центральную роль в каскаде свертывающей системы играет активация фактора Х с последующей биотрансформацией фактора Ха с помощью внутреннего и внешнего пути коагуляции.

Показания

Как правило, аналоги «Ксарелто» и сам препарат используются в следующих ситуациях:

• Предотвращение и профилактика инсульта.
• Профилактика и купирование системной эмболии.

  (В подобных случаях данное лекарственное средство показано пациентам с фибрилляцией предсердий, которая имеет неклапанное происхождение.)

• Устранение или же профилактика закупорки глубоких вен тромбами.
• Предотвращение рецидивов тромбоэмболии легочной артерии.

Препарат «Прадакса», который является аналогом, показан также для предотвращения венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, которые перенесли операцию по замене одного из суставов нижней конечности.

Противопоказания

Любой российский аналог «Ксарелто» обладает следующими противопоказаниями (они могут отличаться, но лишь в незначительной степени):

• повышенная чувствительность или же риск проявления аллергических реакций к веществам, содержащимся в данном лекарственном средстве;
• активные кровотечения, которые имеют весомую информативность при клиническом осмотре (например, внутриполостные кровотечения или же кровоизлияния в головной мозг);

• ситуации, в которых имеется повышенный риск объемного кровотечения, например, при активных язвенных процессах в желудочно-кишечном тракте;
• лекарственная терапия препаратами, которые обладают схожими свойствами - предотвращение коагуляции;
• при использовании нефракционного гепарина в дозировке, необходимой для удовлетворительного функционирования катетера;
• различные заболевания печени, развитие которых может спровоцировать кровотечения различной этиологии;
• абсолютно все аналоги "Ксарелто" противопоказаны пациентам с почечной недостаточностью, протекающей в любой фазе;
• недостаточное содержание галактозы в организме;
• беременность и период лактации;
• также на данный препарат и различные аналоги «Ксарелто» имеется возрастное ограничение 18+.

Категория лиц, которые могут принимать данный препарат с осторожностью и под присмотром специалиста

• лечение пациентов, которые имеют повышенный риск к образованию кровотечений;
• недавно перенесенные язвенные заболевания, имеющие предрасположенность к рецидиву;
• лечение почечной недостаточности различной степени в сочетании с препаратами, повышающими содержание ривароксабана в организме пациента;
• пациенты, которым проводят терапию препаратами, способными повысить гемостаз;
• препараты, которые способны повышать уровень ривароксабана, например, противогрибковые лекарственные средства азоловой группы;
• данный препарат и аналог таблеток «Ксарелто» противопоказан больным ВИЧ-инфекцией, если незадолго они принимали различные ингибиторы протеазы этого вируса.

Употребление при беременности и кормлении грудью

На сегодняшний день точно не установлено, как влияют «Ксарелто», аналоги препарата на эффективность и безопасность лечения у беременных.

Опыты, которые проводились на животных в лабораториях, продемонстрировали выраженную токсичность действующего вещества данного препарата на организ будущей матери, так как препарат приводит к выраженной репродуктивной токсичности женского организма.

По данным лабораторных заключений, лекарство «Ксарелто», аналог, который схож с ним по фармакологическому действию, обладают способностью проникать через плаценту, поэтому данное лекарственное средство противопоказано.

Также в период применения «Ксарелто» женщинам не стоит забывать об эффективных мерах контрацепции, так как зачатие, которое сопутствует курсу данного лекарственного средства, может негативно сказаться на внутриутробном развитии плода.

Объективных суждений о том, как влияет применение данного препарата на период лактации, на данный момент не существует, но лабораторные исследования на подопытных животных говорят о том, что действующее вещество - ривароксабан - имеет способность не метаболизировать и выделяться с грудным молоком. Поэтому на время кормления грудью стоит отказаться от применения данного лекарственного средства.

Исходя из данных, предоставленных лабораторными исследованиями, можно сказать, что ривароксабан не влияет на способность половозрелого организма создавать жизнеспособное потомство у крыс, но на людях подобного рода эксперименты не проводились.

Метаболизм и пути выведения

При энтеральном приеме существуют три пути выведения, которые соответствуют трети от общего количества неметаболизированного препарата:

• выведение с мочой;
• выведение с калом;
• выведение с помощью прямой экскреции почек (в данном случае вещества практически не метаболизируют и выводятся в неизмененном виде).

Биотрансформация ривароксаба осуществляется посредством механизмов, которые не зависят от системы цитохромов.

Основные пути метаболизма - окисление морфолиновой группы и также разложение амидных связей при помощи воды.

Исследования, проводимые в пробирке, позволяют судить о том, что ривароксабан является основой для Р-гликопротеина и белка, который обеспечивает резистентность онкологического заболевания молочной железы.

Как правило, выведение метаболитов осуществляется на протяжении 5-9 часов.

Побочные эффекты

Как говорит к препарату инструкция по применению: аналоги «Ксарелто» или сам препарат следует принимать только по назначению врача. Сама инструкция подробно описывает дозировки препарата или его аналогов. Обязательно перед приемом ознакомьтесь с инструкцией!

Ниже отражены все нежелательный процессы и реакции, которые имели препарат «Ксарелто», аналоги. Цена таблеток - от 900 руб. Это недорого, если учесть, что большинство побочных действий являются исключениями из правил.

• Побочными эффектами, которые наблюдались при проверке кровеносной и лимфатической системы, являются анемия и тромбоцитемия, которые проявляются нечасто.
• Тахикардия - единственная нежелательная реакция при приеме данного препарата.
• Кровоизлияния.

Вот такие указывает противопоказания к препарату «Ксарелто» инструкция.

Аналоги данного препарата могут вызывать нарушения в работе пищеварительного тракта: кровотечения, локализированные боли, диспепсические проявления, иногда - сухость во рту.

Из-за введения ривароксабана могут наблюдаться местные реакции: повышение температуры тела, отечность в месте введения при парентеральном способе, слабость и недомогание.

Возникновению данных процессов способствуют препарат «Ксарелто», аналоги. Цена данного препарата, как правило, является стандартной для всех аптечных сетей.

Способы применения и дозировка

Детальную информацию о правильном приеме может предоставить абсолютно любая к препарату «Ксарелто» инструкция. Аналоги данного лекарственного средства в этом плане кардинально не отличаются.

Данный препарат выпускается в таблетированной форме, поэтому пилюля принимается энтеральным способом. Если пациент по каким-либо причинам не может проглотить таблетку - она может быть измельчена и смешана с подходящей жидкостью (чаем, водой).

После приема данного препарата незамедлительно должен следовать прием пищи.

Передозировка

При несоблюдении нормы приема «Ксарелто» возможна передозировка, которая, как правило, лечится симптоматически, так как данный препарат не имеет специфического антидота.

Для того чтобы уменьшить адсорбцию данного препарата в тонком кишечнике, можно использовать любой сорбент, например, активированный уголь. Также для скорейшего выведения метаболитов необходимо обеспечить форсированный диурез, который осуществляется с помощью употребления большого количества жидкости и применения диуретиков.

Цены

В зависимости от производителя, цена препарата «Ксарелто» колеблется от 899.00 руб. за 10 таблеток, в которых содержится 10 мг действующего вещества, до 1740,49 руб.

Упаковку, в которой 30 таблеток, можно приобрести за 3300,00 руб.

Самая большая упаковка содержит 100 капсул, ее стоимость составляет 8600 руб.

Ценовая политика препарата «Прадакса» зависит от количественного содержания действующего вещества в одной капсуле:

• 75 мг - 716,00 руб.;
• 110 мг - 1574,00 руб.;
• 150 мг - 1676,00 руб.

Ксарелто: доверие, основанное на практике

Ксарелто®: доверие, основанное на рандомизированных исследованиях и реальной клинической практике 1,2

Опыт практического применения Ксарелто® по 7 показаниям более чем у 18 миллионов пациентов 2,3

Ксарелто® – наиболее часто назначаемый новый пероральный антикоагулянт в мире

Ксарелто 20 мг 15 мг - официальная инструкция по применению

Регистрационный номер : ЛП-001457

Торговое наименование

Международное непатентованное название : ривароксабан

Химическое наименование : 5-Хлор-N-({(5S)-2-оксо-3--1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофенкарбоксамид

Лекарственная форма : таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав:

Одна таблетка покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Активное вещество: ривароксабан микронизированный 15 мг или 20 мг,
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая – 37,50 мг или 35,00 мг, кроскармеллоза натрия – 3,00 мг, гипромеллоза 5сР – 3,00 мг, лактозы моногидрат – 25,40 мг или 22,90 мг, магния стеарат – 0,60 мг, натрия лаурилсульфат – 0,50 мг; оболочка: железа оксид красный – 0,150 мг или 0,350 мг, гипромеллоза 15сР – 1,50 мг, макрогол 3350 – 0,50 мг, титана диоксид – 0,350 мг или 0,150 мг, соответственно.

Описание

Таблетки 15 мг: круглые двояковыпуклые таблетки розово-коричневого цвета, покрытые пленочной оболочкой; методом выдавливания нанесена гравировка: на одной стороне – треугольник с обозначением дозировки «15», на другой – фирменный байеровский крест. Вид таблетки на изломе: однородная масса белого цвета, окруженная оболочкой розово-коричневого цвета.
Таблетки 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки красно-коричневого цвета, покрытые пленочной оболочкой; методом выдавливания нанесена гравировка: на одной стороне – треугольник с обозначением дозировки «20», на другой – фирменный байеровский крест. Вид таблетки на изломе: однородная масса белого цвета, окруженная оболочкой красно-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа : прямые ингибиторы фактора Ха

Код ATX : В01AF01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Механизм действия
Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.
Активация фактора Х с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде.
Фармакодинамические эффекты
У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и хорошо коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin ® . При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.
У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin ®) через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день, и от 10 до 50 секунд у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 49-30 мл/мин), принимающих 15 мг один раз в день.
У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin ®) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд у пациентов, принимающих 15 мг два раза в день, и от 15 до 30 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день.
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest ® ; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.
Также, если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного анти-фактора Xa теста.
В период лечения Ксарелто ® проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется.
У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT электрокардиограммы под влиянием ривароксабана не наблюдалось.
Фармакокинетика
Всасывание и биодоступность
Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема дозы 10 мг высокая (80-100 %).
Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (С max) достигается через 2-4 часа после приема таблетки.
При приеме ривароксабана в дозе 10 мг с пищей не отмечено изменения AUC (площадь под кривой «концентрация – время») и С max (максимальная концентрация). Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30 до 40 %.
В связи со сниженной степенью всасывания, при приеме 20 мг натощак наблюдалась биодоступность 66 %. При приеме Ксарелто ® 20 мг во время еды отмечалось увеличение средней AUC на 39 % по сравнению с приемом натощак, показывая практически полное всасывание и высокую биодоступность.
Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Снижение в 29 % и 56 % в AUC и C max , соответственно, в сравнении с приемом целой таблетки, наблюдалось, когда гранулят ривароксабана высвобождался в дистальном отделе тонкой кишки или восходящей ободочной кишке. Следует избегать введения ривароксабана в желудочно-кишечный тракт дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции препарата.
В исследовании оценивалась биодоступность (AUC и C max) 20 мг ривароксабана, принятого внутрь в виде измельченной таблетки в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде, а также введенной через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания, в сравнении с приемом целой таблетки. Результаты продемонстрировали предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, при этом биодоступность при указанном выше приеме соответствовала таковой при приеме более низких доз ривароксабана.
Распределение
В организме человека большая часть ривароксабана (92-95 %) связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения – умеренный, V ss составляет приблизительно 50 л.
Метаболизм и выведение
При приеме внутрь приблизительно 2/3 от назначенной дозы ривароксабана подвергаются метаболизму и в дальнейшем выводятся равными частями с мочой и через кишечник. Оставшаяся 1/3 дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции.
Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.
Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости рака молочной железы).
Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в человеческой плазме, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у пожилых пациентов.
Пол/Пожилой возраст (старше 65 лет)
У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса.
У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики не обнаружено.
Масса тела
Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (различие составляет менее 25 %).
Детский возраст
Данные по этой возрастной категории отсутствуют.
Межэтнические различия
Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.
Нарушение функции печени
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у больных, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, наиболее важным следствием нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.
Ксарелто ® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечения.
У больных c циррозом печени и легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.
У больных c циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.
Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют.
Нарушение функции почек
У больных с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение экспозиции ривароксабана, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции, которая оценивалась по клиренсу креатинина.
У пациентов с почечной недостаточностью при клиренсе креатинина 80-50 мл/мин, клиренсе креатинина 49-30 мл/мин и клиренсе креатинина 29-15 мл/мин наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме крови (AUC), соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами.
Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.
У пациентов с клиренсом креатинина 80-50 мл/мин, клиренсом креатинина 49-30 мл/мин и клиренсом креатинина 29-15 мл/мин общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время вследствие действия фактора Xа также увеличивалось в 1,3, 2,2 и 2,4 раза, соответственно.
Данные о применении Ксарелто ® у пациентов с клиренсом креатинина 29-15 мл/мин ограничены, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории пациентов. Данные о применении Ксарелто ® у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов.

Показания к применению

• профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения;
• лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным веществам, содержащимся в таблетке;
• клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечные кровотечения);
• повреждение или состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения, например, имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, операции на головном, спинном мозге или глазах, внутричерепное кровоизлияние, диагностированный или предполагаемый варикоз вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или патология сосудов головного или спинного мозга;
• сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, апиксабан, дабигатран и др.), кроме случаев перехода с или на ривароксабан (см. раздел «Способ применения и дозы») или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера;
• заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечений;
• беременность и период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность у пациентов данной возрастной группы не установлены);
• почечная недостаточность (клиренс креатинина < 15 мл/мин) (клинические данные о применении ривароксабана у данной категории пациентов отсутствуют);
• врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы).

С осторожностью

С осторожностью следует использовать препарат:

• При лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в том числе при врож-денной или приобретенной склонности к кровотечениям, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонии, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, недавно перенесенной язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, сосудистой ретинопатии, бронхоэктазах или легочном кровотечении в анамнезе);
• При лечении пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 49-30 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ри-вароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия»);
• При лечении пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 29-15 мл/мин) следует соблюдать осторожность, поскольку концентрация ривароксаба-на в плазме крови у таких пациентов может значительно повышаться (в среднем в 1,6 раза), и вследствие этого они подвержены повышенному риску кровотечения;
• У пациентов, получающих лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (напри-мер, НПВП, антиагреганты или другие антитромботические средства);
• Ксарелто ® не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное ле-чение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные пре-параты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию рива-роксабана в плазме крови до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений. Азоловый противогрибковый препа-рат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влия-ние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия»).
• Пациенты с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 29-15 мл/мин) или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечений.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность
Безопасность и эффективность применения Ксарелто ® у беременных женщин не установлены. Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности.
Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плаценту Ксарелто ® противопоказан при беременности
Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения Ксарелто ® .
Грудное вскармливание
Данные о применении Ксарелто ® для лечения женщин в период грудного вскармливания отсутствуют. Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Ксарелто ® может применяться только после отмены грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»).
Фертильность
Исследования показали, что ривароксабан не влияет на мужскую и женскую фертильность у крыс. Исследований влияния ривароксабана на фертильность у человека не проводилось.

Способ применения и дозы

Внутрь. Ксарелто ® 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды.
Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка Ксарелто ® может быть измельчена и смешана с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом. После приема измельченной таблетки Ксарелто ® 15 мг или 20 мг необходимо незамедлительно осуществить прием пищи.
Измельченная таблетка Ксарелто ® может быть введена через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовать с врачом перед приемом Ксарелто ® . Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда. После приема измельченной таблетки Ксарелто ® 15 мг или 20 мг необходимо незамедлительно осуществить прием энтерального питания.
Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения
Рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в день.
Для пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина 49-30 мл/мин) рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в день.
Рекомендованная максимальная суточная доза составляет 20 мг.
Продолжительность лечения: терапия Ксарелто ® должна рассматриваться как долговременное лечение, проводящееся до тех пор, пока польза от лечения превышает риск возможных осложнений (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).

Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять Ксарелто ® и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом.
Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее.
Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА
Рекомендованная начальная доза при лечении острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг 2 раза в день в течение первых 3 недель с последующим переходом на дозу 20 мг один раз в день для дальнейшего лечения и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА.
Максимальная суточная доза составляет 30 мг в течение первых 3 недель лечения и 20 мг при дальнейшем лечении.
Продолжительность лечения определяется индивидуально после тщательного взвешивания пользы лечения против риска возникновения кровотечения Минимальная продолжительность курса лечения (не менее 3 месяцев) должна основываться на оценке, касающейся обратимых факторов риска (т.е. предшествующее хирургическое вмешательство, травма, период иммобилизации). Решение о продлении курса лечения на более длительное время основывается на оценке, касающейся постоянных факторов риска, или в случае развития идиопатического ТГВ или ТЭЛА.
Действия при пропуске приема дозы
Важно придерживаться установленного режима дозирования.
Если прием очередной дозы пропущен при режиме дозирования 15 мг два раза в день, пациент должен немедленно принять Ксарелто ® для достижения суточной дозы 30 мг. Таким образом, две таблетки 15 мг могут быть приняты в один прием. На следующий день пациент должен продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом.
Если прием очередной дозы пропущен при режиме дозирования 20 мг один раз в день, пациент должен немедленно принять Ксарелто ® и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом.
Отдельные группы пациентов
Коррекции дозы в зависимости от возраста пациента (старше 65 лет), пола, массы тела или этнической принадлежности не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Ксарелто ® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечений (см. раздел «Противопоказания»).
Пациентам с другими заболеваниями печени изменения дозировки не требуются (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»).
Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью), указывают на значимое усиление фармакологической активности препарата. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) клинические данные отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек
При назначении Ксарелто ® пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 80-50 мл/мин) коррекции дозы не требуется.
При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 49-30 мл/мин) рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в день.
При лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 49-30 мл/мин) коррекции дозы не требуется.
Имеющиеся ограниченные клинические данные демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 29-15 мл/мин). Для лечения этой категории пациентов Ксарелто ® следует применять с осторожностью.
Применение Ксарелто ® не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин (см. разделы «Противопоказания», «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»).
Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ксарелто ®
При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии следует прекратить лечение АВК и начать лечение Ксарелто ® при величине МНО ≤ 3,0.
При ТГВ и ТЭЛА следует прекратить лечение АВК и начать лечение Ксарелто ® при величине МНО ≤ 2,5.
При переходе пациентов с АВК на Ксарелто ® , после приема Ксарелто ® значения МНО будут ошибочно завышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто ® и поэтому не должно использоваться с этой целью
Переход с Ксарелто ® на антагонисты витамина К (АВК)
Существует вероятность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто ® на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что Ксарелто ® может способствовать повышению МНО. Пациентам, перешедшим с Ксарелто ® на АВК, следует одновременно принимать АВК, пока МНО не достигнет ≥ 2,0. В течение первых двух дней переходного периода должна применяться стандартная доза АВК с последующей дозой АВК, определяемой в зависимости от величины МНО. Таким образом, во время одновременного применения Ксарелто ® и АВК МНО должно определяться не ранее, чем через 24 часа после предыдущего приема, но до приема следующей дозы Ксарелто ® . После прекращения применения Ксарелто ® значение МНО может быть достоверно определено через 24 часа после приема последней дозы (см. "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия").
Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто ®
У пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто ® следует начинать за 0-2 часа до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).
Переход с Ксарелто ® на парентеральные антикоагулянты
Следует отменить Ксарелто ® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в тот момент, когда нужно было принять следующую дозу Ксарелто ® .
Кардиоверсия при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии
Лечение препаратом Ксарелто ® может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чрезпищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтной терапии, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение Ксарелто ® должно начинаться по меньшей мере за 4 часа до кардиоверсии.

Побочное действие

Безопасность Ксарелто ® оценивали в четырех исследованиях III фазы с участием 6097 пациентов, перенесших большую ортопедическую операцию на нижних конечностях (тотальное эндопротезирование коленного или тазобедренного сустава) и 3997 пациентов, госпитализированных по медицинским показаниям, получавших лечение Ксарелто ® 10 мг продолжительностью до 39 дней, а также в трех исследованиях III фазы лечения венозной тромбоэмболии, включавших 4556 пациентов, получавших либо по 15 мг Ксарелто ® два раза в день в течение 3 недель, после чего следовала доза 20 мг один раз в день, либо по 20 мг один раз в день до 21 месяца.
Кроме того, из двух исследований III фазы, включавших 7750 пациентов, были получены данные по безопасности применения препарата у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, получавших по крайней мере одну дозу Ксарелто ® на протяжении периода до 41 месяца, а также 10225 пациентов с ОКС, получивших по крайней мере одну дозу 2,5 мг (два раза в день) или 5 мг (два раза в день) Ксарелто ® в дополнение к терапии ацетилсалициловой кислотой или ацетилсалициловой кислотой с клопидогрелом или тиклопидином, длительность лечения до 31 месяца.
Учитывая механизм действия, применение Ксарелто ® может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечений может увеличиваться у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел «С осторожностью»). Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) варьируются в зависимости от локализации, интенсивности или продолжительности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка»). Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, одышкой, а также увеличением конечности в объеме или шоком, которые невозможно объяснить другими причинами. В некоторых случаях вследствие анемии развивались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди и стенокардия.
При применении Ксарелто ® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты.
Обобщенные данные о частоте нежелательных реакций, зарегистрированных для Ксарелто ® , приведены ниже. В группах, разделенных по частоте, нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их тяжести, следующим образом:
Часто: от ≥1% до <10% (от ≥1/100 до <1/10),
Нечасто: от ≥0,1% до <1% (от ≥1/1000 до <1/100),
Редко: от ≥0,01% до <0,1% (от ≥1/10000 до <1/1000),
Очень редко: <0,01% (<1/10000).
Все нежелательные реакции, возникшие в период лечения у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях III фазы
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы
Часто: анемия (включая соответствующие лабораторные параметры)
Нечасто: тромбоцитемия (включая повышенное содержание тромбоцитов)*
Нарушения со стороны сердца
Нечасто: тахикардия
Нарушения со стороны органа зрения
Часто: кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву)
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Часто: кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области желудочно-кишечного тракта, диспепсия, тошнота, запор*, диарея, рвота*
Нечасто: сухость во рту
Системные нарушения и реакции в месте введения препарата
Часто: лихорадка*, периферические отеки, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость, астению)
Нечасто: ухудшение общего самочувствия (включая недомогание)
Редко: местный отек*
Нарушения со стороны печени
Нечасто: нарушение функции печени
Редко: желтуха
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто: аллергическая реакция, аллергический дерматит
Травмы, отравления и процедурные осложнения
Часто: кровоизлияния после проведенных процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), избыточная гематома при ушибе
Нечасто: выделения из раны*
Редко: сосудистая псевдоаневризма***
Результаты исследований
Часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз
Нечасто: повышение концентрации билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы*, повышение активности ЛДГ*, повышение активности липазы*, повышение активности амилазы*, повышение активности ГГТ*
Редко: повышение концентрации конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении активности АЛТ или без него)
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Часто: боли в конечностях*
Нечасто: гемартроз
Редко: кровоизлияние в мышцы
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головокружение, головная боль
Нечасто: внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, кратковременный обморок
Нарушения со стороны почек и мочевыделительных путей
Часто: кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию**), почечная недостаточность (включая повышение уровня креатинина, повышение уровня мочевины)*
Нарушения со стороны дыхательных путей
Часто: носовое кровотечение, кровохарканье
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния
Нечасто: крапивница
Нарушения со стороны сосудов
Часто: выраженное снижение артериального давления, гематома
* регистрировались после больших ортопедических операций
** регистрировались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин < 55 лет
*** регистрировались как нечастые при профилактике внезапной смерти и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (после проведения чрескожных вмешательств).
При проведении пострегистрационного мониторинга сообщалось о случаях приведенных ниже нежелательных реакций, развитие которых имело временную связь с приемом Ксарелто ® . Оценить частоту встречаемости таких нежелательных реакций в рамках пострегистрационного мониторинга не представляется возможным.
Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, аллергический отек. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные явления были расценены как нечастые (от >1/1000 до <1/100).
Нарушения со стороны печени: холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение). В рамках РКИ III фазы такие нежелательные явления были расценены как редкие (от >1/10000 до <1/1000).
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные явления были расценены как нечастые (от >1/1000 до <1/100).
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна – синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) вследствие кровоизлияния в мышцы.
Нарушения со стороны почек и мочевыделительных путей: частота неизвестна – почечная недостаточность/острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, приводящего к гипоперфузии почек.

Передозировка

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или других неблагоприятных реакций. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.
Специфический антидот ривароксабана неизвестен. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.
Лечение кровотечений
Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить лечение данным препаратом. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.
Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, могут быть назначены специфические прокоагулянтные препараты обратного действия, такие, как факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации [Протромбиновый комплекс], антиингибиторный коагулянтный комплекс или эптаког альфа [активированный]. Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих Ксарелто ® , весьма ограничен.
Ожидается, что протамина сульфат и витамин К не оказывают влияния на противосвертывающую активность ривароксабана.
Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих Ксарелто ® . Научное обоснование целесообразности или опыт использования системного гемостатического препарата десмопрессин у пациентов, получающих Ксарелто ® , отсутствует.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия

Фармакокинетические взаимодействия
Выведение ривароксабана осуществляется главным образом посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а также – путем почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gp/Bcrp (Р-гликопротеина/белка устойчивости к раку молочной железы).
Ривароксабан не подавляет и не индуцирует изофермент CYP3A4 и другие важные изоформы цитохрома.
Одновременное применение Ксарелто ® и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса ривароксабана и, таким образом, значительно увеличить его системное воздействие.
Совместное применение Ксарелто ® и азолового противогрибкового средства кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6 раза и увеличению средней С max ривароксабана в 1,7 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамического действия препарата.
Совместное назначение Ксарелто ® и ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза в сутки), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,5 раза и увеличению средней С max ривароксабана в 1,6 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамического действия препарата. В связи с этим Ксарелто ® не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ (см. раздел «С осторожностью»).
Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и умеренный ингибитор Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC в 1,5 раза и С max ривароксабана в 1,4 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и С max и считается клинически незначимым.
Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC и С max ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и С max и считается клинически незначимым.
У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤80-50 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза в сутки) вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 1,8 раза и С max в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии. У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 49-30 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 2,0 раза и С max в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии (см. раздел «С осторожностью»).
Флуконазол (400 мг один раз в сутки), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней C max в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и С max и считается клинически незначимым.
Следует избегать одновременного применения ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.
Совместное применение Ксарелто ® и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50 % и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Уменьшение концентраций ривароксабана в плазме крови признано клинически незначимым. Сильные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью.
Фармакодинамические взаимодействия
После одновременного применения эноксапарина натрия (однократная доза 40 мг) и Ксарелто ® (однократная доза 10 мг) наблюдался суммационный эффект в отношении активности анти-фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными суммационными эффектами в отношении проб на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин натрия не изменял фармакокинетику ривароксабана (см. раздел «С осторожностью»).
В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания», «С осторожностью» и «Особые указания»).
Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между Ксарелто ® (15 мг) и клопидогрелем (нагрузочная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но в подгруппе пациентов обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее со степенью агрегации тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора (см. раздел «С осторожностью»).
После совместного применения Ксарелто ® (15 мг) и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.
Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении Ксарелто ® с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторами агрегации тромбоцитов, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения.
Переход пациентов с варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на Ксарелто ® (20 мг) или с Ксарелто ® (20 мг) на варфарин (МНО от 2,0 до 3,0) увеличивало протромбиновое время/МНО (Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина было аддитивным.
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов Ксарелто ® во время переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-Ха, PiCT и HepTest ® . Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и на ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только влияние Ксарелто ® (см. раздел "Способ применения и дозы").
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода, может быть использовано измерение величины МНО при Спромежут. ривароксабана (спустя 24 часа после предыдущего приема ривароксабана), поскольку ривароксабан оказывает минимальный эффект на этот показатель в данный период.
Между варфарином и Ксарелто ® не было зарегистрировано никаких фармакокинетических взаимодействий.
Лекарственное взаимодействие Ксарелто ® с антагонистом витамина К (АВК) фениндионом не изучалось. Рекомендуется по мере возможности избегать перевода пациентов с терапии Ксарелто ® на терапию АВК фениндионом и наоборот.
Имеется ограниченный опыт перевода пациентов с терапии АВК аценокумаролом на Ксарелто ® .
Если возникает необходимость перевести пациента с терапии Ксарелто ® на терапию АВК фениндионом или аценокумаролом, то следует соблюдать особую осторожность, ежедневный контроль фармакодинамического действия препаратов (МНО, протромбиновое время) должен проводиться непосредственно перед приемом следующей дозы Ксарелто ® .
Если возникает необходимость перевести пациента с терапии АВК фениндионом или аценокумаролом на терапию Ксарелто ® , то следует соблюдать особую осторожность, контроль фармакодинамического действия препаратов при этом не требуется.
Несовместимость
Неизвестна.
Взаимодействий не выявлено
Никаких фармакокинетических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и Р-гликопротеина) не выявлено.
Совместное применение с ингибитором протонной помпы омепразолом, антагонистом Н2-рецепторов ранитидином, антацидами алюминия гидроксидом / магния гидроксидом, напроксеном, клопидогрелем или эноксапарином не влияет на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана.
Не наблюдалось никаких клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при совместном применении Ксарелто ® и 500 мг ацетилсалициловой кислоты.
Влияние на лабораторные параметры
Препарат Ксарелто ® оказывает влияние на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest ®) в связи со своим механизмом действия.

Особые указания

Применение Ксарелто ® не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами (например, кетоконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений.
Однако, азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия ").
Препарат Ксарелто ® следует с осторожностью применять у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 49-30 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия").
У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышенной (в 1,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому, вследствие наличия указанного основного заболевания такие пациенты имеют повышенный риск развития как кровотечений, так и тромбозов. В связи с ограниченным количеством клинических данных препарат Ксарелто ® должен применяться с осторожностью у пациентов с КК 29-15 мл/мин.
Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому применение препарата Ксарелто ® не рекомендуется у таких пациентов (см. раздел "Способ применения и дозы", "Фармакокинетика", "Фармакодинамика").
За пациентами с тяжелым нарушением функции почек или повышенным риском кровотечения, а также пациентами, получающими сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами ВИЧ-протеаз, необходимо проводить тщательное наблюдение на предмет наличия признаков кровотечения после начала лечения.
Препарат Ксарелто ® , как и другие антитромботические средства, следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих повышенный риск кровотечений, в том числе:

• пациентов с врожденной или приобретенной склонностью к кровотечениям;
• пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонией;
• пациентов с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения;
• пациентов, недавно перенесших язвенную болезнь желудка и 12-перстной кишки;
• пациентов с сосудистой ретинопатией;
• пациентов, недавно перенесших внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние;
• пациентов с патологией сосудов головного или спинного мозга;
• пациентов, недавно перенесших операцию на головном, спинном мозге или глазах;
• пациентов с бронхоэктазами или легочным кровотечением в анамнезе.

Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антитромботические препараты.
У пациентов с риском развития язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки может быть назначено соответствующее профилактическое лечение.
При необъяснимом снижении гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.
Безопасность и эффективность применения препарата Ксарелто ® у пациентов с искусственными клапанами сердца не изучались, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение Ксарелто ® 20 мг (15 мг у пациентов с клиренсом креатинина 49-15 мл/мин) обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данной категории пациентов.
Препарат Ксарелто ® не рекомендуется в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у пациентов с гемодинамически нестабильной тромбоэмболией легочной артерии, а также у пациентов, которые могут нуждаться в проведении тромболизиса или тромбэктомии, поскольку безопасность и эффективность препарата Ксарелто ® при таких клинических ситуациях не установлена.
Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата Ксарелто ® следует прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства и на основании заключения врача.
Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.
Прием препарата Ксарелто ® следует возобновить после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии наличия соответствующих клинических показателей и адекватного гемостаза (см. раздел "Фармакологические свойства / Метаболизм и выведение").
При выполнении эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции у пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу.
Риск этих событий в дальнейшем повышается при применении постоянного эпидурального катетера или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск.
Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение.
Врач должен сопоставить потенциальную пользу и относительный риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов. Опыт клинического применения ривароксабана в дозировках 15 мг и 20 мг в описанных ситуациях отсутствует.
С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и эпидуральной/спинальной анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый.
Однако точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно.
Основываясь на общих фармакокинетических характеристиках, эпидуральный катетер извлекают по истечении как минимум двукратного периода полувыведения, т.е. не ранее чем через 18 часов после назначения последней дозы Ксарелто ® для молодых пациентов и не ранее чем через 26 часов для пожилых пациентов. Препарат Ксарелто ® следует назначать не ранее чем через 6 часов после извлечения эпидурального катетера.
В случае травматичной пункции назначение препарата Ксарелто ® следует отложить на 24 часа.
Данные по безопасности, полученные из доклинических исследований
За исключением эффектов, связанных с усилением фармакологического действия (кровотечений), при анализе доклинических данных, полученных в исследованиях по фармакологической безопасности, специфической опасности для человека не обнаружено.

Влияние на способность управлять автотранспортом / работать с движущимися механизмами

При применении Ксарелто ® отмечались случаи обмороков и головокружения (см. раздел «Побочное действие»). Пациентам, у которых возникают данные неблагоприятные реакции, не следует управлять автотранспортом и работать с движущимися механизмами.

Форма выпуска

Таблетки покрытые пленочной оболочкой по 15 мг и 20 мг.
При производстве на Байер АГ, Германия:
Для таблеток 15 мг: по 14 или 10 таблеток в блистеры из Ал/ПП или Ал/ПВХ-ПВДХ. По 1, 2, 3 или 7 блистеров по 14 таблеток или по 10 блистеров по 10 таблеток вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
Для таблеток 20 мг:
При производстве на Байер Хелскэр Мануфэкчуринг С.р.Л., Италия:
Для таблеток 15 мг: по 14 или 10 таблеток в блистеры из Ал/ПП или Ал/ПВХ-ПВДХ. По 1, 2 или 7 блистеров по 14 таблеток или по 10 блистеров по 10 таблеток вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
Для таблеток 20 мг: по 14 или 10 таблеток в блистеры из Ал/ПП или Ал/ПВХ-ПВДХ. По 1, 2 или 7 блистеров по 14 таблеток или по 10 блистеров по 10 таблеток вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения

При температуре не выше 30° С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Байер АГ, Кайзер-Вильгельм-Аллее, 1, 51373 Леверкузен, Германия
Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, 1, 51373 Leverkusen, Germany

Производитель

Байер АГ, Кайзер-Вильгельм-Аллее, 51368 Леверкузен, Германия
Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany
или
Байер Хелскэр Мануфэкчуринг С.р.Л., Виа Делле Гроане, 126-20024 Гарбаньяте-Миланезе (провинция Милан), Италия
Bayer HealthCare Manufacturing S.r.L., Via Delle Groane, 126-20024 Garbagnate Milanese (MI), Italy
(для упаковок № 14, 28, 98 и 100)

За дополнительной информацией и с претензиями обращаться по адресу:
107113 Москва, 3-я Рыбинская ул., д. 18, стр. 2

Механизм действия

Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.

Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор Ха является компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате эти реакции приводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Ха катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название "тромбинового взрыва". Скорость реакции связанного в протромбиназе фактора Ха увеличивается в 300 000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Ха, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Ха могут остановить "тромбиновый взрыв". Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем. У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Хa.

Фармакодинамические эффекты

У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на изменение протромбинового времени, которое тесно коррелирует с концентрацией ривароксабана в плазме крови (коэффициент корреляции 0.98), если для анализа используется набор Neoplastin ® . При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку MHO откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.

У пациентов, которым проводятся большие ортопедические операции, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin ®) через 2-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 13 до 25 сек.

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest ® ; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Ривароксабан также влияет на активность анти-фактора Ха, однако стандарты для калибровки отсутствуют.

В период лечения Ксарелто ® проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется.

У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT на ЭКГ под влиянием ривароксабана не наблюдалось.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь ривароксабан быстро всасывается; C max достигается через 2-4 ч после приема таблетки.

После приема внутрь ривароксабан всасывается быстро и почти полностью. C max достигается через 2-4 ч после приема таблетки. Биодоступность ривароксабана при приеме таблеток 2.5 мг и 10 мг высокая (80-100%) вне зависимости от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на AUC и C max при приеме препарата в дозе 10 мг. Таблетки Ксарелто ® в дозировке 2,5 мг и 10 мг можно принимать как вместе с пищей, так и натощак.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной вариабельностью, коэффициент вариабельности Cv% составляет от 30% до 40%.

Распределение

Ривароксабан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови - приблизительно 92-95%, в основном ривароксабан связывается с сывороточным альбумином. Препарат имеет средний V d - приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение

Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.

Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Всrр (белка резистентности рака молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в плазме крови, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом.

Выведение

При выведении ривароксабана из плазмы конечный T 1/2 составляет от 5 до 9 ч у молодых пациентов и от 11 до 13 ч - у пациентов пожилого возраста.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Возраст. У пациентов пожилого возраста старше 65 лет концентрация ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса.

Пол. У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.

Масса тела. Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%).

Детский возраст. Данные о фармакокинетике у детей отсутствуют.

Межэтнические различия. Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, негроидной, азиатской расы, а также латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Нарушения функции печени. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у больных, распределенных по классам в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, особо важным критическим моментом нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Т.к. этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.

Ксарелто ® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечений.

У больных циррозом печени с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых добровольцев (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1.2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.

У больных циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2.3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, указывающего на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2.6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2.1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.

Данные о применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют. Поэтому у пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени В и С по классификации Чайлд-Пью прием ривароксабана противопоказан.

Нарушения функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение экспозиции ривароксабана, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции, которая оценивалась по КК.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 50-80 мл/мин), средней (КК 30-49 мл/мин) или тяжелой степени (КК 15-29 мл/мин) тяжести наблюдалось 1.4-, 1.5- и 1.6-кратное увеличение концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC) соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1.5, 1.9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время вследствие действия фактора Ха также увеличивалось в 1.3, 2.2 и 2.4 раза соответственно.

Данные о применении Ксарелто ® у пациентов с КК 15-29 мл/мин ограничены, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории пациентов. Данные о применении ривароксабана у пациентов с КК<15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, круглые, двояковыпуклые; на одной стороне методом выдавливания нанесен треугольник с обозначением дозировки "2.5", на другой стороне логотип фирмы Байер в виде креста; на поперечном разрезе ядро белого цвета.

	1 таб.
ривароксабан (микронизированный)	2.5 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 40 мг, кроскармеллоза натрия - 3 мг, гипромеллоза 5cP - 3 мг, лактозы моногидрат - 35.7 мг, магния стеарат - 0.6 мг, натрия лаурилсульфат - 0.2 мг.

Состав пленочной оболочки: краситель железа оксид желтый - 0.015 мг, гипромеллоза 15cP - 1.5 мг, макрогол 3350 - 0.5 мг, титана диоксид - 0.485 мг.

10 шт. - блистеры (10) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (7) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (12) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (14) - пачки картонные.

Дозировка

Принимают внутрь по 2.5 мг (1 таб.) 2 раза/сут, независимо от приема пищи.

После острого коронарного синдрома рекомендуемая доза препарата Ксарелто ® составляет по 2.5 мг (1 таб.) 2 раза/сут. Пациентам также необходимо принимать ацетилсалициловую кислоту в дозе 75-100 мг/сут или ацетилсалициловую кислоту в дозе 75-100 мг/сут в сочетании клопидогрелом в дозе 75 мг/сут или тиклопидином в стандартной суточной дозе.

Проводимое лечение следует регулярно оцениваться с точки зрения соблюдения баланса между риском развития ишемических событий и риском кровотечения. Продолжительность лечения составляет 12 месяцев. Лечение может быть продлено до 24 месяцев для отдельных пациентов, поскольку данные о лечении такой длительности ограничены.

Лечение препаратом Ксарелто ® в дозе 2.5 мг следует начинать как можно раньше после стабилизации состояния пациента в ходе текущего ОКС (включая процедуры реваскуляризации). Лечение препаратом Ксарелто ® следует начинать минимум через 24 ч после госпитализации. Прием препарата Ксарелто ® в дозе 2.5 мг следует начинать тогда, когда парентеральное введение антикоагулянтов обычно прекращается.

Если прием пропущен, то следует продолжить принимать препарат в дозе 2.5 мг в следующий запланированный прием.

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетку Ксарелто ® можно измельчить или смешать с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом. Измельченную таблетку Ксарелто ® можно ввести через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовывать с врачом перед приемом Ксарелто ® . Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда.

Ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с умеренным нарушением функций печени (класс В по шкале Чайлд-Пью), указывают на значительное увеличение фармакологической активности. Для пациентов с тяжелым нарушением функций печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) клинических данных не имеется.

< 15 мл/мин.

Переход с антагонистов витамина К (АВК) на препарат Ксарелто ® : при переходе пациентов с АВК на препарат Ксарелто ® значения MHO будут ошибочно завышенными после приема препарата Ксарелто ® . MHO не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ксарелто ® , поэтому данный показатель не используется с этой целью.

Переход с терапии препарата Ксарелто ® на терапию антагонистами витамина К: существует возможность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с терапии препарата Ксарелто ® на терапию АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что во время перехода с терапии препарата Ксарелто ® на терапию АВК Ксарелто ® может способствовать повышению MHO.

У пациентов, которые переходят с терапии препарата Ксарелто ® на терапию АВК, последние следует принимать непрерывно до тех пор, пока значение MHO не составит ≥2.0. В первые 2 дня переходного периода АВК следует применять в стандартных дозах, адаптируя впоследствии дозу АВК в соответствии со значением MHO. Т.к. пациенты в этот период получают одновременно и препарат Ксарелто ® и АВК, MHO следует оценивать не ранее, чем через 24 ч (после первой дозы, но до следующего приема препарата Ксарелто ®). Таким образом, после прекращения применения препарата Ксарелто ® , MHO в качестве надежной оценки терапевтического эффекта АВК может использоваться не ранее, чем через 24 ч после последнего приема препарата Ксарелто ® .

Переход с терапии парентеральными антикоагулянтами на терапию препаратом Ксарелто ® : для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто ® следует начинать за 0-2 ч до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, в/в введения нефракционированного гепарина).

Переход с терапии препаратом Ксарелто ® на терапию парентеральными антикоагулянтами: следует отменить Ксарелто ® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в то время, когда нужно будет принимать следующую дозу препарата Ксарелто ® .

Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков до 18 лет не установлены.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Не требуется коррекция дозы Ксарелто ® в зависимости от пола, массы тела, этнической принадлежности.

Передозировка

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или других нежелательных реакций. Вследствие ограниченного всасывания ожидается формирование плато концентрации без дальнейшего повышения средней концентрации ривароксабана в плазме при применении в чрезмерных дозах 50 мг или выше.

Лечение: специфический антидот ривароксабана неизвестен. В случае передозировки Ксарелто ® для снижения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь. В связи со значительным связыванием ривароксабана с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью гемодиализа.

При возникновении осложнения в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или вообще отменить лечение препаратом. T 1/2 ривароксабана оставляет приблизительно 5-13 ч. Лечение следует подбирать индивидуально, в зависимости от тяжести и локализации кровотечения.

При необходимости можно проводить соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности (контроль кровотечения), инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарная масса или свежезамороженная плазма, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.

Если перечисленные выше меры не приводят к устранению кровотечения, можно применять специфические прокоагулянтные препараты обратного действия, такие как концентрат протромбинового комплекса, концентрат активированного протромбинового комплекса или рекомбинантный фактор VIIa. Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих Ксарелто ® , весьма ограничен.

Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на антикоагулянтную активность ривароксабана.

Опыт применения антифибринолитических препаратов (транексамовая кислота, аминокапроновая кислота) у пациентов, получающих Ксарелто ® , отсутствует. Научное обоснование целесообразности или опыт применения системных гемостатических препаратов десмопрессина и апротинина у пациентов, получающих Ксарелто ® , отсутствует.

Взаимодействие

Фармакокинетическое взаимодействие

Элиминация ривароксабана осуществляется главным образом посредством метаболизма в печени, опосредованного изоферментами CYP3A4, CYP2J2, а также путем почечной экскреции неизмененного препарата с участием P-гликопротеина/Bcrp.

Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует изофермент CYP3A4 и любые другие основные изоферменты системы цитохрома P450.

Одновременное применение препарата Ксарелто ® и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и, таким образом, значительно увеличить системное воздействие.

Одновременное применение препарата Ксарелто ® и азолового противогрибкового препарата кетоконазола (400 мг 1 раз/сут), мощного ингибитора CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.6 раза и увеличению средней C max ривароксабана в 1.7 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов Ксарелто ® .

Одновременное применение препарата Ксарелто ® с ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза/сут), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.5 раза и увеличению средней C max ривароксабана в 1.6 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата.

Другие активные вещества, угнетающие хотя бы один из путей элиминации ривароксабана, опосредованный или CYP3A4, или P-gp, вероятно, в меньшей степени будут повышать концентрации ривароксабана в плазме крови.

Кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и умеренный ингибитор Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC в 1.5 раза и C max ривароксабана в 1.4 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и C max и считается клинически незначимым.

Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC и C max ривароксабана в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и C max и считается клинически незначимым.

Флуконазол (400 мг 1 раз/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1.4 раза и увеличение средней C max в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и C max и считается клинически незначимым.

Одновременное применение препарата Ксарелто ® и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к уменьшению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение препарата Ксарелто ® с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме.

Мощные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью у пациентов после ОКС, получающих препарат Ксарелто ® по 2.5 мг 2 раза/сут.

Фармакодинамическое взаимодействие

После одновременного применения эноксапарина натрия (40 мг однократно) и препарата Ксарелто ® (10 мг однократно) наблюдался суммационный эффект подавления активности анти-фактора Ха без какого-либо дополнительного влияния на показатели свертывания (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влияет на фармакокинетику ривароксабана.

Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия клопидогрела (насыщающая доза 300 мг, за которой следует поддерживающая доза 75 мг) с Ксарелто ® (в дозе 15 мг), однако было зарегистрировано значимое увеличения времени кровотечения в подгруппе пациентов, которое не коррелировало со степенью агрегации тромбоцитов, количеством рецепторов к Р-селектину или GPIIb/IIIa.

После одновременного применения препарата Ксарелто ® (15 мг) и напроксена (500 мг) клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у некоторых пациентов возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.

В связи с повышенным риском кровотечения необходима осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами.

С осторожностью применять Ксарелто ® совместно с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и антиагрегантными средствами, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения.

Перевод пациентов с варфарина (MHO от 2 до 3) на Ксарелто ® (20 мг) или с препарата Ксарелто ® (20 мг) на варфарин (MHO от 2 до 3) увеличивал протромбиновое время/МНО (Неопластин) больше, чем при простой суммации эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), тогда как эффекты изменения АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов препарата Ксарелто ® во время переходного периода в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-фактор Ха, протромбиназо-индуцированное время свертывания и Hep Test ® . Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все анализы (в т.ч. протромбиновое время, АЧТВ, подавление активности фактора Ха и на ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект препарата Ксарелто ® .

Для оценки фармакодинамических эффектов варфарина в переходный период можно использовать показатель MHO, измеренный в момент достижения C max ривароксабана (через 24 ч после приема дозы ривароксабана), поскольку в этот момент времени ривароксабан практически не оказывает влияния на этот показатель.

Фармакокинетического взаимодействия между варфарином и препаратом Ксарелто ® не зарегистрировано.

Взаимодействие отсутствует

Фармакокинетическое взаимодействием между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и Р-гликопротеина) отсутствует.

Одновременное применение ингибитора протонового насоса омепразола, блокатора гистминовых H 2 -рецепторов ранитидина, антацида гидроксида алюминия/гидроксида магния, напроксена, клопидогрела или эноксапарина не оказывает влияния на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана.

Клинически значимого фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия при сочетанном приеме препарата Ксарелто ® и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг выявлено не было.

Влияние на лабораторные показатели

Ксарелто ® оказывает влияние на показатели свертываемости крови (протромбиновое время, АЧТВ, Hep Test ®) в связи со своим механизмом действия.

Побочные действия

Безопасность Ксарелто ® оценивали в четырех исследованиях III фазы с участием 6097 пациентов, перенесших большую ортопедическую операцию на нижних конечностях (тотальное протезирование тазобедренного сустава или тотальное протезирование коленного сустава) и 3997 пациентов, госпитализированных по медицинским показаниям, получавших лечение Ксарелто ® 10 мг продолжительностью до 39 дней, а также в 2 исследованиях III фазы лечения венозной тромбоэмболии, включавших 2194 пациента, получавших Ксарелто ® либо по 15 мг 2 раза/сут в течение 3 недель, после чего следовала доза 20 мг 1 раз/сут, либо по 20 мг 1 раз/сут с продолжительностью лечения до 21 месяца.

Кроме того, в ходе двух исследований III фазы, включавших 7750 пациентов, были получены данные по безопасности применения препарата у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, получавших, по крайней мере, одну дозу Ксарелто ® , а также 10 225 пациентов с ОКС, получавших, по крайней мере, одну дозу Ксарелто ® 2.5 мг (2 раза/сут) или 5 мг (2 раза/сут) Ксарелто ® в сочетании либо с ацетилсалициловой кислотой, либо с ацетилсалициловой кислотой с клопидогрелом или тиклопидином.

В связи с фармакологическим механизмом действия, применение препарата Ксарелто ® может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечения может повышаться у пациентов с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз.

Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) варьируют в зависимости от локализации, интенсивности или продолжительности кровотечения и/или анемии.

Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимыми отеками, одышкой или шоком, которые невозможно объяснить другими причинами. В некоторых случаях вследствие анемии развивались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди и стенокардия.

При приеме Ксарелто ® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром длительного сдавления и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Поэтому следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния пациента, получающего антикоагулянты.

Обобщенные данные о частоте побочных реакций, зарегистрированных для Ксарелто ® , приведены ниже. В группах, разделенных по частоте, нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их тяжести, следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 - <1/10); нечасто (≥1/1000 - <1/100); редко (≥1/10 000 - <1/1000).

Таблица. Все возникшие на фоне лечения нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов в клинических исследованиях III фазы (кумулятивные данные RECORD 1-4, EINSTEIN-DVT (тромбоз глубоких вен), ROCKET AF, J-ROCKET AF, MAGELLAN, ATLAS и EINSTEIN (DVT/PE/Extension)

Часто	Нечасто	Редко
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы
Анемия (включая соответствующие лабораторные показатели)	Тромбоцитемия, включая повышение количества тромбоцитов) А
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Выраженное снижение АД Гематома	Тахикардия
Со стороны органа зрения
Кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву)
Со стороны пищеварительной системы
Кровоточивость десен Желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение) Боли в животе Диспепсия Тошнота Запор А Диарея Рвота А	Сухость во рту
Общие расстройства
Лихорадка А Периферический отек Снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению)	Ухудшение общего самочувствия (включая недомогание)	Локальный отек
Со стороны печени и желчевыводящих путей
	Нарушение функции печени	Желтуха
Со стороны иммунной системы
	Аллергическая реакция Аллергический дерматит
Травмы, отравления и осложнения после манипуляций
Кровотечение после медицинской манипуляции (включая послеоперационную анемию и кровотечение из послеоперационной раны) Ушиб Выделение секрета из раны A		Сосудистая псевдоаневризма С
Со стороны результатов лабораторных и инструментальных исследований
Повышение активности печеночных трансаминаз	Повышение концентрации билирубина Повышение активности ЩФ А Повышение активности ЛДГ А Повышение активности липазы А Повышение активности амилазы А Повышение активности ГГТ А	Повышение концентрации конъюгированного билирубина (с соответствующим повышением активности АЛТ или без него)
Со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани и костей
Боли в конечностях А	Гемартроз	Кровоизлияние в мышцу
Со стороны нервной системы
Головокружение Головная боль	Внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния Обморок
Со стороны мочевыделительной и половой системы
Кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию B) Поражение почек (включая повышение креатинина крови, повышение мочевины крови)
Cо стороны дыхательных путей
Носовое кровотечение Кровохарканье
Cо стороны кожи и подкожной жировой клетчатки
Кожный зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда) Сыпь Экхимоз Кожные и подкожные кровоизлияния	Крапивница

A - наблюдались преимущественно после крупных ортопедических операций

B - наблюдались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин в возрасте <55 лет

C - наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных вмешательств)

Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших препарат, являлись кровотечения. Наиболее частыми кровотечениями (≥4%) являлись носовое кровотечение (5.9%) и желудочно-кишечное кровотечение (4.2%).

В целом у 67% пациентов, получивших, по крайней мере, одну дозу ривароксабана, развились побочные реакции, потребовавшие терапии. У приблизительно 22% пациентов, по мнению исследователей, побочные реакции были связаны с применением препарата. При применении препарата Ксарелто ® 10 мг у пациентов, подвергшихся эндопротезированию коленного или тазобедренного суставов, а также у пациентов при длительной иммобилизации во время госпитализации случаи кровотечения были отмечены приблизительно у 6.8% и 12.6% пациентов соответственно, а случаи анемии у приблизительно 5.9% и 2.1% пациентов соответственно. У пациентов, принимавших Ксарелто ® в дозе 15 мг 2 раза/сут и дальнейшем переходе на 20 мг 1 раз/сут для лечения ТГВ или ТЭЛА, или 20 мг для профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА, кровотечения были отмечены у приблизительно 22.7% пациентов, анемия встречалась приблизительно у 2.2% пациентов. У пациентов, принимавших препарат для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, частота кровотечений различной степени тяжести составила 28 на 100 человеко-лет, анемии - 2.5 на 100 человеко-лет. У пациентов, принимавших препарат с целью профилактики смерти вследствие сердечно-сосудистых причин инфаркта миокарда у пациентов после ОКС, частота кровотечений различной степени тяжести составила 22 на 100 человеко-лет, анемия встречалась у 1.4 на 100 человеко-лет.

В рамках проведения пострегистрационных наблюдательных программ сообщалось о случаях ангионевротического отека и аллергического отека, развитие которых имело временную связь с приемом Ксарелто ® . Оценить частоту встречаемости такого нежелательного эффекта в рамках наблюдательной программы не представляется возможным. В рамках рандомизированного клинического исследования III фазы такие нежелательные эффекты были расценены как нечастые (≥1/1000-≤1/100).

Показания

• профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС), протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров, в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиенопиридинами - клопидогрелом или тиклопидином.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечное кровотечение);
• заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечения, в т.ч. цирроз печени и нарушения функции печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены);
• клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <15 мл/мин) отсутствуют, поэтому применение ривароксабана у данной категории пациентов противопоказано;
• лечение ОКС при помощи антиагрегантов у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку;
• сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (в т.ч. эноксапарин, далтепарин), производными гепарина (в т.ч. фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (в т.ч. варфарин, апиксабан, дабигатран), кроме случаев перехода с или на ривароксабан или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера;
• врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, мальабсорбция глюкозы-галактозы (в связи с наличием в составе препарата лактозы).

С осторожностью следует применять препарат:

• при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в т.ч. при врожденной или приобретенной склонности к кровоточивости, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, недавно перенесенной острой язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сосудистой ретинопатии, недавно перенесенном внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии, при патологии сосудов спинного или головного мозга, после недавно перенесенной операции на головном, спинном мозге и глазах, бронхоэктазах или легочном кровотечении в анамнезе);
• при лечении пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови;
• при лечении пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 15-29 мл/мин) следует соблюдать осторожность, поскольку концентрация ривароксабана в плазме крови у таких пациентов может значительно повышаться (в среднем в 1.6 раза) и вследствие этого они имеют повышенный риск кровотечения;
• у пациентов, получающих лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (например, НПВП, антиагреганты или другие антитромботические средства);
• Ксарелто ® не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2.6 раза), что увеличивает риск развития кровотечения. Флуконазол (противогрибковый препарат азоловой группы), умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на выведение ривароксабана и может применяться с ним одновременно;
• пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечения.

Особенности применения

Применение при беременности и кормлении грудью

Эффективность и безопасность применения Ксарелто ® у беременных женщин не установлены.

Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности.

Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плацентарный барьер Ксарелто ® противопоказан при беременности.

У женщин детородного возраста Ксарелто ® следует применять только при условии применения эффективных методов контрацепции.

Эффективность и безопасность применения Ксарелто ® у женщин в период лактации не установлены. Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Ксарелто ® можно применять только после прекращения грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

Ксарелто ® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, ведущей к клинически значимому риску кровотечения. Пациентам с другими заболеваниями печени коррекция дозы не требуется.

Применение при нарушениях функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой (КК 50-80 мл/мин) или средней (КК 30-49 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы Ксарелто ® не требуется.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15-29 мл/мин) Ксарелто ® следует применять с осторожностью, т.к. ограниченные клинические данные указывают на то, что концентрация ривароксабана в плазме крови в данной популяции пациентов значительно повышена. Применение препарата Ксарелто ® противопоказано у пациентов с КК < 15 мл/мин.

Применение у детей

Противопоказание: детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены).

Применение у пожилых пациентов

Коррекция дозы в зависимости от возраста больного (старше 65 лет) не требуется.

Особые указания

Применение Ксарелто ® не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами (например, кетоконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в среднем в 2.6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений.

Однако азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно.

Влияния препарата Ксарелто ® на длительность интервала QT c выявлено не было.

Почечная недостаточность

С осторожностью следует применять Ксарелто ® у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышенной (в 1.6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому, вследствие наличия указанного основного заболевания такие пациенты имеют повышенный риск развития, как кровотечений, так и тромбозов. В связи с ограниченным количеством клинических данных препарат Ксарелто ® следует с осторожностью применять у пациентов с КК 15-29 мл/мин.

Клинических данных для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <15 мл/мин) не имеется. Поэтому у данной категории пациентов применение препарата Ксарелто ® противопоказано.

Пациентами с тяжелым нарушением функции почек или повышенным риском кровотечения, а также пациентам, получающим сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами ВИЧ-протеаз, необходимо тщательное наблюдение для выявления признаков кровотечения после начала лечения. Наблюдение может осуществляться путем проведения регулярного физикального обследования пациентов, тщательного контроля за состоянием дренажа послеоперационной раны, а также путем периодического определения гемоглобина.

Пациенты с инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе

Прием препарата Ксарелто ® в дозе 2.5 мг 2 раза/сут противопоказан у пациентов с ОКС, имеющих инсульт или ТИА в анамнезе. Было проведено исследование лишь нескольких пациентов с ОКС, имеющих в анамнезе инсульт или ТИА, поэтому данные по эффективности препарата у таких пациентов крайне ограничены.

Риск кровотечения

Ксарелто ® , как и другие противотромботические средства, следует с осторожностью применять при заболеваниях и состояниях, связанных с повышенным риском кровотечений, таких как:

• врожденные или приобретенные нарушения свертывания;
• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;
• активная желудочно-кишечная патология с язвообразованием;
• недавно перенесенная острая язва в ЖКТ;
• сосудистая ретинопатия;
• недавнее внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние;
• интраспинальные или интрацеребральные сосудистые аномалии;
• недавно проведенная хирургическая операция на головном, спинном мозге или офтальмологическая операция;
• бронхоэктазы или эпизод легочного кровотечения в анамнезе.

Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как НПВП, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антитромботические препараты.

Пациенты после ОКС, получающие препарат Ксарелто ® в сочетании с ацетилсалициловой кислотой или препарат Ксарелто ® в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином, в качестве длительного сопутствующего лечения могут получать НПВП только, если положительные эффекты лечения оправдывают имеющийся риск кровотечения.

У пациентов с риском развития язвенных поражений ЖКТ можно использовать соответствующее профилактическое лечение.

При любом необъяснимом снижении уровня гемоглобина или АД необходимо установить источник кровотечения.

Эффективность и безопасность препарата Ксарелто ® были изучены в комбинации с антиагрегантным средством ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином. Применение в составе комбинированной терапии с другими антиагрегантными средствами (например, прасугрелом или тикагрелором) не было изучено, по этой причине не рекомендовано к применению.

Спинальная анестезия

При выполнении эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции у пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу.

Риск этих событий в дальнейшем повышается при применении постоянного эпидурального катетера или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен сопоставить потенциальную пользу и относительный риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты, или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов. Эпидуральный катетер извлекают не ранее чем через 18 ч после назначения последней дозы ривароксабана. Ривароксабан следует назначать не ранее, чем через 6 ч после извлечения эпидурального катетера. В случае травматичной пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 ч.

Хирургические операции и вмешательства

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарат Ксарелто ® 2.5 мг следует прекратить, по крайней мере, за 24 ч до вмешательства, если это возможно, и на основании клинической оценки врача.

Если у пациента, которому проводится плановое оперативное вмешательство, отсутствует необходимость в антиагрегантном эффекте, применение ингибиторов агрегации тромбоцитов следует прекратить, как указано в инструкции по применению препарата, предоставляемой производителем.

Если процедуру нельзя отложить, то следует провести сравнительную оценку повышенного риска кровотечения и решить вопрос о необходимости срочного вмешательства.

Прием препарата Ксарелто ® следует возобновить после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, как только это будет возможно, при условии, что будут позволять клинические показатели и будет достигнут адекватный гемостаз.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

На фоне приема препарата отмечалось возникновение обмороков и головокружения, которые могут влиять на способность управления транспортными средствами или другими механизмами. Пациенты, у которых возникают подобные нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Запрещено при беременности

Запрещено при грудном вскармливании

Запрещен к приему детям

Можно принимать пожилым людям

Имеет ограничения при проблемах с печенью

Имеет ограничения при проблемах с почками

Ксарелто является препаратом из группы новейших оральных антикоагулянтов. Его действующее вещество – ривароксабан – является ингибитором Ха-фактора свертываемости крови. Блокирование данного фактора приводит к нарушению активации каскада белков свертываемости и к снижению коагуляционной активности плазмы крови.

Данный препарат применяется для лечения тромбоэмболической болезни, ишемии, стенокардии напряжения и покоя. В качестве вспомогательной терапии данное лекарственное средство используется у лиц с нарушением кровообращения головного мозга и мозговых структур. Более дешевыми аналогами антикоагулянта Ксарелто являются препараты нескольких фармакологических групп.

Препарат нельзя применять у пациентов с болезнями печени, например, при циррозе печени, жировом гепатозе. У таких пациентов наблюдается коагулопатия, то есть патологическая несворачиваемость крови, возникающая из-за дефицита факторов свертывания крови, которые в норме синтезируются в клетках печени (гепатоцитах).

Стандартная продолжительность лечения препаратом у послеоперационных пациентов – 35 суток. Кратность приема таблеток – 1 раз в сутки. У больных с тромбофлебитами нижних конечностей длительность курса лечения составляет 14-21 день и зависит от характера и тяжести заболевания.

Лекарственной формой данного препарата является таблетка, покрытая оболочкой. В состав одной таблетки Ксарелто входит 20 мг ривароксабана, при этом более дешевые аналоги не уступают Ксарелто по количеству действующего вещества. Эликвис наиболее близок по фармакологическому действию к Ксалерто, поскольку оба эти препарата принадлежат к фармакологической группе новых оральных антикоагулянтов (НОАК). Выпускается в дозировке 10 мг. Данное лекарство не имеет полных аналогов по составу, и представлено только в виде оригинального препарата Ксарелто.

Варфарин

Варфарин представляет собой медикаментозное средство из группы непрямых антикоагулянтов. Фармакологический эффект данного медикамента заключается в снижении эндогенного синтеза витамина К. Данный витамин необходим клеткам печени для синтеза нескольких факторов свертывания, поэтому при дефиците данного витамина коагуляционная способность крови снижается.

Основные показания к применению Варфарина:

• тромбофлебит магистральных вен нижних конечностей;
• профилактика возникновения инфаркта миокарда или тромбоэмболии легочной артерии;
• профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий;
• профилактика транзиторных ишемических атак и тромбоэмболий головного мозга.

Противопоказано использовать препарат при активном кровотечении. Варфарин не рекомендуется применять при геморрагических состояниях или состояниях, которые могут стать причиной массивного кровотечения. К таким патологиям можно отнести геморрагический васкулит, варикозно расширенные вены пищевода вследствие портальной гипертензии и цирроза печени.

Варфарин требует регулярного лабораторного контроля свертывающей функции крови. Если пациент имеет психические заболевания, алкогольную или наркотическую зависимости, либо по каким-то другим причинам невозможно контролировать коагуляционную активность крови, то необходимо воздержатся от использования Варфарина и отдать предпочтение медикаментам других групп.

Важно! На время приема данного лекарства следует прекратить употребление любых народных средств, приготовленных с использованием зверобоя. Экстракт зверобоя снижает концентрацию Варфарина в крови, тем самым ослабляя его эффект и повышая риск возникновения тромбоэмболических осложнений.

Прадакса

Прадакса – медикаментозное средство из группы прямых ингибиторов тромбина. Главное действующее вещество препарата – дабигатрана эксилат. Действующий компонент средства не имеет терапевтических свойств, поскольку это пролекарство. После приема медикамента в печени образуется активный метаболит, который уже и оказывает терапевтическое действие на организм.

Данный активный метаболит обладает следующим фармакологическим эффектом: тромбин – белок плазмы, который ответственен за превращение фибриногена в фибрин. Фибрин является нерастворимым метаболитом фибриногена и основой тромботического сгустка. Блокируя синтез тромбина, препарат снижает активность синтеза фибрина и подавляет избыточное образование тромботических сгустков в кровяном русле.

Главные показания к применению Прадаксы:

Противопоказания к применению препарата Прадакса:

1. Острая почечная недостаточность с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин.
2. Заболевания печени, которые могут сопровождаться печеночной недостаточностью.
3. Искусственные клапаны сердца. Пациенты с такими клапанами должны получать антикоагулянтную терапию за счет медикаментов из других фармакологических групп.

Способ применения – по 2 капсулы 1 раз в сутки. Длительность лечения чаще всего составляет от 28 до 35 дней. При почечной недостаточности дозу препарата необходимо корригировать в зависимости от клиренса креатинина.

Эликвис

Эликвис – средство из группы НОАК. В состав препарата входит апиксабан, который наряду с ривароксабаном является прямым блокатором Ха-фактора свертываемости крови (так называемым фактором Хагемана). Фармакологическое действие медикаментозного средства сходно с ривароксабаном, за исключением фармакокинетики. Биодоступность апиксабана несколько ниже, чем ривароксабана. В связи с этим, апиксабан используется в меньшей дозировке, а кратность приема медикамента увеличивается до 2 раз в день.

Основными показаниями к использованию Эликвиса является профилактика тромбоэмболических осложнений в послеоперационном периоде при операциях эндопротезирования крупных суставов. Также данное средство используется для вспомогательного лечения пациентов с варикозом вен нижних конечностей. Дополнительное использование Эликвиса помогает избежать таких опасных осложнений, как ТЭЛА или эмболии коронарных артерий.

Противопоказания к применению Эликвиса следующие:

1. Использование в комбинации с другими препаратами, влияющими на свертываемость. В таких случаях может усиливаться риск возникновения опасных для жизни кровотечений.
2. Заболевания печени, которые сопровождаются печеночной недостаточностью.

Продолжительность лечения лекарством зависит от характера заболевания и колеблется от 20-30 дней до 2 месяцев. Побочные эффекты от приема Эликвиса незначительны. Обычно средство хорошо переносится пациентами. В редких случаях возникают диспепсические расстройства, которые проходят по окончании курса лечения. Отмены препарата обычно не требуется .

Кардиомагнил

Кардиомагнил – это медикамент из группы антиагрегантов. Активное вещество препарата – ацетилсалициловая кислота – является нестероидным противовоспалительным препаратом, но в антиагрегантной дозировке (75-100мг) оказывает противосвертывающий эффект и при регулярном приеме снижает активность атеросклеротических процессов. В состав данного лекарства также входит гидроксид магния, который оказывает обволакивающий эффект и снижает раздражающее действие основного действующего компонента медикаментозного средства. Кардиомагнил выпускается компанией «Такеда ГмбХ».

Основные показания к применению Кардиомагнила:

Лекарство запрещено использовать при язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, поскольку ацетилсалициловая кислота может провоцировать возникновение опасных для жизни желудочно-кишечных кровотечений. Способ применения Кардиомагнила при ИБС: 1 таблетка в дозе 75 мг 1 раз в сутки. Длительность курса лечения определяется индивидуально в зависимости от лабораторных показателей свертывания.

Нежелательные реакции, которые возникают при приеме Кардиомагнила:

• диспептические расстройства – тошнота, изжога, реже диарея, рвота, боли в животе;
• в крайне редких случаях может развиваться агранулоцитоз.

Панангин

Панангин является медикаментом из группы магнийсодержащих препаратов. Основные составляющие препарата – магния аспарагинат и калия аспарагинат. Ионы магния и калия участвуют в метаболических процессах в миокарде и гладкомышечных структурах организма. Панангин используется в следующих случаях:

Побочные эффекты от приема Панангина следующие:

1. Развитие гиперкалиемии и гипермагниемии. Риск возникновения данных состояний повышается при почечной недостаточности.
2. Гиперемия лица. Наблюдается при быстром введении средства внутривенным путем, либо приеме высокой дозы пероральным путем.

Сравнительно с ривароксабаном, Панангин имеет другую фармакологическую направленность, но используется при схожих заболеваниях. Данное средство не может выступать как замена ривароксабану, а только дополнять его противосвертывающий эффект. Медикамент также можно использовать с другими веществами с антикоагулянтными свойствами.

Ацекардол

Ацекардол – представитель группы антиагрегантных препаратов. Действующим компонентом данного средства является ацетилсалициловая кислота, которая оказывает антиагрегантный эффект при приеме в дозировке 50-100мг. От Кардиомагнила отличается производителем. Еще одним отличием является отсутствие в составе гидроксида магния, который защищает слизистую желудка при регулярном приеме лекарства.

Главными показаниями к применению препарата Ацекардол являются ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения, мерцательная аритмия, атеросклероз сосудов головного мозга.

Способ применения препарата при кардиологических заболеваниях ишемического характера – 1 таблетка 1 раз в сутки в дозе 100 мг. Курс лечения определяется индивидуально лечащим врачом.

К противопоказаниям к применению данного лекарства относятся печеночная недостаточность, почечная недостаточность в фазе декомпенсации, активная фаза язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки.

В сравнении с ривароксабаном данное средство оказывает влияние на артериальный кровоток и состояние стенок артерий, в то время как ривароксабан снижает риск возникновения тромбов в венозном русле. Побочные эффекты при использовании Ацекардола в основном сводятся к диспепсии, которая проходит после отмены препарата.