Наряду с наследственным элиптоцитозом, стоматоцитозом и акантоцитозом эритроциты при этом заболевании имеют характерные морфологические особенности. Это отличает данную группу заболеваний от несфероцитарных гемолитических анемий, или ферментных дефектов и гемоглобинопатий, при которых наблюдаются лишь неспецифические изменения морфологии эритроцитов.

Этиология и патогенез

Наследственный сфероцитоз (НС) одинаково часто встречается у лиц мужского и женского пола. Наследуется по доминантному типу, но с вариабельной степенью экспрессии, поэтому иногда кажется, что болезнь "перепрыгнула" через какое-то поколение, кроме того, в одной и той же семье степень тяжести заболевания может быть различной. Из 54 пораженных семей, которые описаны в двух больших сериях наблюдений, в 9 семьях оба родителя больного казались здоровыми. Распространение наследственного сфероцитоза не ограничено пределами какой-то определенной расы, но чаще встречается в Северной Европе. В шт. Висконсин частота наследственного сфероцитоза равна 220 на 1 млн. населения.

Предполагается, что основным дефектом является аномалия мембраны эритроцитов, допускающая избыточное проникновение в клетку ионов натрия. Указанный дефект может быть скомпенсирован только за счет перегрузки АТФ-зависимого "катионного насоса", который работает в противоположном направлении. Это предъявляет повышенные требования к обмену глюкозы. В период задержки эритроцитов в селезенке эти требования не могут быть удовлетворены, что вызывает уменьшение продолжительности их жизни. Потеря липидов эритроцитарной мембраной во время инкубации, как полагают, является следствием повышенного катионного транспорта. Эта потеря проявляется потерей целых фрагментов клеточной мембраны. Поскольку минимальной площадью поверхности для данного объема является правильная сфера, такого рода потеря участка поверхности приводит к образованию сфероцитов. Характер" ное повышение чувствительности к гипотоническому лизису является результатом снижения эластичности, связанным с приобретением сферической формы.

Симптомы наследственного сфероцитоза

У разных больных тяжесть желтухи и анемии весьма вариабельна и течение болезни имеет обычно эпизодический характер. Примерно в половине случаев она проявляется в периоде новорожденности, имитируя гемолитическую болезнь новорожденного. Реже она может быть случайно обнаружена в старшем возрасте. Чаще всего она впервые распознается у детей школьного возраста. Основными симптомами являются желтуха, анемия, спленомегалия и реже - желчные камни или язвы голени.

Желтуха . В одной серии наблюдений желтуха новорожденных наблюдалась у 23 из 43 больных. Четверо из этих больных нуждались в обменных гемотрансфузиях. У ребенка с тяжелой желтухой, который не получил обменного переливания, развились признаки ядерной желтухи. Желтуха у детей старшего возраста и у подростков легкая и непостоянная. Она может быть спровоцирована инфекцией.

Анемия . Как уже указывалось, выраженность анемии весьма вариабельна. Обычно она умеренная и вызывает лишь небольшую бледность, но во время кризов анемия быстро становится тяжелой и сопровождается одышкой, тошнотой, рвотой, болями в животе, крайней вялостью и лихорадкой. Эти кризы чаще бывают "апластическими", чем "гемолитическими". Желтуха нарастает при гемолитических, но не при апластических кризах. Они могут быть спровоцированы инфекцией и, возможно, сопутствующим дефицитом фолиевой кислоты. Хроническая анемия может сопровождаться нарушением роста тела и умственной отсталостью.

Спленомегалия . Вероятно, спленомегалия имеется постоянно, но не всегда в такой степени, чтобы ее можно было пальпаторно обнаружить. Примерно у 1/6 всех больных селезенка не пальпируется. Обычно она плотная и безболезненная, но после селезеночного инфаркта или гемолитического криза может стать болезненной.
У детей желчные камни и язвы голени встречаются редко, но с возрастом частота их увеличивается. Рентгенологические признаки костных изменений черепа наблюдаются реже, чем при талассемии. Описаны эктопические костные опухоли, в частности грудной клетки, которые содержат активную эритропоэтическую ткань.

Лабораторные данные

Характерным признаком является сфероцитоз, выявляемый в мазках крови, или повышенная осмотическая хрупкость. В легких случаях сфероциты могут быть менее заметны, а осмотическая резистентность может быть настолько близкой к норме, что ясного вывода сделать нельзя. В этих случаях кривая резистентности, записанная после инкубации цельной крови в стерильных условиях, может оказаться более информативной, так как при этом усугубляются дефекты наследственного сфероцитоза. Этот тест чувствителен, ко не вполне специфичен для наследственного сфероцитоза, так как дает измененные.результаты в любом случае повышенного аутогемолиза, как, например, при некоторых несфероцитарных гемолитических анемиях.

Аутогемолиз через 24 и 48 ч усилен при наследственном сфероцитозе, но корригируется добавлением глюкозы или АТФ. В некоторых атипичных случаях аутогемолиз может иметь диагностическое значение, тогда как исследование осмотической резистентности не дает определенных результатов.

Сфероцитоз обычно сопровождается легкой или умеренной анемией наряду с полихромазией, присутствием нормобластов в циркулирующей крови и ретикулоцитозом, указывающим на усиленный эритропоэз. Если гемолитический процесс полностью компенсирован, анемии может не быть, но число ретикулоцитов постоянно повышено. В костном мозге наблюдается нормобластная гиперплазия. Имеется тенденция к увеличению количества окрашиваемого железа.

При апластическом кризе картина крови совершенно меняется. Сфероцитоз представляется более выраженным. Возможно, это объясняется недостаточным образованием эритроцитов, вследствие чего популяция их стареет. Количество ретикулоцитов снижено или они отсутствуют, и в мазке крови не обнаруживаются полихромазия и пормобласты. Билирубин сыворотки падает. Часто наблюдаются тромбоцитопения и нейтропения, которых в другие периоды при этом заболевании не бывает. В костном мозге наблюдается преходящая гипоплазия с гигантскими проэритробластами, но немногочисленными нормобластами и остановкой созревания миелоидного ростка. Эта остановка созревания в костном мозге может продолжаться 7-14 дней. В одном случае мегалобластоза описана повышенная экскреция уроканиновой кислоты после нагрузки гистидином. Из этого не следует, что обычной причиной кризов является дефицит фолиевой кислоты. Одновременное развитие кризов у нескольких членов одной семьи, указывает скорее на роль какого-то инфекционного агента.

Пигментный метаболизм такой же, как при других гемолитических анемиях, с упомянутыми выше оговорками в отношении возможных периодов наслоившейся механической или паренхиматозной желтухи. Примерно у 70% больных уровень непрямого билирубина повышен обычно до 1-4 мг%. Во время апластических кризов образование билирубина может быть уменьшено, а во время гемолитических кризов - повышено.

Для обычной диагностики не требуется определения выживаемости эритроцитов, однако установлено, что скорость деструкции клеток в 6-8 раз больше, чем в норме. При радиоизотопном исследовании можно наблюдать секвестрацию изотопа в селезенке в большей степени, чем в печени. Перелитые донорские клетки имеют нормальную продолжительность жизни.

После спленэктомии возвращаются к норме или к близким к норме показателям анемия, ретикулоцитоз, экскреция пигмента и продолжительность жизни эритроцитов, но сфероцитоз и нарушение осмотической резистентности сохраняются неизменными. Приобретает тенденцию к снижению аутогемолиза.

Одновременно развившийся дефицит железа у детей может временно замаскировать сфероцитоз вследствие увеличения количества тонких плоских эритроцитов за счет сфероцитов. Однако при этом гемолитический процесс не уменьшается.

В периоде новорожденности можно отличить наследственный сфероцитоз от гемолитической болезни вследствие несовместимости по АВО, которая обычно сопровождается сфероцитозом, если у плода и матери совпадают группы крови и у матери отсутствуют альфа- или бета-гемолизины или другие иммунные антитела. При неонатальном сфероцитозе проба на резистентность при инкубации иногда явно изменена, тогда как осмотическая резистентность, согласно нормативам, принятым для взрослых, может быть принята за нормальную. Тест на аутогемолиз нормализуется при добавлении глюкозы, однако при гемолитической болезни АВО глюкоза не корригирует результат.

Исследование крови от обоих родителей может выявить легкую или компенсированную сфероцитарную гемолитическую анемию у того или другого из них, что значительно упрощает диагностику, так же как и наличие болезни в семейном анамнезе.

Лечение

Всем больным с установленным наследственным сфероцитозом, может быть, за исключением редких случаев с полностью компенсированной гемолитической анемией и без апластических кризов и признаков желчных камней, показана спленэктомия, однако желательно отсрочить эту операцию по крайней мере до 3-4-летнего возраста, так как у младших детей после спленэктомии может развиться тенденция к тяжелым инфекциям. По наблюдениям Эраклиса, из 140 детей, перенесших спленэктомию по поводу наследственного сфероцитоза, 2 умерли. В обоих случаях спленэктомия из-за тяжести гемолиза была произведена больным в возрасте моложе 2 лет. Склонность к инфекциям может быть связана либо с возрастом, либо с тяжестью заболевания. Спленэктомия дает прекрасные клинические результаты. Можно сомневаться, что есть хотя бы один случай истинного НС, при котором она бы не помогла. Редкие рецидивы гемолитической анемии в отдаленные сроки, вероятно, объясняются ростом добавочной селезенки.

Анемия излечивается, ретикулоцитоз практически исчезает, экскреция билирубина падает до верхней границы нормы, продолжительность жизни эритроцитов возвращается к норме или к величине, которую легко компенсировать.

В первые месяцы жизни в периоде тяжелой анемии или апластических кризов в качестве поддерживающей терапии необходимы гемотрансфузии. Если в периоде новорожденности билирубин приближается к 20 мг%, требуется обменное переливание.

Лечение стероидами не показано. Желательно дополнительно давать фолиевую кислоту, если существует какой-либо фактор, располагающий к ее дефициту, как, например, плохое питание или

 Цель лечения. Обеспечить нормальный рост и развитие ребенка, не допустить развитие осложнений основного заболевания .
 Все пациенты с тяжелым и среднетяжелым течением НС нуждаются в саплементации фолиевой кислотой в дозе 1. 5 мг/сут для предотвращения мегалобластных и апластических кризов (уровень убедительности доказательства С) .
  Трансфузии эритроцитной массы – эффективный метод лечения тяжелых, потенциально летальных случаев анемии и рекомендуется при снижении Hb менее 60 г/л .
 Уровень убедительности доказательства А.
 Комментарии. При тяжелой форме НС у детей раннего возраста (до 3.
  Трансфузионная терапия эритроцитной массой рекомендовано сопровождать адекватной хелаторной терапией для поддержания ферритина сыворотки в диапазоне 800. 1000 мкг/л .
 У ровень убедительности доказательства А.
 Комментарий. Начало хелаторной терапии после 10. Хелаторы: деферазирокс (начальная доза 30 мг/кг/сут per os ежедневно, далее с шагом 5 мг/кг/сут повышается или понижается в зависимости от ферритина сыворотки), дефероксамин (начальная доза 40 мг/кг/сут подкожно 5 дней в неделю в виде длительной инфузии (8-12 часов), при необходимости интенсивной хелации – 100 мг/кг/сут непрерывно внутривенно капельно в течение 7-10 дней .

3,2 Хирургическое лечение.

  При необходимости уменьшения гемолиза и увеличения продолжительности жизни эритроцитов рекомендована спленэктомия.
 У ровень убедительности доказательства В (уровень достоверности доказательства 1).
 Комментарии. Клинические проявления и риск развития осложнений (камни в желчном пузыре) значительно уменьшаются при тяжелой форме НС и полностью купируются в более легких формах, однако увеличивается риск опасного для жизни сепсиса от инкапсулированных микроорганизмов, особенно Streptococcus pneumoniaeПоследние данным демонстрируют, что спленэктомия у детей с НС достаточна безопасна (в краткосрочной перспективе без смертельных исходов, отмечены редкие осложнения).
 Показания к спленэктомии :
  Тяжелая форма в возрасте не ранее 3 лет;.
  Средне тяжелая форма в возрасте 6-12 лет;.
  Легкая форма – при наличии камней в желчном пузыре при одномоментном выполнении спленэктомии и холецистэктомии в любом возрасте старше 6 лет; при высокой билирубинемии и ретикулоцитозе при нормальном Hb в возрасте старше 6 лет (для предотвращения развития желчнокаменной болезни).
  Выбор техники выполнения спленэктомии (эндоскопическая или лапаротомическая) осуществляет хирург. Рекомендовано предпочтение отдававать эндоскопическому методу в связи с уменьшением болевого синдрома, уменьшением длительности пребывания пациента в стационаре и хорошим косметическим эффектом .
 У ровень убедительности доказательства В.
  Не рекомендуется проведение частичной резекции селезенки и эндоваскулярной окклюзии селезенки в связи с высоким риском осложнений (послеоперационный спленоз в первом случае, тяжелая спаечная болезнь в другом случае) и кратковременностью эффекта.

3,3 Иное лечение.

  Взрослым пациентамрекомендовано назначение стандартной профилактики тромбоза во время и после операции. Риск развития тромбоза после спленэктомии. Спленэктомия обычно сопровождается повышением числа тромбоцитов в некоторых случаях до 1000х109/л. .
 Уровень убедительности доказательства С.
  Расширение показаний к профилактике тромбоза при спленэктомии не рекомендовано только на основании данных о наличии риска тромбоза у пациентов детского возраста .
 Уровень убедительности доказательства С.
 Комментарий. Исключение составляют пациенты с сонаследованием тромбофилии.
 Вакцинопрофилактика.
  Перед проведением спленэктомии все пациенты должны быть вакцинированы в полном объеме в соответствии с Национальным календарем прививок, а также против пневмококковой, менингококковой и гемофильной тип В инфекций .

 Комментарии. Невакцинированным пациентам с НС проведение спленэктомии категорически противопоказано в связи с неоправданно высоким риском жизни угрожающих септических осложнений. Несмотря на проведение вакцинопрофилактики риск развития сепсиса после спленэктомии сохраняется пожизненно и тем выше, чем меньше возраст при проведении спленэктомии .
  Пенициллинопрофилактика рекомендована детям, перенесшим спленэктомию в возрасте до 6 лет. Они должны получать пенициллин пролонгированного действия (дозовый режим: 1,2 млн. МЕ внутримышечно каждые 3 недели) или эритромицин (дозовый режим: 20 мг/кг/сут в два приема).
 Уровень убедительности доказательства В).
 Комментарии. В некоторых случаях оправдано и при спленэктомии в более старшем возрасте и у взрослых .
 Апластические кризы у пациентов с НС обусловлены транзиторной красноклеточной аплазией (ТКА), развившейся вследствие инфицирования парвовирусом В19 (парвовирус В19 также вызывает развитие erythema infectiosum известную как «пятая болезнь») . Аплазия является результатом прямого цитотоксического действия парвовируса В19 на эритроидные предшественники, в какой-то степени могут повреждаться и предшественники других клеточных линий. Пациенты могут иметь возрастающую головную боль, слабость, диспноэ, более тяжелую чем обычно анемию и глубокое снижение числа ретикулоцитов (обычно менее 1% или 10х109/л). Также может быть лихорадка, признаки инфекции верхних дыхательных путей и/или гастроинтестинальные симптомы. Кожные высыпания не имеют специфических характеристик. Ретикулоцитопения появляется примерно на 5 день заражения и продолжается в течение 5-10 дней. Утяжеление анемии происходит вскоре после ретикулоцитопении, Hb снижается до 39 г/л. Первый признак начала выздоровления от инфекции – высокий ретикулоцитоз, что при сохранении глубокой анемии иногда ошибочно трактуется как синдром гипергемолиза. Выздоровление как правило сопровождается появлением в периферической крови большого числа нормобластов (более 100 на 100 лейкоцитов). Диагноз ТКА подтверждается повышенным содержанием IgM к парвовирусу В19 в крови. При выздоровлении от парвовирусной В19 инфекции появляется защитный титр IgG, что препятствует повторному заболеванию этой инфекцией в течение всей жизни пациентов.
 Контролируемых исследований по терапии ТКА не проводилось. Большая часть пациентов выздоравливают самостоятельно . В случае глубокой анемии требуются трансфузии эритроцитной массы .
 Хотя большинство взрослых приобрели иммунитет к парвовирусу B19, работники больницы, которые восприимчивы и имеют контакт с больными ТКА подвергаются высокому риску внутрибольничного заражения инфекционной эритемой (erythema Перенесенная во втором триместре беременности инфекция может привести к водянке плода и мертворождению, поэтому необходимы изоляционные меры предосторожности для персонала в случае беременности.
 У пациентов, не получающих саплементацию фолатами при наличии гемолиза – развитие апластического криза обусловлено дефицитом фолатов . В этом случае терапия фолатами и витамином В12 полностью купируют криз .
 Дисфункция печени и желчевыводящих путей – одно из наиболее частых осложнений НС . Гепатобилиарные осложнения можно разделить на несколько категорий: связанные с гемолизом, вызванные анемией и ее трансфузионной терапией.
 Холестаз и холелитиаз. Хронический гемолиз, с его ускоренным обменом билирубина, приводит к холестазу и высокой заболеваемости желчнокаменной болезнью .
 Заметное увеличение неконъюгированной фракции были зарегистрированы в связи с генетическим дефектом глюкуронилтрансферазной системы (синдром Жильбера).
 Обструкция общего желчного протока часто неполная, поскольку пигментные камни небольшие, но они все же могут вызывать характерные биохимические изменения холестаза.
 Желчный осадок представляет собой вязкий материал, который не дает акустической тени на УЗИ и может быть предвестником развития желчного камня.
  Удаление селезенки до появления камней в желчном пузыре, полностью предотвращает их появление в дальнейшем .
 Уровень убедительности доказательства В).
  Проведение холецистэктомии показано только при наличии камней в желчном пузыре.
 Уровень убедительности доказательства С.
  Рекомендовано рарассматривать вариант холецистостомии с удалением камней при наличии обученного персонала .
 Уровень убедительности доказательства С.
 Значительное количество пациентов с НС развили холелитиаз в первой декаде жизни.
  Высокий риск развития желчнокаменной болезни имеют пациенты с НС и сонаследованием синдрома Жильбера.
 Уровень убедительности доказательства С.
  Холецистэктомия может привести к изменениям в метаболизме желчных солей, которые предрасполагают к развитию карциномы толстой кишки в более позднем возрасте.
 Уровень убедительности доказательства D.
 Острый вирусный гепатит у больных с НС имеет те же самые клинические проявления, что и в общей популяции. Частота вирусного гепатита В и С у больных с НС существенно выше чем в общей популяции, вследствие трансфузионной терапии. В связи с высоким риском инфицирования вирусом гепатита В необходимо обеспечить вакцинацию пациента с тяжелой формой НС против гепатита В уже в раннем возрасте.
  Гепатит С у больных НС в основном встречается в виде хронического гепатита с исходом в цирроз. Лечение проводиться также, как и в общей популяции (уровень убедительности доказательства В) .
 Посттрансфузионная перегрузка железом и/или сонаследование наследственного гемохроматоза приводят к повреждению печени.
  Рекомендовано для раннего выявления отложения железа в печени проводить МРТ в режиме Т2* печени не реже 1 раза в год и определение содержания ферритина сыворотки крови не реже 1 раза в 3 месяца, а при необходимости и чаще.

 На значение последнего могут оказывать влияние воспаление, дефицит аскробату, заболевание печени.
  При выявлении высокого содержания железа в печени рекомендовано немедленно начать хелаторную терапию.
 Уровень убедительности доказательства В.
 Трофические язвы нижних конечностей у детей не встречаются. Развитие трофических язв описано у взрослых больных со средне тяжелой или тяжелой формой НС, у которых не проводилась спленэктомия. Трофические язвы как правило двухсторонние, локализованы в области лодыжек. Они могут быть как безболезненными, так и сопровождаться интенсивной болью. Патогенез до конца не ясен, наиболее вероятно они являются следствием нарушения микроциркуляции и низкой оксигенации тканей. Не исключается роль дефицита цинка в их развитии.
  В случае развития трофических язв рекомендовано рассмотреть возможность поведения спленэктомии у этих больных, обеспечить адекватное обезболивание, постоянную обработку поверхности язвы антисептиками, при необходимости использование антибактериальных средств (местное использование антибактериальных препаратов (крем, гель, мазь) не желательно, т. Очень часто к ним вырабатывается устойчивость микроорганизмов раневой поверхности, при необходимости назначается системная антибактериальная терапия), физиотерапия для сохранения подвижности голеностопного сустава и нормализации венозного оттока .
 Уровень убедительности доказательства С.
  Рекомендовано в случае развития трофических язв назначение цинка сульфата внутрь 200 мг 3 раза в сутки .
 Уровень убедительности доказательства В.
 К редким осложнениями НС также относят задержку роста, что связано с гипоксией тканей и расширением плацдарма гемопоэза, и может наблюдаться только при тяжелых и средне тяжелых формах НС .
 Описано несколько случаев экстрамедулярный очагов кроветворения у взрослых больных с тяжелой формой НС и неудаленной селезенкой .

Этот симптомокомплекс является следствием генетически обусловленного образования эритроцитов неправильной формы (сфероцитов). Признак сфероцитоза наблюдается как доминантный. С клинической точки зрения заболевание является хроническим гемолитическим процессом различной интенсивности с периодическими обострениями. Анемия , которая появляется в результате усиленного гемолиза, непостоянна. Иногда она бывает (как и другие симптомы этого заболевания) такой незначительной, что заболевание длительно остается нераспознанным.

К типичным гематологическим признакам этой формы болезни относится сфероцитоз эритроцитов (шарообразные эритроциты); резистентность их в отношении к гипотоническим растворам NaCl понижена; отмечаются симптомы усиленной компенсаторной функции кроветворных органов (ретикулоцитоз). В клинической картине обращает на себя внимание увеличение селезенки и разной интенсивности желтуха внепеченочного происхождения. Заболевание это, как следует из самого названия, является наследственным и часто встречается семейно.

С современной точки зрения патогенетические факторы врожденного сфероцитоза представляются следующим образом: эритроциты толще обычного, шаровидной формы (сфероциты). Черта эта наследственна и обусловливает пониженную устойчивость к действию гипотонических растворов NaCl а также механическим повреждениям. Эти врожденные изменения, как нам кажется, связаны с недостаточно еще изученным ферментативным недоразвитием эритроцитов. Это приводит к расстройствам внутриклеточного обмена углеводов, заключающимся, между прочим, в неправильном гликолизе, что может зависеть от дефицита энолазы. Возможно, что эти расстройства приводят к вторичным извращениям липидного обмена эритроцитов.

В случаях врожденного сфероцитоза степень потери липидов дозревающими эритроцитами является более высокой, чем в нормальных условиях. Можно предположить, что это ведет к изменениям молекулярного строения, следствием чего является неправильная форма эритроцита (сфероцит) и укорочение длительности жизни его. Длительность жизни сфероцитов укорочена не только в крови больного, но и после переливания их здоровым людям с неудаленной селезенкой.

Эти эритроциты, благодаря своей форме и неправильной толщине, подвергаются избирательному вылавливанию и уничтожению в селезенке, куда они попадают с током крови, причем происходит это как у больных, так и у здоровых, которым была перелита кровь, содержащая сфероциты. Поэтому ответственность за развившуюся анемию ложится на селезенку, как на орган, в котором происходит гибель эритроцитов. Однако она не является причинным фактором самого заболевания. Спленэктомия ликвидирует лишь анемию, как симптом заболевания, но не оказывает никакого влияния на генетически обусловленную аномалию эритроцитов, т.е. на образование сфероцитов.

Исследование крови . Картина крови зависит от периода болезни. Если болезнь протекает бессимптомно, количество гемоглобина и эритроцитов остается нормальным. И только исследование окрашенных мазков крови, в которых обнаруживаются сфероциты и увеличенное количество ретикулоцитов, обращает внимание на существующую аномалию. Однако в случаях проявления симптомов сфероцитоза у новорожденных нельзя руководствоваться лишь результатами исследования крови.

У новорожденных, о чем мы уже говорили, существует физиологический макроцитоз эритроцитов, который затушевывает морфологические особенности крови, связанные с наличием сфероцитов.

Макроскопическая картина сфероцитоза может быть также затушевана в случаях, в которых было произведено заменное переливание крови еще до того, как был установлен истинный характер заболевания.

В случаях хронического течения болезни количество эритроцитов колеблется от 3 до 4 миллионов, количество гемоглобина пропорционально понижено. Анемия преимущественно носит характер доброкачественной нормоцитарной с нормальным цветовым показателем. Во время гемолитических или апластических кризов число эритроцитов может катастрофически упасть до 2-х миллионов и ниже, а даже до 680 000. При нарастании анемии и значительном ретикулоцитозе может появиться периодический макроцитоз, причем число сфероцитов соответственно уменьшается. Однако тщательное исследование препаратов позволяет обнаружить большее или меньшее количество небольших эритроцитов без просветления в центре, более темно окрашенных, соответствующих сфероцитам. Число ретикулоцитов непостоянно, иногда очень высокое и достигает даже 92%.

В бессимптомном периоде картина белой крови нехарактерна. Но после криза лейкоцитоз может значительно увеличиться, причем отмечается сдвиг формулы гранулоцитов влево. Число тромбоцитов обычно нормально.

Картина костного мозга не является патогномоничной для врожденного сфероцитоза (если не считать наличия сфероцитов), и имеет общие черты с другими гемолитическими симптомокомплексами, прежде всего с симптомами резкой регенеративной реакции эритробластов. Исключением являются некоторые случаи врожденного сфероцитоза в периоде криза. В этом периоде по мнению Owren и Gasser дело доходит до острой аплазии системы красной крови и исчезновения эритробластов. Но такое состояние не является длительным и, если кончается благоприятно в течение недели до 12 дней, то в костном мозге снова появляются эритробласты, число которых быстро увеличивается.

Большим диагностическим значением обладает определение резистентности эритроцитов к гипотоническим растворам NaCl. Понижение осмотической резистентности эритроцитов является самым постоянным в этом симптомокомплексе.

Начало гемолиза может наступить уже при 0,7-0,69% NaCl. Однако этот симптом не всегда отчетливо выражен, а в некоторых периодах болезни может быть отрицательным. В этих случаях реакцию следует произвести при 37°, а результат прочитать через 24 часа ("инкубаторная" резистентность).

При этой температуре обычно удается получить более убедительные результаты: резистентность эритроцитов бывает явно пониженной. Этот метод помогает в диагностике сфероцитоза у тех больных, а также у членов семьи больных, подозрительных на сфероцитоз, у которых клинические симптомы заболевания не выражены. Однако исследование эритроцитов на осмотическую резистентность у новорожденных в первые дни жизни может не дать результата, так как имеющиеся у них макроциты обладают повышенной осмотической резистентностью.

К другим вспомогательным диагностическим реакциям относится аутогемолиз эритроцитов после инкубации крови больных при температуре 37°. В отличие от нормальной крови, самопроизвольный аутогемолиз в крови больных врожденным сфероцитозом происходит быстрее, причем через 48 часов гемолизируется около 50% эритроцитов. У здоровых же в течение этого времени гемолизируется лишь 5% эритроцитов.

Из неспецифических симптомов, общих для симптомокомплексов, протекающих с гемолизом, следует указать на увеличение количества билирубина в сыворотке, которое колеблется в зависимости от периода болезни. Реакция van den Bergh"a в сыворотке является непрямой положительной. Прямая реакция отрицательна, однако, может стать положительной в случае присоединения симптомов механической желтухи (желчнокаменная болезнь), что у детей встречается редко. Количество уробилиногена в моче постоянно повышено, реакции на билирубин отрицательны. Кал не обесцвечен и содержит увеличенное количество уробилиногена.

Рентгеновским исследованием черепа обнаруживается расширение спонгиозного слоя и истончение компактного слоя кости, особенно хорошо видимое на снимках лобной и теменных костей. В некоторых случаях отмечается полосатый рисунок костных пластинок свода черепа, напоминающий ощетинившиеся волосы (щитковидный рисунок). Этот симптом особенно хорошо выражен в симптомокомплексе средиземноморской анемии Cooley"a.

Течение врожденного сфероцитоза у более старших детей в основном не отличается от такового у взрослых. Анемия, благодаря компенсаторной деятельности органов кроветворения в этом периоде жизни, редко бывает тяжелой. Однако число эритроцитов периодически может уменьшаться. Значительные колебания наблюдаются также в интенсивности желтухи. Зависит она скорее от укороченного периода жизни эритроцитов, избирательного вылавливания и уничтожения сфероцитов в селезенке, а также от способности печени выделять билирубин. Следует подчеркнуть, что гемолитическим состоянием, протекающим даже со значительной желтухой, анемия может не сопутствовать, если сохранена компенсаторная способность костного мозга.

Лечение врожденного сфероцитоза зависит, прежде всего, от возраста ребенка и интенсивности симптомов заболевания. Большую опасность для жизни ребенка представляет проявление симптомокомплекса у новорожденных, ввиду токсического влияния свободного „непрямого" билирубина на центральную нервную систему (ядерная желтуха). Поэтому в каждом случае врожденного сфероцитоза, обнаруженного у новорожденных, в котором уровень непрямого билирубина превышает 20-25 мг%, показано заменное переливание крови. Задачей переливания является

1) удаление из организма сфероцитов, которые быстро гибнут, подвергаясь гемолизу и являются постоянным источником билирубина,

2) введение больному эритроцитов с нормальной длительностью жизни; эти эритроциты предохраняют ребенка в первые несколько недель от потенциальной опасности тяжелых гемолитических или апластических кризов;

3) заменное переливание крови, уменьшая количество билирубина, делает возможным безопасное достижение новорожденным ферментативной зрелости печени. В этом периоде печень в состоянии перевести свободный непрямой билирубин в нетоксический прямой, связывая его с глюкуроновой кислотой. У старших грудных детей и у детей дошкольного возраста лечение такое же, как у взрослых.

При употреблении пищи, бедной белками, уровень Hb может падать до 80 г/л, но у некоторых лиц анемический синдром не развивается вследствие одновременного с эритроцитами уменьшения объема плазмы.

Анемия является нормоцитарной, нормохромной с выраженным анизо-и пойкилоцито-

зом эритроцитов.

Количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно нормальное.

Костный мозг обычно нормальной клеточности или иногда гипоклеточный со снижением количества эритроидных предшественников.

При назначении диеты, богатой белками, анемия исчезает очень медленно.

Через 3-4 недели после начала терапии могут развиться эпизоды эритроидной гипоплазии, которые обычно исчезают после назначения рибофлавина или преднизолона.

Оккультные дефициты (железа, фолиевой кислоты, витамина Е, витамина B 12) могут проявляться в течение периода насыщения организма белками.

АЛКОГОЛИЗМ

Хроническое употребление алкоголя часто сочетается с анемией, которая развивается вследствие многих причин:

дефицита пищи,

хронических желудочно-кишечных кровотечений,

дисфункции печени,

гемолиза эритроцитов,

гиперспленизма вследствие портальной гипертензии,

прямого токсического эффекта этанола на эритропоэз и метаболизм фолатов,

нарушения синтеза гема.

Мегалобластная анемия при алкоголизме наиболее часто развивается вследствие дефицита фолиевой кислоты.

Анемия чаще всего макроцитарная, часто сочетается с мегалобластическими изменениями КМ, может наблюдаться увеличение содержания кольцевых сидеробластов.

Алкоголизм может сочетаться с дефицитом железа. Вследствие этого в крови выявляют морфологические признаки и В12-дефицитной анемии и ЖДА: макроцитоз, гиперсегментация нейтрофилов и одновременное присутствие гипохромных эритроцитов.

Макроцитоз легкой степени (MCV 100-110 фл) обнаруживается у 80-100 % алкоголиков.

Лечение только препаратами железа может демаскировать дефицит фолиевой кислоты появлением популяции макроцитов.

18. НАСЛЕДСТВЕННЫЙ СФЕРОЦИТОЗ, ЭЛЛИПТОЦИТОЗ

НАСЛЕДСТВЕННЫЙ СФЕРОЦИТОЗ

Наследственный сфероцитоз (НС) (болезнь Минковского-Шоффара) - генетическое заболевание, сопровождающееся гемолизом различной интенсивности, снижением осмотической резистентности эритроцитов, сфероцитозом, спленомегалией и желтухой.

ЭТИОЛОГИЯ

Аутосомно-доминантное наследование.

Повышенная деструкция эритроцитов является результатом дефицита или патологии одного, либо нескольких белков мембраны эритроцитов.

В таблице 18.1. представлены различные структурные и метаболические нарушения

эритроцитов при НС.

Таблица 18.1

Патология эритроцитов при врожденном сфероцитозе

Дефект мембраны

Частичный дефект спектрина Комбинированный дефект спектрина и анкирина Частичный дефект цепи протеина 3 Дефицит протеина 4.2 и другие дефекты Измененные свойства мембраны эритроцитов Потеря клеточной поверхности Изменения липидов мембраны Изменение содержания кальция Изменения структуры белков мембраны

Изменение клеточного катаболизма

Повышение проницаемости натрия Усиление гликолиза Сниженный транспорт фосфоэполпирувата

ЧАСТИЧНЫЙ ДЕФИЦИТ СПЕКТРИНА

При доминантно-наследуемом НС мутация локализуется в конверсируемой областиb - спектрина, который в норме присоединяется к протеину 4.1, но вследствие дефицита спектрина этот процесс нарушается.

При рецессивно-наследуемом НС мутация локализуется в области a -спектрина.

КОМБИНИРОВАННЫЙ ДЕФИЦИТ СПЕКТРИНА/АНКИРИНА

Наблюдается потеря или снижение экспрессии генов анкирина, который является первичной цепью присоединения спектрина на мембране. При его потере или снижении наблюдается пропорциональное уменьшение содержания спектрина.

ЧАСТИЧНЫЙ ДЕФИЦИТ ЧАСТИ ПРОТЕИНА 3

Доминантно-наследуемое заболевание, которое характеризуется присутствием в крови эритроцитов в виде «пинцета». По мере увеличения срока жизни эритроцитов, дефицит протеина 3 усиливается, что свидетельствует о нестабильности этого протеина.

ДЕФИЦИТ ПРОТЕИНА 4.2

В данном случае наблюдается несколько мутаций.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

При дефиците спектрина происходит потеря липидов в мембране эритроцитов.

Активный транспорт натрия из эритроцитов компенсаторно повышается, но относительный избыток Na + внутри клеток приводит к повышенному накоплению в них воды.

Уменьшение площади эритроцита и уплотнение цитоплазмы способствуют нарушению

способности к деформации (эластичности мембраны) эритроцитов при прохождении клеток через селезеночные синусы. При каждом прохождении клеток через селезенку эритроциты подвергаются воздействию ряда неблагоприятных факторов; в частности, так называемому «улавливающему эффекту», при котором происходит потеря части мембраны эритроцита, края мембраны эритроцита соединяются, эритроцит вновь поступает в кровяное русло.

Утрата части оболочки и поверхности клетки приводит к постепенному уменьшению эритроцита. При достижении определенных изменений в структуре оболочки эритроци-

тов они поглощаются макрофагами селезенки.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Для НС характерна клиническая триада:

желтуха,

спленомегалия,

анемия различной степени выраженности.

Симптомы и клинические проявления НС очень вариабельны и зависят от тяжести и возраста, при котором они впервые появились.

В отдельных случаях НС анемия может отсутствовать, вследствие компенсаторного повышения продукции эритроцитов в КМ после массовой клеточной деструкции.

Анемия обычно умеренная.

Желтуха наиболее выражена у новорожденных.

Характерно, что желтуха является перемежающейся и связана с недомоганием, воздействием холода, эмоциональным стрессом, беременностью. При отсутствии провоцирующих факторов желтуха у больных может не наблюдаться.

У 75-80 % больных наблюдается значительное увеличение размеров селезенки.

Размеры печени и ее функция обычно не нарушены.

Изменения морфологии клеток могут быть незначительными; уровень билирубина и количество ретикулоцитов остаются нормальными или несколько повышенными.

ОСЛОЖНЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННОГО СФЕРОЦИТОЗА

Апластические кризы вследствие парвовирусной инфекции вызывают транзиторную

Повышение запасов железа развивается в результате частых трансфузий и иногда вызывает тяжелые осложнения.

Если заболевание имеет клинические проявления с детского возраста, то наблюдаются деформации скелета: башенный квадратный череп, высокое небо, укорочение мизинцев.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ

Степень анемии варьирует в зависимости от тяжести заболевания. Полностью компенсированная анемия наблюдается у 25 % больных.

Кровь: МСН и MCV, цветовой показатель могут быть нормальными, повышенными или

сниженными. МСНС повышен приблизительно у 50 % больных.

Выраженный ретикулоцитоз наблюдается практически у всех больных.

Количество лейкоцитов и тромбоцитов нормальное, повышается после спленэктомии.

В мазках крови отдельные эритроциты выглядят как микросфероциты- эритроциты меньших, чем в норме, размеров без центрального просветления, гиперхромные, как результат клеточной дегидратации.

В мазках крови обнаруживается полихромазия, пойкилоцитоз, но редко встречаются ядросодержащие эритроциты.

Повышенная деструкция эритроцитов при НС приводит к увеличению концентраций сывороточной ЛДГ, непрямого билирубина, снижению содержания сывороточного гаптоглобина и повышению концентрации уробилиногена в моче.

Снижение осмотической резистентности эритроцитов: эритроциты при НС быстро гемолизируются в гипотоническом растворе хлорида натрия. Этот лабораторный признак характерен для лиц с интактной селезенкой.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

При иммунном гемолизе и присутствии нестабильногоHb в эритроцитах в мазках крови могут присутствовать сфероциты. Сфероцитоз появляется также у больных с увеличенной селезенкой или при МАГА. Однако при НС сфероциты являются однородными и обусловливают повышение показателя МСНС.

Наследственный сфероцитоз следует исключать у лиц со случайно обнаруженной спленомегалией и при желчнокаменной болезни в молодом возрасте.

Диагноз НС может быть замаскирован у больных с обструктивной желтухой, при которой эритроциты, вследствие накопления холестерина и фосфолипидов, могут вновь приобретать нормальную морфологию.

Дефицит железа у больных НС также может способствовать нормализации формы и осмотической резистентности эритроцитов, но продолжительность жизни эритроцитов остается сниженной.

Синдром Жильбера может быть исключен при исследовании формы эритроцитов и их осмотической резистентности.

ТЕРАПИЯ, ТЕЧЕНИЕ, ПРОГНОЗ

Вследствие повышенного разрушения эритроцитов в терапию необходимо включать фолиевую кислоту.

Больным с апластическими кризисами или тяжелым гемолизом показаны трансфузии эритроцитарной массы.

Спленэктомия обычно корригирует анемию, но у некоторых больных продолжитель-

При наличии сопутствующих заболеваний, особенно дефицита пируваткиназы, спленэктомия может оказаться неэффективной.

Спленэктомия обычно проводится после 6-ти летнего возраста вследствие высокой частоты развития инфекционных осложнений у детей младшего возраста.

НАСЛЕДСТВЕННЫЙ ЭЛЛИПТОЦИТОЗ И СВЯЗАННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Входит в гетерогенную группу заболеваний с присутствием в крови эритроцитов характерной овальной формы. Наследственный эллиптоцитоз обычно делят на три большие группы:

наследственный эллиптоцитоз с дискоидальными эллиптоцитами;

сфероцитарный или овалоцитарный НЭ;

наследственный эллиптоцитоз с наличием стоматоцитов (называемый также меланезийским или южно-азиатским овалоцитозом), при котором эритроциты имеют округлую форму с неокрашенным участком в центре эритроцита, ограниченным двумя изогнутыми линиями, соединенными по бокам.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Аутосомно-доминантно-наследуемая аномалия эритроцитов, при которой наиболее характерными молекулярными дефектами являются мутации вa -и b -спректрине. Регистрируется дефицит или дисфункция протеина 4.1.

Дефицит гликофорина С может появляться вследствие отдельных молекулярных -де фектов. У лиц гомозиготных по гликофорину,С наблюдается эллиптоцитоз без анемии.

Эритроцитарные предшественники при НЭ имеют округлую форму: эритроциты приобретают эллиптоидную форму только при выходе из КМ. Предполагается, что эритроциты при НЭ постоянно стабилизированы на их патологическую форму реорганизацией скелетона при контакте клеток с новыми белками (сыворотка крови).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Транзиторный гемолиз у больных НЭ возникает после вирусной, бактериальной или протозойной инфекций, отторжении почечного трансплантанта, дефиците витамина В12, беременности.

У новорожденных с НЭ наблюдается тяжелая гемолитическая анемия в течение первого года жизни. Дестабилизация патологически измененной мембраны у них является следствием повышения содержания 2,3-бис-фосфоглицерата, который слабо присоединяется к фетальному Hb. При понижении концентрации фетального Hb интенсивность гемолиза понижается.

У гетерозигот, имеющих выраженную мутацию альфа-спектрина, а также гомозигот с дефицитом белка 4.1 или мутацией бета-спектрина наблюдается выраженный гемолиз, желчнокаменная болезнь, изъязвление кожи голеней, изменения костей скелета. Наряду с эллиптоцитозом у этих больных в мазках крови обнаруживают значительное количество пойкилоцитов и фрагментированных эритроцитов.

При НЭ с минимальными или средними проявлениями гемолиза в мазках крови присутствуют эллиптоциты, продолжительность жизни которых может быть нормальной.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ

Диагноз эллиптоцитоза основан на обнаружении характерной формы эритроцитов и увеличения количества пораженных клеток. Процент эллиптоцитов у здоровых лиц не превышает 5 %. Наличие семейного анамнеза имеет более весомое значение для диагностики НЭ, чем морфологическое исследование эритроцитов и подсчет количества эллиптоцитов.

Осмотическая резистентность эритроцитов при умеренном НЭ остается нормальной, но снижена при тяжелом НЭ и сферотическом НЭ.

НАСЛЕДСТВЕННЫЙ ПИРОПОЙКИЛОЦИТОЗ (НПП)

Аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся мутацией альфа-спектрина и дефицитом синтеза спектрина. Сопровождается тяжелой гемолитической анемией, выраженным микросфероцитозом и микропойкилоцитозом (MCV ниже 50 П), а также термической нестабильностью эритроцитов.

Анемия (содержание Hb у детей может снижаться до 50-55 г/л).

Ретикулоцитоз. В мазках крови наличие микросфероцитов, анизо-, пойкилоцитоз, фрагментация, базофильная пунктация эритроцитов, эритробластоз.

Снижение осмотической резистентности эритроцитов.

У здоровых лиц денатурация спектрина и фрагментация эритроцитов происходит при 49-50°С. При НПП они развиваются при 45-46°С. При отдельных случаях НПП регистрируется нормальная температурная чувствительность.

Лечение: спленэктомия не эффективна.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

Эллиптоциты и пойкилоциты в мазках крови обнаруживаются при многих заболеваниях: мегалобластной анемии, миелофтической анемии, МДС, дефиците пируваткиназы. Однако при этих состояниях число эллиптоцитов и пойкилоцитов редко превышает60 %. Дифференциальная диагностика НЭ основывается на отрицательном семейном анамнезе и наличии других клинических проявлений, характерных для основного заболевания.

При умеренных клинических проявлениях заболевания лечение не проводится. При более тяжелых формах показана спленэктомия.

Чтобы понять, что такое сфероцитоз, достаточно вдумчиво прочесть этот медицинский термин. "Сфера" в переводе с греческого - шар, а "цитоз" - превышение нормы клеточных элементов.

Болезнь легко спутать с другими видами анемии. Но опытный специалист легко определит симптоматику сфероцитоза, что это не что иное, как гемолитическая анемия. Важно еще знать о сфероцитозе, что это такое наследственное заболевание, которое может как обнаружиться в период новорожденности, так и не проявлять себя до самой старости.

Впервые описание сфероцитоза представил немецкий врач О. Минковский в 1900 году. Через 7 лет вышли в свет результаты исследования его французского коллеги, терапевта М. Шоффара. В честь врачей этот недуг именуют еще болезнью "Минковского-Шоффара". Сегодня врачам доподлинно известно, что заболевание имеет наследственную природу, передается от одного из родителей и встречается у 50% потомства.

Сфероцитоз, как правило, обнаруживается не раньше подросткового возраста. Более ранние отягчения встречаются крайне редко. В истории медицинской практики есть случаи, когда характерные для сфероцитоза признаки проявлялись только к 75 годам. Сфероцитоз может протекать совсем незаметно, когда признаки анемии дают о себе знать после инфекций, а потом снова затухают. Чем тяжелее течение болезни, тем раньше она диагностируется.

В норме клетки крови имеют плоско-округлую форму с выступами по краям. В ходе развития болезни мембраны эритроцитов становятся легко проницаемыми для ионов натрия и воды. Это приводит к тому, что эритроциты приобретают сферическую форму и в конечном итоге становятся хрупкими и разрушаются. Как правило, разрушение происходит в тот момент, когда эритроциты встречают механическое препятствие при проникновении в через селезенку. поэтому у больных зачастую диагностируется увеличение этого органа.

У детей на первых порах сфероцитоз может проявляться в форме задержки развития, снижении памяти, сосредоточенности. У взрослых нехарактерной диспепсией. Позже, в период полового развития, тоже может проявляться инфантилизм, недобор веса на фоне эндокринных сбоев.

При тяжелом течении сфероцитоза красные кровяные тельца с такой скоростью разрушаются, что появляющиеся новые не успевают покрыть потребность кроветворения. В таком случае у больных наблюдается бледность и желтушная окраска кожных покровов. При быстром развитии заболевания речь идет о гемолитическом кризе.

При гемолитическом кризе наблюдается острая анемия с резким снижением гемоглобина в крови. Больному может понадобиться срочная медицинская помощь, если уменьшается количество мочи и цвет ее стал темно-коричневым, ощущается общая слабость и наблюдается бледность.

Диагноз устанавливается обычно изучением наследственности и путем клинических анализов. Когда человек чувствует себя хорошо и не наблюдается одышки, бледности, слабости и прочих признаков в развитии (когда речь идет о детях) сфероцитоз никак не лечится. Бывает, что заболевание проявляется только желтушностью кожи без других видимых причин и без изменения общего состояния.

Такая желтуха называется пигментной и может присутствовать на протяжении всей жизни, не отражаясь на работоспособности. Осложнения сфероцитоза протекают приступообразно и случаются после перенесенных инфекций, физических или нервных перегрузок, у женщин после менструации или родов.

Кроме увеличения селезенки наблюдаются такие симптомы, как повышенная температура, головная боль, тошнота, рвота. Могут страдать и такие органы, как печень, почки. Приступы длятся от 3 дней до двух недель, после чего состояние возвращается в норму.

Медицинская помощь заключается обычно в привидении в норму биллирубина. В таком случае больного помещают в стационар, где проводится терапевтическое лечение. После выписки рекомендуется придерживаться диеты, принимать желчегонные препараты, назначенные врачом. при непрекращающемся кризе показано оперативное вмешательство - спленэктомия.

Спленэктомия - это полное или частичное удаление селезенки. такая операция проводится даже детям в возрасте 5 лет. Иногда такой радикальный метод бывает оправдан даже в младенческом возрасте, поскольку тяжесть заболевания может привести к летальному исходу. А после проведенной операции наступает полное выздоровление, несмотря на присутствие в организме сфероцитов.

Как правило, после хирургического вмешательства, на протяжении первого года больные страдают частыми инфекционными заболеваниями. Чтобы этого избежать, перед операцией проводят процедуры по укреплению иммунитета. В некоторых странах на протяжении года после операции больному вводят бициллин-5.

При гемолитической анемии больным не показаны препараты железа, когда при других разновидностях такое назначение необходимо. Дело в том, что при разрушении клеточных мембран эритроцитов и распадом гемоглобина в крови обнаруживается огромное количество сывороточного железа.