På 70-tallet ble det oppdaget at når konvensjonelt heparin depolymeriseres, reduseres dets evne til å forlenge APTT naturlig, mens evnen til å inaktivere faktor Xa forblir intakt. Ytterligere studier viste at heparinmolekyler som inneholder mindre enn 18 sakkaridrester (molekylvekt mindre enn 5400 D) ikke påvirker inaktiveringen av trombin av antitrombin III, men beholder evnen til å katalysere inaktiveringen av faktor Xa. Minst 24 sakkariderester må være tilstede i heparinmolekylet (tilsvarende en molekylvekt på ca. 7200 D) slik at det kan akselerere inaktiveringen av trombin med antitrombin III.
Med andre ord, lavmolekylære fraksjoner av heparin (molekylvekt mindre enn 7000 D) har evnen til å nøytralisere kun faktor Xa, uten å endre aktiviteten til trombin (dvs. faktor Pa).
Gitt plasseringen av trombin og faktor Xa i "koagulasjonskaskaden", kan det forventes at, i samsvar med den forsterkende mekanismen, vil dannelsen av ett molekyl av faktor Xa føre til dannelsen av mange trombinmolekyler. Det følger at for å hemme blodkoagulasjonsprosessen på stadiet av faktor Xa-dannelse, kreves det betydelig mindre heparin enn på stadiet med trombindannelse. Beregninger viser at binding av 1 enhet faktor Xa av antitrombin forhindrer dannelsen av 50 enheter trombin.
Den antitrombotiske (antikoagulerende) effekten av antitrombin III, som studier har vist, avhenger i større grad av dets evne til å hemme aktiviteten til faktor Xa enn av evnen til å inaktivere trombin. Derfor bør den antitrombotiske effekten av lav- og høymolekylære heparinfraksjoner teoretisk sett være den samme hvis de like mye katalyserer inaktiveringen av faktor Xa med antitrombin III. Med samme antitrombotiske aktivitet har lavmolekylære fraksjoner av heparin en rekke fordeler i forhold til høymolekylære fraksjoner. På grunn av disse fordelene har lavmolekylære hepariner blitt ganske utbredt de siste årene.
I andre halvdel av 80-tallet opprettet flere farmasøytiske selskaper ulike rusmidler lavmolekylære hepariner. Hepariner med lav molekylvekt brukes til å produsere ulike metoder enzymatisk eller kjemisk depolymerisering av konvensjonelt heparin, som uunngåelig er ledsaget av dets delvise desulfatering, og dermed en reduksjon i antikoagulerende aktivitet.
Farmasøytiske preparater av lavmolekylære hepariner har en molekylvekt fra 3400 til 6500 D (tabell 11).
Tabell 11 Sammenlignende egenskaper lavmolekylære hepariner*
| Legemiddel (produsent, land) | Proprietært navn | Molekylvekt, D | Aktivitetsforhold mot faktor Hai og mot faktor IIa | Tl/2, min |
| Ardeparin ("Wyeth-Ayerst", USA) | Normiflo | 2,0:1 | ||
| Dalteparin ("Kabi"), Sverige) | Fragmin | 2,0:1 | 119-139 | |
| Nadroparin (Sanofi, Frankrike) | Fraxiparia | 3,2:1 | 132-162 | |
| Parnaparin ("Alfa Wassermann", Italia) | 2,4:1 | ? | ||
| Reviparin (Knoll, Tyskland) | Klivarin | 3,5:1 | ? | |
| Sandoparin (Sandoz, Sveits) | ? | ? | ||
| Tinzaparin (Novo Nordisk, Danmark) | Logiparin | 1,9:1 | ||
| Enoxaparin (Rhone-Poulenc Rorer, Frankrike | Clexane Lovenox | 3,7:1 | 129-180 |
* Litteraturdata om molekylvekten og den biologiske aktiviteten til forskjellige lavmolekylære hepariner er motstridende (se for eksempel J. Hirsh og M. Levine, 1992, 1994 og S. He.in.es og J. Bussey, 1995, samt informasjonsmateriell fra farmasøytiske produsenter)
? - det er ingen informasjon i litteraturen.
Med forskjellig molekylvekt skiller lavmolekylære heparinpreparater seg fra hverandre i deres nøytraliserende aktivitet mot faktor Xa og trombin (dvs. faktor Pa), noe som gjør det vanskelig å sammenligne deres antikoagulerende aktivitet. Derfor er dosen av lavmolekylære hepariner ofte uttrykt i konvensjonelle enheter tatt i bruk av den farmasøytiske produsenten. I tillegg skiller lavmolekylære hepariner seg i forholdet mellom aktivitet mot faktor Xa og mot faktor Pa. Mens vanlig heparin har et aktivitetsforhold på 1:1 mot faktor Xa til faktor Pa, varierer det for lavmolekylære hepariner fra 4:1 til 2:1. Til Internasjonal standard for lavmolekylære hepariner er aktiviteten mot faktor Xa bestemt til å være 168 enheter/mg, for aktivitet mot faktor Pa - 68 enheter/mg, dvs. forholdet mellom aktivitet mot faktor Xa og mot faktor Pa er 2,47:1.
Det er derfor et behov for å standardisere lavmolekylære hepariner, som for tiden produseres av forskjellige farmasøytiske selskaper.
Tallrike studier har etablert følgende funksjoner farmakokinetikk og farmakodynamikk av lavmolekylære hepariner.
For det første har lavmolekylære hepariner lengre antitrombotisk aktivitet enn vanlig heparin. Mens plasmahalveringstiden (T1/2) for konvensjonelt heparin, bedømt etter dets aktivitet mot faktor Xa, er 50-60 minutter, varierer T1/2 for lavmolekylære hepariner etter intravenøs administrering fra 1,5 til 4,5 timer. Den signifikante varigheten av den antitrombotiske effekten av lavmolekylære hepariner gjør at de kan foreskrives 1 eller 2 ganger om dagen.
For det andre er biotilgjengeligheten til de fleste lavmolekylære hepariner etter dyp subkutan injeksjon omtrent 90 %, mens den for konvensjonelt heparin bare er 15-20 %. Derfor, i motsetning til konvensjonelt heparin, kan lavmolekylære hepariner administreres subkutant ikke bare for profylaktiske, men også for terapeutiske formål.
For det tredje er mekanismene og banene for clearance av konvensjonelle heparin og lavmolekylære hepariner forskjellige. Som kjent, ved eliminering av konvensjonelt heparin etter intravenøs administrering, skilles to faser - rask og sakte. Den raske elimineringen av konvensjonelt heparin fra blodet antas å skyldes dets binding til membranreseptorer på endotelceller og makrofager. I disse cellene skjer delvis depolymerisering og desulfatering av heparin, hvoretter små fragmenter av det frigjøres.
frigjøres i blodet og deretter delvis ødelagt i leveren under påvirkning av heparinase eller utskilles av nyrene. Den langsomme clearance-fasen anses å begynne når alle cellulære reseptorer for heparin er mettet. Disse egenskapene til clearance av konvensjonelt heparin forklarer det faktum at T1/2 av konvensjonelt heparin avhenger av den administrerte dosen av legemidlet. Etter en intravenøs bolusadministrering av heparin i en dose på 25 U/kg er T1/2 således ca. 30 minutter, etter administrering av 100 U/kg - 60 minutter og etter administrering av 400 U/kg - 150 minutter. Clearance av lavmolekylære hepariner er langsommere og mer jevn enn konvensjonelle heparin, noe som forklares av det faktum at lavmolekylære hepariner er mindre sulfaterte og derfor binder seg dårligere til endotelcellemembraner og plasmaproteiner. Renal utskillelse antas å være hovedveien for eliminering av lavmolekylære hepariner fra kroppen. Ved nyresvikt er T1/2 av lavmolekylære hepariner betydelig forlenget.
For det fjerde binder lavmolekylære hepariner, i mye mindre grad enn vanlig heparin, til plasmaproteiner (for eksempel histidinrikt glykoprotein, blodplatefaktor 4 osv.), som kan nøytralisere deres antitrombotiske aktivitet. Den lave affiniteten til hepariner med lav molekylvekt for heparin-nøytraliserende plasmaproteiner forklarer deres høye biotilgjengelighet når de administreres i lave doser og den større forutsigbarheten av antikoagulasjonsresponsen på høye doser.
Alle disse egenskapene til farmakokinetikken og farmakodynamikken til hepariner med lav molekylvekt bestemmer deres utvilsomme fordel i forhold til konvensjonelt heparin, som ligger i det faktum at de kan administreres subkutant i en konstant dose for både profylaktiske og terapeutiske formål.
En annen fordel med lavmolekylære hepariner sammenlignet med vanlig heparin er den lave forekomsten av trombocytopeni. Siden evnen til å forårsake blodplateaggregering er mer uttalt i høymolekylære heparinfraksjoner, inkludert konvensjonelt heparin, er det bedre å bruke lavmolekylært heparin som direkte antikoagulantia hos pasienter med underliggende trombocytopeni. Samtidig bør lavmolekylære hepariner ikke forskrives til pasienter med konvensjonell heparinindusert trombocytopeni på grunn av den høye frekvensen av kryssreaksjoner med heparinavhengige antistoffer. For behandling av pasienter med heparinindusert trombocytopeni anbefales det å bruke heparinoid danaparoid eller direkte trombinhemmere (for eksempel rekombinant hirudin).
Hovedområde klinisk anvendelse lavmolekylære hepariner - forebygging av venøs trombose hos ortopediske, kirurgiske, nevrologiske og terapeutiske pasienter med høy risiko utvikling av dyp venetrombose nedre lemmer og bekken. Ifølge oppsummerende data, effektiviteten i å forhindre trombose i de dype venene i underekstremitetene og lungeemboli! For ortopediske og kirurgiske pasienter er lavmolekylære hepariner (spesielt enoksyparin) ikke dårligere enn konvensjonelt heparin eller til og med litt bedre enn det. For ortopediske operasjoner, når risikoen for utvikling av dyp venetrombose i underekstremitetene er spesielt høy, kan profylaktisk bruk av lavmolekylære hepariner betydelig (25 %) redusere risikoen for flebotrombose og ubetydelig (24 %) redusere risikoen for lunge. emboli sammenlignet med konvensjonelt heparin uten merkbar økt risiko for alvorlig blødning (relativ risiko 1,19).
Hepariner med lav molekylvekt er vellykket brukt i behandlingen av dyp venetrombose i bekkenet og underekstremitetene. Det er fastslått at ved dyp venetrombose i underekstremitetene er subkutan administrering av en konstant dose lavmolekylært heparin mer effektiv enn infusjonsbehandling vanlig heparin under APTT-kontroll. Sammen med en mer uttalt forbedring i de kliniske og angiografiske manifestasjonene av flebotrombose, er terapi med lavmolekylære hepariner ledsaget av en betydelig reduksjon i hyppigheten av gjentatt venøs tromboemboli (med 50 % og blødning (med mer enn 59 %).
Det er liten erfaring med bruk av lavmolekylære hepariner til terapeutiske formål. Effektiviteten deres ved ustabil angina, et syndrom som konvensjonelt heparin er det foretrukne stoffet for, er derfor ikke tilstrekkelig studert.
Nyere studier har vist at lavmolekylære hepariner kan være effektive i behandlingen av akutt PE (C.Thery et al., 1992).
To kontrollerte studier ga bevis for at en kur med lavmolekylært heparin (spesielt dalteparin og enoksaparin) i kombinasjon med fysisk trening forbedrer kollateral sirkulasjon hos pasienter med koronararteriesykdom med stabil angina Spenning (A. Quyyumi et al., 1993; M. Fujita et al., 1995).
Kontraindikasjoner for bruk og bivirkninger av lavmolekylære hepariner er de samme som for vanlig heparin.
Sulodexide (Wessel)
Sulodexide (kommersielt navn: Vessel) er et antitrombotisk medikament som inneholder to glykosaminoglykaner isolert, i henhold til original teknologi, fra tarmslimhinnen til griser - den raske fraksjonen av Oparin ^80% ) og dermatansulfat (20%).
Som kjent, under elektroforese, kan heparin isolert fra tarmslimhinnen til en gris deles inn i to hovedfraksjoner - rask (raskgående) og
sakte (sakte i bevegelse). Den raske fraksjonen av heparin har en molekylvekt på ca. 7000 D, noe som kvantitativt gjør den lik lavmolekylære hepariner oppnådd ved depolymerisering av konvensjonelt heparin. Kvalitativt er det stor forskjell mellom den raske fraksjonen av heparin isolert ved elektroforese og lavmolekylære hepariner oppnådd ved depolymerisering av konvensjonelt heparin. Denne forskjellen skyldes det faktum at under depolymeriseringen av konvensjonelt heparin blir det delvis desulfatert, som samtidig er ledsaget av en reduksjon i dens biologiske aktivitet. Med andre ord, til tross for at molekylvektene til den raske fraksjonen av heparin og lavmolekylære hepariner stort sett er like, har førstnevnte mer uttalt antitrombotisk aktivitet, siden den inneholder større antall sulfatgrupper.
I tillegg til den raske fraksjonen av heparin, som inaktiverer trombin, faktor Xa og andre serinproteaser med deltakelse av antitrombin III, inneholder sulodexid dermatan, som nøytraliserer aktiviteten til disse proteasene med deltakelse av heparin kofaktor II.
Således har sulodexid en dobbel mekanisme for antitrombotisk virkning assosiert med to-komponentsammensetningen.
Den utvilsomme fordelen med sulodexid sammenlignet med konvensjonelt heparin og lavmolekylære hepariner er effektiviteten ikke bare når det administreres parenteralt, men også når det administreres oralt. Derfor er omfanget av klinisk bruk av sulodexid mye bredere enn for andre antitrombin III-avhengige trombinhemmere.
Sulodexide har følgende avlesninger for bruk:
1) forebygging av dyp venetrombose i underekstremitetene, og derfor PE. Kontrollerte studier har bevist den høye forebyggende effektiviteten til sulodexid når det administreres intramuskulært eller intravenøst i 750 enheter 2 ganger daglig;
2) behandling av dyp venetrombose og/eller lungeemboli. Så langt det er kjent, er det ingen erfaring med bruk av legemidlet for behandling av disse tromboemboliske sykdommene, men teoretisk sett bør den kliniske effektiviteten av sulodexid være den samme som konvensjonell heparin eller lavmolekylære hepariner;
3) sekundær forebygging etter akutt hjerteinfarkt. Den forebyggende effekten av sulodexid etter MI ble påvist i en stor multisenterstudie som inkluderte 3986 pasienter. Randomisering av pasienter ble utført på 7. - 10. dag av sykdommen, hvoretter 2016 pasienter i hovedgruppen fikk 600 enheter sulodexid intramuskulært i 1 måned, deretter 500 enheter 2 ganger daglig oralt. 1970 pasienter utgjorde kontrollgruppen. Oppfølgingsperioden var på minst 12 måneder. I gruppen av pasienter som fikk sulodexid var det en signifikant reduksjon i total dødelighet med 32 %) og forekomst av tilbakevendende hjerteinfarkt (med 28 %), samt risiko for utvikling av parietal trombose i venstre ventrikkel (med 53 %) . Forekomsten av lungeemboli sank signifikant (med 56 %), men ikke statistisk signifikant. (M. Condorelli et al., 1994);
4) behandling av utslettende aterosklerose i underekstremitetene. Flere kontrollerte studier har overbevisende vist at både intravenøse behandlingsforløp med sulodexid (600 enheter / dag i 2-4 uker) og langtids oral administrering (250 - 500 enheter 2 ganger daglig) forårsaker symptomatisk bedring og bedring av blodsirkulasjonen i underekstremitetene, bekreftet av Doppler- og reopletysmografimetoder. I dette tilfellet observeres en signifikant reduksjon i viskositeten til blodplasmaet, hovedsakelig på grunn av en reduksjon i konsentrasjonen av fibrinogen i blodplasmaet. Hos pasienter med hyperlipidemi type IIB og IV, fører sulodexid til en signifikant reduksjon i plasmatriglyseridnivåer, tilsynelatende på grunn av den iboende evnen til alle hepariner til å stimulere lipoproteinlipase; i tillegg hos pasienter med hyperlipidemi
Type IV-legemiddel øker nivået av antiaterogent høydensitetslipoproteinkolesterol. Således, i tillegg til høy antitrombotisk aktivitet, kan sulodexid forbedre de reologiske egenskapene til blod og ha en hypolipidemisk (antiaterogen) effekt;
5) forebygging av trombose av koronar bypass-transplantater. Foreløpige resultater av en randomisert studie indikerer at den forebyggende effekten av sulodexid (500 enheter/dag) etter koronar bypass-operasjon er minst like god som kombinasjonen av aspirin (300 mg/dag) og dipyridamol (400 mg/dag) . Etter 15 måneders behandling avdekket koronar angiografi okklusjon av 5 av 54 (9,3 %) shunts hos pasienter som fikk sulodexid, og 5 av 30 (16,7 %) shunts hos pasienter som fikk aspirin i kombinasjon med dipyridamol (ingen forskjeller mellom gruppene). på grunn av det lille antallet observasjoner; S. Saccani et al., 1993).
Sulodexide tolereres godt av pasienter; bivirkninger, først og fremst hemoragiske komplikasjoner, er ekstremt sjeldne (0,5-1,3%). I den største studien av mer enn 2000 pasienter som fikk sulodexid i minst 12 måneder, var det bare 2 tilfeller av hematom på stedet for intramuskulær injeksjon av legemidlet, 12 tilfeller gastrointestinale lidelser(kvalme, oppkast, magesmerter osv.) og 2 tilfeller av hudutslett.
Ved parenteral administrering av sulodexid, som ved behandling av andre antitrombin III-avhengige trombinhemmere, anbefales det å bestemme aPTT og trombintid. På oral terapi overvåking av hemostaseindikatorer brukes sjelden.
Et annet originalt antitrombotisk stoff laget på 80-tallet er danaparoid.
Danaparoid
Danaparoid(kommersielle navn: orgaran, lomoparin) er et lavmolekylært heparid, som er en blanding av ulike glykosaminoglykaner, som er isolert fra slimhinnen til griser ved hjelp av original teknologi. Hovedkomponenten i danaparoid er heparansulfat (ca. 80%); i tillegg inneholder stoffet dermatan, kondroitin og noen lavmolekylære fraksjoner av heparin.
Den gjennomsnittlige molekylvekten til danaparoid er 6500 D. Til tross for at danaparoid inneholder heparin, har den ikke antitrombinaktivitet. Dens spesifikke aktivitet mot faktor Xa er omtrent 10 ganger lavere enn aktiviteten til lavmolekylære hepariner, men denne aktiviteten er mye mer selektiv. Mens i lavmolekylære hepariner er forholdet mellom aktivitet mot faktor Xa og mot faktor Pa (dvs. trombin) fra 2:1 til 4:1, i danaparoid er dette forholdet 20:1. En viktig fordel med stoffet er dets lange T1/2, som er ca 14 timer Biotilgjengeligheten til stoffet etter subkutan administrering når 100%.
I likhet med lavmolekylære hepariner, brukes danaparoid hovedsakelig til forebygging av dyp venetrombose i nedre ekstremiteter og tromboemboliske komplikasjoner hos ortopediske, kirurgiske, nevrologiske og terapeutiske pasienter. I følge ulike forfattere kan dobbel subkutan administrering av danaparoid redusere risikoen for dyp venetrombose med 3-4 ganger sammenlignet med placebo, 2-3 ganger sammenlignet med dextran-70 og 1,5-3 ganger sammenlignet med konvensjonelt heparin. Forekomsten av hemoragiske komplikasjoner med danaparoid er den samme eller lavere enn ved konvensjonell heparinbehandling. Danaparoid forårsaker ikke blodplateaggregering og kan derfor brukes hos pasienter med underliggende eller heparinindusert trombocytopeni. Det er erfaring med vellykket bruk av danaparoid for behandling av trombotiske komplikasjoner hos 5 pasienter hvor antikoagulasjonsbehandling var kontraindisert på grunn av hemorragisk hjerneslag.
Heparin og dets derivater eller analoger har flere betydelige mangler, som i noen tilfeller kan svekke deres antitrombotiske aktivitet betydelig. For det første nøytraliserer hepariner og heparinoider trombin og andre koagulasjonsfaktorer bare i nærvær av antitrombin III, hvis nivåer er redusert hos pasienter med arvelig mangel og ved en rekke andre sykdommer og tilstander (spesielt under terapi med høye doser av konvensjonell mangel). heparin). For det andre kan heparin inaktiveres av blodplatefaktor 4 og heparinase, og fibrinmonomerer under trombogene forhold kan beskytte trombin mot inaktivering av heparin-antitrombin III-komplekset. For det tredje, og tilsynelatende spesielt viktig, inaktiverer heparin-antitrombin III-komplekset fibrinbundet trombin mye mindre effektivt enn ubundet trombin som sirkulerer i blodet.
Direkte trombinhemmere laget de siste årene, prototypen som var naturlig hirudin, er fri for alle disse ulempene. I motsetning til hepariner og heparinoider er den antitrombotiske effekten av direkte trombinhemmere ikke avhengig av tilstedeværelsen av antitrombin III i blodplasmaet; blodplatefaktor 4 og leverheparinase endrer ikke aktiviteten; de inaktiverer effektivt trombin assosiert med fibrintrombus, dvs. ha en mer selektiv effekt på trombedannelse.
Således har direkte trombinhemmere, sammenlignet med heparin og dets analoger, en rekke viktige fordeler, som gjør bruken av disse ganske dyre medikamentene svært lovende i behandlingen av sykdommer eller tilstander der heparinbehandling ikke er effektiv nok, for eksempel i den akutte perioden med MI eller etter koronar angioplastikk.
Hirudin.
Hirudin. Som kjent brukes igler til medisinske formål. (Hirudo medicinalis) ble brukt tilbake i antikkens Hellas, men den antikoagulerende effekten av iglespytt ble først beskrevet J-Haycraft i 1884 På 50-tallet av vårt århundre F. Mark-ivardt Det var mulig å isolere stoffet hirudin i sin rene form, og på 80-tallet, etter å ha bestemt dens kjemiske struktur, ble industriell produksjon av dette stoffet mulig takket være bruken av DNA-rekombinantmetoden.
Hirudin er et polypeptid som inneholder 65 eller 66 aminosyrerester, med en molekylvekt på ca. 7000 D. Det er den kraftigste og mest spesifikke trombinhemmeren, som den raskt kombineres med og danner et stabilt kompleks. Hirudin forhindrer alle effektene av trombin - ikke bare omdannelsen av fibrinogen til fibrin, men også aktiveringen av faktorene V, VIII og XIII. I motsetning til heparin, hemmer det trombinindusert blodplateaggregering. Hirudin er en selektiv trombininduktor; i motsetning til glykosaminoglykaner, hemmer det ikke aktiviteten til andre serinproteaser.
Det er minst tre varianter av nativt hirudin, som avviker litt i antall aminosyrerester, men som har samme antikoagulerende aktivitet. Følgelig produserer forskjellige farmasøytiske selskaper forskjellige versjoner av rekombinant hirudin. Det sveitsiske selskapet "Ciba-Geig-y" produserer for eksempel rekombinant desulfatohirudin(CGP 39393), som er identisk med nativt hirudin, bortsett fra fraværet av en sulfogruppe på tyrosin i posisjon 63.
De farmakologiske egenskapene til rekombinant desulfatohirudin har blitt godt studert i dyreforsøk, så vel som i friske individer(frivillige), pasienter med koronarsykdom med angina pectoris. Legemidlet har vist seg å være effektivt både når det administreres intravenøst og subkutant. Etter subkutan injeksjon absorberes rekombinant hirudin raskt i blodet; forlengelse av aPTT observeres etter 30 minutter, og graden avhenger av den administrerte dosen av legemidlet. Etter 30 minutter forlenges aPTT med ca. 1,5 og 2 ganger etter subkutan administrering av hirudin i doser på henholdsvis 0,2 og 0,4 mg/kg. Maksimal forlengelse av aPTT skjer mellom 3. og 4. time. 8 timer etter subkutan injeksjon forblir aPTT forlenget, og normaliseres deretter gradvis innen 24. time. Ønsket APTT-forlengelse er 1,7-1,9 ganger i forhold til normale verdier ble oppnådd med subkutan administrering av hirudin i en dose på 0,3-0,5 mg/kg 2 eller 3 ganger daglig (M. Verstraete et al., 1993).
For å opprettholde aPTT på et nivå på 1,5-2 ganger høyere enn normalt når hirudin administreres intravenøst, bør infusjonshastigheten være 0,02-0,05 mg/kg per time. APTT-verdier korrelerer godt med plasma-hirudinkonsentrasjoner, så det antas at bestemmelsen av APTT er den mest egnede indikatoren for laboratorieovervåking av behandling med rekombinant hirudin (R. Zoldhelyi et al., 1993).
Nylig sammenlignet en randomisert studie effektiviteten av rekombinant desulfatohirudin og heparin hos 246 pasienter med akutt hjerteinfarkt som fikk et trombolytisk legemiddel og aspirin. 18-36 timer etter trombolytisk behandling var frekvensen av åpenhet av koronararterieinfarkt i gruppen pasienter som fikk hirudin signifikant høyere (97,8 % versus 89,2 %, p=0,01), og frekvensen av reokklusjon var ikke signifikant lavere (1,6 % versus 6,7 %; p==0,07) enn hos pasienter behandlet med heparin. Under sykehusoppholdet var det i gruppen på 162 pasienter som fikk hirudin 11 tilfeller av død eller tilbakevendende hjerteinfarkt (6,8 %), mens det i gruppen på 84 pasienter som fikk heparin var 14 slike tilfeller (16,7 %;
p=0,02; S. Cannon et al., 1994). Foreløpige resultater indikerer således at rekombinant hirudin er en mer effektiv direkte antikoagulant enn heparin, og kan være lovende som et tilleggsmiddel i trombolytisk behandling av akutt MI.
I følge gjentatt angiografi er rekombinant hyod mer effektivt enn heparin for å forhindre trombedannelse i koronararteriene hos pasienter med koronarsykdom med ustabil angina. (E.Topol et al., 1994).
Den forebyggende effekten av subkutan administrering av rekombinant hirudin (15-20 mg 2 ganger daglig) hos ortopediske pasienter med høy risiko for å utvikle tromboemboliske komplikasjoner er bevist. I gruppen pasienter som fikk hirudin, var forekomsten av tromboemboliske komplikasjoner lavere enn i gruppen pasienter som fikk vanlig eller lavmolekylært heparin (V. Erickson et al., 1993).
Girugen- en syntetisk analog av hirudin, som er et dodekapeptid i kjemisk struktur. Forskning in vivo viste at hirugen er betydelig dårligere i antitrombotisk aktivitet enn hirudin og hirulog, så dets kliniske bruk ble forlatt.
Gyrulog er en gruppe peptider som i likhet med hirudin har egenskapene til en direkte trombinhemmer, men som er i stand til å binde et mindre antall trombinaktive steder. Effektiviteten til et av disse peptidene, hyrulog-1, er mest godt studert. Det er fastslått at hirulog kan være nyttig ved behandling av ustabil angina, etter koronar angioplastikk og hos pasienter etter knetransplantasjon med høy risiko for å utvikle tromboemboliske komplikasjoner.
I de senere år har et stort antall oligopeptider med direkte trombinhemmende egenskaper blitt syntetisert. Basert på deres kjemiske struktur kan de deles inn i 3 grupper:
a) argininderivater (RRASK, argatroban, novastan og DR-); b) benzamidinderivater (tromstop); c) lysinderivater.
Det er visse forskjeller i mekanismen for antitrombinvirkning av disse oligopeptidene. Så, RRASK er en irreversibel hemmer av trombin, mens argatroban er en reversibel konkurrerende hemmer. Kliniske studier har nylig undersøkt effektiviteten av intravenøs argatroban ved ustabil angina. Argatroban eliminerte effektivt både kliniske og elektrokardiografiske manifestasjoner av myokardiskemi, men etter å ha stoppet medikamentinfusjonen, gjenopptok anginaanfall hos 9 av 43 pasienter (N. Gold et al., 1993). Det samme fenomenet med abstinens, eller "reaktivering" av ustabil angina, er kjent for å ha blitt beskrevet R. Theroux et al. (1992) etter opphør av heparinbehandling. Mekanismene for "reaktiverings"-fenomenet etter seponering av heparin- eller argatrobanterapi krever ytterligere studier, siden dette fenomenet ikke ble observert hos pasienter IHD med ustabil angina etter behandling med hirudin eller hirulog.
På grunn av de høye kostnadene for direkte trombinhemmere sammenlignet med heparin (for eksempel koster en 3-dagers kur med intravenøs hirudinbehandling mer enn $2000), er deres kliniske bruk for tiden svært begrenset.
91. Direkte antikoagulantia. Klassifisering. Farmakodynamikk av heparin og lavmolekylære hepariner. Indikasjoner. Bivirkninger.
Antikoagulanter– dette er medisiner som hemmer den biologiske aktiviteten til de viktigste plasmafaktorene i koagulasjonssystemet eller deres syntese.
Klassifisering
Alle antikoagulantia er delt inn i to hovedgrupper:
Direkte antikoagulantia: ufraksjonert heparin og lavmolekylært heparin (nadroparin, enoksaparin, etc.)
Indirekte antikoagulantia (warfarin, etc.)
Direkte antikoagulantia
Denne gruppen inkluderer ufraksjonert heparin (UFH) og lavmolekylære hepariner (LMWH). Heparin er en naturlig forbindelse fra klassen mukopolysakkarider og finnes i mastceller. Molekylvekten til naturlig heparin varierer fra 4 000 til 40 000. Ved fraksjonering oppnås LMWH fra naturlig UFH, som har en molekylvekt på omtrent 5 000. Deres representanter er enoksaparin, dalteparin, nadroparin og andre legemidler.
LMWH-er har følgende fordeler fremfor UFH:
mer forutsigbar antikoagulasjonseffekt;
høyere biotilgjengelighet når det administreres subkutant;
lengre virkning og lavere administreringsfrekvens;
mulighet for bruk uten laboratoriekontroll;
hemorragiske komplikasjoner og trombocytopeni observeres mye sjeldnere;
mer praktisk å bruke, da de er tilgjengelige i sprøyter i faste doser.
Farmakodynamikk
Heparin introdusert i menneskekroppen virker på samme måte som endogene: det aktiverer antitrombin III og lipoproteinlipase.
Indikasjoner
Forebygging og behandling av tromboemboliske sykdommer og deres komplikasjoner, trombedannelse ved operasjoner i hjerte og blodårer, og akutt hjerteinfarkt. Også for å opprettholde den flytende tilstanden til blod i kunstig sirkulasjon og hemodialysemaskiner, for å forhindre blodpropp under laboratorietester, dyp venetrombose.
Bivirkning
Heparin kan forårsake bivirkning fra ulike kroppssystemer:
Ved å virke på koagulasjonssystemet kan heparin provosere frem trombocytopeni, gastrointestinal blødning, blødning på injeksjonsstedet, i områder utsatt for trykk, fra operasjonssår, samt blødninger i andre organer.
Fra fordøyelsessystemet observeres kvalme, tap av appetitt, oppkast, diaré og økt aktivitet av levertransaminaser.
Det er også mulig allergiske reaksjoner: hudhyperemi, hudkløe, feber, urticaria, rhinitt, bronkospasme, kollaps, anafylaktisk sjokk.
Ved langvarig bruk oppdages også bivirkninger på muskel- og skjelettsystemet: osteoporose, spontane brudd.
Annet: forbigående alopecia, hypoaldosteronisme.
92. Indirekte antikoagulantia. Farmakodynamikk av warfarin. Funksjoner ved farmakokinetikk og legemiddelinteraksjoner. Indikasjoner, kontraindikasjoner, bivirkninger.
Gruppen av indirekte antikoagulantia inkluderer kumarinderivater (warfarin, etc.) og indandionderivater (fenindion, etc.). For øyeblikket er hovedstoffet warfarin, da det er mindre sannsynlig at det forårsaker allergiske reaksjoner og gir en mer forutsigbar antikoagulerende effekt.
I motsetning til heparin har indirekte antikoagulantia ingen effekt in vitro, dette bestemmer navnet indirekte Alle legemidler brukes oralt.
Virkningsmekanismen
Indirekte antikoagulantia hemmer syklusen av transformasjoner av vitamin K involvert i syntesen ulike faktorer blodpropp (II, YII, IX, X, etc.), derfor kalles de også vitamin K-antagonister.
Farmakokinetikk
Warfarin absorberes raskt og fullstendig. Maksimal konsentrasjon i plasma skapes etter 12-36 timer Effekten utvikles gradvis 8-12 timer etter administrering og vedvarer i 2-5 dager etter seponering av legemidlet. Warfarin 97-99 % binder seg til plasmaproteiner og fortrenges lett fra denne forbindelsen av andre legemidler. Metabolisme skjer i leveren.
Laboratorieovervåking av effektiviteten og sikkerheten til indirekte antikoagulantia
For å overvåke effektiviteten og sikkerheten til indirekte antikoagulantia ble protrombintid (PT), som måles i sekunder, tidligere brukt; protrombinindeks (PI), som måles i % og er normalt 80-110 %. Foreløpig er standard kontrollmetode det internasjonale normaliserte forholdet (INR), som normalt er 0,7-1,1. Bestemmelse av andre parametere i koagulasjonssystemet er ikke nødvendig.
Studier utføres før stoffet foreskrives, på den tredje administrasjonsdagen, deretter annenhver dag i en uke og deretter en gang i måneden hvis indikatorene er stabile.
Ytelseskriterium (terapeutisk hypokoagulasjon): økning i INR med 2-2,5 ganger. Når du utfører tannprosedyrer, oppstår risikoen for blødning når INR er 3.
Indikasjoner for bruk av Warfarin
Legemidlet brukes til behandling og forebygging av emboli og trombose av blodkar. Følgende indikasjoner for bruk av Warfarin er bestemt:
venøs trombose i akutt form, så vel som tilbakevendende;
lungeemboli;
slag, forbigående iskemiske anfall;
forebygging av tromboemboliske komplikasjoner hos personer som har hatt hjerteinfarkt;
sekundær forebygging av hjerteinfarkt;
forebygging av tromboemboliske komplikasjoner hos personer med hjerteklaffskade, atrieflimmer, så vel som hos de som har gjennomgått hjerteklafferstatning;
forebygging av postoperativ trombose.
Bivirkning blør; økt følsomhet for warfarin etter langvarig bruk; anemi; kvalme oppkast; magesmerter; diaré; eosinofili; gulsott; utslett; utslett; kløe; eksem; hudnekrose; vaskulitt; hårtap; nefritt; urolithiasis; tubulær nekrose; overfølsomhetsreaksjoner, manifestert som hudutslett, og karakterisert ved en reversibel økning i konsentrasjonen av leverenzymer, kolestatisk hepatitt, vaskulitt, priapisme, reversibel alopecia og trakealforkalkning.
93. Klassifisering av antikoagulantia. Sammenlignende egenskaper for hepariner og syntetiske direkte antikoagulantia (fondaparinux, dabigatran, rivaroxaban, apixaban). Farmakodynamikk. Søknad, mulige komplikasjoner.
Antikoagulantia er legemidler som har en antikoagulerende effekt og aktiverer blodfortynnende. Dette lar deg gjenopprette reologiske funksjoner og redusere nivået av trombose.
Legemidler er delt inn i to grupper avhengig av virkningen:
direkte antikoagulantia;
indirekte antikoagulantia.
Direktevirkende legemidler basert på heparin
Denne gruppen av midler har en direkte effekt på plasmakofaktorer som hemmer trombin. Hovedrepresentanten er heparin. Basert på det er det en rekke medisiner som virker på samme måte og har et lignende navn: "Ardeparin". "Nadroparin". "Klivarin." "Longiparin". "Sandoparin."
Indirekte virkende stoffer
Indirekte antikoagulantia har en tendens til å hemme syntesen av protrombin, prokonvertin, julefaktor og Stuart-kraftfaktor i leveren. Syntesen av disse faktorene avhenger av konsentrasjonsnivået av vitamin K1, som er i stand til å omdannes til sin aktive form under påvirkning av epoksidreduktase. Antikoagulanter kan blokkere produksjonen av dette enzymet, noe som medfører en reduksjon i produksjonen av de ovennevnte koagulasjonsfaktorene.
Fondaparinux natrium(handelsnavn Arixtra) er medisinsk stoff i form av en klar, fargeløs løsning. Det er en direkte antikoagulant og en selektiv faktor Xa-hemmer.
Virkningsmekanismen
Den antitrombotiske aktiviteten til legemidlet er en konsekvens av selektiv undertrykkelse av faktor Xa. Virkningsmekanismen til legemidlet er delvis binding til AT III-proteinet, og øker dermed evnen til å nøytralisere faktor Xa. Som et resultat av nøytralisering hemmes dannelsen av blodpropp og trombin. Den aktive komponenten inaktiverer ikke trombin og påvirker ikke blodplater.
Indikasjoner:
for forebygging av tromboemboliske komplikasjoner hos pasienter som har gjennomgått alvorlig ortopedisk kirurgi på underekstremitetene; tilstedeværelsen av alvorlig koronarsyndrom, som manifesteres av periodisk angina eller hjerteinfarkt; blokkering av lungearterien; akutt dyp venetrombose; terapi for veneblokkering hos ikke-kirurgiske pasienter; akutt patognomonisk syndrom av de overfladiske venene i underekstremitetene, med fravær av blokkering av de dype venene; behandling av akutt lungeemboli.
Mulige bivirkninger: hematopoietisk system: blødning (inkludert intracerebral og intrakraniell), talassemi, trombocytopeni, blødningsforstyrrelse, blodplateavvik; metabolisme: hypokalemi; fordøyelsessystem: oppkast, kvalme, gastritt, dyspepsi; luftveier: kortpustethet, hoste (i sjeldne tilfeller).
Direkte (selektive) trombinhemmere (bivalirudin, dabigatran, argatroban)
| " |
Ufraksjonert heparin vanligvis hentet fra tarmslimhinnen eller bovin lunge. Som et resultat av denne ekstraksjonen blir polysakkaridene degradert til en heterogen blanding med en molekylvekt på 300 til 30 000 kDa. Alle ufraksjonerte hepariner må standardiseres.
Heparin med lav molekylvekt oppnådd ved fraksjonering, kjemisk hydrolyse, depolymerisering. Kommersielle legemidler har en gjennomsnittlig molekylvekt på 5000 kDa, dvs. fra 1000 til 10 000 kDa. Det skal bemerkes at LMWH-er produsert på forskjellige måter har individuelle farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaper og er ikke alltid utskiftbare. I henhold til virkningsmekanismen skiller de antikoagulerende effektene av LMWH seg fra effektene av konvensjonelt heparin fordi:
Forholdet mellom antitrombin og antifaktor Xa reduseres fra 1:1 til 1:4;
farmakokinetiske egenskaper har markert variasjon mellom arter, i det minste i forhold til proteinbinding;
interaksjon med blodplater er redusert sammenlignet med heparin.
Heparin med lav molekylvekt har noen fordeler fremfor heparin. Når det administreres subkutant, når LMWH sitt maksimale nivå i løpet av 2-3 timer, og halveringstiden er ca. 4 timer (dvs. 2 ganger lengre enn standard heparin). Med denne administreringen er biotilgjengeligheten til LMWH 90 %, og den for heparin er 20 %. LMWH-er har en mer forutsigbar respons på administrasjon, noe som indikerer at kontinuerlig overvåking ikke er nødvendig. LMWH-er er like effektive som vanlig heparin for å forebygge og behandle venøs trombose, men det er mye mindre sannsynlighet for å forårsake blødningskomplikasjoner.
Enoksaparin natrium var den første LMWH godkjent i USA for forebygging av dyp venetrombose etter hofteoperasjon. Dessuten er enoksaparin godkjent for daglig bruk på stasjonær eller poliklinisk pasient. Enoksaparin ble sammenlignet med standard heparin ved behandling av akutt koronar insuffisiens, inkludert ustabil angina og akutt hjerteinfarkt. Studier har vist at enoksaparin er mer effektivt enn heparin ved akutt hjerteinfarkt. Doseringen av enoksaparin for behandling av dyp venetrombose eller lungeemboli er 30 mg subkutant 2 ganger daglig i 6 dager eller mer avhengig av den kliniske situasjonen. Bivirkninger: blødninger, trombocytopeni og lokal irritasjon.
Serum halveringstid for andre NMG(reviparin) er 3,3 timer.
Trombogene effekter trombin spiller en sentral rolle i den multifaktorielle patogenesen av trombotiske lidelser. Inaktivering av dette enzymet eller opphør av dannelsen kan hemme trombinindusert trombose.
Hirudin- protein (7 kDa), bestående av 65 aminosyrer. Dette proteinet er isolert fra spyttkjertlene medisinsk igle, er det en spesifikk trombinantagonist. En rekombinant analog av hirudin, lepirudin, isolert fra gjærceller, er også godkjent for bruk. Lepirudin og dets analoger er potente direkte trombinhemmere. I motsetning til heparin (som krever antitrombin III for å hemme trombin), virker lepirudin umiddelbart på trombin. Teoretisk sett er direkte hemming av trombin tryggere pga det påvirker ikke blodplatefunksjonen. Dessuten forårsaker det ikke trombocytopeni.
For tilbud: Bitsadze V.O., Makatsaria A.D. Bruken av lavmolekylære hepariner i obstetrisk praksis // Brystkreft. 2000. nr. 18. S. 772
MMA oppkalt etter I.M. Sechenov
D om nåtiden trombose og tromboemboliske komplikasjoner er fortsatt den viktigste dødsårsaken i de fleste utviklede land . Bare i USA dør ca. 2 millioner mennesker årlig av arteriell og venøs trombose, og omtrent det samme antall pasienter klarer årlig å overleve episoder med dyp venetrombose, tromboemboli, cerebrovaskulær trombose, forbigående iskemiske angrep, koronar trombose, retinal trombose, etc. Selv fra ondartede neoplasmer Omtrent fire ganger færre pasienter dør. Dette indikerer at trombose er en ekstraordinær årsak til sykelighet og dødelighet i befolkningen, inkludert mødredødelighet. I følge generaliserte data fra verdenslitteraturen er det 2-5 trombotiske komplikasjoner per 1000 fødsler. 50 % av alle venøse tromboemboliske komplikasjoner forekommer hos kvinner under 40 år, og som regel er de assosiert med graviditet.
Selv med en fysiologisk forløpende graviditet, spesielt i tredje trimester, oppstår hyperkoagulasjon, som først og fremst er assosiert med en nesten 200 % økning i blodkoagulasjonsfaktorene I, II, VIII, IX, X i kombinasjon med en reduksjon i fibrinolytisk aktivitet og naturlig antikoagulant (antitrombin III og protein S) aktivitet. I tillegg, i tredje trimester, reduseres hastigheten på blodstrømmen i venene i underekstremitetene med halvparten, noe som delvis skyldes mekanisk obstruksjon av den gravide livmoren venøs utstrømning, delvis - ved en nedgang i veneveggens tonus pga hormonelle endringer kroppen under svangerskapet.
Dermed, tendensen til blodstase i kombinasjon med hyperkoagulabilitet skaper forhold som bidrar til økt risiko for trombose.Ytterligere risikofaktorer for trombotiske komplikasjoner kan omfatte alder (over 35 år), kardiovaskulær patologi, endokrine lidelser, gestose, nyresykdommer, purulente-septiske sykdommer, samt en rekke akutte tilstander(morkakeavbrudd, fostervannsemboli, langvarig retensjon av et dødt foster i livmoren osv.). Hyperkoagulasjon erstattes av intravaskulær koagulasjon, manifestert ulike former disseminert intravaskulært koagulasjonssyndrom (DIC).
Det skal bemerkes at utvidelse av indikasjonene for keisersnitt også er assosiert med økt risiko for trombose på grunn av kirurgi, betydelige endringer i metabolisme, traumer, inntrengning av tromboplastiske stoffer i blodet, immobilisering, senking av venøs blodstrøm, etc.
En spesiell plass blant risikofaktorene for tromboemboliske komplikasjoner er okkupert av purulente-septiske prosesser i bekkenområdet , siden i patologisk prosess iliac-, ovarie- og livmorvener er involvert, noe som kan kompliseres av bakteriell lungeemboli. Hvori økt konsentrasjon høyt dispergerte plasmaproteiner (spesielt fibrinogen) medierer i tillegg økt strukturell hyperkoagulasjon.
I løpet av det siste tiåret har det kliniske bildet blitt beriket med muligheten for å belyse en rekke tidligere ukjente patogenetiske former for trombose: immune, samt genetiske eller såkalte arvelige hemostasedefekter som disponerer for trombose.
TIL immunformer inkludere trombose forårsaket av heparinindusert trombocytopeni (HIT), trombose assosiert med sirkulasjonen av antifosfolipidantistoffer ved antifosfolipidsyndrom, samt en relativt nylig oppdaget ny form for immuntrombose forårsaket av autoantistoffer mot von Willebrand-faktor. I alle immuntromboser, uavhengig av genese, oppstår intravaskulær blodplateaggregering.
De siste årene har synet på patogenesen av immuntrombose endret seg betydelig. Hvis tidligere konsepter ble redusert til hemming av patofysiologisk viktige naturlige antitrombotiske midler (antigener) av antistoffer, er nå hovedrollen gitt til binding av antistoffer gjennom ulike proteiner til blodceller (blodplater, etc.) eller membranen til endotelceller med påfølgende aktivering av protrombotiske mekanismer av disse cellene gjennom deres Fcg RII-reseptorer eller gjennom den komplementære kaskaden.
Mekanismene for heparinindusert trombocytopeni og trombose forårsaket av HIT anses å være de mest studerte i dag.
Skille 2 typer GIT : den vanligste type I har en tidlig debut, ledsaget av mild trombocytopeni, muligens assosiert med evnen til heparinfraksjoner (for det meste ufraksjonerte), som ikke har antikoagulerende aktivitet, til å øke aktiviteten til små blodplater; Type II forårsaker sporadiske, isolerte tilfeller av alvorlig trombocytopeni med sent utbrudd, som er immunindusert og ofte assosiert med katastrofal trombose.
Grunnlaget for behandling av trombofile tilstander og DIC syndrom er eliminere den umiddelbare årsaken deres forekomst (for eksempel antibiotikabehandling for purulente-septiske prosesser), samt innvirkningen på hovedkoblingene til patogenesen. En rekke forhold i fødselshjelpen tilsier behovet for forebyggende tiltak.
Indikasjoner for forebygging av tromboemboliske komplikasjoner under graviditet og postpartum:
Gravide kvinner over 35-40 år
Gravide kvinner med ekstragenital patologi, spesielt med sykdommer av det kardiovaskulære systemet og nyrer
Flergravide kvinner med belastet obstetrisk historie(purulente-septiske sykdommer, prenatal fosterdød, fosterveksthemming, nefropati, for tidlig abrupsjon av en normalt lokalisert morkake)
Historie med trombose og tromboemboli
Gravide kvinner som er kandidater for operasjon under svangerskapet
Komplisert svangerskapsforløp, fødsel og postpartumperioden: (nefropati, for tidlig abrupsjon av en normalt plassert morkake, fostervannsemboli, purulente-septiske sykdommer, massive blodoverføringer)
Akutt trombose og tromboemboli
Antifosfolipidsyndrom
Genetiske former for trombofili.
Kriteriene for antitrombotisk behandling i obstetrisk praksis er dens effektivitet og sikkerhet for mor og foster. Fra hele arsenalet av antitrombotiske midler (indirekte og direkte antikoagulanter, antiplatemidler, trombolytika) Natriumheparin og dets derivater har vært og forblir de foretrukne stoffene . I obstetrisk praksis inntar heparinnatrium en spesiell plass på grunn av dets umiddelbare antikoagulerende effekt, eksistensen av en motgift, enkel dosehåndtering og fraværet av teratogene og embryotoksiske effekter. Indirekte antikoagulanter passerer gjennom morkaken og har teratogene og embryotoksiske effekter. I unntakstilfeller er bruken begrenset til andre trimester av svangerskapet, når organogenesen er fullført.
Til tross for mange fordeler har imidlertid konvensjonelt ufraksjonert eller høymolekylært heparin en rekke uønskede sideegenskaper, som hovedsakelig bestemmes av strukturen. Ufraksjonert heparin (UH) er en blanding av sure makromolekylære kjeder av sulfaterte mukopolysakkaridanioner med en svært variabel molekylvekt fra 4000 til 40.000 D.
Som kjent ca Hovedeffektene av NG er antitrombin og antitromboplastin . Disse effektene er basert på interaksjonen av heparin-AT III-komplekset med trombin og heparin-AT III-komplekset med en rekke koagulasjonsfaktorer (Xa, XIIa, XIa, IXa). For å hemme trombin kreves det minst 18 sukkerrester i heparinmolekylet, noe som er mulig med en molekylvekt på minst 5400 D. Forholdet mellom anti-IIa og anti-Xa aktivitet i NG er 1:1.
På grunn av heterogeniteten i strukturen har NG bare 30% biotilgjengelighet, siden den binder seg til mange proteiner og celler (makrofager, endotelceller, etc.). I tillegg er NG mottakelig for påvirkning av antiheparin-blodplatefaktor (faktor IV), og danner et heparin-faktorkompleks. Dette er fylt med forekomsten av heparin immun trombocytopeni som et resultat av dannelsen av antistoffer mot dette komplekset (de fleste farlig form trombose).
En av uønskede effekter Heparinnatrium er en uttømming av AT III ved langvarig bruk i store doser, som også kan forårsake en hyperkoagulerbar tilstand og forårsake trombose. Det er klart at å øke dosen av natriumheparin i en slik situasjon ikke fører til en antikoagulerende effekt.
Når det administreres intravenøst, er halveringstiden til natriumheparin 2 timer, noe som krever hyppig administrering av stoffet; ved subkutan administrasjon øker halveringstiden til NG på grunn av forlenget absorpsjon fra det subkutane depotet: i dette tilfellet er det mulig å bruke NG 2 ganger daglig etter 12 timer Den terapeutiske effekten av NG oppnås ved å øke den aktiverte partielle tromboplastintid (aPTT) med 1,5-2, 5 ganger sammenlignet med normen. NG-terapi krever regelmessig laboratorieovervåking på grunn av faren for blødninger, den viktigste bivirkningen av NG. Andre bivirkninger av NG inkluderer osteoporose, alopecia, hudnekrose; en overfølsomhetsreaksjon kan oppstå.
De siste 5-7 årene klinisk medisin blir aktivt implementert lavmolekylære hepariner (LMWH), som har vist seg å være best, siden de i de fleste tilfeller viser større antitrombotisk aktivitet og en betydelig lavere alvorlighetsgrad av hemoragiske komplikasjoner og andre bivirkninger.
LMWH-er oppnås ved depolymerisering av NG-er; deres molekylvekt varierer fra 4 til 8 kDa. Depolymerisering kan utføres kjemisk, enzymatisk eller fysisk metode(g-stråling).
Endringer i strukturen til heparinmolekylet, dvs. en reduksjon i molekylvekt med nesten 3 ganger medførte endringer i farmakodynamikk og farmakokinetikk. LMWH-er har høyere biotilgjengelighet enn NG-er (ca. 98%) og lengre halveringstid. Det er mindre sannsynlig at LMWH-er binder seg til ulike proteiner, celler. I motsetning til NG, råder deres nyreclearance betydelig over cellulær clearance (noe som er viktig å vurdere hos pasienter med nyresvikt). I tillegg binder LMWH seg til endotelceller i mye mindre grad enn NG, noe som også sikrer langtidssirkulasjon i plasma (2-4 ganger lengre).
NMG har ikke antitrombinegenskaper og derfor ikke forårsake hypokoagulasjon . Den antitrombotiske effekten av LMWH avhenger hovedsakelig av dens effekt på faktor Xa.
Imidlertid, hvis LMWH inneholder fraksjoner med en molekylvekt på mer enn 5400 D, som tilsvarer mer enn 18 disakkaridrester, vises også anti-IIa-aktivitet. Således, i en av de tidligste LMWHene, nadroparinksium, hvis molekylvekt er i gjennomsnitt 4500 D, takket være fraksjoner med en molekylvekt større enn 5400 D, er forholdet mellom anti-IIa og anti-Xa aktivitet 1:4.
LMWH fremmer også aktiveringen av fibrinolyse ved å frigjøre vevsplasminogenaktivatoren t-PA fra endotelet; i tillegg er de mindre utsatt for virkningen av antiheparin trombocyttfaktor IV og er følgelig mindre sannsynlig å forårsake heparin immun trombocytopeni.
Den antitrombotiske effekten av LMWH har lenge vært assosiert utelukkende med anti-Xa-aktivitet, inntil det ble klart at bare 30 % av aktiviteten til LMWH utføres gjennom AT III, og 70 % gjennom den såkalte ekstrinsiske koagulasjonsvei-hemmeren TFPI, interaksjon med heparin kofaktor II, hemming av prokoagulerende virkninger av leukocytter, aktivering av fibrinolyse, modulering av det vaskulære endotelet (reseptor- og ikke-reseptor-mediert). Dette forklarer hvorfor pasientene forblir i en "antitrombotisk tilstand" etter subkutan administrering av en profylaktisk dose av LMWH i 24 timer, til tross for at 12 timer etter injeksjonen ikke oppdages anti-Xa-aktivitet.
Fremskritt innen hemostasiologi har vist at i opprinnelsen til de fleste trombotiske fenomener spilles en stor rolle av aktivering av den ekstrinsiske koagulasjonsveien og frigjøring av vevsfaktor til blodet (TF). Denne mekanismen dominerer under graviditet, perinatal, postoperative perioder, med purulente-septiske sykdommer, antifosfolipidsyndrom (APS), overvekt, kreft og mange hjerte- og karsykdommer, samt med en rekke assosierte tilstander: hjertefeil, vena cava filter, perkutan transluminal koronar angioplastikk, lungeemboli, distress pulmonary syndrome, morkakeavbrudd, fostervannsemboli m.m.
TFPI-faktor, eller lipoproteinassosiert koagulasjonshemmer (LACI-faktor), er en kraftig naturlig hemmer av den ekstrinsiske koagulasjonsveien. LMWH kan øke nivået i blodet betydelig. TFPI-faktoren kontrollerer faktor Xa-mediert negativ tilbakemelding og hemmer en rekke komplekser som gjennom dannelsen av protrombinase fører til dannelse av trombin og deretter fibrin.
TFPI har andre farmakologiske egenskaper som et potensielt antitrombotisk middel: det er en hemmer av proteasedannelse, en direkte hemmer av faktor Xa og elastase, en hemmer av TF-mediert aktivering av blodplater og makrofager; det samhandler med lipoproteiner med lav tetthet med en endring i deres patogenetiske rolle (spesielt ved aterosklerose), interagerer med det vaskulære endotelet, gir modulering av endogene glykosaminoglykaner og nøytraliserer endogent dannet TF.
Under normale fysiologiske forhold syntetiseres TFPI i det mikrovaskulære endotelet og i små mengder av megakaryocytter og makrofager og syntetiseres ikke av normale hepatocytter eller endotel. store fartøyer. Mindre mengder TFPI kommer fra fibroblaster, men når disse cellene aktiveres øker TFPI-nivåene 6-8 ganger.
Tilbake til effektene av LMWH, bør det bemerkes at uansett patogenetisk mekanisme trombose felles for dem er aktivering av trombinbanen, og fordelen med LMWH er deres evne til å hemme trombindannelse . Hvis vi tar i betraktning den mindre avhengigheten av den antitrombotiske effekten av LMWH på nivået av AT III enn for NG, så kan vi tenke på bruken av LMWH hos pasienter med AT III-mangel.
I motsetning til NG, på grunn av lavere molekylvekt og større biotilgjengelighet, sirkulerer LMWH i blodet lenger og gir en langvarig antitrombotisk effekt i betydelig lavere daglige doser. En enkelt subkutan administrering av stoffet per dag er mulig: stoffene forårsaker ikke dannelse av hematomer i injeksjonsområdet.
LMWHer forårsaker ikke hypokoagulasjon, siden den antitrombotiske effekten er rettet mot å hemme faktor Xa og den ekstrinsiske koagulasjonsveien; er mye mindre utsatt for påvirkning av antiheparin trombocyttfaktor 4; derfor forårsaker de ekstremt sjelden trombocytopeni og forårsaker ikke immuntrombose (tabell 1).
Vurderer virkningsmekanismen til LMWHs og resultatene av deres bruk i et bredt spekter av klinisk praksis, mener de fleste forskere at det ikke er behov for laboratorieovervåking ved bruk av LMWH til profylaktiske formål. Imidlertid kan deres antikoagulerende effekt vurderes ved anti-Xa-aktivitet. Biologiske metoder for å overvåke terapi med NG og LMWH, tatt i betraktning deres effekt på ulike komponenter i det hemostatiske systemet, er presentert i tabell 2.
Før bruken av LMWH var terapikontrollen rettet mot å sikre en tilstrekkelig dose av NG for å unngå farlige hemoragiske komplikasjoner. Ved bruk av LMWH er det praktisk talt ingen problemer med hypokoagulerende effekter. Det er imidlertid svært viktig å overvåke stoffets effektivitet. For dette formålet kan trombofilimarkører som trombin-antitrommin-komplekset, F1+2-protrombinfragmenter og spesielt fibrin-fibrinogen-nedbrytningsprodukter brukes. Markører for intravaskulær koagulasjon og trombofili er presentert i tabell 3.
Å fastslå fraværet av transplacental overgang av LMWH åpnet for store muligheter bred applikasjon det i obstetrisk praksis, spesielt hos gravide kvinner med sykdommer i det kardiovaskulære systemet, med APS og ved en rekke tilstander ledsaget av trombofili og intravaskulær koagulasjon. Den dominerende effekten av LMWH på den ekstrinsiske blodkoagulasjonsveien åpner for et attraktivt perspektiv for behandling av endotelforandringer ved preeklampsi.
Erfaring med bruk av LMWH Nadroparin kalsium (Fraxiparin) i obstetrisk praksis indikerer at LMWH er de foretrukne medikamentene for forebygging av tromboemboliske komplikasjoner hos gravide kvinner med kunstige ventiler hjerte, siden disse pasientene krever langvarig (gjennom hele svangerskapet, fødsel) bruk av antikoagulantia, så vel som hos gravide kvinner med vena cava-filter, hos pasienter med en historie med trombose og mangel på naturlige antikoagulantia - AT III og protein C som et forebyggende tiltak for tromboemboliske komplikasjoner etter keisersnitt og i postpartumperioden i grupper med høy risiko for disse komplikasjonene. LMWH er gitt positiv effekt hos kvinner med tilbakevendende spontanabort og APS. Patogenetisk er dette rettferdiggjort på grunn av det faktum at LMWH påvirker de hemostaseforstyrrelsene som induseres av lupus antikoagulant, antikardiolipiner og deres komplekser, nemlig forstyrrelse av aktiveringsveien og virkningen av protein C, endotelskade og forstyrrelse av frigjøringen av AT III, TFPI, prostacyklin og etc. Dermed forhindrer LMWH utviklingen av mikro- og makrotrombose i APS.
En positiv egenskap til LMWH (spesielt nadroparin kalsium) er lindring av DIC-syndrom innen 2-3 dager hos gravide kvinner med gestose . Som regel er dette ledsaget av regresjon av sykdommen. Imidlertid, hvis de viktigste manifestasjonene av gestose ikke forsvinner, er LMWH-terapi i mer enn 1 uke ikke tilrådelig. Det er mulig at den observerte positive effekten av LMWH hos gravide kvinner med innledende skjemaer gestose er forårsaket av en effekt på endotelet. I tillegg til den stabiliserende effekten av blodplatehemmende midler og antikoagulantia, forhindrer LMWH uttrykk for von Willebrand-faktor på endotelet.
Det finnes forebyggende og terapeutiske doser av LMWH . Et viktig spørsmål gjenstår om behandlingens varighet, som avhenger av den underliggende sykdommen. Hos gravide med arvelig trombofili er det derfor nødvendig å bruke LMWH gjennom hele svangerskapet. Tatt i betraktning at ved arvelig trombofili, så vel som i en rekke andre tilfeller, antikoagulasjonsbehandling er nødvendig gjennom hele svangerskapet, er LMWH det foretrukne stoffet også fordi det ikke forårsaker osteopeni ved langtidsbehandling. Hos gravide med vena cava-filter brukes LMWH i tredje trimester, under fødsel og i postpartumperioden; med samtidig APS - gjennom hele svangerskapet med alternerende profylaktiske og terapeutiske doser; hos gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer brukes LMWH fra tredje trimester av svangerskapet.
Forebygging av tromboemboliske komplikasjoner etter keisersnitt er spesielt aktuelt når flere risikofaktorer kombineres: ekstragenitale sykdommer(spesielt hjertepatologi), fedme, APS, etc. Varigheten er minst 10 dager. Den profylaktiske dosen av en av de første og mest studerte LMWH-ene, nadroparinksium (Fraxiparine), er vanligvis 150 ICU/kg en gang daglig subkutant (vanligvis 0,3 mg). Det skal bemerkes at anti-Xa-aktiviteten til nadroparin-kalsium oftest måles i anti-Xa ICU-enheter. 1 ICU tilsvarer 0,41 internasjonale enheter av anti-Xa.
Fraxiparinløsning er tilgjengelig i engangssprøyter på 0,3, 0,4, 0,6, 1 ml. Det er praktisk å bruke, injeksjonene er smertefrie og etterlater ikke blåmerker. Legemidlet administreres under huden på bukveggen, noe som gjør det mulig å bruke det poliklinisk.
Dermed åpner bruk av LMWH i obstetrisk praksis nye muligheter for effektiv forebygging og behandling av tromboemboliske komplikasjoner, sykdommer som oppstår med disseminert intravaskulært koagulasjonssyndrom, samt sjokk- og sjokklignende tilstander.
Nadroparin kalsium -
Fraxiparine (handelsnavn)
(Sanofi-Synthelabo)
I.E. Nikitsky, S.V. Obolensky (Department of Anesthesiology and Reanimatology, MAPO, St. Petersburg)
På 70-tallet ble det oppdaget at ved å endre de fysisk-kjemiske egenskapene til konvensjonelt heparin, var det mulig å forbedre spekteret betydelig. farmakologiske effekter, siden bare omtrent 1/3 av heparinmolekylet bestemmer dets antikoagulerende aktivitet. I andre halvdel av 80-tallet skapte flere farmasøytiske selskaper ulike preparater av lavmolekylære hepariner (ardeparin, dalteparin, nadroparin, parnaparin, reviparin, tinzaparin, certoparin, enoksaparin). For å oppnå lavmolekylære hepariner, brukes metoder for kjemisk eller enzymatisk depolymerisering av konvensjonelt heparin. Kommersielle preparater av lavmolekylære hepariner har en molekylvekt på 4000 til 6500 dalton. Hepariner med lav molekylvekt (LMWH) skiller seg fra konvensjonelle heparin i deres lavere evne til å katalysere inaktiveringen av trombin (f.IIa) sammenlignet med inaktiveringen av faktor Xa. For konvensjonelt heparin er forholdet mellom aktivitet mot faktorene Xa og IIa 1:1; for kommersielle LMWH-preparater varierer dette forholdet fra 2:1 til 4:1. Natriumsalter av hepariner etter subkutan administrering er mindre sannsynlig å forårsake utvikling av subkutane hematomer enn kalsiumsalter.
Den biologiske aktiviteten til hepariner avhenger av lengden på molekylene deres: høymolekylære fraksjoner av heparin hemmer aktiviteten til både trombin og f.Xa i samme grad, lavmolekylære fraksjoner (molekylvekt mindre enn 5400 dalton) har bare anti- f.Xa aktivitet.
Det er fastslått at den antitrombotiske effekten av AT-III avhenger av dets evne til å hemme aktiviteten til f.Xa i stedet for evnen til å hemme aktiviteten til trombin. Derfor bør den antikoagulerende effekten av fraksjoner av heparin med lav og høy molekylvekt teoretisk være den samme hvis de katalyserer inaktiveringen av f.Xa med antitrombin-III like mye. Fraksjoner med lav molekylvekt av heparin har høy antikoagulerende aktivitet, til tross for at de ikke øker aPTT, som vanligvis brukes til å vurdere den biologiske aktiviteten til konvensjonelle heparinpreparater. Imidlertid er bruk av LMWH assosiert med en liten, men statistisk signifikant økning i blødning.
Enoksaparin(Clexane, Lovenox) er et lavmolekylært heparin utviklet av forsknings- og utviklingsavdelingen til Rhone Poulenc Rorer. Legemidlet produseres ved kontrollert depolymerisering av heparinbenzylester og inneholder korte mukopolysakkaridkjeder med en gjennomsnittlig molekylvekt på 4500 dalton. Enoxaparin ble utviklet for å maksimere dens antitrombotiske effekt slik at risikoen for blødning minimeres. Enoksaparin er to ganger mer effektivt enn heparin og tre ganger mer effektivt enn Dextran 70 til å redusere forekomsten av dyp venetrombose i underekstremitetene i tilfeller med økt risiko, har høy affinitet for AT-III og har en dobbel virkningsmekanisme på blodkoagulasjonskaskaden. Akkurat som heparin, hemmer enoksaparin trombin, men det virker også på protrombinase (f.Xa, f.V, kalsium og fosfolipid). Enoksaparin har liten effekt på funksjonell aktivitet blodplater, som er av klinisk betydning, pga Interaksjonen mellom heparin og blodplater antas å bidra til bivirkninger forbundet med blødning og trombose. Det er en antagelse om at den antitrombotiske aktiviteten til hepariner er assosiert med hemming av f.Xa, og hemoragisk aktivitet skyldes effekten på f.IIa.
Enoksaparin består av en blanding av små mukopolysakkaridfragmenter og har en molekylvekt på 45 000 dalton.
Produksjonsprosessen og kilden til heparin spiller en rolle i egenskapene til LMWH og påvirker sikkerheten ved bruk av heparinderivater (for eksempel er det mer sannsynlig at bovint heparin forårsaker trombocytopeni). Enoksaparin er hentet fra heparin i tarmslimhinnen hos griser. Det er utviklet i form av et natriumsalt, fordi i denne formen er adsorpsjonen etter subkutan injeksjon høyest og forskjellene i individuell følsomhet er lavest. Enoksaparin inneholder 31,2 % korte kjeder med en molekylvekt på mindre enn 2500 dalton.
Biologiske egenskaper til enoksaparin
Enoksaparin har aktivitet lik heparin når det gjelder å hemme f.Xa, men dets aktivitet for å hemme f.IIa er redusert. Enoksaparin hemmer protrombinasekomplekset, blokkerer dannelsen av trombin, og hemmer trombin direkte. Enoksaparin har praktisk talt ingen merkbar effekt på blodplatefunksjonen, binder seg svakere til endotelceller, noe som reduserer den hemorragiske effekten og forbedrer biotilgjengeligheten sammenlignet med heparin.
Enoksaparin 1 mg har vist seg å ha samme anti-Xa-aktivitet som 0,67 mg ufraksjonert (UF). Etter en subkutan injeksjon av enoksaparin er nesten all anti-Xa-aktiviteten tilgjengelig for pasienten, mens ved en subkutan injeksjon av NG er kun 1/3 av anti-Xa-aktiviteten effektiv. Anti-IIa-aktivitet på 1 mg enoksaparin er lik den på 0,16 mg NG. Denne effekten av enoksaparin på trombin er svakere assosiert uttalt effekt for aktivert partiell tromboplastintid (aPTT). Den antikoagulerende aktiviteten til 1 mg enoksaparin tilsvarer omtrent effekten av 0,107 mg NG når den virker gjennom den indre koagulasjonsveien.
Når koagulasjonsprosessen initieres langs den ytre banen, er hovedeffekten av heparin assosiert med blokkering av den katalytiske aktiviteten til trombin. Enoksaparin hemmer ikke bare trombinaktivitet, men forhindrer også dannelsen av nye trombinmolekyler. Korte kjeder av enoksaparin påvirker ikke trombin direkte, men hemmer kun protrombinasekomplekset.
Den internasjonale standarden for enoksaparin som brukes til å bestemme biologisk aktivitet under produksjon er som følger:
1 mg enoksaparin inneholder 100 IE f.Xa-hemmer, 27 IE f. IIa-hemmer, 32 IE koagulasjonshemmer.
Det ble funnet at NG induserer blodplateaggregering i konsentrasjoner fra 0,25 til 100 μg/ml, og enoksaparin induserer ikke blodplateaggregering i konsentrasjoner under 2,5 μg/ml, noe som gir lavere trombocytopeni, som fører til trombose og blødning.
NG i konsentrasjoner som nesten fullstendig hemmer dannelsen av trombin i blodplatefattig plasma gir kun en forsinkelse i dannelsen av trombin i blodplaterikt plasma, uten å ha merkbar effekt på mengden trombin som dannes. Dette kan forklares med frigjøring av blodplatefaktor 4 (TP4) fra aktiverte blodplater, som hemmes av heparin. Enoksaparin forsinker ikke bare, men hemmer også trombindannelse i blodplaterikt plasma, noe som tyder på at enoksaparin er mindre mottakelig for TF4. Korte kjeder av enoksaparin binder seg til TF4 og nøytraliserer det. Lange kjeder hemmer trombin. Enoksaparin hemmer protrombinasekomplekset (som inkluderer f.Xa), hemmer dannelsen av trombin og inaktiverer også trombin direkte. Inhiberingen av protrombinaseaktivitet av enoksaparin skiller seg fra anti-Xa-aktivitet, som ganske enkelt er effekten av forbindelsen på en isolert faktor i stedet for på helheten in vivo (Hemker, 1987).
Enoksaparin binder seg svakere til endotel menneskelige celler, hemmer dem mindre.
Det påvirker ikke blodplateaggregering forårsaket av ADP, adrenalin, kollagen og arakidonsyre(Walenga, 1985).
Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) er en extrinsic pathway koagulasjonsfaktor som har blitt grundig studert de siste fem årene. IPTF virker muligens på vevsfaktorveien i to stadier: først binder og inaktiverer den f.Xa, og deretter binder og hemmer TF-TF/f.VIIIa-komplekset for å danne det kvaternære inhiberende komplekset TF-f.VIIIa/IPTF- f.Xa. Enoksaparin, som heparin, har vist seg å raskt indusere frigjøring av IPTP etter intravenøs og subkutan administrering (Drugs, 1992).
Eksperimentell farmakologi av stoffet
Hos primater ble plasma anti-Xa-aktivitet funnet å være høyere og mer stabil etter subkutan injeksjon av 1 mg/kg enoksaparin sammenlignet med 1 mg/kg ufraksjonert heparin. 12 og 24 timer etter injeksjon påvises anti-Xa-aktivitet i plasma, som ikke observeres ved administrering av heparin. Hos primater ble det vist at subkutan administrering av tre forskjellige doser enoksaparin (50, 100 og 200 IE anti-Xa/kg) fører til doseavhengige anti-Xa- og anti-IIa-aktiviteter; mens anti-Xa-aktivitet var høyere enn anti-IIa-aktivitet.
Det har vist seg på kaniner at intravenøse injeksjoner like doser av ufraksjonert heparin og enoksaparin resulterer i like nivåer av anti-Xa-aktivitet i plasma; imidlertid induserte enoksaparin lavere anti-IIa-aktivitet.
Når det ble administrert subkutant til hunder med 2,5 mg/kg, hadde enoksaparin samme antitrombotiske effekt som subkutan administrering av 10 mg/kg heparin. Administrering av 1 mg/kg enoksaparin i 24 timer ble ledsaget av en mer uttalt og forlenget antitrombotisk effekt enn den samme vektdosen av heparin. Når det ble administrert intravenøst i samme eksperimentelle modell, var imidlertid ED50-verdien for enoksaparin høyere enn for heparin (45 μg/kg mot 30 μg/kg).
Den antitrombotiske aktiviteten til enoksaparin ble studert i ekstrakorporale sirkulasjonseksperimenter hos sau. Imidlertid er enoksaparin og heparin like effektive for å forhindre koagulasjon under ekstrakorporale forhold.
Farmakokinetikk av enoksaparin
Det er ingen enkel direkte metode for å vurdere blodnivåer av heparin eller enoksaparin. Farmakokinetikken til enoksaparin er studert ved dets effekt på koagulasjonsfaktorer (f.Xa eller f.IIa) eller ved generelle koagulasjonstester (aPTT). Biotilgjengeligheten til enoksaparin er mer enn 90 %, og den for konvensjonelt heparin er 15-30 %. Når enoksaparin injiseres subkutant, er halveringstiden 2-3 ganger høyere enn den samme dosen av heparin, og levetiden i blodet er lengre (Does et al., 1985).
Etter subkutan injeksjon av enoksaparin hos mennesker er anti-Xa-aktiviteten maksimal etter 3-4 timer, størrelsen på toppaktiviteten avhenger av dosen av legemidlet. En studie av individuelle variasjoner i kinetikken til enoksaparin viste høy stabilitet av biotilgjengeligheten til legemidlet med fullstendig fravær av individuelle svingninger, mens biotilgjengeligheten til heparin er individuell og varierer betydelig. Enoksaparinfragmenter, som har anti-Xa-aktivitet, passerer ikke gjennom karveggen.
Halveringstiden for enoksaparins anti-Xa-aktivitet er 4 timer og er uavhengig av dose. Halveringstiden for anti-Xa-aktiviteten til heparin etter intravenøs injeksjon er ca. 1 time og avhenger av dosen. Halveringstiden for enoksaparins anti-IIa-aktivitet er ca. 2 timer, noe som resulterer i en økning i anti-Xa/anti-IIa-forholdet over tid etter injeksjon.
In vivo og in vitro ble det vist at når heparin og dets fragmenter binder seg til det vaskulære endotelet, nøytraliseres anti-Xa og anti-IIa aktivitet. Jo høyere molekylvekt, jo høyere er bindingen til det vaskulære endotelet.
Basert på en studie av effekten av enoksaparin på nivået av protein C og vevsplasminogenaktivator (tPA) for å bestemme den profibrinolytiske effekten av LMWH, ble det avslørt at ved intravenøs administrering av stoffet ikke påvirket nivået av protein C, men det var en signifikant økning i tPA hos de pasientene som ble administrert doser over 7500 anti-Xa-aktivitetsenheter (ca. 60-80 mg enoksaparin). TPA-aktiviteten var maksimal etter 3 timer og gikk gradvis tilbake til normal i løpet av 24 timer. Når det ble administrert subkutant, hadde legemidlet ingen effekt på protein C eller tPA i løpet av de første 24 timene. Ved fortsatt injeksjon økte tPA, men protein C-nivåene forble uendret (Waleng et al., 1994). Disse dataene indikerer at enoksaparin er i stand til å lette endotelfrigjøringsmekanismen, noe som fører til en betydelig økning i tPA i blodet, noe som bidrar til den antitrombotiske effekten av stoffet.
Heparin og enoksaparin har samme hemmende effekt på trombindannelse i blodplatefattig plasma. Derimot hemmet subkutant enoksaparin i en dose på 1 mg/kg protrombinaktivering i fullblods koagulasjon markant, noe som ikke ble observert med subkutant konvensjonelt heparin. Dette antyder at heparin er utsatt for en blodplatekomponent, som kan være TF4 (Bar et al., 1996).
Enoksaparin i praksis
Hos pasienter med høy risiko for å utvikle trombose og tromboemboli, kan subkutane injeksjoner av enoksaparin før operasjon med videre fortsettelse av behandlingen inntil sengeleie er fullstendig avbrutt eller på grunn av hemostase forhindre disse komplikasjonene. Etter kirurgiske inngrep ved den optimale subkutane dosen på 20 eller 40 mg én gang daglig, med start 2 timer før operasjonen, var enoksaparin like effektivt som subkutant heparin i en dose på 5000 IE to eller tre ganger daglig.
En studie (Sugex., 1985) sammenlignet enoksaparin i doser på 60, 40, 20 mg med subkutant heparin i en dose på 5000 IE tre ganger daglig, med første injeksjon 2 timer før operasjon og konkluderte med at administrering av 40 mg én gang pr. dag er preget av det høyeste effekt/sikkerhetsforholdet i forebygging av dyp venetrombose (DVT) i underekstremitetene. Det er konkludert med at subkutan administrering av 40 mg er like effektiv som subkutan administrering av 20 mg to ganger daglig (Barsotti., 1994). Forekomsten av blødninger var 1,3 % i 20 mg-gruppen og 2 % i 40 mg-gruppen. Sårhematomer utviklet seg hos henholdsvis 1,3 % og 1,4 % av pasientene (Sugex., 1985).
En studie (Farkas et al., 1993) viste at enoksaparin 20 mg subkutant før operasjon og 40 mg daglig etter operasjon ga samme sikkerhet og effektivitet som ufraksjonert heparin i en dose på 5000 - 7500 IE to ganger daglig. forebygging av DVT etter rekonstruktiv vaskulær kirurgi.
Under hemodialyse utsettes pasienter for to typer risiko - mulig blodpropp i hemodialysesirkulasjonen, og en økning i blødningsrisiko på grunn av bruk av antikoagulantia. Ved en dose på 1 mg/kg som intravenøs bolus før operasjon, gir det det beste effekt/sikkerhetsforholdet. Hos pasienter med høy blødningsrisiko er enoksaparin i doser på 0,5-0,75 mg/kg mest effektivt og tolereres bedre enn heparin, som krever en initial IV bolusinjeksjon etterfulgt av en infusjon gjennom hele hemodialysen (Brikel., 1995).
I en studie (Ruzol et al., 1994), for å bestemme den optimale effektive dosen av enoksaparin, ble doser på 0,75, 1,0, 1,25 mg/kg administrert som en bolus i begynnelsen av økten. Hver økt varte i 4 timer. Den antitrombotiske effektiviteten til enoksaparin var høy; alle økter ble utført innen 4 timer uten koagulasjon i apparatet og krevde ikke gjentatt injeksjon av enoksaparin. Antall og størrelse på fibrinringer og avleiringer i dialysesystemet avtok med økende dose, spesielt mellom første og fjerde time ved en dose på 0,75 mg/kg. Det var ingen hemoragiske komplikasjoner under eller etter dialyseøkten. Komprimeringstiden til stikkstedene varierte fra 4,3 til 6 minutter i tre grupper. APTT-evaluering viste ingen gjenværende hypokoagulabilitet ved doser på 0,75 eller 1 mg/kg. Hos 50 % av pasientene som fikk 1,25 mg/kg var imidlertid aPTT moderat økt.
Anti-Xa-aktivitet økte statistisk signifikant med økende dose i henhold til data oppnådd ved 4. time: 0,75 mg/kg - 5,2 μg/ml; 1 mg/kg - 6,8 mcg/ml; 1,25 mg/kg - 8,7 μg/ml. Lignende data ble oppnådd for anti-IIa-aktivitet i løpet av den fjerde timen: 0,75 mg/kg - 4,0 μg/ml; 1 mg/kg - 5,6 μg/ml; 1,25 mg/kg - 7,8 μg/ml. Dose-responsforholdet var lineært for disse biologiske aktivitetsparametrene. Det beste forholdet mellom sikkerhet og aktivitet oppnås ved en dose på 1 mg/kg (Buffort, Ruzol, Denilet., 1994).
Bruk av enoksaparin med forlenget hemofiltrering i 15 og 60 dager med kontinuerlige injeksjoner av enoksaparin i doser på 0,4 - 0,6 mg/kg/dag tillot effektiv hemofiltrering uten hemorragiske komplikasjoner (Lorencyni., 1992).
Basert på en rekke artikler om bruk av enoksaparin under ekstrakorporale hemokorreksjonsoperasjoner, kan det konkluderes med at det tolereres godt selv hos pasienter med økt blødningsrisiko. Anbefalt dose er 1 mg/kg, ved økt blødningsrisiko injiseres 0,5 - 0,75 mg/kg i blodet som bolus før operasjon i 4 timer og deretter? del av dosen hver time hvor økten fortsetter (Ruzol, Gyrnuar., 1994). Fullstendig koagulasjon i enheten forekom i 0,6 % av tilfellene, og blødninger i 0,2 % av tilfellene.
Under en studie om bruk av enoksaparin i høye doser(1 til 2,2 mg/kg/dag for to subkutane injeksjoner) ved behandling av lungeemboli og DVT i underekstremitetene (Ganvje., 1992) ble det konkludert med at ved en dose på 2 mg/kg/dag subkutant enoksaparin uten dose justering eller laboratorieforskning effektiv og trygg for behandling av diagnostisert trombose.
TYPENOX-studiegruppen sammenlignet en fast subkutan dose enoksaparin med en skreddersydd intravenøs dose ufraksjonert heparin gitt som en kontinuerlig IV-infusjon over 10 dager i behandlingen av 134 pasienter med proksimal venøs trombose. Pasienter i heparingruppen (n = 67) fikk en kontinuerlig infusjon på 500 IE/kg/24 timer natriumsalt heparin for å holde aPTT mellom 1,5 og 2,5 ganger normal. Pasienter i enoksaparingruppen (n = 67) fikk 1 mg/kg enoksaparin subkutant hver 12. time. Signifikant eller moderat lysis av DVT forekom hos 60 % av pasientene i enoksaparingruppen og hos bare 31 % av pasientene i den ufraksjonerte heparingruppen. Den bedre kliniske effekten av enoksaparin ble ikke ledsaget av en økning i antall store blødninger. Mindre blødninger (petechial) ble observert ved bruk av enoksaparin oftere enn ved heparinbehandling. Tilstrekkelig og langvarig antikoagulerende effekt kan oppnås ved to ganger subkutane injeksjoner av enoksaparin i doser tilpasset pasientens vekt (1 mg/kg to ganger daglig etter 12 timer). Det er bevist at flere timer etter stopp av heparininfusjonen, når effekten av den skadelige faktoren forblir, reaktiveres den trombotiske prosessen i det skadede området (Cohen M., Demers C., Gurfinkel EP., 1997).
Ved doser som brukes til forebygging av venøs trombose, har enoksaparin praktisk talt ingen effekt på blødningstid, CVV, aPTT, og har ingen effekt på blodplateaggregering. Legemidlet metaboliseres svakt i leveren og utskilles hovedsakelig uendret i urinen. Toppen av anti-Xa-aktiviteten til legemidlet i blodplasmaet nås etter 3-5 timer og bestemmes når det administreres subkutant innen 24 timer etter en enkelt injeksjon. Halveringstiden er ca. 4 timer, men kan øke til 5-7 timer hos eldre og pasienter med nyresvikt. Under hemodialyse endres ikke eliminasjonen av enoksaparin. Når LMWH er foreskrevet, er utvikling av immunallergisk trombocytopeni mulig, som kan oppstå mellom 5 og 21 dagers behandling. Dersom blodplatetallet synker med 30-50 % av startverdien, bør behandlingen med enoksaparin avbrytes. Enoksaparin bør foreskrives med forsiktighet i tilfeller med potensiell risiko for blødning, hypokoagulasjon og hos pasienter med alvorlig leversykdom.
I de første dagene av behandlingen med enoksaparin kan moderat forbigående asymptomatisk trombocytopeni oppstå. En asymptomatisk og reversibel økning i antall blodplater og en økning i nivået av levertransaminaser er mulig.
Ved overdosering med intravenøs, subkutan eller ekstrakorporal administrering er hemoragiske komplikasjoner mulig. Selv ved høye doser av protamin er imidlertid ikke anti-Xa-aktiviteten fullstendig nøytralisert (maksimalt med 60%). Under hemodialyse administreres enoksaparin initialt i en dose på 1 mg/kg over en 4-timers prosedyre. For pasienter med høy risiko for blødning reduseres dosen til 0,5-0,75 mg/kg. Hvis det er tegn på fibrinavsetning og trussel om trombose av systemet, kan ytterligere 0,5-1 mg/kg gis under en lengre prosedyre. Enoksaparin bør brukes under tett klinisk og laboratorieovervåking (E. Young et al. Thombosis and Haemostasis, 1993).
Funksjoner ved praktisk bruk av enoksaparin
Hepariner med lav molekylvekt bør ikke byttes på grunn av forskjeller i deres produksjonsprosess, molekylvekt, spesifikk anti-Xa-aktivitet, enheter og doser.
Sjeldne tilfeller av ryggmargshematom er beskrevet ved bruk av enoksaparin under spinal/epidural anestesi med utvikling av vedvarende eller irreversibel lammelse. Risikoen for denne komplikasjonen er høyere ved bruk av epiduralkateter etter operasjon.
Enoksaparin kan ikke administreres intramuskulært.
Risikoen for trombocytopeni forårsaket av heparin kan vedvare i flere år. Bruk av enoksaparin i slike tilfeller bør gjøres med forsiktighet.
Enoksaparin bør brukes med forsiktighet ved tilstander ledsaget av økt risiko for blødning, i kombinasjon med salisylater, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, glukokortikoider, trombolytika, dekstraner.
Vanlig behandlingsvarighet er 5-10 dager; i ortopedi er effektiviteten av enoksaparinbehandling ved en dose på 0,5 mg/kg en gang daglig i tre uker bevist. Ved behandling av dyp venetrombose og lungeemboli administreres enoksaparin subkutant i en dose på 1,5 mg/kg kroppsvekt én gang daglig eller 1 mg/kg to ganger daglig. Behandlingen fortsettes til en tilstrekkelig antikoagulerende effekt er oppnådd.
Sammenligning av enoksaparin med konvensjonelt heparin hos kirurgiske pasienter
Multisenter Genox-studien involverte 892 pasienter som gjennomgikk abdominale, gynekologiske, urologiske og thoraxoperasjoner. Onkologiske sykdommer ble observert hos 30 % av pasientene. Enoxapsrin ble foreskrevet i doser på 60, 40 og 20 mg én gang daglig. Den første injeksjonen ble gitt 2 timer før operasjonen. Sammenligningen ble gjort med ufraksjonert heparin i en dose på 5000 IE, som ble administrert subkutant før operasjon 2 timer og deretter hver 8. time de neste 7 dagene. Forsøkene ble utført for å etablere det maksimale forholdet mellom effektivitet og risiko, for å bestemme forekomsten av hemoragiske komplikasjoner i hver gruppe.
I alle studier, ved enhver dosering av enoksaparin, skilte ikke aPTT- og blodcelletallet seg mellom gruppene, med unntak av antall røde blodlegemer i gruppen som fikk enoksaparin 60 mg subkutant. Anti-Xa-aktivitet etter operasjon var 5,1-7,0, 3-4,2, 1,3-2,0 μg/ml i plasma hos pasienter behandlet med henholdsvis 60, 40 og 20 mg enoksaparin. Derimot var aktiviteten i plasma hos pasienter som fikk konvensjonelt heparin under 0,2 μg/ml. Det ble bemerket at enoksaparin var svært effektivt ved urologiske operasjoner. Antall sårhematomer var ikke signifikant forskjellig i UFH- og LMWH-gruppene, men med en økning i dosen av enoksaparin økte antallet. I en klinikk utviklet sårhematomer hos 33 % av pasientene som fikk enoksaparin i doser på 40-60 mg.
Bestemte det optimal dosering enoksaparin i generell kirurgi er 20 eller 40 mg, og enoksaparin i en dose på 20 mg er like effektivt som ufraksjonert heparin i en dose på 5000 IE tre ganger daglig. Hos pasienter som fikk enoksaparin, var plasma anti-Xa amidolytisk aktivitet signifikant høyere enn i den konvensjonelle heparingruppen.
I gruppen pasienter som fikk 60 mg enoksaparin var det tilfeller av systemiske hemoragiske komplikasjoner, som krevde seponering av videre behandling med enoksaparin (Samama M., Combe S., 1988).
Vennligst aktiver JavaScript for å se