21. Иммунотропные средства (определение, классификация). Виды иммунотерапии. Средства, применяемые при гипоиммунных состояниях: классификация, механизмы действия, показания к применению. Особенности иммуномодуляторов. Средства, применяемые при гипериммунных состояниях: классификация, механизм действия, показания к применению. Осложнения при длительном назначении иммунодепрессантов (иммуносупрессоров).

Иммунотропными называют средства, которым свойственно прямое или опосредствованное влияние на деятельность иммунной системы. В широком понимании к иммунотропным препаратам можно отнести практически все известные на сегодня средства, поскольку иммунная система является высокочувствительной и всегда определенным образом реагирует на введение тех или иных веществ. Однако на практике под собственно иммунотропными препаратами понимают лишь те средства, основной фармакологический эффект которых непосредственно связан с влиянием на иммунные процессы.Сегодня нет унифицированной классификации иммунотропных препаратов.

Классификация иммунотропных препаратов.

I. Препараты бактериального происхождения Лизаты микроорганизмов: бронхо-мунал, рибомунил, ВП-4(вакцина поликомпонентная), биостим, ИРС-19, имудон, солкоуровак, рузам,
Флонивин-БС, сальмозан, продигиозан, пирогенал

II. Препараты растительного происхождения:

Элеутеракокк, китайский лимонник, жень-шень, боярышник, левзея, эхинацея, иммунал

III. Мед и продукты пчеловодства : прополис, маточное молочко

IV. Гормоны, цитокины и медиаторы

1. препараты тимуса Природного происхождения: тактивин, тималин
Тимотропин, Синтетические препараты: тимоген, имунофан

2. препараты костного мозга Природного происхождения: миелопид, Синтетические препараты: cерамил

3. интерфероны Природного происхождения:интерферон лейкоцитарный, лейкинферон, Рекомбинантные препараты: реальдерон,
реаферон, интрон А, виферон

4. индукторы выработки интерферона Природного происхождения: саврац, рогасин, Мегасин, кагоцел, гозалидон, ридостин, ларифан

Синтетические препараты: циклоферон, амиксин, полудан, полигуацил, амплиген

5. интерлейкины: беталейкин, ронколейкин

6. моноцито-гранулоцито-макрофагальные колониестимулирующие факторы: лейкомакс, граноцит, нейпоген, лейкоцитарный трансфер-фактор

7. фактор некроза опухоли

V. Производные полиэтиленпиперазина: полиоксидоний

VI. Препараты, содержащие нуклеиновые кислоты

Природного происхождения: нуклеинат натрия,Зимозан. Синтетические препараты: метилурацил,Пентоксил

VII. Сульфонопиримидиновые производные: диуцифон

VIII. Производные имидазола : левамизол

IX. Производные аминофталгидразида: галавит

X. Иммуноглобулины: иммуноглобулин человека нормальный, иммуноглобулин человека, донорский, иммуноглобулин человека для в/в введения, актогамм, цитотект, интраглобин, иммуноглобулин противоаллергический

XI. Моноклональные антитела : антитела против IgE (omalizumab), антитела к фактору некроза опухоли - альфа (infliximab)

XII. Иммунодепрессанты : циклоспорин, антилимфоцитарный глобулин, тимодепрессин

ВИДЫ ИММУНОТЕРАПИИ
Иммунокоррегирующая терапия - это лечебные мероприятия, направленные на регуляцию и нормализацию иммунных реакций. С этой целью применяются различного рода иммунотропные пре­параты и физические воздействия (УФ-облучение крови, лазеротерапия, гемосорбция, плазмоферез, лимфоцитоферез).

Иммуностимулирующая терапия представляет вид активации иммунной системы с помощью специализированных средств, а также с помощью активной или пассивной иммунизации. В прак­тике с одинаковой частотой применяются как специфические, так и неспецифические способы иммуностимуляции. Использование иммуностимулирующих средств в медицине признается целесообразным при хронических идиопатических за­болеваниях, рецидивирующих бактериальных, грибковых и вирус­ных инфекциях дыхательных путей и т.д.

Иммуносупрессирующая терапия - вид воздействий, направлен­ных на подавление иммунных реакций. В настоящее время иммуносупрессия достигается с помощью неспецифических медикамен­тозных и физических средств. Применяется при лечении аутоим­мунных и лимфопролиферативных болезней, а также при трансплантации органов и тканей.

Заместительная иммунотерапия - это терапия биопрепарата­ми с целью замещения дефектов в каком-либо звене иммунной системы. С этой целью применяют препараты иммуноглобулинов, иммунные сыворотки, лейкоцитарную взвесь, гемопоэтическую ткань. Примером заместительной иммунотерапии может служить внутривенное введение иммуноглобулинов при наследственных и приобретенных гипо- и агаммаглобулинемиях. Иммунные сыво­ротки (антистафилококковая и др.) применяются при лечении вялотекущих инфекций и гнойно-септических осложнениях.

Адоптивная иммунотерапия - активизация иммунной реактив­ности организма путем переноса неспецифически или специфи­чески активированных иммунокомпетентных клеток или клеток от иммунизированных доноров. Неспецифическая активация им­мунных клеток достигается путем их культивирования в присут­ствии митогенов и интерлейкинов (в частности, ИЛ-2), специфи­ческая - в присутствии тканевых антигенов (опухолевых) или микробных антигенов. Данный вид терапии применяется в целях повышения противоопухолевого и противоинфекционного имму­нитета.

Иммуноадаптация - комплекс мероприятий по оптимиза­ции иммунных реакций организма при перемене геоклиматичес­ких, экологических, световых условий проживания человека. Иммуноадаптация адресуется лицам, которые обычно отно­сятся к практически здоровым, но жизнь и работа которых сопря­жены с постоянными психоэмоциональными нагрузками и напря­жением компенсаторно-адаптационных механизмов

Иммунореабилитация - система лечебных и гигиенических меро­приятий, направленных на восстановление иммунной системы. По­казана лицам, перенесшим тяжелые заболевания и сложные хирур­гические вмешательства, а также лицам после острых и хронических стрессовых воздействий, большой длительной физической нагрузки (спортсменам, морякам после длительных походов, летчикам и др.).

Лекция №23. Иммунотропные средства

Наименование параметра	Значение
Тема статьи:	Лекция №23. Иммунотропные средства
Рубрика (тематическая категория)	Образование

ИММУНОАКТИВНЫЕ СРЕДСТВА

Классификация иммуноактивных средств:

А: Иммуностимулирующие средства:

I ИС бактериального происхождения

1. Вакцины (BCG, CP)

2. Микробные липополисахариды Гр-отрицательных бактерий (продигиозан, пирогенал и др.
Размещено на реф.рф
)

3. Низкомолекулярные иммунокорректоры

II Препараты животного происхождения

1. Препараты тимуса, костного мозга и их аналоги (тималин, тактивин, тимоген, вилозен, миелопид и др.
Размещено на реф.рф
)

2. Интерфероны (альфа, бета͵ гамма)

3. Интерлейкины (ИЛ-2)

III Препараты растительного происхождения

1. Дрожжевые полисахариды (зимозан, декстраны, глюканы)

IV Синтетические иммуноактивные средства

1. Производные пиримидинов (метилурацил, пентоксил, оротовая кислота͵ диуцифон)

2. Производные имидазола (левамизол, дибазол)

3. Микроэлементы (Соединœения Zn, Cu и др.
Размещено на реф.рф
)

V Регуляторные пептиды (тафцин, доларгин)

VI Другие иммуноактивные средства (витамины, адаптогены)

В: Иммуносупрессирующие средства

I Глюкокортикоиды

II Цитостатики

1. Антиметаболиты

а) антогонисты пурина;

б) антогонисты пиримидина;

в) антогонисты аминокислот;

г) антогонисты фолиевой кислоты.

2. Алкилирующие средства

3. Антибиотики

4. Алкалоиды

5. Ферменты и ингибиторы ферментов

Наряду с вышеперичисленными средствами выделяют физические и биологические методы воздействия на иммунитет:

1. Ионизирующее излучение

2. Плазмоферез

3. Дренаж грудного лимфатического протока

4. Антилимфоцитарная сыворотка

5: Моноклональные антитела

Патология иммунных процессов встречается очень часто. По далеко неполным данным - участие, в какой-либо степени, иммунной системы в патогенезе заболеваний внутренних органов доказано для 25% больных, находящихся в терапевтических поликлиниках страны.

Стремительное развитие экспериментальной и клинической иммунологии, углубление знаний о патогенезе иммунных нарушений при различных заболеваниях, определили крайне важно сть разработки методов иммунокоррекции, развития экспериментальной и клинической иммунофармакологии. Τᴀᴋᴎᴍ ᴏϬᴩᴀᴈᴏᴍ, сформировалась особая наука - иммунофармакология, новая медицинская дисциплина, основной задачей которой является выработка фармакологической регуляции нарушенных функций иммунной системы с применением иммуноактивных (иммунотропных) средств. Действие этих средств направлено на нормализацию функций клеток, участвующих в иммунном ответе. Здесь возможна модуляция двух состояний, встречающихся в клинике, а именно иммуносупресии или иммуностимуляции, что существенно зависит от особенностей иммунного ответа больного. В связи с этим возникает проблема проведения оптимальной иммунотерапии, модулирующей иммунитет в клинически крайне важно м направлении. Таким образом главная цель иммунотерапии - направленное воздействие на способность организма больного к иммунному ответу.

Исходя из этого, а также учитывая то, что в клинической практике врача может возникнуть крайне важно сть в проведении как иммуносупрессии, так и иммуностимуляции, - всœе иммуноактивные средства разделœены на иммунодепрессанты и иммуностимуляторы.

Иммуностимуляторами называют, как правило, лекарственные средства, интегрально, в целом увеличивающие гуморальный и клеточный иммунный ответ.

Ввиду сложности выбора конкретного средства, схемы и продолжительности терапии следует более подробно остановиться на характеристиках и клиническом применении наиболее перспективных иммуностимулирующих препаратов, прошедших опробацию в клинике.

Необходимость стимулирования иммунной системы возникает при развитии вторичных иммунодефицитов, то есть при снижении функции эффекторных клеток иммунной системы, вызванном опухолевым процессом, инфекционными, ревматическими, бронхолегочными заболеваниями, пиелонефритом. что в итоге приводит к хронизации заболевания, развитию оппортунистической инфекции, резистентности к антибактериальному лечению.

Главной особенностью иммуностимуляторов является то, что их действие направлено не на патологический очаг или возбудителя болезни, а на неспецифическую стимуляцию популяций моноцитов (макрофагов, Т- и В-лимфоцитов и их субпопуляций).

По типу воздействия существуют два способа усиления иммунного ответа:

1. Активный

2. Пассивный

Активный способ, как и пассивный бывает специфическим и неспецифическим.

Активный специфический способ усиления иммунного ответа включает в себя применение методов оптимизации схемы введения антигена и антигенной модификации.

Активный неспецифический способ усиления иммунного ответа включает в свою очередь использование адьювантов (Фрейнда, БЦЖ, и др.
Размещено на реф.рф
), а также химических и других препаратов.

Пассивный специфический способ усиления иммунного ответа включает использование специфических антител, в т.ч. моноклональных антител.

Пассивный неспецифический способ включает введение гамма-глобулина плазмы донора, трансплантацию костного мозга, использование аллогенных препаратов (тимических факторов, лимфокинов).

Поскольку в клинических условиях существуют определœенные ограничения, основным подходом к иммунокоррекции является неспецифическая терапия.

Сегодня количество иммуностимулирующих средств, используемых в клинике, достаточно велико. Все существующие иммуноактивные средства используются как препараты патогенетической терапии, способные влиять на различные звенья иммунного ответа͵ а потому эти средства можно рассматривать как гомеостатические агенты.

По химической структуре, способу получения, механизму действия эти средства представляют разнородную группу, в связи с этим единой классификации не существует. Наиболее удобной представляется классификация иммуностимуляторов по происхождению:

1. ИС бактериального происхождения

2. ИС животного происхождения

3. ИС растительного происхождения

4. Синтетические ИС различной химической структуры

5. Регуляторные пептиды

6. Другие иммуноактивные средства

Иммуностимуляторы бактериального происхождения включают в себя вакцины, липополисахириды Гр-отрицательных бактерий, низкомолекулярные иммунокорректоры.

Кроме индукции специфического иммунного ответа͵ всœе вакцины вызывают в разной степени иммуностимулирующие эффекты. Наиболее изучены вакцины БЦЖ (содержащая непатогенную бациллу Кальметта-Герена) и СР (Corynobacterium parvum) - псевдодифтероидные бактерии. При их введении увеличивается число макрофагов в тканях, усиливается их хемотаксис и фагоцитоз, наблюдается моноклональная активация В-лимфоцитов, увеличивается активность естественных киллерных клеток.

В клинической практике вацкины находят применение, главным образом, в онкологии, где основными показаниями для их использования являются профилактика рецидивов и метастазов после комбинированного лечения опухоленосителя. Обычно начало такой терапии должно на неделю опережать другие методы лечения. Для введения БЦЖ, к примеру, можно использовать следующую схему: за 7 суток до операции, через 14 суток после нее и далее 2 раз в месяц в течение двух лет.

Побочные эффекты включают множество осложнений местного и системного характера:

Изъязвление в месте введения;

Длительная персистенция микобактерий в месте введения;

Регионарная лимфоаденопатия;

Боли в сердце;

Коллапс;

Лейкотромбоцитопения;

Синдром ДВС;

Гепатит;

При повторных введениях вакцины в опухоль могут развиваться анафилактические реакции.

Наиболее серьезная опасность при применении вакцин для лечения больных с новообразованиями - феномен иммунологического усиления опухолевого роста.

В связи с этими осложнениями, их высокой частотой, вакцины как иммуностимуляторы находят всœе меньшее применение.

Бактериальные (микробные) липополисахариды

Частота использования бактериальных липополисахаридов в клинике стремительно нарастает. Особенно интенсивно используются ЛПС грамнегативных бактерий. ЛПС представляют из себяструктурные компаненты бактериальной стенки. Наиболее часто используют продигиозан, получаемый из Bac. prodigiosum и пирогенал, получаемый из Pseudomonas auroginosa. Оба препарата повышают устойчивость к инфекции, что достигается в первую очередь стимуляцией неспецифических факторов защиты. Препараты также увеличивают число лейкоцитов и макрофагов, усиливают их фагоцитарную активность, активность лизосомальных ферментов, продукцию интерлейкина-1. Вероятно в связи с этим ЛПС являются поликлональными стимуляторами В-лимфоцитов и индукторами интерферонов, и в отсутствии последних могут использоваться как их индукторы.

Продигиозан (Sol. Prodigiosanum; по 1 мл 0,005% раствора) вводится внутримышечно. Обычно разовая доза для взрослых составляет 0, 5-0, 6 мл, детям 0, 2-0, 4 мл. Вводят с интервалом 4-7 дней. Курс лечения - 3-6 иньекций.

Пирогенал (Pyrogenalum в амп. по 1 мл (100; 250; 500; 1000 МПДминимальных пирогенных доз)) Доза препарата подбирается индивидуально каждому больному. Вводят внутримышечно однократно в сутки (через день). Начальная доза 25-50 МПД, температура тела при этом повышается до 37, 5-38 градусов. Либо вводят по 50 МПД, ежедневно увеличивая дозу на 50 МПД доведя до 400-500 МПД затем постепенно уменьшают ее по 50 МПД. Курс лечения до 10-30 иньекций, всœего 2-3 курса с перерывом не менее 2-3 месяцев.

Показания к применению:

При затяжных пневмониях,

Некоторые варианты туберкулеза легких,

Хронический остиомиелит,

Для снижения степени выраженности аллергических реакций (при атопической бронхиальной астме),

Для снижения заболеваемости анемией у больных с хроническим тонзиллитом (при профилактическом эндоназальном введении).

Пирогенал показан также:

Для стимуляции восстановительных процессов после повреждений и заболеваний ЦНС,

Для рассасывания рубцов, спаек, после ожогов, травм, спаечной болезни,

При псориазе, эпидимите, простатите,

При некоторых упорных дерматитах (крапивница),

При хронических воспалительных заболеваниях женских половых органов (долгое вяло текущее воспаление придатков),

Как дополнительное средство в комплексной терапии сифилиса.

Среди побочных эффектов отмечаются:

Лейкопения

Обострение хронических заболеваний кишечника, поносы.

Продигиозан противопоказан при инфаркте миокарда, центральных нарушениях: озноб, головная боль, лихорадка, боль в суставах и пояснице.

Низкомолекулярные иммунокорректоры

Это принципиально новый класс имунностимулирующих препаратов бактериального происхождения. Это пептиды с небольшой молекулярной массой. Известны много препаратов: бестатин, амастатин, ферфенецин, мурамилдипептид, биостим и др.
Размещено на реф.рф
Многие из них находятся на стадии клинического испытания.

Наиболее изучен бестатин, который особенно хорошо показал себя при лечении больных с ревматоидным артритом.

Во Франции в 1975 году получен низкомолекулярный пептид - мурамилдипептид (МДП), представляющий собой минимальный структурный компонент клеточной стенки микобактерий (сочетание пептида и полисахарида).

В клинике сейчас широко используется биостим - очень активный гликопротеид, выделœенный из Klebsiellae pneumoniae. Это поликлональный В-лимфоцитарный активатор, индуцирует продукцию макрофагами интерлейкина-1 активирует продукцию нуклеиновых кислот, повышает макрофагальную цитотоксичность, увеличивает активность клеточных факторов неспецифической защиты.

Показан больным с бронхо-легочной патологией. Иммуностимулирующий эффект биостима достигается введением дозы 1-2 мг/сут. Действие стойкое, длительность - 3 месяца после прекращения введения препарата.

Побочных эффектов практически нет.

Говоря о иммуностимуляторах бактериального, но не корпускулярного происхождения в целом, следует выделить три базовых этапа, а по сути три поколения иммуностимулирующих средств бактериального происхождения:

Создание очищенных бактериальных лизатов, они обладают специфическими свойствами вакцин и являются неспецифическими иммуностимуляторами. Лучшим представителœем этого поколения является препарат Бронхомунал (Bronchomunalum; капсулы по 0, 007; 0, 0035) лизат восьми наиболее патогенных бактерий. Оказывает стимулирующее действие на гуморальный и клеточный иммунитет, повышает число макрофагов в перитонеальной жидкости, а также число лимфоцитов и антител. Препарат применяется как вспомогательное средство при лечении больных с инфекционными заболеваниями дыхательных путей. При приеме бронхомунала возможны побочные эффекты в виде диспепсий и аллергических реакций. Основной недостаток данного поколения иммуностимулирующих средств бактериального происхождения в слабой и нестойкой активности.

Создание фракций клеточных оболочек бактерий, которые оказывают выраженное иммуностимулирующее действие, но не обладают свойствами вакцин, то есть не вызывают образование специфических антител.

Сочетание бактериальных рибосом и фракций клеточных оболочек представляет собой препараты нового поколения. Типичным представителœем его является Рибомунал (Ribomunalum; в таб. по 0,00025 и аэрозоль 10 мл) - препарат, содержащий рибосомы 4 базовых возбудителœей инфекций верхних дыхательных путей (Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes A, Haemophillus influenzae) и мембранные протеогликаны Klebsiella pneumoniae. Используется в качестве вакцины для профилактики рецидивирующих инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов. Эффект достигается путем повышения активности натуральных киллеров, В-лимфоцитов, повышения уровня ИЛ-1, ИЛ-6, альфа-интерферона, секреторного иммуноглобулина А, а также путем повышения активности В-лимфоцитов и образования специфических сывороточных антител к 4 рибосомальным антигенам. Существует определœенный режим приема препарата: по 3 таблетки утром в течение 4 дней в неделю на протяжении 3 недель, а затем в течение

4 дней в месяц на протяжении 5 месяцев; подкожно: вводят 1 раз в неделю в течение 5 недель, а затем 1 раз в месяц на протяжении 5 месяцев.

Препарат снижает число обострений, длительность эпизодов инфекций, частоту назначения антибиотиков (на 70%) и вызывает повышение гуморального ответа.

Наибольшая эффективность препарата проявляется при его парентеральном введении.

При подкожном введении возможны местные реакции, а при ингаляционном - переходящий ринит.

Иммуноактивные препараты животного происхождения

Данная группа является наиболее широко и часто используемой. Наибольший интерес в ней представляют:

1. Препараты тимуса, костного мозга и их аналоги;

2. Новая группа стимуляторов В-лимфоцитов:

Интерфероны;

Интерлейкины.

Препараты тимуса

С каждым годом увеличивается число соединœений, получаемых из тимуса и различающихся по химическому составу, биологическим свойствам. Действие их таково, что в итоге происходит индукция созревания предшественников (прекурсоров) Т-лимфоцитов, обеспечивается дифференцировка и пролиферация зрелых Т-клеток, экспрессия на них рецепторов, также происходит усиление противоопухолевой резистентности и стимуляция репарационных процессов.

Наиболее часто в клинике применяются следующие препраты вилочковой желœезы:

Тималин;

Тимоген;

Тактивин;

Вилозен;

Тимоптин.

Тималин - комплекс полипептидных фракций, выделœенных из тимуса крупного рогатого скота. Выпускается во флаконах в виде лиофилизированного порошка.

Применяется в качестве иммуностимулятора при:

Заболеваниях, сопровождающихся понижениемклеточного иммунитета;

При острых и хонических гнойных процессах и воспалительных заболеваниях;

При ожоговой болезни;

При трофических язвах;

При угнетении иммунитета и кроветворной функции после лучевой терапии или химиотерапии у онкологических больных.

Вводят препрат внутримышечно по 10-30 мг ежедневнов течение 5-20 дней. При крайне важно сти курс повторяют через 2-3 месяца.

Аналогичный препарат - тимоптин (в отличие от тималина не действует на В-клетки).

Тактивин - также имеет гетерогенный состав, то есть состоит из нескольких термостабильных фракций. Является более активным нежели тималин. Обладает следующим действием:

Восстанавливает число Т-лимфоцитов у больных с их низким содержанием (особенно Т-супрессорного звена);

Повышает активность натуральных киллеров, а также киллерную активность лимфоцитов;

В низких дозах стимулирует синтез интерферонов.

Тимоген (в виде раствора для иньекций и раствора для инстилляции в нос) - еще более очищенный и более активный препарат. Возможно получение его синтетическим путем. Значительно превосходит по активности тактивин.

Хороший эффект при приеме перечисленных препаратов достигается при:

Терапии больных ревматоидным артритом;

При ювенильном ревматоидном артрите;

При рецидивирующем герепетическом поражении;

У детей с лимфопролиферативными заболеваниями;

У больных с первичным иммунодефицитом;

При кожно-слизистом кандидозе.

Существенным условием успешного использования препаратов тимуса является изначально измененные показатели функции Т-лимфоцитов.

Вилозен - небелковый низкомолекулярный экстракт тимуса крупного рогатого скота - стимулирует у людей пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов, подавляет образование реагинов и развитие ГЗТ. Наилучший эффект достигается при лечении больных аллергическим ринитом, риносинуситом, поллинозами.

Препараты тимуса, по сути являсь факторами центрального органа клеточного иммунитета͵ коррегируют именно Т-звено и макрофаги организма.

В последние годы широко используются новые, более активные средства, действие которых направлено на В-лимфоциты и плазматические клетки. Эти вещества продуцируются клетками костного мозга. На базе низкомолекулярных пептидов, выделœенных из супернатантов костно-мозговых клеток животных и человека. Одним из препаратов этой группы является В-активин или миелопид, оказывающий избирательное действие на В-систему иммунитета.

Миелопид активирует клетки, продуцирующие антитела, избирательно индуцирует синтез антител в момент иаксимального развития иммунной реакции, усиливает активность Т-эффекторов-киллеров, а также оказывает анальгезирующее действие.

Доказано, что миелопид действует на неактивные в данный момент времени популяции В-лимфоцитов и плазматических клеток, увеличивая число антителпродуцентов без увеличения продукции ими антител. Миелопид также усиливает противовирусный иммунитет и показан прежде всœего при:

Гематологических заболеваниях (хронический лимфолейкоз, макроглобулинœемия, миелома);

Заболеваниях сопровождающихся потерей белка;

Ведении хирургических больных, а также после химио- и лучевой терапии;

Бронхолегочных заболеваниях.

Препарат нетоксичен и не вызывает аллергических реакций, не дает тератогенного и мутагенного эффектов.

Назначают миелопид подкожно в дозе 6 мг, на курс - 3 иньекции через день, повторные 2 курса через 10 дней.

Интерфероны (ИФ)- низкомолекулярные гликопептиды- большая группа иммуностимуляторов.

Термин "интерферон" возник при наблюдении за больными, перенесшими вирусную инфекцию. Оказалось, что в стадии реконвалесценции они были защищены, в какой-либо степени, от воздействия других вирусных агентов. В 1957 году был открыт фактор, ответственный за данный феномен вирусной интерференции. Сейчас термином "интерферон" обозначают целый ряд медиаторов. Хотя интерферон выявлен в разных тканях, он происходит из разных видов клеток:

известно три типа интерферонов:

JFN-альфа - из В-лимфоцитов;

JFN-бета - из эпителиальных клеток и фибробластов;

JFN-гамма - из Т- и В-лимфоцитов при содействии макрофагов.

Сегодня всœе три типа бывают получены с помощью генной инженерии и рекомбинантной технологии.

ИФ оказывают также иммуностимулирующий эффект путем активации пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов. В результате может усиливаться продукция иммуноглобулинов.

Интерфероны, несмотря на разнообразие генетического материала у вирусов, ИФ "перехватывают" их репродукцию на стадии обязательной для всœех вирусов - блокируя начало трансляции, то есть начало синтеза вирусспецифических белков, а также распознают и дискриминируют вирусные РНК среди клеточных. Таким образом, ИФ являются веществами универсально широкого спектра противовирусного действия.

Медицинские препраты ИФ по составу делятся на альфа, бета и гамма, а по времени создания и применения на природные (I поколение) и рекомбинантные (II поколение).

I Природные интерфероны:

Альфа-фероны - человеческий лейкоцитарный ИФ (Россия), эгиферон (Венгрия), велферон (Англия);

Бета- фероны - торайферон (Япония).

II Рекомбинантные интерфероны:

Альфа-2А - реаферон (Россия), роферон (Швейцария);

Альфа-2В - интрон-А (США), инрек (Куба);

Альфа-2С - берофер (Австрия);

Бета - бетасерон (США), фрон (Германия);

Гамма - гаммаферон (Россия), иммуноферон (США).

Заболевания, при лечении которых ИФ наиболее эффективны делятся на 2 группы:

1. Вирусные инфекции:

Наиболее изучены (тысячи наблюдений) различные герпетические и цитомегаловирусные поражения;

Менее изучены (сотни наблюдений) острые и хронические вирусные гепатиты;

Еще менее изучены грипп и др.
Размещено на реф.рф
респираторные заболевания.

2. Онкологические заболевания:

Волосатоклеточный лейкоз;

Ювенильная папиллома;

Саркома Капоши (СПИД-маркерное заболевание);

Меланома;

Неходжкинские лимфомы.

Важным приемуществом интерферонов является их низкая токсичность. Лишь при использовании мегадоз (в онкологии) отмечаются побочные эффекты: анорексия, тошнота͵ рвота͵ диарея, пирогенные реакции, лейко-тромбоцитопения, протеинурия, аритмии, гепатиты. Серьезность осложнений вызывает указание на четкость показаний.

Новое направление в иммуностимулирующей терапии связывают с использованием медиаторов межлимфоцитарных взаимоотношений - интерлейкинов (ИЛ). Известен тот факт, что ИФ индуцируя синтез ИЛ создают вместе с ними цитокиновую сеть.

В клинической практике апробируются 8 интерлейкинов (ИЛ1-8) имеющих определœенные эффекты:

ИЛ 1-3 - стимуляция Т-лимфоцитов;

ИЛ 4-6 - рост и дифференцировка В-клеток и т. д.

Данные о клиническом применении имеются только для ИЛ-2:

Существенно стимулирует функцию Т-хелперов, а также В-лимфоцитов и синтез интерферонов.

С 1983 года ИЛ-2 выпускается в рекомбинантной форме. Данный ИЛ испытан при иммунодефицитах вызванных инфекцией, опухолями, трансплантацией костного мозга, ревматическими болезнями, СКВ, СПИД. Данные противоречивы, много осложнений: лихорадка, рвота͵ диарея, увеличение массы тела, водянка, сыпь, эозинофилия, гипербилирубинœемия, - идет выработка схем лечения, осуществляется подбор доз.

Очень важной группой иммуностимулирующих средств являются ростовые факторы. Наиболее ярким представителœем данной группы является лейкомакс (GM-CSF) или молграмостим (фирма-производитель - Sandoz). Это рекомбинантный человеческий гранулоцито-макрофагальный колониестимулирующий фактор (высокоочищенный водорастворимый белок из 127 аминокислот), таким образом являющий собой эндогенный фактор, участвующий в регуляции кроветворения и функциональной активности лейкоцитов.

Основные эффекты:

Стимулирует пролиферацию и дифференциацию предшественников кроветворных органов, а также рост гранулоцитов, моноцитов, увеличивая содержание зрелых клеток в крови;

Быстро восстанавливает защитные силы организма после химиотерапии (5-10 мкг/кг 1 раз в сутки);

Ускоряет восстановление после аутологичной пересадки костного мозга;

Обладает иммунотропной активностью;

Стимулирует рост Т-лимфоцитов;

Специфически стимулирует лейкопоэз (антилейкопеническое средство).

Препараты растительного происхождения

В эту группу входят дрожжевые полисахариды, действие которых на иммунную систему менее выражено, чем действие бактериальных полисахаридов. При этом они менее токсичны, не обладают пирогенностью, антигенностью. Также как и бактериальные полисахариды, они активируют функции макрофагов и нейтрофильных лейкоцитов. Выраженное влияние препараты данной группы оказывают на лимфоидные клетки причем это влияние на Т-лимфоциты более выражено, чем на В-клетки.

Дрожжевые полисахариды - прежде всœего зимозан (биополимер дрожжевой оболочки Saccharomyces cerevisi; в амп. 1-2 мл), глюканы, декстраны эффективны при инфекционных, гематологических осложнениях, возникающихпри радио и химиотерапии онкологических больных. Зимозан вводится по схеме: в/м по 1-2 мл через день, на курс лечения 5- 10 иньекций.

Используется также дрожевая РНК - нуклеинат натрия (натриевая соль нуклеиновой кислоты, получаемой гидролизом дрожжей и с помощью дальнейшей очистки). Препарат обладает широким спектром эффектов, биологической активности: ускоряются процессы регенерации, активируется деятельность костного мозга, стимулируется лейкопоэз, возрастает фагоцитарная активность, а также активность макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, неспецифических факторов защиты.

Достоинство препарата в том, что точно известна его структура. Основным приемуществом препарата является полное отсутствие осложнений при его приеме.

Нуклеинат натрия эффективен при многих заболеваниях, но особенно показан при лейкопениях, агранулоцитозе, при острой и затяжной пневионии, обструктивном бронхите, применяется также в восстановительном периоде у больных с патологией крови и у онкобольных.

Препарат применяют по схеме: внутрь 3-4 раза в сутки, суточная доза 0, 8 г - курсовая доза - до 60 ᴦ.

Синтетические иммуноактивные средства разных групп

1. Производные пиримидина:

Метилурацил, оротовая кислота͵ пентоксил, диуцифон, оксиметацил.

Препараты данной группы по характеру стимулирующего эффекта близки к препаратам дрожжевой РНК, так как они стимулируют образование эндогенных нуклеиновых кислот. Помимо этого препараты этой группы стимулируют деятельность макрофагов и В-лимфоцитов, повышают лейкопоэз и активность компонентов системы комплимента.

Данные средства используют как стимуляторы лейкопоэза и эритропоэза (метилурацил), антиинфекционной резистентности, а также для стимуляции процессов репарации и регенерации.

Среди побочных эффектов выделяют аллергические реакции и явление обратного эффекта при тяжелых лейкопениях и эритропениях.

2. Производные имидазола:

Левамизол, дибазол.

Левамизол (Levomisolum; в таблетках по 0, 05; 0, 15) или декарис - гетероциклическое соединœение первоначально было разработано как антигельминтный препарат, также доказано усиление им противоинфекционного иммунитета. Левамизол нормализуетмногие функции макрофагов, нейтрофилов, натуральных киллеров и Т-лимфоцитов (супрессоров). На В-клетки препарат прямого действия не оказывает. Отличительной особенностью левамизола является способность его восстанавливать нарушенную функцию иммунитета.

Наиболее эффективно применение данного препарата при следующих состояниях:

Рецидивирующий язвенный стоматит;

Ревматоидный артрит;

Болезнь Шегрена, СКВ, склеродермия (ДЗСТ);

Аутоиммунные заболевания (хронический прогрессирующий гепатит);

Болезнь Крона;

Лимфогранулематоз, саркоидоз;

Дефекты Т-звена (синдром Вискотта-Олдриджа, кожно-слизистый кандидоз);

Хронические инфекционные заболевания (токсоплазмоз, лепра,

вирусный гепатит, герпес);

Опухолевые процессы.

Ранее левамизол назначали в дозе 100-150 мг/сутки. Новые данные показали, что желаемого эффекта можно достичь при 1-3 разовом введении 150 мг/нед, при этом нежелательные эффекты снижаются.

Среди побочных эффектов (частота 60-75%) отмечают следующие:

Гиперестезия, бессонница, головная боль - до 10%;

Индивидуальная непереносимость (тошнота͵ снижение аппетита͵ рвота) - до 15%;

Аллергические реакции - до 20% случаев.

Дибазол - производное имидазола, в основном используемое как спазмолитик и антигипертензивное средство, но обладающее иммуностимулирующим действием путем увеличения синтеза нуклеиновых кислот, белков. Таким образом препарат стимулирует продукцию антител, усиливает фагоцитарную активность лейкоцитов, макрофагов, улучшает синтез интерферона, но действует медленно, в связи с этим используется для профилактики инфекционных заболеваний (грипп, ОРВИ). С этой целью дибазол принимают 1 раз в день ежедневно в течение 3-4 недель.

Существует ряд противопоказаний к применению, таковыми являются тяжелые заболевания печени и почек, а также беременность.

Регуляторные пептиды

Практическое использование регуляторных пептидов дает возможность наиболее физиологически и целœенаправлено воздействовть на организм, в т.ч. на иммунную систему.

Наиболее всœесторонне изучен Тафцин - тетрапептид из участка тяжелой цепи иммуноглобулина-G. Он стимулирует выработку антител, повышает активность макрофагов, цитотоксичесих Т-лимфоцитов, натуральных ктллеров. В клинике тафцин используется с целью стимуляции противоопухолевой активности.

Из группы олигопептидов интерес представляет Доларгин (Dolarginum; порошок в амп. или во флак. по 1 мг - разводят в 1 мл физ. раствора; по 1 мг 1-2 раза в день, 15-20 дней) - синтетический аналог энкефалинов (биологически активные вещества класса эндогенных опиоидных пептидов, выделœены в 1975 году).

Доларгин применятся как противоязвенный препарат, но как показали исследования, он обладает положительным действием на иммунную систему, причем более мощным чем циметидин.

Доларгин нормализует пролиферативный ответ лимфоцитов больных ревматическими заболеваниями, стимулирует активность нуклеиновых кислот; в целом стимулирует заживление ран, снижает экзокринную функцию поджелудочной желœезы.

Группа регуляторных пептидов имеет большие перспективы на рынке иммунноактивных препаратов.

Для выбора избирательной иммуноактивной терапии необходима комплексная количественная и функциональная оценка макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, их субпопуляций с последующий формулировкой иммунологического диагноза и выбором иммуноактивных средств селœективного действия.

Результаты изучения химической структуры, фармакодинамики и фармакокинœетики, практического применения иммуностимуляторов не дают однозначного ответа на многие вопросы, касающиеся показаний к иммуностимуляции, выбора конкретного препарата͵ схем и продолжительности лечения.

При лечении иммуноактивными средствами индивидуализация терапии определяется следующимим объективными предпосылками:

Структурной организацией иммунной системы, основу которой составляют популяции и субпопуляции лимфоидных клеток, моноцитов и макрофагов. Знание механизмов нарушения функций каждой из этих клеток, изменения взаимосвязей между ними и лежит в базе индивидуализации лечения;

Типологические нарушения иммунной системы при различных заболеваниях.

Таким образом у больных у больных одним и тем же заболеванием при сходной клинической картинœе обнаруживаются различия в изменении функций иммунной системы, патогенетическая разнородность заболеваний.

В связи сразнородностью патогенетических расстройств в системе иммунитета целœесособразно выделœение клинико иммунологических вриантов болезни для избирательной иммуноактивной терапии. До настоящего времени нет единой классификации иммуностимулирующих средств.

Так как для клинических врачей делœение иммуноактивных средств по происхождению, способам получения и химической структуре не очень удобно, представляетсяболее удобнойклассификация этих средств по избирательности действия на популяции и субпопуляции моноцитов, макрофагов, Т- и В-лимфоцитов. При этом попытка такого разделœения осложняется отсутствием селœективности действия существующих иммуноактивных препаратов.

Фармакодинамические эффекты препаратов обусловлены одновременной ингибицией или стимуляцией Т- и В-лимфоцитов, их субпопуляций, моноцитов и эффекторных лимфоцитов. Отсюда вытекают непредсказуемость непредсказуемость конечного эффекта препарата и большой риск нежелательных последствий.

По силе воздействия на клетки иммуностимуляторы также отличаются друг от друга. Так, вакцина BCG и C. parvum больше стимулирует функцию макрофагов и меньше влияют на В- и Т-лимфоциты, Тимомиметики (препараты тимуса, Zn, левамизол), напротив - оказывают большее действие на Т-лимфоциты, чем на макрофаги.

Пиримидиновые производные больше влияют на неспецифические факторы защиты, а миелопиды - на В-лимфоциты.

Кроме того существуют различия в активности влияния препаратов на определœенную популяцию клеток. К примеру действие левамизола на функцию макрофагов слабее, чем вакцины BCG. Эти свойства иммуностимулирующих препаратов бывают положены в основу их классификации по их относительной избирательности формакодинамического эффекта.

Относительная избирательность фармакодинамического эффекта иммуностимуляторов:

1. Препараты, приемущественно стимулирующие неспецифические факторы защиты:

Производные пурина и пиримидмна (изопринозин, метилурацил, оксиметацил, пентоксил, оротовая кислота);

Ретиноиды.

2. Препараты, приемущественно стимулирующие моноциты и макрофаги:

Нуклеинат натрия; - мурамилпептид и его аналоги;

Вакцины (BCG, CP) - растительные липополисахариды;

Липополисахариды Гр-негативных бактерий (пирогенал, биостим, продигиозан).

3. Препараты, приемущественно стимулирующие Т-лимфоциты:

Соединœения имидазола (левамизол, дибазол, иммунитиол);

Препараты тимуса (тимоген, тактивин, тималин, вилозен);

Препараты Zn; - лобензарит Na;

Интерлейкин-2 - тиобутарит.

4. Препараты, приемущественно стимулирующие В-лимфоциты:

Миелопиды (В-активин);

Олигопептиды (тафцин, даларгин, ригин);

Низкомолекулярные иммунокорректоры (бестатин, амастатин, форфеницин).

5. Препараты, преимущественно стимулирующие натуральные клетки-киллеры:

Интерфероны;

Противовирусные препараты (изопринозин, тилорон).

Несмотря на определœенную условность предложенной классификации, это разделœение крайне важно, так как позволяет назначать препараты на базе не клинического, а иммунологического диагноза. Отсутствие препаратов селœективного действия значительно затрудняет разработку методов комбинированной иммуностимуляции.

Таким образом для индивидуализации иммуноактивной терапии необходимы клинические и имммунологические критерии, прогнозирующие исход лечения.

Лекция №23. Иммунотропные средства - понятие и виды. Классификация и особенности категории "Лекция №23. Иммунотропные средства" 2017, 2018.

Средства, влияющие на иммунные процессы (иммунотропные средства)

Иммуностимуляторы - средства, повышающие иммунитет.

Иммунодепрессанты (иммуносупрессоры) - средства, которые подавляют иммунную систему).

Иммунотропные средства - это препараты природного, синтетического происхождения или полученные методом генной инженерии, усиливают (иммуностимуляторы) или ослабляют (иммунодепрессанты, иммуносупрессоры) иммунную систему организма.

Иммунная система человека обеспечивает защиту при инфекциях, опухолях, действия токсинов и в известной степени при травмах и включает специфическую и неспецифическую части.

Специфическая иммунная система представлена иммунокомпетентными клетками (Т- и В-лимфоциты), которые содержатся в вилочковой (вилочковой) железе (тимус), лимфатических узлах, костном мозге и селезенке. Она обеспечивает защиту организма при будущем контакте с микроорганизмами, их токсинами и др.

Неспецифическая иммунная система включает микро- и макрофаги и гуморальные защитные факторы (интерферон, лизоцим и т.п.) и обеспечивает немедленный ответ на вторжение конкретного микроогранизму.

Угнетение иммунной системы усиливает развитие патологического процесса, поскольку защитные механизмы не могут противостоять повреждению; на фоне сниженного иммунитета могут возникать суперинфекции и опухоли.

Примером такого состояния является синдром приобретенного иммунодефицита (СШД).

Повышение иммунного ответа может спровоцировать развитие гипериммунных болезней (автоалергийни и аутоиммунные) и отторжение трансплантатов.

Аутоиммунные расстройства возникают, когда организм вырабатывает антитела не против внешних факторов, а против собственных тканей. Ошибочная реакция может быть направлена на отдельные органы (например, на щитовидную железу - аутоиммунный тиреоидит) или вызвать генерализованное повреждение (миастения, системная красная волчанка, рассеянный склероз и т.д.).

Иммуностимуляторы - средства, повышающие иммунитет

Классификация иммуностимуляторов

Тималин - иммуностимулирующее средство, которое получают С вилочковой железы животных.

Стимулирует реакцию клеточного иммунитета, регулирует количество Т- и В-лимфоцитов, усиливает фагоцитоз.

Показания к применению: острые и хронические гнойно-воспалительные процессы, ожоги, трофические язвы, угнетение иммунитета после сеансов лучевой и химиотерапии у пациентов с онкологическими заболеваниями и на фоне других болезней.

Побочные эффекты: аллергические реакции.

Пирогенал - иммуностимулятор, продукт жизнедеятельности микроорганизмов. После его введения повышается температура тела, стимулируется лейкопоэз, подавляется развитие рубцов, улучшается восстановление нервной ткани и др. Активность препарата измеряется в минимальных пирогенных дозах (МПД). 1 МПД - количество вещества ", которая при введении кроликам повышает температуру тела на 0,6 градусов и более.

Показания к применению: стимуляция восстановительных процессов после поражений и заболеваний ЦНС и периферической нервной системы, рассасывания патологических рубцов после ожогов, травм, спаек, в составе комплексной терапии пациентов с тяжелыми и затяжными инфекционными болезнями, хроническими воспалительными болезнями женских половых органов, комплексное лечение сифилиса и аллергических болезней.

Побочные эффекты: головная боль, рвота, боль в пояснице.

Противопоказания: острая лихорадка при любых болезнях, период беременности.

Больным сахарным диабетом и артериальной гипертензией препарат назначают в сниженных дозах и повышают ее постепенно в зависимости от реакции.

Продигиозан - иммуностимулятор бактериального происхождения, стимулирует специфическую и неспецифическую устойчивость организма, активирует образование Т-лимфоцитов и интерферона, функцию коры надпочечников.

Показания к применению: угнетение иммунитета на фоне хронических воспалительных процессов, ожогов, лучевой болезни и тому подобное.

Побочные эффекты: головная боль, боль в пояснице, слабость.

Иммунодепрессанты (иммуносупрессоры) - средства, подавляющие иммунную систему

Подавляют иммунную систему цитостатики (см. "Противоопухолевые препараты»), глюкокортикоиды (см. "Гормоны коры надпочечников"), антагонисты пурина (азатиоприн, меркаптопурин).

Азатиоприн (имуран, азамун, азанин, азапрес, имурель, тиоприн) - иммунодепрессант, который обнаруживает цитостатическое действие. В высоких дозах угнетает функцию костного мозга.

Показания к применению: профилактика реакции отторжения трансплантата (пересаженной ткани или органа), тяжелое течение ревматоидного артрита, гепатит, системная красная волчанка и другие коллагенозы.

Побочные эффекты: вторичные инфекции, анемия, лейкопения, тошнота, рвота, боль в суставах и мышцах и тому подобное.

Прежде всего следует определить, что понимают под термином «иммунотропные лекарственные препараты». М.Д. Машковский делит препараты, корригирующие процессы иммунитета (иммунокорректоры), на иммуностимулирующие и иммунодепрессивные (иммуносупрессоры). Можно выделить и третью группу- имму-номодуляторы, то есть вещества, оказывающие свое действие на иммунную систему в зависимости от её исходного состояния. Такие препараты повышают пониженные и снижают повышенные показатели иммунного статуса. Таким образом, по действию на иммунную систему иммунотропные препараты можно разделить на иммуносупрессоры, иммуностимуляторы и иммуномодуляторы.

Данный раздел посвящен только двум последним видам лекарств и преимущественно иммуностимуляторам.

Характеристика иммуномодуляторов

Препараты бактериального и грибкового происхождения

Вакцины-иммуномодуляторы Вакцины из условно-патогенных бактерий не только повышают резистентность к конкретному микробу, но и обладают мощным неспецифическим иммуномодулирующим и стимулирующим эффектом. Это объясняется наличием в их составе липополисахаридов, белков А, М и других веществ сильнейших активаторов иммунитета, действующих как адьюванты. Непременным условием при назначении иммуномодулирующей терапии липополисахаридами должен быть достаточный уровень клеток-мишеней (т.е. абсолютного числа нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов).

Бронхомунал ( Broncho - Munal ) - лиофилизированный лизат бактерий { Str . pneumoniae , H . influence , Str . vindans , Str . pyogenes , moraxella catarrhalts , S . aureus , K . pneumoniae и Kozaenae ). Повышает количество Т-лимфоцитов и IgG, IgM, clgA антител, ИЛ-2, ФНО; применяют при лечении инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей (бронхиты, риниты, тонзиллиты). Капсула содержит 0,007 г лиофилизированных бактерий, 10 в упаковке. Назначают по 1 капсуле в день в течение 10 дней в месяц в течение 3-х месяцев. Детям назначают бронхомунал II, который содержит 0,0035 г бактерий в капсуле. Применяют утром натощак. Возможны диспептические явления, понос, боли в эпигастрии.

Рибомунил ( Ribomunyl ) - содержит иммуномодулирующие вещества, представленные сочетанием бактериальных рибосом (Klebsiella pneumoniae - 35 долей Streptococcus pneumoniae - 30 долей, Streptococcus pyogenes - 30 долей, Haemophilia influenzae - 5 долей) и протеогликанов мембраны Kpneumoniae . Назначается по 1 таблетке 3 раза в день или 3 таблетки на прием утром, натощак, в первый месяц - 4 дня в неделю в течение 3 нед., а в последующие 5 мес. - 4 дня в начале каждого месяца. Формирует иммунитет к инфекционным агентам, обеспечивает длительную ремиссию при хронических бронхитах, ринитах, ангинах, отитах.

Вакцина поликомпонентная (ВП-4 - Иммуновак) представляет собой антигенные комплексы, выделенные из стафилококка, протея, клебсиеллы пневмонии и кишечной палочки К-100; вызывает у привитых выработку антител к этим бактериям. Кроме того, препарат является стимулятором неспецифической резистентности, повышая устойчивость организма к условно патогенным бактериям. Коррелирует уровень Т-лимфоцитов, усиливает синтез IgA и IgG в крови и slgA в слюне, стимулирует образование ИЛ-2 и интерферона. Вакцина предназначена для иммунотерапии больных (возраст 16-55 лет) с хроническими воспалительными и обструктивными заболеваниями органов дыхания (хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, инфекционно-зависимая и смешанная формы бронхиальной астмы). Интраназально вводят: 1 сутки - 1 капля в один носовой ход; 2 сутки - по 1 капле в каждый носовой ход; 3 сутки - по 2 капли в каждый носовой ход. Начиная с 4-х суток после начала иммунотерапии препарат вводят под кожу подлопаточной области 5-кратно с интервалом 3-5 суток, поочередно меняя сторону введения. 1-я инъекция - 0,05 мл; 2-я инъекция 0,1 мл; 3-я инъекция – 0,2 мл; 4 инъекция – 0,4 мл; 5 инъекция – 0,8 мл. При пероральном способе применения вакцины через 1-2 суток после окончания интраназального введения препарат принимают перорально 5-кратно с интервалом 3-5 дней. 1 прием - 2,0 мл; 2 прием - 4,0 мл; 3 прием - 4,0 мл; 5 прием - 4,0 мл.

Стафилококковая вакцина содержит комплекс термостабильных антигенов. Применяется для создания противостафилококкового иммунитета, а также для повышения общей резистентности. Вводится подкожно в дозе 0,1-1 мл ежедневно в течение 5-10 дней.

Имудон ( Imudon ) - таблетка содержит лиофильную смесь бактерий (лактобак-терии, стрептококки, энтерококки, стафилококки, клебсиеллы, коринебактерии псевдодифтерийные, фузиформные бактерии, кандиды альбиканс); применяют в стоматологии при пародонтитах, стоматитах, гингвитах и других воспалительных процессах слизистой оболочки полости рта. Назначают по 8 таб/сутки (по 1-2 через 2-3 часа); таблетку держат во рту до полного растворения.

ИРС-19 ( IRS -19) - дозированный аэрозоль для интраназального применения (60 доз, 20 мл) содержит лизат бактерий (диплококки пневмонии, стрептококки, стафилококки,нейссерии, клебсиеллы, морахеллы, палочку инфлюенцы и др.). Стимулирует фагоцитоз, повышает уровень лизоцима, clgA. Применяют пои ринитах,фарингитах, тонзиллитах, бронхитах, бронхиальной астме с ринитом, отитах. Делают 2-5 впрыскивания в сутки в каждую ноздрю до исчезновения инфекции.

Бактериальные и дрожжевые субстанции

Нуклеинат натрия Препарат в виде натриевой соли нуклеиновой кислоты получают методом гидролиза дрожжевых клеток с последующей очисткой. Представляет собой нестабильную смесь 5-25 видов нуклеотидов. Обладает полипотентной стимулирующей активностью в отношении клеток иммунитета: увеличивает фагоцитарную активность микро- и макрофагов, образование этими клетками активных кислотных радикалов, что приводит к усилению бактерицидного действия фагоцитов, повышает титры антитоксических антител. Назначается внутрь в таблетках в следующих дозах на 1 прием: детям 1-го года жизни - по 0,005-0,01 г, от 2 до 5 лет - по 0,015-002 г, от 6 до 12 лет - по 0,05-0,1 г. Ежедневная доза состоит из двух-трех разовых доз, расчитанных на возраст больного. Взрослые получают не более 0,1 г на 1 прием 4 раза в сутки.

Пирогенал Препарат получен из культуры Pseudomonas aeroginosa . Малотоксичен, но вызывает лихорадку, кратковременную лейкопению, которая затемсменяется лейкоцитозом. Особенно эффективно воздействие на систему клеток фагоцитарной системы, потому часто используется в комплексной терапии затяжных и хронических воспалительных заболеваний респираторного тракта и других локализаций. Вводится внутримышечно. Детям до 3 лет инъекции не рекомендуются. Детям старше 3 лет вводится доза от 3 до 25 мкг (5-15 МПД - минимальных пирогенных доз) на инъекцию в зависимости от возраста, но не более 250-500 МПД. Для взрослых обычная доза составляет 30-150 мг (25-50 МПД) на одну инъекцию, максимальная - 1000 МПД. Курс терапии включает от 10 до 20 инъекций, при этом необходим контроль показателей периферической крови и иммунного статуса.

Пирогеналовая проба - тест при лейкопенических состояниях для стимуляции экстренного выброса из клеточных депо незрелых форм гранулоцитов. Вводят препарат в дозе 15 МПД на 1 м 2 площади тела. Другая формула расчета - 0,03 мкг на 1 кг массы тела. Противопоказан при беременности, острых лихорадках, лейкопениях аутоиммунного генеза.

Препараты дрожжей содержат нуклеиновые кислоты, комплекс природных витаминов и ферментов. Их издавна используют при бронхитах, фурункулезах, долгонезаживающих язвах и ранах, анемиях, в периоде выздоровления после тяжелых заболеваний. К 5 - 10 г дрожжей добавляют 30 - 50 мл теплой воды, растирают и выдерживают 15-20 минут в теплом месте до образования пены. Смесь взбалтывают и выпивают за 15-20 мин до еды 2-3 раза в день в течение 3-4 недель. Клинический эффект появляется через неделю, иммунологический - позднее. Для уменьшения диспепсии препарат разбавляют молоком или чаем.

Синтетические иммуномодуляторы

Ликопид Полусинтетический препарат, относится к мурамилдипептидам, близким бактериальным. Представляет собой фрагмент клеточной стенки бактерий. Получен из клеточной стенки M . lysodeicticus .

Препарат повышает общую сопротивляемость организма к патогенному фактору прежде всего за счет активации клеток фагоцитарной системы иммунитета (нейтрофилов и макрофагов). При угнетенном кроветворении, например, вызванном химиотерапией или облучением, применение ликопида приводит к восстановлению числа нейтрофилов. Ликопид активирует Т- и В-лимфоциты.

Показания: острые и хронические гнойно-воспалительные заболевания; острые и хронические заболевания дыхательных путей; поражения шейки матки вирусом папилломы человека; вагинит; острые и хронические вирусные инфекции: офтальмогерпес, герпетические инфекции, опоясывающий лишай; туберкулез легких; трофические язвы; псориаз; иммунопрофилактика простудных заболеваний.

Назначают курсы в зависимости от заболевания. При хронических инфекциях дыхательных путей (бронхиты) в стадии обострения по 1-2 табл (1-2 мг) под язык - 10 дней. При затяжных рецидивирующих инфекциях по 1 табл (10 мг) 1 раз в сутки 10 дней. Туберкулез легких: по 1 табл (10 мг) - 1 раз под язык 3 цикла по 7 дней с интервалами 2 недели. Герпес (легкие формы) - по 2 таб (по 1 мг х 2) 3 раза в сутки под язык 6 дней; при тяжелом - по 1 таб (10 мг) 1-2 раза в сутки внутрь - 6 дней. Детям назначают таблетки по 1 мг.

Противопоказан при беременности. Повышение температуры тела до 38°С, возникающее иногда после приема препарата, не является противопоказанием.

Реосорбилакт - используется для дезинтоксикации. По-видимому, оказывает иммуномодулирующее действие при лечении хронических обструктивных заболеваний легких, ревматизма, кишечных инфекций. Вводят взрослым 100-200 мл, детям 2,5 - 5 мл/кг, внутривенно капельно (40-80 капель в 1 мин) через день.

Дибазол ( Dibazolum ) - сосудорасширяющее, гипотензивное средство. Препарат обладает адаптогенным и интерферогенным эффектами, усиливает синтез белков и нуклеиновых кислот, экспрессию IL-2, рецепторов на N-хелперах. Используется при острых инфекциях (бактериальных и вирусных). Оптимальным, по-видимому, следует считать сочетание дибазола с ликопидом. Назначается в таблетках по 0,02 (разовая доза - 0,15 г), ампулы 1; 2; 5 мл 0,5°/, или 1% раствор в течение 7-10 дней. Детям раннего возраста - 0,001 г/сутки, до ] года - 0,003 г/сутки, дошкольного возраста 0,0042 г/сутки.

Следует контролировать артериальное давление, особенно у детей подросткового возраста, у которых дибазол может вызывать нарушения регуляции тонуса сосудов.

Димексид (диметилсульфоксид) выпускается во флаконах по 100 мл, жидкость со специфическим запахом, обладает уникальной проникающей способностью в ткани, рН 11. Обладает противовоспалительным, противоотечным, бактерицидным и иммуномодулирующим эффектами. Стимулирует фагоциты и лимфоциты. В ревматологии применяют 15 % раствор в виде аппликаций на суставы при ревматоидном артрите. Используют при гнойно-септических и бронхолегочных заболеваниях. Курс 5-10 аппликаций.

Изоприназин (гроприн азин ) - смесь 1 части инозина и 3-х частей р-ацето-амидобензоевой кислоты. Стимулирует клетки фагоцитарного ряда и лимфоциты. Стимулирует выработку цитокинов, IL-2, что существенно изменяет функциональную активность лимфоцитов периферической крови и их специфические иммунологические функции: индуцируется дифференцировка 0-клеток в Т-лимфоциты, усиливается активность цитотоксических лимфоцитов. Почти не токсичен и хорошо переносится больными. Побочные эффекты и осложнения не описаны. Обладая выраженным интерфероногенным эффектом, используется при лечении острых и затяжных вирусных инфекций (герпетической инфекции, кори, гепатита А и В и др.). Стимулирует зрелые В-клетки. Принимается внутрь в виде таблеток (1 таб. 500 мг) в дозе 50-100 мг на 1 кг массы тела в день. Суточная доза делится на 4-6 приемов. Длительность курса 5-7 дней. Показания: вторичные иммунодефицитные заболевания, особенно при герпе­тических инфекциях.

Имунофан ( Imunofan ) - гексапептид (аргинил-альфа-аспартил-лизил-валин-тирозил-аргинин) обладает иммунорегулирующим, детоксикационным, гепатопро-тективным действием и вызывает инактивацию свободнорадикальных и перекисных соединений. Действие препарата развивается в течение 2-3 часов и продолжается до 4 месяцев; нормализует перекисное окисление липидов, ингибирует синтез арахидоновой кислоты с последующим снижением уровня холестерина в крови и продукции медиаторов воспаления. Через 2-3 суток усиливает фагоцитоз. Иммуно-коррегирующее действие препарата проявляется через 7-10 суток, усиливает пролиферацию Т-лимфоцитов, увеличивает продукцию интерлейкина-2, синтез антител, интерферона. Ампулы, содержат 1 мл 0.005% раствора препарата (упаковка 5 ампул). Назначают подкожно, в/м ежедневно или через 1-4 дня 1 курс 5-15 инъекций. При герпетической инфекции, цитомегаловирусной, токсоплазмозе, хламидиозе, пневмоцистозе 1 инъекция через двое суток, курс лечения 10-15 инъекций.

Галавит ( Galavit ) - производное аминофталгидрозида с противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью. Рекомендуется при вторичной иммунной недостаточности и хронических рецидивирующих, вялотекущих инфекциях различных органов и локализаций. Назначают внутримышечно по 200 мг 1 доза, затем по 100 мг 2-3 раза в день до уменьшения интоксикации или прекращения воспаления. Поддерживающий курс через 2-3 дня. Апробирован при фурункулезе, кишечных инфекциях, аднекситах, герпесе, химиотерапии рака; в ингаляциях при хронических бронхитах.

Полиоксидоний - синтетический иммуномодулятор нового поколения, N- оксидированное производное полиэтиленпиперазина, обладающее широким спектром фармакологического действия и высокой иммуностимулирующей активностью. Установлено его преимущественное влияние на фагоцитарное звено иммунитета.

Основные фармакологические свойства: активация фагоцитов и переваривающей способности макрофагов в отношении патогенных микроорганизмов; стимуляция клеток ретикулоэндотелиальной системы (захватывать, фагоцитировать и удалять из циркулирующей крови чужеродные микрочастицы); повышение адгезии лейкоцитов крови и их способности вырабатывать активные формы кислорода при контакте с опсонизированными фрагментами микроорганизмов; стимуляция кооперативного Т- и В- клеточного взаимодействия; повышение естественной резистентности организма к инфекциям, нормализация иммунной системы при вторичных ИДС; противоопухолевое действие. Полиоксидоний назначают больным один раз в сутки в/м, используя дозы от 6 до 12 мг. Курс введения полиоксидония - от 5 до 7 инъекций, через день или по схеме: 1-2-5-8-11-14 дни введения препарата.

Метилурацил стимулирует лейкопоэз, усиливает пролиферацию и дифференцировку клеток, выработку антител. Назначают внутрь на 1 прием: детям от 1-3 лет - по 0,08 г, от 3-8 лет - по 0,1 – 0,2 г; от 8-12 лет и взрослым - по 0,3-0,5 г. В су­тки больным вводится 2-3 разовые дозы. Курс длится 2-3 нед. При вторичной иммунологической недостаточности используется у больных с умеренными цитопеническими состояниями.

Теофиллин стимулирует супрессорные Т-клетки в дозе 0,15 мг 3 раза в день в течение 3 нед. При этом отмечается не только снижение числа В-клеток, но и подавление их функциональной активности. Может быть использован в терапии аутоиммунных заболеваний и аутоиммунного синдрома при иммунодефиците. Однако основное назначение препарата - лечение бронхиальной астмы, так как он обладает бронхолитическим эффектом.

Фамотидин - блокаторы Н2 гистаминных рецепторов, угнетают T-супрессоры, стимулируют T-хелперы, экспрессию IL-2 -рецепторов и синтез иммуноглобулинов.

Индукторы интерферона стимулируют выработку эндогенного интерферона.

Амиксин - стимулирует образование α, β, и гамма-интерферонов, усиливает антителообразование, обладает антибактериальным и противовирусным эффектом Применяют для лечения гепатита А и энтеровирусных инфекций (по 1 табл. - 0,125 г. для взрослых и 0,06 - для детей в течение 2 дней, затем делают перерыв 4-5 дней, курс лечения 2-3 недели), для профилактики вирусных инфекций (грипп, ОРЗ, ОРВИ) - по 1 табл. 1 раз в неделю, 3-4 недели. Противопоказан при беременности, болезнях печени, почек.

Арбидол - противовирусный препарат. Оказывает ингибирующее действие на вирусы гриппа А и В. обладает интерферониндуцирующей активностью и стимулирует гуморальные и клеточные реакции иммунитета. Форма выпуска: таблетки по 0,1 г. Для лечения вирусных инфекций назначают по 0,1 г три раза в день до еды в течение 3-5 дней, затем по 0,1 г 1 раз в неделю, в течение 3-4 недель. Детям 6-12 лет по 0,1 г каждые 3-4 дня 3 недели профилактически в период эпидемии гриппа. При лечении: детям – 0,1 г 3-4 раза в сутки 3-5 дней. Противопоказан больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями, заболеваниями печени и почек.

Неовир - индуцирует синтез альфа-интерферона, активирует стволовые клетки, NK-клетки, Т-лимфоциты, макрофаги, снижает уровень ФНО-α. В остром периоде герпес-инфекции назначают 3 - инъекции по 250 мг с интервалом 16-24 часа и еще 3 инъекции с интервалом 48 часов. В межрецидивном периоде 1 инъекция в неделю в дозе 250 мг в течение месяца. При урогенитальном хламидиозе 5-7 инъекций по 250 мг с интервалом 48 часов. Антибиотики назначают в день второй инъекции. Выпускается в виде стерильного раствора для инъекций в ампулах по 2 мл, содержащих 250 мг активного вещества в 2 мл физиологически совместимого буфера. Упаковка из 5 ампул.

Циклоферон - 12,5% раствор для инъекций - 2 мл, таблетки по 0,15 г, мазь 5% по 5 мл. Стимулирует образование α, β, и γ-интерферонов (до 80 ЕД/мл), увеличивает уровень CD4+ и СD4+-Т-лимфоцитов при ВИЧ-инфекции. Рекомендуется при герпесе, цитомегаловирусной инфекции, гепатитах, ВИЧ-инфекции, рассеянном склерозе, язвенной болезни желудка, ревматоидном артрите. Разовая доза 0,25-0,5 г в/м или в/в на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29 день. Детям по 6-10 мг/кг/сутки - в/в или в/м. Таблетки по 0,3 - 0,6 г 1 раз в сутки. Назначают при гриппе и респираторных инфекциях; мазь - при герпесе, вагинитах, уретритах.

Кагоцел - синтетический препарат на основе карбоксиметилцеллюлозы и полифенола - госсипола. Индуцирует синтез α и β-интерферонов. Уже после однократного приема они продуцируются в течение недели. Таблетки по 12 мг. Для лечения гриппа и ОРВИ взрослым назначают в первые два дня - по 2 таблетки 3 раза в день, в последующие два дня - по одной таблетке 3 раза в день. Всего на курс - 18 таблеток, длительность курса - 4 дня. Профилактика респираторно-вирусных инфекций у взрослых проводится 7-дневными циклами: два дня - по 2 таблетки 1 раз в день, 5 дней перерыв, затем цикл повторить. Длительность профилактического курса – от одной недели до нескольких месяцев. Для лечения герпеса у взрослых назначают по 2 таблетки 3 раза в день в течение 5 дней. Всего на курс - 30 таблеток, длительность курса - 5 дней. Для лечения гриппа и ОРВИ детям в возрасте от 6 лет назначают в первые два дня - по 1 таблетке 3 раза в день, в последующие два дня - по одной таблетке 2 раза в день. Всего на курс - 10 таблеток, длительность курса - 4 дня.

Иммунофан и дибазол - (см. выше) тоже являются интерфероногенами.

Дипиридамол (курантил) - сосудорасширяющий препарат, применяется по 0,05 г 2 раза в день с интевалом 2 часа один раз в неделю увеличивает уровень гамма-интерферона, купирует вирусные инфекции.

Анаферон - содержит низкие дозы антител к гамма-интерферону, поэтому обладает иммуномодулирующими свойствами. Применяют при вирусных инфекциях верхних дыхательных путей (грипп, ОРВИ) по 5-8 таблеток в 1-й день и по 3 на 2-й - 5-й день. Для профилактики - по 0,3 г - 1 таблетка в течение 1-3 мес.

Препараты, получаемые из клеток и органов системы иммунитета

Тимические пептиды и гормоны Важнейшей особенностью тимических пептидов (происходящих из эпителиодных, стромальных клеток, телец Гассаля, тимоцитов и др.) как гормонов является кратковременность и короткодистантность их действия на клетки-мишени. Этим во многом определяется терапевтическая тактика. Лечебные препараты получают различными способами из экстрактов тимуса животных.

Тимусные пептиды обладают общим для всей группы свойством усиливать дифференцировку клеток лимфоидной системы, изменяя не только функциональную активность лимфоцитов, но и вызывая секрецию цитокинов, например IL-2.

Показаниями для назначения препаратов этой группы являются клинические и лабораторные признаки недостаточности T-клеточного иммунитета: инфекционные или другие синдромы, ассоциированные с иммунологической недостаточностью; лимфопения, снижение абсолютного числа Т-лимфоцитов, индекса соотношения CD4 + /CD8 + лимфоцитов, пролиферативного ответа на митогены, депрессия реакций повышенной чувствительности замедленного типа в кожных тестах и др.

Тимическая недостаточность может быть острой и хронической. Острая тимическая недостаточность формируется при интоксикациях, физическом или психоэмоциональном стрессе, на фоне тяжело протекающих острых инфекционных процессов. Хроническая характеризует Т-клеточные и комбинированные формы иммунодефицитов. Тимусную недостаточность не следует корригировать иммуно­стимулирующими воздействиями, она должна замещаться препаратами тимусных пептидов-гормонов.

Заместительная терапия острой тимусной недостаточности обычно требует короткого курса в режиме насыщения тимусных пептидов на фоне симптоматической терапии. Хроническая тимусная недостаточность замещается регулярными курсами тимусных пептидов. Обычно первые 3-7 дней препараты вводят в режиме насыщения, а затем продолжают как поддерживающую терапию.

Врожденные формы иммунологической недостаточности Т-клеточного типа почти не поддаются коррекции тимическими факторами, как правило, из-за генетически детерминированных дефектов клеток-мишеней или продукции медиаторов (например, IL-2 и IL-3). Приобретенные иммунодефициты хорошо корригируются тимическими факторами, если генез иммунодефицита обусловлен тимусной недостаточностью и, как следствием, незрелостью Т-клеток. Однако тимусные пептиды не корригируют другие дефекты Т-лимфоцитов (ферментные и пр.).

Тималин - комплекс пептидов тимуса телят. Лиофилизированный порошок во флаконах по 10 мг растворяют в 1-2 мл изотонического раствора хлорида натрия. Вводят в/м взрослым по 5-20 мг (30-100 мг на курс), детям до 1 г по 1 мг; 4-6 лет по 2-3 мг; 4-14 лет - 3,5 мг в течение 3-10 дней. Рекомендуется при острых и хронических вирусных и бактериальных инфекциях, ожогах, язвах, инфекционной бронхиальной астме; болезнях, ассоциированных с иммунодефицитом.

Тактивин - комплекс полипептидов тимуса телят. Выпускается в флаконах по 1 мл - 0,01% раствора. При хронических неспецифических заболеваниях легких оптимальная доза тактивина 1-2 мкг/кг. Препарат вводится по 1 мл (100 мкг) подкожно в течение 5 дней, затем 1 раз в неделю в течение 1 мес. В дальнейшем проводятся 5-дневные ежемесячные повторные курсы. Рекомендуется при гнойно-септических процессах, лимфолейкозе, офтальмогерпесе, опухолях,псориазе, рассе­янном склерозе и заболеваниях, ассоциированных с иммунодефицитом.

Тимостимулин - комплекс полипетидов тимуса крупного рогатого скота, вводится в/м в дозе 1 мг на 1 кг массы в течение 7 дней, затем 2-3 раза в неделю. Такой режим введения был использован в терапии комбинированных форм первичной иммунологической недостаточности. Наилучший клинический эффект наблюдается у больных при дефектах функциональной активности эффекторов клеточного иммунитета. Возможны аллергические реакции на препарат.

Препараты крови и иммуноглобулинов Пассивная, заместительная иммунотерапия включает группу методов, основанных на введении больному извне готовых факторов СИ. В клинической практике используются три вида препаратов человеческого иммуноглобулина: нативная плазма, иммуноглобулин для внутримышечного введения и иммуноглобулин для внутривенного введения.

Аутогемотрансфузия служит альтернативой аллогенной гемотрансфузии. При плановых операциях рекомендуется (Шандер, 1999) заблаговременная заготовка аутокрови с введением эритропоэтина 1 раз в неделю в дозе 400 ед/кг 3 недели, а также рекомбинантных стимуляторов лейкопоэза (ГМ-КСФ), IL-11, стимулирующего тромбоцитопоэз.

Лейкоцитарная масса используется в качестве средства заместительной терапии при иммунодефицитных состояниях по фагоцитарной системе. Доза лейкомассы составляет 3-5 мл на 1 кг массы тела.

Стволовые клетки - аутологичные и аллогенные, костномозговые и выделенные из крови, способны восстанавливать функции органов и тканей за счет дифференцировки в зрелые клетки.

Плазма крови нативная (жидкая, замороженная) содержит не менее 6 г общего белка в 100 мл, в т.ч. альбумина 50% (40-45 г/л), альфа 1-глобулина - 45% ; альфа 2-глобулина - 8,5% (9-10 г/л), бета-глобулина 12% (11-12 г/л), гамма-глобулина - 18% (12-15 н/л). В ней могут содержаться цитокины, ABO-антигены, растворимые рецепторы. Выпускается во флаконах или пластикатных мешках по 50-250 мл. Плазму нативную следует применять в день ее изготовления (не позднее 2-3 час после отделения от крови). Замороженную плазму можно хранить при температуре -25°С и ниже в течение 90 дней. При температуре -10°С срок хранения до 30 дней.

Переливание плазмы осуществляют с учетом совместимости по группам крови (АВО). В начале переливания необходимо проводить биологическую пробу и при обнаружении признаков реакции прекратить трансфузию.

Сухую (лиофилизованную) плазму ввиду снижения лечебной полноценности вследствие денатурации части нестабильных белковых компонентов, значительного содержания полимерных и агрегированных IgG, высокой пирогенности, нецелесообразно применять для иммунотерапии синдромов недостаточности антител.

Иммуноглобулин человеческий нормальный внутримышечный Препараты изготавливаются из смеси более 1000 сывороток крови доноров, благодаря чему содержат широкий спектр антител разной специфичности, отражающий состояние коллективного иммунитета контингента доноров. Назначаются для профилактики инфекционных заболеваний: гепатита, кори, коклюша, менингококковой инфекции, полиомиелита. Однако они малопригодены для заместительной терапии синдромов недостаточности антител при первичных и вторичных иммунодефицитах. Большая часть иммуноглобулина разрушается в месте введения, что, в лучшем случае, может вызвать полезную иммуностимуляцию.

Налажен выпуск гипериммунных внутримышечных иммуноглобулинов, таких как противостафилококкового, противогриппозного, противостолбнячного, противоботулинического, применяемых для специфической иммунотерапии.

Внутривенные иммуноглобулины (ВИГ) безопасны в плане переноса вирусных инфекций, содержат достаточное количество IgG3, ответственного за нейтрализацию вирусов, активностью Fc-фрагмента. Показания к применению:

1. Заболевания, при которых эффект ВИГ убедительно доказан:

- п ервичные иммунодефициты (Х-связанная агаммаглобулинемия; общий вариабельный иммунодефицит; транзиторная гипогаммаглобулинемия детей; иммунодефицит с гиперглобулинемией М; дефицит подклассов иммуноглобулина G; дефицит антител с нормальным уровнем иммуноглобулинов; тяжелые комбинированные иммунодефициты всех типов; синдром Вискотта-Олдрича; атаксия-телеангиоэктазия; карликовость с избирательно короткими конечностями; X-связанный лимфопролиферативный синдром.

- вторичные иммунодефициты : гипогаммаглобулинемия; профилактика инфек­ций при хроническом лимфолейкозе; профилактика цитомегаловирусной инфекции при аллогенной пересадке костного мозга и других органов; синдром отторжения при аллогенной пересадке костного мозга; болезнь Кавасаки; СПИД в педиатрической практике; болезнь Жильена Баре; хронические демиелинизирующие воспалительные полинейропатии; острая и хроническая иммуноная тромбоцитопеническая пурпура, в том числе у детей и связанная с ВИЧ-инфекцией; аутоиммунная нейропения.

2. Заболевания, при которых ВИГ вероятно эффективен: злокачественные ново­образования с дефицитом антител; профилактика инфекций при миеломной болезни; энтеропатии, сопровождающиеся потерей белка и гипогаммаглобулинемией; нефротический синдром с гипогаммаглобулинемией; неонатальный сепсис; тяжелая миастения; буллезный пемфигоид; коагулопатия с наличием ингибитора к фактору VIII; аутоиммунная гемолитическая анемия; неонатальная ауто- или изоиммунная тромбоцитопеническая пурпура; постинфекционная тромбоцитопеническая пурпура; синдром антикардиолипиновых антител; мультифокальные нейропатии; гемоли-тико-уремический синдром; системный ювенильный артрит, спонтанный аборт (ан-тифосфолипиновый синдром); болезнь Шенлейна-Геноха; тяжелая IgA-нейропатия; стероидзависимая бронхиальная астма; хронический синусит; вирусные инфекции (Эпштейна-Барр, респираторно-синцити-альная, парво-, адено-, цитомегаловирусная и др.); бактериальные инфекции; рассеяный склероз; гемолитические анемии; вирусный гастрит; синдром Эванса.

4. Заболевания, при которых применение ВИГ, возможно, будет эффективным некупирующиеся судорожные припадки; системная красная волчанка; дерматомиозит, экзема; ревматоидный артрит, ожоговая болезнь; мышечная атрофия Дюшена; сахарный диабет; тромбоцитопеническая пурпура, связанная с введением гепарина; некротический энтероколит; ретинопатия; болезнь Крона; множественная травма, рецидивирующий средний отит; псориаз; перитонит; менингит; менингоэнцефалит

Особенности клинического применения ВИГ.

Существует несколько вариантов лечебно-профилактического применения иммуноглобулинов: заместительная терапия при иммунодефицитах, осложненных инфекцией; иммунотерапия больных с тяжелой инфекцией (сепсис); подавляющая ИТ при аутоаллергических и аллергических заболеваниях.

Гипогаммаглобулинемии обычно встречаются у детей с активными бактериальными инфекциями. В таких случаях иммунотерапию следует проводить в режиме насыщения, одновременно с активной противомикробной химиотерапией. Проводят переливание нативной (свежей или криоконсервированной) плазмы в разовой дозе 15-20 мл/кг массы тела.

ВИГ вводят в суточной дозе 400 мг/кг внутривенно капельно или инфузионно по 1 мл/кг/час недоношенным и 4-5 мл/кг/час доношенным детям. Недоношенным детям с массой тела менее 1500 г и уровнем IgG 3 г/л и ниже ВИГ вводят для профилактики инфекций. При иммунодефицитах с низким уровнем IgG в крови ВИГ вводят до достижения концентрации IgG в крови не ниже 4-6 г/л. При тяжелых гнойно-воспалительных заболеваниях их вводят ежедневно 3-5 инъекций или через день до 1-2,5 г/кг. В начальный период интервалы между вливаниями могут быть 1-2 дня, в конце до 7 дней. Достаточным оказывается 4 - 5 введений, так что за 2 - 3 недели больной в среднем получает 60-80 мл плазмы или 0,8-1,0 г ВИГ на 1 кг массы тела. За месяц переливается не более 100 мл плазмы или 1,2 г ВИГ на 1 кг массы тела больного.

После купирования обострений инфекционных проявлений у ребенка с гипогаммаглобулинемией, а также по достижению уровней не ниже 400-600 мг/дл следует переходить на режим поддерживающей заместительной иммунотерапии. Клинически эффективное сохранение ребенка вне обострения очагов инфекции коррелирует с претрансфузионными уровнями выше 200 мг/дл (соответственно посттрансфузионный уровень на следующий день после переливания плазмы - выше 400 мг/дл). Это требует ежемесячного введения 15-20 мл/кг массы тела нативной плазмы или 0,3-0,4 г/кг ВИГ. Для получения наилучшего клинического эффекта неоходима продолжительная и регулярная заместительной терапии. На протяжении 3-6 месяцев после завершения курса иммунотерапии наблюдается постепенное нарастание полноты санации очагов хронической инфекции. Максимально этот эффект проявляется на 6-12 месяцев непрерывной заместительной иммунотерапии.

Интраглобин - ВИГ содержит в 1 мл 50 мг IgG и около 2,5 мг IgA, применяют при иммунодефицитах, инфекциях, аутоиммунных заболеваниях.

Пентаглобин - ВИГ обогащен IgM и содержит: IgM - 6 мг, IgG - 38 мг, IgA -6 мг в 1 мл. Применяют при сепсисе, других инфекциях, иммунодефиците: новорожденным 1 мл/кг/час, по 5 мл/кг ежедневно - 3 дня; взрослым 0,4 мл/кг/час, затем 0,4 мл/кг/ч, далее непрерывно 0,2 мл/кг до 15 мл/кг/час в течение 72 часов - 5 мл/кг 3 дня, при необходимости - повторный курс.

Октагам - ВИГ содержит в 1 мл 50 мг белков плазмы, из них - 95% IgG; менее 100 мкг IgA, и менее 100 мкг IgM. Близок к нативному IgG плазмы крови, присутствуют все субклассы IgG. Показания врожденная агаммаглобулинемия, вариабельные и комбинированные иммунодефициты, тромбоцитопеническая пурпура, болезнь Кавасаки, пересадка костного мозга.

При иммунодефиците вводят до уровня IgG в плазме крови 4-6 г/л. Начальная доза 400-800 мг/кг, с последующим введением 200 мг/кг каждые 3 недели. Для достижения уровня IgG 6 г/л необходимо ввести 200-800 мг/кг в месяц. Для контроля определяют уровень IgG в крови.

Для лечения и профилактики инфекций дозы ВИГ зависят от вида инфекционного процесса. Как правило, его вводят как можно раньше. При цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ) доза должна составлять 500 мг/кг еженедельно в течение 12 недель, потому что период полувыведения подкласса IgG3, ответственного за нейтрализацию вируса составляет 7 дней, а клинически инфекция проявляется между 4-12-й неделями после инфицирования. Одновременно назначают синергично действующие противовирусные препараты.

Для профилактики неонатального сепсиса у недоношенных детей весом от 500 до 1750 грамм рекомендуется вводить от 500 до 900 мг/кг/сутки IgG для поддержания его концентрации не менее 800 мг/кг под контролем уровня IgG в крови. Повышение уровня IgG сохраняется в среднем 8-11 дней после введения. Введение IgG беременным после 32 недели снижало риск инфекции у новорожденных.

Препараты ВИГ применяют и для лечения сепсиса особенно в сочетании с антибиотиками. Рекомендуемый уровень в крови более 800 мг/кг.

После аллогенной трансплантации костного мозга для профилактики ЦМВ и других инфекций ВИГ вводят еженедельно в течение 3 месяцев, а затем 500 мг/кг каждые 3 недели в течение 9 месяцев.

При лечении аутоиммунных заболеваний дозы составляют 250-1000 мг/кг в течение 2-5 дней каждые 3 недели. Детям с ауутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой вводят по 400 мг/кг 2 дня, взрослым - 1 г/кг в течение 2-х или 5 дней.

Механизм действия иммуноглобулинов, зависит от состояния Fc -рсцепторов лейкоцитов: связываясь с ними, иммуноглобулины усиливают функции при инфекции, и, наоборот, угнетают при аллергии.

Антирезусный иммуноглобулин подавляет у резус-отрицательной женщины синтез антител против резус-положительного плода по типу обратной связи.

Механизм действия IgG состоит в специфическом и неспецифическом эффекте. Специфический связан с действием небольшого количества всегда присутствующих антител. Неспецифический - с иммуномодулирующим эффектом. Оба эффекта обычно опосредуются через Fc -рецепторы лейкоцитов. Связываясь с Fc -рецепторами лейкоцитов, иммуноглобулины активируют их, в частности фагоцитоз. Если среди молекул иммуноглобулина есть антитела, то они могут опсонировать бактерии или нейтрализовать вирусы.

Новиков Д.К. и Новикова В.И. (2004) разработали способ прогнозирования эффективности иммуноглобулиновых препаратов. Было обнаружено, что лечебный эффект иммуноглобулиновых препаратов зависел от наличия Fc-рецепторов на лейкоцитах больных. Способ заключается в том, что в крови больных перед лечением определяют количество лейкоцитов, несущих рецепторы для Fc-фрагментов иммуноглобулинов, и способность лейкоцитов к сенсибилизации антистафилококковыми иммунопрепаратами. При наличии 8% и более лимфоцитов и 10% и более гранулоцитов в количестве более 100 в 1 мкл крови, имеющих Fc-рецепторы, и положительной реакции на перенос сенсибилизации про­гнозируют эффективность иммунотерапии.

Результаты по переносу иммунопрепаратом сенсибилизации лимфоцитам оценивают в реакции подавления миграции лейкоцитов, используя антигены, соответ-ствующие антителам в антисыворотке, например, антигены стафилококка. Если антигены стафилококка подавляют миграцию лейкоцитов, обработанных антистафилококковой плазмой, но не подавляют миграцию лейкоцитов, обработанных нормальной плазмой, реакция считается положительной.

Предлагаемый способ позволяет прогнозировать эффективность как специфической (при использовании иммунных препаратов), так и неспецифической (по Fc-рецепорам) иммунотерапии иммуноглобулинами.

Моноклональные антитела мышей против лимфоцитов и цитокинов человека применяют для подавления аутоиммунных реакций, трансплантационного иммунитета. Ниже перечислены некоторые варианты использования моноклональных антител:

Антитела против CD20 B-лимфоцитов для иммуносупрессии (Мабтера )

Антитела против рецепторов к интерлейкину 2 - при угрозе отторжения ал-лотрансплантанта почки;

Антитела против IgE - при тяжелых аллергических реакциях (Ксолар ).

Препараты костного мозга, лейкоцитов и селезенки

Миелопид получают из культуры костномозговых клеток свиней. Он содержит иммуно-модуляторы костномозгового происхождения - миелопептиды. Миелопид стимулирует противоопухолевый иммунитет, фагоцитоз, клетки-антителопродуценты, пролиферацию гранулоцитов и макрофагов в костном мозге. Миелопид используется при лечении септических, затяжных и хронических инфекционных заболеваний бактериальной природы, вторичных иммунодефицитнов, поскольку обладает способностью усиливать синтез антител в присутствии антигенов. Миелопид (флакон 5 мг) вводят в/м ежедневно или через день. Разовая доза 0,04-0,06 мг/кг. Курс терапии состоит из 3-10 инъекций, выполняемых через день.

Лейкоцитарный фактор переноса («трансфер-фактор») группа биологически активных веществ, экстрагируемых из лейкоцитов здоровых или иммунизированных доноров при помощи многократных последовательных замораживаний и размораживаний. Трансфер-факторы в усиливают гиперчувствительность замедленного типа к конкретным антигенам. Препарат препятствует развитию иммунологической толерантности, усиливает дифференцировку Т-клеток, хемотаксис нейтрофилов, образование интерферонов, синтез иммуноглобулинов (в основном класса М). Разовая доза составляет для взрослых 1-3 единицы сухого вещества. Используется в лечении первичных иммунодефицитов, особенно макрофагального типа и терапии вторичных иммунодефицитов лимфоидного типа (при дефектах дифференцировки и пролиферации Т-клеток, нарушении хемотаксиса и презентации антигенов).

Цитокины - группа биологически активных гликопептидов-медиаторов, выделяемых иммунокомпетентными клетками, а также фибробластами, клетками эндотелия, эпителия. Основные направления цитокинотерапии:

Ингибиция продукции цитокинов воспаления (IL-1, TNF-α) с помощью противовоспалительных средств и моноклональных антител;

Коррекция цитокинами недостаточности иммунореактивности (препараты IL-2, IL-1, интерфероны);

Усиление цитокинами иммуностимулирующего эффекта вакцин;

Стимуляция цитокинами противоопухолевого иммунитета.

Беталейкин - рекомбинантный IL-lβ, выпускается в ампулах по 0,001; 0,005 или 0,0005 мг (5 ампул). Стимулирует лейкопоэз при лейкопениях, вызванных цитостатиками и облучением, дифференцировку иммунокомпетентных клеток. Применяют в онкологии, при послеоперационных осложнениях, затяжных, гнойно-септических инфекциях. Вводят в/в капельно в дозе 5 нг/кг для иммуностимуляции; 15-20 нг/кг для стимуляции лейкопоэза ежедневно на 500 мл 0,9% раствора натрия хлорада в течение 1 – 2 ч. Курс - 5 инфузий.

Ронколейкин - рекомбинантный IL-2. Показания: признаки иммунодефицита, гнойно-воспалительные заболевания, сепсис, перитонит, абсцессы и флегмоны, пиодермии, туберкулез, гепатит, СПИД, онкологические заболевания. При сепсисе вводят по 0,25 – 1 мг (25000 - 1000000 ME) в 400 мл 0,9% раствора хлорида натрия в/в капельно со скоростью 1-2 мл/мин в течение 4-6 ч., при онкологических заболеваниях - 1-2 млн ЕД 2-5 раз с интервалами 1-3 дня, по 25000 ME в 5 мл физиологического раствора вводят при синуситах в верхнечелюстную или лобную пазухи; инсталляции в уретру при хламидиозе ежедневно по 50000 ME (14-20 суток); перорально при иерсинеозах и диареях по 500000 - 2500000 в 15-30 мл дистиллированной воды натощак ежедневно 2-3 дня. Ампулы по 0,5 мг (500000 ME), 1 мг (1000000 ME).

Нейпоген (филграстим) - рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) стимулирует образование функционально активных нейтрофилов и частично моноцитов уже в первые 24 часа после введения, активирует гемопоэз (для забора аутокрови и костного мозга с целью пересадки). Применяют при химиотерапевтических нейтропениях, для профилактики инфекций в дозе 5 мкг/кг/сутки в/в или п/к через 24 часа после цикла лечения в течение 10-14 дней При врожденной нейтропении 12 мкг/кг в сутки п/к ежедневно.

Лейкомакс (молграмостим) - рекомбинантный гранулоцитарно макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ). Применяют при лейкопениях в дозе 1-10 мкг/кг/сутки, подкожно по показаниям.

Граноцит (ленограстим) - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, стимулирует пролиферацию предшественников гранулоцитов, нейтрофилов. Применяют при нейтропениях по 2-10 мкг/кг/сутки в течение 6 дней.

Лейкинферон - представляет собой комплекс цитокинов первой фазы иммунного ответа и включает IFN-α, IL-1, IL-6, IL-12, TNF-α, MIF. При бактериальных инфекциях курс лечения должен быть интенсивным (через день по одной амп., в/м) и лишь при восстановлении иммунитета поддерживающим (2 раза в неделю по 1 амп., в/м).

Интерфероны Классификация интерферонов по их происхождению представлена в таблице 1.

Таблица 1. Классификация интерферонов

Источник интерферона	Препарат	Клетка-мишень
Лейкоциты	α-интерферон (эгиферон, велферон)
Фибробласты	β-интерферон (фиблоферен, бетаферон)	Инфицированная вирусом клетка, макрофаги, NK, эпителий	Антивирусный, антипролиферативный
Т-, В-клетки или NK	γ-интерферон (гамма-ферон, иммуноферон)	Т-клетки и NK	Усиление цитотоксичности, антивирусный
Биотехнология	рекомбинантный α 2 -интерферон (реаферон, интрон А)
Биотехнология	Ω-интерферон		Противовирусный, противоопухолевый

Механизм иммуномодулирующего действия интерферонов реализуется через усиление экспрессии рецепторов на мембранах клеток и через вовлечение в дифференцировку. Они активируют NK, макрофаги, гранулоциты, ингибируют опухолевые клетки. Эффекты разных интерферонов отличаются. Интерфероны I типа - α и β -стимулируют экспрессию на клетках MHC I класса, а также активируют макрофаги, фибробласты. Интерферон-гамма II типа усиливает функции макрофагов, экспрессию MHC II класса, цитотоксичность NK и Т-килеров. Биологическое значение интерферонов не ограничивается только выраженным противовирусным эффектом, они проявляют антибактериальныую и иммуномодулирующую активность.

Интерфероновый статус иммунокомпетентного человека в норме определяется следовыми количествами этих гликопротеинов в крови (< 4 МЕ/мл) и на слизистых оболочках, но лейкоциты здоровых людей при антигенном раздражении обладают выраженной способностью синтезировать интерфероны. При хронических вирусных заболеваниях (герпес, гепатит и др.) способность к выработке интерферонов у больных снижена. Наблюдается синдром дефецита интерферона. В то же время у детей в случаях первичных иммунодефицитов лимфоидного типа интерферонная функция лейкоцитов сохранена. При антигенном стимуле в норме вырабатываются все типы интерферонов, однако наибольшее значение для местного противовирусного иммунного статуса имеет титр α-интерферона.

Интерфероны в дозах до 2 млн ME оказывают иммуностимулирующий эффект, а их высокие дозы (10 млн ME ) вызывают иммуносупрессию.

Необходимо помнить, что все препараты интерферонов могут вызывать лихорадку, гриппоподобный синдром, нейтропении и тромбоцитопении, алопецию, дерматиты, нарушения функции печени и почек и ряд других осложнений.

Лейкоцитарный α-интерферон (эгиферон, валферон) используется в качестве профилактического препарата в форме местных аппликаций на слизистую оболочку в эпидемические периоды и при лечении ранних стадий острых респираторных и других вирусных заболеваний. При вирусных ринитах необходимо введение интраназально достаточно большой дозы (3x10 б ME) 3 раза в день в ранний период заболевания. Препарат быстро выводится сослизью и инактивируется ее ферментами. Применение его более недели может вызвать усиление воспаления. Глазные интерфероновые капли используют при вирусных поражениях глаз.

Интерферон-β (бетаферон) применяют для лечения рассеяного склероза, тормозит репликацию вирусов в мозговой ткани, активирует супрессоры иммуного ответа.

Человеческий иммунный γ-интерферон (гаммаферон) обладает цитотоксическими эффектами, модулирует активность Т-лимфоцитов и активирует В-клетки. При этом препарат может вызывать угнетение антителообразования, фагоцитоза и модифицировать ответ лимфоцитов. Эффект γ-интерферона на Т-клетки сохраняется 4 недели. Применяют при псориазе, ВИЧ-инфекции, атопическом дерматите, опухолях.

Дозы препаратов интерферона для парентерального введения подбираются ин­дивидуально: от нескольких тысяч единиц на 1 кг массы тела до нескольких миллионов единиц на 1 инъекцию. Курс 3-10 инъекций. Побочные реакции: гриппоподобный синдром.

Рекомбинантный интерферон альфа-2β (интрон А) назначают при следующих заболеваниях:

множественная миелома – п/к 3 р. в неделю, 2 х10 5 МЕ/м 2 .

саркома Калоши - по 50 х 10 5 МЕ/м 2 подкожно ежедневно в течение 5 дней, затем следует перерыв в 9 дней, после чего курс повторяют;

злокачественная меланома - по 10 х 10 6 МЕ п/к 3 раза в неделю через день не менее 2 месяцев;

волосато-клеточный лейкоз - п/к по 2 х 10 б МЕ/м 2 3 р. в нед. 1-2 мес;

папиломатоз, вирусный гепатит - начальная доза 3 х 10 б МЕ/м 3 раза в неделю на протяжении 6 месяцев в первом случае (после хирургического удаления папиллом) и 3-4 месяца - во втором случае.

Лаферон (лаферобиот) рекомбинантный альфа-2бета интерферон применяют в терапии взрослых и детей при: остром и хроническом вирусном гепатите; острых вирусных и вирусно-бактериальных заболеваниях, рино- и коронавирусной, парагрипозной инфекциях, ОРВИ; при менингоэнцефалите; при герпетических заболеваниях: опоясующнм лишае, поражении кожи, гениталий, кератите; острых и хронических септических заболеваниях (сепсис, септицемия, остеомиэлиты, деструктивная пневмония, гнойный медиастенит); рассеянном склерозе (инъекции не менее чем один год); раке почек, молочной железы, яичника, мочевого пузыря, меланоме (в том числе в дисиминованой форме); гемобластозах: волосатоклеточном лейкозе; хроническом миелолейкозе, остром лимфобластном лейкозе, лимфобластной лимфосаркоме, Т-клеточной лимфоме, множественной миеломе, саркоме Капоши; как средство, которое снимает интоксикацию при облучении и химиотерапии онкологических больных. Выпускается лаферон по: 100 тыс. МЕ, 1 млн. МЕ, 3 млн. МЕ, 5 млн. МЕ, 6 млн. МЕ 9 млн. МЕ и 18 млн. МЕ. Назначают при: герпес-зостер обкалывают по ходу нерва близ высыпания 2-3 млн. МЕ в 5 мл физ. р-ра и нанесение на папулы лаферона, смешанного с косметической эмульсией ЛА-КОС (или детским кремом) в соотношении 1 млн. МЕ лаферона на 1-2 см 3 крема; остром вирусномй гепатите В в/м по 1 – 2 млн. МЕ 2 р. в сутки 10 дней; хроническом вирусномй гепатите В в/м по 5 млн. МЕ 3 р. в неделю 4-6 недель (при гипертермической реакции за 20-30 мин до введения лаферона принять 0,5 г парацетамола, по необходимости прием антипиретиков повторить через 2-3 часа после инъекции лаферона); при хроническом вирусном гепатите С в/м в дозе 3 млн. МЕ 3 р. в неделю 6 месяцев; при ОРВИ и гриппе : в/м по 1-2 млн. МЕ 1-2 р. в день вместе с интраназальным введением (1 млн. МЕ развести в 5 мл физ. р-ра, заливать в каждый носовой ход по 0,4-0,5 мл 3-6 р. в день, р-р подогреть до 30-35°С); при постгриппозном менингоэнцефалите вводить в/в 2-3 млн. МЕ 2 р. в сутки (под защитой антипиретиков); при сепсисе в/м (капельное на физиологическом растворе) введение в дозе 5 млн. МЕ 5 дней и более; при дисплазии эпителия шейки матки, папиллома вирусного и герпетического генезиса, при хламидиозе в/м 3 млн. МЕ 10 дней и локально: 1 млн. МЕ лаферона смешать с 3-5 см 3 косметической эмульсии ЛА-КОС (или детского крема), вносить с помощью апликатора на шейку матки каждый день (желательно перед сном); при кератите, кератоконъюнктивите, кератоувеите парабульбарно по 0,25-0,5 млн. МЕ 3 - 10 дней и лаферон в инстиляциях: 250-500 тыс. МЕ на 1 мл физ. р-ра 8-10 раз в день; при бородавках в/м по 1 млн. МЕ 30 дней; при рассеянном склерозе в/м 1 млн. МЕ 2-3 раза в день 10 дней, затем 1 млн. МЕ 2-3 раза в неделю 6 месяцев; при раке различных локализаций в/м 3 млн. МЕ 5 дней до хирургического вмешательства, затем курсами по 3 млн. МЕ 10 дней через 1,5-2 месяца; при первичноограниченной меланобластоме эндолимфатическое введение 6 млн. МЕ/м 2 в комбинации с цитостатиками, поддерживающая терапия недельными курсами: 2 млн. МЕ/м 2 лаферона через день, 4 раза (курс - 8 млн. МЕ/м 2) ежемесячно; при множественной миеломе – в/м ежедневно в дозе 7 млн. МЕ/м 2 на протяжении 10 дней (курс - 70 млн. МЕ/м 2) после курса химио- и гамма-терапии, поддерживающая терапия недельными курсами в дозе 2 млн. МЕ/м 2 в/м, 4 введения через день (курс - 8 млн. МЕ/м 2), в течение 6 месяцев, интервал между курсами 4 недели; саркома Капоши в/м 3 млн. МЕ/м 2 10 дней после цитостатичной терапии, поддерживающая терапия недельными курсами, п/к 2 млн. МЕ/м 2 4 раза через день (курс - 8 млн. МЕ/м 2), 6 курсов с интервалом 4 недели; базально-клеточный рак п/к введение в зону опухоли 3 млн. МЕ в 1-2 мл воды для инъекций, 10 дней, повторный курс через 5-6 недель.

Роферон-А - рекомбинантный интерферон - альфа 2а вводят в/м (до 36 млн ME) или п/к (до 18 млн ME). При волосато-клеточном лейкозе - 3 млн МЕ/сутки в/м 16-24 недели; миеломная болезнь - 3 млн ME 3 раза в неделю в/м; саркоме Калоши и почечноклеточной карценоме - 18-36 млн ME в сутки; вирусном гепатите В - 4,5 млн ME в/м 3 раза в неделю 6 мес.

Виферон - рекомбинантный интерферон альфа-2β применяют в виде свечей (по 150 тыс ME, 500 тыс ME, 1 млн ME), мазь (40 тыс ME в 1 г). Назначают при инфекционно-воспалительных заболеваниях (ОРВИ, пневмония, менингит, сепсис и др.), при гепатитах, при герпесе кожи и слизистых оболочек - 1 раз в день или через день в свечах; при герпесе – дополнительно смазывают пораженные участки кожи мазью 2-3 раза в сутки. Детям свечи по 150 тыс ME 3 раза в день через 8 часов 5 дней. При гепатитах - по 500 тыс ME.

Реаферон (интераль) рекомбинантный интерферон α2 назначают при гепаите В, вирусных менингоэнцефалитах в/м по 1-2х10 б ME 2 раза в день 5-10 дней, затем дозу снижают. При гриппе, кори может применяться интраназаль-Ко; при генитальном герпесе - мазь (0,5х10 б МЕ/г), опоясывающем - внутримышечно по 1x10 6 ME в день 3-10 дней. Используют также для лечения опухолей.

Биостимуляторы различного происхождения Многие сигналы, связывающие ЦНС и иммунную систему передаются биологически активными веществами, выполняющими в ЦНС функции нейтромедиаторов и нейромодуляторов, а в периферических тканях - функции гормонов. К ним относят: гормоны, биогенные амины и пептиды. Нейро-регуляторные биологические медиаторы и гормоны влияют на дифференцировку лимфоцитов и их функциональную активность. Например, аденогипофиз секретирует такие иммунотропные медиаторы как соматотропин, адрено-кортикотропный гормон, гонадотропные гормоны, группу тиреотропных гормонов, а также специальный гормон - фактор роста тимоцитов.

Гепарин - мукополисахарид с М.М. 16-20 KDa, стимулирует гемопоэз, усиливает выход лейкоцитов из костномозгового депо и повышает функциональную активность клеток, усиливает пролиферацию лимфоцитов в лимфоузлах, повышает резистентность эритроцитов периферической крови к гемолизу. В дозах 5 - 10 тыс ЕД обладает фибринолитическим, дезагрегирующим тромбоциты и слабым иммуносупрессивным эффектом, усиливает действие стероидов и цитостатиков. При внутрикожном применении у больных в несколько точек в малых дозах от 200 до 500 ЕД оказывает иммунорегулирующий эффект - нормализует сниженный уровень лимфоцитов, их субпопуляционный спектр; оказывает при этом стимулирующее действие на нейтрофилы.

Витамины Под влиянием витаминов изменяется активность биохимических процессов в клетках, в том числе и иммунологических. Некоторые формы иммунологической недостаточности ассоциируются с дефицитом тех или других витаминов.Примером может быть первичная форма дефекта фагоцитоза - синдром Чедиак-Хигаси. При эхом заболевании прием витамина С в дозе 1 грамм в сутки в течение нескольких недель активирует ферментные окислительно-восстановительные системы фагоцитов (нейтрофилов и макрофагов) до стадии компенсации их бактерицидной функции.

Аскорбиновая кислота нормализует активность Т-лимфоцитов и нейтрофилов у больных с исходно сниженными показателями. Однако высокие дозы (10 г) вызывают иммунодепрессию.

Витамин Е - (токоферола ацетат, α-токоферол) содержится в подсолнечном, кукурузном, соевом, облепиховом масле, в яйцах, молоке, мясе. Обладает антиоксидантными и иммуностимулирующими свойствами, применяют при мышечных дистрофиях, нарушении половой функции, при химиотерапии. Назначают внутрь и внутримышечно по 0,05-0,1 г в сутки 1-2 мес. Назначение витамина Е в суточной дозе 300 ME 6-7 дней перорально увеличивает количество лейкоцитов, Т- и В-лимфоцитов. В комбинации с селеном витамин Е увеличивал количество антителообразующих клеток. Считают, что витамин Е изменяет активность липо- и циклооксигеназ, усиливает продукцию IL-2 и иммунитет, ингибирует рост опухолей. Токоферол в дозе 500 мг ежедневно нормализовал показатели иммунного статуса.

Цинк ацетат (10 мг 2 раза в день, 5 мг до 1 месяца) является стимулятором антителогенеза и гиперчувствительности замедленного типа. Цинк-тимулин считается одним из основных гормонов тимуса. Препараты цинка повышают резистентность к респираторным инфекциям. При дефиците этого микроэлемента определяется количественный дефицит антитело-продуцирующих клеток, дефекты синтеза субкласса IgG 2 и IgA. Описана отдельная форма первичной иммунологической недостаточности - "энтеропатический акродерматит с комбинированной иммунологической недостаточностью", которая почти целиком коррегируется приемом препаратов цинка, например, сульфата цинка. Прием препарата осуществляется постоянно. Окись цинка назначают в порошке после еды с молоком, соками. При акродерматите - 200-400 мг в сутки, затем - 50 мг/сутки. Ддетям, для грудных детей 10-15 мг/сутки, подросткам и взрослым - 15-20 мг/сутки. Профилактически - 0,15 мг/кг/сутки.

Литий обладает иммунотропным эффектом. Хлорид лития в дозе 100 мг/кг или карбонат лития в возрастной дозе на прием, вызывают иммуно-модулирующий эффект при иммунологической недостаточности, обусловленной дефицитом этого микроэлемента. Литий усиливает гранулоцитопоэз, продукцию колоние-стимулирующего фактора костно-мозговыми клетками, что используется в терапии гипопластических состояний кроветворения, нейтропениях и лимфопениях. Активирует фагоцитоз. Сема применения препарата: дозу постепенно повышают со 100 мг до 800 мг/сутки, а затем снижают до исходной.

Фитоиммуномодуляторы Настои, отвары трав обладают иммуномодулирующей (иммуностимулирующей) активностью.

Элеуторококк при нормальном иммунном статусе не изменяет показатели иммунитета. Обладает интерфероногенной активностью. При дефиците числа Т-клеток нормализует показатели, усиливает функциональную активность Т-клеток, активирует фагоцитоз, неспецифические реакции иммунитета. Применяют по 2 мл спиртового экстракта за 30 минут до еды 3 раза в день 3-4 недели. У детей для профилактики рецидивов ОРЗ по 1 капле/1 год жизни 1-3 раза в сутки 3-4 недели.

Женьшень Повышает работоспособность и общую сопротивляемость организма к заболеваниям и неблагоприятным воздействиям, не вызывают вредных побочных явлений и могут применяться длительное время. Корень женьшеня - сильный возбудитель ЦНС, не обладает отрицательными эффектами, не нарушает сон. Препараты женьшеня стимулируют тканевое дыхание, увеличивают газообмен, улучшают состав крови, нормализуют ритм сердца, повышают светочувствительность глаз, ускоряют процессы заживления, подавляют жизнедеятельность некоторых бактерий, повышают устойчивость к радиации. Препараты из него рекомендуется применять в осенне-зимний период. Наиболее стимулирующий эффект наблюдается при использовании порошка женьшеня и настойки на спирте 40 градусов. Разовая дозировка составляет 15-25 капель спиртовой настойки (1:10) или 0,15-0,3 г порошка женьшеня. Принимать 2-3 раза в день до еды курсами по 30-40 дней, после чего сделать перерыв.

Настой соцветий ромашки аптечной Содержит эфирные масла, азулен, ан-тимисовую кислоту, гетерополисахариды, обладающие иммуностимулирующей способностью. Используют настой ромашки для повышения активности иммунной системы после переохлаждения, при длительных стрессовых ситуациях, в осенне-весенний период для профилактики простудных заболеваний. Настой принимают внутрь по 30-50 мл 3 раз в день в течение 5-15 дней.

Эхинацея ( Echinacea purpurea ) оказывает иммуностимулирующее, противовоспалительное действие, активирует макрофаги, секрецию цитокинов, интерферонов, стимулируют Т-клетки. Применяют для профилактики простудных заболеваний в осенне-весенний период, а также для лечения вирусных и бактериальных инфекций верхних дыхательных путей, мочеполового тракта и др. Рекомендуется 40 капель 3 раза в день, разбавленные водой. Поддерживающие дозы - 20 капель 3 раза в день перорально в течение 8 недель.

Иммунал - настой 80% сока эхинацеи пурпурной, 20% этанола. Назначают по 20 капель внутрь каждые 2-3 часа при ОРЗ, гриппе, затем 3 раза в день. Курс 1-8 недель.

Биостимуляторы - адаптагены: настойка лимонника, отвары и настои череды, чистотела, календулы, фиалки трехцветной, солодкового корня и одуванчика обладают иммунокорригирующим эффектом. Существуют препараты: глицерам, ликвиритон, элексир грудной, калефлон, настойка календулы.

Бактериоиммунотерапия Дисбиозы слизистых оболочек играют важную роль в патологии. Антибиотикотерапия, цитостатическая и лучевая терапия вызывают нарушение биоценоза слизистых оболочек, в первую очередь кишечника, и тогда возникают дисбактериозы. Пробиотические лактобактерии и бифидобактерии, колибактерии, выделяя колицины, ингибируют рост патогенных бактерий. Однако важно не только подавление патогенных бактерий и грибов, но и то, что при дисбиозе возникает недостаточность, продуцировавшихся нормальной флорой необходимых биологически активных веществ: витаминов (В 12 , фолиевой кислоты), липополисахаридов кишечной палочки, стимулирующих активность системы иммунитета и др. В итоге дисбактериозы сопровождаются иммунодефицитом. Поэтому препараты естественной флоры используются для восстановления нормального биоценоза кишечника, что играет важную роль в стимуляции функций иммунной системы.

Грамположительные лактобактерии и бифидобактерии стимулируют проти-воинфекционный и противоопухолевый иммунитет, индуцируют толерантность при аллергических реакциях. Они непосредственно вызывают умеренное выделение цитокинов иммунокомпетентными клетками. В итоге усиливается синтез секреторного IgA. С другой стороны, лактобактерии, проникая через слизистую оболочку, могут быть причиной инфекции и индуцировать системный иммунный ответ, поэтому пробиотические бактерии служат сильными иммуномодуляторами, особенно в иммунодефицитном организме. Препараты живых бактерий не применяют одновременно с антибиотиками и химиопрепаратами, угнетающими их рост.

Лактобактерии - антагонисты патогенных микробов, выделяют ферменты и витамины. Рекомендуется назначать совместно со специфическими бактериофагами, подавляющими патогенную флору. Нецелесообразно применять их при кандидозах, так как их кислоты усиливают рост грибов.

Бифидумбактерин сухой - высушенные живые бифидобактерии. Взрослым по 5 таблеток 2-3 раза в день за 20 мин до еды. Курс до 1 мес. Детям - во флаконах, разводят теплой кипяченой водой (1 таблетка: 1 чайную ложку) по 1-2 дозы 2 раза в день.

Применяют при дисбактериозах, энтеропатиях, искусственном вскармливании детей, лечении недоношенных, острых кишечных инфекциях (дизентерия, сальмонеллез и др.), хронических заболеваниях кишечника (гастрит, дуоденит, колит), лучевой и химиотерапии опухолей, кандидозных вагинитах, непереносимости пищи и пищевой аллергии, дерматитах, экземах, нормализации микрофлоры слизистой оболочки ротовой полости при стоматитах, парадонтитах, сахарном диабете, хронических заболеваниях печени и поджелудочной железы, работе во вредных и экстремальных условиях.

Бификол сухой - живые высушенные бифидобактерии и кишечная палочка vrt7. Взрослым и детям старше 3 лет - за 20-30 мин до еды по 3-5 табл 2 раза в день, запивать водой. Курс 2-6 недель.

Бифиформ содержит не менее 10 7 Bifidobacterium lobgum , а также 10 7 Еп- fgrococcus faecium в капсулах. При дисбактериозе I-II степени по 1 капсуле 3 раза в день, курс 10 дней, при дисбактериозе II-III степени увеличение курса до 2-2,5 не­дель-

Линекс - комбинированный препарат, содержит три компонента естественной микрофлоры из разных отделов кишечника: в одной капсуле - 1,2х10 7 живьк лиофилизированных бактерий Bifidobacterium infantis , Lactobacillus , Cl . dophilus и Str . faecium устойчивых к антибиотикам и химиопрепаратам. Поддерживают микробиоценоз во всех отделах кишечника - от тонкой кишки до прямой. Назначают: взрослым по 2 капсулы 3 раза в день запивая кипяченой водой, молоком; детям до 2-х лет - по 1 капсуле 3 раза в день, запивая жидкостью или смешивая с ней содержимое капсулы.

Колибактерин сухой - высушенная живая кишечная палочка, штамм M-l7, являющаяся антагонистом для патогенных микробов, стимулирует иммунитет, а также ферменты и витамины.. Взрослым 3-5 табл 2 раза в день за 30-40 мин до еды, запивают щелочной минеральной водой. Курс 3 нед -1,5 мес.

Бификол - комбинированный препарат.

Бактисубтил - споробактерии культуры ГР-5832 (АТСС 14893) 35 мг-10 9 спор, применяют при диареях, дисбиозах по 1 кап 3-10 раз в сутки за 1 час до еды.

Энтерол-250 , в отличие от бактериосодержащих препаратов, имеет в составе дрожжи-сахаромицеты (Saccharomycetes boulardii), которые служат антагонистами патогенных бактерий и грибов. Рекомендуется при диареях, дисбактериозах, может применяться в сочетании с антибактериальной терапией. Назначают детям до 3-х лет по 1 капсуле 1-2 раза в сутки 5 дней, детям старше 3-х лет и взрослым по 1 кап­суле 2 раза в сутки 7-10 дней.

Хилак форте содержит продукты метаболической активности пробиотических штаммов лактобацилл и нормальных микроорганизмов кишечника - кишечной палочки и фекального стрептококка: молочная кислота, аминокислоты, короткоцепочечные жирные кислоты, лактоза. Совместим с приемом антибиотиков. Не рекомендуется одновременное применение антацидных препаратов из-за возможной нейтрализации молочной кислоты, входящей в состав Хилак-форте. Назначают в дозе 20-40 капель 3 раза в день в течение 2-3 недель (детям грудного возраста 15-30 капель 3 раза в сутки), принимают в небольшом количестве жидкости до или во время приема пищи, исключая молоко и молочные продукты.

Гастрофарм - живые лиофилизированные клетки Lactobacillus bulgaricus 51 и метаболиты их жизнедеятельности (молочная и яблочная кислоты, нуклеиновые кислоты, ряд аминокислот, полипептиды, полисахариды). Внутрь, 3 раза в сутки, разжевывая с небольшим количеством воды. Разовая доза для детей составляет S таблетки, для взрослых - 1-2 таблетки.

Иммуномодулирующие эффекты антибиотиков Условно-патогенные микробы (стафилококки, стрептококки, кишечная палочка и др.) являются этиологическими факторами а также возбудителями большинства заболеваний, имеющих инфекционно-воспалительный характер. Поэтому основным лечебным мероприятием служит антибактериальная терапия, в частности, использование антибиотиков. Попытки «стерилизовать» больного антибактериальными средствами ведут к дисбактериозам, микозам, создающим новые проблемы.

Условно-патогенные микробы не вызывают болезни у большинства людей и являются нормальными обитателями кожи и слизистых оболочек. Причина их активации - недостаточная резистентность организма - иммунодефицит. Поэтому основой инфекционно-воспалительных болезней служат врожденные или приобретенные, острые и хронические иммунодефициты, которые создают благоприятные условия для размножения микробов, в норме постоянно элиминируемых факторами иммунитета. Примером распространенного острого иммунодефицита является синдром простуды, когда на фоне гипотермии организма угнетается естественная резистентность к условно-патогенным микробам.

Из сказанного следует, что без восстановления реактивности организма, подавление только микрофлоры часто является недостаточным для полного выздоровления. Более того, многие антибактериальные средства угнетают иммунитет, создают условия для контаминации организма резистентными к антибиотикам штаммами. Еще более усугубляет проблему распространенное «профилактическое» применение антибактериальных средств при вирусных инфекциях. Основные пути решения проблемы: одновременное применение антибиотиков и средств, нормализующих угнетенные звенья системы иммунитета; дополнительное применение средств иммунореабилитации; максимальное сохранение и восстановление эндоэкологии организма. Возможны два вида влияния антибиотиков на иммунный ответ: связанные с лизисом или повреждением бактерий и обусловленные прямым влиянием на клетки иммунной системы.

1. Эффекты, опосредованные поврежденными бактериями:

- ингибиция синтеза клеточной стенки (пенициллины, клиндацимин, цефалоспорины, карбапенемы и др.) - снижает устойчивость бактериальных клеток к действию бактерицидных факторов лейкоцитов и макрофагов;

ингибиция синтеза белка (макролиды, рифампицин, тетрациклины, фторхинолоны и др.) вызывает изменения клеточной мембраны микроорганизмов и могут усиливать фагоцитоз за счет снижения экспрессии на поверхности бактериальных клеток белков с антифагоцитарными функциямию, в то же время эти антибиотики подавляют иммунный ответ в связи с нарушением синтеза белка в клетках системы иммунитета;

дезинтеграция мембраны грамотрицательных бактерий и повышение ее проницаемости (аминогликозиды, полимиксин В) увеличивает чувствительность микроорганизмов к действию бактерицидных факторов.

2. Эффекты антибиотиков обусловленные освобождением из микроорганизмов при их разрушении биологически активных веществ: эндотоксинов, экзотоксинов, гликопептидов и др. Небольшие дозы эндотоксинов необходимы для нормального развития иммунитета, оказывают благоприятное влияние, стимулируют неспецифическую резистентность к бактериальным и вирусным инфекциям, а также к раку. Это видно на примере кишечной палочки, которая является нормальным обитателем кишечника. При ее разрушении выделяется небольшое количество эндотоксина, стимулирующее местный и общий иммунитет. Поэтому при таких затяжных инфекциях часто эффективны препараты бактериальных липополисахаридов - продигиозан, пирогенал и ликопид. Однако при тяжелой инфекции и выделении большого количества эндотоксина в ток крови, индуцируемые им цитокины (IL-1, TNF-α) могут вызвать угнетение фагоцитоза, выраженный токсикоз вплоть до токсико-септического шока с падением сердечно-сосудистой деятельности. С другой стороны, интенсивный лизис большого количества бактерий и выделение эндотоксинов, может привести к побочным реакциям, типа Джариша-Герксгеймера.

Эффекты, обусловленные прямым влиянием антибиотиков на систему иммунитета:

Бета-лактамные антибиотики усиливают фагоцитоз и хемотаксис лейкоцитов, но в больших дозах могут угнетать антителообразование и бактерицидность крови;

Цефалоспорины, связываясь с нейтрофилами, повышает их бактерицидность, хемотаксис и окислительный метаболизм у больных с иммунодефицитами.

Гентамицин снижает фагоцитоз и хемотаксис гранулоцитов и РБТЛ.

Макролиды (эритромицин, рокситромицин и азитромицин) стимулируют функции фагоцитов, бактерицидность, хемотаксис, синтез цитокинов (IL-1 и др.).

Фторхинолоны усиливают пролиферацию клеток иммунной системы, повышают синтез IL-2, фагоцитоз и бактерицидность.

Тетрациклин, доксициклин угнетают фагоциты и синтез антител.

Иммуномодулирующие эффекты антибиотиков на систему иммунитета приводят к развитию аллергических реакций. Основой служит взаимодействие антибиотиков как гаптенов с клетками системы иммунитета и активация специфического иммунного ответа.

Прежде всего следует определить, что понимают под термином «иммунотропные лекарственные препараты». М.Д. Машковский делит препараты, корригирующие процессы иммунитета (иммунокорректоры), на иммуностимулирующие и иммунодепрессивные (иммуносупрессоры). Можно выделить и третью группу- имму-номодуляторы, то есть вещества, оказывающие свое действие на иммунную систему в зависимости от её исходного состояния. Такие препараты повышают пониженные и снижают повышенные показатели иммунного статуса. Таким образом, по действию на иммунную систему иммунотропные препараты можно разделить на иммуносупрессоры, иммуностимуляторы и иммуномодуляторы.

Данный раздел посвящен только двум последним видам лекарств и преимущественно иммуностимуляторам.

Характеристика иммуномодуляторов

Препараты бактериального и грибкового происхождения

Вакцины-иммуномодуляторы Вакцины из условно-патогенных бактерий не только повышают резистентность к конкретному микробу, но и обладают мощным неспецифическим иммуномодулирующим и стимулирующим эффектом. Это объясняется наличием в их составе липополисахаридов, белков А, М и других веществ сильнейших активаторов иммунитета, действующих как адьюванты. Непременным условием при назначении иммуномодулирующей терапии липополисахаридами должен быть достаточный уровень клеток-мишеней (т.е. абсолютного числа нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов).

Бронхомунал ( Broncho - Munal ) - лиофилизированный лизат бактерий { Str . pneumoniae , H . influence , Str . vindans , Str . pyogenes , moraxella catarrhalts , S . aureus , K . pneumoniae и Kozaenae ). Повышает количество Т-лимфоцитов и IgG, IgM, clgA антител, ИЛ-2, ФНО; применяют при лечении инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей (бронхиты, риниты, тонзиллиты). Капсула содержит 0,007 г лиофилизированных бактерий, 10 в упаковке. Назначают по 1 капсуле в день в течение 10 дней в месяц в течение 3-х месяцев. Детям назначают бронхомунал II, который содержит 0,0035 г бактерий в капсуле. Применяют утром натощак. Возможны диспептические явления, понос, боли в эпигастрии.

Рибомунил ( Ribomunyl ) - содержит иммуномодулирующие вещества, представленные сочетанием бактериальных рибосом (Klebsiella pneumoniae - 35 долей Streptococcus pneumoniae - 30 долей, Streptococcus pyogenes - 30 долей, Haemophilia influenzae - 5 долей) и протеогликанов мембраны Kpneumoniae . Назначается по 1 таблетке 3 раза в день или 3 таблетки на прием утром, натощак, в первый месяц - 4 дня в неделю в течение 3 нед., а в последующие 5 мес. - 4 дня в начале каждого месяца. Формирует иммунитет к инфекционным агентам, обеспечивает длительную ремиссию при хронических бронхитах, ринитах, ангинах, отитах.

Вакцина поликомпонентная (ВП-4 - Иммуновак) представляет собой антигенные комплексы, выделенные из стафилококка, протея, клебсиеллы пневмонии и кишечной палочки К-100; вызывает у привитых выработку антител к этим бактериям. Кроме того, препарат является стимулятором неспецифической резистентности, повышая устойчивость организма к условно патогенным бактериям. Коррелирует уровень Т-лимфоцитов, усиливает синтез IgA и IgG в крови и slgA в слюне, стимулирует образование ИЛ-2 и интерферона. Вакцина предназначена для иммунотерапии больных (возраст 16-55 лет) с хроническими воспалительными и обструктивными заболеваниями органов дыхания (хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, инфекционно-зависимая и смешанная формы бронхиальной астмы). Интраназально вводят: 1 сутки - 1 капля в один носовой ход; 2 сутки - по 1 капле в каждый носовой ход; 3 сутки - по 2 капли в каждый носовой ход. Начиная с 4-х суток после начала иммунотерапии препарат вводят под кожу подлопаточной области 5-кратно с интервалом 3-5 суток, поочередно меняя сторону введения. 1-я инъекция - 0,05 мл; 2-я инъекция 0,1 мл; 3-я инъекция – 0,2 мл; 4 инъекция – 0,4 мл; 5 инъекция – 0,8 мл. При пероральном способе применения вакцины через 1-2 суток после окончания интраназального введения препарат принимают перорально 5-кратно с интервалом 3-5 дней. 1 прием - 2,0 мл; 2 прием - 4,0 мл; 3 прием - 4,0 мл; 5 прием - 4,0 мл.

Стафилококковая вакцина содержит комплекс термостабильных антигенов. Применяется для создания противостафилококкового иммунитета, а также для повышения общей резистентности. Вводится подкожно в дозе 0,1-1 мл ежедневно в течение 5-10 дней.

Имудон ( Imudon ) - таблетка содержит лиофильную смесь бактерий (лактобак-терии, стрептококки, энтерококки, стафилококки, клебсиеллы, коринебактерии псевдодифтерийные, фузиформные бактерии, кандиды альбиканс); применяют в стоматологии при пародонтитах, стоматитах, гингвитах и других воспалительных процессах слизистой оболочки полости рта. Назначают по 8 таб/сутки (по 1-2 через 2-3 часа); таблетку держат во рту до полного растворения.

ИРС-19 ( IRS -19) - дозированный аэрозоль для интраназального применения (60 доз, 20 мл) содержит лизат бактерий (диплококки пневмонии, стрептококки, стафилококки,нейссерии, клебсиеллы, морахеллы, палочку инфлюенцы и др.). Стимулирует фагоцитоз, повышает уровень лизоцима, clgA. Применяют пои ринитах,фарингитах, тонзиллитах, бронхитах, бронхиальной астме с ринитом, отитах. Делают 2-5 впрыскивания в сутки в каждую ноздрю до исчезновения инфекции.

Бактериальные и дрожжевые субстанции

Нуклеинат натрия Препарат в виде натриевой соли нуклеиновой кислоты получают методом гидролиза дрожжевых клеток с последующей очисткой. Представляет собой нестабильную смесь 5-25 видов нуклеотидов. Обладает полипотентной стимулирующей активностью в отношении клеток иммунитета: увеличивает фагоцитарную активность микро- и макрофагов, образование этими клетками активных кислотных радикалов, что приводит к усилению бактерицидного действия фагоцитов, повышает титры антитоксических антител. Назначается внутрь в таблетках в следующих дозах на 1 прием: детям 1-го года жизни - по 0,005-0,01 г, от 2 до 5 лет - по 0,015-002 г, от 6 до 12 лет - по 0,05-0,1 г. Ежедневная доза состоит из двух-трех разовых доз, расчитанных на возраст больного. Взрослые получают не более 0,1 г на 1 прием 4 раза в сутки.

Пирогенал Препарат получен из культуры Pseudomonas aeroginosa . Малотоксичен, но вызывает лихорадку, кратковременную лейкопению, которая затемсменяется лейкоцитозом. Особенно эффективно воздействие на систему клеток фагоцитарной системы, потому часто используется в комплексной терапии затяжных и хронических воспалительных заболеваний респираторного тракта и других локализаций. Вводится внутримышечно. Детям до 3 лет инъекции не рекомендуются. Детям старше 3 лет вводится доза от 3 до 25 мкг (5-15 МПД - минимальных пирогенных доз) на инъекцию в зависимости от возраста, но не более 250-500 МПД. Для взрослых обычная доза составляет 30-150 мг (25-50 МПД) на одну инъекцию, максимальная - 1000 МПД. Курс терапии включает от 10 до 20 инъекций, при этом необходим контроль показателей периферической крови и иммунного статуса.

Пирогеналовая проба - тест при лейкопенических состояниях для стимуляции экстренного выброса из клеточных депо незрелых форм гранулоцитов. Вводят препарат в дозе 15 МПД на 1 м 2 площади тела. Другая формула расчета - 0,03 мкг на 1 кг массы тела. Противопоказан при беременности, острых лихорадках, лейкопениях аутоиммунного генеза.

Препараты дрожжей содержат нуклеиновые кислоты, комплекс природных витаминов и ферментов. Их издавна используют при бронхитах, фурункулезах, долгонезаживающих язвах и ранах, анемиях, в периоде выздоровления после тяжелых заболеваний. К 5 - 10 г дрожжей добавляют 30 - 50 мл теплой воды, растирают и выдерживают 15-20 минут в теплом месте до образования пены. Смесь взбалтывают и выпивают за 15-20 мин до еды 2-3 раза в день в течение 3-4 недель. Клинический эффект появляется через неделю, иммунологический - позднее. Для уменьшения диспепсии препарат разбавляют молоком или чаем.

Синтетические иммуномодуляторы

Ликопид Полусинтетический препарат, относится к мурамилдипептидам, близким бактериальным. Представляет собой фрагмент клеточной стенки бактерий. Получен из клеточной стенки M . lysodeicticus .

Препарат повышает общую сопротивляемость организма к патогенному фактору прежде всего за счет активации клеток фагоцитарной системы иммунитета (нейтрофилов и макрофагов). При угнетенном кроветворении, например, вызванном химиотерапией или облучением, применение ликопида приводит к восстановлению числа нейтрофилов. Ликопид активирует Т- и В-лимфоциты.

Показания: острые и хронические гнойно-воспалительные заболевания; острые и хронические заболевания дыхательных путей; поражения шейки матки вирусом папилломы человека; вагинит; острые и хронические вирусные инфекции: офтальмогерпес, герпетические инфекции, опоясывающий лишай; туберкулез легких; трофические язвы; псориаз; иммунопрофилактика простудных заболеваний.

Назначают курсы в зависимости от заболевания. При хронических инфекциях дыхательных путей (бронхиты) в стадии обострения по 1-2 табл (1-2 мг) под язык - 10 дней. При затяжных рецидивирующих инфекциях по 1 табл (10 мг) 1 раз в сутки 10 дней. Туберкулез легких: по 1 табл (10 мг) - 1 раз под язык 3 цикла по 7 дней с интервалами 2 недели. Герпес (легкие формы) - по 2 таб (по 1 мг х 2) 3 раза в сутки под язык 6 дней; при тяжелом - по 1 таб (10 мг) 1-2 раза в сутки внутрь - 6 дней. Детям назначают таблетки по 1 мг.

Противопоказан при беременности. Повышение температуры тела до 38°С, возникающее иногда после приема препарата, не является противопоказанием.

Реосорбилакт - используется для дезинтоксикации. По-видимому, оказывает иммуномодулирующее действие при лечении хронических обструктивных заболеваний легких, ревматизма, кишечных инфекций. Вводят взрослым 100-200 мл, детям 2,5 - 5 мл/кг, внутривенно капельно (40-80 капель в 1 мин) через день.

Дибазол ( Dibazolum ) - сосудорасширяющее, гипотензивное средство. Препарат обладает адаптогенным и интерферогенным эффектами, усиливает синтез белков и нуклеиновых кислот, экспрессию IL-2, рецепторов на N-хелперах. Используется при острых инфекциях (бактериальных и вирусных). Оптимальным, по-видимому, следует считать сочетание дибазола с ликопидом. Назначается в таблетках по 0,02 (разовая доза - 0,15 г), ампулы 1; 2; 5 мл 0,5°/, или 1% раствор в течение 7-10 дней. Детям раннего возраста - 0,001 г/сутки, до ] года - 0,003 г/сутки, дошкольного возраста 0,0042 г/сутки.

Следует контролировать артериальное давление, особенно у детей подросткового возраста, у которых дибазол может вызывать нарушения регуляции тонуса сосудов.

Димексид (диметилсульфоксид) выпускается во флаконах по 100 мл, жидкость со специфическим запахом, обладает уникальной проникающей способностью в ткани, рН 11. Обладает противовоспалительным, противоотечным, бактерицидным и иммуномодулирующим эффектами. Стимулирует фагоциты и лимфоциты. В ревматологии применяют 15 % раствор в виде аппликаций на суставы при ревматоидном артрите. Используют при гнойно-септических и бронхолегочных заболеваниях. Курс 5-10 аппликаций.

Изоприназин (гроприн азин ) - смесь 1 части инозина и 3-х частей р-ацето-амидобензоевой кислоты. Стимулирует клетки фагоцитарного ряда и лимфоциты. Стимулирует выработку цитокинов, IL-2, что существенно изменяет функциональную активность лимфоцитов периферической крови и их специфические иммунологические функции: индуцируется дифференцировка 0-клеток в Т-лимфоциты, усиливается активность цитотоксических лимфоцитов. Почти не токсичен и хорошо переносится больными. Побочные эффекты и осложнения не описаны. Обладая выраженным интерфероногенным эффектом, используется при лечении острых и затяжных вирусных инфекций (герпетической инфекции, кори, гепатита А и В и др.). Стимулирует зрелые В-клетки. Принимается внутрь в виде таблеток (1 таб. 500 мг) в дозе 50-100 мг на 1 кг массы тела в день. Суточная доза делится на 4-6 приемов. Длительность курса 5-7 дней. Показания: вторичные иммунодефицитные заболевания, особенно при герпе­тических инфекциях.

Имунофан ( Imunofan ) - гексапептид (аргинил-альфа-аспартил-лизил-валин-тирозил-аргинин) обладает иммунорегулирующим, детоксикационным, гепатопро-тективным действием и вызывает инактивацию свободнорадикальных и перекисных соединений. Действие препарата развивается в течение 2-3 часов и продолжается до 4 месяцев; нормализует перекисное окисление липидов, ингибирует синтез арахидоновой кислоты с последующим снижением уровня холестерина в крови и продукции медиаторов воспаления. Через 2-3 суток усиливает фагоцитоз. Иммуно-коррегирующее действие препарата проявляется через 7-10 суток, усиливает пролиферацию Т-лимфоцитов, увеличивает продукцию интерлейкина-2, синтез антител, интерферона. Ампулы, содержат 1 мл 0.005% раствора препарата (упаковка 5 ампул). Назначают подкожно, в/м ежедневно или через 1-4 дня 1 курс 5-15 инъекций. При герпетической инфекции, цитомегаловирусной, токсоплазмозе, хламидиозе, пневмоцистозе 1 инъекция через двое суток, курс лечения 10-15 инъекций.

Галавит ( Galavit ) - производное аминофталгидрозида с противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью. Рекомендуется при вторичной иммунной недостаточности и хронических рецидивирующих, вялотекущих инфекциях различных органов и локализаций. Назначают внутримышечно по 200 мг 1 доза, затем по 100 мг 2-3 раза в день до уменьшения интоксикации или прекращения воспаления. Поддерживающий курс через 2-3 дня. Апробирован при фурункулезе, кишечных инфекциях, аднекситах, герпесе, химиотерапии рака; в ингаляциях при хронических бронхитах.

Полиоксидоний - синтетический иммуномодулятор нового поколения, N- оксидированное производное полиэтиленпиперазина, обладающее широким спектром фармакологического действия и высокой иммуностимулирующей активностью. Установлено его преимущественное влияние на фагоцитарное звено иммунитета.

Основные фармакологические свойства: активация фагоцитов и переваривающей способности макрофагов в отношении патогенных микроорганизмов; стимуляция клеток ретикулоэндотелиальной системы (захватывать, фагоцитировать и удалять из циркулирующей крови чужеродные микрочастицы); повышение адгезии лейкоцитов крови и их способности вырабатывать активные формы кислорода при контакте с опсонизированными фрагментами микроорганизмов; стимуляция кооперативного Т- и В- клеточного взаимодействия; повышение естественной резистентности организма к инфекциям, нормализация иммунной системы при вторичных ИДС; противоопухолевое действие. Полиоксидоний назначают больным один раз в сутки в/м, используя дозы от 6 до 12 мг. Курс введения полиоксидония - от 5 до 7 инъекций, через день или по схеме: 1-2-5-8-11-14 дни введения препарата.

Метилурацил стимулирует лейкопоэз, усиливает пролиферацию и дифференцировку клеток, выработку антител. Назначают внутрь на 1 прием: детям от 1-3 лет - по 0,08 г, от 3-8 лет - по 0,1 – 0,2 г; от 8-12 лет и взрослым - по 0,3-0,5 г. В су­тки больным вводится 2-3 разовые дозы. Курс длится 2-3 нед. При вторичной иммунологической недостаточности используется у больных с умеренными цитопеническими состояниями.

Теофиллин стимулирует супрессорные Т-клетки в дозе 0,15 мг 3 раза в день в течение 3 нед. При этом отмечается не только снижение числа В-клеток, но и подавление их функциональной активности. Может быть использован в терапии аутоиммунных заболеваний и аутоиммунного синдрома при иммунодефиците. Однако основное назначение препарата - лечение бронхиальной астмы, так как он обладает бронхолитическим эффектом.

Фамотидин - блокаторы Н2 гистаминных рецепторов, угнетают T-супрессоры, стимулируют T-хелперы, экспрессию IL-2 -рецепторов и синтез иммуноглобулинов.

Индукторы интерферона стимулируют выработку эндогенного интерферона.

Амиксин - стимулирует образование α, β, и гамма-интерферонов, усиливает антителообразование, обладает антибактериальным и противовирусным эффектом Применяют для лечения гепатита А и энтеровирусных инфекций (по 1 табл. - 0,125 г. для взрослых и 0,06 - для детей в течение 2 дней, затем делают перерыв 4-5 дней, курс лечения 2-3 недели), для профилактики вирусных инфекций (грипп, ОРЗ, ОРВИ) - по 1 табл. 1 раз в неделю, 3-4 недели. Противопоказан при беременности, болезнях печени, почек.

Арбидол - противовирусный препарат. Оказывает ингибирующее действие на вирусы гриппа А и В. обладает интерферониндуцирующей активностью и стимулирует гуморальные и клеточные реакции иммунитета. Форма выпуска: таблетки по 0,1 г. Для лечения вирусных инфекций назначают по 0,1 г три раза в день до еды в течение 3-5 дней, затем по 0,1 г 1 раз в неделю, в течение 3-4 недель. Детям 6-12 лет по 0,1 г каждые 3-4 дня 3 недели профилактически в период эпидемии гриппа. При лечении: детям – 0,1 г 3-4 раза в сутки 3-5 дней. Противопоказан больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями, заболеваниями печени и почек.

Неовир - индуцирует синтез альфа-интерферона, активирует стволовые клетки, NK-клетки, Т-лимфоциты, макрофаги, снижает уровень ФНО-α. В остром периоде герпес-инфекции назначают 3 - инъекции по 250 мг с интервалом 16-24 часа и еще 3 инъекции с интервалом 48 часов. В межрецидивном периоде 1 инъекция в неделю в дозе 250 мг в течение месяца. При урогенитальном хламидиозе 5-7 инъекций по 250 мг с интервалом 48 часов. Антибиотики назначают в день второй инъекции. Выпускается в виде стерильного раствора для инъекций в ампулах по 2 мл, содержащих 250 мг активного вещества в 2 мл физиологически совместимого буфера. Упаковка из 5 ампул.

Циклоферон - 12,5% раствор для инъекций - 2 мл, таблетки по 0,15 г, мазь 5% по 5 мл. Стимулирует образование α, β, и γ-интерферонов (до 80 ЕД/мл), увеличивает уровень CD4+ и СD4+-Т-лимфоцитов при ВИЧ-инфекции. Рекомендуется при герпесе, цитомегаловирусной инфекции, гепатитах, ВИЧ-инфекции, рассеянном склерозе, язвенной болезни желудка, ревматоидном артрите. Разовая доза 0,25-0,5 г в/м или в/в на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29 день. Детям по 6-10 мг/кг/сутки - в/в или в/м. Таблетки по 0,3 - 0,6 г 1 раз в сутки. Назначают при гриппе и респираторных инфекциях; мазь - при герпесе, вагинитах, уретритах.

Кагоцел - синтетический препарат на основе карбоксиметилцеллюлозы и полифенола - госсипола. Индуцирует синтез α и β-интерферонов. Уже после однократного приема они продуцируются в течение недели. Таблетки по 12 мг. Для лечения гриппа и ОРВИ взрослым назначают в первые два дня - по 2 таблетки 3 раза в день, в последующие два дня - по одной таблетке 3 раза в день. Всего на курс - 18 таблеток, длительность курса - 4 дня. Профилактика респираторно-вирусных инфекций у взрослых проводится 7-дневными циклами: два дня - по 2 таблетки 1 раз в день, 5 дней перерыв, затем цикл повторить. Длительность профилактического курса – от одной недели до нескольких месяцев. Для лечения герпеса у взрослых назначают по 2 таблетки 3 раза в день в течение 5 дней. Всего на курс - 30 таблеток, длительность курса - 5 дней. Для лечения гриппа и ОРВИ детям в возрасте от 6 лет назначают в первые два дня - по 1 таблетке 3 раза в день, в последующие два дня - по одной таблетке 2 раза в день. Всего на курс - 10 таблеток, длительность курса - 4 дня.

Иммунофан и дибазол - (см. выше) тоже являются интерфероногенами.

Дипиридамол (курантил) - сосудорасширяющий препарат, применяется по 0,05 г 2 раза в день с интевалом 2 часа один раз в неделю увеличивает уровень гамма-интерферона, купирует вирусные инфекции.

Анаферон - содержит низкие дозы антител к гамма-интерферону, поэтому обладает иммуномодулирующими свойствами. Применяют при вирусных инфекциях верхних дыхательных путей (грипп, ОРВИ) по 5-8 таблеток в 1-й день и по 3 на 2-й - 5-й день. Для профилактики - по 0,3 г - 1 таблетка в течение 1-3 мес.

Препараты, получаемые из клеток и органов системы иммунитета

Тимические пептиды и гормоны Важнейшей особенностью тимических пептидов (происходящих из эпителиодных, стромальных клеток, телец Гассаля, тимоцитов и др.) как гормонов является кратковременность и короткодистантность их действия на клетки-мишени. Этим во многом определяется терапевтическая тактика. Лечебные препараты получают различными способами из экстрактов тимуса животных.

Тимусные пептиды обладают общим для всей группы свойством усиливать дифференцировку клеток лимфоидной системы, изменяя не только функциональную активность лимфоцитов, но и вызывая секрецию цитокинов, например IL-2.

Показаниями для назначения препаратов этой группы являются клинические и лабораторные признаки недостаточности T-клеточного иммунитета: инфекционные или другие синдромы, ассоциированные с иммунологической недостаточностью; лимфопения, снижение абсолютного числа Т-лимфоцитов, индекса соотношения CD4 + /CD8 + лимфоцитов, пролиферативного ответа на митогены, депрессия реакций повышенной чувствительности замедленного типа в кожных тестах и др.

Тимическая недостаточность может быть острой и хронической. Острая тимическая недостаточность формируется при интоксикациях, физическом или психоэмоциональном стрессе, на фоне тяжело протекающих острых инфекционных процессов. Хроническая характеризует Т-клеточные и комбинированные формы иммунодефицитов. Тимусную недостаточность не следует корригировать иммуно­стимулирующими воздействиями, она должна замещаться препаратами тимусных пептидов-гормонов.

Заместительная терапия острой тимусной недостаточности обычно требует короткого курса в режиме насыщения тимусных пептидов на фоне симптоматической терапии. Хроническая тимусная недостаточность замещается регулярными курсами тимусных пептидов. Обычно первые 3-7 дней препараты вводят в режиме насыщения, а затем продолжают как поддерживающую терапию.

Врожденные формы иммунологической недостаточности Т-клеточного типа почти не поддаются коррекции тимическими факторами, как правило, из-за генетически детерминированных дефектов клеток-мишеней или продукции медиаторов (например, IL-2 и IL-3). Приобретенные иммунодефициты хорошо корригируются тимическими факторами, если генез иммунодефицита обусловлен тимусной недостаточностью и, как следствием, незрелостью Т-клеток. Однако тимусные пептиды не корригируют другие дефекты Т-лимфоцитов (ферментные и пр.).

Тималин - комплекс пептидов тимуса телят. Лиофилизированный порошок во флаконах по 10 мг растворяют в 1-2 мл изотонического раствора хлорида натрия. Вводят в/м взрослым по 5-20 мг (30-100 мг на курс), детям до 1 г по 1 мг; 4-6 лет по 2-3 мг; 4-14 лет - 3,5 мг в течение 3-10 дней. Рекомендуется при острых и хронических вирусных и бактериальных инфекциях, ожогах, язвах, инфекционной бронхиальной астме; болезнях, ассоциированных с иммунодефицитом.

Тактивин - комплекс полипептидов тимуса телят. Выпускается в флаконах по 1 мл - 0,01% раствора. При хронических неспецифических заболеваниях легких оптимальная доза тактивина 1-2 мкг/кг. Препарат вводится по 1 мл (100 мкг) подкожно в течение 5 дней, затем 1 раз в неделю в течение 1 мес. В дальнейшем проводятся 5-дневные ежемесячные повторные курсы. Рекомендуется при гнойно-септических процессах, лимфолейкозе, офтальмогерпесе, опухолях,псориазе, рассе­янном склерозе и заболеваниях, ассоциированных с иммунодефицитом.

Тимостимулин - комплекс полипетидов тимуса крупного рогатого скота, вводится в/м в дозе 1 мг на 1 кг массы в течение 7 дней, затем 2-3 раза в неделю. Такой режим введения был использован в терапии комбинированных форм первичной иммунологической недостаточности. Наилучший клинический эффект наблюдается у больных при дефектах функциональной активности эффекторов клеточного иммунитета. Возможны аллергические реакции на препарат.

Препараты крови и иммуноглобулинов Пассивная, заместительная иммунотерапия включает группу методов, основанных на введении больному извне готовых факторов СИ. В клинической практике используются три вида препаратов человеческого иммуноглобулина: нативная плазма, иммуноглобулин для внутримышечного введения и иммуноглобулин для внутривенного введения.

Аутогемотрансфузия служит альтернативой аллогенной гемотрансфузии. При плановых операциях рекомендуется (Шандер, 1999) заблаговременная заготовка аутокрови с введением эритропоэтина 1 раз в неделю в дозе 400 ед/кг 3 недели, а также рекомбинантных стимуляторов лейкопоэза (ГМ-КСФ), IL-11, стимулирующего тромбоцитопоэз.

Лейкоцитарная масса используется в качестве средства заместительной терапии при иммунодефицитных состояниях по фагоцитарной системе. Доза лейкомассы составляет 3-5 мл на 1 кг массы тела.

Стволовые клетки - аутологичные и аллогенные, костномозговые и выделенные из крови, способны восстанавливать функции органов и тканей за счет дифференцировки в зрелые клетки.

Плазма крови нативная (жидкая, замороженная) содержит не менее 6 г общего белка в 100 мл, в т.ч. альбумина 50% (40-45 г/л), альфа 1-глобулина - 45% ; альфа 2-глобулина - 8,5% (9-10 г/л), бета-глобулина 12% (11-12 г/л), гамма-глобулина - 18% (12-15 н/л). В ней могут содержаться цитокины, ABO-антигены, растворимые рецепторы. Выпускается во флаконах или пластикатных мешках по 50-250 мл. Плазму нативную следует применять в день ее изготовления (не позднее 2-3 час после отделения от крови). Замороженную плазму можно хранить при температуре -25°С и ниже в течение 90 дней. При температуре -10°С срок хранения до 30 дней.

Переливание плазмы осуществляют с учетом совместимости по группам крови (АВО). В начале переливания необходимо проводить биологическую пробу и при обнаружении признаков реакции прекратить трансфузию.

Сухую (лиофилизованную) плазму ввиду снижения лечебной полноценности вследствие денатурации части нестабильных белковых компонентов, значительного содержания полимерных и агрегированных IgG, высокой пирогенности, нецелесообразно применять для иммунотерапии синдромов недостаточности антител.

Иммуноглобулин человеческий нормальный внутримышечный Препараты изготавливаются из смеси более 1000 сывороток крови доноров, благодаря чему содержат широкий спектр антител разной специфичности, отражающий состояние коллективного иммунитета контингента доноров. Назначаются для профилактики инфекционных заболеваний: гепатита, кори, коклюша, менингококковой инфекции, полиомиелита. Однако они малопригодены для заместительной терапии синдромов недостаточности антител при первичных и вторичных иммунодефицитах. Большая часть иммуноглобулина разрушается в месте введения, что, в лучшем случае, может вызвать полезную иммуностимуляцию.

Налажен выпуск гипериммунных внутримышечных иммуноглобулинов, таких как противостафилококкового, противогриппозного, противостолбнячного, противоботулинического, применяемых для специфической иммунотерапии.

Внутривенные иммуноглобулины (ВИГ) безопасны в плане переноса вирусных инфекций, содержат достаточное количество IgG3, ответственного за нейтрализацию вирусов, активностью Fc-фрагмента. Показания к применению:

1. Заболевания, при которых эффект ВИГ убедительно доказан:

- п ервичные иммунодефициты (Х-связанная агаммаглобулинемия; общий вариабельный иммунодефицит; транзиторная гипогаммаглобулинемия детей; иммунодефицит с гиперглобулинемией М; дефицит подклассов иммуноглобулина G; дефицит антител с нормальным уровнем иммуноглобулинов; тяжелые комбинированные иммунодефициты всех типов; синдром Вискотта-Олдрича; атаксия-телеангиоэктазия; карликовость с избирательно короткими конечностями; X-связанный лимфопролиферативный синдром.

- вторичные иммунодефициты : гипогаммаглобулинемия; профилактика инфек­ций при хроническом лимфолейкозе; профилактика цитомегаловирусной инфекции при аллогенной пересадке костного мозга и других органов; синдром отторжения при аллогенной пересадке костного мозга; болезнь Кавасаки; СПИД в педиатрической практике; болезнь Жильена Баре; хронические демиелинизирующие воспалительные полинейропатии; острая и хроническая иммуноная тромбоцитопеническая пурпура, в том числе у детей и связанная с ВИЧ-инфекцией; аутоиммунная нейропения.

2. Заболевания, при которых ВИГ вероятно эффективен: злокачественные ново­образования с дефицитом антител; профилактика инфекций при миеломной болезни; энтеропатии, сопровождающиеся потерей белка и гипогаммаглобулинемией; нефротический синдром с гипогаммаглобулинемией; неонатальный сепсис; тяжелая миастения; буллезный пемфигоид; коагулопатия с наличием ингибитора к фактору VIII; аутоиммунная гемолитическая анемия; неонатальная ауто- или изоиммунная тромбоцитопеническая пурпура; постинфекционная тромбоцитопеническая пурпура; синдром антикардиолипиновых антител; мультифокальные нейропатии; гемоли-тико-уремический синдром; системный ювенильный артрит, спонтанный аборт (ан-тифосфолипиновый синдром); болезнь Шенлейна-Геноха; тяжелая IgA-нейропатия; стероидзависимая бронхиальная астма; хронический синусит; вирусные инфекции (Эпштейна-Барр, респираторно-синцити-альная, парво-, адено-, цитомегаловирусная и др.); бактериальные инфекции; рассеяный склероз; гемолитические анемии; вирусный гастрит; синдром Эванса.

4. Заболевания, при которых применение ВИГ, возможно, будет эффективным некупирующиеся судорожные припадки; системная красная волчанка; дерматомиозит, экзема; ревматоидный артрит, ожоговая болезнь; мышечная атрофия Дюшена; сахарный диабет; тромбоцитопеническая пурпура, связанная с введением гепарина; некротический энтероколит; ретинопатия; болезнь Крона; множественная травма, рецидивирующий средний отит; псориаз; перитонит; менингит; менингоэнцефалит

Особенности клинического применения ВИГ.

Существует несколько вариантов лечебно-профилактического применения иммуноглобулинов: заместительная терапия при иммунодефицитах, осложненных инфекцией; иммунотерапия больных с тяжелой инфекцией (сепсис); подавляющая ИТ при аутоаллергических и аллергических заболеваниях.

Гипогаммаглобулинемии обычно встречаются у детей с активными бактериальными инфекциями. В таких случаях иммунотерапию следует проводить в режиме насыщения, одновременно с активной противомикробной химиотерапией. Проводят переливание нативной (свежей или криоконсервированной) плазмы в разовой дозе 15-20 мл/кг массы тела.

ВИГ вводят в суточной дозе 400 мг/кг внутривенно капельно или инфузионно по 1 мл/кг/час недоношенным и 4-5 мл/кг/час доношенным детям. Недоношенным детям с массой тела менее 1500 г и уровнем IgG 3 г/л и ниже ВИГ вводят для профилактики инфекций. При иммунодефицитах с низким уровнем IgG в крови ВИГ вводят до достижения концентрации IgG в крови не ниже 4-6 г/л. При тяжелых гнойно-воспалительных заболеваниях их вводят ежедневно 3-5 инъекций или через день до 1-2,5 г/кг. В начальный период интервалы между вливаниями могут быть 1-2 дня, в конце до 7 дней. Достаточным оказывается 4 - 5 введений, так что за 2 - 3 недели больной в среднем получает 60-80 мл плазмы или 0,8-1,0 г ВИГ на 1 кг массы тела. За месяц переливается не более 100 мл плазмы или 1,2 г ВИГ на 1 кг массы тела больного.

После купирования обострений инфекционных проявлений у ребенка с гипогаммаглобулинемией, а также по достижению уровней не ниже 400-600 мг/дл следует переходить на режим поддерживающей заместительной иммунотерапии. Клинически эффективное сохранение ребенка вне обострения очагов инфекции коррелирует с претрансфузионными уровнями выше 200 мг/дл (соответственно посттрансфузионный уровень на следующий день после переливания плазмы - выше 400 мг/дл). Это требует ежемесячного введения 15-20 мл/кг массы тела нативной плазмы или 0,3-0,4 г/кг ВИГ. Для получения наилучшего клинического эффекта неоходима продолжительная и регулярная заместительной терапии. На протяжении 3-6 месяцев после завершения курса иммунотерапии наблюдается постепенное нарастание полноты санации очагов хронической инфекции. Максимально этот эффект проявляется на 6-12 месяцев непрерывной заместительной иммунотерапии.

Интраглобин - ВИГ содержит в 1 мл 50 мг IgG и около 2,5 мг IgA, применяют при иммунодефицитах, инфекциях, аутоиммунных заболеваниях.

Пентаглобин - ВИГ обогащен IgM и содержит: IgM - 6 мг, IgG - 38 мг, IgA -6 мг в 1 мл. Применяют при сепсисе, других инфекциях, иммунодефиците: новорожденным 1 мл/кг/час, по 5 мл/кг ежедневно - 3 дня; взрослым 0,4 мл/кг/час, затем 0,4 мл/кг/ч, далее непрерывно 0,2 мл/кг до 15 мл/кг/час в течение 72 часов - 5 мл/кг 3 дня, при необходимости - повторный курс.

Октагам - ВИГ содержит в 1 мл 50 мг белков плазмы, из них - 95% IgG; менее 100 мкг IgA, и менее 100 мкг IgM. Близок к нативному IgG плазмы крови, присутствуют все субклассы IgG. Показания врожденная агаммаглобулинемия, вариабельные и комбинированные иммунодефициты, тромбоцитопеническая пурпура, болезнь Кавасаки, пересадка костного мозга.

При иммунодефиците вводят до уровня IgG в плазме крови 4-6 г/л. Начальная доза 400-800 мг/кг, с последующим введением 200 мг/кг каждые 3 недели. Для достижения уровня IgG 6 г/л необходимо ввести 200-800 мг/кг в месяц. Для контроля определяют уровень IgG в крови.

Для лечения и профилактики инфекций дозы ВИГ зависят от вида инфекционного процесса. Как правило, его вводят как можно раньше. При цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ) доза должна составлять 500 мг/кг еженедельно в течение 12 недель, потому что период полувыведения подкласса IgG3, ответственного за нейтрализацию вируса составляет 7 дней, а клинически инфекция проявляется между 4-12-й неделями после инфицирования. Одновременно назначают синергично действующие противовирусные препараты.

Для профилактики неонатального сепсиса у недоношенных детей весом от 500 до 1750 грамм рекомендуется вводить от 500 до 900 мг/кг/сутки IgG для поддержания его концентрации не менее 800 мг/кг под контролем уровня IgG в крови. Повышение уровня IgG сохраняется в среднем 8-11 дней после введения. Введение IgG беременным после 32 недели снижало риск инфекции у новорожденных.

Препараты ВИГ применяют и для лечения сепсиса особенно в сочетании с антибиотиками. Рекомендуемый уровень в крови более 800 мг/кг.

После аллогенной трансплантации костного мозга для профилактики ЦМВ и других инфекций ВИГ вводят еженедельно в течение 3 месяцев, а затем 500 мг/кг каждые 3 недели в течение 9 месяцев.

При лечении аутоиммунных заболеваний дозы составляют 250-1000 мг/кг в течение 2-5 дней каждые 3 недели. Детям с ауутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой вводят по 400 мг/кг 2 дня, взрослым - 1 г/кг в течение 2-х или 5 дней.

Механизм действия иммуноглобулинов, зависит от состояния Fc -рсцепторов лейкоцитов: связываясь с ними, иммуноглобулины усиливают функции при инфекции, и, наоборот, угнетают при аллергии.

Антирезусный иммуноглобулин подавляет у резус-отрицательной женщины синтез антител против резус-положительного плода по типу обратной связи.

Механизм действия IgG состоит в специфическом и неспецифическом эффекте. Специфический связан с действием небольшого количества всегда присутствующих антител. Неспецифический - с иммуномодулирующим эффектом. Оба эффекта обычно опосредуются через Fc -рецепторы лейкоцитов. Связываясь с Fc -рецепторами лейкоцитов, иммуноглобулины активируют их, в частности фагоцитоз. Если среди молекул иммуноглобулина есть антитела, то они могут опсонировать бактерии или нейтрализовать вирусы.

Новиков Д.К. и Новикова В.И. (2004) разработали способ прогнозирования эффективности иммуноглобулиновых препаратов. Было обнаружено, что лечебный эффект иммуноглобулиновых препаратов зависел от наличия Fc-рецепторов на лейкоцитах больных. Способ заключается в том, что в крови больных перед лечением определяют количество лейкоцитов, несущих рецепторы для Fc-фрагментов иммуноглобулинов, и способность лейкоцитов к сенсибилизации антистафилококковыми иммунопрепаратами. При наличии 8% и более лимфоцитов и 10% и более гранулоцитов в количестве более 100 в 1 мкл крови, имеющих Fc-рецепторы, и положительной реакции на перенос сенсибилизации про­гнозируют эффективность иммунотерапии.

Результаты по переносу иммунопрепаратом сенсибилизации лимфоцитам оценивают в реакции подавления миграции лейкоцитов, используя антигены, соответ-ствующие антителам в антисыворотке, например, антигены стафилококка. Если антигены стафилококка подавляют миграцию лейкоцитов, обработанных антистафилококковой плазмой, но не подавляют миграцию лейкоцитов, обработанных нормальной плазмой, реакция считается положительной.

Предлагаемый способ позволяет прогнозировать эффективность как специфической (при использовании иммунных препаратов), так и неспецифической (по Fc-рецепорам) иммунотерапии иммуноглобулинами.

Моноклональные антитела мышей против лимфоцитов и цитокинов человека применяют для подавления аутоиммунных реакций, трансплантационного иммунитета. Ниже перечислены некоторые варианты использования моноклональных антител:

Антитела против CD20 B-лимфоцитов для иммуносупрессии (Мабтера )

Антитела против рецепторов к интерлейкину 2 - при угрозе отторжения ал-лотрансплантанта почки;

Антитела против IgE - при тяжелых аллергических реакциях (Ксолар ).

Препараты костного мозга, лейкоцитов и селезенки

Миелопид получают из культуры костномозговых клеток свиней. Он содержит иммуно-модуляторы костномозгового происхождения - миелопептиды. Миелопид стимулирует противоопухолевый иммунитет, фагоцитоз, клетки-антителопродуценты, пролиферацию гранулоцитов и макрофагов в костном мозге. Миелопид используется при лечении септических, затяжных и хронических инфекционных заболеваний бактериальной природы, вторичных иммунодефицитнов, поскольку обладает способностью усиливать синтез антител в присутствии антигенов. Миелопид (флакон 5 мг) вводят в/м ежедневно или через день. Разовая доза 0,04-0,06 мг/кг. Курс терапии состоит из 3-10 инъекций, выполняемых через день.

Лейкоцитарный фактор переноса («трансфер-фактор») группа биологически активных веществ, экстрагируемых из лейкоцитов здоровых или иммунизированных доноров при помощи многократных последовательных замораживаний и размораживаний. Трансфер-факторы в усиливают гиперчувствительность замедленного типа к конкретным антигенам. Препарат препятствует развитию иммунологической толерантности, усиливает дифференцировку Т-клеток, хемотаксис нейтрофилов, образование интерферонов, синтез иммуноглобулинов (в основном класса М). Разовая доза составляет для взрослых 1-3 единицы сухого вещества. Используется в лечении первичных иммунодефицитов, особенно макрофагального типа и терапии вторичных иммунодефицитов лимфоидного типа (при дефектах дифференцировки и пролиферации Т-клеток, нарушении хемотаксиса и презентации антигенов).

Цитокины - группа биологически активных гликопептидов-медиаторов, выделяемых иммунокомпетентными клетками, а также фибробластами, клетками эндотелия, эпителия. Основные направления цитокинотерапии:

Ингибиция продукции цитокинов воспаления (IL-1, TNF-α) с помощью противовоспалительных средств и моноклональных антител;

Коррекция цитокинами недостаточности иммунореактивности (препараты IL-2, IL-1, интерфероны);

Усиление цитокинами иммуностимулирующего эффекта вакцин;

Стимуляция цитокинами противоопухолевого иммунитета.

Беталейкин - рекомбинантный IL-lβ, выпускается в ампулах по 0,001; 0,005 или 0,0005 мг (5 ампул). Стимулирует лейкопоэз при лейкопениях, вызванных цитостатиками и облучением, дифференцировку иммунокомпетентных клеток. Применяют в онкологии, при послеоперационных осложнениях, затяжных, гнойно-септических инфекциях. Вводят в/в капельно в дозе 5 нг/кг для иммуностимуляции; 15-20 нг/кг для стимуляции лейкопоэза ежедневно на 500 мл 0,9% раствора натрия хлорада в течение 1 – 2 ч. Курс - 5 инфузий.

Ронколейкин - рекомбинантный IL-2. Показания: признаки иммунодефицита, гнойно-воспалительные заболевания, сепсис, перитонит, абсцессы и флегмоны, пиодермии, туберкулез, гепатит, СПИД, онкологические заболевания. При сепсисе вводят по 0,25 – 1 мг (25000 - 1000000 ME) в 400 мл 0,9% раствора хлорида натрия в/в капельно со скоростью 1-2 мл/мин в течение 4-6 ч., при онкологических заболеваниях - 1-2 млн ЕД 2-5 раз с интервалами 1-3 дня, по 25000 ME в 5 мл физиологического раствора вводят при синуситах в верхнечелюстную или лобную пазухи; инсталляции в уретру при хламидиозе ежедневно по 50000 ME (14-20 суток); перорально при иерсинеозах и диареях по 500000 - 2500000 в 15-30 мл дистиллированной воды натощак ежедневно 2-3 дня. Ампулы по 0,5 мг (500000 ME), 1 мг (1000000 ME).

Нейпоген (филграстим) - рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) стимулирует образование функционально активных нейтрофилов и частично моноцитов уже в первые 24 часа после введения, активирует гемопоэз (для забора аутокрови и костного мозга с целью пересадки). Применяют при химиотерапевтических нейтропениях, для профилактики инфекций в дозе 5 мкг/кг/сутки в/в или п/к через 24 часа после цикла лечения в течение 10-14 дней При врожденной нейтропении 12 мкг/кг в сутки п/к ежедневно.

Лейкомакс (молграмостим) - рекомбинантный гранулоцитарно макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ). Применяют при лейкопениях в дозе 1-10 мкг/кг/сутки, подкожно по показаниям.

Граноцит (ленограстим) - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, стимулирует пролиферацию предшественников гранулоцитов, нейтрофилов. Применяют при нейтропениях по 2-10 мкг/кг/сутки в течение 6 дней.

Лейкинферон - представляет собой комплекс цитокинов первой фазы иммунного ответа и включает IFN-α, IL-1, IL-6, IL-12, TNF-α, MIF. При бактериальных инфекциях курс лечения должен быть интенсивным (через день по одной амп., в/м) и лишь при восстановлении иммунитета поддерживающим (2 раза в неделю по 1 амп., в/м).

Интерфероны Классификация интерферонов по их происхождению представлена в таблице 1.

Таблица 1. Классификация интерферонов

Источник интерферона	Препарат	Клетка-мишень
Лейкоциты	α-интерферон (эгиферон, велферон)
Фибробласты	β-интерферон (фиблоферен, бетаферон)	Инфицированная вирусом клетка, макрофаги, NK, эпителий	Антивирусный, антипролиферативный
Т-, В-клетки или NK	γ-интерферон (гамма-ферон, иммуноферон)	Т-клетки и NK	Усиление цитотоксичности, антивирусный
Биотехнология	рекомбинантный α 2 -интерферон (реаферон, интрон А)
Биотехнология	Ω-интерферон		Противовирусный, противоопухолевый

Механизм иммуномодулирующего действия интерферонов реализуется через усиление экспрессии рецепторов на мембранах клеток и через вовлечение в дифференцировку. Они активируют NK, макрофаги, гранулоциты, ингибируют опухолевые клетки. Эффекты разных интерферонов отличаются. Интерфероны I типа - α и β -стимулируют экспрессию на клетках MHC I класса, а также активируют макрофаги, фибробласты. Интерферон-гамма II типа усиливает функции макрофагов, экспрессию MHC II класса, цитотоксичность NK и Т-килеров. Биологическое значение интерферонов не ограничивается только выраженным противовирусным эффектом, они проявляют антибактериальныую и иммуномодулирующую активность.

Интерфероновый статус иммунокомпетентного человека в норме определяется следовыми количествами этих гликопротеинов в крови (< 4 МЕ/мл) и на слизистых оболочках, но лейкоциты здоровых людей при антигенном раздражении обладают выраженной способностью синтезировать интерфероны. При хронических вирусных заболеваниях (герпес, гепатит и др.) способность к выработке интерферонов у больных снижена. Наблюдается синдром дефецита интерферона. В то же время у детей в случаях первичных иммунодефицитов лимфоидного типа интерферонная функция лейкоцитов сохранена. При антигенном стимуле в норме вырабатываются все типы интерферонов, однако наибольшее значение для местного противовирусного иммунного статуса имеет титр α-интерферона.

Интерфероны в дозах до 2 млн ME оказывают иммуностимулирующий эффект, а их высокие дозы (10 млн ME ) вызывают иммуносупрессию.

Необходимо помнить, что все препараты интерферонов могут вызывать лихорадку, гриппоподобный синдром, нейтропении и тромбоцитопении, алопецию, дерматиты, нарушения функции печени и почек и ряд других осложнений.

Лейкоцитарный α-интерферон (эгиферон, валферон) используется в качестве профилактического препарата в форме местных аппликаций на слизистую оболочку в эпидемические периоды и при лечении ранних стадий острых респираторных и других вирусных заболеваний. При вирусных ринитах необходимо введение интраназально достаточно большой дозы (3x10 б ME) 3 раза в день в ранний период заболевания. Препарат быстро выводится сослизью и инактивируется ее ферментами. Применение его более недели может вызвать усиление воспаления. Глазные интерфероновые капли используют при вирусных поражениях глаз.

Интерферон-β (бетаферон) применяют для лечения рассеяного склероза, тормозит репликацию вирусов в мозговой ткани, активирует супрессоры иммуного ответа.

Человеческий иммунный γ-интерферон (гаммаферон) обладает цитотоксическими эффектами, модулирует активность Т-лимфоцитов и активирует В-клетки. При этом препарат может вызывать угнетение антителообразования, фагоцитоза и модифицировать ответ лимфоцитов. Эффект γ-интерферона на Т-клетки сохраняется 4 недели. Применяют при псориазе, ВИЧ-инфекции, атопическом дерматите, опухолях.

Дозы препаратов интерферона для парентерального введения подбираются ин­дивидуально: от нескольких тысяч единиц на 1 кг массы тела до нескольких миллионов единиц на 1 инъекцию. Курс 3-10 инъекций. Побочные реакции: гриппоподобный синдром.

Рекомбинантный интерферон альфа-2β (интрон А) назначают при следующих заболеваниях:

множественная миелома – п/к 3 р. в неделю, 2 х10 5 МЕ/м 2 .

саркома Калоши - по 50 х 10 5 МЕ/м 2 подкожно ежедневно в течение 5 дней, затем следует перерыв в 9 дней, после чего курс повторяют;

злокачественная меланома - по 10 х 10 6 МЕ п/к 3 раза в неделю через день не менее 2 месяцев;

волосато-клеточный лейкоз - п/к по 2 х 10 б МЕ/м 2 3 р. в нед. 1-2 мес;

папиломатоз, вирусный гепатит - начальная доза 3 х 10 б МЕ/м 3 раза в неделю на протяжении 6 месяцев в первом случае (после хирургического удаления папиллом) и 3-4 месяца - во втором случае.

Лаферон (лаферобиот) рекомбинантный альфа-2бета интерферон применяют в терапии взрослых и детей при: остром и хроническом вирусном гепатите; острых вирусных и вирусно-бактериальных заболеваниях, рино- и коронавирусной, парагрипозной инфекциях, ОРВИ; при менингоэнцефалите; при герпетических заболеваниях: опоясующнм лишае, поражении кожи, гениталий, кератите; острых и хронических септических заболеваниях (сепсис, септицемия, остеомиэлиты, деструктивная пневмония, гнойный медиастенит); рассеянном склерозе (инъекции не менее чем один год); раке почек, молочной железы, яичника, мочевого пузыря, меланоме (в том числе в дисиминованой форме); гемобластозах: волосатоклеточном лейкозе; хроническом миелолейкозе, остром лимфобластном лейкозе, лимфобластной лимфосаркоме, Т-клеточной лимфоме, множественной миеломе, саркоме Капоши; как средство, которое снимает интоксикацию при облучении и химиотерапии онкологических больных. Выпускается лаферон по: 100 тыс. МЕ, 1 млн. МЕ, 3 млн. МЕ, 5 млн. МЕ, 6 млн. МЕ 9 млн. МЕ и 18 млн. МЕ. Назначают при: герпес-зостер обкалывают по ходу нерва близ высыпания 2-3 млн. МЕ в 5 мл физ. р-ра и нанесение на папулы лаферона, смешанного с косметической эмульсией ЛА-КОС (или детским кремом) в соотношении 1 млн. МЕ лаферона на 1-2 см 3 крема; остром вирусномй гепатите В в/м по 1 – 2 млн. МЕ 2 р. в сутки 10 дней; хроническом вирусномй гепатите В в/м по 5 млн. МЕ 3 р. в неделю 4-6 недель (при гипертермической реакции за 20-30 мин до введения лаферона принять 0,5 г парацетамола, по необходимости прием антипиретиков повторить через 2-3 часа после инъекции лаферона); при хроническом вирусном гепатите С в/м в дозе 3 млн. МЕ 3 р. в неделю 6 месяцев; при ОРВИ и гриппе : в/м по 1-2 млн. МЕ 1-2 р. в день вместе с интраназальным введением (1 млн. МЕ развести в 5 мл физ. р-ра, заливать в каждый носовой ход по 0,4-0,5 мл 3-6 р. в день, р-р подогреть до 30-35°С); при постгриппозном менингоэнцефалите вводить в/в 2-3 млн. МЕ 2 р. в сутки (под защитой антипиретиков); при сепсисе в/м (капельное на физиологическом растворе) введение в дозе 5 млн. МЕ 5 дней и более; при дисплазии эпителия шейки матки, папиллома вирусного и герпетического генезиса, при хламидиозе в/м 3 млн. МЕ 10 дней и локально: 1 млн. МЕ лаферона смешать с 3-5 см 3 косметической эмульсии ЛА-КОС (или детского крема), вносить с помощью апликатора на шейку матки каждый день (желательно перед сном); при кератите, кератоконъюнктивите, кератоувеите парабульбарно по 0,25-0,5 млн. МЕ 3 - 10 дней и лаферон в инстиляциях: 250-500 тыс. МЕ на 1 мл физ. р-ра 8-10 раз в день; при бородавках в/м по 1 млн. МЕ 30 дней; при рассеянном склерозе в/м 1 млн. МЕ 2-3 раза в день 10 дней, затем 1 млн. МЕ 2-3 раза в неделю 6 месяцев; при раке различных локализаций в/м 3 млн. МЕ 5 дней до хирургического вмешательства, затем курсами по 3 млн. МЕ 10 дней через 1,5-2 месяца; при первичноограниченной меланобластоме эндолимфатическое введение 6 млн. МЕ/м 2 в комбинации с цитостатиками, поддерживающая терапия недельными курсами: 2 млн. МЕ/м 2 лаферона через день, 4 раза (курс - 8 млн. МЕ/м 2) ежемесячно; при множественной миеломе – в/м ежедневно в дозе 7 млн. МЕ/м 2 на протяжении 10 дней (курс - 70 млн. МЕ/м 2) после курса химио- и гамма-терапии, поддерживающая терапия недельными курсами в дозе 2 млн. МЕ/м 2 в/м, 4 введения через день (курс - 8 млн. МЕ/м 2), в течение 6 месяцев, интервал между курсами 4 недели; саркома Капоши в/м 3 млн. МЕ/м 2 10 дней после цитостатичной терапии, поддерживающая терапия недельными курсами, п/к 2 млн. МЕ/м 2 4 раза через день (курс - 8 млн. МЕ/м 2), 6 курсов с интервалом 4 недели; базально-клеточный рак п/к введение в зону опухоли 3 млн. МЕ в 1-2 мл воды для инъекций, 10 дней, повторный курс через 5-6 недель.

Роферон-А - рекомбинантный интерферон - альфа 2а вводят в/м (до 36 млн ME) или п/к (до 18 млн ME). При волосато-клеточном лейкозе - 3 млн МЕ/сутки в/м 16-24 недели; миеломная болезнь - 3 млн ME 3 раза в неделю в/м; саркоме Калоши и почечноклеточной карценоме - 18-36 млн ME в сутки; вирусном гепатите В - 4,5 млн ME в/м 3 раза в неделю 6 мес.

Виферон - рекомбинантный интерферон альфа-2β применяют в виде свечей (по 150 тыс ME, 500 тыс ME, 1 млн ME), мазь (40 тыс ME в 1 г). Назначают при инфекционно-воспалительных заболеваниях (ОРВИ, пневмония, менингит, сепсис и др.), при гепатитах, при герпесе кожи и слизистых оболочек - 1 раз в день или через день в свечах; при герпесе – дополнительно смазывают пораженные участки кожи мазью 2-3 раза в сутки. Детям свечи по 150 тыс ME 3 раза в день через 8 часов 5 дней. При гепатитах - по 500 тыс ME.

Реаферон (интераль) рекомбинантный интерферон α2 назначают при гепаите В, вирусных менингоэнцефалитах в/м по 1-2х10 б ME 2 раза в день 5-10 дней, затем дозу снижают. При гриппе, кори может применяться интраназаль-Ко; при генитальном герпесе - мазь (0,5х10 б МЕ/г), опоясывающем - внутримышечно по 1x10 6 ME в день 3-10 дней. Используют также для лечения опухолей.

Биостимуляторы различного происхождения Многие сигналы, связывающие ЦНС и иммунную систему передаются биологически активными веществами, выполняющими в ЦНС функции нейтромедиаторов и нейромодуляторов, а в периферических тканях - функции гормонов. К ним относят: гормоны, биогенные амины и пептиды. Нейро-регуляторные биологические медиаторы и гормоны влияют на дифференцировку лимфоцитов и их функциональную активность. Например, аденогипофиз секретирует такие иммунотропные медиаторы как соматотропин, адрено-кортикотропный гормон, гонадотропные гормоны, группу тиреотропных гормонов, а также специальный гормон - фактор роста тимоцитов.

Гепарин - мукополисахарид с М.М. 16-20 KDa, стимулирует гемопоэз, усиливает выход лейкоцитов из костномозгового депо и повышает функциональную активность клеток, усиливает пролиферацию лимфоцитов в лимфоузлах, повышает резистентность эритроцитов периферической крови к гемолизу. В дозах 5 - 10 тыс ЕД обладает фибринолитическим, дезагрегирующим тромбоциты и слабым иммуносупрессивным эффектом, усиливает действие стероидов и цитостатиков. При внутрикожном применении у больных в несколько точек в малых дозах от 200 до 500 ЕД оказывает иммунорегулирующий эффект - нормализует сниженный уровень лимфоцитов, их субпопуляционный спектр; оказывает при этом стимулирующее действие на нейтрофилы.

Витамины Под влиянием витаминов изменяется активность биохимических процессов в клетках, в том числе и иммунологических. Некоторые формы иммунологической недостаточности ассоциируются с дефицитом тех или других витаминов.Примером может быть первичная форма дефекта фагоцитоза - синдром Чедиак-Хигаси. При эхом заболевании прием витамина С в дозе 1 грамм в сутки в течение нескольких недель активирует ферментные окислительно-восстановительные системы фагоцитов (нейтрофилов и макрофагов) до стадии компенсации их бактерицидной функции.

Аскорбиновая кислота нормализует активность Т-лимфоцитов и нейтрофилов у больных с исходно сниженными показателями. Однако высокие дозы (10 г) вызывают иммунодепрессию.

Витамин Е - (токоферола ацетат, α-токоферол) содержится в подсолнечном, кукурузном, соевом, облепиховом масле, в яйцах, молоке, мясе. Обладает антиоксидантными и иммуностимулирующими свойствами, применяют при мышечных дистрофиях, нарушении половой функции, при химиотерапии. Назначают внутрь и внутримышечно по 0,05-0,1 г в сутки 1-2 мес. Назначение витамина Е в суточной дозе 300 ME 6-7 дней перорально увеличивает количество лейкоцитов, Т- и В-лимфоцитов. В комбинации с селеном витамин Е увеличивал количество антителообразующих клеток. Считают, что витамин Е изменяет активность липо- и циклооксигеназ, усиливает продукцию IL-2 и иммунитет, ингибирует рост опухолей. Токоферол в дозе 500 мг ежедневно нормализовал показатели иммунного статуса.

Цинк ацетат (10 мг 2 раза в день, 5 мг до 1 месяца) является стимулятором антителогенеза и гиперчувствительности замедленного типа. Цинк-тимулин считается одним из основных гормонов тимуса. Препараты цинка повышают резистентность к респираторным инфекциям. При дефиците этого микроэлемента определяется количественный дефицит антитело-продуцирующих клеток, дефекты синтеза субкласса IgG 2 и IgA. Описана отдельная форма первичной иммунологической недостаточности - "энтеропатический акродерматит с комбинированной иммунологической недостаточностью", которая почти целиком коррегируется приемом препаратов цинка, например, сульфата цинка. Прием препарата осуществляется постоянно. Окись цинка назначают в порошке после еды с молоком, соками. При акродерматите - 200-400 мг в сутки, затем - 50 мг/сутки. Ддетям, для грудных детей 10-15 мг/сутки, подросткам и взрослым - 15-20 мг/сутки. Профилактически - 0,15 мг/кг/сутки.

Литий обладает иммунотропным эффектом. Хлорид лития в дозе 100 мг/кг или карбонат лития в возрастной дозе на прием, вызывают иммуно-модулирующий эффект при иммунологической недостаточности, обусловленной дефицитом этого микроэлемента. Литий усиливает гранулоцитопоэз, продукцию колоние-стимулирующего фактора костно-мозговыми клетками, что используется в терапии гипопластических состояний кроветворения, нейтропениях и лимфопениях. Активирует фагоцитоз. Сема применения препарата: дозу постепенно повышают со 100 мг до 800 мг/сутки, а затем снижают до исходной.

Фитоиммуномодуляторы Настои, отвары трав обладают иммуномодулирующей (иммуностимулирующей) активностью.

Элеуторококк при нормальном иммунном статусе не изменяет показатели иммунитета. Обладает интерфероногенной активностью. При дефиците числа Т-клеток нормализует показатели, усиливает функциональную активность Т-клеток, активирует фагоцитоз, неспецифические реакции иммунитета. Применяют по 2 мл спиртового экстракта за 30 минут до еды 3 раза в день 3-4 недели. У детей для профилактики рецидивов ОРЗ по 1 капле/1 год жизни 1-3 раза в сутки 3-4 недели.

Женьшень Повышает работоспособность и общую сопротивляемость организма к заболеваниям и неблагоприятным воздействиям, не вызывают вредных побочных явлений и могут применяться длительное время. Корень женьшеня - сильный возбудитель ЦНС, не обладает отрицательными эффектами, не нарушает сон. Препараты женьшеня стимулируют тканевое дыхание, увеличивают газообмен, улучшают состав крови, нормализуют ритм сердца, повышают светочувствительность глаз, ускоряют процессы заживления, подавляют жизнедеятельность некоторых бактерий, повышают устойчивость к радиации. Препараты из него рекомендуется применять в осенне-зимний период. Наиболее стимулирующий эффект наблюдается при использовании порошка женьшеня и настойки на спирте 40 градусов. Разовая дозировка составляет 15-25 капель спиртовой настойки (1:10) или 0,15-0,3 г порошка женьшеня. Принимать 2-3 раза в день до еды курсами по 30-40 дней, после чего сделать перерыв.

Настой соцветий ромашки аптечной Содержит эфирные масла, азулен, ан-тимисовую кислоту, гетерополисахариды, обладающие иммуностимулирующей способностью. Используют настой ромашки для повышения активности иммунной системы после переохлаждения, при длительных стрессовых ситуациях, в осенне-весенний период для профилактики простудных заболеваний. Настой принимают внутрь по 30-50 мл 3 раз в день в течение 5-15 дней.

Эхинацея ( Echinacea purpurea ) оказывает иммуностимулирующее, противовоспалительное действие, активирует макрофаги, секрецию цитокинов, интерферонов, стимулируют Т-клетки. Применяют для профилактики простудных заболеваний в осенне-весенний период, а также для лечения вирусных и бактериальных инфекций верхних дыхательных путей, мочеполового тракта и др. Рекомендуется 40 капель 3 раза в день, разбавленные водой. Поддерживающие дозы - 20 капель 3 раза в день перорально в течение 8 недель.

Иммунал - настой 80% сока эхинацеи пурпурной, 20% этанола. Назначают по 20 капель внутрь каждые 2-3 часа при ОРЗ, гриппе, затем 3 раза в день. Курс 1-8 недель.

Биостимуляторы - адаптагены: настойка лимонника, отвары и настои череды, чистотела, календулы, фиалки трехцветной, солодкового корня и одуванчика обладают иммунокорригирующим эффектом. Существуют препараты: глицерам, ликвиритон, элексир грудной, калефлон, настойка календулы.

Бактериоиммунотерапия Дисбиозы слизистых оболочек играют важную роль в патологии. Антибиотикотерапия, цитостатическая и лучевая терапия вызывают нарушение биоценоза слизистых оболочек, в первую очередь кишечника, и тогда возникают дисбактериозы. Пробиотические лактобактерии и бифидобактерии, колибактерии, выделяя колицины, ингибируют рост патогенных бактерий. Однако важно не только подавление патогенных бактерий и грибов, но и то, что при дисбиозе возникает недостаточность, продуцировавшихся нормальной флорой необходимых биологически активных веществ: витаминов (В 12 , фолиевой кислоты), липополисахаридов кишечной палочки, стимулирующих активность системы иммунитета и др. В итоге дисбактериозы сопровождаются иммунодефицитом. Поэтому препараты естественной флоры используются для восстановления нормального биоценоза кишечника, что играет важную роль в стимуляции функций иммунной системы.

Грамположительные лактобактерии и бифидобактерии стимулируют проти-воинфекционный и противоопухолевый иммунитет, индуцируют толерантность при аллергических реакциях. Они непосредственно вызывают умеренное выделение цитокинов иммунокомпетентными клетками. В итоге усиливается синтез секреторного IgA. С другой стороны, лактобактерии, проникая через слизистую оболочку, могут быть причиной инфекции и индуцировать системный иммунный ответ, поэтому пробиотические бактерии служат сильными иммуномодуляторами, особенно в иммунодефицитном организме. Препараты живых бактерий не применяют одновременно с антибиотиками и химиопрепаратами, угнетающими их рост.

Лактобактерии - антагонисты патогенных микробов, выделяют ферменты и витамины. Рекомендуется назначать совместно со специфическими бактериофагами, подавляющими патогенную флору. Нецелесообразно применять их при кандидозах, так как их кислоты усиливают рост грибов.

Бифидумбактерин сухой - высушенные живые бифидобактерии. Взрослым по 5 таблеток 2-3 раза в день за 20 мин до еды. Курс до 1 мес. Детям - во флаконах, разводят теплой кипяченой водой (1 таблетка: 1 чайную ложку) по 1-2 дозы 2 раза в день.

Применяют при дисбактериозах, энтеропатиях, искусственном вскармливании детей, лечении недоношенных, острых кишечных инфекциях (дизентерия, сальмонеллез и др.), хронических заболеваниях кишечника (гастрит, дуоденит, колит), лучевой и химиотерапии опухолей, кандидозных вагинитах, непереносимости пищи и пищевой аллергии, дерматитах, экземах, нормализации микрофлоры слизистой оболочки ротовой полости при стоматитах, парадонтитах, сахарном диабете, хронических заболеваниях печени и поджелудочной железы, работе во вредных и экстремальных условиях.

Бификол сухой - живые высушенные бифидобактерии и кишечная палочка vrt7. Взрослым и детям старше 3 лет - за 20-30 мин до еды по 3-5 табл 2 раза в день, запивать водой. Курс 2-6 недель.

Бифиформ содержит не менее 10 7 Bifidobacterium lobgum , а также 10 7 Еп- fgrococcus faecium в капсулах. При дисбактериозе I-II степени по 1 капсуле 3 раза в день, курс 10 дней, при дисбактериозе II-III степени увеличение курса до 2-2,5 не­дель-

Линекс - комбинированный препарат, содержит три компонента естественной микрофлоры из разных отделов кишечника: в одной капсуле - 1,2х10 7 живьк лиофилизированных бактерий Bifidobacterium infantis , Lactobacillus , Cl . dophilus и Str . faecium устойчивых к антибиотикам и химиопрепаратам. Поддерживают микробиоценоз во всех отделах кишечника - от тонкой кишки до прямой. Назначают: взрослым по 2 капсулы 3 раза в день запивая кипяченой водой, молоком; детям до 2-х лет - по 1 капсуле 3 раза в день, запивая жидкостью или смешивая с ней содержимое капсулы.

Колибактерин сухой - высушенная живая кишечная палочка, штамм M-l7, являющаяся антагонистом для патогенных микробов, стимулирует иммунитет, а также ферменты и витамины.. Взрослым 3-5 табл 2 раза в день за 30-40 мин до еды, запивают щелочной минеральной водой. Курс 3 нед -1,5 мес.

Бификол - комбинированный препарат.

Бактисубтил - споробактерии культуры ГР-5832 (АТСС 14893) 35 мг-10 9 спор, применяют при диареях, дисбиозах по 1 кап 3-10 раз в сутки за 1 час до еды.

Энтерол-250 , в отличие от бактериосодержащих препаратов, имеет в составе дрожжи-сахаромицеты (Saccharomycetes boulardii), которые служат антагонистами патогенных бактерий и грибов. Рекомендуется при диареях, дисбактериозах, может применяться в сочетании с антибактериальной терапией. Назначают детям до 3-х лет по 1 капсуле 1-2 раза в сутки 5 дней, детям старше 3-х лет и взрослым по 1 кап­суле 2 раза в сутки 7-10 дней.

Хилак форте содержит продукты метаболической активности пробиотических штаммов лактобацилл и нормальных микроорганизмов кишечника - кишечной палочки и фекального стрептококка: молочная кислота, аминокислоты, короткоцепочечные жирные кислоты, лактоза. Совместим с приемом антибиотиков. Не рекомендуется одновременное применение антацидных препаратов из-за возможной нейтрализации молочной кислоты, входящей в состав Хилак-форте. Назначают в дозе 20-40 капель 3 раза в день в течение 2-3 недель (детям грудного возраста 15-30 капель 3 раза в сутки), принимают в небольшом количестве жидкости до или во время приема пищи, исключая молоко и молочные продукты.

Гастрофарм - живые лиофилизированные клетки Lactobacillus bulgaricus 51 и метаболиты их жизнедеятельности (молочная и яблочная кислоты, нуклеиновые кислоты, ряд аминокислот, полипептиды, полисахариды). Внутрь, 3 раза в сутки, разжевывая с небольшим количеством воды. Разовая доза для детей составляет S таблетки, для взрослых - 1-2 таблетки.

Иммуномодулирующие эффекты антибиотиков Условно-патогенные микробы (стафилококки, стрептококки, кишечная палочка и др.) являются этиологическими факторами а также возбудителями большинства заболеваний, имеющих инфекционно-воспалительный характер. Поэтому основным лечебным мероприятием служит антибактериальная терапия, в частности, использование антибиотиков. Попытки «стерилизовать» больного антибактериальными средствами ведут к дисбактериозам, микозам, создающим новые проблемы.

Условно-патогенные микробы не вызывают болезни у большинства людей и являются нормальными обитателями кожи и слизистых оболочек. Причина их активации - недостаточная резистентность организма - иммунодефицит. Поэтому основой инфекционно-воспалительных болезней служат врожденные или приобретенные, острые и хронические иммунодефициты, которые создают благоприятные условия для размножения микробов, в норме постоянно элиминируемых факторами иммунитета. Примером распространенного острого иммунодефицита является синдром простуды, когда на фоне гипотермии организма угнетается естественная резистентность к условно-патогенным микробам.

Из сказанного следует, что без восстановления реактивности организма, подавление только микрофлоры часто является недостаточным для полного выздоровления. Более того, многие антибактериальные средства угнетают иммунитет, создают условия для контаминации организма резистентными к антибиотикам штаммами. Еще более усугубляет проблему распространенное «профилактическое» применение антибактериальных средств при вирусных инфекциях. Основные пути решения проблемы: одновременное применение антибиотиков и средств, нормализующих угнетенные звенья системы иммунитета; дополнительное применение средств иммунореабилитации; максимальное сохранение и восстановление эндоэкологии организма. Возможны два вида влияния антибиотиков на иммунный ответ: связанные с лизисом или повреждением бактерий и обусловленные прямым влиянием на клетки иммунной системы.

1. Эффекты, опосредованные поврежденными бактериями:

- ингибиция синтеза клеточной стенки (пенициллины, клиндацимин, цефалоспорины, карбапенемы и др.) - снижает устойчивость бактериальных клеток к действию бактерицидных факторов лейкоцитов и макрофагов;

ингибиция синтеза белка (макролиды, рифампицин, тетрациклины, фторхинолоны и др.) вызывает изменения клеточной мембраны микроорганизмов и могут усиливать фагоцитоз за счет снижения экспрессии на поверхности бактериальных клеток белков с антифагоцитарными функциямию, в то же время эти антибиотики подавляют иммунный ответ в связи с нарушением синтеза белка в клетках системы иммунитета;

дезинтеграция мембраны грамотрицательных бактерий и повышение ее проницаемости (аминогликозиды, полимиксин В) увеличивает чувствительность микроорганизмов к действию бактерицидных факторов.

2. Эффекты антибиотиков обусловленные освобождением из микроорганизмов при их разрушении биологически активных веществ: эндотоксинов, экзотоксинов, гликопептидов и др. Небольшие дозы эндотоксинов необходимы для нормального развития иммунитета, оказывают благоприятное влияние, стимулируют неспецифическую резистентность к бактериальным и вирусным инфекциям, а также к раку. Это видно на примере кишечной палочки, которая является нормальным обитателем кишечника. При ее разрушении выделяется небольшое количество эндотоксина, стимулирующее местный и общий иммунитет. Поэтому при таких затяжных инфекциях часто эффективны препараты бактериальных липополисахаридов - продигиозан, пирогенал и ликопид. Однако при тяжелой инфекции и выделении большого количества эндотоксина в ток крови, индуцируемые им цитокины (IL-1, TNF-α) могут вызвать угнетение фагоцитоза, выраженный токсикоз вплоть до токсико-септического шока с падением сердечно-сосудистой деятельности. С другой стороны, интенсивный лизис большого количества бактерий и выделение эндотоксинов, может привести к побочным реакциям, типа Джариша-Герксгеймера.

Эффекты, обусловленные прямым влиянием антибиотиков на систему иммунитета:

Бета-лактамные антибиотики усиливают фагоцитоз и хемотаксис лейкоцитов, но в больших дозах могут угнетать антителообразование и бактерицидность крови;

Цефалоспорины, связываясь с нейтрофилами, повышает их бактерицидность, хемотаксис и окислительный метаболизм у больных с иммунодефицитами.

Гентамицин снижает фагоцитоз и хемотаксис гранулоцитов и РБТЛ.

Макролиды (эритромицин, рокситромицин и азитромицин) стимулируют функции фагоцитов, бактерицидность, хемотаксис, синтез цитокинов (IL-1 и др.).

Фторхинолоны усиливают пролиферацию клеток иммунной системы, повышают синтез IL-2, фагоцитоз и бактерицидность.

Тетрациклин, доксициклин угнетают фагоциты и синтез антител.

Иммуномодулирующие эффекты антибиотиков на систему иммунитета приводят к развитию аллергических реакций. Основой служит взаимодействие антибиотиков как гаптенов с клетками системы иммунитета и активация специфического иммунного ответа.