etiology ng hypothyroidism sa kabataan // Arch. Dis. bata. -2000. - Vol. 83. - P. 207-210.

41. Kadenbach B., Muller-Hocker J. Mutations ng mitochondrial DNA at pagkamatay ng tao // Naturwissenschaften. - 1990. -Hindi. 5. - S. 221-225.

42. Murray C.J.L., Lopez A.D. Mga alternatibong projection ng mortalidad at kapansanan ayon sa sanhi 1990-2002: Global Burden of Disease Study // Lancet. - 1997. - Vol. 349. - P. 1498-1504.

43. Neill J.D., Bonos D.J. Relasyon ng molecular biology sa integrative physiology // Balita sa Physiol. Sci. - 2003. - Vol. 8. - P. 233-235.

44. Reaven G.M. Papel ng paglaban sa sakit ng tao // Diabetes. -1988. - Vol. 37. - P. 1595-1607.

45. Resnick H. E., Jones K., Ruotolo G. et al. Insulin resistance, metabolic syndrome, at panganib ng insidente ng cardiovascular disease sa nondiabetic American Indians // The Strong Heart Study. Pangangalaga sa Diabetes. - 2003. - Vol. 26. - P. 861-867.

46. ​​​​Sauvaget C., Jagger C., Arthur A.J. Aktibo at cognitive impairment-free life expectancies: resulta mula sa Melton Mowbray 75-health cheeks // Age Ageing. - 2001, Nob. -Vol. 30(6). - P. 509-515.

47. Tutar E., Kapadia S., Ziada K. M. et al. Ang sakit sa puso ay nagsisimula sa murang edad // Am. Sinabi ni Heart Assoc. pagpupulong. - 1999, Nob. 9. - Abstr. # 2760. - P. 1234-1241.

48. Pagkakaiba-iba at mga uso sa saklaw ng diyabetis sa pagkabata sa Europa. EURODIAB ACE Study Group // Lancet. - 2000. -Vol. 355(9207). - P. 873-876.

49. Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R. Paggamit at pang-aabuso ng HOME Modeling // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27. - Hindi. 6. - R. 14871495.

Natanggap noong 03/10/2014

Vasiliev Alexander Petrovich, Dr. honey. Sciences, Chief Researcher ng Department of Arterial Hypertension at Coronary Insufficiency ng Scientific Department of Clinical Cardiology ng Tyumen Cardiology Center Branch ng Federal State Budgetary Institution "Research Institute of Cardiology" ng Siberian Branch ng Russian Academy of Medical Sciences.

Address: 625026, Tyumen, st. Melnikaite, 111. E-mail: [email protected] Streltsova Nina Nikolaevna, Researcher, Department of Arterial Hypertension at Coronary Insufficiency, Scientific Department of Clinical Cardiology, Sangay ng Federal State Budgetary Institution "Research Institute of Cardiology" ng Siberian Branch ng Russian Academy of Medical Sciences "Tyumen Cardiology Center". Address: 625026, Tyumen, st. Melnikaite, 111. E-mail: [email protected]

UDC 616-08-035+616-08-031.81

TUNGKOL SA MGA POSIBILIDAD NG PAGGAMIT NG DIRECT RENIN INHIBITOR ALISKIREN PARA SA PAGGAgamot NG MGA MAHALAGANG SAKIT SA PANLIPUNAN

A.F. Kolpakova

FSBI "Institute ng Disenyo at Teknolohiya ng Computer Science" SB RAS, Novosibirsk

Email: [email protected]

MGA PROSPEK PARA SA PAGGAMIT NG DIRECT RENIN INHIBITOR ALISKIREN PARA SA PAGGAgamot NG MGA MAHALAGANG SAKIT SA PANLIPUNAN

Design Technological Institute of Digital Techniques SB RAS, Novosibirsk

Sinuri ng pagsusuri ang mga resulta ng mga random na pag-aaral ng pagiging epektibo at kaligtasan direktang inhibitor renin aliskiren sa paggamot ng mga pasyente na may arterial hypertension kasama ng labis na katabaan, diabetes mellitus, menopause at pinsala sa bato; talamak na sakit sa bato, metabolic syndrome. Ito ay itinatag na ang aliskiren ay hindi lamang hypotensive, kundi pati na rin ang cardio- at renoprotective effect, na maaaring mapalawak ang mga indikasyon para sa paggamit nito.

Mga pangunahing salita: direktang renin inhibitor, pagiging epektibo at kaligtasan ng paggamot, organoprotective effect.

Sinusuri ng pagsusuri na ito ang mga resulta ng mga random na pag-aaral ng pagiging epektibo at kaligtasan ng direktang renin inhibitor aliskiren sa paggamot ng mga pasyente na may arterial hypertension na nauugnay sa labis na katabaan, diabetes, menopause, pagkabigo sa bato, talamak na sakit sa bato, at metabolic syndrome. Napagpasyahan ng mga may-akda na, kasama ang hypotensive action, ang aliskiren ay nagsasagawa ng cardioprotective at renoprotective effect na maaaring mapalawak ang mga indikasyon para sa paggamit ng gamot na ito. Mga pangunahing salita: direktang renin inhibitor, pagiging epektibo at kaligtasan ng paggamot, organoprotective effect.

Panimula

Ayon sa World Health Organization, ang mga socially significant non-communicable disease ay bumubuo ng 63% ng lahat ng pagkamatay, o humigit-kumulang 36 milyong pagkamatay taun-taon, na nagdudulot ng napakalaking pinsala sa sosyo-ekonomikong pag-unlad ng karamihan sa mga bansa sa mundo. Sa ekonomiya maunlad na bansa sa mundo, ang nangungunang lugar sa istruktura ng morbidity at mortality ng populasyon ay inookupahan ng mga sakit sa cardiovascular(CVD), kabilang ang arterial hypertension (AH). Humigit-kumulang 40% ng populasyon ng may sapat na gulang ng Russian Federation ay may mataas na antas presyon ng dugo(IMPYERNO). Nabatid na ang hypertension ang pinakamahalagang risk factor para sa myocardial infarction at cerebral stroke, na pangunahing tumutukoy sa mataas na mortality rate sa ating bansa. Sa kabila ng pag-unlad sa pagiging epektibo ng paggamot para sa CVD, ang bilang ng mga taong may hindi nakokontrol o lumalaban na hypertension ay lumalaki. Mayroon ding problema sa mababang pagsunod ng pasyente sa paggamot.

Ang pananaliksik sa mga nakalipas na dekada ay napatunayan ang papel ng sympathetic-adrenal at renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) system sa pagbuo at pag-unlad ng hypertension, pagpalya ng puso, talamak na sakit sa bato at systemic atherosclerosis. Bilang karagdagan, ang RAAS ay kasangkot sa mga proseso ng paglaki at pag-unlad ng tissue, modulasyon ng pamamaga at apoptosis, pati na rin ang potentiation ng synthesis at pagtatago ng isang bilang ng mga neurohumoral substance. Ang pangunahing bahagi ng RAAS ay ang enzyme renin, na nagiging sanhi ng pagbabago ng angiotensinogen sa angiotensin I (AT1). Ang AT1 ay kasunod na na-convert sa tulong ng angiotensin-converting enzyme (ACE) sa pinaka-aktibong angiotensin II (AT11) sa mga tao. Kaya, ang tono ng RAAS sa kabuuan ay nakasalalay sa aktibidad ng renin at, dahil dito, ang kalubhaan ng nauugnay na positibo at negatibong epekto ng mga bahagi nito sa mga target na tisyu (myocardium, vascular wall, renal tissue), na natanto sa pamamagitan ng pakikipag-ugnayan sa mga receptor. para sa AT1 at AT11, at mga receptor din para sa aldosteron. Kung ang mga kasunod na yugto ng pag-activate ng RAAS ay maaaring isagawa sa pakikilahok ng iba't ibang mga enzyme, kung gayon ang pagbuo ng AT1 mula sa angiotensinogen ay imposible nang walang pakikilahok ng renin. Batay sa mga resulta ng mga klinikal na pag-aaral, maaari itong mapagtatalunan na ang aktibidad ng plasma renin ay isa sa mga pinaka-maaasahang marker ng isang hindi kanais-nais na pagbabala para sa kurso ng CVD. Kaya, L. Sechi et al. (2008), sa isang pag-aaral ng 247 mga pasyente na may hypertension, ipinakita na ang pagtaas sa aktibidad ng renin ng plasma ay nag-uudyok sa pag-activate ng endothelium-dependent at plasma hemostasis at, nang naaayon, pinatataas ang posibilidad ng trombosis, kabilang ang antas ng microcirculation, na kung saan natural na nagpapalala sa kalubhaan ng target na pinsala sa organ. Ang isang direktang ugnayan ay natagpuan sa pagitan ng aktibidad ng plasma renin, serum fibrinogen na konsentrasyon, mga antas ng plasma ng D-dimer at plasminogen activator inhibitor type 1, pati na rin ang mga palatandaan ng hypertensive na pinsala sa puso at bato. Bilang karagdagan, mayroong maraming mga pangyayari kung saan ang aktibidad ng plasma renin ay maaaring patuloy na tumaas sa isang pasyente:

AG, metabolic syndrome, diabetes mellitus type 2, labis na katabaan sa tiyan, malalang sakit bato Ang pagtaas sa aktibidad ng renin ng plasma ay predisposed din ng mga gamot na humaharang sa mga kasunod na antas ng RAAS, pangunahin ang angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE inhibitors), pati na rin ang mga nagdaragdag ng sodium excretion, lalo na ang thiazide diuretics.

Sa mga nagdaang taon, ang kontrol sa parmasyutiko ng aktibidad ng RAAS ay isinasagawa sa direksyon ng paglilimita sa paggawa ng AT11 sa pamamagitan ng pagpigil sa ACE, pagharang sa mga receptor ng AT11 at aldosteron, pati na rin ang paglilimita sa pagtatago ng renin, pangunahin sa pamamagitan ng paggamit ng mga beta-blocker. Ang isang pagsusuri sa mekanismo ng pagkilos ng mga modernong antihypertensive na gamot na inirerekomenda bilang mga first-line na gamot na nakakaapekto sa RAAS ay nagpakita na ang lahat ng mga ito, maliban sa β-blockers, ay humantong sa isang pagtaas sa mga antas ng renin, prorenin at ACE. Kaya, ang paggamit ng diuretics ay sinamahan ng isang pagtaas sa antas ng prorenin, renin, aPf, AT1, AT11 sa plasma at AT11 sa mga tisyu. Ang paggamit ng ACE inhibitors ay nauugnay sa isang mas malinaw na pagtaas sa mga antas ng prorenin, renin, ACE at AT1. Ito ay itinatag na ang paggamit ng mga AT1 receptor blockers (ARBs) ay sinamahan ng pagpapasigla ng lahat ng mga tagapamagitan ng RAAS: makabuluhang pagtaas prorenin, renin, aPf, AT1, AT11 sa plasma at AT11 sa mga tisyu.

Maraming mga pag-aaral ang nagpakita na ang sapat na pagbawas ng aktibidad ng RAAS ng ACE inhibitors, ARBs o aldosterone ay nai-postulate sa halip na aktwal na nakamit, habang ang isang "pagtakas" na kababalaghan ay bubuo. Upang malampasan ang hindi pangkaraniwang bagay na ito, ginagamit ang mga kumbinasyon ng ACEI + ARB + ​​​​β-blocker, ACEI + spironolactone. Kaya, ang renin ay naging at nananatiling pinakakaakit-akit na target para sa mga pharmacologist, dahil ito ay isang pangunahing bahagi ng RAAS.

Layunin ng pag-aaral: pag-aralan ang data ng literatura sa pagiging epektibo at kaligtasan ng monotherapy at kumbinasyon ng therapy direktang renin inhibitor (PIR) tulad ng panlipunang makabuluhang sakit, tulad ng mga sakit sa cardiovascular, malalang sakit sa bato, metabolic syndrome, diabetes mellitus.

Ang pagiging epektibo at kaligtasan ng aliskiren monotherapy

Ang paglitaw ng PIR ay maaaring isaalang-alang bilang isang paraan upang makamit ang mas kumpletong kontrol sa aktibidad ng RAAS at mapagtagumpayan ang "escape" phenomenon. Ang isang direktang renin inhibitor, aliskiren (Novartis, Switzerland), ay kumikilos sa pamamagitan ng pagbubuklod sa aktibong site ng molekula ng renin, na pumipigil sa pagbubuklod ng renin sa angiotensnogen at sa gayon ay hinaharangan ang pagbuo ng AT1, ang precursor ng ATP. Ang Aliskiren ay sumailalim sa mga klinikal na pagsubok, ay nakarehistro sa maraming bansa sa mundo, kabilang ang Russia, at inirerekomenda para sa paggamot ng arterial hypertension sa anyo ng monotherapy o kumbinasyon sa iba pang mga antihypertensive na gamot.

Bilang resulta ng pagsusuri ng mga kinokontrol na klinikal na pagsubok (RCTs), napatunayan ang pagiging epektibo at kaligtasan ng aliskiren bilang isang antihypertensive na gamot.

paratha para sa monotherapy. Kaya, sa isang 8-linggo na pag-aaral na kinokontrol ng placebo, ang pagiging epektibo at kaligtasan ng A ay nasuri sa 672 mga pasyente na may stage I-II hypertension, at ang isang pagbawas na nakasalalay sa dosis sa SBP at DBP ay ipinahayag. Ang antihypertensive effect ng PIR ay nagpatuloy sa loob ng dalawang linggo pagkatapos nitong ihinto. Aliskiren ay mahusay na disimulado, dalas masamang pangyayari walang pinagkaiba sa placebo. Ang pinagsama-samang pagsusuri ng mga klinikal na pagsubok na kasama ang 8481 mga pasyente na nakatanggap ng PIR monotherapy o placebo ay nagpakita na ang isang solong dosis ng PIR sa isang dosis na 150 o 300 mg bawat araw ay nagdulot ng pagbaba ng SBP ng 12.5 at 15.2 mmHg. Art. ayon sa pagkakabanggit, kumpara sa isang pagbaba ng 5.9 mm Hg. Art. sa mga pasyenteng tumatanggap ng placebo (p<0,0001). ДАД снижалось на 10,1 (на дозе 150 мг) и 11,8 мм рт. ст. (на дозе 300 мг) соответственно (в группе плацебо - на 6,2 мм рт. ст., р<0,0001). Различий в антигипер-тензивном эффекте пИр у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

Ang isang pag-aaral ng antihypertensive effect ng PIR kumpara sa ACE inhibitors sa mga pasyente na may banayad at katamtamang hypertension ay itinatag ang mga sumusunod: Ang PIR ay makabuluhang nabawasan ang SBP at DBP nang higit sa ramipril. Pagkatapos ng 12 linggo ng paggamot, ang SBP at DBP ay bumalik sa mga antas ng baseline nang mas mabilis pagkatapos ng paghinto ng ramipril kaysa pagkatapos ng paghinto ng aliskirene. Ang paghahambing ng pagiging epektibo ng antihypertensive ng aliskiren, irbesartan at ramipril pagkatapos ng napalampas na dosis ay nagpakita na sa kasong ito ang nakamit na pagbawas sa presyon ng dugo ay makabuluhang mas malaki sa pangkat ng PIR kaysa sa pangkat ng ramipril.

Kung ihahambing ang therapeutic potential ng PIR sa iba pang mga antihypertensive na gamot, lumabas na ang PIR sa ranged na dosis na 75, 150 at 300 mg/araw ay kasing epektibo ng hydrochlorothiazide (HCTZ) sa mga dosis na 6.25, 12.5 at 25 mg/araw. .araw Kasabay nito, sa mga pasyente na may banayad at katamtamang hypertension, ang dalas ng pagkamit ng target na antas ng presyon ng dugo kapag gumagamit ng PIR sa isang dosis na 75 mg / araw ay 51.9%, at kapag ang pang-araw-araw na dosis ay nadagdagan sa 300 mg - 63.9% . Ayon kay L.A Sica et al. (2006), upang makamit ang sapat na kontrol sa presyon ng dugo sa halos 45% ng mga pasyente na may banayad at katamtamang hypertension na nakatanggap ng aliskiren sa isang pang-araw-araw na dosis ng 150-300 mg, nagkaroon ng pangangailangan para sa karagdagang reseta ng isang diuretiko. Napag-alaman na ang kalubhaan ng antihypertensive na epekto ng aliskiren sa hanay ng dosis na 75-300 mg / araw ay katumbas ng 100 mg / araw ng losartan.

Ayon sa pananaliksik ni A.H. Gradman et al. (2005), ang aliskiren sa isang dosis na 150 mg / araw ay may katulad na bisa at maihahambing na kaligtasan sa irbesartan sa parehong dosis. Sa isang 8-linggong RCT na kinasasangkutan ng 1123 mga pasyente na may banayad hanggang katamtamang hypertension, ang PIR monotherapy sa mga graded na dosis na 75, 150 at 300 mg/araw ay ipinakita na kasing epektibo ng valsartan monotherapy sa mga dosis na 80, 160 at 320 mg/araw. araw M. Weir et al. (2006), sa isang meta-analysis ng walong RCT kung saan 8570 mga pasyente ang nakibahagi, natagpuan na sa banayad at katamtamang hypertension, ang monotherapy na may aliskiren (75-600 mg / araw) ay humahantong sa isang pagbaba ng presyon ng dugo na nakasalalay sa dosis, anuman ng edad at kasarian ng mga pasyente. Sa pangkalahatan, dapat itong tapusin na

Epektibong binabawasan ng PIR ang opisina at 24 na oras na presyon ng dugo, gayundin ang mga katumbas na dosis ng iba pang gamot na antihypertensive; maaaring ito ay bahagyang mas epektibo kaysa sa mga karaniwang ginagamit na dosis ng mga ACEI at ARB. Ang huling pangyayari ay maliwanag na nauugnay sa mahabang panahon kung saan ang konsentrasyon ng PIR ay bumababa ng 50%, dahil sa kung saan ang sapat na kontrol sa presyon ng dugo ay nakakamit sa mga oras ng umaga. Ang katotohanang ito ay malamang na magkaroon ng mahalagang klinikal na implikasyon sa pag-iwas sa masamang cardiovascular at cerebrovascular na mga kaganapan.

Ang mataas na kaligtasan ng aliskiren ay naitatag kapwa sa mga malulusog na boluntaryo sa panahon ng mga pagsubok sa phase 1 at sa mga pasyente na may hypertension. Ang dalas ng mga salungat na reaksyon na nagresulta sa pagtanggi ng mga pasyente na ipagpatuloy ang pag-aaral ay maihahambing sa pangkat ng placebo. Ang pinakakaraniwang naiulat na epekto ay pagkapagod, sakit ng ulo, hypotension, pagkahilo at pagtatae. Dapat tandaan na ang saklaw ng mga side effect ay depende sa dosis ng gamot. Mahalaga na ang PIR ay hindi nakakaapekto sa metabolismo ng endogenous bradykinin at substance P, at samakatuwid ay hindi humahantong sa pagpapakita ng ubo at angioedema nang kasingdalas ng mga inhibitor ng ACE. Sa pangkalahatan, ang tolerability ng PIR ay maihahambing sa angiotensin receptor antagonists at placebo. Ang Aliskiren ay hindi lamang mahusay na disimulado ng mga pasyente na may kapansanan sa paggana ng atay, ngunit mayroon ding isang pharmacokinetic profile na independiyente sa kalubhaan ng pagkabigo sa atay. Ang huling pangyayari ay nagpapahintulot sa amin na isaalang-alang ang PIR bilang ang gamot na pinili sa mga pasyenteng may hypertension na may kasabay na banayad hanggang katamtamang hepatic cellular failure. Bukod dito, mayroong data sa kaligtasan ng aliskiren sa mga pasyente na may kabiguan sa bato (na may glomerular filtration rate na higit sa 35 ml/min/1.73 m2), diabetes mellitus, labis na katabaan, metabolic syndrome at pagpalya ng puso, pati na rin sa mas matandang edad. mga pangkat. Gayunpaman, may potensyal na panganib ng pagkasira ng pag-andar ng bato kapag gumagamit ng PIR sa monotherapy o kapag pinagsama ito sa ARB sa mga pasyente na may makabuluhang klinikal na stenosis. mga arterya sa bato, sa panahon ng parenteral anesthesia, gayundin sa mga taong tumatanggap ng mataas na dosis ng cyclooxygenase-2 inhibitors sa mahabang panahon.

Ang kumbinasyon ng therapy kasama ang aliskiren. Sa karamihan ng mga kaso, ang mga pasyente na may hypertension ay nangangailangan ng kumbinasyon ng therapy na may dalawa o tatlong antihypertensive na gamot upang makamit ang target na presyon ng dugo. Napatunayan ng mga klinikal na pag-aaral na ang pagiging epektibo ng antihypertensive ng PIR ay tumataas kapag pinagsama sa iba pang mga antihypertensive na gamot. Kaya, ito ay itinatag na ang pinagsamang paggamit ng aliskiren at valsartan ay may synergistic na epekto sa antas ng pagbaba ng presyon ng dugo at lumampas sa pagiging epektibo ng bawat isa sa mga sangkap na ito sa anyo ng monotherapy. Ang epekto ng aliskiren, valsartan at isang kumbinasyon ng mga gamot na ito sa presyon ng dugo ay pinag-aralan sa isang malaking pag-aaral sa 312 clinical centers (USA, Spain).

nia, Germany) na may partisipasyon ng 1797 pasyente na may hypertension. Sa pagtatapos ng ika-8 linggo ng paggamot, nabanggit na sa ilalim ng impluwensya ng isang kumbinasyon ng aliskiren at valsartan, ang presyon ng dugo ay bumaba nang malaki sa isang mas malaking lawak kaysa kapag gumagamit lamang ng aliskiren o valsartan. Noong 2009, ang mga resulta ng isang multicenter na kinokontrol na klinikal na pagsubok ay nai-publish, kung saan ang bisa ng PIR at HCTZ (initial antihypertensive therapy) ay inihambing sa 1124 na mga pasyente na may hypertension; kung kinakailangan, ang amlodipine ay idinagdag sa mga gamot na ito. Sa pagtatapos ng panahon ng monotherapy (ika-12 linggo), naging malinaw na ang PIR ay humahantong sa isang mas malinaw na pagbaba sa presyon ng dugo kaysa sa HCTZ (-17.4/-12.2 kumpara sa 4.7/-10.3 mm Hg, p.<0,001). У пациентов с мягкой и умеренной АГ с ожирением и без ПИР+ГХТ обеспечивают достоверное снижение ДАД и САД. . Доказана и эффективность комбинированной терапии, включающей алискирен у пациентов с плохо контролируемой (резистентной) АГ .

W.B. White et al. (2010) sinuri ang kaligtasan at pagpapaubaya ng PIR kasabay ng mga ARB at thiazide diuretics sa paggamot ng hypertension ayon sa 13 RCTs, kung saan 9 na panandaliang (8 linggo) at 4 na pangmatagalan (2652 na linggo) para sa panahon hanggang Agosto 31, 2009. Sa mga ito Kasama sa pag-aaral ang 12,942 na pasyente na may stage 1 at 2 hypertension. Bilang resulta ng mga panandaliang pag-aaral, natuklasan na ang kumbinasyon ng PIR na may ARB (valsartan o losartan) o isang thiazide diuretic ay pinahintulutan ng mga pasyente na katulad ng monotherapy sa mga gamot na ito. Ang mga datos na ito ay nakumpirma sa mga pangmatagalang pag-aaral. Bukod dito, sa mga panandaliang pag-aaral sa mga pasyente na ginagamot sa kumbinasyon ng aliskiren-+valsartan o aliskiren+losartan, ang mga salungat na reaksyon ay nakilala sa 32.2-39.6%, at sa monotherapy - sa 30.0-39.6% ng mga pasyente. Sa pangmatagalang pag-aaral, ang mga salungat na reaksyon ay nabanggit sa 55.5% ng mga pasyente na tumatanggap ng kumbinasyon ng aliskiren + losartan, sa 45% - aliskiren + diuretic, at hindi gaanong naiiba sa mga may monotherapy na may losartan (53.%) at diuretic ( 48.9 %). Sa madaling salita, ang kaligtasan at pagpapaubaya ng kumbinasyon ng therapy na may aliskiren na may ARBs valsartan o losartan ay katulad ng monotherapy sa mga gamot na ito.

Y. Liu et al. (2014) bilang isang resulta ng isang pagsusuri ng 19 RCT, kabilang ang 13,614 na mga pasyente na may hypertension na nakatanggap ng kumbinasyon ng therapy na may aliskiren + amlodipine at aliskiren + hydroclopthiazide, ay dumating sa konklusyon na ang kumbinasyon ng therapy ay humantong sa isang makabuluhang (p<0,00001) mas malaking pagbawas BP kumpara sa monotherapy. Gayunpaman, walang makabuluhang pagkakaiba ang natagpuan sa pagitan ng kumbinasyon ng therapy at monotherapy sa mga tuntunin ng mga side effect, maliban sa peripheral edema at hyperkalemia kapag ginagamot sa amlodipine lamang. Ang isang katulad na hypotensive effect ng kumbinasyon ng therapy ay nakuha sa mga pasyente na may at walang labis na katabaan. Bilang karagdagan, natagpuan na ang paggamot na may kumbinasyon ng aliskiren + amlodipine ay makabuluhang mas epektibo kaysa sa aliskiren + hydroclopthiazide; ang bilang ng mga epekto at pagtanggi sa paggamot dahil sa mga salungat na reaksyon ay hindi naiiba nang malaki.

Organoprotective effect ng aliskiren. Sa exp-

Napatunayan ng mga eksperimento sa mga hayop ang kakayahan ng aliskiren na mag-udyok ng vasodilation ng mga arterya ng bato at dagdagan ang minutong diuresis, humantong sa pagbaliktad ng albuminuria, bawasan ang pagbuo ng mga radikal na superoxide, magkaroon ng isang anti-namumula at anti-atherosclerotic na epekto, at makakatulong din na mabawasan kaliwang ventricular hypertrophy. Kasabay nito, ang mga katangian ng reno- at cardioprotective ng aliskiren ay maihahambing sa mga valsartan.

Ang cardioprotective at nephroprotective effect ng PIR ay nakumpirma sa paggamot ng mga pasyente na may hypertension at talamak na sakit sa bato sa maraming klinikal na pag-aaral. S.C. Tang. et al. (2012) natagpuan na sa mga pasyente na may nondiabetic nephropathy, ang pagdaragdag ng PIR sa losartan ay makabuluhang nabawasan ang proteinuria. Iniuugnay ng mga may-akda ang nephroprotective effect ng PIR sa pagbaba ng circulating level ng interleukin-6 at transforming growth factor beta (TGF-β) na kanilang natukoy.

Ang AVOID - Aliskiren na pag-aaral sa pagsusuri ng proteinuria sa Diabetes (bahagi ng ASPIRE HIGHER program), kung saan nakibahagi rin ang mga Ruso mga klinikal na sentro, ay idinisenyo upang suriin ang potensyal ng aliskiren sa pagprotekta sa mga end organ sa iba't ibang mga sitwasyon na nailalarawan sa pamamagitan ng napaka napakadelekado posibleng nakamamatay na komplikasyon. Sa 599 mga pasyente na may diabetic nephropathy at hypertension, ang epekto ng isang kumbinasyon ng maximum na dosis ng losartan at aliskiren sa urinary albumin excretion, na tinasa ng urine albumin/creatinine ratio, ay pinag-aralan. Ang pagdaragdag ng aliskiren (300 mg / araw) sa losartan (100 mg / araw) ay sinamahan ng isang makabuluhang pagbaba sa ratio ng albumin / creatinine ng ihi ng 20%, kabilang sa 24.7% ng mga pasyente ang pagbaba sa ratio na ito ng 50% o higit pa. Kasabay nito, kapag ang losartan ay pinagsama sa placebo, ang pagbaba sa ihi ng albumin/creatinine ratio ng 50% o higit pa ay nakamit lamang sa 12.5%. Ang renoprotective effect ng aliskiren ay hindi nakadepende sa presyon ng dugo. Sa isang pag-aaral ni M. Ohsawa et al. (2013) ay nagpakita na ang pagdaragdag ng aliskiren sa ARB therapy sa mga pasyente na may talamak na sakit sa bato na may hypertension ay humahantong sa isang mas makabuluhang pagbawas sa presyon ng dugo at pagpapabuti sa paggana ng puso at bato kumpara sa pagdaragdag ng benazepril.

Ayon sa mga resulta ng pag-aaral ng ALOFT (Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment), ang pagdaragdag ng Aliskiren sa karaniwang regimen ng paggamot para sa talamak na pagpalya ng puso (CHF) na may mga palatandaan ng isang hindi kanais-nais na pagbabala (patuloy na pagtaas ng plasma natriuretic peptide) at hypertension na ginawa posible na makamit ang isang pagpapabuti sa klinikal na kondisyon, isang pagbawas sa ratio ng magnitude ng mitral regurgitation sa lugar ng mitral orifice at transmitral na daloy ng dugo. Salamat sa aliskiren, nabawasan ang konsentrasyon ng mga marker ng maladaptive neurohumoral activation (mga antas ng plasma ng brain natriuretic peptide (BNP) at ang precursor nito, konsentrasyon ng aldosteron sa ihi, aktibidad ng plasma renin). Bukod dito, ang antas ng BNP sa panahon ng therapy na may pagdaragdag ng 150 mg ng aliskiren ay nabawasan ng 5 beses na higit pa kaysa sa karaniwang therapy.

Sa randomized na pag-aaral na ALLAY (Ang

Ang Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy) ay kinasasangkutan ng 465 na pasyente na may hypertension na tumanggap ng Aliskiren sa isang dosis na 300 mg, losartan - 100 mg bawat araw, o isang kumbinasyon nito. Habang kumukuha ng PIR, ang aktibidad ng renin at konsentrasyon ng aldosteron sa plasma ay nabawasan, ngunit ang mga tagapagpahiwatig na ito ay tumaas sa panahon ng paggamot sa losartan. Ang Alis-kiren ay nagdulot din ng pagbawas sa mass index ng kaliwang ventricular myocardium, na sumasalamin sa regression ng hypertrophy sa mga pasyente na may hypertension at labis na timbang sa katawan. Ang kumbinasyon ng aliskiren at losartan ay nagresulta sa isang karagdagang pagbawas sa kaliwang ventricular hypertrophy ng puso.

Mga klinikal na pag-aaral ni I.M. Fushtay et al. (2013) ay nagpakita na ang antihypertensive therapy na may PIR sa mga pasyente na may hypertensive nephropathy at metabolic syndrome sa loob ng 3 buwan. makabuluhang nabawasan ang mga antas ng kolesterol, triglycerides, mga tagapagpahiwatig ng insulin resistance at pinabuting function ng bato (nabawasan ang microalbuminuria at nadagdagan ang glomerular filtration) at ang functional na estado ng vascular endothelium.

Ang mga resulta ng mga nakumpletong pag-aaral ng ASPIRE HIGHER program (AVOID, ALOFT, ALLAY, AGELESS) at isang bilang ng iba pang panandaliang RCT ay nagpakita ng mataas na clinical efficacy at organoprotective effect ng alis-kirene kapwa sa monotherapy at sa kumbinasyon ng therapy. Gayunpaman, ang mga magkasalungat na resulta ay nakuha sa mga pag-aaral ng ASPIRE at AVANTGARDE. Ang pag-aaral ng ASPIRE ay nagpakita na ang pagdaragdag ng aliskiren sa pinakamainam na regimen ng paggamot para sa mga pasyente na may myocardial infarction ay hindi pumipigil sa pagbuo ng left ventricular remodeling, ngunit humahantong sa mas malubhang masamang reaksyon sa anyo ng renal dysfunction, hypotension at hyperkalemia.

Ang ilang pag-asa ay nauugnay sa double blockade ng RAAS gamit ang kumbinasyon ng aliskiren at standard therapy (ACE inhibitors o ARBs) sa mga pasyenteng may type 2 diabetes mellitus na may mataas na panganib ng cardiovascular at renal complications. Ang ALTITUDE - Aliskiren Trial I Type 2 Diabetes Gamit ang Cardio-renal Diseases Endpoints study (bahagi ng ASPIRE HIGHER program) ay may kasamang 8,561 na pasyente. Ang pangunahing layunin ng pag-aaral na ito ay upang suriin ang pagiging epektibo ng pagdaragdag ng alis-kirene sa karaniwang therapy sa epekto sa composite endpoint (cardiovascular death at mga komplikasyon: matagumpay na resuscitation, non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke, hindi planadong ospital dahil sa CHF; pag-unlad ng end-stage na talamak na pagkabigo sa bato, pagdodoble ng serum creatinine, pagkamatay mula sa mga sanhi na nauugnay sa pinsala sa bato). Ang pag-aaral na ito ay maagang natapos dahil sa kakulangan ng bisa ng pagdaragdag ng aliskiren sa karaniwang therapy at masamang reaksyon ng nonfatal stroke, renal impairment, hyperkalemia, at hypotension. Batay sa mga natuklasan, ang kumbinasyon ng therapy na may aliskiren at isang ACEI o ARB ay hindi inirerekomenda para sa mga pasyente na may hypertension at diabetes o renal failure. Pagkatapos ay iniulat ng European Medicines Agency's Medicinal Products Committee at ng US Food and Drug Administration na ang mga antihypertensive na gamot

Ang ulat ni G. Mihai et al ay hindi sumasalungat sa mga resulta ng ALTITUDE. (2013), na nagtatag sa isang RCT ng isang pinabilis na pag-unlad ng aortic atherosclerosis kumpara sa placebo kapag kumukuha ng aliskiren sa isang dosis na 300 mg bawat araw sa loob ng 36 na linggo kapag sinusuri ang mga resulta ng three-dimensional magnetic resonance imaging sa mga pasyente na may cardiovascular disease. Dahil sa katotohanang ito, maagang natapos ang pag-aaral.

Isa pang pagkabigo ang dumating sa pag-anunsyo ng mga resulta ng pag-aaral ng ASTRONAUT. Ito ay hypothesized na ang pagdaragdag ng aliskiren sa conventional therapy para sa heart failure na may ACE inhibitors, aldosterone antagonists, at angiotensin receptor blockers ay magkakaroon ng karagdagang epekto sa dami ng namamatay at ang panganib ng muling pag-ospital. Gayunpaman, ang mga resulta na nakuha ay nagpakita ng isang makabuluhang kakulangan ng pagkakaiba sa pagitan ng control group at ang grupo ng mga pasyente na ginagamot sa isang kumbinasyon ng mga gamot na may pagdaragdag ng aliskiren sa mga pangunahing endpoint - ang bilang ng mga muling pag-ospital at pagkamatay mula sa CVD. Kasabay nito, ang panganib ng mga side effect sa anyo ng hyperkalemia, hypotension at renal failure ay tumaas kumpara sa placebo.

Kaya, mayroong magkasalungat na data sa panitikan tungkol sa mga resulta ng paggamot sa aliskiren kasama ng isang ACEI o ARB. Ang hindi pagkakapare-pareho na ito ay maaaring dahil sa ang katunayan na ang pagsubok ng ALTITUDE ay ginagamot ng isang mataas na dosis (330 mg / araw) ng aliskiren kasama ng isang mataas na dosis ng isang ACEI o ARB. Mga kamakailang pag-aaral ni W.P. Wu et al. (2012) natagpuan na ang pagdaragdag ng 150 mg aliskiren sa ACEI o ARB therapy sa 103 mga pasyenteng Tsino na may talamak na sakit sa bato sa loob ng 6 na buwan. nag-ambag sa kontrol ng presyon ng dugo at pagbabawas ng proteinuria kapwa sa pangkat na may at walang kasabay na type 2 diabetes. Kasabay nito, walang mga makabuluhang pagbabago sa glomerular filtration rate at potassium concentration; bilang karagdagan, ang aliskiren ay hindi lamang binabawasan ang aktibidad ng renin sa plasma, ngunit nakakaapekto rin sa pagpapahayag ng mga prorenin receptors, na may mahalagang papel sa metabolismo ng potasa. .

Sa Canada, 903,346 na mga pasyente na may edad na 66 taong gulang at mas matanda na naospital na may iba't ibang kondisyong medikal (hyperkalemia, acute renal ischemia, cerebral stroke) ay ginagamot ng aliskiren kasama ng isang ACEI o ARB sa loob ng 28 buwan. Nalaman ng multivariate analysis na ang aliskiren therapy ay hindi nauugnay sa isang makabuluhang pagtaas sa panganib ng ospital para sa hyperkalemia, stroke, o acute renal failure. Paggamot ng PIR kasama ng mga ACE inhibitor o ARB sa mga pasyenteng may malalang sakit sa bato, diabetes, CHF sa loob ng 28 buwan. hindi rin sinamahan ng mas mataas na epekto. Ang mananaliksik na si R.M. ay nagkaroon ng katulad na konklusyon. Touyz (2013) mula sa Canada.

Konklusyon

Kaya, batay sa pagsusuri sa itaas

Ang mga resulta ng pananaliksik ay maaaring magtapos na ang direktang renin inhibitor aliskiren ay may mataas na potensyal na antihypertensive, isang kanais-nais na therapeutic profile, mataas na kaligtasan, mahusay na tolerability, at may binibigkas na organoprotective effect. Ang mga multicenter na randomized na pag-aaral ay napatunayan ang pagiging epektibo at kaligtasan ng kumbinasyon ng therapy na may aliskiren + amlodipine, aliskiren + amlodipine + hydrochlorothiazide para sa hypertension ng iba't ibang pinagmulan. Dahil dito, ang aliskiren ay ipinahiwatig para sa karamihan ng mga pasyente na nagdurusa sa hypertension bilang isang karagdagang klase ng mga antihypertensive na gamot para sa kumbinasyon ng therapy, at ito ay makikita sa mga rekomendasyon ng Russia para sa diagnosis at paggamot ng arterial hypertension (2010). Ang pangkat na ito ay maaari ring isama ang mga pasyente na may itinatag na labis na pag-activate ng RAAS, pagkakaroon ng hypertension ng iba't ibang pinagmulan, metabolic syndrome, labis na katabaan, talamak pagkabigo sa bato, talamak na sakit sa bato, pati na rin ang hypertension sa menopausal at postmenopausal na kababaihan.

Gayunpaman, nananatili ang ilang hindi nalutas na isyu, lalo na ang kumbinasyong therapy na may aliskiren at ACE inhibitors o ARB, na nangangailangan ng karagdagang pananaliksik.

Panitikan

1. Vasyuk Yu.A., Sadulaeva I.A., Yushchuk E.N. at iba pa Renin inhibitors - isang bagong direksyon sa paggamot ng arterial hypertension // Ter. archive. - 2010. - Hindi. 9. - P. 53-59.

2. Iniulat ng WHO ang pandaigdigang sitwasyon sa mga NCD. Pagsusuri ng pandaigdigang pasanin ng mga hindi nakakahawang sakit, ang kanilang mga kadahilanan sa panganib at mga determinant. - Geneva: WHO, 2011. - 176 p.

3. Diagnosis at paggamot ng arterial hypertension. Mga rekomendasyon sa Russia (ika-apat na rebisyon) // Systemic hypertension. - 2010. - Hindi. 3. - P. 5-26.

4. Mukhin N.A., Fomin V.V. Ang Renin ay isang target ng direktang pharmacological blockade sa arterial hypertension // Ter. archive. - 2009. - Hindi. 8. - P. 5-9.

5. Fushtei I.M., S.L. Podsevakhina, A.I. Palamarchuk et al. Ang impluwensya ng antihypertensive therapy sa functional na estado ng mga bato, mga tagapagpahiwatig ng metabolic status at nagpapasiklab na aktibidad sa mga pasyente na may hypertensive nephropathy // Bulletin ng emergency at rehabilitation na gamot. - 2013. - T. 14, No. 1. - P. 63-67.

6. Chazova I.E., Fomin V.V., Paltseva E.M. Direktang renin inhibitor aliskiren - mga bagong posibilidad para sa pagprotekta sa mga bato sa arterial hypertension // Clinical Nephrology. -2009. - Hindi. 1 - P. 44-49.

7. Andersen K., Weinberger M.H., Egan B. et al. Comparative efficacy at kaligtasan ng aliskiren, isang oral direct renin inhibitor, at ramipril sa hypertension: isang 6 na buwan, randomized, double-blind na pagsubok // Hypertension. - 2008. - Vol. 26. - P. 589-599.

8. Azizi M., Webb R., Nussberger J. et al. Renin inhibition with aliskiren: nasaan tayo ngayon, at saan tayo pupunta? // J. Hypertens. - 2006. - Vol. 24. - P. 243-256.

9. Brown M., McInnes G., Papst C. et al. Aliskiren at ang calcium channel blocker na amlodipine na kumbinasyon bilang isang paunang diskarte sa paggamot para sa hypertension control (ACCELERATE): isang randomized, parallel-group trial // Lancet. - 2011. - Vol. 377. - P. 312-320.

10. Choi D.E., Jeong J.Y., Lim B.J. et al. Pinapabuti ng Aliskiren ang pamamaga ng bato at fibrosis na dulot ng unilateral ureteral

sagabal sa mga daga // J. Urol. - 2011. - Vol. 186. - P. 694-701.

11. 2013 ESH/ESC Guidelines para sa pamamahala ng arterial hypertension. Ang Task Force para sa pamamahala ng arterial hypertension ng European Society of Hypertension (ESH) at ng European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertens.

2013. - Vol. 31. - P. 1281-1357.

12. Danser A.H.J., Deinum J. Renin, prorenin at ang putative prorenin receptor // Hypertension. - 2005. - Vol. 46. ​​- P. 10691076.

13. Daugherty K.K. Aliskiren // Am. J. Health Syst. Pharm. - 2008. -Vol. 65, Hindi. 14. - P. 1323-1332.

14 Fisher N.D., Jan Danser A.H., Nussberger J. et al. Mga tugon sa bato at hormonal sa direktang pagsugpo ng renin sa aliskiren sa malusog na tao // Circulation. - 2008. - Vol. 117. - Hindi. 25. -P. 3199-3205.

15 Gheorghiade M., Bohm M., Greene S.J. et al. Epekto ng aliskiren sa postdischarge mortality at heart failure readmissions sa mga pasyenteng naospital para sa heart failure: ang ASTRONAUT randomized trial // JAMA. - 2013. - Vol. 309. - P. 1125-1135.

16. Fukutomi M., Hoshide S., Mizuno H. et al. Mga pagkakaiba-iba na epekto ng kumbinasyon ng aliskiren/amlodipine at high-dose na amlodipine monotherapy sa endothelial function sa mga matatandang hypertensive na pasyente // Am. J. Hypertens. - 2014. - Vol. 27, Hindi. 1. - P. 1420.

17. Gilbert C.J., Gomes T., Mamdani M.M. et al. Walang pagtaas sa mga salungat na kaganapan sa panahon ng paggamit ng aliskiren sa mga ontario na pasyente na tumatanggap ng angiotensin-converting enzyme inhibitors o angiotensin-receptor blocker // Can. J. Cardiol. - 2013. - Vol. 29. - Hindi. 5. -P. 586-591.

18. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. et al. Ang Aliskiren, isang nobela, oral-effective na renin inhibitor, ay nagbibigay ng antihypertensive efficacy at placebo-like tolerability na katulad ng isang AT1-receptor blocker sa mga hypertensive na pasyente // Circulation. - 2005. -Vol. 111. - P. 1012-1018.

19. Jordan J., Engeli S., Boye S.W. Direktang pagsugpo ng renin na may aliskiren sa mga napakataba na pasyente na may arterial hypertension // Hypertension. - 2007. - Vol. 49, Hindi. 5. - P. 1047-1055.

20. Imanishi T., Tsujioka H., Ikejima H. ​​​​et al. Ang aliskiren ng Renin inhibitor ay nagpapabuti sa kapansanan sa bioavailability ng nitric oxide at pinoprotektahan laban sa mga pagbabago sa atherosclerotic // Hypertension. - 2008. -Vol. 52. - P. 563-557.

21. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. Morning surge sa blood pressure bilang predictor ng tahimik at clinical cerebrovascular disease sa mga matatandang hypertensive. Isang inaasahang pag-aaral // Sirkulasyon. - 2003. - Vol. 107. - P. 1401-1406.

22. Kim S., Iwao H. Molecular at cellular na mekanismo ng angiotensin II-mediated cardiovascular at renal disease // Pharmacol. Sinabi ni Rev. - 2000. - Vol. 52, Hindi. 5. - R. 11-34.

23. Liu Y., Yan R., Song A. Aliskiren/amlodipine vs. aliskiren/ hydrochlorothiazide sa hypertension: hindi direktang meta-analysis ng mga pagsubok na naghahambing ng dalawang kumbinasyon kumpara sa. monotherapy // Am. J. Hypertens. - 2014. - Vol. 27, Hindi. 2. - P. 268-278.

24. Mende C.W. Paglalapat ng direktang pagsugpo sa renin sa talamak na sakit sa bato // Cardiovasc. Droga Ther. - 2010. - Vol. 14. -P. 130-149.

25. Mihai G., Varghese J., Kampfrath T. et al. Epekto ng Aliskiren sa pag-unlad ng plake sa itinatag na atherosclerosis gamit ang mataas na resolution 3D MRI (ALPINE): isang double-blind placebo-controlled na pagsubok [Electronic na mapagkukunan] // J. Am. Sinabi ni Heart Assoc. - 2013. - Vol. 2, Hindi. 3.

Doi: 10.1161/JAHA.112.004879.

26. McMurray J., Pitt B., Latini R. et al. Mga epekto ng oral direct renin inhibitor aliskiren sa mga pasyente na may sintomas na pagkabigo sa puso // Circ. Mabigo sa Puso. - 2008. - Vol. 1. - P. 17-24.

27. Ogawa M., Suzuki J., Takayama K. et al. Ang kapansanan sa post-infarction cardiac remodeling sa talamak na sakit sa bato ay dahil sa labis na paglabas ng renin // Lab. Mamuhunan. - 2012. - Vol. 92, Hindi. 12. - P. 17661776.

28. Oh B.-H., Mitchell J., Herron J.R. et al. Aliskiren, isang oral renin

inhibitor, ay nagbibigay ng dosis-dependent efficacy at napapanatiling 24 oras na kontrol sa presyon ng dugo sa mga pasyente na may hypertension // Am. Sinabi ni Coll. Cardiol. - 2007. - Vol. 49. - P. 1157-1163.

29. Ohshawa M., Tamura K., Kanaoka T. et al. Ang pagdaragdag ng aliskiren sa angiotensin receptor blocker ay nagpapabuti sa ambulatory blood pressure profile at cardiorenal function na mas mahusay kaysa sa pagdaragdag ng benazepril sa talamak na sakit sa bato // Int. Mol. Sci. - 2013.

Vol. 14. - P. 15361-15375.

30. Oparil S., Yarows S.A., Patel S. et al. Ang pagiging epektibo at kaligtasan ng pinagsamang paggamit ng aliskiren at valsartan sa mga pasyente na may hypertension: isang randomized, double-blind na pagsubok // Lancet. - 2007.

Vol. 370. - P. 221-229.

31. Parving H.-H., Brenner B.M., McMurray J.J.V. et al. Cardiorenal end point sa isang pagsubok ng aliskiren para sa type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 367. - P. 2204-2213.

32. Pool J.L., Schmieder R.E., Azizi M. et al. Ang Aliskiren, isang pasalitang epektibong renin inhibitor, ay nagbibigay ng antihypertensive efficacy lamang at kasama ng valsartan // Am. J. Hypertens. - 2007.

Vol. 20. - P. 11-20.

33. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. et al. Si Aliskiren, isang human renin inhibitor, ay nagpapaginhawa sa pinsala sa puso at bato sa mga double-transgenic na daga // Hypertension. - 2005. - Vol. 46. ​​- P. 569576.

34. Shah S., Coakley C., Hough A. et al. Pagsusuri sa aktibidad ng plasma renin upang gabayan ang triple antirenin system na drug therapy sa isang pasyente na may mahirap na gamutin na hypertension // Ann. Pharmacother. - 2013.

Vol. 47, Hindi. 11. - P. 1562-1568.

35. Schmieder R.E., Philipp T., Guerediaga J. et al. Pangmatagalang antihypertensive efficacy at kaligtasan ng oral direct renin inhibitor aliskiren. Isang 12-buwan na randomized, double-blind comparator trial na may hydrochlorothiazide // Circulation. -2009. - Vol. 119. - P. 417-425.

36. Sechi L.A., Novello M., Colussi G. et al. Relasyon ng plasma renin na may prothrombotic state sa hypertension: kaugnayan para sa pinsala sa organ // Am. J. Hypertens. - 2008. - Vol. 21, Hindi. 12.

37. Sen S., Saberle S., Ozyigit T. et al. Aliskiren: pagsusuri ng data ng pagiging epektibo at kaligtasan na may pagtuon sa nakaraan at kamakailang mga klinikal na pagsubok // Ther. Adv. Talamak na Dis. - 2013. - Vol. 4, Hindi. 5. - P. 232-241.

38. Sica D., Gradman A., Lederballe O. et al. Ang Aliskiren, isang nobelang renin inhibitor, ay mahusay na pinahihintulutan at nagpapanatili ng mga epekto sa pagpapababa ng BP nang mag-isa o kasama ng HCTZ sa panahon ng pangmatagalang (52-linggo) na paggamot ng hypertension // Eur. Heart J. - 2006. - 27, abstract suppl. - P. 121.

39. Scirica B.M., Morrow D.A., Bode C. et al. Aliskiren sa left ventricular hypertrophy (ALLAY) trial investigators. Epekto ng direktang renin inhibitor aliskiren, ang angiotensin receptor blocker losartan, o pareho sa kaliwang ventricular mass sa mga pasyente na may hypertension at left ventricular hypertrophy // Circulation. -2009. - Vol. 119. - P. 530-537.

40. Solomon S., Sung H., Shah A. et al. Epekto ng direktang renin inhibitor aliskiren sa left ventricular remodeling kasunod ng myocardial infarction na may systolic dysfunction // Eur. Puso J.

2011. - Vol. 32. - P. 1227-1234.

41. Staessen J.A., Li Y., Thijs L. Pagbabawas ng presyon ng dugo at pag-iwas sa cardiovascular: isang update kasama ang 2003-2004 pangalawang pagsubok sa pag-iwas // Hypertens. Res. - 2005. -Vol. 28. - P. 385-407.

42. Stanton A. Therapeutic potential ng renin inhibition sa pamamahala ng cardiovascular disorders // Am. J. Cardiovasc. Droga. - 2003. - Vol. 3. - P. 389-394.

43. Stephan D., Grima M., Welsch M. et al. Pagkagambala ng matagal na paggamot ng ramipril sa mga pasyente ng hypertensive: mga epekto sa sistema ng reninangiotensin // Fundam. Clin. Pharmacol. - 1996.

Vol. 10, Hindi. 5. - P. 474-483.

44. Suzuki H., Okada K., Abe M. et al. Binabawasan ng Aliskiren ang presyon ng dugo sa bahay at albuminuria sa mga pasyente na may hypertensive nephrosclerosis // Clin. Exp. Nephrol. - 2013. - Vol. 17, No. 3. -

45. Spence J.D. Physiologic tailoring ng paggamot sa lumalaban na hypertension // Kasalukuyang Mga Review sa Cardiology. - 2010. - Vol. 6. -P. 119-123.

46. ​​​​Tang S.C., Lin M., Tam S. et al. Ang Aliskiren na sinamahan ng losartan sa immunoglobulin A nephropathy: isang open-labeled na pilot study // Nephrol. I-dial. Mag-transplant. - 2012. - Vol. 27, Hindi. 2. - P. 613618.

47. Touyz R.M. Kumbinasyon ng antihypertensive na paggamot na may aliskiren at blockers ng Renin-Angiotensin system-reassurance ngunit may tala ng pag-iingat // Can. J. Cardiol. - 2013.

Vol. 29, Hindi. 5. - P. 521-523.

48. Turnbull F. Epekto ng iba't ibang mga regimen sa pagpapababa ng presyon ng dugo sa mga pangunahing kaganapan sa cardiovascular: mga resulta ng mga pangkalahatang-ideya ng inaasahang disenyo ng mga randomized na pagsubok // Lancet. - 2003. -Vol. 362. - P. 1527-1535.

49. Uresin Y., Taylor A., ​​​​Kilo C. et al. Efficacy at kaligtasan ng direktang renin inhibitor aliskiren at ramipril nag-iisa o sa kumbinasyon sa mga pasyente na may diabetes at hypertension // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2007. - Vol. 8. - P. 190-198.

50. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. et al. Ang pagsugpo sa Renin na may aliskiren ay nagbibigay ng additive na antihypertensive efficacy kapag ginamit kasama ng hydrochlorothiazide // J. Hypertens. -2007. - Vol. 25. - P. 217-226.

51. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. et al. Pharmacokinetics, kaligtasan, at pagpapaubaya ng oral renin inhibitor aliskiren sa mga pasyente na may kapansanan sa hepatic // Clin. Pharmacol. - 2007. - Vol. 47, Hindi. 2. - P. 192-200.

52. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. et al. Kakulangan ng mga pharmacokinetic na pakikipag-ugnayan ng aliskiren, isang nobelang direktang renin inhibitor para sa paggamot ng hypertension, na may mga antihypertensives na amlodipine, valsartan, hydrochloro-thiazide (HCTZ) at ramipril sa malusog na mga boluntaryo // Int. J. Clin. Magsanay.

2006. - Vol. 60. - P. 1343-1356.

53. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotensin II at ang endothelium: magkakaibang signal at epekto // Hypertension. - 2005.

Vol. 45. - P. 163-169.

54. Weir M.R. Mga pagkakataon para sa pagbabawas ng panganib sa cardiovascular na may angiotensin II receptor blockers // Mga Kasalukuyang Ulat sa Hypertension. - 2002. - Vol. 4. - P. 333-335.

55. Weir M., Bush C., Zhang J. et al. Antihypertensive efficacy at kaligtasan ng oral renin inhibitor aliskiren sa mga pasyente na may hypertension: isang pooled analysis // Eur. Heart J. - 2006. -Vol. 27, abstract suppl. - P. 299.

56. Whaley-Connell A., Nistala R., Habibi J. et al. Comparative effect ng direktang renin inhibition at AT1R blockade sa glomerular filtration barrier injury sa transgenic Ren2 rat // Am. J. Physiol. Physiol ng bato. - 2010. - Vol. 298. - P. 655-661.

57. White W.B., Bresalier R., Kaplan A.P. et al. Kaligtasan at pagpapaubaya ng direktang renin inhibitor aliskiren sa kumbinasyon ng angiotensin receptor blockers at thiazide diuretics: Isang pinagsama-samang pagsusuri ng klinikal na karanasan ng 12,942 mga pasyente // J. Clin. Mga hypertension. (Greenwich). - 2010. - Vol. 12, Hindi. 10. - P. 765775.

58. Woo K.T., Choong H.L., Wong K.S. et al. Isang retrospective aliskiren at losartan na pag-aaral sa non-diabetic na talamak na sakit sa bato // World Journal of Nephrology. - 2013. - Vol. 2, Hindi. 4. - P. 129135.

59. Wu M.T., Tung S.C., Hsu K.T. et al. Ang Aliskiren add-on therapy ay epektibong binabawasan ang proteinuria sa talamak na sakit sa bato: Isang open-label na prospective na pagsubok [Electronic resource] // Journal ng Renin-Angiotensin-Aldosteron System. - 2012. -doi:10.1177/ 1470320312467560; PMID: 23223162.

60. Yoshitomi Y., Kawanishi K., Yamaguchi A. et al. Ang pagiging epektibo ng direktang renin inhibitor, aliskiren, sa mga pasyente na may lumalaban na hypertension // Int. Heart J. - 2013. - Vol. 54, Hindi. 2. - P. 88-92.

Natanggap noong 03/12/2014

Kolpakova Alla Fedorovna, Dr. honey. Sciences, Propesor, Nangungunang Mananaliksik ng Laboratory of Bio-

computer science FSBI "Disenyo at Teknolohiya Institute of Computer Science" SB RAS. Address: 630090, Novosibirsk, st. acad. Rzhanova, 6. E-mail: [email protected]

UDC 616.24-008.331.1-085

ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS SA PAGGAgamot ng PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION (LITERATURE REVIEW)

S.N. Ivanov1, T.G. Volkova1, R.V. Volkov2, Yu.A. Khrustaleva1, V.G. Efimenko1

1FGBU "Novosibirsk Research Institute of Circulatory Pathology na pinangalanang Academician E.N. Meshalkin" ng Ministry of Health ng Russia 2State Novosibirsk Regional Clinical Hospital E-mail: [email protected]

ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONIST SA PAGGAgamot ng PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION (LITERATURE REVIEW)

S.N. Ivanov1, T.G. Volkova1, R.V. Volkov2, Yu.A. Khrustaleva1, V.G. Efimenko1

pederal na Institusyon ng Estado "Novosibirsk Research Institute of Circulation Pathology n.a. acac1. E.N. Meshalkin" ng Ministry of Healthcare ng Russian Federation Novosibirsk State Regional Hospital

Sinusuri ng analytical na artikulong ito ang literatura sa paggamit ng endothelin receptor antagonists sa paggamot ng pulmonary arterial hypertension (PAH). Ang mga pangunahing gamot na malawakang ginagamit sa pagsasanay ay tinalakay: bosentan (tracleer) at ambrisentan. Sa kasalukuyan, ang parehong mga gamot ng pangkat na ito ay nakarehistro sa Russia. Ang artikulo ay nagpapakita ng mga pangunahing klinikal na pag-aaral sa paggamit ng endothelin receptor antagonists.

Mga pangunahing salita: pulmonary arterial hypertension, bosentan (tracleer), ambrisentan.

Ang analytical na artikulong ito ay nagbibigay ng pagsusuri ng panitikan para sa paggamit ng endothelin receptor antagonists sa paggamot ng pulmonary arterial hypertension. Tinatalakay ng mga may-akda ang paggamit ng dalawang pangunahing gamot na malawakang ginagamit sa klinikal na kasanayan: bosentan (Tracleer) at ambrisentan. Ang parehong mga gamot na ito ay nakarehistro sa Russian Federation. Ang artikulo ay nagpapakita ng mga natuklasan ng mga pangunahing klinikal na pagsubok ng endothelin receptor antagonists. Mga pangunahing salita: pulmonary arterial hypertension, bosentan (Tracleer), ambrisentan.

Ang pulmonary arterial hypertension (PAH) ay isang sakit na nailalarawan sa pamamagitan ng vascular obstruction at iba't ibang antas ng vasoconstriction, na humahantong sa pagtaas ng pulmonary vascular resistance at right ventricular heart failure (RHF). Kung walang paggamot, ang PAH sa huli ay humahantong sa pagbuo ng PPH at kamatayan. Ang median na kaligtasan ng mga hindi ginagamot na mga pasyente ay 2.8 taon. Ang data ng epidemiological ay nag-iiba, ngunit ang pagkalat ng sakit sa Europa ay tinatantya sa 15 kaso bawat milyong tao.

Ang mga mekanismo ng pathophysiological na pinagbabatayan ng pag-unlad ng PAH ay kinabibilangan ng pulmonary vascular dysfunction, na humahantong sa isang kawalan ng timbang ng mga vasoactive substance at proliferation factor, na humahantong sa pagbuo ng vascular remodeling at pulmonary vasoconstriction. Ang Endothelin (ET) ay itinuturing na isang mahalagang tagapamagitan sa pagbuo ng PAH. Ito ay itinatag na sa PAH ang antas ng ET-1 ay tumataas, na nag-aambag sa pag-unlad ng sakit. Isang makabuluhang ugnayan ang natagpuan

sa pagitan ng mga antas ng serum endothelin 1 at kalubhaan ng sakit na sinusukat ng pulmonary vascular resistance (PVR), mean pulmonary artery pressure (mPAP), at right atrial pressure. Ang mga detalyadong rekomendasyong nakabatay sa ebidensya para sa paggamot ng PAH ay nai-publish na dati.

Mayroong dalawang pharmacological approach sa paggamot sa sakit: ang paggamit ng mga gamot mula sa grupo ng supportive o symptomatic therapy (na naglalayong bawasan ang antas ng vasoconstriction, igsi ng paghinga at thromboembolic complications) at ang paggamit ng mga gamot na nakakaapekto sa pathophysiological na mekanismo ng pag-unlad ng sakit. Ang ET-1 receptor antagonist ay mga gamot na maaaring limitahan ang parehong vasoconstrictive at proliferative effect ng endothelin, at sa gayon ay mapabuti ang klinikal na kurso ng sakit.

Tracleer (bosentan) ang una at kasalukuyan

Direktang renin inhibitor (aliskiren)

Ang pagtatago ng renin ng mga bato ay pinasigla ng pagbaba sa dami ng sirkulasyon ng dugo at perfusion ng bato. Ang Renin, sa turn, ay nagko-convert ng angiotensinogen sa angiotensin I, ang pasimula ng angiotensin II, at ang huli ay nag-trigger ng kaskad ng mga reaksyon na humahantong sa pagtaas ng presyon ng dugo. Kaya, ang pagsugpo sa pagtatago ng renin ay maaaring mabawasan ang paggawa ng angiotensin II. Kapag kumukuha ng thiazide diuretics, ACE inhibitors at ARBs, tumataas ang aktibidad ng plasma renin. Samakatuwid, ang pagsugpo sa aktibidad ng renin ay maaaring isang potensyal na epektibong diskarte upang sugpuin ang buong sistema ng renin-angiotensin. Ang Aliskiren ay ang una sa isang bagong klase ng mga gamot - isang direktang renin inhibitor, na napatunayang may aktibidad na antihypertensive. Ang pinabuting bioavailability ng oral aliskiren kumpara sa mga dating inaalok na gamot ng ganitong uri at ang mahabang kalahating buhay ay nagpapahintulot sa gamot na ito na inumin isang beses sa isang araw.

Ang Aliskiren ay epektibong binabawasan ang presyon ng dugo kapwa sa monotherapy at sa kumbinasyon ng thiazide diuretics (hydrochlorothiazide), ACE inhibitors (ramipril, lisinopril). ARB (valsartan) o CCB (amlodipine). Kapag ang aliskiren ay kinuha kasama ng mga antihypertensive na ahente na ito, ang aktibidad ng plasma renin ay hindi tumataas, ngunit nananatili sa o kahit na mas mababa sa basal na antas. Ang Alixiren ay may mala-placebo na kaligtasan at pagpaparaya at hindi nakikipag-ugnayan sa malawak na hanay ng mga gamot, maliban sa furosemide. Sa kasalukuyan, mayroong limitadong data sa pangmatagalang pagiging epektibo at pagpapaubaya ng aliskiren sa mga pasyenteng may diabetes na may hypertension. Bilang resulta, ang eksaktong papel ng gamot na ito sa paggamot ng hypertension sa mga pasyente na may diyabetis ay hindi pa ganap na naitatag.

ALISKIREN (Rasilez na gamot) – mga tablet na 150 mg at 300 mg, paunang dosis 150 mg/1 oras bawat araw, kung hindi sapat ang kontrol sa presyon ng dugo, pagkatapos ng 2 linggo ang dosis ay maaaring tumaas sa 300 mg/1 beses bawat araw

Mekanismo ng pagkilos. Antihypertensive agent, selective renin inhibitor ng non-peptide na istraktura. Kapag ang aliskiren ay ginagamit bilang monotherapy at kasama ng iba pang mga antihypertensive na gamot, ang pagsugpo sa negatibo puna, bilang isang resulta, ang aktibidad ng renin ng plasma ng dugo ay bumababa (sa mga pasyente na may arterial hypertension sa average na 50-80%), pati na rin ang mga antas ng antitensin I at II. Pagkatapos ng unang dosis, walang hypotensive reaction (ang epekto ng unang dosis) at isang reflex na pagtaas sa rate ng puso bilang tugon sa vasodilation.

Pharmacokinetics. Pagkatapos ng oral administration, ang oras upang maabot ang maximum na konsentrasyon ng aliskiren sa plasma ng dugo ay 1-3 oras, ang ganap na bioavailability ay 2.6%. Ang sabay-sabay na paggamit ng pagkain ay walang makabuluhang epekto sa pharmacodynamics ng gamot. Samakatuwid, ang aliskiren ay maaaring gamitin anuman ang paggamit ng pagkain. Ang Aliskiren ay katamtamang nakagapos sa mga protina ng plasma (47-51%), anuman ang konsentrasyon. Ang kalahating buhay ng aliskiren ay 40 oras (nag-iiba mula 34 hanggang 41 na oras). Ito ay excreted higit sa lahat hindi nagbabago sa pamamagitan ng bituka (91%). Humigit-kumulang 1.4% ng natutunaw na dosis ay na-metabolize sa pakikilahok ng CYP3A4 isoenzyme. Pagkatapos ng oral administration, humigit-kumulang 0.6% ng aliskiren ay pinalabas ng mga bato. Kapag gumagamit ng aliskiren sa mga pasyente na higit sa 65 taong gulang, walang kinakailangang pagsasaayos ng dosis. Ang mga pharmacokinetics ng aliskiren ay hindi nagbabago nang malaki sa mga pasyente na may banayad hanggang katamtamang dysfunction ng atay (5-9 puntos sa Child-Pugh scale).

Interaksyon sa droga. Mababa ang posibilidad ng pakikipag-ugnayan ng aliskiren sa ibang mga gamot. Kapag gumagamit ng aliskiren sa isa sa mga sumusunod na gamot, maaaring magbago ang C max o AUC nito: valsartan (28% na pagbaba), metformin (28% na pagbaba), amlodipine (29% na pagtaas) , cimetidine (19% na pagtaas). Dahil itinatag ng mga eksperimentong pag-aaral na ang P-glycoprotein (isang membrane transporter ng mga molekula) ay may mahalagang papel sa pag-regulate ng pagsipsip at pamamahagi ng aliskiren, ang mga pharmacokinetics ng huli ay maaaring magbago kapag ginamit nang sabay-sabay sa mga sangkap na pumipigil sa P-glycoprotein (depende sa antas ng pagsugpo). Walang makabuluhang pakikipag-ugnayan ng aliskiren sa mahina o katamtamang aktibong P-glycoprotein inhibitors, tulad ng atenolol, digoxin, amlodipine at cimetidine. Kapag ginamit nang sabay-sabay sa aktibong P-glycoprotein inhibitor atorvastatin (sa isang dosis na 80 mg / araw), sa steady state mayroong isang pagtaas sa AUC at Cmax ng aliskiren (dosis 300 mg / araw) ng 50%. Kapag kumukuha ng aktibong P-glycoprotein inhibitor ketoconazole (200 mg) at aliskiren (300 mg) nang sabay-sabay, ang isang pagtaas sa Cmax ng huli ng 80% ay sinusunod. Sa mga eksperimentong pag-aaral, ang sabay-sabay na pangangasiwa ng aliskiren na may ketoconazole ay humantong sa isang pagtaas sa pagsipsip ng huli mula sa gastrointestinal tract at pagbawas sa paglabas nito sa apdo. Ang mga pagbabago sa plasma concentrations ng aliskiren kapag pinangangasiwaan kasabay ng ketoconazole o atorvastatin ay inaasahan sa loob ng hanay ng konsentrasyon na tinutukoy sa pamamagitan ng pagdodoble sa dosis ng aliskiren. Ang mga kinokontrol na klinikal na pag-aaral ay nagpakita ng kaligtasan ng aliskiren sa isang dosis na 600 mg at pagdodoble sa maximum na inirerekomendang therapeutic dosis. Kapag gumagamit ng aliskiren kasama ng ketoconazole o atorvastatin, walang kinakailangang pagsasaayos ng dosis ng aliskiren. Kapag ginamit kasama ng isang napaka-aktibong P-glycoprotein inhibitor bilang cyclosporine (200 at 600 mg), ang mga malulusog na indibidwal ay nagpakita ng pagtaas sa Cmax at AUC ng aliskiren (75 mg) ng 2.5 at 5 beses, ayon sa pagkakabanggit (hindi inirerekomenda na gumamit ng aliskiren. kasabay ng cyclosporine). Sa sabay-sabay na paggamit ng aliskiren na may furosemide, isang pagbawas sa AUC at Cmax ng furosemide ay sinusunod ng 28% at 49%, ayon sa pagkakabanggit. Upang maiwasan ang posibleng pagpapanatili ng likido kapag inireseta ang aliskiren kasama ang furosemide sa simula at sa panahon ng paggamot, kinakailangan upang ayusin ang dosis ng furosemide depende sa klinikal na epekto. Ang Aliskiren ay dapat gamitin nang may pag-iingat nang sabay-sabay sa potassium salts, potassium-sparing diuretics, potassium-containing table salt substitutes, o anumang iba pang gamot na maaaring magpapataas ng konsentrasyon ng potassium sa dugo.

Side effect. Mula sa digestive system: madalas - pagtatae. Mga reaksiyong dermatological: minsan - pantal sa balat Mula sa mga parameter ng laboratoryo: bihira - isang bahagyang pagbaba sa konsentrasyon ng hemoglobin at hematocrit (sa average ng 0.05 mmol/l at 0.16%, ayon sa pagkakabanggit), na hindi nangangailangan ng paghinto ng paggamot, isang bahagyang pagtaas sa konsentrasyon ng potasa sa serum ng dugo (0.9% kumpara sa 0.6% na may placebo). Mga reaksiyong alerdyi: sa ilang mga kaso - angioedema.

Contraindications at mga paghihigpit. Contraindications: mga bata at kabataan sa ilalim ng 18 taong gulang, pagbubuntis, paggagatas (pagpapasuso), hypersensitivity sa aliskiren. Contraindicated para sa paggamit sa panahon ng pagbubuntis at paggagatas (pagpapasuso).

Ang pagiging epektibo at kaligtasan ng aliskiren ay hindi naitatag sa mga pasyente na may malubhang dysfunction ng atay (higit sa 9 na puntos sa Child-Pugh scale).

Ang pagiging epektibo at kaligtasan ng aliskiren ay hindi pa naitatag: sa mga pasyente na may malubhang kapansanan sa pag-andar ng bato (serum creatinine> 150 µmol/l para sa mga kababaihan at> 177 µmol/l para sa mga lalaki at/o glomerular filtration rate na mas mababa sa 30 ml/min), kasama nephrotic syndrome, renovascular hypertension at sa mga regular na pamamaraan ng hemodialysis.

Ang Alisikiren ay dapat gamitin nang may pag-iingat sa mga pasyente na may unilateral o bilateral na renal artery stenosis o stenosis ng arterya ng isang solong bato, diabetes mellitus, nabawasan ang dami ng dugo, hyponatremia, hyperkalemia, o mga pasyente pagkatapos ng paglipat ng bato.

Ang pagiging epektibo at kaligtasan ng aliskiren ay hindi pa naitatag: sa mga pasyente na may malubhang kapansanan sa pag-andar ng bato (serum creatinine> 150 µmol/l para sa mga kababaihan at> 177 µmol/l para sa mga lalaki at/o glomerular filtration rate na mas mababa sa 30 ml/min), na may nephrotic syndrome, renovascular hypertension at sa panahon ng mga regular na pamamaraan ng hemodialysis, pati na rin sa mga pasyente na may malubhang dysfunction ng atay (higit sa 9 puntos sa Child-Pugh scale), sa mga pasyente na may unilateral o bilateral renal artery stenosis o stenosis ng arterya ng isang nag-iisang bato.

Sa mga pasyente na may diabetes mellitus sa panahon ng therapy na may aliskiren kasama ang ACE inhibitor Nagkaroon ng pagtaas sa saklaw ng hyperkalemia (5.5%). Kapag gumagamit ng aliskiren at iba pang mga gamot na nakakaapekto sa RAAS sa mga pasyente na may diyabetis, kinakailangan na regular na subaybayan ang komposisyon ng electrolyte ng plasma ng dugo at pag-andar ng bato.

Sa panahon ng therapy na may aliskiren, posibleng mapataas ang konsentrasyon ng potassium, creatinine, at blood urea nitrogen, na katangian ng mga gamot na nakakaapekto sa RAAS. Sa simula ng paggamot na may aliskiren sa mga pasyente na may nabawasan na dami ng dugo at/o hyponatremia (kabilang ang laban sa background ng mataas na dosis ng diuretics), sintomas. arterial hypotension. Ang pagwawasto ng mga paglabag ay dapat isagawa bago gamitin balanse ng tubig-asin. Sa mga pasyente na may nabawasan na dami ng dugo at/o hyponatremia, ang paggamot ay dapat isagawa sa ilalim ng malapit na pangangasiwa ng medikal.

• KEY WORDS: inhibitor, sindrom, metabolismo, aliskiren, diabetes, atherosclerosis, labis na katabaan, angina, Rasilez

Prevalence labis na katabaan ng tiyan at ang nauugnay na metabolic syndrome ay napakataas na sa ngayon ang kundisyong ito ay kinikilala na bilang isang pandemya ng ika-21 siglo. Ayon sa WHO, humigit-kumulang 30% ng populasyon ng mundo ay napakataba. Bilang karagdagan, ang metabolic syndrome (MS) ay may malapit na kaugnayan sa mga predictors ng cardiovascular disease at nauuna ang pag-unlad ng parehong atherosclerosis at Diabetes mellitus(DM) type 2 – mga sakit na kasalukuyang pangunahing sanhi ng pagtaas ng dami ng namamatay sa populasyon.

Ang arterial hypertension (AH) ay isa sa mga pagpapakita ng isang set ng metabolic abnormalities, na kinabibilangan ng abdominal obesity, katangian ng dyslipidemia - mababang lipoprotein content mataas na density(HDL), mataas na nilalaman low-density lipoproteins (LDL) at triglycerides (TG), may kapansanan sa glucose tolerance, pati na rin ang insulin resistance (IR) at hyperinsulinemia (HI), na sumasailalim sa MS. Ito ay kilala na sa MS, kahit na walang pagkakaroon ng hypertension, mayroong subclinical na pinsala sa mga target na organo, lalo na ang mga bato - microalbuminuria (MAU), isang pagbaba sa glomerular filtration rate (GFR), puso, at mga daluyan ng dugo. Ang pagdaragdag ng hypertension ay makabuluhang nagpapalubha sa mga karamdaman sa organ na ito.

Ang kumbinasyon ng hypertension at labis na katabaan ay may partikular na masamang epekto sa paggana ng bato. Kaya, sa isang internasyonal na prospective na pag-aaral na kasama ang 20,828 na pasyenteng outpatient na may hypertension, ipinakita na kapag pinagsama ang dalawang sakit na ito, ang dalas ng pagtuklas ng MAU ay tumataas ng humigit-kumulang 2 beses kaysa sa average para sa populasyon ng outpatient.

Ang antas ng paglabas ng albumin sa ihi ay nauugnay hindi lamang sa body mass index (BMI), kundi pati na rin sa waist circumference (WC) sa mga pasyente na may hypertension. Kahit sa sobra sa timbang katawan (BMI 25–29.9 kg/m2), ang dalas ng MAU ay lumampas sa ipinahiwatig na figure para sa average na populasyon ng hypertensive at 58.6%. Para sa mga pasyenteng napakataba (BMI na higit sa 30 kg/m2), ang rate ng pagtuklas ng MAU ay tumataas sa 62.1%.

Isinasaalang-alang pinakamahalaga pag-activate ng RAAS sa pathogenesis ng hypertension sa mga pasyenteng napakataba, nagiging malinaw kung bakit mga gamot na nakakaapekto sa RAAS - angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEIs), angiotensin II receptor blockers (ARBs), ay ang mga piniling gamot para sa paggamot ng hypertension sa grupong ito ng mga pasyente. Sa mga nagdaang taon, lumitaw ang isang bagong klase ng gamot - direktang renin inhibitor (DRI) - aliskiren, na may ibang epekto sa RAAS kaysa sa mga ACEI at ARB. Hinaharang ng mga ACEI ang ACE, hinaharangan ng mga ARB ang mga receptor ng AT II, ​​at kumikilos ang mga PIR sa renin, na binabawasan ang aktibidad ng plasma renin. Ang lahat ng mga grupong ito ng mga gamot ay nagpapababa ng presyon ng dugo at pinipigilan ang pinsala sa mga bato, puso at mga daluyan ng dugo.

Kapag ang mga ACE inhibitor at ARB ay inireseta, ang mga mekanismo ng compensatory feedback ay nagpapataas ng pagpapakawala ng renin mula sa mga bato, tumataas ang aktibidad ng plasma renin, at ang mabisyo na kaskad ay nagsisimula muli. Ito ay nauugnay sa pag-iwas sa epekto sa mga inhibitor ng ACE. Ang Aliskiren ay ang tanging pumipili na PIR na magagamit ngayon. Ang Aliskiren, sa pamamagitan ng pagbubuklod sa aktibong sentro ng molekula ng renin, ay pinipigilan ang pag-convert ng angiotensinogen sa AT I. Ang molekula ng aliskiren ay matatag, mayroong isang non-peptide na istraktura at mataas na pagkakaugnay para sa renin ng tao. Ang Aliskiren ay kumikilos sa paunang punto ng pag-activate ng RAAS, binabawasan ang aktibidad ng plasma renin at pinipigilan ang pagbuo ng AT I mula sa angiotensinogen, ang mabisyo na kaskad ay hindi nagsisimula at ang mekanismo ng feedback ay hindi isinaaktibo. Ang pagtaas ng aktibidad ng plasma renin ay isang napatunayang independiyenteng kadahilanan ng panganib para sa pagkamatay ng cardiovascular at mga komplikasyon.

Sa nakalipas na 15 taon, ipinakita ng ilang pag-aaral na ang pagtaas ng aktibidad ng renin ng plasma ay nauugnay sa mas mataas na panganib ng pagkamatay at morbidity sa mga pasyente na may hypertension. coronary atherosclerosis at talamak na pagpalya ng puso (CHF).

Salamat sa natatanging mekanismo ng pagkilos na ito, ang aliskiren ay nakilala na sa mga rekomendasyong Ruso para sa diagnosis at paggamot ng hypertension para sa 2008. Noong 2009, ang mga bagong rekomendasyon para sa diagnosis at paggamot ng hypertension mula sa European Society of Arterial Hypertension ay hindi nagpapahiwatig ng paggamit nito sa isang partikular na klinikal na sitwasyon. Ngunit sa parehong mga rekomendasyong ito, ang isang buong kabanata ay nakatuon sa aliskiren bilang isang bagong klase ng mga gamot na antihypertensive. Binubuod nito ang mga bagong data na nakuha sa nakalipas na 2 taon. Nabanggit na, una, ang aliskiren ay nagpakita ng pagiging epektibo sa pagbabawas ng systolic blood pressure (SBP) at diastolic blood pressure (DBP) sa mga pasyenteng may hypertension sa monotherapy, at pangalawa, gamot na ito epektibo sa kumbinasyon ng thiazide diuretics, calcium antagonists, ACE inhibitors at ARBs; pangatlo, ang data ay lumitaw kamakailan sa kakayahan ng aliskiren na protektahan ang mga target na organo sa yugto ng subclinical lesyon kapag ginamit kasama ng mga ARB.

Sa isang pag-aaral ng hypertensive at diabetic na mga pasyente na may proteinuria, ang kumbinasyon ng gamot na ito ay nagresulta sa isang mas malaking pagbawas sa paglabas ng protina sa ihi kaysa sa isang ARB lamang. Sa isa pang pag-aaral sa mga pasyenteng may hypertension at left ventricular (LV) myocardial hypertrophy, ang kumbinasyong ito ay hindi humantong sa isang makabuluhang pagbawas sa LV myocardial hypertrophy kaysa kapag inireseta lamang ang isang ARB. Sa isang ikatlong pag-aaral sa mga pasyente na may pagkabigo sa puso, ang kumbinasyon ay higit na nakahihigit sa RAAS blocker lamang sa pagbabawas ng mga konsentrasyon ng plasma ng utak natriuretic peptide, isang kinikilalang predictor ng pagpalya ng puso. Ang magagamit na data ay nagbibigay-katwiran sa paggamit ng aliskiren sa mga pasyente na may hypertension, lalo na sa kumbinasyon ng iba pang mga gamot. Kinumpirma din ito ng magandang tolerability ng aliskiren.

Bilang isang patakaran, na may pagbaba sa timbang ng katawan, ang pagbaba sa presyon ng dugo ay nangyayari, at mas malaki ang pagbaba sa timbang ng katawan, mas malinaw ang antas ng pagbaba sa presyon ng dugo. Napansin na sa pagtaas ng BMI, bumababa ang bisa ng antihypertensive therapy at nangangailangan ng alinman sa pagtaas sa mga dosis ng mga gamot na ginagamot o pagdaragdag ng mga karagdagang gamot sa regimen ng paggamot. Tulad ng ipinakita ng mga resulta ng pag-aaral ni Bramlage et al., na may pagtaas ng labis na katabaan, ang average na bilang ng mga gamot na inireseta upang makamit ang kontrol ng BP sa mga pasyente na may hypertension ay patuloy na tumataas. Kaya, ayon sa pag-aaral ng HYDRA (The Hypertension and Diabetes Risk Screening and Awareness), na may normal na BMI, ang monotherapy ay ginagamit sa 51.1%, at 48.9% ng mga pasyente ay tumatanggap ng dalawa, tatlo o higit pang mga gamot, habang nasa obesity (BMI> 40). kg /m2) 64.9% ng mga pasyente ay tumatanggap na ng dalawa, tatlo o higit pang gamot.

Ang mahinang kontrol sa BP sa labis na katabaan ay maaaring nauugnay sa isang kumplikadong mga epekto ng pathophysiological na nakakaapekto sa pag-andar ng bato at morpolohiya. Ang labis na katabaan ay nagdaragdag ng sodium reabsorption sa renal tubules at binabawasan ang natriuresis dahil sa pag-activate ng RAAS at sympathetic. sistema ng nerbiyos(SNS). Ang pangmatagalang labis na katabaan ay nagdudulot ng makabuluhan pinsala sa istruktura bato at lumalala ang paggana ng nephron, sa gayon ay lumilikha ng mga paunang kondisyon para sa karagdagang pag-unlad ng hypertension. Sa pangkalahatan, na may pagtaas sa antas ng labis na katabaan, ang porsyento ng paggamit ng mga naturang grupo ng mga antihypertensive na gamot bilang ACE inhibitors at diuretics ay tumataas nang malaki, na muling nagpapatunay sa mga pangunahing mekanismo na nagpapanatili ng mataas na presyon ng dugo sa mga napakataba na pasyente: hyperactivation ng RAAS at pagpapanatili ng likido.

Ayon kay Prescott et al., kapag sinusuri ang pagiging epektibo ng antihypertensive therapy sa mga napakataba na pasyente (hydrochlorothiazide (HCTZ), amlodipine/HCTZ 10/25 mg, irbesartan/HCTZ 300/25 mg at aliskiren/HCTZ 300/25 mg) ito ay ipinakita. na Habang tumataas ang BMI, bumababa ang antihypertensive na bisa ng therapy batay sa mga ARB, calcium antagonist, at diuretics. Sa pangkat ng mga pasyente na may grade 3 obesity (BMI ≥ 40 mg/m2), ang hypotensive effect ay hindi gaanong binibigkas kaysa sa pangkalahatang pangkat mga pasyente na may grade 1-2 obesity (BMI 30–39.9 kg/m2).

Sa kabaligtaran, ang kumbinasyon ng aliskiren sa HCTZ ay hindi lamang nawalan ng bisa sa karamihan malubhang pasyente, ngunit nadagdagan din ang antihypertensive effect sa isang mas malaking lawak sa pangkat na may pinakamataas na BMI (> 40 kg/m2) kumpara sa pangkat ng mga pasyente na may sa mas mababang lawak labis na katabaan.

Ayon sa pagsusuri (J. Jordan et al.) ng aktibidad ng plasma renin sa 4 na grupo ng mga pasyenteng napakataba, kumpara sa antas ng basal, ang aktibidad ng plasma renin ay tumataas nang malaki sa mga grupo: HCTZ monotherapy (+66.1%), amlodipine/HCTZ ( +195 .6%) at irbesartan/HCTZ (+536.6%). Sa kabaligtaran, sa pangkat ng aliskiren / HCTZ therapy, ang aktibidad ng plasma renin ay makabuluhang nabawasan kumpara sa basal na antas (-45%), at sa gayon ay na-level ang isa sa mga mahalagang independiyenteng mga kadahilanan ng dami ng namamatay sa CV at mga komplikasyon ng CV.

Ang mga datos na ito ay madaling ipaliwanag kung isasaalang-alang natin ang mekanismo ng pagkilos ng PIR - aliskiren, na may ilang pagkakaiba sa mga umiiral na klase. Ang Aliskiren ay kumikilos sa pamamagitan ng pagbubuklod sa aktibong sentro ng molekula ng renin, sa gayo'y pinipigilan ang pakikipag-ugnayan ng renin sa angiotensinogen at ang pagbuo ng AT I, ang pasimula ng AT II, ​​na may kakayahang pasiglahin ang mga immature adipocytes sa paglaki at pagkita ng kaibhan.

Kaya, sa pamamagitan ng pagpigil sa pagbabagong-anyo ng angiotensinogen, ang aliskiren ay kumikilos nang pathogenetically at neutralisahin ang karagdagang pag-activate ng mga batang adipocytes ng adipose tissue sa pamamagitan ng AT II. Kung isasaalang-alang namin ang epekto ng mga inhibitor ng ACE at ARB sa RAAS, kung gayon ang pansin ay iginuhit sa katotohanan na ang mga gamot na ito, sa pamamagitan ng mekanismo ng feedback, ay nagpapataas ng konsentrasyon at aktibidad ng renin at prorenin sa plasma.

Ang pagiging epektibo ng aliskiren ay napatunayan sa isang bilang ng paghahambing na pag-aaral kasama ang ACEI. Ayon kay Uresin et al., kapag inihambing ang dalawang regimen ng monotherapy na may aliskiren 300 mg/araw. at ramipril 10 mg/araw. sa mga pasyenteng may hypertension at diabetes, ang aliskiren ay nagbigay ng mas malaking pagbawas sa presyon ng dugo. Ang average na BMI sa pag-aaral ay higit sa 30 kg/m2. Kaya, sa isang pag-aaral kung saan ang karamihan sa mga pasyente ay napakataba, ang aliskiren monotherapy ay nakapagpababa ng presyon ng dugo ng 19.7 mmHg. Art. kumpara sa 14.9 mm Hg. Art. sa patuloy na therapy na may ramipril (p

Ang labis na katabaan ay mahalagang salik panganib na magkaroon ng type 2 diabetes. Humigit-kumulang 80% ng mga taong may type 2 diabetes ay mayroon sobra sa timbang. Sa ganitong mga pasyente na may hypertension, labis na katabaan, diabetes at pinsala sa bato, pagkamit ng kontrol sa presyon ng dugo, metabolic neutrality ng gamot at ang kakayahang magbigay ng maximum na nephroprotection ay partikular na kahalagahan.

Kaya, sa AVOID (Aliskiren in the eValuation of prOteinuria In Diabetes) na pag-aaral, na kinasasangkutan ng mga klinikal na sentro ng Russia at kasama ang 599 mga pasyente na may stage I–II hypertension, type 2 diabetes at albuminuria, ipinakita ng aliskiren ang kakayahang magbigay ng karagdagang nephroprotection kapag idinagdag sa ARB therapy. Sa pag-aaral na ito, alinman sa aliskiren 300 mg o placebo ay idinagdag sa losartan 100 mg na inireseta para sa nephroprotection. Pagkatapos ng 6 na buwan ng group therapy kumbinasyon ng paggamot Ang Losartan + aliskiren albuminuria ay 20% na mas mababa kaysa sa pangkat ng paghahambing (losartan + placebo). Sa double RAAS blockade group, 2 beses na mas maraming pasyente (24.7%) ang nakamit ng 50% na pagbawas sa albuminuria kumpara sa paghahambing na grupo (12.5%) (p = 0.0002). Kapag ginamit bilang monotherapy sa mga pasyente na may hypertension at diabetes, binawasan ng aliskiren ang antas ng paglabas ng albumin sa ihi ng 48% mula sa unang antas, ayon kay F. Persson et al. .

Bilang karagdagan, tatlong pag-aaral, bahagi ng malaking programa ng pananaliksik na ASPIRE HIGHER, ay tinasa ang potensyal ng aliskiren sa pagprotekta sa mga target na organo sa iba't ibang sitwasyon na may napakataas na panganib na magkaroon ng mga potensyal na nakamamatay na komplikasyon (LV hypertrophy, type 2 diabetes, CHF), ang karagdagang Ang mga katangian ng cardioprotective at nephroprotective ay ipinakita. Sa pag-aaral ng AVOID, ang pagdaragdag ng aliskiren sa losartan ay nagbigay ng isang makabuluhang karagdagang pagbawas sa ratio ng albumin/creatinine ng ihi kumpara sa placebo sa mga pasyente na may hypertension at diabetic nephropathy.

Ang pag-aaral ng ALOFT (The Aliskiren Observation Of Heart Failure Treatment Study) ay nagpakita na ang pagdaragdag ng gamot sa karaniwang therapy sa mga pasyenteng may hypertension at CHF ay humantong sa isang makabuluhang pagbaba sa antas ng utak natriuretic peptide sa plasma ng dugo (isang marker ng ang kalubhaan ng CHF).

Ang pag-aaral ng ALLAY (Aliskiren sa Left Ventricular Hypertrophy) ay nagpakita ng kakayahan ng aliskiren na bawasan ang LV myocardial hypertrophy sa mga pasyenteng may hypertension, na maihahambing sa losartan. Sa liham ng impormasyon - apela sa mga rehiyon grupong nagtatrabaho mga eksperto ng Russian Medical Society of Arterial Hypertension, na pinamumunuan ni Propesor I.E. Ipinahiwatig ni Chazova na ang mga posibleng mas mainam na klinikal na sitwasyon para sa pagrereseta ng aliskiren ay:

• Alta-presyon at labis na katabaan sa tiyan;
• hypertension at diabetes type 2;
• AH at MS;
• Stage II–III hypertension bilang bahagi ng combination therapy;
• AH at CHF;
• hypertension at MAU/proteinuria;
• lumalaban sa hypertension.

Sa Department of Systemic Hypertension ng Institute of Clinical Cardiology na pinangalanang A.L. Ang Myasnikov ay nagsagawa ng isang pag-aaral upang pag-aralan ang pagiging epektibo ng PIR aliskiren sa mga pasyente na may MS, ang layunin nito ay upang masuri ang epekto ng aliskiren sa mga antas ng presyon ng dugo, mga tagapagpahiwatig ng carbohydrate at lipid metabolismo, microalbuminuria at paninigas. vascular wall.

Mga materyales at pamamaraan

Ang pag-aaral ay nagsasangkot ng 33 mga pasyente na may MS. Ang lahat ng mga pasyente na kasama sa pag-aaral ay may mga palatandaan ng labis na katabaan sa tiyan at isang BMI na higit sa 25 kg/m². Ang edad ng mga pasyente ay mula 27 hanggang 59 taon, na may average na 41.2 ± 0.9 taon. Sa pamamagitan ng kasarian, ang mga pasyente ay ibinahagi sa ratio na 16 lalaki at 17 babae. Ang lahat ng mga pasyente ay may grade I-II hypertension; ang tagal ng hypertension ay mula 6 na buwan hanggang 15 taon, na may average na 4.8 ± 3.2 taon.

Karagdagang pamantayan: arterial hypertension (BP ≥ 130/85 mm Hg), tumaas na antas ng triglyceride (≥ 1.7 mmol/l), nabawasan ang HDL cholesterol (3.0 mmol/l, fasting hyperglycemia, may kapansanan sa glucose tolerance Ang pagkakaroon ng central obesity at dalawa sa mga Ang karagdagang pamantayan sa isang pasyente ay ang batayan para sa pag-diagnose sa kanya na may metabolic syndrome.

Ang mga pamantayan sa pagbubukod ay malubhang sakit sa cardiovascular, kabilang ang arterial hypertension III degree, talamak na myocardial infarction, angina pectoris class III-IV, hindi matatag na angina, pagpalya ng puso, talamak na karamdaman sirkulasyon ng tserebral, klinikal makabuluhang pagbabago ECG na nangangailangan ng agarang paggamot; pangalawang hypertension: renovascular, endocrine; talamak na pagkabigo sa bato; malubhang dysfunction ng atay (mga antas ng transaminase na higit sa 2 beses o higit pa sa pamantayan); panahon ng pagbubuntis at paggagatas.

Ang lahat ng mga pasyente na kasama sa pag-aaral ay inireseta ng aliskiren sa isang dosis ng 150-300 mg / araw. Bago magsimula ang pag-aaral, 70% ng mga pasyente ay umiinom na ng antihypertensive therapy, ngunit hindi umabot sa target na antas ng presyon ng dugo. Para sa mga pasyente na umiinom na ng ACE inhibitors, ARBs, o antihypertensive na gamot ng ibang klase bilang monotherapy sa average na therapeutic doses, ngunit gayunpaman ay hindi nakamit ang target na antas ng presyon ng dugo, ang nakaraang therapy ay pinalitan ng aliskiren sa panimulang dosis na 150 mg. . Kung ang mga dosis ng mga pangkat na ito ng mga gamot ay pinakamataas, kung gayon ang panimulang dosis ng aliskiren ay
300 mg / araw; kung kinakailangan, upang makamit ang mga target na halaga ng presyon ng dugo, ang hypothiazide ay idinagdag sa aliskiren therapy sa isang dosis na 12.5 mg.

Ginamit bago at pagkatapos ng therapy sumusunod na pamamaraan pag-aaral: anthropometric - baywang circumference (isang tagapagpahiwatig ng labis na katabaan ng tiyan) ay tinutukoy gamit ang isang sentimetro tape na inilapat circularly sa ilalim ng gilid ng costal arch. Ang BMI ay kinakalkula gamit ang formula ng Quetelet: BMI = timbang ng katawan (kg)/taas (m) squared. Ang mga tagapagpahiwatig - kolesterol, triglycerides - ay tinutukoy sa mga venous blood sample na kinuha sa walang laman na tiyan, iyon ay, hindi mas maaga kaysa sa 12 oras pagkatapos ng huling pagkain, gamit ang isang enzymatic colorimetric na paraan gamit ang mga kit mula sa DIASYS (Germany) sa isang biochemical autoanalyzer EXPRESS PLUS ( CHIRON/Diagnostics , Great Britain). Ang nilalaman ng glucose sa plasma ng dugo ay tinutukoy ng paraan ng glucose oxidase gamit ang Glucose GOD-PAP kit (Roche) sa isang EXPREES PLUS autoanalyzer (CHIRON/Diagnostics, UK). Ang mga resulta ay ipinahayag sa mmol / l. Ang oral glucose tolerance test (OGTT) ay sinimulan nang hindi lalampas sa 10 am. Matapos mangolekta ng venous blood sample upang matukoy ang antas ng glucose sa pag-aayuno, ang pasyente ay kumain ng 75 g ng dehydrated glucose na diluted sa 200 ML ng tubig, pagkatapos nito ay kinuha ang isa pang sample ng dugo pagkaraan ng 2 oras upang matukoy ang postprandial glucose level. Natutukoy ang Microalbuminuria sa pamamagitan ng pagsusuri ng immunoturbidimetric. Ang konsentrasyon ng albumin sa ihi na mas mababa sa 20 mg/l sa isang sample ng ihi sa gabi ay kinuha bilang pamantayan. Ang pagpaparehistro ng ECG sa 12 lead ay isinagawa ayon sa mga karaniwang pamamaraan.

Ang kondisyon ng vascular wall ay tinasa ng brachial-ankle method ng volumetric sphygmography gamit ang VaSera-1000 device (Fucuda Denshi, Japan) ayon sa mga sumusunod na indicator:

• R/L-PWV – bilis alon ng pulso(SPV) sa kahabaan ng mga arterya na kadalasang nababanat na uri sa kanan at kaliwa;
• CAVI1/L-CAVI1 – cardio-ankle vascular index sa kanan at kaliwa. Ito ay isang bagong tagapagpahiwatig na sumasalamin sa tunay na paninigas ng vascular wall. Tinatanggal nito ang impluwensya ng presyon ng dugo sa paninigas ng arterial. Ang CAVI ay kinakalkula sa pamamagitan ng pagtatala ng mga pulse wave sa dalawang punto at pagsukat ng systolic at diastolic na presyon ng dugo (Ps, Pd): CAVI = 1/k 2 (ln x Ps/Pd) PWV" 2 ;
• R-АI - index ng paglago (augmentation), na nagpapakilala sa magnitude ng sinasalamin na alon. Kinakalkula ito gamit ang formula: R-АI = Р1/Р2, kung saan ang Р1 ay ang pressure sa peak ng shock wave at Р2 ay ang pressure sa peak ng reflected wave.
• Kapag pinoproseso ang mga resulta, ginamit ang application package na Statistica 6.0 (StatSoft Inc., USA). Sa kaso ng normal na distribusyon, ang parametric Student's t test ay ginamit para sa pagsusuri. Ang mga resulta ay ipinakita bilang M ± SD. Para sa bawat pag-sign (mula sa mga kasama sa pagsusuri), isang pairwise na paghahambing ng mga ibinigay na grupo ng mga pasyente (realizations) ay isinagawa, na kinikilala ang mga makabuluhang pagkakaiba sa pagitan nila.

resulta

Bilang resulta ng paggamot na may aliskiren, halos lahat ng inisyal tumaas na pagganap pang-araw-araw na profile ng presyon ng dugo. Ang target na antas ng presyon ng dugo (parehong SBP at DBP) ay nakamit ng 80% ng mga pasyente. Sa karaniwan sa araw, bumaba ang SBP mula 137.38 ± 2.3 hanggang 126.57 ± 1.9 mmHg. Art. (p ≤ 0.01), DBP mula 84.90 ± 1.99 hanggang 78.14 ± 1.25 mm Hg. Art. (p ≤ 0.05) (Larawan 1).

Sa panahon ng therapy na may aliskiren, nagkaroon ng makabuluhang pagbaba sa time index (TI) ng SBP mula 53.07 ± 5.91 hanggang 21.28 ± 4.71% (p ≤ 0.001) at TI ng DBP mula 47.70 ± 6.54 hanggang 20.04 ± 4.04 % (p ≤ 0.001) at TI ng DBP ), na nagpapahiwatig ng mataas na antihypertensive na bisa ng gamot.

Sa mga pasyente na kumukuha ng aliskiren, pagkatapos ng 6 na buwan, ang timbang ng katawan ay bumaba sa average mula 95.18 ± 4.84 hanggang 93.03 ± 4.61 kg, ngunit ang mga pagbabagong ito ay hindi makabuluhan. Ang BMI at WC ay hindi nagbago nang malaki.

Bilang resulta ng aliskiren therapy, ang mga antas ng glucose sa pag-aayuno ay hindi nagbago, ngunit nagkaroon ng makabuluhang pagbaba sa mga antas ng postprandial glucose mula 7.22 ± 0.36 hanggang 6.20 ± 0.22 mmol/l (p ≤ 0.05) (Fig. 2). Ang mga tagapagpahiwatig ng metabolismo ng lipid ay hindi nagbago nang malaki. Sa grupo sa kabuuan, walang makabuluhang pagbaba sa microalbuminuria; gayunpaman, sa mas malapit na pagsusuri, sa pangkat ng mga pasyente na may unang mataas na antas ng microalbuminuria, nagkaroon ng makabuluhang pagbaba sa antas ng microalbuminuria ng ihi mula 70.2 ± 21.7 hanggang 41.3 ± 13.6 mg/l (p ≤ 0.05) (Larawan 3).

Ang isa pang layunin ng aming pag-aaral ay upang suriin ang epekto ng aliskiren therapy sa kondisyon ng mahusay na mga sisidlan. Ayon sa volumetric sphygmography, ang pagbaba ng arterial stiffness ay nabanggit. Ang PWV, na sa una ay mas mataas kaysa sa mga normal na halaga, ay makabuluhang nabawasan mula 14.21 ± 0.45 hanggang 12.98 ± 0.23 m/s (p ≤ 0.05) (Fig. 4), i.e. umabot sa pamantayan.

Ang mga indeks ng CAVI ay may posibilidad na bumaba, ngunit walang nakuhang maaasahang dinamika ng mga tagapagpahiwatig na ito. Bilang karagdagan sa PWV at CAVI, nasuri ang R-AI index, na nagbibigay ng ideya ng systemic arterial elasticity, geometry at tono ng arterial tree. Naitala namin ang isang makabuluhang pagbaba sa parameter na ito mula 1.13 ± 0.04 hanggang 1.01 ± 0.01 (p ≤ 0.05), na nagpapahiwatig ng isang pagpapabuti sa istruktura at functional na mga katangian ng vascular wall.

Kapag inireseta ang aliskiren, walang makabuluhang pagbabago sa creatinine, AST at ALT. Mga side effect habang ang pagkuha nito ay hindi sinusunod, ang karamihan sa mga pasyente ay nabanggit ang mahusay na pagpapaubaya ng gamot at ang kawalan ng mga salungat na kaganapan kapag inireseta ito.

mga konklusyon

• Ang Aliskiren therapy ay sinamahan ng isang mahusay na antihypertensive effect na may pagbaba sa parehong systolic at diastolic na presyon ng dugo sa mga target na halaga sa 80% ng mga pasyente na may hypertension at MS. Ang paggamot na may aliskiren sa mga pasyente na may hypertension at MS ay sinamahan ng pagpapabuti sa mga tagapagpahiwatig metabolismo ng karbohidrat: Nagkaroon ng makabuluhang pagbaba sa mga antas ng postprandial glucose.
• Ang Aliskiren therapy ay walang epekto sa metabolismo ng lipid sa mga pasyente na may hypertension at MS.
• Sa mga pasyente na may MS at hypertension, pati na rin ang isang unang mataas na antas ng microalbuminuria, isang makabuluhang pagbaba sa ihi microalbumin ay nabanggit bilang isang resulta ng aliskiren therapy.
• Sa panahon ng paggamot na may aliskiren, ang isang pagbawas sa higpit ng mga pangunahing arterya at isang pagpapabuti sa mga istruktura at functional na mga katangian ng vascular wall ay naitala; isang makabuluhang pagbaba sa bilis ng pulse wave at ang augmentation index R-AI ay nabanggit.
• Ang Aliskiren therapy ay sinamahan ng isang mahusay na profile ng tolerability at ang kawalan ng mga salungat na kaganapan sa panahon ng paggamit nito.

Kaya, ang direktang pagsugpo sa renin gamit ang aliskiren sa mga pasyente na may MS at hypertension ay nagpakita ng mataas na antihypertensive efficacy na may magandang tolerability at safety profile. Ang Aliskiren therapy ay sinamahan ng isang makabuluhang pagpapabuti sa mga pangunahing tagapagpahiwatig ng pang-araw-araw na profile ng presyon ng dugo, isang pagbawas sa mga antas ng postprandial glucose, at isang pagbaba sa paunang mas mataas na antas microalbumin sa ihi, pati na rin ang pagbawas sa tigas ng mga pangunahing arterya sa unang 6 na buwan ng paggamot.

Ang kasaysayan ng pag-aaral ng renin-angiotensinaldosterone system (RAAS), na naging pinakamatagumpay sa mga tuntunin ng pagbuo ng mga diskarte sa pharmacological modulation ng aktibidad nito, na nagpapahintulot na pahabain ang buhay ng mga pasyente na may cardiovascular at mga sakit sa bato, nagsimula 110 taon na ang nakakaraan. Kapag ang renin, ang unang bahagi, ay nakilala. Kasunod nito, sa mga pang-eksperimentong at klinikal na pag-aaral, posible na linawin ang physiological na papel ng renin at ang kahalagahan nito sa regulasyon ng aktibidad ng RAAS sa ilalim ng iba't ibang mga kondisyon. mga kondisyon ng pathological, na naging batayan para sa pagbuo ng isang lubos na epektibong therapeutic na diskarte - mga direktang renin inhibitor.

Sa kasalukuyan, ang unang direktang renin inhibitor na si Rasilez (aliskiren) ay nabibigyang-katwiran kahit na sa mga sitwasyon kung saan ang iba pang mga RAAS blocker - ACE inhibitors at ARBs ay hindi ipinahiwatig o ang kanilang paggamit ay mahirap dahil sa pagbuo ng mga salungat na kaganapan.

Ang isa pang pangyayari na nagpapahintulot sa amin na umasa sa mga karagdagang kakayahan ng mga direktang renin inhibitor sa pagprotekta sa mga target na organo ng hypertension kumpara sa iba pang mga blocker ng RAAS ay kapag gumagamit ng mga gamot na humaharang sa RAAS sa ibang mga antas, ayon sa batas ng negatibong feedback, isang pagtaas. sa konsentrasyon ng prorenin ay nangyayari, at isang pagtaas sa aktibidad ng plasma renin. Ang sitwasyong ito ang nagkansela ng madalas na nabanggit na pagbaba sa pagiging epektibo ng mga inhibitor ng ACE, kabilang ang mula sa punto ng view ng kanilang mga kakayahan sa pagbabawas ng mataas na presyon ng dugo. Noong unang bahagi ng 1990s, nang ang marami sa mga organoprotective effect ng ACE inhibitors ay hindi naitatag bilang mapagkakatiwalaan tulad ng ngayon, ipinakita na habang tumataas ang kanilang dosis, ang aktibidad ng plasma renin at ang konsentrasyon ng plasma angiotensin ay makabuluhang tumataas. Kasama ng mga ACE inhibitor at ARB, ang thiazide at loop diuretics ay maaari ring makapukaw ng pagtaas sa aktibidad ng plasma renin.

Ang unang direktang renin inhibitor, ang pagiging epektibo nito ay nakumpirma sa kinokontrol na mga klinikal na pagsubok ng phase III, ay may sapat na tagal ng pagkilos at binabawasan ang mataas na presyon ng dugo kahit na sa monotherapy, ay aliskiren, at ang paggamit nito ngayon ay maaaring isaalang-alang bilang isang makabagong diskarte sa paggamot ng hypertension. Ang mga paghahambing ay ginawa ng epekto nito sa konsentrasyon ng plasma at aktibidad ng mga indibidwal na sangkap ng RAAS na may mga inhibitor ng ACE at ARB. Ang aliskiren at enalapril ay halos pantay na binabawasan ang konsentrasyon ng plasma ng angiotensin II, ngunit hindi katulad ng aliskiren, ang pagkuha ng enalapril ay humantong sa isang higit sa 15-tiklop na pagtaas sa aktibidad ng renin sa plasma ng dugo. Ang kakayahan ng aliskiren na maiwasan ang mga negatibong pagbabago sa balanse ng aktibidad ng mga sangkap ng RAAS ay ipinakita din kung ihahambing sa mga ARB.

Ang pinagsama-samang pagsusuri ng mga klinikal na pag-aaral na may kasamang kabuuang 8481 mga pasyente na tumatanggap ng aliskiren monotherapy o placebo ay nagpakita na ang isang solong dosis ng aliskiren sa isang dosis na 150 mg/araw. o 300 mg/araw. nagdulot ng pagbaba ng SBP ng 12.5 at 15.2 mmHg. ayon sa pagkakabanggit, kumpara sa pagbaba ng 5.9 mmHg, placebo (P<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

Noong 2009, ang mga resulta ng isang multicenter na kinokontrol na klinikal na pagsubok ay nai-publish, kung saan ang pagiging epektibo ng aliskiren at hydrochlorothiazide ay inihambing sa 1124 na mga pasyente na may hypertension. Kung kinakailangan, ang amlodipine ay idinagdag sa mga gamot na ito. Nasa pagtatapos ng panahon ng monotherapy, naging malinaw na ang aliskiren ay humahantong sa isang mas malinaw na pagbaba sa presyon ng dugo kaysa sa hydrochlorothiazide (-17.4/-12.2 mmHg kumpara sa -14.7/-10.3 mmHg; R< 0,001)

Ang kasaysayan ng pag-aaral ng renin-angiotensinaldosterone system (RAAS), na naging pinakamatagumpay sa mga tuntunin ng pagbuo ng mga diskarte sa pharmacological modulation ng aktibidad nito, na nagpapahintulot na pahabain ang buhay ng mga pasyente na may cardiovascular at renal disease, ay nagsimula 110 taon na ang nakakaraan. . Kapag ang renin, ang unang bahagi, ay nakilala. Kasunod nito, sa mga pang-eksperimentong at klinikal na pag-aaral, posible na linawin ang physiological na papel ng renin at ang kahalagahan nito sa regulasyon ng aktibidad ng RAAS sa iba't ibang mga pathological na kondisyon, na naging batayan para sa pagbuo ng isang napaka-epektibong diskarte sa therapeutic - direktang mga inhibitor ng renin.

Sa kasalukuyan, ang unang direktang renin inhibitor na si Rasilez (aliskiren) ay nabibigyang-katwiran kahit na sa mga sitwasyon kung saan ang iba pang mga RAAS blocker - ACE inhibitors at ARBs ay hindi ipinahiwatig o ang kanilang paggamit ay mahirap dahil sa pagbuo ng mga salungat na kaganapan.

Ang isa pang pangyayari na nagpapahintulot sa amin na umasa sa mga karagdagang kakayahan ng mga direktang renin inhibitor sa pagprotekta sa mga target na organo ng hypertension kumpara sa iba pang mga blocker ng RAAS ay kapag gumagamit ng mga gamot na humaharang sa RAAS sa ibang mga antas, ayon sa batas ng negatibong feedback, isang pagtaas. sa konsentrasyon ng prorenin ay nangyayari, at isang pagtaas sa aktibidad ng plasma renin. Ang sitwasyong ito ang nagkansela ng madalas na nabanggit na pagbaba sa pagiging epektibo ng mga inhibitor ng ACE, kabilang ang mula sa punto ng view ng kanilang mga kakayahan sa pagbabawas ng mataas na presyon ng dugo. Noong unang bahagi ng 1990s, nang ang marami sa mga organoprotective effect ng ACE inhibitors ay hindi naitatag bilang mapagkakatiwalaan tulad ng ngayon, ipinakita na habang tumataas ang kanilang dosis, ang aktibidad ng plasma renin at ang konsentrasyon ng plasma angiotensin ay makabuluhang tumataas. Kasama ng mga ACE inhibitor at ARB, ang thiazide at loop diuretics ay maaari ring makapukaw ng pagtaas sa aktibidad ng plasma renin.

Ang unang direktang renin inhibitor, ang pagiging epektibo nito ay nakumpirma sa kinokontrol na mga klinikal na pagsubok ng phase III, ay may sapat na tagal ng pagkilos at binabawasan ang mataas na presyon ng dugo kahit na sa monotherapy, ay aliskiren, at ang paggamit nito ngayon ay maaaring isaalang-alang bilang isang makabagong diskarte sa paggamot ng hypertension. Ang mga paghahambing ay ginawa ng epekto nito sa konsentrasyon ng plasma at aktibidad ng mga indibidwal na sangkap ng RAAS na may mga inhibitor ng ACE at ARB. Ang aliskiren at enalapril ay halos pantay na binabawasan ang konsentrasyon ng plasma ng angiotensin II, ngunit hindi katulad ng aliskiren, ang pagkuha ng enalapril ay humantong sa isang higit sa 15-tiklop na pagtaas sa aktibidad ng renin sa plasma ng dugo. Ang kakayahan ng aliskiren na maiwasan ang mga negatibong pagbabago sa balanse ng aktibidad ng mga sangkap ng RAAS ay ipinakita din kung ihahambing sa mga ARB.

Ang pinagsama-samang pagsusuri ng mga klinikal na pag-aaral na may kasamang kabuuang 8481 mga pasyente na tumatanggap ng aliskiren monotherapy o placebo ay nagpakita na ang isang solong dosis ng aliskiren sa isang dosis na 150 mg/araw. o 300 mg/araw. nagdulot ng pagbaba ng SBP ng 12.5 at 15.2 mmHg. ayon sa pagkakabanggit, kumpara sa pagbaba ng 5.9 mmHg, placebo (P<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

Noong 2009, ang mga resulta ng isang multicenter na kinokontrol na klinikal na pagsubok ay nai-publish, kung saan ang pagiging epektibo ng aliskiren at hydrochlorothiazide ay inihambing sa 1124 na mga pasyente na may hypertension. Kung kinakailangan, ang amlodipine ay idinagdag sa mga gamot na ito. Nasa pagtatapos ng panahon ng monotherapy, naging malinaw na ang aliskiren ay humahantong sa isang mas malinaw na pagbaba sa presyon ng dugo kaysa sa hydrochlorothiazide (-17.4/-12.2 mmHg kumpara sa -14.7/-10.3 mmHg; R< 0,001)

Pharmacokinetics

Kapag ang alisicrene ay kinuha nang pasalita, ang bioavailability ng gamot ay 2.6%, ang protina na nagbubuklod ay 47-51%, at ang pare-pareho ang kalahating buhay ng gamot sa plasma ng dugo ay 40 oras, na nagpapahintulot sa amin na kalkulahin na ang tagal nito. Ang antihypertensive effect ay maaaring lumampas sa 24 na oras. Sa kasong ito, walang pagsasama-sama ng gamot sa katawan at ang konsentrasyon ng balanse ng aliskiren sa plasma ng dugo ay nakakamit sa pagitan ng 5 at 7 araw kapag kinuha isang beses sa isang araw. Ito ay excreted nang hindi nagbabago ng bituka (91%). Ginamit sa isang dosis na 150 mg/araw, kung kinakailangan, dagdagan ang dosis pagkatapos ng 2 linggo hanggang 300 mg 1 beses/araw.

Ang indikasyon para sa pagrereseta ng aliskiren ay hypertension.

Contraindications:

· hypersensitivity;

· malubhang talamak na pagkabigo sa bato;

· nephrotic syndrome;

· renovascular hypertension;

· programang hemodialysis;

· matinding pagkabigo sa atay;

· wala pang 18 taong gulang;

· buntis na babae.

Mga side effect:

· pagtatae;

· pantal sa balat;

angioedema;

Mga pag-iingat:

· bilateral renal artery stenosis;

· stenosis ng arterya ng isang bato;

paglipat ng bato;

· diyabetis;

· pagbaba sa BCC;

hyponatremia;

· hyperkalemia.

Ang isang labis na dosis ay maaaring maging sanhi ng isang malinaw na pagbaba sa presyon ng dugo.

Pakikipag-ugnayan

Ang posibilidad ng pakikipag-ugnayan sa ibang mga gamot ay mababa. Walang makabuluhang epekto sa mga pharmacokinetics ng atorvastatin, valsartan, metformin, amlodipine. Ang pag-iingat ay dapat na inireseta kasama ng potassium salts at potassium-sparing diuretics.

Ang Aliskiren ay mahusay na pinagsama sa mga antihypertensive na gamot ng iba pang mga klase - ARBs, ACE inhibitors, AK, β-AB, diuretics, at ang mga epekto ng mga gamot ay kapwa pinahusay. Sa mga pasyente na may diabetes mellitus, kapag kumukuha ng aliskiren kasama ang isang ACE inhibitor, ang saklaw ng hyperkalemia ay tumataas (5.5%).

PANITIKAN

1. Bertram G. Katuung // Basic at clinical pharmacology: sa 2 volume - T.1 // Translation from English - M. - SPS: Binom - Nevsky Dialect, 1998. - 612 p.

2. Garganeeva A.A. Ang paggamit ng mga calcium antagonist sa mga pasyente na may mataas na panganib sa cardiovascular sa pagsasanay sa outpatient // Mga Pamamaraan ng XVI Russian National. Kongreso "Tao at Medisina". – T.2. - M., 2009. – P.29-44.

3. Diagnosis at paggamot ng arterial hypertension // Mga Rekomendasyon. – Minsk. – 2006. – 32 p.

4. Dokumento sa kasunduan ng eksperto sa mga blocker ng b-adrenergic receptor // Cardiovascular therapy at pag-iwas. – 2005. - No. 4. – P.99-126.

5. Kobalava Zh.D., Oganov R.G., Sidorenko B.A. Modernong paggamit ng mga b-blocker. - "Cardiology". – 2001. - No. 3. – p. 90-102.

6. Condri A.O. // Rational na pagpili ng ACE inhibitor na may posisyon ng nephroprotection. – Muling i-print. – 2004. - No. 4. – P.3-6.

7. Lazebnik L.B., Komisarenko I.A., Preobrazhenskaya I.N. // b-blockers sa geriatric practice. - "RMZh". – 2005. - Hindi. 16. – P.782-787.

8. Makolkin V.I. // Mga klinikal na aspeto ng paggamit ng angiotensin receptor blockers. Russian medikal na journal. – 2004. - Hindi. 5. – P.347-350.

9. Metelitsa V.I. // Mga mahahalagang gamot na antihypertensive. "Cardiology". – 1995. - No. 7. – P.69-84.

10. Mostbauer G.V. Ang dihydropyridine calcium antagonists ay mga first-line na antihypertensive na gamot // Therapie. - Hindi. 3. –M., 2010. – P.21-25.

11. Mukhin N.A., Fomin V.V. Ang aktibidad ng plasma renin ay isang panganib na kadahilanan at isang independiyenteng target ng antihypertensive therapy: ang papel ng aliskiren // Consilium Medicum. - No. 7. – M., 2010. – P.3-7.

12. Polivodova S.N., Cherenok A.A., Rekalov D.G. //Angiotensin II receptor antagonists. – Mga klinikal na aspeto ng aplikasyon // Ang Misteryo ng Pagsasaya. – 2006. - Hindi. 5. – P.347-350.

13. Pag-iwas, pagsusuri at paggamot ng arterial hypertension // Mga rekomendasyon sa Russia. – M. – 2004. – 20 p.

14. Pyrochkin V.M., Mironchik E.V. Ang papel at lugar ng Norvasc sa pag-iwas sa cardiovascular morbidity: bagong data mula sa gamot na nakabatay sa ebidensya. - "Mga balitang medikal." - Hindi. 9. – 2006. – P.65-69.

15. Ikapitong Ulat ng Pinagsamang Pambansang Komite sa Pag-iwas, Pagkilala, Pagsusuri, at Paggamot ng High Blood Pressure (USA) - JNC (J HK - VII). - "Cardiology". - No. 7. – 2003. – P.87-91.

16. Sidorenko B.A. Beta-blockers: modernong mga aspeto ng aplikasyon sa cardiology. - "Cardiology". – 1998. - No. 2. – P.84-96.

17. Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V. AT1-angiotensin receptor blockers losartan. Mga Batayan ng klinikal na pharmacology. Bahagi 1 // Cardiology. - No. 1. – M., 2003. – P.90-96.

18. Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V. Modernong pag-uuri ng calcium antagonists. - "Cardiology". - Hindi. 3. – 1997. – P.96-99.

19. Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V., Stetsenko T.M. atbp. // AT 1 – angiotensin receptor blocker na Losartan. Bahagi 1. Mga Batayan ng klinikal na pharmacology. - "Cardiology". – 2003. - No. 1. – P.90-97.

20. Sirenko Yu. // Diagnosis, pag-iwas at paggamot ng arterial hypertension. - "Mga Mukha ng Ukraine". – 2004. - No. 1. – P.6-9.

21. Soroka N.F., Lemeshev A.F. // Beta-blockers sa paggamot ng coronary heart disease at arterial hypertension. - "Pangangalaga sa kalusugan". – 2000. - Hindi. 16. – P.782-787.

22. Ushkalova E.A. // Pharmacological properties ng amlodipine, isang calcium antagonist ng pinakabagong henerasyon. - Pharmateka. - Hindi. 14. – 2004. – P.46-58.

23. Mga pederal na patnubay para sa paggamit ng mga gamot. – M., 2010. – P.938.

24. Chazov E.I., Belenkov Yu.N., Borisova E.O. at iba pa. Rational pharmacotherapy ng cardiovascular disease // ZAO Publishing House and Literature, 2005. – 971 p.

25. Chazova I.E., Ostroumova O.D., Boytsov S.A. Combination therapy para sa mga pasyente na may arterial hypertension. - Moscow. – 2004. – 47 p.

26. Chazova I.E., Fomin V.V., Razuvaev M.A. Direktang renin inhibitor aliskiren - isang makabagong diskarte para sa antihypertensive therapy // Consilium Medicum. - No. 1. – M., 2009. – P.3-7.

27. A.F. Sanjuniani, V. Genelhu et al. Ang epekto ng moxonidine sa sympathetic nervous system, presyon ng dugo, aktibidad ng plasma renin, plasma aldosterone, leptin at metabolic profile ng gamot sa mga pasyente na may arterial hypertension at labis na katabaan // Mga Review ng Clinical Cardiology. - No. 7. – 2006. – P.48-59.

28. Epstein M. Bagong calcium channel blocker ng dihydropyridine group lercanidipine // Consilium Medicum. - No. 1. – T.2. – M., 2009. – P.66-75.

29. Rahmouni K., Haynes W.G., Mark A.L. Cardiovascular at sympathetic effect ng leptin. Sinabi ni Curr Hypertens Rep. – 2004. - No. 4. – S.II9-25.

30. Rupp H., Jacob R. et al. // Mga pagsusuri ng clinical cardiology. – 2006. – No. 8. – P.2-41.