Resultatene av genetiske studier utført de siste årene indikerer at, til tross for forskjeller i klinisk bilde, retinitis pigmentosa, Stargardts sykdom, gulflekket fundus og aldersrelatert makuladegenerasjon er alleliske lidelser i ABCR-lokuset.
Bull's-eye-fenomenet sees oftalmoskopisk som et mørkt senter omgitt av en bred ring av hypopigmentering, vanligvis etterfulgt av en ring med hyperpigmentering. På FAG, med et typisk "bull's eye"-fenomen, mot en normal bakgrunn, avsløres soner med fravær av fluorescens eller hypofluorescens med synlige koriokapillærer. Histologisk er det en økning i mengden av pigment i den sentrale sonen av fundus, atrofi av det tilstøtende retinale pigmentepitelet og en kombinasjon av atrofi og hypertrofi av pigmentepitelet. Fraværet av fluorescens i makulaområdet forklares med akkumulering av lipofuscin i retinal pigmentepitelet, som er en skjerm for fluorescein. Lipofus-"cin svekker i tillegg den oksidative funksjonen til lysosomer og øker pH i retinale pigmentepitelceller, noe som fører til tap av deres membranintegritet.
Det er en sjelden form for gulflekket dystrofi uten endringer i makulærområdet. I dette tilfellet er flere gulaktige flekker av forskjellige former synlige mellom makulaen og ekvator: avrundet, ovalt, langstrakt, som kan slå seg sammen eller være plassert separat fra hverandre. Over tid kan fargen, formen og størrelsen på disse flekkene endre seg; bildet på FA endres også: områder med hyperfluorescens blir hypofluorescerende, noe som tilsvarer atrofi av retinalt pigmentepitel.
Hos alle pasienter med Stargardts sykdom påvises relative eller absolutte sentrale skotomer av ulik størrelse, avhengig av prosessens fordeling. Med gulflekket dystrofi kan synsfeltet være normalt i fravær av endringer i makulærområdet.
De fleste pasienter har en endring i fargesyn som deuteranopi, rød-grønn dyschromasi eller mer uttalt. Ved gulflekket dystrofi kan fargesynet være normalt.
Romlig kontrastfølsomhet i Stargardts dystrofi er betydelig endret i hele frekvensområdet med en betydelig nedgang i midtregionen og fullstendig fravær i området med høye romlige frekvenser - "kjegledystrofimønsteret". Kontrastfølsomhet er fraværende i den sentrale delen av netthinnen innen 6-10°.
I de innledende stadiene av Stargardts dystrofi og gulflekket dystrofi forblir ERG og EOG innenfor normalområdet, i avanserte stadier reduseres kjeglekomponentene i ERG og EOG-indikatorene blir subnormale. Lokal ERG er subnormal allerede i de tidlige stadiene av sykdommen og blir uregistrerbar etter hvert som sykdommen utvikler seg.
Differensialdiagnose av Stargardts sykdom bør utføres med dominant progressiv foveal dystrofi, kjegle-, kjegle- og stav-kjegledystrofi, juvenil retinoschisis, vitelliform makuladegenerasjon, ervervede legemiddeldystrofier (for eksempel med klorokin retinopati), med alvorlig toksikose av svangerskapet.
Stargardts makuladegenerasjon(Stargardts makuladystrofi, STGD) - den vanligste arvelige makuladegenerasjonen, dens forekomst er 1 av 10 000; sykdommen arves på en autosomal recessiv måte. De fleste tilfeller viser seg som en nedgang sentral visjon i begynnelsen av det andre tiåret av livet. Makulaatrofi utvikler seg vanligvis med gul-hvite flakavleiringer i nivå med retinalt pigmentepitel (RPE) i øyets bakre pol.
Avsetninger kan være runde, ovale, lune eller fiskelignende (pisciform). Den ovale sonen av makulær atrofi i de tidlige stadiene kan se ut som "smidd bronse". Imidlertid kan flassende avleiringer være fraværende tidlig i sykdommen, og makulaatrofi kan være den eneste abnormiteten; men som regel kommer innskudd senere. Et gulflekket fundus-mønster (fundus flavimaculatus, FFM) utvikler seg med utseendet av flassende avleiringer i fravær av makulaatrofi.
Og gulflekket fundus er forårsaket av mutasjoner av samme gen; begge typer endringer kan sees i samme familie. De fleste pasienter med gulflekket fundus utvikler deretter makulaatrofi.
Og kl Stargardts sykdom, og kl gulflekket fundus ved fluoresceinangiografi observeres en mørk eller okkult årehinne klassisk i tidlig fase. Dette skyldes overdreven akkumulering av lipofuscin av retinalpigmentepitelet, som et resultat av at fluorescensen til årehinnekapillærene blir screenet. Flokkulente retinale avleiringer i de tidlige stadiene av utviklingen på FA virker hypofluorescerende, men senere blir de hyperfluorescerende på grunn av atrofi av retinalt pigmentepitel.
For å bekrefte diagnosen, som et alternativ til FAG, utføres en autofluorescensstudie, som er basert på fiksering av fluorescensen til lipofuscin i retinalpigmentepitelet. Unormal akkumulering av lipofuscin, tilstedeværelsen av aktive og resorberbare flokkulente avleiringer og RPE-atrofi - kjennetegn oppdaget i studiet av autofluorescens. Hos barn med synshemming på grunn av makulær dysfunksjon og fravær av endringer i fundus er FAG fortsatt informativ; en upåfallende fenestrert defekt i midten av makulær sone eller en mørk årehinne bidrar til å bekrefte diagnosen.
På optisk koherenstomografi(OCT) avslører ofte et tap eller et uttalt brudd på arkitekturen til de ytre lagene av netthinnen i den sentrale sonen i makularegionen, med relativ bevaring av strukturen til den perifere sonen til makulaen.
Gul-hvite flakavleiringer på nivå med retinal pigmentepitelet i bakre pol.
Tidlig innsettende makulaatrofi.
b) elektrofysiologi. Elektrofysiologiske endringer ved Stargardts sykdom er variable. Et unormalt elektrookulogram (EOG) blir ofte registrert, noe som indikerer en generalisert dysfunksjon av retinalt pigmentepitel. Mønsterelektroretinogrammet (PERG) og det fokale elektroretinogrammet er vanligvis falmet eller markant redusert i amplitude, noe som tyder på makulær dysfunksjon. Ganzfeld-ERG på diagnosetidspunktet kan ikke endres (gruppe 1) eller indikere omfattende netthinneskade (gruppe 2 og 3):
Gruppe 1: alvorlige ERG-avvik med normal ganzfeld ERG.
Gruppe 2; i tillegg generalisert kjegledysfunksjon.
Gruppe 3: generalisert dysfunksjon av kjegler og stenger.
Disse gruppene er ikke avhengige av alderen på sykdomsutbruddet eller dens varighet; elektrofysiologiske grupper kan representere forskjellige fenotypiske undertyper og kan derfor være informative for å lage en prognose. Pasienter i den første gruppen har høyere synsskarphet, mer begrensede distribusjonsområder av flokkulente avleiringer og makulaatrofi; hos pasienter i den tredje gruppen er det en mer alvorlig reduksjon i synsskarphet, et større område med distribusjon av flokkulente avleiringer og total makulær atrofi.
i) Molekylær genetikk og patogenese. Patogenesen til Stargardts sykdom / gulflekket fundus er basert på mutasjoner i ABCA4-genet, som også forårsaker utvikling av retinitis pigmentosa og kjeglestavdystrofi. ABCA4 koder for et transmembran-kantprotein i skivene til de ytre segmentene av stengene og kjeglene, som er involvert i transporten av retinoider fra fotoreseptoren til retinalt pigmentepitel. En defekt i denne transporten fører til akkumulering av lipofuscinfluoroforen, A2E (N-retinyliden-N-retnylethanolamine) i retinalpigmentepitelet, som forårsaker dets død og fører til sekundær fotoreseptordegenerasjon.
Mer enn 500 varianter av ABCA4-sekvensen er beskrevet, som viser høy allelisk heterogenitet; som et resultat, forårsaker identifiseringen av den patogene sekvensen til et så stort (50 eksoner) polymorft gen betydelige vanskeligheter. Det kan trygt forutsies at nonsensmutasjoner som har en uttalt effekt på det kodede proteinet vil være patogene. Ved analyse av missense-mutasjoner oppstår det store vanskeligheter, siden slike sekvensvarianter ofte forekommer i kontrollprøver; som et resultat kan det være svært problematisk å bekrefte patogenisiteten til den identifiserte mutasjonen.
Direkte bekreftelse av patogenisitet kan bare oppnås ved funksjonell analyse av proteinet kodet av mutantgenet. Ved Stargardts sykdom oppdages oftest en mutasjon i ABCA4 Gly-1961Glu-genet; Ala1038Val-mutasjonen er også vanlig.
Det er ofte mulig å etablere en korrelasjon mellom type og kombinasjon av ABCA4-mutasjoner og alvorlighetsgraden av fenotypiske manifestasjoner. For eksempel forårsaker bialleliske nullmutasjoner vanligvis en kjeglestav-dystrofi-fenotype i stedet for Stargardt-sykdom. Variasjonen av fenotypiske endringer i netthinnen forklares av ulike kombinasjoner av ABCA4-mutasjoner som forekommer innenfor samme familie; det er sannsynlig at ytterligere modifiseringsgener eller miljøfaktorer også påvirker intrafamiliær variasjon.
Akkumulering av lipofuscin metabolske produkter, inkludert A2E, er observert i Stargardts sykdom og i ABCA4 knockout mus (abca4-/-); dette fører til dannelse av frie radikaler, frigjøring av pro-apoptotiske mitokondrielle proteiner og lysosom dysfunksjon. Som et resultat utvikler dysfunksjon og død av retinale pigmentepitelceller, noe som fører til død av fotoreseptorer.
A2E-syntese bremses når abca4-/-- mus plasseres i fullstendig mørke og akselereres når vitamin A tilsettes maten.Det virker rimelig å anbefale at pasienter med Stargardts sykdom unngår ekstra vitamin A-inntak og bruker mørkt. solbriller med UV-filtre. Vi anbefaler også en diett rik på antioksidanter som bremset fotoreseptordød i dyremodeller av retinal dystrofier. Syke barn kan trenge hjelp med nedsatt syn og pedagogisk støtte.
Risikoen for å få et sykt barn hos en pasient er 1 % (denne sannsynligheten øker dersom pasientens partner er hans nære slektning). Bærerfrekvensen av Stargardts sykdom er 1 av 50; Sjansen for at en partner er en asymptomatisk bærer av en patogen endret ABCA4-gensekvens er 1 av 50.
G) Lovende områder av terapi. Nye terapeutiske tilnærminger for behandling av Stargardts sykdom inkluderer legemidler som virker på ATP-avhengig transportmekanisme, og dermed akselerere ABCA4-avhengig retinoidtransport, eller bremse den visuelle syklusen ved å redusere A2E-produksjonen. Det kan være mer effektivt å direkte hemme de toksiske effektene av A2E. Det er utviklet legemidler som virker på hvert av disse tre områdene; trolig avholdes i nær fremtid kliniske studier på mennesker. Lignende legemidler kan være effektive i behandlingen av andre makuladegenerasjoner ledsaget av akkumulering av lipofuscin, slik som Bests sykdom.
Andre terapiveier inkluderer gentilskudd, celleterapi eller stamcelleterapier rettet mot å øke vekstfaktorer eller transplantere retinale pigmentepitelceller/fotoreseptorer. Celleterapi/stamcellekliniske studier vil sannsynligvis finne sted snart.
Fluorescerende angiografi; "mørk årehinne" og lekkasjepunkter er synlige.
Til sammenligning er et fotografi av fundus vist ovenfor.
Et karakteristisk bilde i studiet av autofluorescens av fundus, en unormal akkumulering av lipofuscin er sett,
aktive og resorberbare flokkulente avleiringer og RPE-atrofi.
Til sammenligning vises et fotografi av fundus (øverst).
Stargardt sykdom. Spektral optisk koherenstomografi (spektral domene optisk koherenstomografi - SD-OCT), det er et tap av arkitekturen til de ytre lagene av netthinnen i den sentrale sonen i makulaområdet, mens strukturen til netthinnen i de perifere sonene til makulaen er relativt bevart.
I sonen til den sentrale fossa er ødeleggelse av de ytre lagene av netthinnen synlig.
Definisjon
Stargardts sykdom (Stargardfs sykdom) er en degenerativ makulær sykdom, som er karakterisert ved tilstedeværelsen av separate, gule fiskeformede flekker på nivået av retinalt pigmentepitel. For tiden anses Stargardts sykdom (Stargardfs sykdom) og fundus flavimaculatus (gulflekket fundus) som varianter av samme sykdom. Begrepet fundus flavimaculatus brukes hovedsakelig når karakteristiske flekker oppstår, spredt over hele fundus. Når lokaliseringen av slike foci er begrenset til den bakre polen og prosessen er ledsaget av makulaatrofi, beskrives denne tilstanden som Stargardts sykdom.Epidemiologi og etiologi
Alder. Sykdommen manifesterer seg vanligvis i det første eller andre tiåret av livet.Gulv. Begge kjønn blir syke like hyppig.
Genetikk. Stargardts sykdom arves vanligvis på en autosomal recessiv måte, selv om tilfeller av dominant arv er beskrevet. Genet for autosomal recessiv Stargardts sykdom er lokalisert på kromosomet
1. Dette genet koder for det ATP-bindende transportproteinet (ABCR), som uttrykkes i de indre segmentene av stavene, men ikke i retinalt pigmentepitel. En homozygot mutasjon i genet (ASTP / ABC) forårsaker utseendet til fundus flavimaculatus.
Anamnese
Vanligvis henvises barn med Stargardts sykdom til øyelege på grunn av en gradvis synshemming som foreldrene merker eller som oppdages ved synsundersøkelser på skolen.Kliniske tegn
I de innledende stadiene av sykdommen endres synsstyrken lite, men i de senere stadiene reduseres den betydelig. Det eneste første kliniske tegnet kan være forsvinningen av fovealrefleksen. På et tidspunkt i sykdomsforløpet noteres utseendet av individuelle gulaktige "fiskelignende" flekker lokalisert på nivået av retinalpigmentepitelet. Guleflekken kan være involvert i prosessen eller forbli upåvirket (fig. 6-9, A, B). Med utviklingen av sykdommen blir den perifoveale spotting av retinal pigmentepitelet mer tydelig.Ris. 6-9. Stargardts sykdom.
A. Flere, isolerte, gule "fiskelignende" flekker (en slik flekk er vist i det forstørrede bildet) er lokalisert i nivå med retinalt pigmentepitel og er fordelt gjennom den bakre polen til venstre øye.
B. Bildet av fluorescein-angiogrammet viser en mørk bakgrunn av årehinnen, det er en "fenestrert" hyperfluorescens av flekker i makulærområdet og endringer i retinalt pigmentepitel. (Retina Slide Collection, Wills Eye Hospital. Philadelphia, Pennsylvania, satt sammen av Dr Tamara Vrabec og Or Gordon Byrnes.)
Ris. 6-10. Stargardts sykdom.
A. Avansert Stargardt sykdom med smidd bronse makula.
B. Det tilsvarende fluorescein-angiogrammet viser en sentral sone med hypofluorescens (akkumulering av retinal pigmentepitel) omgitt av en ring av hyperfluorescens (atrofi av retinal pigment epitel). Det er en mørk eller "stille" årehinne (fluorescensblokkade).
B. Stargardts sykdom med et oksemønster i guleflekken. Sammenlign med fig. 6-5, D. Utseendet til "smidd bronse" i makulaen er notert (forstørret bilde). (Reprodusert med tillatelse fra Dr. Eric Shakin og Retina Slide Collection. Wills Eye Hospital. Philadelphia. Pennsylvania, satt sammen av Dr. Tamara Vrabec og Dr. Gordon Byrnes.)
Ris. 6-11. Stargardts sykdom.
A. Alvorlig geografisk tap av retinalt pigmentepitel i den sentrale makulære regionen hos en pasient med avansert Stargardts sykdom. Synsstyrken ble redusert til 20/200.
B. På det tilsvarende fluorescein-angiogrammet observeres ujevnt lokaliserte soner med hypofluorescens og hyperfluorescens, med en klar kant av hyperfluorescens i området med geografisk atrofi av retinal pigmentepitel. Utenfor makulaen er en mørk årehinne tydelig synlig.
Ris. 6-12. Stargardfs sykdom, elektronmikrograf. Et elektronmikrografi viser forstørrede retinale pigmentepitelceller på grunn av intracellulær akkumulering av en lipofuscinlignende substans. (Publisert med tillatelse fra Dr. Ralph Eagle. Wills Eye Hospital. Philadelphia, Pennsylvania.)
Det kan være atrofi av pigmentepitelet i form av et "bull's eye", spesielt merkbart ved fluoresceinangiografi. I det avanserte stadiet av sykdommen får makula det klassiske utseendet til "smidd bronse" på grunn av atrofi av retinal pigmentepitel i sentrale avdelinger(Fig. 6-10, A-B og 6-11, A, B). Histopatologisk undersøkelse i cellene i retinalt pigmentepitel avslører en opphopning av patologisk lipofyscinlignende substans (fig. 6-12).
Differensialdiagnose
Kjegledystrofi. Redusert syn observeres med et normalt bilde av fundus hos et barn.Bull's-eye makulopati. Slike endringer skjer med den toksiske effekten av klorokin. Battens sykdom, en godartet konsentrisk ringformet makuladegenerasjon.
Diagnostikk
Synsfelt. Sentralskotom oppstår vanligvis, men parasentral skotom og ringformet skotom kan også forekomme, spesielt i de tidlige stadiene av sykdommen.Fargesyn. Det er en liten dyschromatopsi for røde og grønne farger.
Mørk adaptometri. Mørketilpasning går sakte.
Fluorescerende angiografi. Funksjoner som bidrar til å bekrefte en diagnose av Stargardfs sykdom inkluderer en mørk eller "stille" årehinne; uregelmessig formede, asymmetriske hyperfluorescerende flekker som ikke samsvarer nøyaktig med oftalmologisk synlige flekker; og hyperfluorescens ("fenestrert" defekt) i form av "bull's eye" i makulaen.
Elektroretinografi. Vanligvis normalt, men kan reduseres med en økning i antall perifere lesjoner og spredning av atrofi.
Elektrookulografi: som regel litt endret.
Prognose og behandling
De fleste pasienter opprettholder et gjennomsnittlig nivå av synsskarphet (fra 20/70 til 20/200), iht. i det minste på det ene øyet. Med Stargardts sykdom effektiv behandling eksisterer ikke.S.E. Avetisova, V.K. Surguch
STARGARDT DYSTROFI: KLINIKK, DIAGNOSE, BEHANDLING
I.V. Zolnikova, E.V. Rogatin
Federal State Institution Moscow Research Institute of Eye Diseases. Helmholtz Rosmedtekhnologii
Kontakter: Inna Vladimirovna Zolnikova [e-postbeskyttet]
Terapeuter er godt klar over de oftalmiske manifestasjonene av slike vanlige sykdommer i befolkningen som arteriell hypertensjon og diabetes- hypertensiv og diabetisk retinopati. Samtidig skjer det i praksis når endringer i fundus forårsaker vanskeligheter med å stille en diagnose, selv for øyeleger som har spesialisert seg på diagnostisering og behandling av netthinnesykdommer. Arvelig retinopati er ikke godt kjent for klinikere. Nedenfor er aktuell informasjon om patogenesen, diagnosen og den kliniske presentasjonen av Stargardts dystrofi, en av de godt studerte arvelige sykdommer i netthinnen. De foreslåtte dataene fungerer som forutsetninger for utvikling av nye evidensbaserte behandlinger med bevist effekt.
Nøkkelord: Stargardts dystrofi, gulflekket fundus, fargeoppfatning, elektroretinografi, genetisk diagnose, patogenese, behandling
STARGARDT'S DYSTROFI: KLINISK BILDE, DIAGNOSE, BEHANDLING
I.V. Zolnikova, E.V. Rogatina
Hemholtz Moskva forskningsinstitutt for øyesykdommer, russisk byrå for medisinsk teknologi
Terapeuter er godt kjent med de oftalmologiske presentasjonene av vanlige sykdommer, som essensiell hypertensjon og diabetes mellitus, nemlig: hypertensiv og diabetisk retinopati. Samtidig i praksis møter selv øyeleger som spesialiserer seg på diagnostisering og behandling av sykdommer i netthinnen, inn i de diagnostiske problemene forbundet med endringer i øyebunnen. Klinikere er utilstrekkelig kjent med arvelige retinopatier. Artikkelen gir en oppdatering om patogenesen, diagnosen og kliniske presentasjonene av Stargardts dystrofi, en av de godt studerte, arvelige netthinnesykdommene. De foreslåtte dataene er forutsetninger for utvikling av nye begrunnede behandlingstilbud med dokumentert effektivitet.
Stikkord: Stargardts dystrofi, fundus flavimaculatus, kromatisk sensitivitet, elektroretinografi, genetisk diagnose, patogenese, behandling
Stargardts dystrofi ble først beskrevet av den tyske øyelegen K. Stargardt i 1909 som en progressiv makuladegenerasjon arvet på en autosomal recessiv måte. Begrepet fundus flavimaculatus - "gulflekket fundus" - ble foreslått i 1962 av den sveitsiske øyelegen A. Francescetti, som beskrev spesiell form denne sykdommen, der gule polymorfe foci er diffust spredt over hele den bakre polen av fundus. Makuladegenerasjon oppdages bare hos 50% av pasientene; i de fleste tilfeller viser sykdommen seg over 25 år. Stargardts dystrofi og fundus flavimaculatus anses nå for å være 2 distinkte fenotyper i sykdomskontinuumet, dvs. de er én nosologisk enhet, noe som bekreftes av molekylærgenetiske studier. Forekomsten av sykdommen, ifølge noen forfattere, er 1:10 000. Stargardts dystrofi refererer til sykdommer i retinalt pigmentepitel og fotoreseptorer.
Etiologi
Oppdagelser innen molekylærgenetikk har ført til identifisering av det etiologiske genet (STR01, ABCA4, tidligere ABCL, lokalisert på 1p21-p13), mutasjoner som fører til fremveksten av en autosomal recessiv form for Stargardts dystrofi og en gul- flekket fundus. sjelden form dystrofi med en autosomal dominant type arv skyldes mutasjoner i EJUA4-genet (6sep ^ 14).
Patogenese
ABCA4-proteinet tilhører ABC-transportørfamilien og er et retinospesifikt (retinalspesifikt) membranprotein som uttrykkes i skivene til de ytre segmentene av stav- og kjeglefotoreseptorene.
Som et resultat av fototransduksjon - en elektrokjemisk prosess som forårsaker en visuell følelse - er transretinal i en fri tilstand i fosfolipidmiljøet til fotoreseptoren
membran og må raskt fjernes fra fotoreseptormembranen på disken. I fravær av eller defekt ABCA4-protein i Stargardts dystrofi, skjer ikke slik fjerning; tvert imot akkumuleres fototoksiske metabolitter av N-ret-PE retinal og dets derivat A2E i det intradiskale rommet. Til tross for at ABCA4-proteinet er en struktur av både kjegle- og stavfotoreseptorer, er de største kliniske og funksjonelle manifestasjonene av sykdommen karakteristiske for den sentrale netthinnen, hvor kjegler er lokalisert, som bestemmer synsskarphet.
I følge J. Sparrow, uttrykt av ham i 2003, er utviklingen av dystrofi i makularegionen assosiert med en høy fysiologisk konsentrasjon av retinal, noe som gjenspeiler en høy tetthet av kjeglefotoreseptorer i foveolus. En stor funksjonell belastning med et defekt ABCR-protein kan føre til en økning i konsentrasjonen av det fototoksiske retinale derivatet A2E i makularegionen. Anta at alvorlighetsgraden av sykdommen korrelerer med den gjenværende aktiviteten til ABCR-proteinet.
Mer enn 400 mutasjoner av ABCA4-genet er kjent, hvorav de fleste er missense-mutasjoner i svært konserverte aminosyresekvenser.
Klinikk for Stargardt dystrofi og gulflekket fundus
Stargardts dystrofi diagnostiseres vanligvis i det første eller andre tiåret av livet.
Oftalmoskopisk bilde
Avhengig av fenotypen er Stargardts dystrofi preget av 2 hovedtrekk: endringer i makularegionen (makuladegenerasjon) og gule flekker, hvis natur og lokalisering er varierende.
makuladegenerasjon. Hos alle pasienter med klager på nedsatt sentralsyn, oppdages symmetriske endringer i makulaen: fra utvidelse av makularefleksen med delikat pigmentgranularitet til alvorlig atrofi av makulaområdet. På det første stadiet endringer i makula kan være fraværende eller begrenset til omfordeling av pigment. Med progresjonen av dystrofiske forandringer oppstår grov dispigmentering: opphopning av pigmentklumper i noen områder og fokale defekter (atrofi) av retinalt pigmentepitel (RPE) i andre, som kan se ut som flekker i makulaområdet eller som et "bull's eye" "mønster. I de avanserte stadiene av sykdommen i makularegionen kan en spesiell karakter av lysrefleksjon observeres oftalmoskopisk, noe som gir inntrykk av "smidd bronse". Terminaltrinn sykdommer (ved fylte 30 år og senere, avhengig av alderen på utbruddstidspunktet) er preget av atrofi av RPE, det koriokapillære laget av årehinnen og nevroretina i makularegionen
sti. Temporal avfarging av synsnerven, ofte beskrevet av øyeleger i delvise atrofier av synsnerven, er karakteristisk for Stargardts dystrofi og er sekundær. Kaliberet til fartøyene forblir som regel normalt; med omfattende områder med perifer korioretinal atrofi, er innsnevring av retinalkarene mulig.
Gule flekker. Et trekk ved fundus er gulaktige flekker, som kan være lokalisert rundt fovea, begrenset til makulærområdet, eller okkupere hele den bakre polen innenfor vaskulære arkadene (se figur), eller strekke seg opp til ekvator. Flekkstørrelser varierer fra 100 til 200 µm, grenser har varierende grader klarhet. Etter hvert som sykdommen utvikler seg, strekker flekkene seg til ekvator. øyeeplet Når antallet øker, kan de slå seg sammen og forsvinne, og etterlate områder med atrofi av RPE og choriocapillaries.
Fundus av øyet i den sentrale formen av Stargardts dystrofi: a - degenerative endringer i midten av makulærområdet, pigmentering; hvit-gule flekker er visualisert innenfor makulaområdet; b - dystrofiske endringer i makulærområdet er omgitt av en omfattende sone med hvit-gul flekker, som strekker seg opp til de vaskulære arkadene
Gulflekket fundus manifesterer seg hos voksne i fravær av forandringer i makulaområdet, kan være asymptomatisk og være et tilfeldig funn oppdaget under en oftalmologisk undersøkelse. Synsskarphet og fargeoppfatning endres bare med endringer i makulaområdet.
Først kliniske tegn er bilaterale hvit-gule flekker med utydelige grenser i nivå med RPE i bakre pol og i midtperiferien. Flekker funnet på et tidlig tidspunkt har klare grenser og ligger nærmere sentrum. De er runde, ovale, lineære, gjennomskinnelige eller i form av en fiskehale. Med progresjon dukker det opp nye flekker, nærmere øyeeplets ekvator, og de gamle får mer uskarpe grenser og en sammenflytende karakter. I noen tilfeller utvikles "geografisk" atrofi. Med sykdommens progressive natur øker antallet perifere flekker og atrofiske endringer i makularegionen vises, som blir mer omfattende og klart begrenset.
Klassifisering
Hovedklassifiseringen er foreslått av K. Noble og R. Carr, klassifisering etter trinn - T. Aaberg og G. Fishman. K. Noble og R. Carr (1979) skiller 3 varianter av det oftalmoskopiske bildet av Stargardts dystrofi (makula degenerasjon uten gule flekker, makuladegenerasjon med parafoveale gule flekker, macula degenerasjon med diffuse gule flekker) og diffuse gule flekker uten makuladegenerasjon (gul flekker) flekket fundus eller fundus flavimaculatus).
Synsskarphet. Det første symptomet på Stargardts dystrofi er en ukorrigert reduksjon i synsskarphet, først gradvis til 0,5, og deretter raskt til 0,1-0,05. Lav synsskarphet samsvarer kanskje ikke med alvorlighetsgraden av endringer i fundus slik at barnet kan mistenkes for simulering.
Fargesyn. Fargesynssvikt forekommer i tidlige stadier utvikling av dystrofi, i de tidlige stadiene av sykdommen. Til tross for at barn i alderen 7-8 år sjelden klager over nedsatt fargesyn, kan det oppdages tidligere enn en reduksjon i synsskarphet og et brudd på kontrastfølsomheten, som er et viktig kriterium. første diagnose. Oppfatningen av de røde og grønne delene av spekteret er svekket av typen rødgrønn dyskromasi og oppdages ved hjelp av polykromatiske tabeller av Rabkin-typen for ervervede lidelser, Ishihara-tabeller, Yustova-tabeller og andre metoder for å studere fargesyn (for eksempel, Farnsworth-testen med 100 fargetoner). Studiet av topografien til et brudd på fargefølsomheten er mulig ved hjelp av datateknologi (fargecampimetri), som lar deg evaluere forskjellige deler av det sentrale synsfeltet.
Topografien til kontrastfølsomhet studeres ved å bruke akromatiske stimuli mørkere og lysere enn bakgrunnen - av-på-aktivitet av kjeglesystemet ("Offon"-programmet, utviklet i samarbeid med det vitenskapelige og medisinske selskapet MBN, RF)
I det innledende stadiet reduseres kontrastfølsomheten i større grad av en stimulus som er lysere enn bakgrunnen, etterfulgt av en reduksjon av en stimulus mørkere enn bakgrunnen, noe som indikerer den primære lesjonen av lyskanalene i retinalkjeglesystemet. Topografisk vises endringene i sonen 1° fra midten, i mindre grad 5° fra fikseringspunktet. I de avanserte stadiene av sykdommen, med en kombinasjon av dystrofi i de sentrale seksjonene med perifer lokalisering, reduseres kontrast og fargefølsomhet i sonene 1, 5 og 10 °.
Romlig kontrastfølsomhet (vurdert ved hjelp av dataprogram"Zebra", "Astroinform", RF) med Stargardts dystrofi er redusert i området for middels og høy pro-
merkelige frekvenser i de tidlige stadiene og er fraværende ved disse frekvensene (ved bruk av akromatisk og farge - rød, grønn og blå - gitter) i sene stadier sykdommer; den er bevart ved lave frekvenser.
Perimetri. Når man undersøker synsfeltet og lysfølsomheten hos pasienter med Stargardts sykdom, avsløres en reduksjon i lysfølsomhet, relative eller absolutte sentrale scotomer av forskjellige størrelser, avhengig av spredningen av prosessen i makularegionen. Med fundus flavimaculatus kan det hende at synsfeltet ikke endres, spesielt i de første 2 tiårene av livet. Fraværet av fungerende kjegler i foveolus fører til fremkomsten av et nytt foretrukket fikseringslokus, oppdaget ved mikroperimetri ved bruk av et skanningslaseroftalmoskop (SLO).
Elektroretinografiske symptomer
Elektroretinografi (ERG) lar deg objektivt vurdere netthinnens funksjon og identifisere ulike alternativer dystrofi / dysfunksjon - makulær og generalisert kjegle. For å vurdere funksjonen til det makulære området av netthinnen, anbefales multifokal eller makulær lokal elektroretinografi. Multifocal ERG er en ny høyteknologisk metode for å vurdere topografien til den bioelektriske aktiviteten til makulaområdet, paramakulære deler av netthinnen, parasentrale områder av netthinnen og dens midtre periferi.
Ved registrering av makulær ERG (M-ERG) er biopotensialet i makulærområdet subnormalt allerede i startstadiet I av Stargardts dystrofi. Også, i stadier I-II av Stargardts sykdom, avsløres en større grad av hemming av kjeglekomponentene i ERG sammenlignet med stavene. Etter hvert som prosessen skrider frem, reduseres M-ERG-indikatorene, opp til fullstendig forsvinning.
I studiet av topografien til bioelektrisk aktivitet ved metoden for multifokal ERG hos pasienter med Stargardts dystrofi, en reduksjon eller fullstendig fravær respons i det sentrale området av netthinnen samtidig som amplituden og latensen til bioelektriske responser i de perifere ringene opprettholdes. I det avanserte stadiet av Stargardts dystrofi var det mangel på respons i makularegionen innenfor de sentrale 10° og en nedgang i den i de parasentrale regionene (17-30°), som ble ledsaget av en økning i responslatensen på N1- og P1-komponentene i disse sonene. Ved bruk av SLO for å kontrollere blikkfiksering med en stimulus med en radius på 12° i Stargardts dystrofi, ble lignende data oppnådd.
PÅ I-II stadier sykdom generell ERG er normal. Med progresjon, amplituden til den totale ERG
avtar. I følge R. Itabashi et al.
Nedgangen i ulike komponenter av ERG skjer i samsvar med sykdomsstadiet.
En subnormal stavrespons registreres med en blandet form av Stargardts dystrofi / fundus flavimaculatus. I de senere stadiene reduseres amplituden til både fotopiske og skotopiske ERG-er. J.D. Armstrong et al. i løpet av en retrospektiv studie ble det funnet en reduksjon i kjegle-ERG hos 5,4 % av pasientene med den sentrale formen av Stargardts dystrofi og avslørte ikke en reduksjon i stav-ERG hos denne pasientgruppen. Hos pasienter med gulflekket fundus ble det funnet en reduksjon i stav-ERG hos 21,1 %, fotopisk ERG – hos 32,4 %, mens graden av ERG-reduksjon korrelerte med sykdommens varighet.
patohistologi
Det viktigste patohistologiske tegnet på den gule prikken fundus er overdreven akkumulering av materiale i RPE-cellene, som i sine egenskaper tilsvarer lipofuscin. I RPE er lipofuscin et ufordøyd nedbrytningsderivat av det ytre segmentet av fotoreseptorer. Lysmikroskopi av RPE avslører apikal forskyvning av melaningranulat assosiert med akkumulering av store intracellulære vakuoler som inneholder PAS-positive granuler.
Den moderne metoden for autofluorescens har funnet veien til å evaluere hypo- og hyperfluorescens og brukes til å bekrefte diagnosen Stargardts dystrofi, spesielt forekomsten av pigmentepitelforandringer. Akkumulering av lipofuscin er dokumentert hos en pasient med en autosomal dominant form av sykdommen.
Fluorescein angiografi
Fluorescein angiografi avslører en triade av funksjoner: okseøye makulopati, gulflekkede foci og koroidal stillhet.
Molekylærgenetisk diagnose av Stargardts dystrofi
Mer enn 400 mutasjoner i ABCR-genet fører til ulike kliniske og funksjonelle manifestasjoner av Stargardts dystrofi.
Differensialdiagnose og prognose for Stargardts dystrofi
Det er nødvendig å skille mellom Stargards dystrofi, sykdommer i makulærområdet (kjegle- og kjeglestavdystrofi, juvenil retinoschisis, makulitt, toksisk og sekundær (postinflammatorisk) makulopati, samt achromatopsi og amblyopi) og sykdommer hos "flekkete" retina"-gruppen (dominerende drusen, hvit prikk retinitt,
hvitprikket fundus, flekket netthinne av Kando-ri, Biettis krystallinske dystrofi, oksalose).
Synsskarphet i sentral form (Stargardts dystrofi) hos 90 % av pasientene synker til 0,1 ved 20-årsalderen, til 0,05 ved 40-50-årsalderen, til 0,01-0,02 ved 60-70-årsalderen. Funksjonene til den perifere netthinnen er som regel bevart hos de fleste pasienter gjennom hele livet, til tross for lav synsskarphet. Prognosen for gulflekket fundus er relativt gunstig. Symptomer kan ikke vises på mange år med mindre flekker vises i fovea eller "geografisk" atrofi utvikler seg.
effektiv metode behandling av Stargardt dystrofi eksisterer ennå ikke, men det jobbes intensivt i denne retningen. Vitenskapelig forskning i eksperiment og klinikk.
I Stargardts dystrofi er den fototoksiske effekten av retinale derivater som akkumuleres i RPE og fotoreseptorer bevist. Derfor gjør den modifiserende rollen til den "riktige" belysningen av netthinnen med naturlig lys, etablert på eksperimentelle modeller, det mulig å anbefale spesielle lysfiltre for pasienter som forhindrer penetrasjon av kortbølgestråler i den synlige delen av spekteret og ultrafiolett. Lysfiltre øker kontrasten i bildet og reduserer fotofobi – et sjeldent symptom ved Stargardts dystrofi. Både lysfiltre og optiske instrumenter og elektroniske enheter, systemisk brukt for dårlig syn, kan forbedre livskvaliteten til mange pasienter betydelig.
Data om effektiviteten til mange av behandlingene som brukes er svært knappe. Det antas at antioksidanter bremser peroksidasjonsprosessene, som er den patogenetiske koblingen til Stargardts dystrofi. Noen forfattere regner med utseendet i nær fremtid av farmakologiske preparater som fører til en økning i tilgangen av oksygen til intracellulære strukturer uten å forbedre prosessene med frie radikaler syntese.
Ifølge en rekke forskere, en positiv terapeutisk effekt i de fleste pasienter med manifesting tidlige datoer retinal dystrofi gir retinalamin. Retinalamin tilhører gruppen av peptidbioregulatorer (cytomediner) og er et kompleks av polypeptider isolert fra netthinnen til storfe. Den nøyaktige virkningsmekanismen til retinalamin er ukjent. Det antas at det stimulerer funksjonen til de cellulære elementene i netthinnen, forbedrer den funksjonelle interaksjonen mellom RPE og de ytre segmentene av fotoreseptorer, etc.
Bruken av dokosaheksaensyre (DHA) er svært lovende. Munn-
Det har blitt funnet at LOYL4-proteinet, hvis genmutasjoner finnes i den dominerende formen av Stargardts dystrofi, er strukturelt lik enzymet som er involvert i biosyntesen av denne syren. BNL i menneskekroppen syntetiseres fra forløpere i en liten mengde, som kanskje ikke er nok for normal funksjon av netthinnen. I denne forbindelse foreslås det å bruke BNA i skjemaet biologisk tilsetningsstoff for behandling av Stargardts dystrofi, som det fortsatt finnes isolerte rapporter om i litteraturen.
Noen forfattere vurderer fenretinid lovende stoff i behandlingen av Stargardts dystrofi og gule prikker fundus, hvis virkning er rettet mot å redusere syntesen av retinyliden-fosfatidyletanolamin og L2E, er imidlertid bruksbegrensningen forbundet med dens teratogene egenskaper.
Som en lovende behandling for Stargardts dystrofi, som kan introduseres i klinisk praksis i det neste tiåret vurderes genterapi.
LITTERATUR
1. Stargardt K. Uber familiare, progressiv Degeneration in der Makulagegend des Auges. Graefes Arch Ophthalmol 1909;71:534-50.
2. Francchetti A. Ueber tapeto-retinale degenerationen i kindesalter. I: von H.
Sautter, redaktør. Entwicklung und Fortschritt in der Augenheilkunde. Stuttgart: Ferdinand Enke Vrlag, 1963; s. 170-220.
3. Blacharski PA Fundus Flavimaculatus. I: D.A. Newsome, redaktør. Netthinnedystrofier og degenerasjoner. New Ybrk: Raven Press, 1988; s. 135-59.
4. Noble K.G., Carr R.E. Stargardts sykdom og fundus flavimaculatus. Arch Ophthalmol 1979;97:1281-5.
5. Bjørk D. Stargardt sykdom. I: J. Heckenlively, G. Arden, redaktører. Prinsipper og praksis for klinisk elektrofysiologi av syn. 2. utg. London: The MIT Press, 2006; r.727-34.
6. Allikmets R., Shroyer N., Singh N., et al. Mutasjon av Stargardt sykdomsgenet (ABCR) i aldersrelatert makuladegenerasjon. Science 1997;277:1805-7.
7. Stone E.M., Nichols B.E., Kimura A.E. et
al. Kliniske trekk ved en Stargardt-lignende dominant progressiv makulær dystrofi med genetisk kobling til kromosom 6q. Arch Ophthalmol 1994;112:765-72.
8. Ostrovsky MA Molekylære mekanismer den skadelige effekten av lys på øyets strukturer. I boken: Klinisk fysiologi syn. 3. utg. Ed. ER. Shamshino-hyl. M.: MBN, 2006; s. 109-21.
9 Sparrow J.R. Terapi for makuladegenerasjon: innsikt fra akne. Procl Nat Acad Vis Sci 2003;100:4353-4.
10. Aaberg T.M. Stargardts sykdom og fundus flacimaculatus: evaluering av morfologisk progresjon og intrafamiliær sameksistens. Trans Am Ophthalmol Soc 1986; 84:453-87.
11. Fishman GA Fundus flavimaculatus.
En klinisk klassifisering. Arch Ophthalmol 1976;94:2061-7.
12. Kansky D. Klinisk oftalmologi: en systematisk tilnærming. Per. fra engelsk. 2. utg. Ed. V.P. Ericheva. Wroclaw: Elsevier Urban & Partner, 2009.
13. Zolnikova I.V., Rogatina E.V., Orlovskaya L.S. Multifokal, makulær og mønster ERG i Bests vitelliform makuladegenerasjon. Ophthalmology 2006;(3):29-36.
14. Itabashi R., Katsumi O., Mehta M.C., et al. Stargardts sykdom/fundus flavimaculatus: psykofysiske og elektrofysiologiske resultater. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1993;231:555-62.
15. Deutman A.F. De arvelige dystrofiene i øyets bakre pol. Assen, Nederland: Van Gorcum, 1971.
16. Bogoslovsky A.I., Katsnelson L.A., Milyavskaya T.I. og annen klinikk, diagnostisering og behandling av arvelig ungdommelig makuladegenerasjon. Nyheter om medisin og medisinsk teknologi. M., 1974; nr. 28, 26 s.
17. Zolnikova I.V., Karlova I.Z., Rogatina E.V. Makula og multifokal ERG ved diagnostisering av Stargardts dystrofi. Bulletin of Ophthalmology 2009;125:41-6.
18. Shamshinova A.M., Govardovsky V.I., Golubtsov K.V. Lokal elektroretinografi i klinikken for øyesykdommer. Bulletin of Ophthalmology 1989;105:47-9.
19. Shcherbatova O.I. Arvelige dystrofier i makulærområdet. I: Arvelige og medfødte sykdommer i netthinnen og synsnerven. Ed. ER. Shamshinova. M.: Medisin, 2001; c. 209-29.
20. Rudolf G., Behmann M., Berninger T. et al. Topografisk kartlegging av netthinnefunksjon ved bruk av et skanningslaser oftalmoskop og m-sekvens. Bulletin of Ophthalmology 2001;114:32-5.
21. Kretschmann U., Seeliger M., Ruether
K. et al. Romlig kjeglefordeling ved sykdommer i den bakre polen, bestemt ved multifokal elektroretinografi. Vision Res 1998;38:3817-28.
22. LaChapelle P., Little J. M., Roy M. S.
Elektroretinogrammet ved Stargardts sykdom og fundus flavimaculatus. Doc Ophthalmol 1990;73:395-404.
23. Armstrong J.D., Meyer D, Xu S, Elfervig JL. Langtidsoppfølging av Stargardts sykdom og fundus flavimaculatus Ophthalmology 1998;105:448-57.
24. Eagle R.C. Jr., Lucier A.C., Bernandino V.B. Jr., Yanoff M. Retinal pigment epiteliale abnormiteter i fundus flavimaculatus. Ophthalmology 1980;87:1189-200.
25 Holz F.G. Autofluorescensavbildning av makula. Ophthalmology 2001;8:10-8.
26. Lenassi E., Jarc-Vidmar M., Glavac D., Hawlina M. Mønsterelektroretinografi av større stimulusfeltstørrelse og spektral-domene optisk koherenstomografi hos pasienter med Stargardt sykdom. BrJ Ophthalmol 2009;93:1600-5.
27. Koskas G., Koskas F., Zurdan A. Kompleks patologiøyefundus. Farget atlas. M.: Praktisk medisin, 2007.
28. Egorova T.S. Lavt syn hos barn, metoder og metoder for korrigering. I: Visuelle funksjoner og deres korreksjon hos barn. Under. utg. E. Avetisova, T. Kashchenko, A. M. Shamshinova. M.: Medisin, 2005; s.14-38.
29. Dufier J.L. Tidlige terapeutiske forsøk for retinitis pigmentosa. Bull Acad Natl Med 2003;187:1685-92.
30. Rasjonell farmakoterapi i oftalmologi: En veiledning for praktiserende leger. Under totalt utg. EA. Egorova. M.: Littera, 2004.
31. MacDonald I., Hebert M., Yau R. et al.
Effekt av dokosaheksaensyretilskudd på retinal funksjon hos en pasient med autosomal dominant Stargardt-lignende retinal dystrofi. BrJ Ophthalmol 2004;88:305-6.