Antiepileptiske legemidler er medisiner som brukes til å behandle epileptiske sykdommer, dens konvulsive og ikke-konvulsive former, for å forhindre anfall hos pasienter som lider av epilepsi.
Arten av anfallene avhenger av plasseringen av det patologiske fokuset i hjernen. Skille flere former for epilepsi:
Store anfall - generaliserte tonisk-kloniske eller toniske kramper med tap av bevissthet, etterfulgt etter noen minutter av generell depresjon av sentralnervesystemet. nervesystemet;
Mindre anfall - preget av et svært kortvarig bevissthetstap, klinisk forekommende enten i form av fravær eller i form av myokloniske kortvarige kramper (nikke, hakke, etc.);
Psykomotoriske automatiseringer (partielle anfall), umotiverte handlinger med avslått bevissthet.
For å behandle hver form for epilepsi brukes visse antiepileptika. Det er:
Legemidler som brukes til grand mal og psykomotoriske anfall (fenobarbital = luminal, benzonal, heksamidin = primidon = maysolin, difenylhydantoin = difenin = fenytoin - dilantin, klorakon = beclamid);
Legemidler som brukes til mindre anfall (etosuksimid = zarontin = suxilep = morfolep = pycnolepsin, pufemid, trimetin, lakosamid = vimpat);
Legemidler som er effektive for ulike former for anfall (natriumvalproam = acediprole = depakin = konvuleks, kalsiumvalproat = konvulsofin, karbamazepin = finlepsin = tegretol = timonil, okskarbamazepin, klonazepam = klonopin = antilepsin, klobazam, lamotrigin = lamotrigin = lamotrigin = lamotrigin = lamotrigin sabril, felbamat = felbatol, tiagabin, topiramat = Topamax, progabid = gabren).
Den siste gruppen har veldig veldig viktig, siden sykdommen ofte oppstår polymorf.
De ideelle antiepileptika er: visse krav. De må:
Ha høy aktivitet og lang virketid;
Ha høy bioabsorpsjon fra mage-tarmkanalen;
Har minimal toksisitet og et bredt spekter av terapeutiske effekter;
Ikke akkumuleres i kroppen, og avhengighet og narkotikaavhengighet bør ikke utvikle seg til dem;
Deres langsiktige (år) bruk bør ikke svekke kognitive funksjoner (evnen til å lære, opprettholde profesjonell aktivitet) og være ledsaget av forekomsten av alvorlige uønskede effekter.
Dessverre oppfyller moderne antiepileptika bare noen av disse kravene.
Farmakodynamikk. Antiepileptiske legemidler undertrykker enten den patologiske aktiviteten til nevroner i det epileptogene fokuset (for eksempel difenin, etosuksimid, etc.), eller forstyrrer spredningen av eksitasjon fra det, involvering av andre nevroner, og forhindrer derved forekomsten av anfall (for eksempel , fenobarbital, heksamidin, etc.).
Virkningsmekanismen til forskjellige legemidler er forskjellig.
Fenobarbital.
Benzonal og heksamidin.
Difenin, klorakone, etosuksimid, pufemid og trimetin stabiliserer cellemembranene til nevroner i det epileptogene fokuset for natrium- og kalsiumioner.
Natrium- og kalsiumvalproater fremmer akkumuleringen av den hemmende nevrotransmitteren gamma-aminosmørsyre (GABA) i sentralnervesystemet ved å hemme GAMK-transaminase (et enzym som bryter ned GABA) og aktivere glutamatdekarboksylase (et enzym som omdanner glutaminsyre til GABA).
Karbamazepin hemmer opptaket av serotonin (en hemmende nevrotransmitter i sentralnervesystemet) ved presynaptiske terminaler, og øker dermed konsentrasjonen i synaptisk spalte. Karbamazepinanaloger inkluderer okskarbamazepin.
Klonazepam og klobazam er benzodiazeninderivater.
Vigabatrin hemmer irreversibelt aktiviteten til GABA-transaminase, og øker dermed innholdet av GABA i hjernen.
Lamotrigin har antifolat- og antiglutamategenskaper (hemmer frigjøringen av eksitatoriske aminosyrer fra presynapsen), dvs. det blokkerer mekanismen for økt eksitasjon i sentralnervesystemet, noe som hemmer den normale funksjonen til nevroner. I tillegg har stoffet, ved å blokkere spenningsavhengige kanaler, evnen til å stabilisere cellemembranene til nevroner for natrium- og kalsiumioner.
Gabapentin blokkerer spenningsavhengig kalsiumkanaler, forsterker effekten av GABA.
Felbamat blokkerer reseptorer for eksitatoriske aminosyrer (aspartat og glutamat).
Tiagabin, ved å forstyrre glialt gjenopptak av GABA, øker det ekstracellulære nivået av denne aminosyren.
Topiramat, ved å blokkere karbonsyreanhydrase i nevroner, reduserer dermed deres natrium- og vanninnhold. I tillegg kan stoffet blokkere spenningsavhengige natriumkanaler og øke følsomheten til GABA-A-reseptorer for GABA.
Progabid er en syntetisk GABA-agonist med evnen til å penetrere blod-hjerne-barrieren, avledet fra GABA og benzofenon.
Lacosamid - forbedrer den langsomme inaktiveringen av spenningsavhengige natriumkanaler; binder seg til fosfoproteinet CRMP-2, som hovedsakelig uttrykkes i nervesystemet og er involvert i reguleringen av nevronal differensiering og aksonal vekst.
Det er nesten umulig å trekke sammenhenger mellom formen for epilepsi (og derfor til en viss grad lokaliseringen av fokuset som en populasjon av nevroner som først gir opphav til en epileptisk utflod) og virkningsmekanismen, brukspunktene av veldefinerte antiepileptika. Hjernens arbeid er komplekst og mangefasettert; det er mange måter å forstyrre aktiviteten til nevroner og ledning av impulser, noe som tilsynelatende forklarer evnen til antiepileptika med forskjellige virkningsmekanismer til å hemme den hypersynkrone utslipp av nevroner på forskjellige måter .
Derfor er det for tiden ingen mulighet for å velge et adekvat antiepileptisk legemiddel basert på patogenesen til denne formen for epilepsi og farmakodynamikken til legemidlet. Legen har kun en empirisk tilnærming til å bestemme det optimale antiepileptika.
Farmakokinetikk. Alle antiepileptika trenger lett gjennom blod-hjerne-barrieren inn i hjernen.
Fenobarbital.
Benzonal - farmakokinetikk er dårlig studert. Legemidlet absorberes godt når det tas oralt, og når en toppkonsentrasjon i blodet etter 3-4 timer Benzonal metaboliseres raskt i kroppen og frigjør fenobarbital. Dermed kan benzonal betraktes som et "prodrug".
Hexamidine er foreskrevet oralt etter måltider, det absorberes i tynntarmen(biotilgjengelighet 90%). Redusert med plasmaproteiner med 20 %.
Under biotransformasjonsprosessen i leveren omdannes 25 % av heksamidin til fenobarbital, og 50 % til fenyletylmalonamid. Omdannelsen av heksamidin til fenobarbital begynner sakte: først etter noen få dagers behandling begynner fenobarbital å vises i blodet; det er mulig at autoinduksjon av leverenzymer er nødvendig for å aktivere denne prosessen. Denne prosessen kan stimuleres ved samtidig administrering av difenin, valproat, karbamazenin; Isoniazid hemmer prosessen.
Den antiepileptiske effekten av heksamidin består av tre komponenter: akkumulering av fenobarbital, fenyletylmalonamid og uendret heksamidin.
Halveringstiden for heksamidin er 3-12 timer, og for fenyletylmalonamid er 16-25 timer.Et konstant nivå av heksamidin i blodplasma oppnås etter 1-3 uker. Hyppigheten av administrasjonen er 1-3 ganger om dagen.
Diphenin absorberes veldig godt i tynntarmen; dens biotilgjengelighet når nesten 100%, men den maksimale konsentrasjonen i blodet skjer sakte (etter 4-24 timer). Det finnes preparater av difenin for parenteral administrering. Etter intramuskulær injeksjon stoffet absorberes veldig sakte. Videre har løsningsmidlet (propylenglykol med etanol) en uttalt alkalisk reaksjon, og når pH i vevet synker til nøytrale verdier, krystalliserer difenin, skader musklene og forårsaker smerte og svie på injeksjonsstedet; krystaller absorberes dårlig. Ved overgang fra oral administrering under måltider eller etter måltider til intramuskulær administrering, synker konsentrasjonen av difenin i blodplasma. Difenin administreres sjelden intravenøst på grunn av den hypotensive og kardiotoksiske effekten av løsemidlet. Det skal bemerkes at det nå har dukket opp et vannløselig prodrug av difenin, fosfenytoin, som er nesten fullstendig omdannet til difenin etter parenteral administrering innen 8-15 minutter (1,5 mg fosfenytoin tilsvarer 1 mg difenin).
I blodet er difenin 90 % bundet til proteiner, selv om denne forbindelsen er ganske svak. En reduksjon i mengden albumin i blodet fører til en betydelig økning i konsentrasjonen av det frie stoffet i det, en økning i dets effekter og muligheten for å utvikle rus (spesielt siden stoffet har en liten bredde av terapeutisk virkning). Legemidler som valproat, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, sulfonamider, orale antidiabetika, indirekte antikoagulantia, trisykliske antidepressiva (nevronale opptakshemmere), samt endogene metabolitter (restnitrogen, bilirubin) kan fortrenge difenin fra kommunikasjon med blodalbumin, som fører til utvikling av uønskede reaksjoner på det.
Biotransformasjon av difenin skjer i leveren på grunn av dets glukuronidering og hydroksylering med dannelse av OH-difenylhydantoin, som har svært svak antiepileptisk aktivitet. Det er en aktiv induser av mikrosomale hepatocyttenzymer, aktiverer sin egen biotransformasjon, samt inaktivering av andre fremmedfjernende stoffer og endogene stoffer i leveren (for eksempel vitaminer, hormoner, etc.)
Halveringstiden for difenin fra blodet kan variere sterkt: fra 10 til 40 timer (noen ganger opptil 140); hos barn er halveringstiden vanligvis kortere. Et konstant nivå i blodplasma oppnås fra 2-4 til 30 dager. Administrasjonshyppigheten er 1-2 ganger om dagen.
Etosuksimid administreres oralt med mat, det absorberes raskt når det tas oralt, biotilgjengeligheten er omtrent 100%. Maksimal konsentrasjon i blodet skapes etter 1-4 timer Etosuximid binder praktisk talt ikke til blodplasmaproteiner. Det biotransformeres i leveren (80%) ved oksidasjon og glukuronidering. Omtrent 20 % av den administrerte dosen av etosuksimid skilles ut uendret i urinen. Halveringstiden til stoffet hos barn varierer fra 30 til 40 timer, hos voksne er det lengre - 60-100 timer Et konstant nivå i blodet oppnås etter 5-7 dager. Hyppigheten av administrasjonen er 2-3 ganger om dagen.
Farmakokinetikken til pufemid er lik den for etosuksimid; førstnevnte administreres oralt før måltider.
Trimetin absorberes raskt fra mage-tarmkanalen. Maksimal plasmakonsentrasjon observeres 30 minutter -2 timer etter oral administrering under eller etter måltider. Biotransformasjon utføres også av leveren gjennom demetylering med dannelse av den aktive metabolitten demetadion; sistnevnte skilles sakte ut av nyrene. Ved nyresykdommer er det stor risiko for akkumulering av stoffet i kroppen. Halveringstiden for eliminering fra blodplasma er 12-24 timer.Et konstant nivå i blodet oppnås etter 3-5 dager. Hyppigheten av administrasjonen er 2-3 ganger om dagen.
Natriumvalproat og kalsiumvalproat administreres intravenøst og administreres oralt med måltider. Narkotika under påvirkning surt miljø magen omdannes til valproinsyre, som absorberes fra mage-tarmkanalen; biotilgjengeligheten er omtrent 100 %; maksimal konsentrasjon i blodet er etter 2-4 timer Binding til plasma beta-glykoproteiner er 88-95 % (i gjennomsnitt 90 %). Biot bryter ned valproinsyre i leveren (oksidasjon og glukuronidering) for å danne inaktive metabolitter som skilles ut i urinen.
Halveringstiden for eliminering fra blodet er i gjennomsnitt 10 timer Et konstant nivå i blodet skapes 2 dager etter inntak av stoffet. Administrasjonshyppigheten er 2-4 ganger om dagen. Det er langtidsvirkende valproater (Depakine-Chrono, Orphyril-Retard), de foreskrives en gang om dagen, likevektskonsentrasjonen av disse legemidlene oppnås etter 4 dager.
Karbamazepin absorberes sakte fra mage-tarmkanalen når det tas oralt under måltider. Dens maksimale konsentrasjon i blodet nås først etter 12-24 timer; biotilgjengeligheten er høy, ca. 85 %. Legemidlet binder seg til plasmaproteiner med 70-80%. I leveren biotransformeres det til 10-, 11-epoksid, dihydrokarbamazenin og andre metabolitter. 75 % karbamazenin, 10 % epoksid og 15 % andre metabolitter finnes i blodet. Epoksidet har antiepileptisk aktivitet som er 1/3 av karbamazenins. Hvis vi tar i betraktning at epoksidet er mindre konsentrert i blodproteiner, kan dets "bidrag" til den antiepileptiske effekten av karbamazepin være betydelig, spesielt hos barn. I sistnevnte skjer metabolismen av karbamazepin raskere og induseres sterkere av andre legemidler. Karbamazepin i seg selv er en induser av mikrosomale leverenzymer, og stimulerer også sin egen biotransformasjon. Halveringstiden i løpet av de første ukene av behandlingen reduseres med ca. 2 ganger, noe som krever en økning i dosen. Mer enn 70 % av den administrerte dosen av karbamazepin skilles ut i urinen, med bare 2 % av det uendrede legemidlet.
Halveringstiden til karbamazepin varierer avhengig av alder, individuelle egenskaper ved eliminering og bruk av andre legemidler fra 8 til 55 timer (i gjennomsnitt t1/2 er 30 timer). Et konstant blodnivå oppnås etter 4-6 dager. Administrasjonshyppigheten er 2-4 ganger om dagen. Det er retarderte former for karbamazepin, som foreskrives en gang daglig; likevektskonsentrasjon oppnås etter 8-12 dager.
Okskarbamazepin, i motsetning til karbamazepin, øker ikke aktiviteten til leverenzymer, og epoksid dannes ikke under metabolismen (sistnevnte er hovedsakelig assosiert med nevrotoksisitet).
Klonazepam, når det tas oralt, inaktiveres av magesaft, så det bør foreskrives 1-1,5 timer før måltider. Legemidlet har en ganske høy biotilgjengelighet, maksimal konsentrasjon i blodet oppnås etter 2-3 timer Binding til blodplasmaproteiner er 50%.
Klonazepam er biotransformert i leveren (90 %); dens hovedmetabolitt 7 acetamid-klonazepam er farmakologisk aktiv. Legemidlet skilles ut av nyrene i modifisert form (kun 1% skilles ut i urinen i uendret form).
Halveringstiden for klonazepam hos voksne varierer fra 20 til 40 timer, hos barn er den kortere. Et konstant blodnivå oppnås etter 5–7 dager. Hyppigheten av administrasjonen er 2-3 ganger om dagen.
Clobazam er nær klonazepam i sine kliniske og farmakologiske egenskaper. Hovedmetabolitten til klobazam er N-desmetylklobazam, som gir 25 % av legemidlets antiepileptiske effekt. Konsentrasjonen av denne metabolitten i blodet blir nesten 8 ganger høyere enn konsentrasjonen av klobazam i seg selv ettersom stoffet tas regelmessig. Halveringstiden til N-desmetylklobazam er lengre (40-133 timer) enn for selve legemidlet.
Lamotrigin administreres intravenøst eller foreskrevet oralt. Legemidlet etter muntlig administrasjon før måltider absorberes det fullstendig og raskt, maksimal konsentrasjon i blodplasmaet oppstår etter 2-3 timer.Biotilgjengelighet er 98%. Legemidlet binder seg til plasmaproteiner med 55 %, og nivået av lamotriginbinding endres ikke signifikant ved samtidig behandling med difenin, karbamazepin eller valproat.
Biotransformasjon av lamotrigin skjer sakte i leveren ved glukuronidering. Hovedmetabolitten er 2N-glukuronsyre, et stoff med høy renal clearance, så det er svært vanskelig å oppdage i blodplasma. Omtrent 7 % av legemidlet fra den administrerte dosen skilles ut i urinen og uendret, bare 2 % i avføringen.
Lamotrigin stimulerer eller hemmer ikke leverenzymer.
Halveringstiden for blodslam er 29 timer Et konstant nivå i blodet oppnås etter 4-5 dager. Ved monoterapi foreskrives lamotrigin en gang daglig; i kompleks terapi med legemidler (karbamazepin, difenin, fenobarbital) som akselererer omdannelsen av lamotrigin i leveren, 2 ganger om dagen.
Vigabatrin absorberes godt og raskt fra mage-tarmkanalen, toppkonsentrasjon i blodet oppstår etter 1-2 timer.Det binder seg praktisk talt ikke til plasmaproteiner. Legemidlet skilles ut uendret i urinen. Halveringstiden er 6-8 timer Administrasjonshyppigheten er 2 ganger daglig. En konstant konsentrasjon i blodserumet etableres etter 1-2 dager.
Gabapentin absorberes godt og ganske raskt fra mage-tarmkanalen, maksimal konsentrasjon i blodet oppstår etter 2-3 timer.Det binder praktisk talt ikke til blodplasmaproteiner. Legemidlet skilles ut uendret i urinen. For leversykdommer er ingen dosejustering nødvendig. Halveringstiden for eliminering er 5-7 timer, administrasjonsfrekvensen er 3 ganger daglig. Konstant konsentrasjon i blodet - etter 1-2 dager.
Felbamat. Maksimal konsentrasjon i blodet etter oral administrering skjer etter 1-6 timer, binding til plasmaproteiner er ca. 25%. Legemidlet gjennomgår biotransformasjon i leveren gjennom hydroksylering og glukuronidering. Det har egenskapen til å øke aktiviteten til leverenzymer litt. En del av legemidlet skilles ut uendret fra kroppen via nyrene. Halveringstiden for eliminering fra blodet er ca. 20 timer. Administrasjonshyppigheten er 3-4 ganger daglig. Tiden for utseendet av en konstant konsentrasjon av stoffet i blodet er 5-8 dager.
Tiagabin absorberes godt og raskt fra mage-tarmkanalen, maksimal konsentrasjon i blodet oppstår etter 1,5-2 timer Legemidlet gjennomgår biotransformasjon i leveren under påvirkning av monooksygenasesystemet. Halveringstiden er i gjennomsnitt 7 t. Administrasjonshyppigheten er 2-3 ganger daglig.
Topiramat absorberes sakte fra mage-tarmkanalen. Plasmaproteinbinding varierer fra 13 til 17 %. En liten del av legemidlet gjennomgår biotransformasjon. Omtrent 70 % av topiramat blir eliminert fra kroppen uendret i urinen. Halv-elimineringsperioden er 21 timer. Hyppigheten av administrasjonen er 2-3 ganger om dagen.
Progabid absorberes godt og raskt fra mage-tarmkanalen, maksimal konsentrasjon i blodet oppstår etter 1-3 timer Plasmaproteinbinding er 96-98%. Legemidlet gjennomgår biotransformasjon i leveren med dannelse av 10 metabolitter, hvorav det syreholdige derivatet har antiepileptisk aktivitet. Den maksimale konsentrasjonen av sistnevnte i blodet oppstår 4,5 timer etter inntak av progabid oralt. Halveringstiden til progabid varierer fra 2 til 5 timer, og dens aktive metabolitt - fra 6 til 10 timer.
Lacosamid absorberes raskt og fullstendig etter oral administrering. Den daglige dosen er delt inn i 2 doser morgen og kveld, uavhengig av tidspunkt for måltid. Biotilgjengelighet er omtrent 100%, maksimal konsentrasjon i blodet oppstår etter 0,5-4 timer, graden av binding til plasmaproteiner er mindre enn 15%. 95 % av legemiddeldosen skilles ut av nyrene, både uendret (ca. 40 %) og i form av metabolitter. Halveringstiden for eliminering er ca. 13 t. Om nødvendig kan inntak av tabletter erstattes med intravenøs administrering uten å titrere dosen på nytt og vice versa. I dette tilfellet bør du ikke endre den daglige dosen og bruksfrekvensen (to ganger om dagen).
Interaksjon. Antacida som inneholder magnesium og aluminium hemmer absorpsjonen av antiepileptika, så sistnevnte foreskrives 2-3 timer før du tar antacida.
Hvis tegn på hypovitaminose Bc, K, D, B12 vises, er det tilrådelig å foreskrive disse vitaminene sammen med antiepileptika. Det må imidlertid understrekes store doser vitamin Bc ( folsyre) kan svekke den terapeutiske effekten av antiepileptika og bidra til en økning i epileptiske anfall.
Noen antiepileptika (for eksempel difenin, natrium- og kalsiumvalproat, karbamazepin), som kommer inn i blodet, er nesten fullstendig bundet til blodplasmaproteiner. De kan fortrenges, noe som øker den frie fraksjon av medikamenter i blodet, av stoffer hvor graden av en slik forbindelse er høyere: ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, sulfonamider, etc. Det må understrekes at ett antiepileptisk legemiddel kan fortrenge en annen. Den aktuelle interaksjonen er spesielt sterk når difenin kombineres med natriumvalproat, progabid eller felbamat. Teoretisk sett bør forskyvning av definin fra assosiasjon med blodplasmaproteiner føre til utvikling av uønskede reaksjoner (se nedenfor) eller til en økning i den terapeutiske effekten. I praksis skjer ikke dette, siden difenin hovedsakelig finnes i vev, og en økning i den frie fraksjonen i blodet, der difenin er liten, øker ikke konsentrasjonen av stoffet i nærheten av reseptorene betydelig.
Hemming av biotransformasjonen av antiepileptiske legemidler oppstår når de administreres sammen med isoniazid, sulfonamider (spesielt de som inneholder trimetoprim), diakarb, kumariner (neodikumarin, etc.), flukonazol, cimetidin, amiodaron, nevroleptika (fenotiazinkloramfenolderivater), andre rusmidler. Konsentrasjonen av difenin i blodet øker spesielt betydelig under påvirkning av isoniazid og diakarb, og fenobarbital og lamotrigin - når det administreres sammen med natriumvalproat. I disse tilfellene oppstår tegn på forgiftning flere ganger oftere enn ved forskrivning av difenin, fenobarbital eller lamotrigin alene.
Difenin, fenobarbital, heksamidin og karbamazepin stimulerer leverenzymer; de øker biotransformasjonen av andre antiepileptika. Dette har imidlertid liten klinisk betydning, siden en reduksjon i den antiepileptiske effekten dette stoffet kompensert av effekten av å legge til et annet medikament. Mer praktisk signifikant er økningen i biotransformasjonen av legemidler fra andre farmakologiske grupper, for eksempel teofyllin, indirekte antikoagulantia, chymidin, vitaminer D, K, Bc, B12, digitoksin, lidokain, kloramfenikol, doksycyklin, minocyklin, rifampicin, cyklosporin, aminazin. amitriptylin, hormonelle prevensjonsmidler, glukokortikoider, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (paracetamol, butadion, etc.).
Stoffer som kan alkalisere urinen reduserer reabsorpsjonen av fenobarbital og øker dermed utskillelseshastigheten i urinen. Dette faktum fungerte som grunnlag for forskrivning av natriumbikarbonat for fenobarbitalforgiftning.
Det skal bemerkes at samtidig bruk av karbamazepin med progabid eller felbamat fører til en økning i karbamazepinepoksidforholdet, og øker derfor risikoen for nevrotoksiske effekter.
Uønskede effekter
Sløvhet, døsighet, hodepine, nedsatt hukommelse og kognitive funksjoner, ataksi, skjelving, nystagmus, diplopi, psykiske lidelser, depresjon, psykose, nedsatt libido, motorisk desinhibering, provokasjon av epileptiske anfall, vektøkning.
Osteopati, blødning, megaloblastisk anemi, forstyrrelser i seksuell utvikling (resultatet av økt aktivitet av leverenzymer).
Dyspeptiske lidelser (anoreksi, kvalme, oppkast, diaré).
Gingival hyperplasi (ved bruk av difenin).
Hematotoksisitet (leukopeni, trombocytopeni, hypoplastisk anemi, agranulocytose).
Lever- og nefrotoksisitet.
Nedsatt bukspyttkjertelfunksjon (ved bruk av valproat).
Brudd på porfyrinmetabolismen (ved bruk av barbiturater hos pasienter med arvelige metabolske forstyrrelser).
Allergiske reaksjoner (vanligvis utslett).
Muskeldystrofi, kardiomyopati, syndrom luftveislidelser hos nyfødte født av mødre som tar valproat; sistnevnte forstyrrer utnyttelsen av karnitin.
Ødem (ved bruk av karbamazepin på grunn av økt utskillelse av antidiuretisk hormon).
Fosterskadelighet. De viktigste anomaliene er hjertefeil, ganespalte eller leppe, nedsatt skjelettdannelse, mikrocefali. Disse anomaliene ble først beskrevet etter inntak av diphenin (difenylhydantoin) og kalles derfor føtalt hydantoinsyndrom. I tillegg til de ovennevnte abnormitetene, består det såkalte føtale hydantoinsyndromet av en rekke mindre anomalier, som skjeling, ptosis, brede distale falanger, benhypoplasi, hyperekstendede ledd, arteriell hypotensjon, brokk, klumpfot, unormale dermatoglyfer.
En spesiell variant av teratogenisitet oppstår ved bruk av trimetin (trimetadion). Føtalt trimetadionsyndrom er karakterisert ved: v-formede øyenbryn, epicanthus, dysfoni, underutvikling av lavtliggende ører, misdannelser av hjerte, spiserør, luftrør, øvre gane og tenner, hirsutisme, det samme som ved hydantoinsyndrom, intrauterin vekstretardasjon, og senere år med nedsatt mental utvikling og tale, hjertefeil, men uten abnormiteter i utviklingen av fingre,
Hos et barn født fra en mor som tok antiepileptika under graviditet, kan du finne: umiddelbart etter fødselen - kramper (deprivasjonssyndrom); i de første dagene av livet - hemming av ubetingede reflekser (suging, svelging), respiratorisk nødsyndrom, kardiomyopati, muskeldystrofi; psykiske utviklingsforstyrrelser fra 3-4 års alder; fra 16-20 år - seksuelle og psykiske lidelser.
Kriterier for vurdering av effektivitet og sikkerhet ved bruk av antiepilentiske legemidler
Laboratorium:
Bestemmelse av terapeutiske konsentrasjoner av legemidler i blodplasma (for fenobarbital - 15-40 µg/ml; heksamidin - 5-15 µg/ml; difenin - 5-20 µg/ml; etosuksimid, natrium og kalsiumvalproat - 50-100 µg ml; karbamazepin - 4-10 ug/ml; klonazepam - 0,01-0,08 ug/ml, felbamat - 30-130 ug/ml);
Bestemmelse av aminotransferase- og alkalisk fosfataseaktivitet, lipid- og kolesterolnivåer i blodet, vurdering av syre-basestatus;
Klinisk analyse av blod og urin;
Studie av blodpropp og blødningstid.
Paraklinisk:
Elektroencefalografi (en økning i saktebølgeaktivitet - hovedsakelig beta-rytmen - med en reduksjon i bakgrunnsrytmer er bevis på å oppnå en daglig dose av stoffet som er litt høyere enn den maksimalt tolererte, noe som krever at den reduseres med ett "trinn"). Tradisjonell elektroencefalografi må registreres på minst 12 encefalografkanaler samtidig med elektrodene arrangert i henhold til "10-20"-systemet; andre kanaler kan brukes parallelt for EKG-overvåking, pust, myogram, øyebevegelser. Du må analysere minst 20 minutter med høykvalitets "bakgrunns" EEG-opptak;
Funksjonstester (hyperventilasjon eller fotostimulering med parallell EEG-registrering bør utføres i minst 5 minutter + 1 minutts registrering etter endt test);
Nevroimaging (CT, MPT, SPECT, PET).
Laboratorie- og parakliniske studier anbefales utført før behandlingsstart og deretter minst en gang hver 2. måned.
Klinisk: tar hensyn til dynamikken i pasientens tilstand og uønskede reaksjoner på stoffet.
Indikasjoner for bruk (generelle prinsipper for farmakoterapi av epilepsi)
Moderne prinsipper for epilepsibehandling er som følger:
Strategi: prioritet er pasienten (snarere enn anfallet eller sykdommen), og derfor er målet å forbedre livskvaliteten (i stedet for å påvirke anfallet eller sykdommen).
Det er med andre ord nødvendig å sikre maksimal individualisering av behandlingen, d.v.s. «kostnad for behandling», bør de mulige tapene for pasienten være mindre sammenlignet med fordelen som pasienten mottar som følge av medikamentell behandling.
Taktikk: monoterapi med midler som oppfyller kravene til virkningsbredde eller har sitt eget mål; rasjonell polyterapi.
Effektiviteten av antiepileptika på anfall vurderes i henhold til følgende kriterier: fullstendig opphør eller reduksjon av anfall med mer enn 50%; forenkling av anfallstype; gunstig mental endring.
Det viktigste prinsippet i behandlingen av epilepsi: maksimal terapeutisk effektivitet med et minimum av uønskede manifestasjoner av legemidler.
Det anbefales ikke å foreskrive medisiner etter den første epileptiske paroksysmen. Et enkelt epileptisk anfall, selv om det er alarmerende angående muligheten for å utvikle sykdommen, betyr ikke i det hele tatt at pasienten har epilepsi. En enkelt paroksysme kan være tilfeldig, forårsaket av feber, overoppheting, rus, metabolske forstyrrelser og er ikke relatert til epilepsi.
Forskrivning av antiepileptisk terapi etter det første angrepet er bare mulig hvis en kombinasjon av følgende tegn er tilstede: fokale nevrologiske symptomer, nedsatt intelligens, epilepsi hos slektninger, klare epileptiske mønstre på EEG.
Behandlingen starter med mono medikamentell behandling. Fordelene med monoterapi sammenlignet med polyterapi er:
Høy klinisk effektivitet (det er mulig å stoppe eller minimere anfall fullstendig hos 70-80% av pasientene);
Evnen til å vurdere egnetheten til et gitt legemiddel for behandling av en bestemt pasient, velge den mest effektive dosen og regimet; legen unngår å foreskrive kjemiske forbindelser som er ubrukelige for pasienten;
Mindre sannsynlighet for å forårsake bivirkninger under behandling; i tillegg er det alltid klart hvilket medikament som er ansvarlig for forekomsten av uønskede effekter; det letter implementeringen av tiltak for å eliminere dem (redusere dosen eller seponering av dette stoffet);
Fravær av gjensidig antagonisme ved samtidig bruk av flere antiepileptika.
For å foreskrive adekvat antiepileptisk terapi er det nødvendig å: bestemme arten av pasientens anfall; ta hensyn til egenskapene til det epileptiske syndromet (debutalder, frekvens av angrep, tilstedeværelse av nevrologiske symptomer, intelligens), toksisitet av stoffet og muligheten for bivirkninger.
Valget av antiepileptika bestemmes i hovedsak av arten av angrepene og i mye mindre grad av formen for epilepsi.
Bredspektrede legemidler inkluderer fenobarbital (men brukes til fraværsanfall), lamotrigin (brukes ikke for myoklonus), topiramat, levetiracetam, etc.
Antiepileptika som har sitt eget mål inkluderer: etosuksimider, som har en anti-fraværseffekt; vigabatrin, som gir høy effekt ved epileptiske syndromer som oppstår ved tuberøs sklerose, etc.
Hvis det første valgte antiepileptika viser seg å være ineffektivt, erstattes det med et annet, eller det legges til et annet. Den endelige avgjørelsen ligger hos den behandlende legen.
Hvis det første valgte antiepileptika viste seg å være utilstrekkelig effektivt, bør et annet medikament legges til det, siden en fullstendig erstatning ikke bare kan være ineffektiv, men også føre til en forverring av pasientens tilstand.
Behandling bør begynne med epilepsipolyterapi for Lennox-Gasgo syndrom, myoklon-astatisk epilepsi og de såkalte katastrofale epilepsiene i barndommen.
Det er viktig å merke seg at enhver, selv tilstrekkelig foreskrevet terapi for epilepsi kan ha dårlig innflytelse for anfall: få dem til å bli hyppigere, forverres eller transformere synkrone anfall til asynkrone. I denne forbindelse er det som regel nødvendig å sakte titrere antiepileptika og overvåke pasientens EEG-dynamikk, og om mulig terapeutisk medikamentovervåking.
Det er ekstremt viktig å korrekt bestemme den daglige dosen av et antiepileptika for en gitt pasient.
Behandlingen starter med standard gjennomsnittlig aldersdose. Det bør ikke foreskrives umiddelbart i sin helhet, men gradvis: i de første 3-4 dagene - 1-3 doser, i de neste 3-4 dagene tilsettes ytterligere 1/3, og først da, hvis det ikke er noen eller utilstrekkelig effekt , går de over til å bruke hele den aldersspesifikke dosen.
Inntil et stabilt nivå (likevektskonsentrasjon) av legemidlet i blodplasmaet er oppnådd, administreres dens daglige dose best i 3-4 doser.
Hvis det ikke er noen uønskede effekter etter å ha oppnådd et konstant nivå av legemidlet i blodet, bør dosen økes gradvis til de første symptomene på forgiftning er oppnådd (sedasjon, døsighet, ataksi, nystagmus, atferdsforstyrrelser, diplopi, oppkast, overveiende beta-rytme på EEG), og deretter reduserer flere den, og oppnår forsvinningen av symptomer på rus, men ikke noe mer. Etter dette bestemmes konsentrasjonen av stoffet i blodet. Å bestemme nivået av et antiepileptika i blodplasmaet uten å bruke metoden anbefalt ovenfor for å velge en individuell terapeutisk dose (for eksempel etter å ha foreskrevet en gjennomsnittlig aldersdose til en pasient) er ikke veldig informativ og gir ingen mening. Dette er fordi selv om det identifiseres en konsentrasjon som er innenfor det terapeutiske området etablert for et bredt spekter av pasienter, vil det være uklart om denne konsentrasjonen er terapeutisk for den pasienten.
Den anbefalte metoden for å velge en individuell terapeutisk dose gjør den daglige praksisen med å bestemme nivået av antiepileptika i blodet til pasienter unødvendig. Behovet for denne prosedyren oppstår i tilfeller hvor det er uklart om en endring i pasientens tilstand (for eksempel sløvhet, oppkast osv.) er en manifestasjon av hans sykdom eller rus med antiepileptika, og også hvilket av de to foreskrevne legemidlene. er ansvarlig for at den uønskede effekten oppstår mv.
Tabletter med langsom frigjøring av det aktive stoffet (valproinsyrederivater Depakine-Chrono, Orphyril-Retard; karbamazepinderivater - Tegretol Retard, Timonil Retard) har viktige fordeler i forhold til konvensjonelle legemidler. Ved bruk jevnes toppkonsentrasjoner av legemidlet i blodet ut, risikoen for uønskede effekter reduseres og stabiliteten til den terapeutiske effekten sikres. Retarderte doseringsformer av stoffet er foreskrevet en gang om dagen og i det samme daglig dose, det samme som et vanlig stoff.
Hvis den maksimale tolererte dosen av stoffet er nådd, men angrepene ikke stopper innen 1 måned, introduseres den andre og deretter den tredje linjen gradvis, og den forrige avbrytes gradvis.
For å unngå en økning i anfall, er det nødvendig å sikre at mellom medikamenter som er foreskrevet igjen og de som er brukt tidligere, opprettholdes doseforhold som er like i styrke. For ulike legemidler er disse forholdstallene forskjellige. For eksempel er ekvivalentforholdet mellom doser av noen medikamenter og doser av fenobarbital (tatt som 1) omtrent 1,4:1 for difenin, 3:1 for heksamidin, 2:1 for benzonal og 15:1 for klorakon.
Utskifting av antiepileptika må utføres gradvis over 1-2 uker eller lenger. Spesiell oppmerksomhet på grunn av tilstedeværelsen av et uttalt abstinenssyndrom, bør det vendes til barbiturater og benzodiazepiner.
Hvis anfallene ikke stoppes med sekvensiell monoterapi med ulike antiepileptika i subtoksiske doser, betyr det at pasienten har ekte medikamentresistens. Sistnevnte forekommer oftest med tidlig utbrudd av epilepsi, serielle epileptiske paroksysmer, komplekse partielle anfall, tilstedeværelsen av hyppige (mer enn fire per måned) anfall eller flere typer paroksysmer hos pasienten, nedsatt intelligens og hjernedysgenese.
Tilstedeværelsen av medikamentresistens er en indikasjon for polyterapi (vanligvis ikke mer enn to, noen ganger tre legemidler). Det bør understrekes at antiepileptiske legemidler med forskjellig farmakodynamikk kombineres og i samsvar med spekteret av deres virkning, og de medisinene tas som gjorde det mulig å oppnå maksimal reduksjon i anfallsfrekvensen under monoterapi; kombinasjoner av medikamenter som har en uttalt beroligende effekt og negativt påvirker kognitive funksjoner bør unngås; Ved forskrivning av flere legemidler samtidig er det viktig å vurdere mulige farmakokinetiske interaksjoner mellom dem.
Hvis polyterapi er ineffektiv eller det oppstår alvorlige bivirkninger, er det nødvendig å gå tilbake til monoterapi og foreskrive medisiner fra andre farmakologiske grupper som har antiepileptiske egenskaper (for eksempel diakarb, allonurnol, digoksin, bemitil, ACTH, prednisolon, alfa-tokoferol, etc. ). Hvis sykdommen blir sløv og ikke reagerer på medikamentell behandling, brukes elektrolyse eller fjerning av visse områder av hjernen.
Når du oppnår en god terapeutisk effekt fra farmakoterapi, er det nødvendig å løse problemet med medikamentabstinens. Ved å gjøre det tar de hensyn følgende faktorer: trekk ved epileptisk syndrom, alder for sykdomsdebut, hyppighet av epileptiske paroksysmer, arten av EEG-endringer, nevropsykisk status. Hovedkriteriet for å avbryte antiepileptisk behandling er fravær av paroksysmer. EEG-normalisering er ikke kritisk.
For mange symptomatiske epilepsier (epilepsi med myokloniske absenceanfall, myoklon-astatisk epilepsi, Lennox-Gastaut syndrom, symptomatisk partiell epilepsi etc.), bør den anfallsfrie perioden være minst 4 år.
Ved de fleste idiopatiske (godartede) epilepsier (rolandisk, barndomsfravær, ungdomsfravær, etc.), er seponering av antiepileptisk behandling mulig 2 år etter opphør av anfall.
For tidlig seponering av behandlingen fører til tilbakefall av epilepsi. Men i mange tilfeller blir pasienter tvunget til å ta antiepileptika livet ut.
Behandlingen bør seponeres gradvis (for å unngå utvikling av anfall opp til status epilepticus), over 3-6 måneder, under EEG-overvåking, sakte redusere dosen av legemidler. Hvis i løpet av det neste året som har gått uten terapi, anfall og endringer i EEG ikke gjentar seg, anses pasienten som praktisk talt frisk.
Til slutt bør det bemerkes at noen antiepileptika (gabapentin, lamotrigin, karbamazepin) brukes mot nevropatiske dysenteriske smerter.
Epilepsi er en kronisk sykdom i hjernen, karakterisert ved en tendens til å danne et patologisk fokus for synkron nevronal utflod og manifestert av større, mindre anfall og epileptiske ekvivalenter.
Behandlingen av epilepsi bruker prinsippet om monoterapi - livslang bruk av ett spesifikt medikament. Noen ganger brukes bi- og triterapi, når pasienten tar to eller flere medisiner. Polyterapi brukes når monoterapi med ett medikament ikke er effektivt.
Grunnleggende tilnærming
Antiepileptika er en gruppe medikamenter som forhindrer utvikling av anfall og stopper et akutt epileptisk anfall.
For første gang ble bromider brukt i klinisk praksis. Til tross for deres lave effektivitet, ble de foreskrevet fra midten av 1700- til begynnelsen av 1900-tallet. I 1912 ble stoffet fenobarbital først syntetisert, men stoffet hadde et bredt spekter av bivirkninger. Det var ikke før på midten av 1900-tallet at forskere syntetiserte fenytoin, trimetadion og benzobarbital, som hadde færre bivirkninger.
Under utviklingen har leger og forskere utarbeidet prinsipper som må oppfylles moderne rusmidler for behandling av epilepsi:
- høy aktivitet;
- varighet av handling;
- god absorpsjon i fordøyelsesorganene;
- lav toksisitet;
- innflytelse på flertallet patologiske mekanismer epilepsi;
- mangel på avhengighet;
- ingen bivirkninger ved langvarig bruk.
Målet med enhver farmakologisk terapi er å fullstendig eliminere anfall. Men dette oppnås bare hos 60% av pasientene. Resten av pasientene får medikamentintoleranse eller vedvarende resistens mot antiepileptika.
Sykdommen er basert på en patologisk prosess der en stor gruppe nevroner samtidig opphisses i hjernen, noe som får hjernen til å gi ukontrollerte og utilstrekkelige kommandoer til kroppen. Det kliniske bildet av symptomer avhenger av plasseringen av det patologiske fokuset. Oppgaven til legemidler for behandling av epilepsi er å stabilisere membranpotensialet til nervecellen og redusere deres eksitabilitet.
Antikonvulsiva mot epilepsi er ikke studert nok. Imidlertid er deres grunnleggende virkningsmekanisme kjent - hemming av eksitasjon av hjerneneuroner.
Eksitasjon er basert på virkningen av glutaminsyre, den viktigste eksitatoriske nevrotransmitteren i nervesystemet. Legemidler, for eksempel fenobarbital, blokkerer mottaket av glutamat i cellen, noe som er grunnen til at elektrolyttene Na og Ca ikke kommer inn i membranen og nevronets aksjonspotensial endres ikke.
Andre midler, som valproinsyre, er glutaminreseptorantagonister. De hindrer glutamat i å samhandle med hjernecellen.
I nervesystemet finnes det i tillegg til cellestimulerende nevrotransmittere hemmende nevrotransmittere. De undertrykker direkte celleeksitasjon. En typisk representant for hemmende nevrotransmittere er gamma-aminosmørsyre (GABA). Legemidler fra benzodiazepingruppen binder seg til og virker på GABA-reseptorer, og forårsaker hemming i sentralnervesystemet.
I synaptiske kløfter - stedet der to nevroner kommer i kontakt - er det enzymer som utnytter visse nevrotransmittere. For eksempel, etter inhiberingsprosesser, forblir små rester av gamma-aminosmørsyre i synaptisk spalte. Normalt blir disse restene utnyttet av enzymer og deretter ødelagt. For eksempel forhindrer stoffet Tiagabine utnyttelsen av gjenværende gamma-aminosmørsyre. Dette betyr at konsentrasjonen av den hemmende nevrotransmitteren ikke synker etter eksponeringen, og den hemmer ytterligere eksitasjon i den postsynaptiske membranen til nabonevronen.
Den hemmende nevrotransmitteren gamma-aminosmørsyre oppnås ved å splitte den eksitatoriske nevrotransmitteren glutamat ved å bruke enzymet glutamatdekarboksylase. For eksempel akselererer stoffet Gebapantin bruken av glutamat for å produsere mer gamma-aminosmørsyre.
Alle de ovennevnte legemidlene har en indirekte effekt. Imidlertid finnes det legemidler (karbamazepin, fenytoin eller valproat) som direkte påvirker cellens fysiologi. Nevronmembranen har kanaler gjennom hvilke positivt og negativt ladede ioner kommer inn og ut. Forholdet deres i og rundt cellen bestemmer den, cellene, membranpotensialet og muligheten for påfølgende inhibering eller eksitasjon. Karbamazepin blokkerer spenningsstyrte kanaler og hindrer dem i å åpne seg, som et resultat av at ioner ikke kommer inn i cellen og nevronet ikke blir begeistret.
Fra listen over legemidler er det klart at legen har et moderne arsenal av antiepileptika ulike grupper, som påvirker mange mekanismer for celleeksitasjon og -hemming.
Klassifisering
Antiepileptiske legemidler er klassifisert i henhold til prinsippet om deres effekt på nevrotransmitter og ioniske systemer:
- Legemidler som øker aktiviteten til hemmende nevroner ved å stimulere og øke mengden gamma-aminosmørsyre i synaptisk spalte.
- Legemidler som hemmer eksitasjonen av nevroner ved å hemme glutaminsyrereseptorer.
- Legemidler som direkte påvirker membranpotensialet ved å virke på spenningsstyrte ionekanaler til nerveceller.
Ny generasjon medisiner
Det finnes tre generasjoner med antiepileptika. Den tredje generasjonen er den mest moderne og studerte metoden for behandling av sykdommen.
Ny generasjons antiepileptika:
- Brivaracetam.
- Valrocemid.
- Ganaxolon.
- Karaberset.
- Karisbamat.
- Lacosamid.
- Losigamon.
- Pregabalin.
- Retigabalin.
- Rufinamid.
- Safinamid.
- Seletracetam.
- Serotolide.
- Stiripentol.
- Talampanel.
- Fluorofelbamat.
- Fosfenithion.
- DP-valproinsyre.
- Eslikarbamazepin.
13 av disse legemidlene blir allerede testet i laboratorier og kliniske studier. I tillegg studeres disse stoffene ikke bare som en effektiv behandling for epilepsi, men også for andre psykiske lidelser. De mest studerte og allerede studerte stoffene er Pregabalin og Lacosamid.
Mulige bivirkninger
De fleste antiepileptiske legemidler undertrykker aktiviteten til nevroner, og forårsaker hemming i dem. Dette betyr at den vanligste effekten er sedasjon og avspenning i sentralnervesystemet. Stoffene reduserer konsentrasjonen og hastigheten på psykofysiologiske prosesser. Dette er uspesifikke bivirkninger som er karakteristiske for alle antiepileptika.
Noen av legemidlene har spesifikke bivirkninger. For eksempel provoserer fenytoin og fenobarbital i noen tilfeller blodkreft og mykgjøring av beinvev. Preparater basert på valproinsyre forårsaker skjelving i lemmer og dyspepsi. Når du tar karbamazepin, reduseres synsskarphet, dobbeltsyn og hevelse i ansiktet vises.
Mange legemidler, spesielt legemidler basert på valproinsyre, øker risikoen for defekt fosterutvikling, så disse legemidlene anbefales ikke til gravide.
Hovedkomponenten i den komplekse behandlingen av epilepsi er farmakoterapi - bruk av antikonvulsiva eller antiepileptika ( syn.: antiepileptika (AED). La oss minne om en rekke nøkkelbestemmelser for farmakologisk behandling for epilepsi (Yuryev K.L., 2004).
Målet med farmakoterapi for epilepsi er fullstendig eliminering av epileptiske anfall i fravær av bivirkninger av AED. Dette målet kan nås hos 60 % av pasienter med epilepsi som trenger behandling med AED. Dessverre er mange pasienter intolerante overfor bivirkningene av medikamentell behandling eller resistente mot medikamentell behandling.
Monoterapi er viktig fordi det reduserer sannsynligheten for bivirkninger og eliminerer problemer forbundet med legemiddelinteraksjoner. I tillegg kan monoterapi være billigere, siden mange AED-er (for det meste tradisjonelle) har evnen til å aktivere biotransformasjonsprosesser i leveren gjennom enzyminduksjon, noe som fører til en reduksjon i plasmakonsentrasjoner av samtidige legemidler og dermed krever en økning i dosen.
Valget av AED avhenger av type anfall (spesifikt epileptisk syndrom), pasientens alder, samtidig behandling, samt tolerabilitet, sikkerhet, effektivitet av AED-er og en rekke andre viktige faktorer, spesielt virkningsmekanismen og farmakokinetiske egenskaper av hjertestarter, spesielt ved polyterapi av sykdommen.
En kort historie om utviklingen av farmakoterapi for epilepsi er presentert nedenfor ifølge J.G. Ochoa, W. Riche (2012).
Begynnelsen av moderne tilnærminger til medikamentell behandling for epilepsi går tilbake til 1850, da bromider begynte å bli brukt til å behandle pasienter, basert på teorien om at årsaken til denne sykdommen var overdreven seksuell lyst.
I 1910 ble det avslørt at det har antiepileptisk aktivitet fenobarbital*, som fra den tiden i mange år ble det foretrukne stoffet i behandlingen av epilepsi. Andre legemidler som ligner på fenobarbital ble senere utviklet, inkludert primidon .
Antiepileptisk effekt ble etablert i 1940 fenytoin, som siden har blitt den viktigste førstelinje AED for behandling av partielle og sekundære generaliserte epileptiske anfall.
I 1968 ble det introdusert i klinisk praksis karbamazepin, opprinnelig for behandling av nevralgi trigeminusnerven, og senere, fra 1974 - delvis epilepsi.
Siden 1958 har det blitt brukt som førstevalgsmedisin for behandling av absenceanfall som ikke er ledsaget av generaliserte tonisk-kloniske anfall. etosuksimid .
Valproinsyre(USAs navn: natriumvalproat) har vært godkjent for bruk i Europa siden 1960, i USA siden 1978, og er nå mye brukt over hele verden. Det har blitt det foretrukne stoffet for primær generalisert epilepsi og har vært godkjent for behandling av partiell epilepsi siden 1990-tallet.
AED-ene som er oppført ovenfor, som for tiden kalles tradisjonelle eller førstegenerasjons AED-er, var "høyborgen" i behandlingen av epilepsi frem til 1990-tallet, da nye andregenerasjons AED-er ble utviklet.
Drivkraften for utviklingen av nye hjertestartere var det faktum at >30 % av pasientene som bruker de ovennevnte 6 tradisjonelle hjertestarter (og en rekke andre legemidler, for eksempel klonazepam, acetazolamid) opplever resistens mot behandling eller, hvis tilstrekkelig kontroll av anfall oppnås. , utvikles alvorlige eller utålelige bivirkninger (McCabe P.H., 2000).
Siden 1990-tallet har 10 nye AED-er blitt introdusert på det globale farmasøytiske markedet ( andre generasjon). Disse medikamentene inkluderer: 1) felbamat; 2) gabapentin; 3) lamotrigin; 4) topiramat; 5) tiagabin; 6) okskarbazepin; 7) levetiracetam; 8) zonisamid; 9) clobazam; 10) vigabatrin. Det antas at fordelene med nye hjertestarter sammenlignet med tradisjonelle er høy effektivitet kombinert med mindre toksisitet, bedre tolerabilitet og brukervennlighet (ikke behov for regelmessig overvåking av legemiddelkonsentrasjoner i blodet) (Ochoa J.G., Riche W., 2012) .
Opprinnelig ble nye AED-er registrert for bruk som tilleggsbehandling for legemiddelresistent partiell epilepsi. Deretter fikk en rekke nye AED-er godkjenning for bruk i monoterapi (Yuryev K.L., 2004).
Dessverre har ikke innføringen av andregenerasjons AED-er i klinisk praksis fullstendig løst problemet med optimal behandling av pasienter med epilepsi – det er fortsatt ikke mulig å oppnå tilstrekkelig anfallskontroll i ≈30 % av tilfellene (Bialer M., 2006).
Denne tilstanden fungerer som et kraftig insentiv for det videre søket etter nye PED-er.
For tiden, når man utvikler de nyeste AED-ene, brukes 3 forskjellige tilnærminger (Luszczki J.J., 2009).
Den første består av kjemisk og/eller strukturell modifikasjon av allerede kjente hjertestartere. Med denne tilnærmingen er det mulig å få et medikament som har mer uttalt antiepileptisk aktivitet og/eller mindre uttalte bivirkninger sammenlignet med forgjengeren.
Den andre metoden innebærer screening av et stort antall forskjellige stoffer for antiepileptisk aktivitet i eksperimentelle modeller av epilepsi ( in vivo Og in vitro). Denne teknikken gjør det mulig å oppdage helt nye forbindelser med antiepileptisk aktivitet.
Og til slutt, den tredje metoden for å lage nye AED-er er basert på fremskritt i studiet av de patofysiologiske mekanismene for epileptogenese og neuronal hypereksitabilitet. For eksempel kan potensielle kandidater for rollen som AED-er være forbindelser som selektivt hemmer eksitatorisk nevrotransmisjon eller aktiverer hemmende synapser i hjernen.
I noen tilfeller brukes to eller tre metoder for å søke etter de nyeste sondene samtidig.
Til dags dato farmasøytiske selskaper allerede utviklet 20 PEP-er av neste - tredje generasjon: brivaracetam; valrocemid; ganaxolone; karabersat; karisbamat; lakosamid (tidligere INN - erlosamid); losigamon; pregabalin; remacemide; retigabin; rufinamid; safinamid; seletracetam; soretolide; stiripentol; talampanel; fluorofelbamat (FFBM); fosfenytoin; eslikarbazepin; DP-valproinsyre (DP-valproinsyre, DP-VPA). Disse legemidlene har vist antiepileptisk aktivitet i prekliniske studier og er for tiden i fase kliniske studier eller nær det (Luszczki J.J., 2009).
For å få innsikt i fokuset og intensiteten til kliniske utprøvinger av nyere AED-er og derfor utsiktene for implementering av dem i rutinemessig klinisk praksis, søkte vi i American Clinical Trials Metaregistry ClinicalTrials.gov(for mer informasjon om metaregistre av kliniske studier - se Yuryev K.L., 2005) og analysert informasjon om identifiserte fullførte, avbrutt og pågående randomiserte kliniske studier (RCT) av de siste AED-ene per april 2012. Vi søkte også etter publikasjoner av fullførte RCT-er i elektronisk arkiv til National medisinsk bibliotek USA ( PubMed.gov). Resultatene av arbeidet er presentert i tabellen (medikamentene er rangert etter antall pågående RCT).
Tabell over tredjegenerasjons AED-er: informasjon om aktuelle kliniske studier
| Nei. | PEP | Antall pågående RCT-er (ClinicalTrials.gov) | Antall publikasjoner av RCT-resultater (PubMed.gov) | Hovedindikasjoner/effekter/egenskaper studert/studert |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Valrocemid | 0 | 0 | |
| 2 | Karabersat | 0 | 0 | |
| 3 | Soretolide | 0 | 0 | |
| 4 | Fluorofelbamat | 0 | 0 | |
| 5 | DP-valproinsyre | 0 | 0 | |
| 6 | Losigamon | 0 | 5 | I. Epilepsi:
II. Farmakokinetikk |
| 7 | Remacemid | 0 | 19 | I. Epilepsi:
II. Huntingtons chorea III. Parkinsons sykdom IV. Nevrobeskyttelse (inkludert akutt iskemisk hjerneslag) V. Effekt på kognitive og psykomotoriske funksjoner VI. Narkotikahandel |
| 8 | Stiripentol | 1 | 2 | IA. Epilepsi:
I.B. Epilepsi - Dravet syndrom, eller alvorlig myoklonisk epilepsi i barndommen |
| 9 | Fosfenytoin | 3 | 10 | IA. Epilepsi:
IB.Epilepsy:
II. Farmakokinetikk og legemiddelinteraksjoner III. Lokale effekter etter intravenøs administrering |
| 10 | Seletracetam | 5 | 0 | Epilepsi: delvis; motstandsdyktig; tilleggsterapi; voksne (18–65 år) |
| 11 | Ganaxolon | 6 | 2 | IA. Epilepsi:
I.B. Epilepsi - infantil spasme (barn) II. Posttraumatisk stresslidelse III. Farmakokinetikk |
| 12 | Rufinamid | 7 | 10 | IA. Epilepsi: delvis; motstandsdyktig; tilleggsterapi; ungdom og voksne (12–80 år) IB. Epilepsi - Lennox-Gastaut syndrom: resistent; tilleggsterapi; barn IС. Epilepsi - sammenligning med ketogen diett hos barn II. Generalisert angstlidelse III. Hyperalgesi, allodyni IV. Effekt på kognitiv funksjon V. Farmakokinetikk |
| 13 | Talampanel | 11 | 4 | I. Epilepsi:
II. Amyotrofisk lateral sklerose III. Glioblastoma multiforme, gliom IV. Parkinsons sykdom V. Effekt på hjerterytmen VI. Farmakokinetikk |
| 14 | Retigabine | 13 | 4 | IA. Epilepsi:
I.B. Epilepsi - delvis eller Lennox-Gastaut syndrom:
III. Farmakokinetikk |
| 15 | Safinamid | 14 | 2 | I. Parkinsons sykdom (tilleggsbehandling)II. Farmakokinetikk |
| 16 | Karisbamat | 16 | 7 | I. Epilepsi:
II. Diabetisk nevropati III. Postherpetisk nevralgi IV. Migrene (forebyggende behandling) V. Essensiell tremor |
| 17 | Eslikarbazepin | 20 | 11 | IA. Epilepsi:
voksne (over 16–18 år) I.B. Epilepsi: delvis;
II. Postherpetisk nevralgi III. Diabetisk nevropati |
| 18 | Brivaracetam | 21 | 4 | IA. Epilepsi:
I.B. Fotosensitiv epilepsi (voksne, 18–60 år) IC. Epilepsi - Unverricht-Lundborg sykdom hos ungdom og voksne (16 år og eldre) ID. Epilepsi - åpen studie som tilleggsbehandling hos barn (under 16 år) II. Postherpetisk nevralgi III. Effekt på kognitiv funksjon IV. Farmakokinetikk |
| 19 | Lacosamid | 55 | 9 | IA. Epilepsi:
I.B. Epilepsi - åpen utprøving av stoffet som en tilleggsterapi for delvis epilepsi hos barn (fra 1 måned til 17 år) IC. Epilepsi - åpne utprøvinger av legemidlet for primære generaliserte tonisk-kloniske anfall hos voksne (16–65 år) ID. Epilepsi - forebygging av anfall ved gliom DVS. Epilepsi - innvirkning på søvn-våkne-syklusen, kognisjon og atferd, humør og livskvalitet HVIS. Epilepsi - sikkerhet, tolerabilitet og effektivitet av den intravenøse formen av stoffet IG. Epilepsi - farmakogenetisk studie av respons på medikamentell behandling II. Migrene (forebyggende behandling) III. Smertesyndrom: nociseptive smerter (slitasjegikt); kronisk nevropatisk smerte (diabetisk nevropati, postherpetisk nevralgi, fibromyalgi) IV. Effekter på søvnkvalitet, motorisk cortex-eksitabilitet og nevropsykologiske effekter hos friske frivillige V. Farmakokinetikk og legemiddelinteraksjoner |
| 20 | Pregabalin | 250 | 138 | IA. Epilepsi:
I.B. Epilepsi:
II. Smertesyndrom:
III. Bevegelsesforstyrrelser:
IV. Angstlidelser:
V. Farmakokinetikk og legemiddelinteraksjoner |
Dataene som presenteres i tabellen viser at 13 av de 20 nyeste AED-ene allerede blir testet i pågående kliniske studier. Dessuten blir effektiviteten, sikkerheten og toleransen til tredjegenerasjons AED-er studert ikke bare for epilepsi, men også i et ganske bredt spekter av andre nevropsykiatriske patologier (se tabell).
Kliniske studier av remacemid er foreløpig ikke utført. Legemidlet er imidlertid nummer to når det gjelder antall publiserte RCT-resultater. Dette kan forklares som følger. Konklusjonene fra en systematisk gjennomgang av Cochrane Collaboration, revidert i 2010 (2 RCT, 514 deltakere), bemerket at bruken av remacemid som en AED er tvilsom på grunn av den moderate effekten av stoffet på å redusere forekomsten av epileptiske anfall og høy frekvens dens kansellering (Leach J.P. et al., 2002; Yuryev K.L., 2003).
Av de nyere AED-ene er pregabalin ikke bare det mest intensivt studerte (250 RCT), men også det mest studerte stoffet til dags dato (138 publikasjoner).
Lacosamid og en rekke andre legemidler kan også klassifiseres som ganske intensivt studerte tredjegenerasjons AED-er (se tabell).
Det skal bemerkes at stoffene pregabalin (N03AX16**) og lakosamid (N03AX18) allerede er registrert i Ukraina.
Uten tvil kan andre representanter for tredje generasjons hjertestarter snart forventes å dukke opp i arsenalet av praktiserende nevrologer og psykiatere.
*Artikkelen inneholder internasjonale generiske navn legemidler (International Nonproprietary Names/INN) anbefalt av Verdens helseorganisasjon - www.whocc.no (unntatt fluorofelbamat og DP-valproinsyre). Når PEP nevnes første gang, er det engelske navnet og forkortelsen som er generelt akseptert i engelskspråklig litteratur gitt i hakeparenteser.
**Medikamentkode i henhold til den enhetlige anatomiske, terapeutiske og kjemiske klassifiseringen av legemidler - ATC-klassifiseringssystemet (Anatomical Therapeutic Chemical classification system): N - Legemidler som virker på nervesystemet; N03 - Antiepileptika; N03A X - Andre antiepileptika (Kompendium 2011 - legemidler, 2011).
Liste over brukt litteratur
- Kompendium 2011 - legemidler(2011) V.N. Kovalenko, A.P. Viktorov (red.). MORION, Kiev, 2320 s. .
- Yuriev K.L.(2003) Cochrane Collaboration Library. Sammendrag av systematiske oversikter. .
- Yuriev K.L.(2004) Medikamentell behandling av epilepsi hos voksne pasienter: en gjennomgang av evidensbaserte kliniske retningslinjer. .
- Yuriev K.L.(2005) Publikasjonssvikt: globale konsekvenser, eller implementeringen av den langvarige ideen om å lage et verdensomspennende metaregister over kliniske studier. .
- Bialer M.(2006) Nye antiepileptika som er andre generasjon til eksisterende antiepileptika. Ekspertuttalelse. Undersøk. Drugs, 15(6): 637–647.
- McCabe P.H.(2000) Nye antiepileptika for det 21. århundre. Ekspertuttalelse. Pharmacother., 1(4): 633–674.
- Leach J.P., Marson A.G., Hutton J.L.(2002) Remacemid for medikamentresistent lokaliseringsrelatert epilepsi. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, utgave 4. Art. nr.: CD001900 (onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD001900/abstract).
- Luszczki J.J.(2009) Tredjegenerasjons antiepileptika: virkningsmekanismer, farmakokinetikk og interaksjoner. Pharmacol. Rep., 61(2): 197–216.
- Ochoa J.G., Riche W.(2012) Antiepileptika. Medscape, Jan. 25 (emedicine.medscape.com/article/1187334).
Epilepsi – vanlig nevrologisk sykdom, som for tiden påvirker mer enn 40 millioner mennesker på planeten vår. Dette kronisk sykdom, som i gamle dager ble kalt "epileptisk", manifesterer seg med uventede krampeanfall.
Men hvis menneskeheten for 150 år siden var maktesløs mot epilepsi, har den raske utviklingen av nevrofarmakologi i dag gjort det mulig å revurdere prinsippene for behandling av dette alvorlig sykdom og ga en sjanse til normalitet, fullt liv til millioner av mennesker. Dette bekreftes av statistikk som viser at bruk av moderne antiepileptika kan oppnå en positiv terapeutisk effekt hos 80–85% av pasientene. Samtidig får omtrent 20 % av pasientene med epilepsi ikke tilstrekkelig behandling, og alt fordi det ikke er så lett å velge det optimale medikamentet. Vi vil snakke mer detaljert om funksjonene til antiepileptika i denne artikkelen.
La oss si med en gang at gitt spesifikasjonene for behandling av epilepsi, stilles det spesielle krav til legemidler i denne gruppen. Dette skal være langtidsvirkende medikamenter, men uten å utvikle avhengighet, fordi de må tas i årevis. De må ha høy aktivitet og et bredt spekter av virkning, men samtidig ikke påvirke kroppen med giftstoffer og ikke forstyrre mentale evner syk. Til slutt, å ta antiepileptika bør ikke være ledsaget av alvorlige bivirkninger. Ærlig talt oppfyller moderne medisiner for å bekjempe epilepsi bare delvis alle kravene ovenfor.
Typer antiepileptika
Medisiner for å bekjempe epilepsi velges basert på typen epileptisk anfall. I denne forbindelse kan 4 grupper medikamenter skilles:
1. Antikonvulsiva
Legemidlene som er inkludert i denne gruppen slapper perfekt av muskler, og derfor er de foreskrevet i tilfelle av temporal, idiopatisk, så vel som fokal eller kryptogen epilepsi. Slike legemidler kan også foreskrives til små pasienter hvis de har myokloniske kramper.
2. Beroligende midler
Disse medisinene brukes til å undertrykke økt eksitabilitet. De foreskrives med forsiktighet, og pasienten overvåkes de første ukene av bruk, fordi... på det første stadiet behandling, forverres det kliniske bildet, noe som betyr at frekvensen av anfall øker.
3. Beroligende midler
Tallrike observasjoner viser at anfall ikke alltid går over uten konsekvenser. Hos 40 % av pasientene, før eller etter et angrep, oppstår irritabilitet eller en depressiv tilstand. For å unngå disse manifestasjonene er beroligende midler foreskrevet.
4. Injeksjoner
Hvis det er nødvendig å undertrykke skumringstilstander, så vel som ved affektive lidelser hos pasienter med epilepsi, kan injeksjoner av forhåndsvalgte antiepileptiske medisiner ikke unngås.
I tillegg er legemidler for bekjempelse av epilepsi vanligvis delt inn i legemidler av første og andre linje, det vil si legemidler av den grunnleggende kategorien og legemidler fra den nye generasjonen.
Når du velger tabletter for behandling av epilepsi, må du følge følgende prinsipper:
1. Ett antiepileptika fra den første serien velges.
2. Legemidlet velges under hensyntagen til typen epileptisk anfall.
3. Legen må overvåke den terapeutiske effekten og toksiske effekter av stoffet på kroppen.
4. Hvis monoterapi er ineffektiv, foreskriver spesialisten andrelinjemedisiner.
5. Behandling med antiepileptika bør ikke stoppes brått.
6. Ved forskrivning av et legemiddel må legen ta hensyn til pasientens økonomiske evner.
Hvorfor er behandling med antiepileptika ikke alltid effektiv?
Som nevnt ovenfor, hjelper nevrofarmakologi å lindre tilstanden hos omtrent 80 % av pasientene. Samtidig blir de resterende 20% av pasientene tvunget til å lide av den eksisterende sykdommen resten av livet. Hvorfor hjelper ikke stoffene dem? Som praksis viser, avhenger effektiviteten av behandlingen av flere faktorer:
- spesialist erfaring;
- riktig diagnose;
- riktig valg av medisin;
- overholdelse av medisinske anbefalinger;
- livskvaliteten til pasienten.
I noen tilfeller ligger skylden hos pasientene selv, som nekter foreskrevet terapi i frykt for bivirkninger. Imidlertid vil en spesialist aldri foreskrive en medisin hvis trusselen fra bruken overstiger potensielle fordeler. I tillegg kan moderne medisin alltid tilby en måte å korrigere bivirkninger eller velge et annet, mer passende middel.
Hvordan virker antiepileptika?
I utgangspunktet bør det forstås at årsaken epileptiske anfall ligger i den unormale elektriske aktiviteten til visse områder av hjernen (epileptiske foci). Det er tre forskjellige måter å bekjempe dette fenomenet.
1. Blokkering av ionekanaler i hjerneceller
Gitt at elektrisk aktivitet i hjerneneuroner øker ved et visst forhold mellom kalium, kalsium og natrium, unngår blokkering av ionekanaler i de fleste tilfeller et angrep.
2. Stimulering av GABA-reseptorer
Gamma-aminosmørsyre er kjent for å blokkere nervesystemets aktivitet. Basert på dette, ved å stimulere reseptorene, er det mulig å bremse aktiviteten til hjerneceller og forhindre forekomsten av et epileptisk anfall.
3. Blokker glutamatproduksjon
Glutamat er en nevrotransmitter som begeistrer hjerneceller. Ved å redusere produksjonen eller fullstendig blokkere tilgangen til reseptorer, er det mulig å lokalisere kilden til eksitasjon og forhindre spredning til hele hjernen.
Hvert av legemidlene som presenteres på det farmakologiske markedet kan ha en eller flere virkningsmekanismer. I alle fall forblir valget av et bestemt medikament hos spesialisten.
Valget av moderne leger
Personer med denne sykdommen er foreskrevet bare ett medikament, fordi Samtidig bruk av flere legemidler er strengt kontraindisert. Ellers øker sannsynligheten for giftig skade på kroppen.
Til å begynne med foreskriver legen minimumsdosen av stoffet for å sjekke pasientens respons på medisinen. Hvis det ikke er bivirkninger, økes dosen gradvis.
Vi har allerede nevnt at alle antiepileptika er delt inn i to kategorier - basismedisiner og bredspektrede legemidler. Den første gruppen inkluderer produkter basert på 5 aktive ingredienser:
1. Benzobarbital (benzen).
2. Karbamazepin (Stazepin, Tegretol).
3. Natriumvalproat (Konvulex, Depakin).
4. Etosuximide (Petnidan, Suxilep).
5. Fenytoin (Dilantin, Diphenin).
De oppførte midlene har allerede bevist sin effektivitet mot epilepsi. Men hvis slike stoffer av en eller annen grunn ikke hjelper til med å løse problemet, foreskriver spesialisten andrelinjemedisiner.
Disse moderne farmakologiske utviklingene er ikke så populære, siden de ikke alltid gir ønsket resultat, og har også en rekke bivirkninger. Noen av dem er imidlertid foreskrevet til pasienter med epilepsi i en ganske lang periode. Dette er legemidler som Dicarb og Seduxen, Frizium og Luminal, Sabril og Lamictal.
Dyre og billige medisiner
Det er verdt å si at vi bare lister opp de mest kjente medisinene. Deres komplette liste er ganske omfattende, fordi det er mange analoger for medisiner for epilepsi, og de kan være mye billigere enn originalen. I dette tilfellet begynner noen pasienter å spare på medisiner, og tror at de ikke vil skade helsen deres og vil få ønsket effekt.
Å gjøre dette selv er strengt tatt ikke anbefalt. Ved behandling av epilepsi er ikke bare den spesifikke aktive ingrediensen viktig, men også dens dosering og tilstedeværelsen av tilleggskomponenter. Billige analoger samsvarer ikke alltid med originalene. Som regel er råvarene deres av dårligere kvalitet, og derfor gir de en positiv terapeutisk effekt mye sjeldnere, og dessuten har de mange bivirkninger. Det er av denne grunn at bare en lege bør velge stoffet.
Hvordan ta medisiner
Det er viktig å forstå at behandling for epilepsi varer ganske lenge, noen ganger gjennom hele livet. Det er av denne grunn at før det endelige valget av et medikament vurderes fordelene og sannsynligheten for bivirkninger. Noen ganger er det ikke behov for medisiner i det hele tatt, men kun når anfallene er enkeltstående og sjeldne (men med de fleste typer epilepsi, og det er mer enn 40 av dem, kan du ikke klare deg uten medisiner).
Hvis en spesialist har foreskrevet et førstelinjemedikament, bør det tas 2 ganger daglig, gjerne med et intervall på 12 timer, d.v.s. samtidig. Når du tar medisinen tre ganger, bør du ta medisinen hver 8. time, slik at intervallene mellom dosene er like. Hvis legen din har foreskrevet deg å ta stoffet en gang om dagen, er det bedre å ta det før sengetid. Hvis det oppstår bivirkninger, bør du informere legen din om dem (ikke lide av ubehag og ikke nekte å ta pillene).
Det moderne arsenalet av medikamenter er ganske stort, men utilstrekkelig til å behandle alle former for epilepsi. Bromider (kaliumbromid) var de første antikonvulsiva, introdusert i farmakoterapien av epilepsi tilbake i 1857 av Charles Locock. I 1938 ble fenytoin (difenin), et derivat av hydantoin, som strukturelt var nær barbituratene, syntetisert. Tallrike antiepileptika har senere blitt utviklet, men fenytoin er fortsatt den foretrukne behandlingen for epilepsi med grand mal-anfall. Historien om fremveksten av valproater som antikonvulsiva går tilbake til 1962, da R. Eymard ved et uhell oppdaget antikonvulsive egenskaper i disse forbindelsene. Men som en kjemisk forbindelse ble valproinsyre syntetisert 80 år tidligere - i 1882. Denne forbindelsen har blitt brukt i mange år i biokjemisk og farmakologisk laboratoriearbeid som et lipofilt middel for å løse opp vannuløselige forbindelser. Til forskernes overraskelse hadde valproinsyre i seg selv antikonvulsive egenskaper (W. Gosher). For tiden er valproater fortsatt en av gruppene av antikonvulsiva som er etterspurt (målet for valproater er primære generaliserte anfall - konvulsive fravær og idiopatisk form epilepsi) og brukes som grunnleggende legemidler for monoterapi hos pasienter med epilepsi. De siste årene har man fått tak i nye, ganske sikre medisiner og funnet deres bruk, som lamotrigin, topiramat, som brukes ved siden av medisiner syntetisert tidligere, veldig ofte som kombinasjonsbehandling.
Antiepileptika - Dette er medikamenter av ulik opprinnelse som brukes for å forhindre eller redusere (i intensitet og hyppighet) deres tilsvarende ekvivalenter (tap eller svekkelse av bevissthet, atferds- og autonome forstyrrelser, etc.), som observeres under tilbakevendende anfall av ulike former for epilepsi.
Epilepsi er en konsekvens av forekomsten i hjernebarken eller subkortikale hjernesentre (substantia nigra, mandler, etc.) av eksitasjonsfoci, som overføres til nerve- og muskelsystemet, noe som fører til utvikling av epileptiske krampeanfall eller en epileptisk tilstand. Årsaken til epilepsi er ikke klar, så de viktigste medisinene er rettet mot å eliminere anfallet eller forhindre det.
Hjem klinisk tegn epilepsi er et plutselig anfall av kloniske eller tetaniske anfall med tap av bevissthet. Kloniske kramper karakteriseres ved periodisk sammentrekning og avspenning av muskler, og toniske eller tetaniske kramper karakteriseres ved samtidig sammentrekning av bøye- og ekstensormuskulaturen, som er ledsaget av en anspent holdning med hodet kastet bakover, og frigjøring av blodig spytt pga. bite i tungen Slike kramper klassifiseres som store angrep (grand mal). Ved mindre anfall (petit mal) tapes bevisstheten i svært kort tid, noen ganger har til og med den syke selv ikke tid til å legge merke til dette. Veldig hyppige angrep noen ganger blir de til en epileptisk tilstand. Som regel bekreftes denne patologien av karakteristiske epileptiske bølgetopper (utladninger) på elektroencefalogrammet (EEG), noe som gjør det mulig å nøyaktig bestemme lokaliseringen av eksitasjonskilden. Under et krampeanfall administreres medisiner til pasienten, og etter at det er fullført, velges individuell anti-tilbakefall farmakoterapi.
Klassifisering av antiepileptika
I henhold til kjemisk struktur:
I. barbiturater og deres derivater: fenobarbital (bafetal) benzobarbital (benzonal).
II. Hydantoinderivater fenytoin (difenin).
III. Karboksamidderivater: karbamazepin (tegretol, finlepsin).
IV. Benzodiazepinderivater: fenazepam; klonazepam; diazepam (sibazon, relium) nitrazepam (radedorm) midazolam (fylt).
V. Fettsyrederivater:
5.1) valproinsyre (Encorat, Encorat-chrono, convulex)
5.2) natriumvalproat (Depakine, Depakine-Enterik)
5.3) kombinert (valproinsyre og natriumvalproat) depakin-chrono.
VI. Diverse krampestillende og antispastiske legemidler: lamotrigin (Lamictal), topiramat (Topamax), gabapeptin (Neuralgin).
Ved virkningsmekanisme
1. Natriumkanalhemmere: fenytoin; karbamazepin; valproinsyre; natriumvalproat; topiramat; lamotrigin.
2. Legemidler som undertrykker kalsiumkanaler (T- og L-typer): trimetin; natriumvalproat; Gabapentin.
3. Agenter som aktiverer GABAergic-systemet:
3.1) postsynaptisk handling benzodiazepiner; barbiturater; gabapentin;
3.2) presynaptisk handling natriumvalproat; tiagabin;
4. Legemidler som undertrykker det glutamaterge systemet.
4.1) postsynaptisk handling barbiturater; topiramat;
4.2) presynaptisk virkning av lamotrigin.
Av kliniske indikasjoner antiepileptika kan deles inn i følgende grupper:
1. Midler som brukes til delvise anfall (psykomotoriske anfall): karbamazepin; natriumvalproat; lamotrigin; gabapentin; fenobarbital; klonazepam; difenin.
2. Midler som brukes til generaliserte anfall:
2.1) grand mal-anfall ( grand matte): natriumvalproat; karbamazepin; fenobarbital; difenin; lamotrigin;
2.2) mindre anfall av epilepsi - fravær (petit matte): natriumvalproat; lamotrigin; klonazepam.
3. Midler som brukes til status epilepticus: diazepam; lorazepam; klonazepam; anestetika (natriumhydroksybutyrat, natriumtiopental).
Typer av virkning av antiepileptika på kroppen (farmakologiske effekter):
Antikonvulsiv;
Beroligende middel (fenobarbital, magnesiumsulfat)
Sovetabletter (fenobarbital, benzobarbital, diazepam) (fig. 3.12);
Beroligende (valproinsyrederivater, diazepam) (fig. 3.13);
Muskelavslappende (fenytoin, klonazepam, diazepam) (fig. 3.14);
Cerebrobeskyttende;
Smertestillende (fig. 3.15).
Algoritme for virkningsmekanismen antiepileptika kan reduseres til to hovedpunkter:
1) hemming av patologisk hyperaktivitet av nerveceller i den epileptogene brannen;
2) hemming av spredningen av hyperaktivitet fra det epileptogene fokuset til andre nevroner, forhindrer generalisering av eksitasjon og forekomsten av angrep.
I en generalisert form er det vanlig å skille mellom 3 hovedmekanismer antiepileptikahandlinger narkotika, spesielt:
1) tilrettelegging av GABA og glycinavhengig (inhiberende) overføring;
2) undertrykkelse av eksitatorisk (glutamat- og aspartatergisk) overføring;
3) endring i ioniske strømmer (primært blokkering av natriumkanaler).
Indikasjoner: epilepsi: store, fokale, blandede (inkludert store og fokale) epileptiske anfall. I tillegg er smertesyndromet overveiende av nevrogen opprinnelse, inkl. essensiell trigeminusnevralgi, trigeminusnevralgi med multippel sklerose, essensiell glossofaryngeal nevralgi. Diabetisk nevropati med smertesyndrom. Forebygging av angrep ved alkoholabstinenssyndrom. Affektive og schizoaffektive psykoser (som et middel til forebygging). Diabetes insipidus sentral opprinnelse, polyuri og polydipsi av nevrohormonell natur.
Status epilepticus, somnambulisme, ulike former for muskelhypertonisitet, søvnforstyrrelser, psykomotorisk agitasjon. Konvulsivt syndrom under redigering, eclampsia, forgiftning med krampegift.
Ris. 3.12. Mekanisme for hypnotisk handling
Figur 3.13. Mekanisme for beroligende handling
Ris. 3.14. Mekanisme for muskelavslappende virkning
Ris. 3.15. Mekanisme for smertestillende virkning
For akuttbehandling av akutte anfall av anfall; ved redigering. Som et beroligende middel for å redusere angst, spenning, frykt. Hyperbilirubinemi. Atferdsforstyrrelser assosiert med epilepsi. Feberkramper hos barn, barndomstics. West syndrom.
Bivirkninger av antiepileptika deres gruppetilhørighet ved virkningsmekanisme. Legemidler som øker GABAergisk hemming oftere enn andre forårsaker atferdsforstyrrelser hos pasienter. Hudreaksjoner i form av utslett er mer typiske for legemidler som påvirker natriumkanaler i cellemembraner. I tillegg kan uønskede reaksjoner bestemmes av kroppens farmakologiske variasjon - idiosynkrasi. Idiosynkratiske bivirkninger inkluderer leversvikt, som kan utvikle seg ved bruk av fenytoin, karbamazepin, valproinsyresalter, pankreatitt kan oppstå når du tar valproat; agranulocytose - som et resultat av behandling med fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, valproat; aplastisk anemi kompliserer noen ganger behandling med fenytoin, fenobarbital, karbamazepin; Stevens-Johnsons syndrom kan oppstå under behandling med fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, lamotrigin; allergisk dermatitt og serumsyke oppstår ved bruk av noen av de antiepileptika; lupuslignende syndrom er mer vanlig ved bruk av fenytoin og karbamazepin. Disse reaksjonene er ikke doseavhengige og kan oppstå på alle stadier av behandlingen.
Doseavhengige bivirkninger av antikonvulsiva kan deles inn i 3 store grupper:
1) fra sentralnervesystemet (fenobarbital, fenytoin, karbamazepin, benzodiazepiner, topiramat)
2) hematologisk (valproat, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital)
3) fører til brudd reproduktiv helse(valproat).
Doseavhengige bivirkninger i sentralnervesystemet er av klinisk betydning. Fenytoin og karbamazepin kan forårsake dysfunksjon i hjernestammen og lillehjernen, med ataksi, dysartri, nystagmus og noen ganger diplopi. Tremor kan være en doseavhengig, stigmatiserende konsekvens av valproatbruk. Paradoksal psykomotorisk agitasjon er mulig hos barn som tar benzodiazepiner og barbiturater. Ssom overstiger 20 mcg/ml kan føre til alvorlig dysfunksjon i hjernestammen og stupor. Allerede etter at pasienten begynner å komme ut av stupor, er en andre bølge av denne komplikasjonen mulig, på grunn av dannelsen av et stort antall giftige 10,11-epoksidmetabolitter. Kognitive bivirkninger kan oppstå ved topiramatbehandling, hovedsakelig i titreringsperioden når legemiddeldosen økes raskt.
Komplikasjoner fra de hematopoietiske organene ved bruk av antikonvulsiva kan klinisk manifestere seg som leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni, så vel som komplekse - aplastisk anemi, agranulocytose og megaloblastisk anemi. Megaloblastisk anemi kan oppstå ved langvarig bruk av fenytoin. Behandling med fenytoin og karbamazepin kan være komplisert av agranulocytose. Trombocytopeni er karakteristisk for fenytoin, karbamazepin og spesielt valproinsyre, som virker hemmende på blodplateaggregering og tømmer fibrinogenlagre, noe som kan føre til økt blødning. Valproater forårsaker hyperandrogenisme hos jenter, noe som er farlig i puberteten.
Noen bivirkninger på antikonvulsive zysobs er assosiert med deres induktive effekt på leverenzymer. Denne effekten er mest uttalt i fenobarbital, karbamazepin og fenytoin. Enzymindusere kan øke eliminasjonen av legemidler som foreskrives samtidig, spesielt antikonvulsiva (som lamotrigin), kortikosteroider, antikoagulantia og noen antibiotika. Alvorlige problemer kan oppstå hvis metabolismen av endogene stoffer, for eksempel kolekalsiferol (vitamin D3), økes, noe som fører til utvikling av rakitt hos barn; metabolske forstyrrelser av steroid- og skjoldbruskhormoner; økte nivåer av α1-syreglykoprotein, kjønnshormonbindende globulin, γ-glutamyltransferase og alkalisk fosfatase, evnen til å forårsake forverring av porfyri.
Kontraindikasjoner til forskrivning av antiepileptika: dysfunksjon av leveren og bukspyttkjertelen, hemoragisk diatese, akutt og kronisk hepatitt AV-blokade, myelodepresjon, historie med intermitterende porfyri, samtidig bruk av MAO-hemmere og litiumpreparater; myasthenia gravis; akutt forgiftning medikamenter som har en depressiv effekt på sentralnervesystemet, og alkohol; dopavhengighet, dopavhengighet; kronisk alkoholisme; akutt lungesvikt, respirasjonsdepresjon. Adams-Stokes syndrom, hjertesvikt, kakeksi; sykdommer i det hematopoietiske systemet; graviditet, amming.
Natriumvalproat - natriumsalt valproinsyre (dipropylsyre).
Farmakokinetikk. Etter inntak før måltider absorberes det raskt og nesten fullstendig (70-100%) i magesekken og tynntarmen. Ved pre-oppløsning øker biotilgjengeligheten med 10-15 %. Men du bør ikke løse opp tabletten i mineralvann, siden valproinsyre kan dannes og løsningen vil bli uklar, selv om aktiviteten ikke avtar. Etter 1-3 timer nås maksimal konsentrasjon i blodplasma, hvor natriumvalproat er 90 % bundet til proteiner, og 10 % av det er i ionisert form. Akkumulerer hovedsakelig i strukturene i sentralnervesystemet, der det er et stort nummer av GABA-transaminaser (hjernen, etc.). Trenger dårlig inn i andre kroppsvæsker og vev: inn i CSF - 12%; spytt - 0,4-4,5 %; ammemelk - 5-10%.
Hoveddelen av natriumvalproat metaboliseres i leveren til inaktive derivater, som skilles ut gjennom nyrene og tarmene. T1/2 er ca 10 timer Bare ca 3% forlater kroppen i form av propionsyre, noe som kan føre til falske positive resultater for ketonuri, samt for uringlukose.
Farmakodynamikk. Mekanismen er ganske kompleks, har ikke blitt fullstendig studert og forklarer ikke fullt ut mangfoldet av kliniske effekter, siden dette stoffet har et bredt spekter av virkning og er indisert for nesten alle typer angrep. Hovedvirkningsmekanismen til valproater er evnen til å øke innholdet av GABA (fig. 3.16) i sentralnervesystemet, noe som skyldes:
a) hemmende effekt på nedbrytningen av GABA, på grunn av undertrykkelsen av GABA-transaminaser;
b) økt frigjøring av GABA i den synaptiske kløften;
c) indirekte effekter på syntese og nedbrytning av GABA.
Gamma-aminobutyric transaminase (GABA-T) sikrer omdannelsen av GABA til succinat (succinat, ravsyre) semialdehyd i GABA-syklusen, som er nært beslektet med Krebs-syklusen. På grunn av inhiberingen av dette enzymet akkumuleres en stor mengde av den hemmende mediatoren GABA, noe som fører til en reduksjon i aktiviteten til altfor eksiterte nerveceller i det epileptiske fokuset. Natriumvalproat reduserer ikke, men øker også menneskelig årvåkenhet, mens barbiturater undertrykker det betydelig. Hos pasienter utsatt for depressive reaksjoner, natriumvalproat forbedrer humøret, forbedrer mental tilstand, reduserer frykt uten å forårsake en hypnogen effekt.
I tillegg viser valproat en moderat n-kolinolytisk effekt, noe som fremgår av forebygging av toniske kramper forårsaket av nikotin av valproat.
Indikasjoner: epilepsi, spesielt hos barn.
Ris. 3.16. Nevrotransmitterprofiler av natriumvalproatvirkning.
Merk: "+" - aktivering; "-" - Hemming, Sir - serotonin, N-xp - n-kolinerg reseptor, DA - dopamin, NA - noradrensjon, GABA - y-chosmørsyre, GABA-T GABA-transamin PDK - glutamatdekarboksylase, BD-sted - benzodiazepin nettsted, Glu - glutamat
Kontraindikasjoner: graviditet, amming, leversykdom, bukspyttkjertelsykdom, hemorragisk diatese, overfølsomhet for stoffet, alkoholforbruk; Sjåfører og andre personer hvis arbeid krever økt oppmerksomhet bør ikke ta stoffet.
Bivirkninger: nedsatt appetitt, kvalme, magesmerter, oppkast, diaré, noen ganger dysfunksjon i leveren, bukspyttkjertelen (vanligvis 2-12 uker etter oppstart av stoffet krever ikke behandlingsavbrudd, men krever nøye overvåking av pasientens tilstand); hårtap (0,5%); vektøkning; akutt hepatoencefalopati (eksklusivt barn under 2 år i polyterapi) hemorragisk-nekrotiserende pankreatitt (ekstremt sjelden).
Interaksjon. Natriumvalproat i kombinasjon med difenin og fenobarbital fortrenger begge legemidlene fra proteinbinding og øker innholdet av deres frie fraksjoner i blodet betydelig. I noen tilfeller kan stoffet kombinert med et annet antiepileptika føre til uro i kroppen.
Difenin (fenytoin) I henhold til dens kjemiske struktur er det et derivat av hydantoin (en blanding av 5,5-difenylhydantoin og natriumbikarbonat). Hovedvirkningsmekanismen til difenin er undertrykkelse av ikke bare ett epileptisk fokus i hjernebarken eller subkortikale strukturer, men en reduksjon i bestrålingen av epileptiske utslipp til andre hjernesentre og gjennom efferente nerver til muskelsystemet. Sammen med dette reduserer stoffet eksitabiliteten til nerveceller og øker terskelen for sekundære sporutslipp, som bestemmer opprettholdelsen av epileptisk aktivitet i fokus. Denne effekten skyldes sannsynligvis hemming av NADH-dehydrogenaseaktivitet i mitokondriene til nerveceller, en betydelig reduksjon i oksygenforbruk i dem, og følgelig utilstrekkelig energitilførsel for epileptiske utladninger. Like viktig er den reduserte penetrasjonen av kalsium i nerveceller og dets ionisering i celler som produserer mediatorer og hormoner som kan provosere utviklingen av epileptiske utflod.
Difenin undertrykker effektivt spredningen av epileptiske impulser uten å endre seg normal funksjon nerveceller. Legemidlet svekkes betydelig, og i tilfelle langvarig bruk kan fullstendig forhindre utvikling av større anfall hos pasienter med fokal eller ujevn epilepsi.
Indikasjoner: epilepsi av ulike former (generaliserte tonisk-kloniske, enkle og komplekse delvise psykomotoriske anfall); forebygging av retten etter skader og nevrokirurgiske operasjoner på hjernen.
Kontraindikasjoner: magesår og tolvfingertarmen, alvorlig dysfunksjon av leveren, nyrene, hjertedekompensasjon, sykdommer i det hematopoietiske systemet.
Bivirkning triade av symptomer (nystagmus, diplopi, ataksi), gingival hyperplasi.
Karbamazepin, i motsetning til difenin, som undertrykker spredningen av epileptiske utflod i hjernen, virker primært på nerveceller i ryggmargen og medulla oblongata. Dens antikonvulsive aktivitet er nesten 3 ganger mindre enn difenin. Karbamazepin normaliserer metabolismen, aktiverer kolin og adrenerge mediatorsystemer, og har en høy antidepressiv effekt. Det undertrykker betydelig aktiviteten til Na +, K + -ATPase, reduserer økt nivå cAMP, som anses å være hovedmekanismen for dens antiepileptiske effekt. Etter å ha tatt det, øker pasientenes motivasjon for behandling, humøret og interessen for omgivelsene øker, depresjon, frykt og hypokondri reduseres.
Indikasjoner: alle former for epilepsi, spesielt den "temporelle" formen med aura, myokloniske og tonisk-kloniske spasmer i ansiktsmuskler.
Kontraindikasjoner: graviditet, bronkial astma, blodsykdommer, lever- og nyresvikt.
Bivirkning. Selvfølgelig oppstår bivirkninger den første uken etter behandlingsstart, oftere hos eldre mennesker i form av kvalme, anoreksi, oppkast, svimmelhet, ataksi og allergiske reaksjoner. Noen ganger er det også en økning i anfall, spesielt hos barn. Sjelden - gulsott, endringer i blodbildet (trombocytopeni, agranulocytose, aplastisk anemi, etc.), perifer nevritt.
Interaksjon. Når karbamazepin kombineres med difenin, kan nivået av sistnevnte i blodplasmaet øke på grunn av en forsinkelse i metabolismen. Difenin og fenobarbital reduserer nivået av karbamazepin i blodplasmaet ved å akselerere biotransformasjonen.
Nylig har det dukket opp en gruppe nye generasjonsmedisiner, spesielt lamotrigin, tiagabin, etc. De har en annen virkningsmekanisme, men den endelige effekten er å redusere nivået av sentralstimulerende midler ( glutaminsyre) eller akkumulering av hemmende mediatorer (GABA, glycin) i sentralnervesystemet. Tiagabine(gabitril) er, i motsetning til den irreversible blokkeren av GABA, dens funksjonelle blokker.
Lamotrigin blokkerer langvarig høyfrekvent utslipp av nevroner på samme måte som depakin og karbamazepin. Det antas at denne effekten er mediert av en undertrykkende effekt på spenningsstyrte natriumkanaler til nevroner og forlengelse av cellens refraktære periode. Lamotrigin hemmer frigjøringen av eksitatorisk glutaminsyre, noe som indikerer en mulig nevrobeskyttende effekt av dette stoffet. Lamotrigin absorberes godt når det tas oralt (både med og uten mat). Biotilgjengeligheten er nær 100 %. Serumkonsentrasjon oppnås 2-3 timer etter inntak av stoffet. Lamotrigin metaboliseres i leveren, hovedsakelig ved konjugering med glukuronsyre. Hovedmetabolitten, 2-N-konjugat av glukuronsyre, skilles ut i urinen.
Indikasjoner: former for epileptiske anfall som er resistente mot andre medikamenter, primært partiell, primær og sekundær generalisering, absensanfall, atonisk, Lennox-Gastaut syndrom.
Bivirkning allergiske reaksjoner i form hudutslett, angioødem, diplopi, tåkesyn, svimmelhet, døsighet, hodepine, i kombinasjon med valproat - plateepitel dermatitt.
Interaksjon difenin, fenobarbital og karbamazepin reduserer konsentrasjonen av lamotrigin. Valproat øker (opptil 2 eller flere ganger) konsentrasjonen av lamotrigin, tatt i betraktning den potensierende effekten av interaksjonen mellom lamotrigin og valproat, anbefales det å foreskrive en dose lamotrigin ikke høyere enn 250 mg/dag for å forhindre utvikling av bivirkninger.
Topiramat godt absorbert etter oral administrering (både med og uten mat). Maksimal konsentrasjon i blodplasma oppnås 2-4 timer etter administrering. Omtrent 15 % av legemidlet er bundet til plasmaproteiner. Bare en liten mengde topiramat metaboliseres i leveren, mens omtrent 80 % Legemidlet skilles ut uendret i urinen.
Farmakodynamikk Topiramat blokkerer spenningsavhengige membrannatriumkanaler og potenserer GABA-aktivitet ved ikke-benzodiazepin GABA-reseptorsteder. Blokkerer de tilsvarende typene glutamatreseptorer i den postsynaptiske membranen.
Indikasjoner: epilepsi (store tonisk-kloniske anfall, astatiske (fall) ved Lennox-Gastaut syndrom som tilleggsmedisin i tilfeller som er resistente mot andre legemidler).
Bivirkning ataksi, nedsatt konsentrasjon, forvirring, svimmelhet, tretthet, døsighet, parestesi, tankeforstyrrelser.