Kontraindikasjoner for karbapenemer. Nye antibiotika i klinisk praksis

Gå tilbake til nummer

Karbapenemer i moderne klinisk praksis

Sammendrag

Bakterieresistens er seriøst problem antibakteriell terapi og kan i denne forbindelse ha alvorlige sosiale konsekvenser. Ifølge Reuters døde rundt 70 000 pasienter med sykehusinfeksjoner i USA i 2004, og halvparten av dem var forårsaket av flora som var resistent mot antibiotika som vanligvis brukes til å behandle slike infeksjoner. Det er publisert data som viser en høyere dødelighet hos pasienter med infeksjoner forårsaket av resistent flora. Det er rapportert om tilleggskostnader for helsevesenet forbundet med resistens i sykehusfloraen, som ifølge enkelte estimater varierer fra 100 millioner til 30 milliarder dollar per år.

De viktigste mekanismene for resistens av mikroorganismer er produksjonen av enzymer som inaktiverer antibiotika; forstyrrelse eller endring i strukturen til reseptorer som antibiotika må kontakte for å undertrykke bakterievekst; en reduksjon i konsentrasjonen av antibiotika inne i bakterier, assosiert med umuligheten av deres inntreden i bakterieceller på grunn av nedsatt permeabilitet av den ytre membranen eller aktiv fjerning ved hjelp av spesielle pumper.

Antibiotikaresistens observeres overalt og har en ugunstig stigende trend. Til dags dato er det i tillegg til resistens mot et spesifikt legemiddel eller gruppe av legemidler isolert multiresistente bakterier, dvs. resistent mot hovedgruppene av antibakterielle legemidler (β-laktamer, aminoglykosider, fluorokinoloner), og pan-resistente, mot hvilke, ifølge data mikrobiologisk forskning, det er ingen aktive antibiotika.

Historien om etableringen av antibakterielle stoffer var direkte relatert til løsningen av visse kliniske problemer: søket etter medisiner med høy naturlig aktivitet for å undertrykke streptokokker (penicillin, ampicillin), stafylokokker (oksacillin), gram-negative flora (aminoglykosider); overvinne bivirkninger(allergi mot naturlige penicilliner); økt penetrasjon av antibiotika inn i vev og celler (makrolider, fluorokinoloner). Imidlertid har bruken av antibiotika ført til aktivering av mikroflorabeskyttelsesprosesser mot dem. Derfor, når man utvikler legemidler som for tiden er mye brukt i klinikken, har oppgaven med å overvinne den naturlige og ervervede resistensen til nosokomial flora blitt presserende. De mest fremtredende representantene for denne relativt nye generasjonen medikamenter er karbapenemer.

Utvikling av karbapenemer og deres strukturelle og funksjonelle egenskaper

Som penicilliner og cefalosporiner er karbapenemer naturlig forekommende. Det første karbapenem, tienamycin, er et produkt av Streptomyces cattleya. Den grunnleggende strukturen til tienamycin og påfølgende karbapenemer, som penicilliner, er en femleddet β-laktamring. Den kjemiske egenskapen til karbapenemer som skiller dem fra penicilliner er erstatning av karbon med nitrogen i 1. posisjon og tilstedeværelsen av dobbeltbindinger mellom 2 og 3 karbonatomer, høy motstand mot hydrolyse av β-laktamringen i 6. posisjon og tilstedeværelse av en tiogruppe i 2. posisjon femleddet ring. Det antas at den siste av disse forskjellene er assosiert med den økte antipseudomonale aktiviteten til karbapenemer.

Den første av karbapenemene, imipenem, dukket opp i klinisk praksis i 1986. For å øke stabiliteten til dette legemidlet mot nyre-dihydropeptidase-1, ble imipenem kombinert med en hemmer av dette enzymet, cilastatin, som betydelig forbedret farmakokinetikken i nyrene.

Meropenem dukket opp i klinisk praksis i 1996. Den viktigste kjemiske forskjellen fra imipenem var tilstedeværelsen av en transhydroksyetylgruppe i sjette posisjon, som bestemte stabiliteten til stoffet til virkningen av forskjellige β-laktamaser, det unike med mikrobiologiske og farmakologiske egenskaper. Utseendet til eno-gruppe i den andre posisjonen av den femleddede ringen økte aktiviteten til stoffet kraftig mot Pseudomonas aeruginosa og andre viktige gramnegative bakterier. Metylgruppen i 1. posisjon skapte stabilitet av stoffet mot virkningen av nyre-dihydropeptidase-1, noe som gjorde det mulig å bruke stoffet uten cilastatin.

Ertapenem ble det tredje stoffet i karbapenem-familien i 2001. Som meropenem er det stabilt overfor nyre-dihydropeptidase-1 og ulike β-laktamaser. Den kjemiske forskjellen til dette stoffet var erstatningen av metylgruppen med en benzosyrerest i den andre posisjonen av den femleddede ringen, noe som kraftig økte bindingen til plasmaproteiner. Dette tallet når 95%, for imipenem - 20% og 2% for meropenem. Som et resultat økte halveringstiden til stoffet fra plasma, og det ble mulig å administrere det en gang om dagen. Modifikasjon av den kjemiske strukturen hadde Negativ påvirkning for sin aktivitet mot ikke-fermenterende gramnegative bakterier som Pseudomonas aeruginosa og Acinetobacter baumannii. For Psedomonas aeruginosa antas det at betydelig endring ladning, økt molekylvekt og lipofilisitet svekket penetrasjonen av ertapenem gjennom membranporinkanalen (OprD), som er en kritisk portal for penetrering av karbapenemer.

I 2010 dukket det opp et nytt karbapenem - doripenem. Dens kjemiske struktur ligner meropenem og ertapenem, og skiller seg i nærvær av enthio-gruppe i den andre posisjonen til den femleddede ringen. Denne endringen resulterte i økt aktivitet mot Staphylococcus aureus, mens aktivitet mot gram-positiv flora ikke ble signifikant endret sammenlignet med meropenem.

Virkningsmekanisme og betydning av penicillinbindende proteiner

Karbapenemer, som andre β-laktamantibiotika, er bakteriedrepende hemmere av celleveggsyntese på grunn av deres binding til penicillinbindende proteiner (PBP). PBP er cytoplasmatiske celleveggproteiner som fullfører syntesen av peptidoglykan, skjelettet til celleveggen. Karbapenemer binder seg til alle viktige PBPer av gramnegative bakterier. Hovedforskjellen mellom bindingen av karbapenemer og andre β-laktamer til PBP er den høye affiniteten til PBP-1a og -1b til Pseudomonas aeruginosa og E. coli, noe som fører til hurtig dreping av bakterier og øker antallet døde bakterier. Blant karbapenemer er det på sin side forskjeller i affinitet for PSB-2 og -3 gramnegative bakterier. Imipenem har en større affinitet for PSB-2 sammenlignet med PSB-3. Dette fører til at bakteriene får en sfærisk eller ellipsoid form før lysering skjer. Imidlertid er affiniteten for Pseudomonas aeruginosa PSB-2 og -3 den samme. Affiniteten til meropenem og ertapenem for PSB-2 og -3 E. coli er betydelig høyere enn for imipenem. Tilsvarende er affiniteten for Pseudomonas aeruginosa PSB-2 høyere for meropenem enn for imipenem, men for PSB-3 er den 3-10 ganger høyere. Meropenem og doripenem har samme affinitet for PSB-2, -3. Samtidig er det individuelle forskjeller mellom mikrobielle stammer i affiniteten til PBP til ulike karbapenemer.

Farmakodynamiske egenskaper ved karbapenemer

De avhenger mer av hyppigheten av medikamentadministrasjon enn av konsentrasjonen i blodet, noe som skiller dem fra aminoglykosider og fluorokinoloner, hvis effektivitet er direkte relatert til konsentrasjonen av legemidlet i plasma. Den maksimale bakteriedrepende effekten av karbapenemer observeres når plasmakonsentrasjoner overstiger minimum hemmende konsentrasjon (MIC) med 4 ganger. I motsetning til karbapenemer, øker effektiviteten til aminoglykosider og fluorokinoloner proporsjonalt med plasmakonsentrasjonen og kan bare begrenses av den maksimalt tillatte enkeltdosen av legemidlet.

Den viktigste farmakodynamiske indikatoren for karbapenemer er forholdet mellom tiden når medikamentkonsentrasjonen overstiger MIC og tiden mellom legemiddeladministrasjonen. Denne indikatoren er uttrykt i prosent (T > MIC%). Teoretisk sett vil det være ideelt å opprettholde karbapenemkonsentrasjoner gjennom 100 % av doseringsintervallet. Dette er imidlertid ikke nødvendig for å oppnå optimalt klinisk resultat. Dessuten varierer dette intervallet mellom forskjellige β-laktamantibiotika. For å oppnå den bakteriostatiske effekten av et antibiotikum, kreves en indikator på 30-40% for penicilliner og cefalosporiner og 20% ​​for karbapenemer. For å oppnå maksimal bakteriedrepende effekt er det nødvendig å oppnå 60-70% for cefalosporiner, 50% for penicilliner og 40% for karbapenemer. Selv om penicilliner, cefalosporiner og karbapenemer dreper bakterier med samme mekanisme, reflekterer forskjeller i T > MIC forskjeller i drapshastigheten, som er tregest for cefalosporiner og raskest for karbapenemer. De molekylære årsakene til forskjellen i denne prosessen mellom cefalosporiner og karbapenemer kan være de forskjellige affinitetene til disse legemidlene for PBP-1a og -1b.

Et annet viktig kjennetegn ved disse legemidlene er varigheten av den postantibiotiske effekten (PAE). PAE er effekten av et medikament som fortsetter etter at det er fjernet fra systemet. Blant β-laktamer er PAE oftest observert i karbapenemer. PAE av imipenem mot noen mikrober, inkludert P. aeruginosa, varer 1-4,6 timer. Det skal bemerkes at denne indikatoren kan variere betydelig blant stammer som tilhører samme slekt. Meropenem har en PAE som ligner på imipenem. Varigheten av PAE av ertapenem mot gram-positive bakterier er 1,4-2,6 timer. I doripenem ble PAE mot S.aureus, K.pneumoniae, E.coli og P.aeruginosa observert i ca. 2 timer, og kun mot stammer av S.aureus og P.aeruginosa.

Spektrum av aktivitet og klinisk effekt

Karbapenemer har det bredeste aktivitetsspekteret blant alle antibakterielle legemidler. De er aktive mot gram-positive og gram-negative mikrober, inkludert aerobe og anaerobe. MIC50-indikatoren lar en evaluere deres naturlige aktivitet og motstand; i denne indikatoren ligner de på fluorokinoloner og aminoglykosider. Noen bakterier mangler naturlig følsomhet for karbapenemer, slik som S. maltophila, B. cepacia, E. faecium og meticillin-resistente stafylokokker. Det er visse forskjeller mellom karbapenemer i naturlig aktivitet, som kan skyldes nedsatt penetrasjon av legemidler gjennom cellemembran og aktiviteten til utstrømningspumper. Data om den komparative aktiviteten til alle 4 legemidlene mot de samme kliniske stammene av mikrober er svært begrenset. Imidlertid er det eksperimentelle data fra globale sammenlignende studier av aktiviteten til disse legemidlene, som heller ikke er uttømmende. For eksempel, i en av dem er det ingen sammenlignende vurdering visse MIC-verdier: minimumskonsentrasjonen for doripenem og meropenem var 0,008 μg/ml, for ertapenem - 0,06 μg/ml, og for imipenem - 0,5 μg/ml, derfor var sammenligning av MIC90 kun mulig for 3023 E. coli-stammer med indikatorene ovenfor. Det er imidlertid direkte sammenligning av MIC-ene for doripenem, meropenem og imipenem mot Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, Haemophylus influenza og Bordetella pertussis, som indikerer deres lignende naturlige aktivitet i form av MIC50, som var lik eller var forskjellig med én til to ganger fortynning. Bare mot Proteus mirabilis var aktiviteten til meropenem 4 ganger høyere enn aktiviteten til doripenem, og begge legemidlene viste seg å være betydelig mer aktive enn imipenem; de samme trendene vedvarte med hensyn til MIC90. Alle tre legemidlene var like aktive mot penicillinsensitive og penicillinresistente S. pneumoniae. Resistens assosiert med modifikasjon av penicillinbindende proteiner hadde en signifikant effekt på aktiviteten til karbapenemer: MIC50 og MIC90 for penicillinresistente stammer var 32-64 ganger høyere enn for sensitive stammer, mens MIC90 holdt seg under 1 μg/ml. Doripenem hadde lignende aktivitet som imipenem mot S. aureus og E. faecalis. Mot ceftazidim-sensitive Enterobacteriaceae som ikke produserer utvidede spektrum β-laktamaser (ESBL), var aktiviteten til ertapenem, meropenem og doripenem lik eller overlegen aktiviteten til imipenem. Aktiviteten til ertapenem var imidlertid signifikant lavere mot ikke-fermenterende gramnegativ flora (P.aeruginosa, A.baumannii). Mot S. pneumoniae, S. aureus, S. epidermidis og E. faecalis var aktiviteten til karbapenemer omtrent den samme, inkludert ertapenem. Mot gram-positive og gram-negative anaerober var aktiviteten til karbapenemer også den samme med en MIC50 på 1 μg/ml og lavere.

Karbapenemer og motstandsmekanismer

Resistens mot β-laktamer er tilstede i gram-negative og gram-positive mikroorganismer. Gram-positive bakterier har ikke resistensmekanismer knyttet til endringer i egenskapene til den ytre membranen, eller enzymer som er i stand til å ødelegge karbapenemer. Fremveksten av resistens hos Gram-positive bakterier er assosiert med endringer i penicillinbindende proteiner (PBP), slik som fremveksten av PBP-2a med lav affinitet for alle β-laktamer i meticillin-resistente S. aureus (MRSA). Hos gramnegative bakterier førte tilstedeværelsen av en ytre membran og ulike β-laktamaser til fremveksten av resistens assosiert med produksjon av inaktiverende enzymer (β-laktamaser), forstyrrelse av PBP-strukturen og redusert akkumulering av stoffet i periplastisk plass på grunn av en reduksjon i permeabiliteten til ytre membran porinproteiner eller utstrømningspumper, fjerner ulike antibiotika fra mikrobielle celler. Av dem høyeste verdi har produksjon av β-laktamaser og en reduksjon i cellulær permeabilitet.

Utvidet spektrum og AmpC klasse beta-laktamaser

Produksjonen av β-laktamaser er den vanligste mekanismen for resistens hos gramnegative bakterier. Plasseringen av hydroetylgruppen i posisjon 6 bestemmer den høye stabiliteten til karbapenemer sammenlignet med cefalosporiner og penicilliner til hydrolyse av β-laktamaser, spesielt cefalosporinaser (ESBL og AmpC). Derfor er den virkelige forskjellen mellom karbapenemer og andre β-laktamantibiotika deres stabilitet overfor virkningen av ESBL og AmpC.

AmpC er en cefalosporinase med et bredt spekter av aktivitet som ødelegger penicilliner (inkludert beskyttede) og de fleste cefalosporiner. En nødvendig betingelseødeleggelse av antibiotika er et høyt produksjonsnivå av dette enzymet av mikroben. Hos P.aeruginosa og mange enterobakterier (E.coli, K.pneumoniae) inneholder kromosomene informasjon om syntesen av AmpC, men syntesen begynner under visse forhold - ved kontakt med et antibiotikum. Denne typen av dannelse og frigjøring av enzymet kalles induserbar. Men hvis det er en medfødt disposisjon for hyperproduksjon av enzymet, kan dets depresjon oppstå som et resultat av mutasjon. Cefalosporinaser AmpC er tilstede på plasmider fra noen enterobacteriaceae, oftest finnes de i K. pneumoniae og E. coli. Noen plasmidbårne AmpC kan ha en induserbar fenotype. Uavhengig av om AmpC er kromosomalt eller plasmid, fører dets overproduksjon i Enterobacteriaceae og P. aeruginosa til resistens mot nesten alle β-laktamer. Imidlertid forblir mange Enterobacteriaceae - hyperprodusenter av AmpC følsomme for cefepim og karbapenemer, og de fleste P.aeruginosa - hyperprodusenter av AmpC er følsomme for imipenem, meropenem og doripenem.

ESBL-produksjon er en andre mekanisme for β-laktamresistens. Produksjonen av disse enzymene fører til resistens mot penicilliner og cefalosporiner. Kilden til disse enzymene for enterobakterier viste seg å være Kluyvera spp. . Det skal bemerkes at denne typen β-laktamaser kan undertrykkes av β-laktamasehemmere (sulbaktam, tazobaktam, klavulansyre), slik at beskyttede penicilliner og cefalosporiner kan beholde sin aktivitet mot ESBL-produsenter. Imidlertid anses karbapenemer som de foretrukne legemidlene for behandling av infeksjoner forårsaket av ESBL-produserende Enterobacteriaceae. Det ble vist at E. coli og K. pneumoniae forblir følsomme for alle karbapenemer, med unntak av ertapenem, og MIC90 endres ikke signifikant. MIC90 for ertapenem hos ESBL-produsenter er omtrent 4 ganger høyere enn i ville stammer.

Karbapenemaser

I tillegg til ESBL og AmpC har noen bakterier enzymer (karbapenemaser), informasjon om hvilke er kodet på kromosomet eller plasmidene. Slike enzymer kan produseres av noen enterobakterier, P.aeruginosa og Acinetobacter spp. Karbapenemaser representerer sammensatt problem for behandling av alvorlige infeksjoner med karbapenemer, kunne imidlertid ikke en direkte korrelasjon mellom karbapenemaseproduksjon og karbapenemresistens identifiseres. En forklaring på dette er forskjellen i den hydrolytiske aktiviteten til karbapenemaser mot forskjellige substrater, som er ulike rusmidler karbapenemer. Andre årsaker kan være en samtidig reduksjon i penetrasjon gjennom bakterieveggen (endringer i strukturen til porinproteiner) eller utilgjengelighet av målpenicillinbindende proteiner (tilstedeværelse av karbapenemaser i det periplastiske rommet). Hvis produksjon av karbapenemase er tilstede i kliniske situasjoner, bør ikke karbapenem brukes til å behandle infeksjoner forårsaket av slike mikrober.

Porin-assosiert resistens

Redusert penetrasjon bakteriecelle er en av mekanismene for resistens mot karbapenemer i enterobacteriaceae. Den mest godt studerte resistensen hos P.aeruginosa er assosiert med endringer i strukturen til porin OprD, som passivt fanger opp grunnleggende aminosyrer og korte peptider, men også fungerer som en kanal for karbapenemer. Det er denne resistensmekanismen som er karakteristisk for karbapenemer og påvirker ikke følsomheten overfor andre β-laktam ABer. Hos P.aeruginosa er denne mekanismen assosiert med en rekke genetiske mekanismer og fører til en økning i MIC for imipenem med 4-16 ganger, meropenem med 4-32 ganger og doripenem med 8-32 ganger. Til tross for den tilsynelatende fordelen med imipenem, stiger dens MIC over nivået som anses som sensitivt (4 μg/ml), mens MIC-ene for doripenem og meropenem forblir under 4 μg/ml.

P. aeruginosa-resistens assosiert med efflux

Potensielt resistent P.aeruginosa har gener på kromosomet sitt som koder for informasjon om flere utstrømningspumper som fjerner ulike antibiotika fra cellen. De mest studerte er Mex-OprM, MexCD-OprJ, MexEF-OprN og MexXY. Disse pumpene er i stand til å pumpe ut ulike medikamenter fra cytoplasmaet og det periplastiske rommet i cellen. Som et resultat av studiet av disse pumpene har det åpnet seg utsikter for utvikling av nye antibakterielle medisiner som kan kontrollere prosessen med driften. Med dette i betraktning ble det klart at det var nødvendig å vurdere deres rolle i resistens mot imipenem, meropenem og doripenem separat hos P.aeruginosa.

Pumpene som fjerner imipenem er ikke akkurat installert. Det er imidlertid vist at med høy ekspresjon av to efflukspumper (MexCD-OprJ og MexEF-OprN), er det en signifikant reduksjon i følsomheten til P.aeruginosa overfor imipenem. Denne mekanismen har vist seg å ikke involvere en kombinasjon av β-laktamaseaktivitetene til AmpC og OprD. Samtidig fører høy ekspresjon av MexCD-OprJ og MexEF-OprN til en betydelig reduksjon i følsomhet for imipenem på grunn av redusert ekspresjon av OprD.

I motsetning til imipenem er meropenem et egnet substrat for efflukspumper: det har vist seg å bli fjernet fra celler av MexAB-OprM, MexCD-OprJ og MexEF-OprN. Ifølge andre studier er det kun overproduksjon av MexAB-OprM som bestemmer resistens mot meropenem. Påvirkningen av denne mekanismen forklarer forskjellen i resistens mot imipenem og meropenem i P. aeruginosa-stammer som har slike pumper. Det er viktig å merke seg at økt produksjon av MexAB-OprM ikke nødvendigvis fører til en økning i MIC over sensitivitetsnivået, men indikerer den sannsynlige interaksjonen av denne mekanismen med andre (for eksempel resistens forbundet med OprD) og er derfor viktig. klinisk signifikans. Med hensyn til doripenem er det vist at det er et substrat for MexAB-OprM, MexCD-OprJ og MexEF-OprN efflukspumper; mer detaljert informasjon er ikke tilgjengelig i litteraturen. Dermed fører samspillet mellom mekanismer relatert til clearance, permeabilitetssvekkelse, β-laktamaseaktivitet og PBP-tilgjengelighet til klinisk signifikant karbapenemresistens.

Dosering og klinisk farmakokinetikk

Alle karbapenemer er vannløselige stoffer og administreres intravenøst ​​eller intramuskulært på grunn av lav absorpsjon fra mage-tarmkanalen. Hoveddosene av legemidler er presentert i tabellen. 1.

Mengden proteinbinding er en viktig indikator på farmakokinetikken og den antibakterielle aktiviteten til legemidler. Farmakodynamisk analyse av antibakterielle legemidler krever at man tar hensyn til proteinbinding og diskuterer kinetikken til det "frie" legemidlet. Som vist i tabellen. 1 varierer proteinbindingen av imipenem (20 %), doripenem (8 %) og meropenem (3 %) betydelig. Endring av strukturen til ertapenem økte signifikant doseavhengig proteinbinding: opptil 95 % ved plasmakonsentrasjoner under 100 mg/l og 85 % over 300 mg/l. Høy proteinbinding resulterer i lengre eliminering: halveringstiden til ertapenem er 4 timer sammenlignet med 1 time for andre karbapenemer. Den farmakokinetiske profilen til det "frie" legemidlet etter administrering av en 500 mg dose viser dets ekvivalens med imipenem, meropenem og ertapenem. I dette tilfellet observeres hovedsakelig renal clearance av stoffet i imipenem, meropenem og doripenem.

På grunn av sin lange halveringstid er ertapenem det eneste karbapenem som administreres én gang daglig (500 mg eller 1 g). Meropenem administreres i 500 mg eller 1 g etter 8 timer, og imipenem i 500 mg eller 1 g etter 6-8 timer. En reduksjon i renal clearance krever en reduksjon i legemiddeldosen, men ved bruk av ertapenem bør denne clearance være under 30 ml/min, ved bruk av meropenem - under 51 ml/min. Det krampaktige potensialet til imipenem krever spesiell oppmerksomhet ved valg av dosering av legemidlet, tatt i betraktning nyrefunksjon og kroppsvekt. Dosereduksjon av imipenem bør starte etter at clearance er redusert til under 70 ml/min og hos pasienter som veier mindre enn 70 kg.

Som nevnt tidligere, avhenger effektiviteten av karbapenemer av varigheten av intervallene mellom legemiddeladministrasjoner når konsentrasjonen er over MIC. Optimalisering av farmakodynamiske parametere kan oppnås ved å administrere en høyere dose, forkorte perioden mellom doser og øke varigheten av legemiddelinfusjonen. Den mest attraktive metoden er å øke varigheten av infusjonen, fordi... dette gjør det mulig å optimalisere farmakodynamiske parametere uten å øke økonomiske kostnader vesentlig. Varigheten av infusjonen er imidlertid begrenset av stabiliteten til legemidlet i oppløsning: meropenem og imipenem ved romtemperatur bør administreres innen 3 timer; Stabiliteten til doripenem når 12 timer. For tiden kan kontinuerlig infusjon av karbapenemer vurderes for meropenem og doripenem. Imidlertid er den maksimale tillatte dosen for meropenem 6 g av stoffet per dag, og for doripenem - 1,5 g / dag. For å optimalisere farmakodynamiske parametere er det nødvendig å bruke maksimal dose og kontinuerlig infusjon av stoffet. Farmakodynamisk modellering viste at bruk av meropenem i en dose på 6 g per dag og en 3-timers infusjon skaper betingelser for undertrykkelse av flora, som i mikrobiologisk testing tolkes som resistent (opp til 64 μg/ml). Muligheten for å bruke doripenem i slike situasjoner er begrenset av det lave tillatte daglig dose(1,5 g).

Karbapenemer og anfall

Alle β-laktamer er i stand til å forårsake anfall, spesielt hvis de doseres upassende i sammenheng med nedsatt nyrefunksjon eller lav kroppsvekt, som definert av kronisk patologi eller økt anfallsaktivitet. En økning i anfallsaktivitet ble identifisert under den kliniske fase III-studien med imipenem, og senere - meropenem og ertapenem. Ulike mekanismer kan føre til anfall, men for karbapenemer er hovedmekanismen hemming av GABAa-reseptorer. Sidekjeden i posisjon 2 av den 5-leddede ringen av karbapenemer har vist seg å være ansvarlig for denne komplikasjonen. Dessuten på det meste høy konsentrasjon(10 mmol/l) imipenem hemmer 95 % av GABA-reseptorene som binder 3H-muscimol, meropenem hemmer 49 %, og doripenem – 10 %. Denne mekanismen forklarer forekomsten av anfall hos 1,5-6 % av pasientene som får imipenem. En retrospektiv studie av dose-respons-effekten viste viktigheten av lav kroppsvekt, redusert nyrefunksjon, anfallshistorie, tilstedeværelse av annen CNS-patologi og høye doser imipenem/cilastatin, som bør betraktes som risikofaktorer for anfall. En overdose av imipenem/cilastatin er en som overstiger den anbefalte daglige dosen med 25 %, og vanlig dose hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller samtidig patologi i sentralnervesystemet. Nøye kontroll av doseringen av stoffet tillot å redusere forekomsten av anfall til nivået observert ved bruk av meropenem og ertapenem (~0,5%).

Konklusjon

Karbapenemer er fortsatt de mest pålitelige legemidlene for behandling av sykehusinfeksjoner i alvorlige pasienter, spesielt ved infeksjoner forårsaket av resistent flora. Tatt i betraktning gjeldende trender i vekst og spredning av resistens i nosokomial flora, er karbapenemer de viktigste legemidlene for behandling av infeksjoner forårsaket av resistente gramnegative mikrober (enterobakterier, P. aeruginosa, Acinetobacter spp.). De tillatte daglige dosene og muligheten for langvarig infusjon gjør at vi kan betrakte meropenem som det eneste stoffet hvis farmakodynamikk kan optimaliseres for å undertrykke floraen, som fra et mikrobiologisk synspunkt er bestemt å være resistent mot meropenem og andre karbapenemer.

Bibliografi

1. Chow J.W. et al. //Ann. Turnuskandidat. Med. - 1999. - 115. - 585-590.
2. Holmberg S.D. et al. // Rev. Infisere. Dis. - 1987. - 9. - 1065-1078.
3. Phelps C.E. //Med. Omsorg. - 1989. - 27. - 193-203.
4. Firtsche T.R. et al. // Clin. Microbiol. Infisere. - 2005. - 11. - 974-984.
5. Ge Y. et al. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 2004. - 48. - 1384-1396.
6. Jones R.N. et al. // J. Antimikrob. Chemother. - 2004. - 54. - 144-154.
7. Hammond M.L. // J. Antimikrob. Chemother. - 2004. - 53 (Suppl. 2). — ii7-ii9.
8. Kohler T.J. et al. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 1999. - 43. - 424-427.
9. Iso Y. et al. // J. Antibiot. - 1996. - 49. - 199-209.
10. Davis T.A. et al. // ICAAC. — 2006 (Abstract C1-0039).
11. Fujimura T. et.al. // Jpn. J. Chemo-ther 2005. - 53 (Suppl. 1). - 56-69.
12. Craig W. // Diagn. Microbiol. Infisere Dis. - 1995. - 22. - 89-96.
13. Craig W. // Clin. Infisere. Dis. - 1998. - 26. - 1-12.
14. Craig W. // Scand. J. Infect. Dis. - 1991. - 74. - 63-70.
15. Wogelman D. et al. // J. Infect. Dis. - 1985. - 152. - 373-378.
16. Roosendaal R. et al. // J. Infect. Dis. - 1985. - 152. - 373-378
17. DeRyke C.A. et al. //Legemiddel. — 2006. — 66. — 1-14.
18. Hanberger H. et al. //Eur. J. Clin Microbiol. Infisere. Dis. - 1991. - 10. - 927-934.
19. Bustamante C.I. et al. // Antimikrob. Agenter Chtmother. - 1984. - 26. - 678-683.
20. Gudmundsson S. et al. // J. Antimikrob. Chemother. - 1986. - 18. - 67-73.
21. Nadler H.L. et al. // J. Antimikrob. Chemother. - 1989. - 24 (Suppl. 1). - 225-231.
22. Odenholt I. // Ekspertuttalelse. Undersøk. Narkotika. - 2001. - 10. - 1157-1166.
23. Totsuka K., Kikuchi K. // Jap. J. Chemother. - 2005. - 53 (Suppl.1). - 51-55.
24. Livermore D.M. et al. // J. Antimikrob. Chemother. - 2003. - 52. - 331-344.
25. Pryka R.D., Haig G.M. //Ann. Pharmacother. - 1994. - 28. - 1045-1054.
26. Jones R.N. // Am J. Med. - 1985. - 78 (Suppl. 6A). - 22-32.
27. Brown S.D., Traczewski M.M. // J. Antimikrob. Chemother. - 2005. - 55. - 944-949.
28. Tsuji et al. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 1998. - 42. - 94-99.
29. Cassidy P.J. //Dev. Ind. Microbiol. - 19881. - 22. - 181-209.
30. Miyashita K. et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1996. - 6. - 319-322.
31. Hanson N.D., Sanders C.C. //Curr. Pharm. Des. - 1999. - 5. - 881-894.
32. Hanson N.D. // J Antimikrob. Chemother. - 2003. - 52. - 2-4.
33. Perez F., Hanson N.D. // J. Antimikrob. Chemother. - 2002. - 40. - 2153-2162.
34. Jacoby G.A. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 2006. - 50. - 1123-1129.
35. Bradford P.A. // Clin Microbiol. Rev. - 2001. - 14. - 933-951.
36. Jacoby G.A. // Eur J. Clin. Microbiol. Infisere. Dis. - 1994. - 13 (Suppl. 1). — 2-11.
37. Panser R. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 2004. - 48. - 1-14.
38. Bradford P.A. et al. // Clin. Infisere. Dis. - 2004. - 39. - 55-60.
39. Jones R.N. et al. // Diag. Microbiol. Infisere. Dis. - 2005. - 52. - 71-74.
40. Bonfigio G. et al. // Ekspertuttalelse. Undersøk. Narkotika. - 2002. - 11. - 529-544.
41. Livermore D.M. et al. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 2001. - 45. - 2831-2837.
42. Mushtag S. et al. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 2004. - 48. - 1313-1319.
43. Koh T.N. et al. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 2001. - 45. - 1939-1940.
44. Jacoby G.A. et al. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 2004. - 48. - 3203-3206.
45. Mertinez-Martinez L. et al. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 1999. - 43. - 1669-1673.
46. ​​Trias J., Nikaido H. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 1990. - 34. - 52-57.
47. Trias J., Nikaido H.J. // Biol. Chem. - 1990. - 265. - 15680-15684.
48. Wolter D.J. et al. // FEMS Microbiol. Lett. - 2004. - 236. - 137-143.
49. Yoneyama H., Nakae T. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 1993. - 37. - 2385-2390.
50. Ochs M.M. et al. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 1999. - 43. - 1085-1090.
51. Sakyo S. et al. // J. Antibiol. - 2006. - 59. - 220-228.
52. Lister P. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 2005. - 49. - 4763-4766.
53. Fukuda H. et al. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 1995. - 39. - 790-792.
54. Lister P., Wilter D.J. // Clin/ Infect. Dis. - 2005. - 40. - S105-S114.
55. Masuda N. et al. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 1995. - 39. - 645-649.
56. Masuda N. et al. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 2000. - 44. - 3322-3327.
57. Physicians' Desk Reference. – Thomson, 2005.
58. Mattoes H.M. et al. // Clin Ther. - 2004. - 26. - 1187-1198.
59. Psathas P. et al. // American Society of Health-System Pharmacists. - San Francisco, 2007. - Abst 57E.
60. Calandra G.B. et al. // Am J. Med. - 1988. - 84. - 911-918
61. De Sarro A. et al. // Nevrofarmakologi. - 1989. - 28. - 359-365.
62. Williams P.D. et al. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 1988. - 32. - 758-760.
63. Barrons R.W. et al. //Ann. Pharmacother. - 1992. - 26. - 26-29.
64. Lucasti C. et al. // Europ. Cong. Clin. Microbiol. Infisere. Dis. — 2007. — Abstr. P834
65. Dag L.P. et al. // Toksikol. Lett. - 1995. - 76. - 239-243.
66. Shimuda J. et al. // Drug Exp. Clin. Res. - 1992. - 18. - 377-381.
67. Horiuchi M. et al. // Toksikologi. - 2006. - 222. - 114-124.
68. Job M.I., Dretler R.H. //Ann. Pharmacother. - 1990. - 24. - 467-469.
69. Pestotnik S.L. et al. //Ann. Pharmacother. - 1993. - 27. - 497-501.
70. Rodloff A.C. et al. // J. Antimikrob. Chemother. - 2006. - 58. - 916-929.
71. Kearing G.M., Perry C.M. // Narkotika. - 2005. - 65. - 2151-2178.

ANTIBIOTIKA-KARBAPENEMER

MEROPENEM (Mcropenem)

Synonymer: Meronem.

Farmakologisk effekt. Bredspektret karbapenem-antibiotikum. Det virker bakteriedrepende (ødelegger bakterier), og forstyrrer syntesen av bakteriecelleveggen. Aktiv mot mange klinisk signifikante gram-positive og gram-negative aerobe (utvikler seg bare i nærvær av oksygen) og anaerobe (i stand til å eksistere i fravær av oksygen) mikroorganismer, inkludert stammer som produserer betalaktamaser (enzymer som ødelegger penicilliner).

Indikasjoner for bruk. Bakterielle infeksjoner forårsaket av patogener som er følsomme for stoffet: infeksjoner nedre seksjoner luftveier og lunger; infeksjoner genitourinært system, inkludert kompliserte infeksjoner; mageinfeksjoner; gynekologiske infeksjoner (inkludert postpartum); hud- og bløtvevsinfeksjoner; meningitt (betennelse i membranene i hjernen); septikemi (en form for blodinfeksjon av mikroorganismer). Empirisk terapi(behandling uten en klar definisjon av årsaken til sykdommen), inkludert innledende monoterapi (behandling med ett legemiddel) når det er mistanke om en bakteriell infeksjon hos immunkompromitterte pasienter ( beskyttende krefter kropp) og hos pasienter med nøytropeni (redusert antall nøytrofiler i blodet).

Administrasjonsmåte og dose. Før du foreskriver et legemiddel til en pasient, er det tilrådelig å bestemme følsomheten for det av mikrofloraen som forårsaket sykdommen hos denne pasienten. Legemidlet administreres intravenøst ​​hver 8. time Enkeltdosen og behandlingens varighet settes individuelt, under hensyntagen til plasseringen av infeksjonen og alvorlighetsgraden av forløpet. Voksne og barn som veier mer enn 50 kg med lungebetennelse (lungebetennelse), kjønnsorganinfeksjoner, gynekologiske infeksjoner, V

inkludert endometritt (betennelse indre skall livmor), hud- og bløtvevsinfeksjoner foreskrives i en enkelt dose på 0,5 g. For lungebetennelse, peritonitt (betennelse i bukhinnen), septikemi, samt for mistenkt bakteriell infeksjon hos pasienter med nøytropeni enkeltdose 1 g; for hjernehinnebetennelse - 2g. For barn i alderen 3 måneder til 12 år er en enkeltdose 0,01-0,012 g/kg. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon er doseringsregimet satt avhengig av verdiene for kreatininclearance (hastigheten av blodrensing fra sluttproduktet av nitrogenmetabolisme - kreatinin). Meropenem administreres som en intravenøs injeksjon over minst 5 minutter, eller som en intravenøs infusjon over 15-30 minutter. For intravenøse injeksjoner fortynnes legemidlet med sterilt vann til injeksjon (5 ml per 0,25 g av legemidlet, som gir en løsningskonsentrasjon på 0,05 g/ml). Til intravenøs infusjon stoffet fortynnes med 0,9% natriumkloridløsning, 5% eller 10% glukoseløsning.

Bivirkning. Elveblest, utslett, kløe, magesmerter, kvalme, oppkast, diaré; hodepine, parestesi (følelse av nummenhet i lemmer); utvikling av superinfeksjon (alvorlige, raskt utviklende former for infeksjonssykdom forårsaket av legemiddelresistente mikroorganismer som tidligere var i kroppen, men som ikke manifesterer seg), inkludert candidiasis ( soppsykdom) munnhule og skjede; sammen intravenøs administrering- betennelse og smerte, tromboflebitt (betennelse i veneveggen med blokkering). Mindre vanlig - eosinofili (økt antall eosinofiler i blodet), trombocytopeni (redusert antall blodplater i blodet), nøytropeni (redusert antall nøytrofiler i blodet); falsk positiv direkte eller indirekte prøve Coombs (studie diagnostisering autoimmune sykdommer blod). Tilfeller av reversible økninger i serumbilirubin (gallepigment), enzymaktivitet: transaminaser, silkefosfatase og laktatdehydrogenase er beskrevet.

Kontraindikasjoner. Økt følsomhet til stoffet, til karbapenemer, penicilliner og andre betalaktamantibiotika.

Meropenem foreskrives med forsiktighet til pasienter med sykdommer i mage-tarmkanalen, spesielt kolitt (betennelse i tykktarmen), så vel som til pasienter med leversykdommer (under overvåking av aktiviteten til transaminaser og konsentrasjonen av bilirubin i blodplasma). Man bør huske på muligheten for pseudomembranøs kolitt (tarmkolikk, preget av angrep av magesmerter og utflod stor kvantitet slim med avføring) i tilfelle utvikling av diaré (diaré) mens du tar et antibiotika. Samtidig administrering av meropenem med potensielt nefrotoksiske (nyreskadelige) legemidler bør brukes med forsiktighet.

Legemidlet bør foreskrives med forsiktighet til pasienter med en historie med allergiske reaksjoner.

Bruk av meropenem under graviditet og amming er kun mulig i tilfeller der potensiell fordel fra bruken, etter legens mening, rettferdiggjør den mulige risikoen for fosteret eller barnet. I hvert tilfelle kreves streng medisinsk tilsyn. Det er ingen erfaring med bruk av meropenem i pediatrisk praksis hos pasienter med nøytropeni eller sekundær immunsvikt. Effekt og tolerabilitet av stoffet hos barn under 3 måneder. er ikke etablert, og derfor anbefales det ikke for gjentatt bruk hos denne pasientkategorien. Det er ingen erfaring med bruk hos barn med nedsatt lever- og nyrefunksjon.

Utgivelsesskjema. Tørrstoff for intravenøs administrering i flasker på 0,5 g og 1 g.

Lagringsforhold. Liste B. På et tørt sted, beskyttet mot lys.

Karbapenemer (imipenem-cilastatpin, meropenem) er en relativt ny klasse antibiotika, strukturelt relatert til betalaktamantibiotika, men som har det bredeste spekteret av antimikrobiell virkning, inkludert mange gram-positive og gram-negative aerober og anaerober.

Virkningsmekanismen til karbapenemer er basert på deres binding til spesifikke beta-laktamotrope proteiner i celleveggen og hemming av peptidoglykansyntese, noe som fører til bakteriell lysis. Det første stoffet fra denne gruppen var det semisyntetiske antibiotikumet imipenem. Det har en bakteriedrepende effekt mot gram-negative, gram-positive mikroorganismer, anaerobe, enterobacter (enterobakterier), hemmer syntesen av bakterielle cellevegger ved å binde seg til PBP2 og PBP1, noe som fører til forstyrrelse av forlengelsesprosesser. Samtidig som han oss-

Det er motstandsdyktig mot virkningen av beta-laktamaser, men ødelegges av dehydropeptidaser i nyretubuli, noe som fører til en reduksjon i konsentrasjonen i urinen, så det administreres vanligvis med nyre-dehydropeptidasehemmere - cilastatin i form av kommersielle stoffet "pritaxin".

Imipenem trenger godt inn i væsker og vev, inkludert cerebrospinalvæske. Det administreres vanligvis i en dose på 0,5-1,0 g intravenøst ​​hver 6. time. Halveringstiden til legemidlet er 1 time.

Rollen til imipenem i behandlingen er ikke fullt ut fastslått. Legemidlet brukes med hell for infeksjoner forårsaket av sensitive mikroorganismer som er resistente mot andre stoffer. Det er spesielt effektivt for behandling av blandede aerobe-anaerobe infeksjoner, men Pseudomonas aeruginosa kan raskt bli resistent mot det.

I dette tilfellet administreres et antibiotikum fra aminoglykosidgruppen og imipenem samtidig.

Bivirkninger forårsaket av imipenem inkluderer kvalme, oppkast, hudreaksjoner og diaré. Pasienter med allergiske reaksjoner på penicillin kan være allergiske mot imipenem.

Denne gruppen inkluderer antibiotikumet meropenem, som nesten ikke ødelegges av renale dehydropeptidaser, og derfor er mer effektivt mot Pseudomonas aeruginosa og virker på stammer som er resistente mot imipenem.

Mekanismen, naturen og spekteret av antimikrobiell virkning ligner på imipenem. Antimikrobiell aktivitet manifesteres mot gram-positive og gram-negative aerober og anaerober. Meropenem er i sin antibakterielle aktivitet nesten 5-10 ganger bedre enn imipenem, spesielt mot gram-positive kokker og streptokokker. I forhold til stafylokokker og enterokokker er meropenem signifikant

betydelig mer aktive enn 3. generasjons cefalosporiner.

Meropenem har en bakteriedrepende effekt i konsentrasjoner nær bakteriostatisk. Det er stabilt mot virkningen av bakterielle beta-laktamaser, og er derfor aktivt mot mange mikroorganismer som er resistente mot andre legemidler. Siden det penetrerer vevsbarrierer godt, anbefales det å bruke det ved alvorlige infeksjoner som lungebetennelse, peritonitt, meningitt og sepsis.

Meropenem er det foretrukne antibiotikumet som monoterapi for sykehusinfeksjoner.

De er mer motstandsdyktige mot den hydrolyserende virkningen av bakterielle β-laktamaser, inkludert ESBL, og har et bredere spekter av aktivitet. De brukes til alvorlige infeksjoner av ulike lokalisasjoner, inkludert sykehus, oftest som reservemedisiner, men for livstruende infeksjoner kan de betraktes som førsteprioritet empirisk terapi.

Virkningsmekanismen

Karbapenemer har en kraftig bakteriedrepende effekt på grunn av forstyrrelse av dannelsen av bakteriecelleveggen. Sammenlignet med andre β-laktamer er karbapenemer i stand til å trenge inn i den ytre membranen til gramnegative bakterier raskere og har i tillegg en uttalt PAE mot seg.

Aktivitetsspekter

Karbapenemer virker på mange gram-positive, gram-negative og anaerobe mikroorganismer.

Stafylokokker (unntatt MRSA), streptokokker, inkludert S. pneumoniae (karbapenemer er dårligere enn vankomycin i sin aktivitet mot ARP), gonokokker og meningokokker er følsomme for karbapenemer. Imipenem er aktivt mot E. faecalis.

Karbapenemer er svært aktive mot de fleste gramnegative bakterier i Enterobacteriaceae-familien (Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Acinetobacter, Morganella), inkludert stammer som er resistente mot III-IV generasjons cefalosporiner og inhibitorbeskyttede penicilliner. Noe lavere aktivitet mot Proteus, serration, H. influenzae. De fleste stammer av P. aeruginosa er i utgangspunktet følsomme, men resistensen øker ved bruk av karbapenemer. I følge en epidemiologisk multisenterstudie utført i Russland i 1998-1999, var resistensen mot imipenem i nosokomiale P.aeruginosa-stammer på intensivavdelingen 18,8 %.

Karbapenemer har en relativt svak effekt på B.cepacia, S.maltophilia er resistent.

Karbapenemer er svært aktive mot sporedannende (unntatt C. difficile) og ikke-sporedannende (inkludert B. fragilis) anaerober.

Sekundær resistens hos mikroorganismer (unntatt P.aeruginosa) mot karbapenemer utvikles sjelden. Resistente patogener (unntatt P.aeruginosa) er karakterisert ved kryssresistens mot imipenem og meropenem.

Farmakokinetikk

Karbapenemer brukes kun parenteralt. De er godt fordelt i kroppen, og skaper terapeutiske konsentrasjoner i mange vev og sekreter. Under betennelse i hjernehinnene penetrerer de BBB, og skaper konsentrasjoner i CSF som tilsvarer 15-20% av nivået i blodplasmaet. Karbapenemer metaboliseres ikke og skilles primært ut av nyrene uendret, og derfor kan eliminasjonen ved nyresvikt bli betydelig forsinket.

På grunn av det faktum at imipenem inaktiveres i nyretubuli av enzymet dehydropeptidase I og ikke skaper terapeutiske konsentrasjoner i urinen, brukes det i kombinasjon med cilastatin, som er selektiv inhibitor dehydropeptidase I.

Under hemodialyse fjernes karbapenemer og cilastatin raskt fra blodet.

Bivirkninger

Allergiske reaksjoner : utslett, urticaria, Quinckes ødem, feber, bronkospasme, anafylaktisk sjokk.

Lokale reaksjoner: flebitt, tromboflebitt.

Mage-tarmkanalen: glossitt, hypersalivasjon, kvalme, oppkast, i sjeldne tilfeller antibiotika-assosiert diaré, pseudomembranøs kolitt. Lindrende tiltak: hvis kvalme eller oppkast oppstår, bør administrasjonshastigheten reduseres; hvis diaré utvikler seg, bruk kaolin- eller attapulgitholdige antidiarémedisiner; ved mistanke om pseudomembranøs kolitt, seponere karbapenemer, gjenopprette vann- og elektrolyttbalansen, og om nødvendig foreskrive metronidazol eller vankomycin oralt.

CNS: svimmelhet, bevissthetsforstyrrelser, skjelvinger, kramper (vanligvis bare ved bruk av imipenem). Nyttige tiltak: hvis det utvikler seg alvorlig skjelving eller kramper, er det nødvendig å redusere dosen av imipenem eller avbryte den, da krampestillende midler Benzodiazepiner (diazepam) bør brukes.

Annen: hypotensjon (oftere ved rask intravenøs administrering).

Indikasjoner

Alvorlige infeksjoner, hovedsakelig nosokomielle, forårsaket av multiresistent og blandet mikroflora:

NPD-infeksjoner (lungebetennelse, lungeabscess, pleural empyem);

kompliserte urinveisinfeksjoner;

intraabdominale infeksjoner;

bekkenorganinfeksjoner;

hud- og bløtvevsinfeksjoner;

infeksjoner i bein og ledd (kun imipenem);

endokarditt (kun imipenem).

Bakterielle infeksjoner hos pasienter med nøytropeni.

Meningitt (kun meropenem).
Kontraindikasjoner

Allergisk reaksjon på karbapenemer. Imipenem/cilastatin bør heller ikke brukes hvis du har en allergisk reaksjon på cilastatin.
Advarsler

Allergi. Allergiske reaksjoner er kryssreaksjoner på alle karbapenemer, og hos 50 % av pasientene evt. kryssallergi med penicilliner.

Nevrotoksisitet. Imipenem (men ikke meropenem) viser konkurrerende antagonisme med GABA, og kan derfor ha en doseavhengig stimulerende effekt på sentralnervesystemet, noe som resulterer i skjelvinger eller kramper. Risikoen for anfall øker hos pasienter med traumatisk hjerneskade, hjerneslag, epilepsi, nyresvikt og hos eldre mennesker. Imipenem brukes ikke til å behandle meningitt.

Svangerskap. Kliniske undersøkelser Sikkerheten til karbapenemer under graviditet er ikke undersøkt. Bruken av dem hos gravide kvinner er kun tillatt i tilfeller der, etter legens mening, mulig fordel fra bruk overstiger den potensielle risikoen.

Amming. Karbapenemer trenger inn i morsmelk i små mengder, men bruken av dem hos ammende kvinner er uønsket, bortsett fra når det er absolutt nødvendig.

Pediatri. Hos nyfødte er halveringstiden for imipenem og cilastatin høyere enn hos voksne (henholdsvis 1,5-2,5 timer og 4,0-8,5 timer). Effektiviteten og sikkerheten til meropenem hos barn under 3 måneder er ikke fastslått, så det bør ikke brukes i denne aldersgruppen.

Geriatri. Hos pasienter over 60-65 år øker risikoen for prokonvulsiv aktivitet av imipenem, så passende overvåking er nødvendig.

Nyredysfunksjon. Siden karbapenemer skilles ut fra kroppen via nyrene, må doseringsregimene justeres hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se avsnittet "Bruk av AMP hos pasienter med nyre- og leversvikt").

Leverdysfunksjon. Doser av karbapenemer krever ikke justering hos pasienter med leverpatologi, men passende klinisk og laboratorieovervåking er nødvendig.

Endringer laboratorieparametere . Under bruk av karbapenemer er en midlertidig økning i transaminaseaktivitet mulig, alkalisk fosfatase og laktatdehydrogenase, samt en økning i innholdet av bilirubin, urea, kreatinin i blodserumet og omvendt en reduksjon i nivået av hemoglobin og hematokrit.

Intravenøs administrering. IV administrasjon av imipenem bør utføres som en langsom infusjon. Doser på 0,125-0,5 g bør administreres innen 20-30 minutter, 0,75-1,0 g - innen 40-60 minutter. Med flere rask introduksjon risikoen for å utvikle kvalme, oppkast, hypotensjon, flebitt og tromboflebitt øker. Hvis kvalme oppstår, bør administrasjonshastigheten reduseres. Meropenem kan administreres enten som en infusjon eller som en bolus (over 5 minutter).

Narkotikahandel

Karbapenemer bør ikke brukes i kombinasjon med andre β-laktamer (penicilliner, cefalosporiner eller monobaktamer) på grunn av deres antagonisme. Det anbefales ikke å blande karbapenemer i samme sprøyte eller infusjonssett med andre legemidler.

Pasientinformasjon

Under behandlingen er det nødvendig å informere legen om endringer i velvære og utseendet på nye symptomer.

Bord. Legemidler fra karbapenemgruppen.
Hovedegenskaper og applikasjonsfunksjoner

VERTSHUS	Lekforma LS	T½, h*	Doseringsregime	Funksjoner av narkotika
Imipenem/cilastatin	Por. d/inf. 0,5 g inn i flasken Port.d/v/m in. 0,5 g per flaske.	1	IV Voksne: 0,5-1,0 g hver 6.-8. time (men ikke mer enn 4,0 g/dag) Barn: opptil 3 måneder: se avsnittet "Bruk av AMP-er hos barn"; over 3 måneder med kroppsvekt: mindre enn 40 kg - 15-25 mg/kg hver 6. time; mer enn 40 kg - som hos voksne (men ikke mer enn 2,0 g/dag) V/m Voksne: 0,5-0,75 g hver 12. time	Sammenlignet med meropenem er det mer aktivt mot gram-positive kokker, men mindre aktivt mot gram-negative staver. Det har bredere indikasjoner, men brukes ikke mot hjernehinnebetennelse.
Meropenem	Por. d/inf. 0,5 g; 1,0 g inn i flasken	1	IV Voksne: 0,5-1,0 g hver 8. time; for meningitt 2,0 g hver 8. time Barn over 3 måneder: 10-20 mg/kg hver 8. time; for meningitt, cystisk fibrose - 40 mg/kg hver 8. time (men ikke mer enn 6 g/dag)	Forskjeller fra imipenem: - mer aktiv mot gram-negative bakterier; - mindre aktiv mot stafylokokker og streptokokker; - er ikke inaktivert i nyrene; - har ikke krampaktig aktivitet; - mindre sannsynlighet for å forårsake kvalme og oppkast; - ikke brukt for infeksjoner i bein og ledd, bakteriell endokarditt; - ikke brukt til barn under 3 måneder - kan administreres som en bolus over 5 minutter - nei Jeg er doseringsform

* Med normal nyrefunksjon

Oftere som reservemedisiner, men ved livstruende infeksjoner kan de vurderes som førsteprioritet empirisk terapi.

Virkningsmekanismen

Karbapenemer har en kraftig bakteriedrepende effekt på grunn av forstyrrelse av dannelsen av bakteriecelleveggen. Sammenlignet med andre β-laktamer er karbapenemer i stand til å trenge inn i den ytre membranen til gramnegative bakterier raskere og har i tillegg en uttalt PAE mot seg.

Aktivitetsspekter

Karbapenemer virker på mange gram-positive, gram-negative og anaerobe mikroorganismer.

Stafylokokker (unntatt MRSA), streptokokker, inkludert S. pneumoniae(karbapenemer er dårligere enn vankomycin i deres aktivitet mot ARP), gonokokker, meningokokker. Imipenem virker på E.faecalis.

Karbapenemer er svært aktive mot de fleste gram-negative bakterier i familien Enterobacteriaceae (coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Acinetobacter, Morganella), inkludert stammer som er resistente mot III-IV generasjons cefalosporiner og inhibitorbeskyttede penicilliner. Noe lavere aktivitet mot Proteus, serrasjon, H. influenzae. De fleste stammer P. aeruginosa i utgangspunktet følsom, men under bruk av karbapenemer observeres en økning i motstand. I følge en epidemiologisk multisenterstudie utført i Russland i 1998-1999, viser resistens mot imipenem i sykehusstammer. P. aeruginosa i intensivavdelingen var 18,8 %.

Karbapenemer har en relativt svak effekt på B.cepacia, er stabil S. maltophilia.

Karbapenemer er svært aktive mot sporedannende (unntatt C.difficile) og ikke-sporedannende (inkludert B. fragilis) anaerobe.

Sekundær resistens av mikroorganismer (unntatt P. aeruginosa) utvikler seg sjelden til karbapenemer. For resistente patogener (unntatt P. aeruginosa) er preget av kryssresistens mot imipenem og meropenem.

Farmakokinetikk

Karbapenemer brukes kun parenteralt. De er godt fordelt i kroppen, og skaper terapeutiske konsentrasjoner i mange vev og sekreter. Under betennelse i hjernehinnene penetrerer de BBB, og skaper konsentrasjoner i CSF som tilsvarer 15-20% av nivået i blodplasmaet. Karbapenemer metaboliseres ikke og skilles primært ut av nyrene uendret, og derfor kan eliminasjonen ved nyresvikt bli betydelig forsinket.

På grunn av det faktum at imipenem inaktiveres i nyretubuli av enzymet dehydropeptidase I og ikke skaper terapeutiske konsentrasjoner i urinen, brukes det i kombinasjon med cilastatin, som er en selektiv hemmer av dehydropeptidase I.

Under hemodialyse fjernes karbapenemer og cilastatin raskt fra blodet.

Bivirkninger

Allergiske reaksjoner: utslett, urticaria, Quinckes ødem, feber, bronkospasme, anafylaktisk sjokk.

Lokale reaksjoner: flebitt, tromboflebitt.

Mage-tarmkanalen: glossitt, hypersalivasjon, kvalme, oppkast, i sjeldne tilfeller antibiotika-assosiert diaré, pseudomembranøs kolitt. Lindrende tiltak: hvis kvalme eller oppkast oppstår, bør administrasjonshastigheten reduseres; hvis diaré utvikler seg, bruk kaolin- eller attapulgitholdige antidiarémedisiner; ved mistanke om pseudomembranøs kolitt, seponere karbapenemer, gjenopprette vann- og elektrolyttbalansen, og om nødvendig foreskrive metronidazol eller vankomycin oralt.

CNS: svimmelhet, bevissthetsforstyrrelser, skjelvinger, kramper (vanligvis bare ved bruk av imipenem). Nyttige tiltak: hvis det utvikler seg alvorlig skjelving eller anfall, er det nødvendig å redusere dosen av imipenem eller avbryte den; benzodiazepiner (diazepam) bør brukes som antikonvulsiva.

Annen: hypotensjon (oftere ved rask intravenøs administrering).

Indikasjoner

Alvorlige infeksjoner, hovedsakelig nosokomielle, forårsaket av multiresistent og blandet mikroflora:

Bakterielle infeksjoner hos pasienter med nøytropeni.

Nevrotoksisitet. Imipenem (men ikke meropenem) viser konkurrerende antagonisme med GABA, og kan derfor ha en doseavhengig stimulerende effekt på sentralnervesystemet, noe som resulterer i skjelvinger eller kramper. Risikoen for anfall øker hos pasienter med traumatisk hjerneskade, hjerneslag, epilepsi, nyresvikt og eldre. Imipenem brukes ikke til å behandle meningitt.

Leverdysfunksjon. Doser av karbapenemer krever ikke justering hos pasienter med leverpatologi, men passende klinisk og laboratorieovervåking er nødvendig.

Endringer i laboratorieparametre. Under bruk av karbapenemer kan det være en midlertidig økning i aktiviteten til transaminaser, alkalisk fosfatase og laktatdehydrogenase, samt en økning i innholdet av bilirubin, urea, kreatinin i blodserumet og omvendt en reduksjon i nivå av hemoglobin og hematokrit.

Intravenøs administrering. IV administrasjon av imipenem bør utføres som en langsom infusjon. Doser på 0,125-0,5 g bør administreres innen 20-30 minutter, 0,75-1,0 g - innen 40-60 minutter. Ved raskere administrering øker risikoen for å utvikle kvalme, oppkast, hypotensjon, flebitt og tromboflebitt. Hvis kvalme oppstår, bør administrasjonshastigheten reduseres. Meropenem kan administreres enten som en infusjon eller som en bolus (over 5 minutter).

Narkotikahandel

Karbapenemer bør ikke brukes i kombinasjon med andre β-laktamer (penicilliner, cefalosporiner eller monobaktamer) på grunn av deres antagonisme. Det anbefales ikke å blande karbapenemer i samme sprøyte eller infusjonssett med andre legemidler.

Pasientinformasjon

Under behandlingen er det nødvendig å informere legen om endringer i velvære og utseendet på nye symptomer.

Bord. Legemidler fra karbapenemgruppen.
Hovedegenskaper og applikasjonsfunksjoner

VERTSHUS	Lekforma LS	T ½, t *	Doseringsregime	Funksjoner av narkotika
Imipenem/cilastatin	Por. d/inf. 0,5 g inn i flasken Port.d/v/m in. 0,5 g per flaske.	1	IV Voksne: 0,5-1,0 g hver 6.-8. time (men ikke mer enn 4,0 g/dag) Barn: opptil 3 måneder: se avsnittet "Bruk av AMP-er hos barn"; over 3 måneder med kroppsvekt: mindre enn 40 kg - 15-25 mg/kg hver 6. time; mer enn 40 kg - som hos voksne (men ikke mer enn 2,0 g/dag) V/m Voksne: 0,5-0,75 g hver 12. time	Sammenlignet med meropenem er det mer aktivt mot gram-positive kokker, men mindre aktivt mot gram-negative staver. Det har bredere indikasjoner, men brukes ikke mot hjernehinnebetennelse.
Meropenem	Por. d/inf. 0,5 g; 1,0 g inn i flasken	1	IV Voksne: 0,5-1,0 g hver 8. time; for meningitt 2,0 g hver 8. time Barn over 3 måneder: 10-20 mg/kg hver 8. time; for meningitt, cystisk fibrose - 40 mg/kg hver 8. time (men ikke mer enn 6 g/dag)	Forskjeller fra imipenem: - mer aktiv mot gram-negative bakterier; - mindre aktiv mot stafylokokker og streptokokker; - er ikke inaktivert i nyrene; - har ikke krampaktig aktivitet; - mindre sannsynlighet for å forårsake kvalme og oppkast; - ikke brukt for infeksjoner i bein og ledd, bakteriell endokarditt; - ikke brukt til barn under 3 måneder - kan administreres som en bolus over 5 minutter - ingen IM doseringsform

* Med normal nyrefunksjon