Опиоиды - это все производные опия, как естественные, так и полусинтетические и синтетические. Это препараты, обладающие противоболевым действием. Они влияют на рецепторы синаптических мембран и вызывают возбуждение антиноцицептивной системы.
Опиоиды влияют на три вида рецепторов пре- и постсинаптической мембраны
- δ-рецепторы (дельта- или ОР1). Существуют эндогенные лиганды, воздействующие на эти рецепторы - лейэнкефалины и мегэнкефалины.
- κ-рецепторы (каппа- или ОР2). Стимуляция этих рецепторов подавляет выброс дофамина. Именно они отвечают за формирование синдрома отмены.
- Μ-рецепторы (мю-, ОР3). Их агонистом является эндогенный морфин и фентанил.
Основным алкалоидом опия является морфин. Синтетические производные имеют аналогичную фармакологическую активность, но состоят из других соединений.
Классификация
Классификация делит опиоидные производные на полные и частичные агонисты, антагонисты-агонисты, полные антагонисты и препараты со смешанным действием. Такое разделение обусловлено разной степенью воздействия на рецепторы.
- Агонисты максимально эффективны по отношению к рецепторам. Представители этой группы: Морфин, Метилморфин, Метадон, Фентанил, Промедол.
- Частичные агонисты -более слабые лиганды, связываются не со всеми рецепторами и не прочно. В этой группе известен один анальгетик- Бупренорфин.
- Агонисты-антагонисты возбуждают один вид рецепторов и тормозят другой. Эту группу представляют: Пентазоцин, Буторфанол, Налбуфин.
- Полные антагонисты: Налоксон.
- Смешано действующие препараты: Трамадол.
Известна дополнительная классификация, разделяющая полные агонисты на:
- производные фенантрена (морфин, метилморфин);
- производные фенилпиперидина (фентанил, промедол);
- производное фенилгептиламина (метадон).
Механизм действия опиатов.
Ноцицептивная система отвечает за восприятие значительных раздражителей, ведущих к повреждению. Главным эффектом ее стимуляции является боль. Синаптические эфементы ноцицептивной системы имеет опиоидные рецепторы. Механизм действия наркотических анальгетиков заключается в воздействии на эти рецепторы. В ответ на воздействие в синапсе синтезируется цАМФ, активируются калиевые и блокируются кальциевые каналы, калий выходит из клетки. В результате гиперполяризации порог возбудимости ноцицептивной системы возрастает. Если сила воздействия недостаточна для преодоления этого порога, то боль ощущаться не будет. Если болевой импульс все же преодолевает порог возбудимости, то боль пациент ощущает, но эмоциональная окраска ее меняется. Она терпима и не доставляет мучений. Это еще один механизм действия опиатов.
Блокада распространения импульса боли приводит к уменьшению или полному устранению болевых ощущений.
Основные представители наркотических анальгетиков.
Морфин.
Это единственное натуральное производное опия. Этот наркотический анальгетик относится к группе сильных. Основные действия, которые оказывает морфин:
- устраняет хроническую боль;
- ослабляет острые болезненные ощущения;
- улучшает психическое восприятие боли;
- уменьшает рефлекторную реакцию;
- оказывает седативное воздействие.
Отрицательным качеством, присущим морфину, является следующая за сонливостью эйфория. Степень психомоторного возбуждения зависит от того, как часто применялся препарат.
Кроме вышеперечисленного действия морфин обладает свойством угнетать дыхательный центр и снижать частоту дыхательных движений. Кроме того, анальгетик снижает давление в малом кругу кровообращения. Этот механизм действия позволяет использовать морфин при отеке легких.
Морфин снижает артериальное давление. Это действие основано на расширении периферических сосудов и снижении частоты сердечного ритма.
Важным свойством морфина является повышение тонуса гладких мышц. Поэтому запрещается использование морфина при заболеваниях, связанных с холестазом, так это может привести к гипертонусу мышц сфинктера Одди. Механизм возбуждения рвотного центра объясняет рвоту, возникающую во время или после операции с использованием морфина.
Одновременный прием морфина с барбитуратами может привести к остановке дыхания. Поэтому в качестве премедикации морфин используют непосредственно перед операцией, а барбитураты немного раньше.
В послеоперационном периоде этот анальгетик используется для седации и облегчения болей. В этом случае его рекомендуется комбинировать с атропином для того, чтобы избежать нежелательной брадикардии и реакций со стороны ЖКТ.
Максимальная доза морфина составляет 0,06 г. Антидотом для этого вещества является налорфин, оказывающий противоположное действие.
Фентанил.
Этот искусственный наркотический анальгетик относится к группе очень сильных. Он в 200-300 раз сильнее морфина. Его назначают тогда, когда другие опиоидные препараты оказываются неэффективными. Из-за своей значительной активности он сильно угнетает дыхание и кровообращение. Длительность действия препарата 3-4 часа. В отличие от морфина фентанил не оказывает седативного действия. Имеет такое же действие на гладкую мускулатуру, что и морфин, но в отличие от последнего рвота после фентанила возникает гораздо реже. Механизм воздействия на кашлевой центр исключает применение этого препарата при пневмонии, гиперпродукции мокроты и бронхитах. Основное применение фентанила на сегодняшний день – нейролептанальгезия.
Омнопон.
Это сильный наркотический анальгетик. Этот препарат состоит из смеси алкалоидов опия из ряда фенантрена и изохинолина. В него входят:
- морфин;
- метилморфин;
- тебаин;
- наркотин;
- папаверин.
Омнопон оказывает сильное обезболивающее действие, но при этом практически не воздействует на гладкие мышцы. Этот эффект обеспечивает папаверин, входящий в состав данного опиоида. Он применяется при разных видах колик.
Бупренорфин.
Бупренорфин в 30 раз сильнее морфина. Этот наркотический анальгетик частичный агонист. Его действие продолжается 6-8 часов. Возможно парентеральное, а такжек сублингвальное применение препарата. При употреблении его под язык препарат начинает действовать через 25 минут. Наркогенный потенциал этого опиата меньше, чем у морфина.
Пентазоцин.
Синтетический опиат, относящийся к агонистам-антагонистам. Активирует каппа- и дельта-рецепторы, подавляет мю-рецепторы. Умеренный по силе анальгетик Пентазоцин отличается тем, что не оказывает эйфорического действия. А в некоторых случаях после применения развивается противоположный эффект – дисфория. Применение пентазоцина не вызывает лекарственной зависимости. Не используется для обезболивания инфаркта миокарда, так как увеличивает нагрузку на сердце. Механизм заключается в создании гипертензии в легочной артерии.
Тримеперидин.
Тримеперидин – это анальгетик, более известный, как Промедол. Этот препарат широко используется в лечебной практике. Он в 4 раза слабее морфина, но в отличие от него оказывает меньшее воздействие на центр дыхания и гладкие мышцы. Он нашел применение в обезболивании родовой деятельности, различных видах колик (кишечная, почечная, печеночная).
Трамадол.
Этот препарат имеет 2 механизма действия – наркотический и ненаркотический. Он блокирует захват норадреналина и серотонина в синапсах ЦНС и, тем самым, подавляет боль. Наркогенный потенциал, воздействие на ЖКТ и дыхание низкие. Трамадол применяется для устранения родовых болей, травматических, послеоперационных болей, болевых ощущениях при коликах или, связанных с опухолью.
Метадон.
Менее сильный, сравнительно с морфином, но длительно действующий наркотический анальгетик. Развитие лекарственной зависимости происходит более медленно. Абстиненция слабовыражена в отличии от морфина (мягкая). Это свойство позволяет использовать его в целях устранения токсического действия опиатов и лечения лекарственной и наркотической зависимости, например, к героину.
Кодеин.
Самый распространенный алкалоид опия, известный также, как метилмсорфин. Он в 10 раз менее активен, чем морфин. Главным его преимуществом является постепенное, но выраженное угнетение центра, отвечающего за кашель. Это действие позволило включить его в большинство противокашлевых лекарств. Вот только некоторые их названия: Синекод, Терпинкод, Коделак, Пенталгин, Нурофен Плюс и др.
Опиоидные наркотические анальгетики противопоказаны при артериальной гипотензии, беременности, дыхательной недостаточности, черепно-мозговой травме, повышении внутричерепного давления. Антагонистом и антидотом является Налоксон
М-холиноблокаторы
Вторая группа противопаркинсонических средств - М-холиноблокаторы. Основным препаратом данной группы является Циклодол (Cyclodolum; в табл. по 0,002) - оказывает как центральный, так и периферический М-холиноблокирующие эффекты. Центральное действие реализуется снижением или устранением двигательных нарушений, связанных с поражением экстрапирамидной системы.
Циклодол наиболее эффективен для снижения ригидности и, в меньшей степени, способствует снижению акинезии, на треморные расстройства циклодол не влияет. При назначении больным циклодола следует помнить о том, что к данному препарату развивается толерантность. Побочные эффекты: сухость слизистых, тахикардия, нарушение аккомодации, снижение тонуса кишечной мускулатуры.
К этой же группе средств относят препараты норакин, тропацин, дидепил и др.
АНАЛЬГЕТИКИ, ТО ЕСТЬ ОБЕЗБОЛИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА (АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА)
Эти средства избирательно снижают, подавляют болевую чувствительность, не влияя существенно на другие виды чувствительности и не нарушая сознания (анальгезия - утрата болевой чувствительности; an - отрицание, algos - боль). Издавна врачи старались избавить больного от боли. Гиппократ 400 лет до н.э. писал: "...удаление боли есть труд божественный". Исходя из фармакодинамики соответствующих препаратов, современные обезболивающие средства подразделяют на 2 большие группы:
I-я - наркотические анальгетики или группа морфина. Данная группа средств характеризуется следующими моментами (условиями):
1) обладают сильной анальгезизирующей активностью, позволяющей использовать их как выскокоэффективные болеутоляющие средства;
2) эти средства могут вызвать наркоманию, т. е. пристрастие, лекарственную зависимость связанную с особм их влиянием на ЦНС, а также развитие болезненного состояния (абстиненции) у лиц с развившейся зависимостью;
3) при передозировке у больного развивается глубокий сон, переходящий последовательно в наркоз, кому и, наконец, заканчивающийся остановкой деятельности дыхательного центра. Поэтому они и получили свое название - наркотические анальгетики.
II-я группа средств - это ненаркотические анальгетики , классическими представителями которых являются: аспирин или ацетилсалициловая кислота. Препаратов здесь много, но все они не вызывают привыкания, т.к. обладают иными механизмами действия.
Разберем I-ю группу средств, а именно препараты группы морфина или наркотические анальгетики.
Наркотические анальгетики оказывают выраженное угнетающее влияние на центральную нервную систему. В отличии от средств, угнетающих ЦНС неизбирательно, оно проявляется анальгетическим, умеренно снотворным, противокашлевым действием, угнетающим центры дыхания. Кроме того, большинство наркотических анальгетиков вызывает лекарственную (психическую и физическую) зависимость.
Наиболее ярким представителем данной группы средств, из-за которого эта группа и получила свое название, является МОРФИН , Morphini hydrochloridum (табл. По 0,01; амп. 1% - 1 мл). Алколоид морфин выделяют из опия (греч.- opos - сок), который является застывшим, высохшим соком недозревших коробочек снотворного мака (Papaver somniferum). Родина мака - Малая Азия, Китай, Индия, Египет. Морфин свое название получил от имени древнегреческого бога сновидений Морфея, являющегося, согласно легенде, сыном бога сна Гипноса.
Морфина в опии содержится 10-11%, что составляет почти половину доли всех имеющихся в нем алкалоидов (20 алкалоидов). Применяются в медицине давно (5000 лет назад как: обезболивающее, противопоносное средство). Несмотря на осуществленный в 1952 году химиками синтез морфина, его до сих пор получают из опия, что дешевле и легче.
По химической структуре все фармакологически активные алкалоиды опия относятся либо к производным ФЕНАНТРЕНА, либо к производным ИЗОХИНОЛИНА. К алкалоидам фенантренового ряда относят: морфин, кодеин, тебаин и др. Именно алкалоиды фенантрена характеризуются выраженным угнетающим действием на ЦНС (анальгетическое, противокашлевое, снотворное и др.).
Для производных изохинолина свойственно прямое спазмолитическое действие на гладкие мышцы. Типичным изохинолиновым производным является папаверин, который никаким действием на ЦНС не обладает, но влияет на гладкую мускулатуру, особенно в состоянии ее спазма. Папаверин выступает в данном случае как спазмолитик.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА МОРФИНА
1) Действие морфина на ЦНС:
1-й эффект – морфин прежде всего оказывает анальгетическое действие или обезболивающее , при этом анальгезирующее действие оказывают дозы, существенно не изменяющие функции ЦНС.
Анальгезия, вызываемая морфином, не сопровождается смазанностью речи, нарушениями координации движений, не ослабляются осязание, виброчувствительность, слух. Болеутоляющий эффект является для морфина основным. В современной медицине это одно из самых сильных обезболивающих средств. Эффект разивается через несколько минут после иньекции. Чаще морфин вводят в/м, п/к, но можно и в/в. Действие длится 4-6 часов.
Как известно, боль складывается из 2-х компонентов:
а) восприятие боли, зависящее от порога болевой чувствительности человека;
б) психическая, эмоциональная реакция на боль.
В этой связи важно то, что морфин резко угнетает оба компонента боли. Он повышает, во-первых, порог болевой чувствительности, снижая, таким образом, восприятие боли. Анальгетическое действие морфина сопровождается чувством благополучия (эйфории).
Во-вторых, морфин изменяет эмоциональную реакцию на боль. В терапевтических дозах он может даже не полностью устранять ощущения боли, но больные воспринимают ее как нечто постороннее.
Как и каким образом осуществляет указанные эффекты морфин?
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ.
В 1975 году Hughes и Kosterlitz в нервной системе у человека и животных были открыты специфические "опиатные" рецепторы нескольких типов, с которыми взаимодействуют наркотические анальгетики.
В настоящее время выделяют 5 типов этих опиатных рецепторов: мю, дельта, каппа, сигма, эпсилон.
Именно с указанными опиатными рецепторами взаимодействуют в норме различные эндогенные (вырабатываемые в самом организме) пептиды, обладающие высокой анальгетической активностью. Эндогенные пептиды обладают очень высоким сродством (аффинитетом) к указанным опиатным рецепторам. Последние, как стало известно, расположены и функционируют в различных отделах ЦНС и в периферических тканях. В связи с тем, что эндогенные пептиды обладают высоким сродством, их в литературе еще называют по отношению к опиатным рецепторам ЛИГАНДАМИ, т. е. (от лат.- ligo - связываю) непосредственно связывающиеся с рецепторами.
Эндогенных лигандов несколько, они все являются олиго-пептидами, содержащими разное количество аминокислот и объединенными названием "ЭНДОРФИНЫ" (т. е. эндогенные морфины). Пептиды, в состав которых входит пять аминокислот, называют энкефалинами (метионин-энкефалин, лизин-энкефалин). В настоящее время это целый класс из 10-15 веществ, имеющих в составе своей молекулы от 5 до 31 аминокислоты.
Энкефалин, по Hughes, Kosterlitz - это "вещества в голове".
Фармакологические эффекты энкефалинов:
ОСНОВНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ЭНДОГЕННЫХ ОПИАТОВ
Основным эффектом, ролью, биологической функцией эндорфинов является торможение освобождения "нейромедиаторов боли" из центральных окончаний афферентных немиелинизированнных С-волокон (в том числе и норадреналина, и ацетилхолина, допамина).
Как известно, этими медиаторами боли могут быть, прежде всего, вещество Р (пептид из аминокислот), холецистокинин, соматостатин, брадикинин, серотонин, гистамин, простагландин. Болевые импульсы распространяются по С- и А –волокнам (А-дельта волокна) и поступают в задние рога спинного мозга.
При возникновении болевых ощущений в норме стимулируется особая система энкефалинергических нейронов, так называемая антиноцицептивная (антиболевая) система, выделяются нейропептиды, что оказывает тормозное действие на болевую систему (ноцицептивную) нейронов. Конечным результатом действия эндогенных пептидов на опиатные рецепторы является повышение порога болевой чувствительности.
Эндогенные пептиды очень активны, они в сотни раз активнее морфина. В настоящее время они выделены в чистом виде, но в очень небольших количествах, являются очень дорогими, пока в основном используют их в экспериментах. Но уже есть и в практике результаты. Синтезирован, например, отечественный пептид ДАЛАРГИН. Получены первые результаты, причем уже в клинике. В случае недостаточности антиноцецептивной системы (антиболевой энкефалинергической), а это бывает при чрезмерно выраженном или длительном повреждающем воздействии, болевые ощущения приходится подавлять с помощью болеутоляющих средств - анальгетиков. Оказалось, что местом действия как эндогенных пептидов, так и экзогенных наркотических средств, являются одни и те же структуры, а именно опиатные рецепторы ноцицептивной (болевой) системы. В этом плане морфин и его аналоги являются агонистами опиатных рецепторов. Отдельные эндо- и экзогенные морфины воздействуют на разные опиатные рецепторы.
В частности, морфин действует преимущественно на мю-рецепторы, энкефалины на дельта-рецепторы и т.д. ("отвечающие" за обезболивание, угнетение дыхания, снижение частоты ССС, обездвижение).
Таким образом, наркотические аналгетики, в частности морфин, играя роль эндогенных опиатных пептидов, являясь по-существу имитаторами действия эндогенных лигандов (эндорфинов и энкефалинов), повышают активность антиноцицептивной системы и усиливают тормозное ее влияние на систему боли.
Помимо эндорфинов, в этой антиноцицептивной системе функционируют серотонин и глицин, являющиеся синергистами морфина. Воздействуя преимущественно на мю-рецепторы, морфин и другие препараты этой группы преимущественно подавляют ноющую, тянущую боль, связанную с суммированием ноцицептивной импульсации, поступающей из спинного мозга по неспецифическому пути к неспецифическим ядрам таламуса, нарушая ее распространение к верхней лобной, теменной извилинам коры большого мозга (т. е. восприятие боли), а также к другим его отделам, в частности, к гипоталамусу, миндалевидному комплексу, в которых формируются вегетативная, гормональная, эмоциональная реакции на боль.
Подавляя эту боль, препараты тормозят эмоциональную реакцию на нее, в результате чего наркотические анальгетики предупреждают нарушения функции сердчено-сосудистой системы, возникновение страха, страдания, связанные с болью. Сильные анальгетики (фентанил) способны подавить проведение возбуждения и по специфическому ноцицептивному пути.
Возбуждая энкефалиновые (опиатные) рецепторы в других структурах головного мозга, эндорфины и наркотические анальгетики оказывают влияние на сон, бодроствование, эмоции, половое поведендие, судорожные и эпилептические реакции, вегетативные функции. Оказалось, что в реализации эффектов эндорфинов и морфиноподобных препаратов участвуют практически все известные системы нейромедиаторов. Отсюда и различные другие фармакологические эффекты морфина и его препаратов.
Так, 2-ой эффект морфина, успокаивающее и снотворное действие . Седативный эффект морфина выражен очень четко. Морфей - сын бога сна. Седативный эффект морфина заключается в развитии сонливости, некоторого затемнения сознания, нарушении способности логического мышления. От сна, вызванного морфином, больные легко пробуждаются. Сочетание морфина со снотворными или другими седативными средствами делает угнетение ЦНС более выраженным.
3-ий эффект - влияние морфина на настроение . Здесь влияние двоякое. У некоторых больных, а чаще у здоровых лиц после однократного введения морфина возникает чувство дисфории, беспокойства, отрицательных эмоций, нет удовольствия, снижение настроения. Как правило, это возникает у здоровых лиц, у которых нет показаний к применению морфина.
При повторном введении морфина, особенно при наличии показаний к использованию морфина, обычно развивается явление эйфории: возникает повышение настроения с чувством блаженства, легкости, положительных эмоций, приятности по всему телу. На фоне возникающей сонливости, сниженной физической активности, развивается затруднение концентрации внимания, возникает чувство безразличия к окружающему миру.
Мысли и суждения человека утрачивают логическую последовательность, воображение приобретает фантастичность, возникают яркие красочные картины, видения (мир грез, "кайф"). Утрачивается способность заниматься искусством, наукой, творчеством.
Возникновение перечисленных психотропных эффектов связано с тем, что морфин, как и другие анальгетики данной группы, прямо взаимодействуют с опиатными рецепторами, локализованными в коре большого мозга, гипоталамусе, гиппокампе, миндалевидном комплексе.
Желание испытать это состояние еще раз и является причиной возникновения психической зависимости человека от препарата. Таким образом, именно эйфория ответственна за развитие наркомании. Эйфория может наступить даже после одной иньекции.
4-ый фармакологический эффект морфина связан с его воздействием на гипоталамус . Морфин тормозит центр терморегуляции, что может приводить к резкому снижению температуры тела при отравлениях морфином. Кроме того, с влиянием морфина на гипоталамус связано также и то, что он, как и все наркотические анальгетики, стимулирует освобождение антидиуретического гормона, что приводит к задержке мочи. Кроме того, он стимулирует освобождение пролактина и соматотропина, однако задерживает освобождение лютеинизирующего гормона. Под влиянием морфина снижается аппетит.
5-ый эффект - морфин, как и все другие препараты данной группы, оказывает выраженное влияние на центры продолговатого мозга. Это действие неоднозначно, так как ряд центров он возбуждает, а ряд угнетает.
Угнетение дыхательного центра наиболее легко возникает у детей. Угнетение дыхательного центра связано со снижением его чувствительности к углекислому газу.
Морфин угнетает центральные звенья кашлевого рефлекса и обладает выраженной противокашлевой ативностью.
Наркотические анальгетики, как и морфин, могут способствовать стимуляции нейронов хеморецепторной триггерной (пусковой) зоны дна IV желудочка, вызывая тошноту и рвоту. Сам рвотный центр морфин в больших дозах угнетает, поэтому повторное введение морфина не вызывает рвоту. В этой связи применение рвотных средств при отравлении морфином бесполезно.
6-ой эффект - влияние морфина и его препаратов на сосуды. Терапевтические дозы оказывают незначительное воздействие на АД и сердце, токсические могут вызвать гипотензию. Но морфин вызывает расширение периферических кровеносных сосудов, особенно капилляров, частично за счет прямого действия и частично за счет высвобождения гистамина. Таким образом, он может вызывать покраснение кожи, повышение ее температуры, отек, зуд, потливость.
2) Влияние морфина на ЖКТ и другие гладкомышечные органы:
Влияние наркотических анальгетиков (морфина) на ЖКТ относят в основном за счет повышения ими активности нейронов центра n.vagus, и в меньшей степени за счет прямого влияния на нервные элементы стенки желудочно-кишечного тракта. В этой связи морфин вызывает сильный спазм гладкой мускулатуры кишечника, имоцекального и анального сфинктеров и одновременно снижает двигательную активность, уменьшая перистальтику (ЖКТ). Спазмогенное действие морфина наиболее выражено в области двенадцатиперстной кишки и толстого кишечника. Секреция слюны, соляной кислоты желудочного сока и секреторная активность слизистой оболочки кишечника уменьшаются. Замедляется прохождение каловых масс, возрастает всасывание воды из них, что ведет к запорам (морфинная обстипация - повышение тонуса всех 3-х групп мышц). Морфин и его аналоги повышают тонус желчного пузыря, способствуют развитию спазма сфинктера Одди. Поэтому, хотя аналгетический эффект облегчает состояние больного при желчных коликах, течение самого патологического процесса усугубляется.
3) влияние морфина на другие гладкомышечные образования:
Морфин повышает тонус матки и мочевого пузыря, мочеточников, что сопровождается "мочевой поспешностью". В то же время, сокращается висцеральный сфинктер, что при недостаточной реакции на позывы из мочевого пузыря ведет к задержке мочи.
Морфин повышает тонус бронхов и бронхиол.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МОРФИНА
1) Острые боли, угрожающие развитием болевого шока. Примеры: тяжелая травма (переломы трубчатых костей, ожог), облегчение послеоперационного периода. В этом случае морфин используется как обезболивающее, противошоковое средство. С этой же целью морфин используют при инфаркте миокарда, эмболии легочной артерии, остром перикардите, спонтанном пневмотораксе. Для облегчения внезапно появившейся боли морфин вводят в/в, что быстро уменьшает риск развития шока.
Кроме того, морфин как анальгетическое средство используют при коликах, например, кишечных, почечных, печеночных и т.д. Однако четко нужно помнить, что в данном случае морфин вводят вместе со спазмолитиком атропином, и только тогда, когда врач точно уверен в правильности диагноза.
2) Хронические боли у безнадежных умирающих больных с гуманной целью (пример: хосписы - больницы для безнадежных онкологических больных; прием по часам). Вообще-то хронические боли являются противопоказанием к использованию морфина. Только у безнадежных, умирающих опухоленосителей, обреченных введение морфина является обязательным.
3) Как средство премедикации во время наркоза, до наркоза, т. е. в анестезиологии.
4) Как противокашлевое средство при кашле, угрожающем жизни больного. По данному показанию морфин назначают например, при обширных операциях, травмах грудной клетки.
5) При острой левожелудочковой недостаточности, т. е. при сердечной астме. В данном случае эффект обусловлен снижением возбудимости ЦНС и патологической одышки. Он вызывает расширение периферических сосудов, вследствие чего происходит перераспределение крови из системы легочных артерий в расширенные периферические сосуды. Это сопровождается уменьшением кровотока и снижением давления в легочной артерии и ЦВД. Таким образом снижается работа сердца.
6) При остром отеке легких.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ МОРФИНА
Широта фармакологических эффектов морфина обусловливает и его многочисленные побочные реакции. Это, прежде всего, дисфория, запор, сухость во рту, затуманенность мышления, головокружение, тошнота и рвота, угнетение дыхания, головная боль, повышенная утомляемость, парестезии, брадикардия. Иногда встречаются непереносимость в виде тремора и бреда, а также аллергических реакций.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МОРФИНА
Абсолютных нет, но есть целая группа относительных противопоказаний:
1) ранний детский возраст (до 3-х лет) - опасность угнетения дыхания;
2) у беременных женщин (особенно в конце беременности, во время родов);
3) при самых различных видах дыхательной недостаточности (эмфизема легких, при бронхиальной астме, при кифосколиозе, ожирении);
4) при тяжелых травмах головы (повышение внутричерепного давления; в этом случае морфин еще более повышая внутричерепное давление, вызывает рвоту; рвота, в свою очередь, повышает внутричерепное давление и так формируется порочный круг).
В нашей стране создан на базе морфина очень мощный анальгетик с длительным действием,- МОРФИЛОНГ . Он представляет собой новое лекарственное средство, содержащее морфина гидрохлорид и узкофракционированный поливинилпирролидон. Морфилонг в результате приобретает большую продолжительность действия (22-24 часа его болеутоляющий эффект) и большую интенсивность эффекта. Менее выражены побочные эффекты. В этом его преимущество перед морфином (по продолжительности в 4-6 раз превышает продолжительность действия морфина). Используют в качестве болеутоляющего пролонгированного средства:
1) в послеоперационном периоде;
2) при резко выраженном болевом синдроме.
ОМНОПОН (Omnoponum в амп. по 1 мл - 1% и 2% раствор). Омнопон представляет собой новогаленовый препарат опия в виде смеси 5-ти алкалоидов опия. Он содержит 48-50% морфина и 32-35% других алкалоидов как фенантренового, так и изохинолинового ряда (папаверин). В этой связи омнопон обладает меньшим спазмогенным действием. В принципе фармакодинамика омнопона аналогична таковой морфина. Однако используют омнопон все равно вместе с атропином. Показания к применению практически те же.
Помимо морфина, омнопона в медицинской практике нашли применение многие синтетические и полусинтетические препараты. Эти препараты были созданы с 2-мя целями:
1) чтобы избавиться от плантаций мака;
2) чтобы не формировалось у больных пристрастие. Но эта цель не удалась, так как у всех наркотических анальгетиков общие механизмы действия (через опиатные рецепторы).
Значительный интерес представляет ПРОМЕДОЛ , являющийся синтетическим препаратом, производным пиперидина. Promedolum (табл.- 0,025; амп. по 1 мл - 1% и 2% раствор). По обезболивающей активности уступает морфину в 2-4 раза. Продолжительность действия 3-4 часа. Реже вызывает тошноту и рвоту, в меньшей степени угнетает дыхательный центр. В отличие от морфина промедол снижает тонус мочеточников и бронхов, расслабляет шейку матки и немного усиливает сокращения стенки матки. В связи с этим промедолу отдается предпочтение при коликах. Кроме того, он может применяться во время родов (по показаниям, так как в меньшей степени, чем морфин, угнетает дыхание плода, а также расслабляет шейку матки).
В 1978 году появился синтетический анальгетик - МОРАДОЛ , являющийся по химической структуре дериватом фенантрена. Аналогичным синтетическим препаратом является ТРАМАЛ. МОРАДОЛ (буторфанол тартрат) при в/м и в/в введении обеспечивает высокую степень аналгезирующей эффективности, при этом аналгезия наступает быстрее, чем при введении морфина (через 30-60 минут, морфин - через 60 минут). Действие длится 3-4 часа. Вместе с тем, у него существенно меньше побочных эффектов и главное очень низкий риск развития физической зависимости даже при длительном использовании, так как морадол редко вызывает эйфорию (действует приемущественно на другие опиатные рецепторы-дельта). Кроме того, ограниченно угнетает дыхание, даже в больших дозах. Используют: по тем же показаниям, что и морфин, но в случае с длительной необходимостью применения. В терапевтических дозах не угнетает дыхательный центр, безопасно для матери и плода.
Другой синтетический представитель производных пиперидин-фенантрена ФЕНТАНИЛ . Фентанил обладает очень высокой анальгетической активностью, превосходит по активности морфин (в 100-400 раз). Отличительной особенностью фентанила является кратковременность вызываемого им обезболивания (20-30 минут). Эффект развивается через 1-3 минуты. Поэтому фентанил применяют для нейролептанальгезии совместно с нейролептиком дроперидолом (таломонал).
Такой вид анальгезии используют тогда, когда больной должен быть в сознании, например, при инфаркте миокарда. Сама форма обезболивания очень удобна, так как больной не реагирует на болевое раздражение (анальгезирующий эффект) и с полным безразличием относится ко всему происходящему (нейролептический эффект, складывающийся из суперседативного и сильного транквилизирующего).
Особняком стоит алкалоид опия КОДЕИН (Codeinum в табл. по 0,015). Как анальгетик значительно слабее морфина. Имеет более слабое сродство к опиатным рецепторам. Противокашлевое действие кодеина слабее, чем у морфина, однако вполне достаточное для практики.
Достоинства кодеина:
1) в отличие от морфина хорошо всасывается при приеме внутрь;
2) кодеин меньше угнетает дыхание;
3) меньше вызывает сонливость;
4) обладает меньшей спазмогенной активностью;
5) к кодеину медленнее развивается зависимость.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ КОДЕИНА:
1) при сухом, саднящем, непродуктивном кашле;
2) второй этап борьбы с хронической болью у онкобольного (ВОЗ), согласно трехступенчатой схемы. Кодеин (50-150 мг через 5 часов) плюс ненаркотический анальгетик, плюс вспомогательные средства (глюкокортикоиды, антидепрессанты, противосудорожные, психотропные и др.).
ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ МОРФИНОМ И МОРФИНОПОДОБНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ
Острое отравление морфином может произойти при передозировке препарата, а также при случайном приеме больших доз у больных с привыканием. Кроме того, морфин может быть использован с суицидальной целью. Для взрослых летальная доза составляет 250 мг.
При остром отравлении морфином клиническая картина характерна. Состояние больного очень тяжелое. Развивается вначале сон, переходящий в стадию наркоза, далее комы, ведущей к параличу дыхательного центра.
Клиническая картина складывается прежде всего из угнетения дыхания, его урежения. Кожа бледная, холодная, цианотичная. Отмечается понижение температуры тела и мочеотделения, в конце отравления - снижение АД. Развивается брадикардия, резкое сужение зрачка (точечный размер зрачка), в конце от гипоксии зрачок расширяется. Смерть наступае вследствие угнетения дыхания или шока, отека легких и вторичной инфекции.
ЛЕЧЕНИЕ больных с острым отравлением морфином строится на тех же принципах, что и лечение острой интоксикации барбитуратами. Меры помощи выделяют специфические и неспецифические.
СПЕЦИФИЧЕСКИЕ МЕРЫ ПОМОЩИ связаны с введением специфических антагонистов морфина. Наилучший антагонист - это НАЛОКСОН (наркан). У нас в стране налоксона практически нет, а потому чаще используют частичный антагонист - НАЛОРФИН.
Налоксон и налорфин устраняют влияние морфина и его препаратов на опиатные рецепторы и восстанавливают нормальную функцию ЦНС.
Налорфин, частичный антагонист морфина, в чистом виде (монопрепарат) действует как морфин (вызывает анальгетический эффект, но слабее, угнетает дыхание, дает брадикардию, суживает зрачки). Но на фоне веденного морфина налорфин проявляет себя как его антагонист. Налорфин обычно применяют в/в в дозе от 3 до 5 мг, при необходимости повторяя инъекции через 30 минут. Эффект его буквально возникает на "кончике иглы" - в течение первой минуты введения. При передозировке этих средств у отравленного морфином может быстро развиться синдром отмены.
НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ МЕРЫ ПОМОЩИ связаны с удалением невсосавшегося яда. Причем промывание желудка нужно делать даже при парентеральном введении морфина, так как происходит частичное его выделение слизистой ЖКТ в просвет кишечника. Необходимо согревание больного, если возникают судороги, используют противосудорожные.
При глубоком угнетении дыхания производят искусственную вентиляцию легких.
ХРОНИЧЕСКОЕ ОТРАВЛЕНИЕ МОРФИНОМ, как правило, связано с развитием к нему зависимости. Развитие пристрастия, наркомании закономерно сопровождается повторным введением наркотических анальгетиков. Различают физическую и психическую зависимость.
Проявлением сформировавшейся ФИЗИЧЕСКОЙ ЗАВИСИМОСТИ от наркотических анальгетиков является возникновение синдрома отмены или абстиненции при прекращении повторного введения морфина. Абстинентный синдром слагается из ряда характерных признаков: через 6-10-12 часов после последней инъекции морфина у морфиниста возникают ринорея, слезотечение, страшная зевота, озноб, появляется гусиная кожа, гипервентиляция, гипертермия, мидриаз, мышечные боли, рвота, диарея, тахикардия, слабость, потливость, расстройства сна, галлюцинации, тревожность, беспокойство, агрессивность. Эти симптомы продолжаются в течение 2-3 суток. Для предупреждения или ликвидации этих явлений наркоман готов пойти на все, даже на преступление. Постоянный прием препарата приводит человека к физической и психической деградации.
Механизм развития абстиненции связывают с тем, что наркотические анальгетики, активируя опиатные рецепторы по принципу обратной связи (как в эндокринологии), тормозят освобождение, а может быть и синтез эндогенных опиатных пептидов, постепенно заменяя их активность. В результате отмены анальгетиков возникает недостаточность и вводимого ранее анальгетика и эндогенного пептида. Развивается синдром абстиненции.
Ранее физической зависимости развивается психическая зависимость. Основой возникновения психической зависимости являются эйфория, седативный эффект и индифферентное отношение к беспокоящим человека воздействия внешней среды. Кроме того, повторное введение морфина вызывает очень приятные для морфиниста ощущения в брюшной полости, ощущения необычного тепла в эпигастральной области и нижней части живота, напоминающие таковые при интенсивном оргазме.
Помимо психической и физической зависимости имеется 3-ий признак наркомании - развитие толерантности, устойчивости, привыкания. В этой связи наркоман все время вынужден повышать дозу анальгетика.
Лечение зависимости к морфину принципиально не отличается от лечения зависимости к алкоголю или барбитуратам. Лечение наркоманов осуществляют в специальных учреждениях, но результаты пока не обнадеживают (единицы процентов). Часты развитие синдрома лишения (абстиненции), рецидивы пристрастия.
Нет ни одного специального средства. Используют общеукрепляющие, витамины. Легче профилактировать наркоманию, чем лечить. Опасность развития наркомании и является главной причиной ограничения применения данных препаратов в медицине. Из аптек их отпускают только по специальным рецептам, препараты хранятся по списку "А".
Пока оно имеет кодовое название АТ-121. Препарат может произвести революцию в анестезиологии. Вещество уже прошло испытания на животных, включая высших приматов, и показало впечатляющие результаты. Когда лекарство может поступить в продажу?
AT-121 — новое обезболивающее в 100 раз сильнее морфия и не вызывает зависимости, которая является главной проблемой. Как пишет ВВС , разработка американских ученых может произвести настоящую революцию в анестезиологии. Вещество уже прошло испытания на животных, включая высших приматов, и показало впечатляющие результаты.
Оно не только блокирует боль, но и лечит опиоидную зависимость. У макак обезболивающий эффект AT-121 был сравним с применением морфия уже при дозировке в 100 раз меньше. При этом он не только не вызывал привыкания, но и снижал уровень наркотической зависимости у животных, приученных к приему опиоида оксикодона.
В ходе опытов над обезьянами новое вещество даже в больших дозах не приводило к затруднению дыхания подопытных и не вызывало проблем с сердечной деятельностью.
Надежда Осипова профессор, доктор медицинских наук «Мы с удовольствием бы испытали этот новый препарат. Может быть, это действительно что-то особенное с точки зрения рецептурного аппарата, вот, на что он действует. Конечно, гениальным был бы тот человек, который смог бы такое средство фармакологическое изобрести, но трудно себе представить, потому что природа не зря создала вот эту опиоидную систему, которая может человека надежно прикрыть от боли. А все остальные могут прикрыть только от некоторых аспектов, связанных с болью».
В России с нетерпением ждут появления этого препарата, однако он пока находится на стадии испытаний, поэтому появится в стране в лучшем случае через пять лет, прокомментировал ситуацию глава ГБУ НИИ Организации здравоохранения Москвы Давид Мелик-Гусейнов:
директор ГБУ НИИ Организации здравоохранения и медицинского менеджмента «На самом деле, мы очень трепетно отслеживаем историю с клиническими исследованиями этого нового препарата, пока он идет под кодовым наименованием. То есть наименование, состоящее из букв и цифр, а потому как еще эта разработка не стала коммерциализированной, то есть она еще не вышла в рыночное обращение. Но то, что мы видим на этапе доклинических исследований, исследований, которые проводятся на животных, препарат действительно себя очень хорошо зарекомендовал. Во-первых, и по объему дозировки, то есть доза значительно меньше, чем при использовании обезболивающих средств других категорий, и по терапевтическому эффекту такой же по силе эффект, как, допустим, при использовании морфина, отсутствие привыкания, отсутствие каких-то серьезных побочных явлений. И это все вселяет определенные надежды, что когда препарат начнут испытывать на людях, а скорее всего, этот этап клинических исследований начнется в ближайшее время, хочется верить, что все эти свойства, которые сейчас препарат показывает на животных, сохранятся, и в какое-то время препарат, в том числе, появится в России. Но ждать этого придется достаточно долго. В лучшем случае препарат, если все пойдет успешно, появится в системе снабжения через пять лет».
Как сообщает ВВС, в Соединенных Штатах более 2 млн человек злоупотребляют медицинскими опиоидами. В 2017 году министр здравоохранения США объявил чрезвычайное положение, чтобы обуздать национальный опиоидный кризис.
Препарат получил название АТ-121. Ученые разработали его в попытках отыскать молекулу, которая воздействовала на важные рецепторы головного мозга - М-опиоидные рецепторы, на который влияют обезболивающие и опиоиды, и рецепторы ноцицептина, отвечающие за чувство привыкания и химической зависимости.
Таким образом, препарат, способный воздействовать на оба рецептора, может облегчать боль, не вызывая привыкания.
Мы разработали AT-121, совмещающий оба действия в приемлемом балансе в одной-единственной молекуле, что, по нашему мнению, - лучшая фармацевтическая стратегия, нежели прием двух препаратов одновременно, - сказал фармаколог Мей-Чуань Ко из Университета Уэйк-Форест.
Ученые провели испытания препарата на макаках-резусах. Результаты впечатлили исследователей. Оказалось, что АТ-121 дает тот же обезболивающий эффект, что и морфий, но при дозах, меньших в 100 раз. Кроме того, препарат снижает зависимость от других обезболивающих.
Это соединение оказалось эффективным в предупреждении потенциального злоупотребления рецептурными опиоидами - подобно тому, как бупренорфин используется в заместительной терапии при героиновой зависимости, - поэтому мы надеемся, что его можно будет использовать при лечении как боли, так и злоупотребления опиоидами, - рассказал Ко.
Испытаний препарата на людях пока не проводилось, поэтому нет никаких гарантий, что АТ-121 окажется настолько же эффективен для человека. Если такие испытания окажутся успешными, препарат ждет большое будущее в медицине. Особенно с учетом того, что АТ-121 даже в больших дозах не вызывает осложнений дыхания или проблем с сердцем.
По словам психотерапевта Александра Федоровича, исследование американских ученых пока что слишком похоже на сказку.
В мире фармацевтики периодически появляются такие идеи найденного чудо-лекарства от всех болезней, которое не вызывает никакой зависимости и всегда работает идеально. Я думаю, что это как раз такой случай, - утверждает Федорович.
Он отметил, что, так как препарат пока не прошел никаких клинических испытаний, говорить что-либо о его эффективности еще нельзя.
Пока что это только фантазии. Да, если у макак препарат не вызвал привыкания, еще не значит, что на людей он будет действовать также. Мы сможем судить об этом препарате только после того, как он пройдет клинические испытания, а на это уйдет как минимум 10, а то и 20 лет, - сказал эксперт.
Александр Федорович прокомментировал также и способность АТ-121 снижать у человека зависимость от других препаратов.
На самом деле это звучит как бред. В свое время для борьбы с героиновой зависимостью был придуман метадон, на который народ совершенно благополучно сел. Это сильнейший наркотик, но поняли это только спустя 20 лет после того, как предложили его в качестве лекарства. А на рубеже XIX-XX веков для этих целей использовали кокаин. Все эти фантазии перестанут быть таковыми только по итогам всех возможных клинических испытаний, - заключил Федорович.
Морфин
Морфин - основной представитель группы наркотических анальгетиков, с которым сравнивают все остальные (доза морфина 10 мг для человека с массой тела 70 кг является единицей для сравнения).
Морфин - белый порошок, плохо растворимый в воде и спирте. Он оказывает сильное болеутоляющее действие. При введении в вену взрослому в 1% растворе 1 мл через 5-10 мин больной перестает чувствовать боль, у него появляется сонливость, а иногда легкая эйфория; дыхание становится глубоким, ровным; пульс несколько уменьшается. У некоторых больных появляются тошнота и рвота. Морфин угнетает кашлевой рефлекс, ослабляет перистальтику желудка и кишечника, вызывает спазм сфинктера Одди. Он значительно усиливает действие анестетиков - ингаляционных и внутривенных. Характерным осложнением при применении морфина является угнетение дыхания, особенно у больных пожилого и старческого возраста, в состоянии кахексии.
Морфин применяют при анестезии и реанимации перед операцией, во время обезболивания и в послеоперационном периоде в комбинации с различными анестетиками и релаксантами с учетом противопоказаний (сильном истощении, нарушении дыхания, в старческом возрасте, острой почечной недостаточности). Разовая доза - 0,02 г, суточная - 0,05 г. Выпускают в ампулах или тюбиках-шприцах (1% раствор - 1 мл). Возможность развития наркомании, угнетение дыхания и создание более безопасных препаратов в последние годы ограничили применение морфина.
Омнопон
Омнопон примерно в 2 раза слабее морфина по анальгетическому эффекту. Его введение нередко сопровождается рвотой. Применяют перед операцией и после нее (1-2% раствор по 1 мл). Выпускают в ампулах в 1-2% растворе по 1 мл. Хранят по списку А.
Промедол
Наибольшее распространение во время анестезии получил промедол - синтетический препарат, по наркотическому эффекту в 2-4 раза слабее морфина. Но при этом он меньше угнетает дыхательный центр, возбуждает рвотный и блуждающий нервы, оказывает умеренное влияние на гладкую мускулатуру внутренних органов.
Промедол применяют в премедикации под кожу по 1-2 мл 1-2% раствора за 40 мин до наркоза. Продолжительность действия - 30-40 мин. Его также широко используют во время наркоза в сочетании с ингаляционным и внутривенными анестетиками, в послеоперационном периоде. Высшая разовая доза парентерально - 0,04 г, суточная - 0,16 г. Выпускают в ампулах- 1-2 % раствор по 1 мл. Хранят по списку А.
Фентанил
Фентанил - производное пиперидина, нашел самое широкое применение в анестезиологии потому, что его анальгетический эффект превосходит эффект морфина в 100 раз, а срок действия ограничен 20-30 мин. После внутривенного введения 0,05-0,1 мг (1-2 мл) аналгезия наступает через 1-3 мин, после внутримышечного - через 3-10 мин. Фентанил применяют вместе с дроперидолом для нейролептаналгезии. Он входит в состав препарата «таламонал». Фентанил применяют в сочетании с транквилизаторами (атаралгезия), внутривенными и ингаляционными анестетиками, при многокомпонентном обезболивании. В реаниматологии его обезболивающий эффект используют при стенокардии, инфаркте миокарда и легкого.
Однако следует учитывать, что фентанил может угнетать дыхание. При его быстром введении в вену могут наблюдаться ригидность мышц грудной клетки, бронхоспазм, брадикардия. Выпускают в ампулах или флаконах в 0,005% растворе по 2-5 мл. Хранят по списку А.
Пиритрамидин (дипидолор)
Пиритрамидин дает быстрый сильный обезболивающий эффект, в 2 раза превосходящий морфин. Особенностью действия этого препарата является меньшее угнетение дыхания. Его применяют для атаралгезии, в послеоперационном периоде. Доза 15 мг внутривенно действует 3-5 ч. Выпускают в ампулах по 2 мл, содержащих 15 мг. Хранят по списку А.
Пентазоцин (лексир, фортрал)
Пентазоцин - по анальгетическому эффекту равен морфину, но при этом меньше угнетает дыхание, изменяет гемодинамику, реже вызывает рвоту и парез желудочно-кишечного тракта.
Следует учитывать, что этот препарат нельзя смешивать с барбитуратами в одном шприце. Внутривенно применяют 30 мг, внутримышечно 30-60 мг. Пентазоцин применяют для вводного наркоза и в послеоперационном периоде. Выпускают в ампулах по 30 мг в 1 мл. Хранят по списку А.
Налорфин
Антагонистом наркотических анальгетиков является налорфин, его вводят в 0,5% растворе по 1-2 мл. Он по химическому составу близок к морфину, но его отличие обеспечивает конкурентный эффект, который проявляется как снятие угнетения дыхания, позыва к рвоте, аритмии, аналгезии. При самостоятельном применении налорфин дает анальгезирующий эффект, вызывает эйфорию, абстиненцию, но в значительно меньшей степени, чем морфин. Налорфин выпускают в ампулах (0,5% раствор -1 мл).
Налоксон
Налоксон - антагонист анальгетиков без морфиноподобных свойств. При внутривенном введении 0,1-0,2 мг взрослому действие проявляется через 2-4 мин. Его применяют при постнаркозной депрессии, вызванной морфином, промедолом, фентанилом, дипидолором. Налоксон снимает угнетение дыхания, уменьшает анальгетический эффект. У некоторых больных отмечается повышенная индивидуальная чувствительность к нему. Выпускают в ампулах по 1 мл, содержащих 0,4 мг/мл и в ампулах по 2 мл - 0,02 мг/мл. Хранят по списку А.