Disse stoffene reduserer og undertrykker smertefølsomhet selektivt uten å påvirke andre typer følsomhet i betydelig grad og uten å forstyrre bevisstheten (analgesi - tap av smertefølsomhet; en - fornektelse, algo - smerte). I lang tid har leger forsøkt å lindre pasienten fra smerte. Hippokrates 400 f.Kr e. skrev: "... å fjerne smerte er guddommelig arbeid." Basert på farmakodynamikken til de tilsvarende legemidlene, er moderne smertestillende midler delt inn i 2 store grupper:

I - narkotiske analgetika eller morfingruppe. Denne gruppen midler er karakterisert følgende punkter(betingelser):

1) har sterk analgetisk aktivitet, slik at de kan brukes som svært effektive smertestillende midler;

2) disse stoffene kan forårsake rusavhengighet, det vil si avhengighet, narkotikaavhengighet assosiert med deres spesielle effekt på sentralnervesystemet, samt utviklingen smertefull tilstand(abstinens) hos personer med utviklet avhengighet;

3) ved overdose utvikler pasienten seg dyp drøm, gradvis forvandles til anestesi, koma og til slutt slutter med et stopp i aktiviteten til respirasjonssenteret. Det er derfor de fikk navnet sitt - narkotiske smertestillende midler.

Den andre gruppen medikamenter er ikke-narkotiske analgetika, de klassiske representantene for disse er: aspirin eller acetylsalisylsyre. Det er mange stoffer her, men alle er ikke vanedannende, fordi de har forskjellige virkningsmekanismer.

La oss se på den første gruppen medikamenter, nemlig legemidler fra morfingruppen eller narkotiske smertestillende midler.

Narkotiske analgetika har en utpreget hemmende effekt på sentralnervesystemet. I motsetning til legemidler som demper sentralnervesystemet tilfeldig, manifesterer det seg som en smertestillende, moderat hypnotisk, hostestillende effekt som deprimerer respirasjonssentrene. I tillegg forårsaker de fleste narkotiske analgetika rusavhengighet (psykisk og fysisk).

Den mest fremtredende representanten for denne gruppen medikamenter, som denne gruppen fikk navnet sitt fra, er MORPHINE.

Morphini hydrochloridum (tabell på 0,01; amp. 1% - 1 ml). Alkaloidet morfin er isolert fra opium (gresk - opos - juice), som er den frosne, tørkede saften av umodne belger av sovepillevalmuen (Papaver somniferum). Valmuens hjemland er Lilleasia, Kina, India, Egypt. Morfin har fått navnet sitt fra den gamle greske drømmeguden Morpheus, som ifølge legenden er sønn av søvnguden Hypnos.

Opium inneholder 10-11 % morfin, som er nesten halvparten av andelen av alle alkaloider som finnes i det (20 alkaloider). De har vært brukt i medisin i lang tid (for 5000 år siden som et smertestillende middel mot diaré). Til tross for syntesen av morfin av kjemikere i 1952, er det fortsatt hentet fra opium, som er billigere og enklere.

I henhold til den kjemiske strukturen tilhører alle farmakologisk aktive opiumalkaloider enten PHENANTHRENE-derivater eller ISOQUINOLINE-derivater. Fenantrenalkaloidene inkluderer: morfin, kodein, tebain, etc. Det er fenantrenalkaloidene som kjennetegnes ved en uttalt hemmende effekt på sentralnervesystemet (analgetisk, hostestillende, hypnotisk, etc.).

Isokinolinderivater har en direkte krampeløsende effekt på glatt muskulatur. Et typisk isokinolinderivat er papaverin, som ikke har noen effekt på sentralnervesystemet, men påvirker glatt muskulatur, spesielt i en tilstand av spasme. Papaverine virker inn i dette tilfellet som et krampestillende middel.

FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER TIL MORFIN

1. Effekt av morfin på sentralnervesystemet

1) Morfin har først og fremst en smertestillende eller smertestillende effekt, og den smertestillende effekten utøves i doser som ikke endrer sentralnervesystemets funksjon vesentlig.

Analgesi forårsaket av morfin er ikke ledsaget av uskarp tale, nedsatt koordinasjon av bevegelser, og følesansen, vibrasjonsfølsomheten og hørselen svekkes ikke. Den smertestillende effekten er den viktigste for morfin. I moderne medisin dette er en av de kraftigste smertestillende. Effekten begynner noen minutter etter injeksjon. Morfin administreres oftest intramuskulært eller subkutant, men det kan også administreres intravenøst. Handlingen varer i 4-6 timer.

Som du vet, består smerte av 2 komponenter:

a) smerteoppfatning, avhengig av en persons smertefølsomhetsterskel;

b) mental, emosjonell reaksjon på smerte.

I denne forbindelse er det viktig at morfin kraftig hemmer begge komponentene av smerte. Det øker for det første terskelen for smertefølsomhet, og reduserer dermed oppfatningen av smerte. Den smertestillende effekten av morfin er ledsaget av en følelse av velvære (eufori).

For det andre endres morfin emosjonell reaksjon for smerte. I terapeutiske doser eliminerer det kanskje ikke engang følelsen av smerte helt, men pasienter oppfatter det som noe fremmed.

Hvordan og på hvilken måte oppnår morfin disse effektene?

VIRKNINGSMEKANISME AV NARKOTISKA ANALGESIKA.

I 1975 oppdaget Hughes og Kosterlitz spesifikke "opiat"-reseptorer av flere typer i nervesystemet til mennesker og dyr, som narkotiske analgetika samhandler med.

For tiden er det 5 typer av disse opiatreseptorene: mu, delta, kappa, sigma, epsilon.

Det er med disse opiatreseptorene at ulike endogene (produsert i kroppen selv) peptider som har høy smertestillende aktivitet normalt samhandler. Endogene peptider har en meget høy affinitet (affinitet) for disse opiatreseptorene. Sistnevnte, som det har blitt kjent, er lokalisert og fungerer i ulike deler av sentralnervesystemet og i perifert vev. På grunn av det faktum at endogene peptider har høy affinitet, kalles de i litteraturen også LIGANDS i forhold til opiatreseptorer, det vil si (fra latin - ligo - binder jeg) direkte til reseptorene.

Det er flere endogene ligander; de er alle oligopeptider som inneholder forskjellige mengder aminosyrer og kalles samlet "ENDORPHINS" (det vil si endogene morfiner). Peptider som inneholder fem aminosyrer kalles enkefaliner (metionin-enkefalin, lysin-enkefalin). Foreløpig er dette en hel klasse på 10-15 stoffer som inneholder fra 5 til 31 aminosyrer i molekylene.

Enkefalin, ifølge Hughes, Kosterlitz, er "et stoff i hodet."

Farmakologiske effekter av enkefaliner:

Frigjøring av hypofysehormoner;

Minneforandring;

Regulering av puste;

Modulering av immunresponsen;

Anestesi;

Katatonisk-lignende tilstand;

Konvulsive anfall;

Regulering av kroppstemperatur;

appetitt kontroll;

Reproduksjonsfunksjoner;

Seksuell atferd;

Reaksjoner på stress;

Redusert blodtrykk.

HOVEDBIOLOGISKE EFFEKTER AV ENDOGENE OPIATER

Hovedeffekten, rollen og den biologiske funksjonen til endorfiner er hemming av frigjøringen av "smerte-nevrotransmittere" fra de sentrale endene til afferente umyeliniserte C-fibre (inkludert noradrenalin, acetylkolin, dopamin).

Som kjent kan disse smertemediatorene først og fremst være substans P (et peptid av aminosyrer), kolecystokinin, somatostatin, bradykinin, serotonin, histamin, prostaglandin. Smerteimpulser beveger seg langs C- og A-fibrene (A-delta-fibrene) og kommer inn i ryggmargens dorsale horn.

Når smerte oppstår, stimuleres normalt et spesielt system av enkefalinerge nevroner, det såkalte antinociceptive (antipain) systemet, nevropeptider frigjøres som virker hemmende på smertesystemet (nociceptive) nevronene. Sluttresultatet av virkningen av endogene peptider på opiatreseptorer er en økning i terskelen for smertefølsomhet.

Endogene peptider er svært aktive, de er hundrevis av ganger mer aktive enn morfin. For tiden er de isolert i ren form, men i svært små mengder er de veldig dyre, og så langt brukes de hovedsakelig i eksperimenter. Men det er allerede resultater i praksis. For eksempel har det innenlandske peptidet DALARGIN blitt syntetisert. De første resultatene er mottatt, og allerede i klinikken.

Ved insuffisiens av det antinoceceptive systemet (antipain enkefalinergisk), og dette skjer med overdrevent uttalte eller langvarige skadevirkninger, må smerte undertrykkes ved hjelp av smertestillende midler - smertestillende midler. Det viste seg at virkestedet til både endogene peptider og eksogene legemidler er de samme strukturene, nemlig opiatreseptorene til det nociseptive (smerte) systemet. I denne forbindelse er morfin og dets analoger opiatreseptoragonister. Individuelle endo- og eksogene morfiner virker på forskjellige opiatreseptorer.

Spesielt virker morfin hovedsakelig på mu-reseptorer, enkefaliner på delta-reseptorer, etc. ("ansvarlig" for smertelindring, respirasjonsdepresjon, reduksjon i frekvensen av kardiovaskulære hendelser, immobilitet).

Narkotiske analgetika, spesielt morfin, som spiller rollen som endogene opiatpeptider, som i hovedsak er imitatorer av virkningen av endogene ligander (endorfiner og enkefaliner), øker aktiviteten til det antinociceptive systemet og øker dets hemmende effekt på smertesystemet.

I tillegg til endorfiner, fungerer serotonin og glycin, som er synergister av morfin, i dette antinociceptive systemet. Virker hovedsakelig på mu-reseptorer, morfin og andre medikamenter fra denne gruppen undertrykker overveiende verkende, nagende smerte assosiert med summering av nociseptive impulser som kommer fra ryggmargen langs en uspesifikk vei til de uspesifikke kjernene i thalamus, og forstyrrer spredningen til den øvre fronten. , parietal gyri av hjernebarken (det vil si oppfatningen av smerte), så vel som til dens andre deler, spesielt til hypothalamus, amygdala-komplekset, der autonome, hormonelle og emosjonelle reaksjoner på smerte dannes.

Ved å undertrykke denne smerten, hemmer medisiner den emosjonelle reaksjonen på den, som et resultat av hvilke narkotiske analgetika forhindrer dysfunksjon i det kardiovaskulære systemet, forekomsten av frykt og lidelse forbundet med smerte. Sterke analgetika (fentanyl) kan undertrykke ledningen av eksitasjon langs en spesifikk nociseptiv vei.

Ved å stimulere enkefalin (opiat) reseptorer i andre strukturer i hjernen, påvirker endorfiner og narkotiske analgetika søvn, våkenhet, følelser, seksuell atferd, krampetrekninger og epileptiske reaksjoner og autonome funksjoner. Det viste seg at nesten alle kjente nevrotransmittersystemer er involvert i implementeringen av effektene av endorfiner og morfinlignende stoffer.

Derav forskjellige andre farmakologiske effekter av morfin og dets legemidler. Så den andre effekten av morfin er en beroligende og hypnotisk effekt. Den beroligende effekten av morfin kommer veldig tydelig til uttrykk. Morpheus er sønn av søvnguden. Den beroligende effekten av morfin er utvikling av døsighet, en viss mørkning av bevisstheten og svekket logisk tenkning. Pasienter vekkes lett fra morfinindusert søvn. Kombinasjonen av morfin med hypnotika eller andre beroligende midler gjør CNS-depresjon mer uttalt.

Den tredje effekten er effekten av morfin på humøret. Påvirkningen her er todelt. Hos noen pasienter, og oftere hos friske individer etter en enkelt administrering av morfin oppstår en følelse av dysfori, angst, negative følelser, ingen nytelse og nedsatt humør. Som regel forekommer dette hos friske personer som ikke har indikasjon for bruk av morfin.

Ved gjentatt administrering av morfin, spesielt hvis det er indikasjoner for bruk av morfin, utvikler fenomenet eufori vanligvis: en økning i humøret oppstår med en følelse av lykke, letthet, positive følelser, hygge i hele kroppen. På bakgrunn av døsighet oppstår redusert fysisk aktivitet, konsentrasjonsvansker og en følelse av likegyldighet til verden rundt oss.

En persons tanker og vurderinger mister sin logiske konsistens, fantasien blir fantastisk, lyse fargerike bilder og visjoner oppstår (drømmeverden, "høy"). Evnen til å engasjere seg i kunst, vitenskap og kreativitet går tapt.

Forekomsten av disse psykotrope effektene skyldes det faktum at morfin, som andre smertestillende midler i denne gruppen, interagerer direkte med opiatreseptorer lokalisert i hjernebarken, hypothalamus, hippocampus og amygdala-komplekset.

Ønsket om å oppleve denne tilstanden igjen er årsaken til en persons mentale avhengighet av stoffet. Dermed er det eufori som er ansvarlig for utviklingen av rusavhengighet. Eufori kan oppstå selv etter en injeksjon.

Den fjerde farmakologiske effekten av morfin er assosiert med dens effekt på hypothalamus. Morfin hemmer det termoregulatoriske senteret, noe som kan føre til skarp nedgang kroppstemperatur ved morfinforgiftning. I tillegg er effekten av morfin på hypothalamus også knyttet til det faktum at det, som alle narkotiske smertestillende midler, stimulerer frigjøringen av antidiuretisk hormon, noe som fører til urinretensjon. I tillegg stimulerer det frigjøringen av prolaktin og somatotropin, men forsinker frigjøringen av luteiniserende hormon. Under påvirkning av morfin avtar appetitten.

5. effekt - morfin, som alle andre legemidler i denne gruppen, har en uttalt effekt på sentrene av medulla oblongata. Denne handlingen er tvetydig, siden den begeistrer en rekke sentre, og trykker ned et tall.

Depresjon av respirasjonssenteret oppstår lettest hos barn. Hemming av respirasjonssenteret er assosiert med en reduksjon i følsomheten for karbondioksid.

Morfin hemmer de sentrale komponentene i hosterefleksen og har uttalt hostestillende aktivitet.

Narkotiske smertestillende midler, som morfin, kan stimulere nevronene i kjemoreseptorens triggersone i fundus i den fjerde ventrikkelen, og forårsake kvalme og oppkast. Selve oppkastsenteret er morfin i store doser deprimerende, så gjentatt administrering av morfin forårsaker ikke oppkast. I denne forbindelse er bruken av emetika for morfinforgiftning ubrukelig.

Den sjette effekten er effekten av morfin og dets legemidler på blodårene. Terapeutiske doser har liten effekt på blodtrykket og hjertet, giftige doser kan forårsake hypotensjon. Men morfin forårsaker utvidelse av perifere blodårer, spesielt kapillærer, dels ved direkte virkning og dels ved frigjøring av histamin. Dermed kan det forårsake rødhet i huden, økt temperatur, hevelse, kløe og svette.

PÅVIRKNING AV MORFIN PÅ MAGETarmkanalen OG ANDRE GLATTE MUSKELORGANER

Effekten av narkotiske analgetika (morfin) på mage-tarmkanalen tilskrives hovedsakelig deres økning i aktiviteten til nevroner i sentrum n. vagus, og inn i mindre grad på grunn av en direkte effekt på nerveelementene i veggen mage-tarmkanalen. I denne forbindelse forårsaker morfin alvorlig spasme glatt muskulatur i tarmen, imocecal og anal lukkemuskel og samtidig reduserer motorisk aktivitet, redusere peristaltikk (mage-tarmkanalen). Den spasmogene effekten av morfin er mest uttalt i tolvfingertarmen og tykktarmen. Utskillelsen av spytt, saltsyre av magesaft og den sekretoriske aktiviteten til tarmslimhinnen avtar. Progresjonen avtar avføring, absorpsjonen av vann fra dem øker, noe som fører til forstoppelse (morfinforstoppelse - økt tonus i alle 3 muskelgruppene). Morfin og dets analoger øker tonen i galleblæren og fremmer utviklingen av spasmer i sphincteren til Oddi. Derfor, selv om den smertestillende effekten lindrer pasientens tilstand med biliær kolikk, vil forløpet av patologisk prosess blir verre.

EFFEKTEN AV MORFIN PÅ ANDRE GLATE MUSKELFORMER

Morfin øker tonen i livmoren, blæren og urinlederne, som er ledsaget av "urinhast". Samtidig trekker den viscerale sphincteren seg sammen, noe som, hvis det ikke er tilstrekkelig respons på trangen fra blæren, fører til urinretensjon.

Morfin øker tonen i bronkiene og bronkiolene.

INDIKASJONER FOR MORFINBRUK

1) Akutt smerte som truer utviklingen av smertefullt sjokk. Eksempler: alvorlige traumer (brudd rørformede bein, brenne), lindring av den postoperative perioden. I dette tilfellet brukes morfin som et smertestillende og anti-sjokkmiddel. For samme formål brukes morfin til hjerteinfarkt, emboli lungearterien, akutt perikarditt, spontan pneumothorax. For å lindre plutselige smerter, gis morfin intravenøst, noe som raskt reduserer risikoen for sjokk.

I tillegg brukes morfin som smertestillende middel mot kolikk, for eksempel tarm, nyre, lever, etc. Det må imidlertid huskes tydelig at i dette tilfellet administreres morfin sammen med krampeløsende atropin, og bare når legen er absolutt sikker på riktig diagnose.

2) Kroniske smerter hos håpløse døende pasienter med et humant formål (eksempel: hospits – sykehus for håpløse kreftpasienter; timeavtaler). Faktisk er kronisk smerte en kontraindikasjon for bruk av morfin. Bare i håpløse, døende svulstbærere, dømt, er administrering av morfin obligatorisk.

3) Som premedisineringsmiddel under anestesi, før anestesi, det vil si i anestesiologi.

4) Som hostestillende middel mot hoste som truer pasientens liv. For denne indikasjonen foreskrives morfin, for eksempel ved større operasjoner og brystskader.

5) Ved akutt venstre ventrikkelsvikt, det vil si ved hjerteastma. I dette tilfellet skyldes effekten en reduksjon i eksitabiliteten til sentralnervesystemet og patologisk kortpustethet. Det forårsaker dilatasjon av perifere kar, som et resultat av at blod omfordeles fra lungearteriesystemet til utvidede perifere kar. Dette er ledsaget av en reduksjon i blodstrømmen og en reduksjon i trykket i lungearterien og sentralvenetrykket. Dette reduserer hjertets arbeid.

6) Når akutt ødem lungene.

BIVIRKNINGER AV MORFIN

Bredden av farmakologiske effekter av morfin bestemmer også dets mange bivirkninger. Dette er først og fremst dysfori, forstoppelse, munntørrhet, tåkete tanker, svimmelhet, kvalme og oppkast, respirasjonsdepresjon, hodepine, økt tretthet, parestesi, bradykardi. Noen ganger oppstår intoleranse i form av skjelvinger og delirium, samt allergiske reaksjoner.

KONTRAINDIKASJONER TIL BRUK AV MORFIN

Det er ingen absolutte, men det er en hel gruppe relative kontraindikasjoner:

1) tidlig barndom(opptil 3 år) - risiko for respirasjonsdepresjon;

2) hos gravide kvinner (spesielt ved slutten av svangerskapet, under fødsel);

3) for en rekke typer respirasjonssvikt(lungeemfysem, bronkial astma, kyphoscoliosis, fedme);

4) med alvorlige hodeskader (økt intrakranielt trykk; i dette tilfellet forårsaker morfin, ytterligere økende intrakranielt trykk, brekninger; oppkast øker igjen det intrakranielle trykket og dermed dannes en ond sirkel).

I vårt land, en svært kraftig smertestillende med langsiktig handling, - MORFYLANG. Det er et nytt medikament som inneholder morfinhydroklorid og snevert fraksjonert polyvinylpyrrolidon. Som et resultat får Morphilong en lengre virkningsvarighet (22-24 timer dens smertestillende effekt) og større intensitet av effekten. Mindre uttalt bivirkninger. Dette er dens fordel i forhold til morfin (varigheten er 4-6 ganger lengre enn virkningsvarigheten til morfin). Brukes som langvarig smertestillende middel:

1) i den postoperative perioden;

2) med uttalt smertesyndrom.

OMNOPON (Omnoponum i amp. 1 ml - 1 % og 2 % løsning). Omnopon er et nytt galenisk opiumspreparat i form av en blanding av 5 opiumalkaloider. Den inneholder 48-50 % morfin og 32-35 % andre alkaloider av både fenantren- og isokinolin-serien (papaverin). I denne forbindelse har omnopon en mindre spasmogen effekt. I prinsippet er farmakodynamikken til omnopon lik den til morfin. Omnopon brukes imidlertid fortsatt sammen med atropin. Indikasjoner for bruk er nesten de samme.

I tillegg til morfin og omnopon, brukes mange syntetiske og semisyntetiske stoffer i medisinsk praksis. Disse stoffene ble laget for 2 formål:

1) å bli kvitt valmueplantasjer;

2) slik at pasienter ikke utvikler en avhengighet. Men dette målet var mislykket, siden alle narkotiske analgetika har felles virkningsmekanismer (via opiatreseptorer).

Av betydelig interesse er PROMEDOL, som er et syntetisk medikament avledet fra piperidin.

Promedolum (tabell - 0,025; amp. 1 ml - 1% og 2% løsning). Når det gjelder smertestillende aktivitet, er den 2-4 ganger dårligere enn morfin. Virkningens varighet er 3-4 timer. Sjeldnere forårsaker kvalme og oppkast, og deprimerer respirasjonssenteret i mindre grad. I motsetning til morfin, reduserer promedol tonen i urinlederne og bronkiene, slapper av livmorhalsen og øker sammentrekningene av livmorveggen litt. I denne forbindelse er promedol foretrukket for kolikk. I tillegg kan det brukes under fødsel (i henhold til indikasjoner, siden det deprimerer fosterets pust i mindre grad enn morfin, og også slapper av livmorhalsen).

I 1978 dukket det opp et syntetisk smertestillende middel - MORADOL, som er et derivat av fenantren i sin kjemiske struktur. Et lignende syntetisk stoff er TRAMAL. MORADOL (butorfanoltartrat) med intramuskulær og intravenøs administrering gir en høy grad av smertestillende effektivitet, og smertelindring skjer raskere enn ved administrering av morfin (etter 30-60 minutter, morfin - etter 60 minutter). Handlingen varer i 3-4 timer. Samtidig har det betydelig færre bivirkninger og, viktigst av alt, svært lav risiko for å utvikle fysisk avhengighet selv ved langvarig bruk, siden moradol sjelden gir eufori (det virker først og fremst på andre delta-opiatreseptorer). I tillegg har den en begrenset respirasjonsdempende effekt, selv i store doser. Bruk: til samme indikasjoner som morfin, men ved langvarig bruksbehov. I terapeutiske doser deprimerer det ikke respirasjonssenteret og er trygt for mor og foster.

En annen syntetisk representant for piperidin-fenantren-derivater er FENTANYL. Fentanyl har svært høy smertestillende aktivitet, og overstiger morfinaktiviteten (100-400 ganger). Et særtrekk ved fentanyl er den korte varigheten av smertelindring det forårsaker (20-30 minutter). Effekten utvikles innen 1-3 minutter. Derfor brukes fentanyl til neuroleptanalgesi sammen med det antipsykotiske stoffet droperidol (talomonal).

Denne typen analgesi brukes når pasienten må være ved bevissthet, for eksempel ved hjerteinfarkt. Selve anestesiformen er veldig praktisk, siden pasienten ikke reagerer på smertefull stimulering (analgetisk effekt) og er helt likegyldig til alt som skjer (nevroleptisk effekt, bestående av en overskuddsmiddel og en sterk beroligende effekt).

Opiumalkaloidet KODEIN (Codeinum i tabellen over 0,015) skiller seg fra hverandre. Som smertestillende er det mye svakere enn morfin. Har en svakere affinitet for opiatreseptorer. Den hostestillende effekten av kodein er svakere enn morfins, men ganske tilstrekkelig for praksis.

Fordeler med kodein:

1) i motsetning til morfin, absorberes det godt når det tas oralt;

2) kodein deprimerer pusten mindre;

3) forårsaker mindre døsighet;

4) har mindre spasmogen aktivitet;

5) avhengighet av kodein utvikler seg langsommere.

INDIKASJONER FOR KODEINBRUK:

1) med en tørr, rå, uproduktiv hoste;

2) den andre fasen av kampen mot kronisk smerte hos en kreftpasient (WHO), i henhold til en tre-trinns ordning. Kodein (50-150 mg hver 5. time) pluss et ikke-narkotisk smertestillende middel, pluss hjelpemidler (glukokortikoider, antidepressiva, antikonvulsiva, psykotrope, etc.).

AKUTT FORGIFTNING MED MORFIN OG MORFINLIGNENDE stoffer

Akutt morfinforgiftning kan oppstå ved overdose av stoffet, så vel som ved utilsiktet inntak av store doser hos vanedannende pasienter. I tillegg kan morfin brukes til selvmordsformål. For voksne er den dødelige dosen 250 mg.

Ved akutt morfinforgiftning er det kliniske bildet karakteristisk. Pasientens tilstand er svært alvorlig. Først utvikler søvn, går inn i anestesistadiet, deretter koma, noe som fører til lammelse av respirasjonssenteret.

Det kliniske bildet består først og fremst av respirasjonsdepresjon og nedgang. Huden er blek, kald, cyanotisk. Det er en reduksjon i kroppstemperatur og vannlating, og på slutten av forgiftning er det en reduksjon i blodtrykket. Bradykardi utvikles, en skarp innsnevring av pupillen (punktpupillstørrelse), og til slutt utvides pupillen på grunn av hypoksi. Død oppstår på grunn av respirasjonsdepresjon eller sjokk, lungeødem og sekundær infeksjon.

BEHANDLING av pasienter med akutt morfinforgiftning er basert på samme prinsipper som behandling av akutt rus med barbiturater. Hjelpetiltak er delt inn i spesifikke og ikke-spesifikke.

SPESIFIKKE TILTAK FOR HJELP er assosiert med administrering av spesifikke morfinantagonister. Den beste antagonisten er NALOXONE (Narcan). I vårt land er det praktisk talt ingen nalokson, og derfor brukes en delvis antagonist, NALORPHINE, oftere.

Nalokson og nalorfin eliminerer effekten av morfin og dets legemidler på opiatreseptorer og gjenoppretter normal sentralnervesystemfunksjon.

Nalorfin, en delvis antagonist av morfin, i sin rene form (monomedisin) virker som morfin (forårsaker en smertestillende effekt, men svakere, deprimerer pusten, forårsaker bradykardi, trekker sammen pupillene). Men på bakgrunn av administrert morfin, manifesterer nalorfin seg som sin antagonist. Nalorfin brukes vanligvis intravenøst ​​i en dose på 3 til 5 mg, gjenta injeksjonen etter 30 minutter om nødvendig. Effekten vises bokstavelig talt på "nålspissen" - i løpet av det første minuttet etter administrering. Med en overdose av disse legemidlene, en person forgiftet med morfin kan raskt utvikle abstinenssyndrom.

IKKE-SPESIFIKKE HJELPETILTAK er assosiert med fjerning av uabsorbert gift. Dessuten må mageskylling gjøres selv med parenteral administrering morfin, siden det delvis frigjøres fra mage-tarmslimhinnen inn i tarmens lumen. Det er nødvendig å varme pasienten; hvis det oppstår kramper, brukes antikonvulsiva.

Ved dyp respirasjonsdepresjon, produsere kunstig ventilasjon lungene.

KRONISK MORFINFORGIFTNING er vanligvis forbundet med utvikling av avhengighet av det. Utviklingen av avhengighet og medikamentavhengighet er naturlig ledsaget av gjentatt administrering av narkotiske analgetika. Det er fysisk og mental avhengighet.

En manifestasjon av etablert FYSISK AVHENGIGHET av narkotiske analgetika er forekomsten av abstinens- eller abstinenssyndrom når gjentatt administrering av morfin stoppes. Abstinenssyndrom består av en rekke karakteristiske symptomer: 6-10-12 timer etter siste injeksjon av morfin opplever morfinbrukeren rhinoré, tåreflåd, forferdelig gjesping, frysninger, gåsehud, hyperventilering, hypertermi, mydriasis, muskelsmerter, oppkast, diaré, takykardi, svakhet, svetting, søvnforstyrrelser, hallusinasjoner, angst, rastløshet, aggressivitet Disse symptomene fortsetter i 2-3 dager. For å forhindre eller eliminere disse fenomenene er den rusavhengige klar til å gjøre hva som helst, til og med begå en forbrytelse. Konstant bruk. av stoffet fører en person til fysisk og mental nedbrytning.

Mekanismen for utvikling av abstinens er assosiert med det faktum at narkotiske analgetika, aktiverende opiatreseptorer i henhold til tilbakemeldingsprinsippet (som i endokrinologi), hemmer frigjøringen, og kanskje syntesen, av endogene opiatpeptider, og gradvis erstatter deres aktivitet. Som et resultat av tilbaketrekking av analgetika, oppstår en mangel på både det tidligere administrerte smertestillende midlet og det endogene peptidet. Abstinenssyndrom utvikler seg.

Psykisk avhengighet utvikler seg før fysisk avhengighet. Grunnlaget for fremveksten av mental avhengighet er eufori, sedasjon og en likegyldig holdning til de forstyrrende påvirkningene fra det ytre miljøet. I tillegg forårsaker gjentatt administrering av morfin svært behagelige opplevelser i bukhulen for morfinavhengige, opplevelser av uvanlig varme i epigastriske regionen og nedre del av magen, som minner om de under en intens orgasme.

I tillegg til mental og fysisk avhengighet er det et tredje tegn på narkotikaavhengighet - utvikling av toleranse, stabilitet, avhengighet. I denne forbindelse tvinges den narkomane hele tiden til å øke dosen av smertestillende middel.

Behandling av avhengighet av morfin er ikke fundamentalt forskjellig fra behandling av avhengighet av alkohol eller barbiturater. Behandling av rusavhengige utføres i spesialinstitusjoner, men resultatene er ennå ikke oppmuntrende (noen prosent). Utvikling av deprivasjonssyndrom (abstinens) og tilbakefall av avhengighet er vanlig.

Det er ikke et eneste spesielt middel. De bruker generelle styrkende vitaminer. Det er lettere å forebygge rusavhengighet enn å behandle det. Faren for å utvikle rusavhengighet er hovedårsaken til å begrense bruken av disse stoffene i medisinen. De frigjøres fra apotek kun med spesielle resepter; stoffene lagres i henhold til liste "A".

IKKE-NARKOTISKE ANALGESIKA er smertestillende og smertestillende midler som ikke har nevneverdig effekt på sentralnervesystemet og ikke forårsaker rusavhengighet eller anestesi. Med andre ord, i motsetning til narkotiske analgetika, har de ikke beroligende og hypnotisk effekt; eufori, avhengighet og rusavhengighet forekommer ikke ved bruk av dem.

For tiden har en stor gruppe medikamenter blitt syntetisert, blant annet de såkalte:

1) gamle eller klassiske ikke-narkotiske analgetika

2) nye, mer moderne og mer betennelsesdempende legemidler – de såkalte ikke-steroide antiinflammatoriske legemidlene – NSAIDs.

I henhold til deres kjemiske struktur er gamle eller klassiske ikke-narkotiske analgetika delt inn i 3 hovedgrupper:

1) derivater salisylsyre(orto-hydroksybenzosyre) - salisylater:

a) Acetylsalisylsyre - (aspirin, Acidum acetylsalicylicum);

b) natriumsalisylat (Natrii salicylas).

Andre legemidler i denne gruppen: salisylamid, metylsalisylat, samt diflunisal, benortan, tosiben.

2) pyrazolonderivater:

a) amidopyrin (Amidopyrinum, i tabellen 0.25) - seponert som et enkelt legemiddel, brukt i kombinasjonsprodukter;

b) analgin (Analginum, i tabellen 0.5; amp. 1; 2 ml - 25% og 50% løsning);

c) butadion (Butadionum, i tabellen 0,15);

3) anilinderivater:

a) fenacetin (Phenacetinum - i kombinerte tabletter);

b) paracetamol (Paracetamolum, i tabell 0, 2).

Ikke-narkotiske analgetika har 3 farmakologiske hovedeffekter.

1) Analgetisk eller smertestillende effekt. Den smertestillende aktiviteten til ikke-narkotiske smertestillende midler manifesterer seg i visse typer smerte: hovedsakelig i nevralgiske, muskel-, leddsmerter, samt i hodepine og tannpine.

For alvorlig smerte forbundet med skader, abdominale kirurgiske inngrep og ondartede svulster, er de praktisk talt ineffektive.

2) Antipyretisk eller febernedsettende effekt, manifestert ved febertilstander.

3) Anti-inflammatorisk, en effekt uttrykt i ulik grad i ulike forbindelser av denne gruppen.

La oss starte med salisylater. Hovedmedisinen i denne gruppen er acetylsalisylsyre eller ASPIRIN (Acidum acetylsalicylicum i tabellene 0, 1 - barn; 0, 25; 0, 5) (AA).

Salisylater har vært kjent i lang tid, de er mer enn 130 år gamle, de var de første legemidlene som har en spesifikk anti-inflammatorisk effekt, som anses å ha en smertestillende og febernedsettende effekt. Den fullstendige syntesen av acetylsalisylsyre ble utført i 1869. Salisylater har siden blitt utbredt i medisinsk praksis.

Salisylater, inkludert AA (aspirin), har 3 farmasøytiske hovedeffekter.

1) Analgetisk eller smertestillende effekt. Denne effekten er noe mindre uttalt, spesielt ved visceral smerte, enn med morfin. AA-syre viser seg å være effektivt medikament på følgende typer smerte: hodepine; tannverk; smerter som kommer fra muskel- og nervevev (myalgi, nevralgi), med leddsmerter (artralgi), samt smerter som kommer fra bekkenet.

Den smertestillende effekten av ikke-narkotiske analgetika, spesielt salisylater, er spesielt uttalt under betennelse.

2) Den andre effekten av AA er febernedsettende (antipyretisk). Denne effekten er å redusere febril, men ikke normal, kroppstemperatur. Vanligvis er salisylater indikert som febernedsettende legemidler som starter ved en temperatur på 38,5-39 grader, det vil si ved en temperatur som bryter generell tilstand syk. Denne bestemmelsen gjelder spesielt for barn.

Ved lavere kroppstemperaturer anbefales ikke salisylater som febernedsettende, siden feber er en av manifestasjonene defensiv reaksjon kroppen for infeksjon.

3) Den tredje effekten av salisylater, og derfor AA, er betennelsesdempende. Den antiinflammatoriske effekten manifesterer seg i nærvær av betennelse i bindevevet, det vil si med forskjellige spredte systemiske sykdommer vevs- eller kollagensykdommer (revmatisme, revmatoid artritt, ankyloserende spondylitt, artralgi, systemisk lupus erythematosus).

Den antiinflammatoriske effekten av AA begynner etter at et konstant nivå av salisylater er nådd i vevene, og dette skjer etter 1-2 dager. Pasientens smerteresponsintensitet avtar, eksudative fenomener reduseres, noe som klinisk manifesteres ved en reduksjon i hevelse og hevelse. Vanligvis vedvarer effekten i løpet av bruksperioden av stoffet. Reduksjonen av inflammatoriske fenomener assosiert med begrensningen (hemmingen) av de eksudative og proliferative faser av betennelse av salisylater er det forårsakende elementet i den smertestillende effekten, det vil si at den antiinflammatoriske effekten av salisylater også forbedrer deres smertestillende effekt.

Det skal sies at for salisylater er alle de tre oppførte farmakologiske effektene omtrent like alvorlige.

I tillegg til de listede effektene er salisylater også preget av en antiaggregeringseffekt på blodplater, og når langvarig bruk Salisylater har også en desensibiliserende effekt.

VIRKNINGSMEKANISME FOR SALICYLATER

Virkningen av salisylater er assosiert med hemming (hemming) av syntesen av prostaglandiner av forskjellige klasser. Disse svært aktive forbindelsene ble oppdaget i 1930 av svenske forskere. Prostaglandiner er normalt tilstede i spormengder i vev, men selv ved mindre eksponeringer (giftige stoffer, enkelte hormoner), øker konsentrasjonen deres i vev kraftig. Prostaglandiner er i utgangspunktet sykliske fettsyrer med 20 karbonatomer i kjeden. De oppstår fra frie fettsyrer, først og fremst fra arakidonsyre som kommer inn i kroppen med mat. De er også dannet fra linolsyre og linolensyre etter deres omdannelse til arakidonsyre. Disse umettede syrer er en del av fosfolipider. De frigjøres fra fosfolipider under påvirkning av fosfolipase 2 eller fosfolipase A, hvoretter de blir et substrat for biosyntesen av prostaglandiner. Kalsiumioner deltar i aktiveringen av prostaglandinsyntesen.

Prostaglandiner er cellulære, lokale hormoner.

Det første trinnet i prostaglandin (PG) biosyntese er oksidasjonen av arakidonsyre, utført av PG-cyklogenase-peroksidase-komplekset assosiert med mikrosomale membraner. En sirkulær struktur av PGG-2 vises, som under påvirkning av peroksidase forvandles til PGH-2. Fra de resulterende produktene - sykliske endoperoksider - under påvirkning av PG-isomerase, dannes "klassiske" prostaglandiner - PGD-2 og PGE-2 (de to i indeksen betyr tilstedeværelsen av to dobbeltbindinger i kjeden; bokstavene indikerer type og plassering av sideradikalene til cyklopentanringen).

Under påvirkning av PG-reduktase dannes PGF-2.

Enzymer har blitt oppdaget som katalyserer syntesen av andre PGer; som har spesielle biologiske egenskaper: PG-I-isomerase, -oksocyklase, som katalyserer dannelsen av prostacyklin (PG I-2) og PG-tromboksan-A-isomerase, som katalyserer syntesen av tromboksan A-2 (TxA-2).

Reduksjon og undertrykkelse av prostaglandinsyntese under påvirkning av salisylater er hovedsakelig assosiert med hemming av PG-synteseenzymer, nemlig hemming av cyklooksygenaser (COX). Sistnevnte fører til en reduksjon i syntesen av pro-inflammatoriske prostaglandiner (spesielt PGE-2) fra arakidonsyre, som potenserer aktiviteten til inflammatoriske mediatorer - histamin, serotonin, bradykinin. Prostaglandiner er kjent for å forårsake hyperalgesi, det vil si at de øker følsomheten til smertereseptorer for kjemiske og mekaniske stimuli.

Således forhindrer salisylater, ved å hemme syntesen av prostaglandiner (PGE-2, PGF-2, PGI-2), utviklingen av hyperalgesi. Terskelen for følsomhet for smertefulle stimuli øker. Den smertestillende effekten er mest uttalt under betennelse. Under disse forholdene frigjøres prostaglandiner og andre "inflammatoriske mediatorer" og samhandler på stedet for betennelse. Prostaglandiner forårsaker utvidelse av arterioler på stedet for betennelse og hyperemi, PGF-2 og TxA-2 - innsnevring av venoler - stase, begge prostaglandinene øker permeabiliteten vaskulær vegg, fremmer ekssudasjon av væske og hvite blodelementer, forsterker effekten av andre inflammatoriske mediatorer på vaskulærveggen. TxA-2 fremmer dannelsen av blodplate-blodpropper, endoperoksider setter i gang frie radikalreaksjoner som skader vev. Dermed bidrar Pg til implementeringen av alle faser av betennelse: endring, eksudasjon, spredning.

Undertrykkelse av deltakelsen av inflammatoriske mediatorer i utviklingen av den patologiske prosessen med ikke-narkotiske analgetika, spesielt salisylater, fører til utnyttelse av arakidonsyre gjennom lipoksygenaseveien og til økt dannelse av leukotriener (LTD-4, LTS-4) , inkludert den sakte-reagerende substansen anafylaksi, forårsaker vasokonstriksjon og begrenser eksudasjon. Inhibering av syntesen av prostaglandiner av salisylater forklarer deres evne til å undertrykke smerte, redusere den inflammatoriske responsen, samt febril kroppstemperatur. Den febernedsettende effekten av salisylater er å redusere febril, men ikke normal kroppstemperatur. Feber er en av manifestasjonene av kroppens beskyttende reaksjon på infeksjon Feber er en konsekvens som øker konsentrasjonen av PgE-2 i hjernevæsken, noe som manifesteres ved en økning i varmeproduksjon og en reduksjon i varmeoverføring Salisylater, som hemmer dannelsen av PGE-2, gjenoppretter den normale aktiviteten til nevroner i termoreguleringssenteret. Som et resultat øker varmeoverføringen ved å utstråle varme fra overflaten av huden og fordamping rikelige mengder svette. Varmeutviklingen forblir praktisk talt uendret. Den hypotermiske effekten av salisylater er ganske tydelig bare hvis de brukes på bakgrunn av feber. Med normotermi endrer de praktisk talt ikke kroppstemperaturen.

INDIKASJONER FOR BRUK av salisylater og acetylsalisylsyre (Aspirin)

1) AA brukes som smertestillende for nevralgi, myalgi, artralgi (leddsmerter). Vanligvis brukes acetylsalisylsyre til symptomatisk behandling vondt og kronisk smerte. Legemidlet er effektivt for mange typer smerter (for grunne, moderate, postoperative og postpartumsmerter, så vel som for smerter forårsaket av bløtvevsskader, for tromboflebitt i de overfladiske venene, for hodepine, for dysmenoré, algomenoré).

2) Som febernedsettende for feber, for eksempel av revmatisk etiologi, for feber av infeksiøs-inflammatorisk opprinnelse. Forskrivning av salisylater for å redusere kroppstemperaturen er kun tilrådelig i svært høy temperatur, som påvirker pasientens tilstand negativt (39 grader eller mer); dvs. under febril feber.

3) Som et antiinflammatorisk middel for behandling av pasienter med inflammatoriske prosesser, spesielt med leddgikt og myositt, brukes hovedsakelig acetylsalisylsyre. Det reduserer den inflammatoriske responsen, men avbryter den ikke.

4) Som et antireumatisk middel for kollagenose (revmatisme, revmatoid artritt, SLE, etc.), dvs. for systemiske diffuse bindevevssykdommer. I dette tilfellet brukes alle effekter, inkludert den desensibiliserende effekten.

Når det brukes i høye doser, reduserer salisylater over en periode på 24-48 timer dramatisk tegn på betennelse. Smerte, hevelse, immobilitet, økt lokal temperatur og rødhet i leddet reduseres.

5) Som et antiaggregerende middel for å forhindre dannelse av lamellære fibrintrombi. Til dette formål brukes aspirin i små doser, omtrent 150-300 mg/dag. Daglig inntak av slike doser av legemidlet har vist seg å være effektivt for forebygging og behandling av intravaskulær koagulasjon og for forebygging av hjerteinfarkt.

6) Små doser ASA (600-900 mg) - ved profylaktisk bruk forhindrer de symptomer på intoleranse matvarer. I tillegg er AA effektivt mot diaré, så vel som mot strålesyke.

BIVIRKNINGER

1) Den vanligste komplikasjonen ved bruk av ASA er irritasjon av mageslimhinnen (en konsekvens av undertrykkelse av syntesen av cytobeskyttende prostaglandiner, spesielt PGI-2 prostacyklin), utvikling av erosjoner, noen ganger med blødning. Dobbel natur denne komplikasjonen: AA er en syre, som betyr at den irriterer slimhinnen; hemming av syntesen av prostaglandiner i slimhinnen, prostacyklin, er den andre medvirkende faktoren.

Hos pasienter forårsaker salisylater dyspepsi, kvalme, oppkast, og ved langvarig bruk kan de ha en ulcerogen effekt.

2) En hyppig komplikasjon ved inntak av salisylater er blødninger (blødninger og blødninger), som er en konsekvens av hemming av blodplateaggregering og antagonisme av vitamin K av salisylater, som er nødvendig for aktivering av protrombin, prokonvertin, blodkoagulasjonsfaktorer IX og X , samt for å opprettholde den normale strukturen til vaskulære vegger. Derfor, når du bruker salisylater, blir ikke bare blodkoagulering forstyrret, men skjørheten til blodårene øker også. For å forhindre eller eliminere denne komplikasjonen, brukes vitamin K-preparater. Oftest vikasol, men det er bedre å foreskrive phytomenadione, en analog av vitamin K, som absorberes raskere, mer effektiv og mindre giftig.

3) I store doser forårsaker AA cerebrale symptomer, manifestert av tinnitus, øresus, nedsatt hørsel, angst, og i mer alvorlige tilfeller hallusinasjoner, bevissthetstap, kramper og respirasjonssvikt.

4) Hos personer som lider av bronkial astma eller obstruktiv bronkitt, kan salisylater forårsake en økning i bronkospasmeanfall (som er en konsekvens av undertrykkelse av syntesen av krampeløsende prostaglandiner og den dominerende dannelsen av leukotriener, inkludert det sakte reagerende stoffet anafylaksi fra deres vanlig forløper - arakidonsyre).

5) Noen pasienter kan ha hypoglykemiske tilstander - en konsekvens av å undertrykke syntesen av PGE-2 og derved eliminere dens hemmende effekt på frigjøringen av insulin fra betacellene i øyvevet i bukspyttkjertelen.

6) Ved bruk av AA ved slutten av svangerskapet kan fødselen bli forsinket med 3-10 dager. Nyfødte hvis mødre tok salisylater (SA) ved slutten av svangerskapet i henhold til indikasjoner kan utvikle alvorlige vaskulære lungesykdommer. I tillegg kan salisylater (AA) tatt under graviditet forstyrre forløpet av normal organogenese, spesielt føre til patentert ductus botalus (på grunn av hemming av syntesen av prostaglandiner som er nødvendig for normal organogenese).

7) Sjelden (1: 500), men forekommer allergiske reaksjoner til salisylater. Intoleranse kan manifestere seg som hudutslett, urticaria, kløe, angioødem, trombocytopenisk purpura.

Salisylsyre er en ingrediens i mange stoffer, inkludert frukt (epler, druer, appelsiner, fersken, plommer), og finnes i enkelte såper, dufter og drikker (spesielt bjørkesaft).

Av salisylater, i tillegg til AA, brukes NATRIUMSALICYLAT - dette stoffet gir en smertestillende effekt som bare er 60 % av aspirin; Dens smertestillende og anti-inflammatoriske effekter er enda svakere, så den brukes relativt sjelden. De brukes hovedsakelig for systemiske diffuse vevssykdommer, kollagenose (RA, revmatisme). Lignende stoff- Metylsalicylat.

Den andre gruppen av ikke-narkotiske analgetika er pyrazolonderivater. Denne gruppen medikamenter inkluderer AMIDOPYRINE, BUTADIONE og ANALGIN.

AMIDOPYRIN (PYRAMIDON) (Amidopyrinum-pulver; tabell 0, 25). Pyros - brann. Det er et kraftig smertestillende og febernedsettende middel.

Legemidlet absorberes fullstendig og raskt fra tarmene og metaboliseres nesten fullstendig i kroppen. Men pga høy toksisitet, spesielt på grunn av sin uttalte hemmende effekt på hematopoiesis, brukes amidopyrin praktisk talt ikke i klinikken; utelukket fra bruk som et uavhengig middel og er bare inkludert i enkelte kombinasjonsmedisiner.

ANALGIN (Analginum; pulver; i tabeller på 0,5; i ampere på 1 og 2 ml - 25% og 50% løsning). Analgin er kjemisk og farmakologisk lik amidopyrin. Analgin er svært løselig i vann, så det kan også administreres parenteralt. Akkurat som amidopyrin har dette stoffet en smertestillende effekt som er mer uttalt enn dets febernedsettende, og spesielt antiinflammatoriske effekter.

Analgin brukes til å oppnå kortsiktige smertestillende og febernedsettende effekter for nevralgi, myositt, hodepine og tannpine. I dette tilfellet brukes som regel tablettform. I mer uttrykte tilfeller når det er nødvendig å raskt produsere en effekt, brukes injeksjoner av analgin. I dette tilfellet reduserer analgin raskt forhøyet kroppstemperatur. Analgin er foreskrevet som et febernedsettende middel kun ved febril feber, når stoffet er førstehjelpsmiddelet. Administreres intramuskulært Barnet må huske godt å ikke administrere 1 ml eller mer, siden det kan oppstå et lytisk temperaturfall, som vil føre til temperaturkollaps Barnet får 0,3-0,4 ml Som regel i dette tilfellet. dimed tilsettes analginløsningen

rull. Behandling med analgin er assosiert med risiko for komplikasjoner (primært fra blodet), og derfor er bruken som smertestillende og febernedsettende middel ikke berettiget, når salisylater eller andre midler er like effektive.

BARALGIN (Baralginum) - utviklet i Tyskland. Et medikament som er veldig nært analgin. I tablettform kommer den fra Bulgaria som SPAZMOLGON. Baralgin består av analgin, som det er tilsatt 2 syntetiske stoffer til (hvorav den ene har en papaverinlignende effekt, den andre en svak ganglionblokkerende effekt). Fra dette er det klart at baralgin er indisert primært for nyre-, lever- og tarmkolikk. Det brukes også mot cerebrale vaskulære spasmer, hodepine og migrene. De produseres både i tabletter og i injeksjonsform.

For tiden kommer en hel serie kombinasjonsmedisiner som inneholder analgin (Maxigan, Spazmalgin, Spazgan, Veralgan, etc.) inn på det russiske narkotikamarkedet.

BUTADIONE (Butadionum; i tabellen 0, 15). Det antas at butadion er omtrent lik i smertestillende aktivitet som analgin, og i anti-inflammatorisk aktivitet er betydelig høyere enn det. Det brukes derfor som et antiinflammatorisk legemiddel. I henhold til denne indikasjonen er butadion foreskrevet for lesjoner av ekstraartikulært vev (bursitt, senebetennelse, synovitt) av revmatisk og ikke-reumatisk opprinnelse. Indisert for ankyloserende spondylitt, revmatoid artritt, slitasjegikt.

Maksimal konsentrasjon av butadion i blodet, så vel som andre pyrazolonderivater, oppnås etter ca. 2 timer. Legemidlet binder seg aktivt til plasmaproteiner (98%). Langtidsbehandling med butadion fører til stimulering av levermikrosomale enzymer. På grunn av dette brukes butadion noen ganger i små doser (0,005 g/kg per dag) hos barn med hyperbilirubinemi. Butadion reduserer reabsorpsjonen av urat i de terminale tubuli, noe som fremmer utskillelsen av disse saltene fra kroppen. I denne forbindelse brukes det til gikt.

Legemidlet er giftig, derav bivirkningene:

1) som alle pyrazolonderivater, kan langvarig bruk forårsake anoreksi, tyngde i epigastriet, halsbrann, kvalme, oppkast, diaré og dannelse av magesår. Kan forårsake hepatitt, så det er kun foreskrevet i 5-7 dager;

2) som alle pyrazolonmedisiner, hemmer butadion hematopoiesis (leukopeni, anemi, trombocytopeni) til agranuloditt;

3) når det behandles med butadion, kan hevelse utvikles, siden det beholder natriumioner i kroppen, og derfor vann (reduserer natriurese); dette kan føre til kongestiv hjertesvikt eller til og med lungeødem.

REOPYRIN (Rheopyrinum) er et medikament som er en kombinasjon av amidopyrin og butadion, har uttalt anti-inflammatorisk og smertestillende aktivitet. Det brukes bare som et anti-inflammatorisk middel for leddgikt, revmatiske lesjoner, lumbago, adnexitis, parametritt, neuralgi. I tillegg er det foreskrevet for gikt ved å fremme fjerning av uratsalter fra kroppen. Tilgjengelig i både tablett- og injiserbare doseringsformer (Gedeon Rihter).

Nylig har det blitt syntetisert en gruppe nye smertestillende midler, som kalles ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler – NSAIDs.

ANILINERIVATER (eller mer presist, para-aminofenol).

To legemidler bør nevnes her: fenacetin og paracetamol.

Paracetamol som et aktivt smertestillende og febernedsettende stoff ble oppdaget i 1893 av von Mehring. I 1995 ble det antydet at paracetamol er en metabolitt av fenacetin, og i 1948 demonstrerte Brody og Axelrod rollen til paracetamol som hovedmetabolitten til fenacetin. I dag har paracetamol blitt utbredt som et febernedsettende og smertestillende middel på stadiet av premedisinsk farmakologisk behandling for en pasient. I denne forbindelse er paracetamol et av de karakteristiske legemidlene på OTC-markedet (OTC - jver the counter), det vil si legemidler som selges uten resept fra lege. Et av de første farmasøytiske selskapene som offisielt presenterte OTC-legemidler, og spesielt paracetamol (Panadol i ulike doseringsformer), er Sterling Health-selskapet. Til tross for at stoffet paracetamol for tiden produseres av mange farmasøytiske selskaper under forskjellige navn (Acetaminophen, Watsou, USA; Dolipran, USA-Frankrike; Miralgan, Jugoslavia; Calpol, Wellcome England; Dofalgan, Frankrike, etc.), er visse forhold. nødvendig for å få rent produkt. Ellers vil medisinen inneholde fenacetin og 4-p-aminofenol. Det var disse giftige komponentene som ikke tillot paracetamol å ta sin rettmessige plass i legenes medisinske arsenal i lang tid. Vestlige selskaper, spesielt Sterling Health, produserer paracetamol (Panadol) under GMP-forhold og inneholder virkestoff høy grad rengjøring.

VIRKNINGSMEKANISME AV PARACETAMOL.

Det er fastslått at paracetamol er en svak hemmer av prostaglandinbiosyntesen, og dens blokkerende effekt på syntesen av prostaglandiner - mediatorer av smerte og temperaturreaksjon - forekommer i større grad i sentralnervesystemet enn i periferien. Dette forklarer tilstedeværelsen av en uttalt smertestillende og febernedsettende effekt av paracetamol og en svært svak anti-inflammatorisk effekt. Paracetamol binder seg praktisk talt ikke til plasmaproteiner, trenger lett gjennom blod-hjerne-barrieren og er nesten jevnt fordelt i hjernen. Legemidlet begynner å ha en rask febernedsettende og smertestillende effekt etter omtrent 20-30 minutter og fortsetter å virke i 4 timer. Perioden for fullstendig eliminering av stoffet er i gjennomsnitt 4,5 timer.

Legemidlet skilles primært ut av nyrene (98%), hoveddelen av den administrerte dosen biotransformeres i leveren. På grunn av det faktum at paracetamol praktisk talt ikke har noen effekt på mageslimhinnen, det vil si at det ikke forårsaker en ulcerogen effekt. Dette forklarer også fraværet av bronkospasme ved bruk av paracetamol, selv hos personer som lider av bronkial astma. Legemidlet påvirker ikke, i motsetning til aspirin, det hematopoietiske systemet og blodkoagulasjonssystemet.

Disse fordelene, så vel som det brede spekteret av terapeutiske effekter av paracetamol, har nå tillatt det å ta sin rettmessige plass blant andre ikke-narkotiske analgetika. Preparater som inneholder paracetamol brukes til følgende indikasjoner:

1) Smertesyndrom av lav og middels intensitet av ulik opprinnelse (hodepine, tannpine, nevralgi, myalgi, smerte fra skader, brannskader).

2) Feberfeber ved infeksjons- og betennelsessykdommer. Det er best brukt som et febernedsettende middel i pediatrisk praksis.

Noen ganger kombineres anilinderivater (f.eks. fenacetin) i en tablett med andre ikke-narkotiske analgetika, og oppnår dermed kombinerte agenter. Oftest kombineres fenacetin med AA og kodein. Følgende er kjent kombinasjonsmedisiner: asfen, sedalgin, sitramon, pirkofen, panadein, solpadein.

Bivirkningene er få og skyldes mer administrering av fenacetin enn paracetamol. Rapporter om alvorlige bivirkninger av paracetamol er sjeldne og er vanligvis forbundet med enten en overdose av stoffet (mer enn 4,0 per dag) eller med langvarig bruk (mer enn 4 dager). Bare noen få tilfeller av trombocytopeni og hemolytisk anemi forbundet med inntak av stoffet er beskrevet. Den hyppigst rapporterte utviklingen av methemoglobinemi ved bruk av fenacetin, samt den hepatotoksiske effekten.

Som regel har moderne ikke-narkotiske analgetika først og fremst en uttalt betennelsesdempende effekt, og det er derfor de oftest kalles NSAIDs.

Dette er kjemiske forbindelser av forskjellige grupper, hovedsakelig salter av forskjellige syrer:

a) derivater av eddiksyre: indometacin, sulindak, ibufenak, sofenak, pranoprofen;

b) derivater av propionsyre: ibuprofen, naproksen, ketoprofen, surgam, etc.;

c) antranilsyrederivater: flufenaminsyre, mefenansyre, voltaren;

d) nikotinsyrederivater: nifluminsyre, klonixin;

e) oksikamer (enolsyrer): piroksikam, isoksikam, sudoksikam.

Indometacin (Indometacinum; kapsler og drageer 0,025; suppositorier - 0,05) er et ikke-steroid antiinflammatorisk legemiddel (NSAID), som er et derivat av indoleddiksyre (indol). Den har anti-inflammatorisk, smertestillende og febernedsettende aktivitet. Dette er en av de kraftigste NSAIDs og er standard NSAID. NSAIDs, i motsetning til salisylater, forårsaker reversibel hemming av prostaglandinsyntetase (COX).

Dens anti-inflammatoriske effekt brukes til eksudative former for betennelse, revmatisme, spredte (systemiske) bindevevssykdommer (SLE, sklerodermi, periarthritis nodosa, dermatomyositis). Legemidlet er mest effektivt for inflammatoriske prosesser ledsaget av degenerative forandringer i leddene i ryggraden, med deformerende artrose, med psoriasisartropati. Brukes ved kronisk glomerulonefritt. Svært effektiv ved akutte angrep av gikt, den smertestillende effekten varer i 2 timer.

Hos premature babyer brukes den (1-2 ganger) for å lukke den fungerende ductus arteriosus.

Det er giftig, derfor oppstår det i 25-50% av tilfellene uttalte bivirkninger (cerebral: hodepine, svimmelhet, øresus, forvirring, uskarpe visuelle oppfatninger, depresjon; fra mage-tarmkanalen: sår, kvalme, oppkast, dyspepsi ; hud: utslett; blod: dyskrasi; natriumionretensjon; hepatotoksisk). Barn under 14 år anbefales ikke.

Det neste NSAID - IBUPROFEN (Ibuprofenum; i tabellene 0, 2) - ble syntetisert i 1976 i England. Ibuprofen er et derivat av fenylpropionsyre. Når det gjelder anti-inflammatorisk aktivitet, smertestillende og febernedsettende effekt, er den nær salisylater og enda mer aktiv. Godt absorbert fra mage-tarmkanalen. Bedre tolerert av pasienter enn AA. Når det tas oralt, er frekvensen av bivirkninger lavere. Imidlertid irriterer det også mage-tarmkanalen (til punktet av sårdannelse). I tillegg, hvis du er allergisk mot penicillin, vil pasienter også være følsomme for brufen (ibuprofen), spesielt pasienter med SLE.

92-99 % bundet til plasmaproteiner. Det trenger sakte inn i leddhulen, men henger igjen i synovialvevet, skaper høyere konsentrasjoner i det enn i blodplasmaet og forsvinner sakte fra det etter uttak. Det elimineres raskt fra kroppen (T 1/2 = 2-2,5 timer), og derfor er hyppig administrering av stoffet nødvendig (3-4 ganger om dagen - den første dosen før måltider, og resten etter måltider for å forlenge dosen effekt).

Indisert for: behandling av pasienter med RA, deformerende artrose, ankyloserende spondylitt og revmatisme. Den største effekten oppnås i det første stadiet sykdommer. I tillegg brukes ibuprofen som et sterkt febernedsettende middel.

Et medikament nært brufen er NAPROXEN (naprosyn; tabell 0.25) - et derivat av naftylpropionsyre. Rask absorbert fra mage-tarmkanalen, maksimal konsentrasjon i blodet er etter 2 timer. 97-98 % bundet til plasmaproteiner. Trenger godt inn i vev og leddvæske. Har en god smertestillende effekt. Den antiinflammatoriske effekten er omtrent den samme som butadion (enda høyere). Den febernedsettende effekten er høyere enn for aspirin og butadion. Det har en langvarig effekt, så det er kun foreskrevet 2 ganger om dagen. Godt tolerert av pasienter.

Bruk det:

1) som et febernedsettende middel; i denne forbindelse er det mer effektivt enn aspirin;

2) som et antiinflammatorisk og smertestillende middel for RA, kronisk revmatiske sykdommer, med myositt.

Bivirkninger er sjeldne og forekommer i form av dyspeptiske symptomer (halsbrann, magesmerter), hodepine, svette og allergiske reaksjoner.

Den neste moderne NSAID er SURGAM eller tioprofensyre (tabell 0, 1 og 0, 3) - et derivat av propionsyre. Har smertestillende og betennelsesdempende effekter. Den antipyretiske effekten av stoffet ble også notert. Indikasjonene og bivirkningene er de samme.

DICLOFENAC-SODIUM (voltaren, ortofen) er et derivat av fenyleddiksyre. Dette er et av de mest aktive antiinflammatoriske legemidlene i dag; dens styrke er omtrent lik indometacin. I tillegg har den en uttalt smertestillende og febernedsettende effekt. Når det gjelder antiinflammatorisk og smertestillende effekt, er det mer aktivt enn aspirin, butadion og ibuprofen.

Det absorberes godt fra mage-tarmkanalen; når det tas oralt, oppstår den maksimale konsentrasjonen i blodet etter 2-4 timer. Det er intensivt utsatt for presystemisk eliminering, og bare 60% av dosen som tas kommer inn i sirkulasjonssystemet. 99 % bundet til plasmaproteiner. Trenger raskt inn i leddvæsken.

Den har lav toksisitet, men en betydelig bredde av terapeutisk virkning. Det tolereres godt, noen ganger forårsaker det bare dyspeptiske og allergiske reaksjoner.

Indikert for betennelse av ethvert sted og etiologi, men det brukes hovedsakelig for revmatisme, RA og andre bindevevssykdommer (ankyloserende spondylitt).

PIROXICAM (isoxicam, sudoxicam) er et nytt ikke-steroid antiinflammatorisk legemiddel, forskjellig fra andre NSAIDs, et derivat av oxicam.

Absorberes tilfredsstillende fra mage-tarmkanalen. Maksimal konsentrasjon i blodet oppstår etter 2-3 timer. Når det tas oralt, absorberes det godt, halveringstiden er omtrent 38-45 timer (dette er for kortvarig bruk, og for langvarig bruk - opptil 70 timer), så det kan brukes en gang om dagen.

BIVIRKNINGER: dyspepsi, noen ganger blødninger.

Piroxicam hemmer dannelsen av interleukin-1, som stimulerer proliferasjonen av synovialceller og deres produksjon av nøytrale proteolytiske enzymer (kollagenase, elastase) og prostaglandin E. IL-1 aktiverer spredningen av T-lymfocytter, fibroblaster og synovialceller.

I blodplasma er det 99 % bundet til proteiner. Hos pasienter med revmatoid artritt trenger den godt inn i leddvæsken. Doser på 10 til 20 mg (1 eller 2 tabletter) forårsaker smertestillende (30 minutter etter administrering) og febernedsettende effekter, og høyere doser (20-40 mg) forårsaker antiinflammatoriske effekter (ved slutten av 1 uke med kontinuerlig bruk). I motsetning til aspirin er det mindre irriterende for mage-tarmkanalen.

Legemidlet brukes mot RA, ankyloserende spondylitt, slitasjegikt og forverring av gikt.

Alle de ovennevnte midlene, med unntak av salisylater, har en mer uttalt antiinflammatorisk effekt enn andre midler.

De undertrykker godt eksudativ betennelse og det medfølgende smertesyndromet og har en betydelig mindre aktiv effekt på de alterative og proliferative fasene.

Disse stoffene tolereres bedre av pasienter enn aspirin og salisylater, indometacin, butadion. Dette er grunnen til at disse medikamentene hovedsakelig begynte å bli brukt som antiinflammatoriske legemidler. Derfor fikk de navnet - NSAIDs (ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler). Men i tillegg til disse nye NSAIDene inkluderer ikke-steroide PVS i stor grad også gamle legemidler – ikke-narkotiske analgetika.

Alle nye NSAIDs er mindre giftige enn salisylater og indometacin.

Om destruktive prosesser i brusk og beinvev NSAIDs har ikke bare en hemmende effekt, men i noen tilfeller kan de til og med provosere dem. De forstyrrer kondrocyttenes evne til å syntetisere proteasehemmere (kollagenase, elastase) og øker dermed skade på brusk og bein. Ved å hemme syntesen av prostaglandiner, hemmer NSAIDs syntesen av glykoproteiner, glykosaminoglykaner, kollagen og andre proteiner som er nødvendige for regenerering av brusk. Heldigvis observeres forverring bare hos noen pasienter; hos de fleste kan begrensende betennelse forhindre videre utvikling patologisk prosess.

ANALGESIKA(analgetika), medisiner som reduserer eller eliminerer følelsen av smerte. Smertestillende (smertestillende) effekter utøves av legemidler fra forskjellige farmakologiske grupper. Det er mest uttalt i narkotiske, opioid A.s., som interagerer med opioidreseptorer. De brukes i anestesiologi. arr. for generell anestesi og postoperativ smertelindring; for skader og sykdommer med alvorlig smertesyndrom ( ondartede neoplasmer, hjerteinfarkt, etc.). Hovedrepresentantene for denne gruppen er A. s. – morfin, fentanyl (remifentanil), omnopon, promedol, trimeperidin, prosidol, butorfanol, moradol, stadol, nalbufin, tramadol. Narkotiske A. s. har sterk smertestillende aktivitet, kan forårsake rusavhengighet, abstinenssyndrom, i tilfelle en overdose, utvikler dyp søvn seg, blir til et stadium av anestesi, deretter koma, noe som fører til lammelse av respirasjonssenteret.

Buprenorfin (et semisyntetisk derivat av alkaloidet thebain) er 20–50 ganger mer smertestillende enn morfin; foreskrevet for lindring av intens smerte etter mindre abdominale operasjoner; takket være tablettformen er den uunnværlig for nødsmedisin med massive traumatiske skader.

En universell antagonist av opioid A. s. er naxolon, som blokkerer deres binding eller fortrenger dem fra alle typer opioidreseptorer. Det brukes til raskt å stoppe effekten av opioider, inkludert ved overdosering (respirasjonsdepresjon etter anestesi, akutt forgiftning opioider osv.).

Til ikke-narkotiske A. s. inkluderer derivater av pyrazolon (amidopyrin, analgin, antipyrin, baralgin, butadion, reopirin), anilin (antifebrin, paracetamol, fenacetin), salisylsyre (acetylsalisylsyre, natriumsalisylat, salisylamid, diflunisal, tosiben). Når det gjelder smertestillende aktivitet, er de betydelig dårligere enn narkotiske stoffer og har en febernedsettende effekt ved febertilstander. Forbindelser av ulike grupper har en uttalt anti-inflammatorisk effekt, Ch. arr. salter av forskjellige syrer: derivater av eddiksyre (indometacin, ibufenak, sulindac, sofenac, pranoprofen); propionsyre (ibuprofen, ketoprofen, naproxen, etc.); antranilsyre (voltaren, etc.); nikotinsyre (klonixin); oksikamer (piroksikam). I tillegg er de effektive bare for visse typer smerte (nevralgisk, hodepine, tannlege, muskel, ledd). Ikke-narkotisk A. s. ikke har en hypnotisk effekt, påvirker ikke respirasjons- og hostesentrene, betinget refleksaktivitet, forårsaker ikke eufori og rusavhengighet.

Mekanismen for smertestillende virkning består av flere komponenter, som hver kan ha uavhengig betydning.

Noen PG-er (E2 λ og F2 λ) kan øke følsomheten til smertereseptorer for fysiske og kjemiske stimulanser, for eksempel for virkningen av bradykinin, som igjen fremmer frigjøring av PG-er fra vev. Dermed er det en gjensidig styrking av den algogene effekten. NSAIDs, ved å blokkere syntesen av PG-E2 og PG-F2λ, i kombinasjon med en direkte antibradykinineffekt, forhindrer manifestasjonen av den algogene effekten.

Selv om NSAIDs ikke virker på smertereseptorer, reduserer de indirekte antallet reseptorer som er følsomme for kjemiske stimuli ved å blokkere eksudasjon og stabilisere lysosommembraner. En viss betydning er knyttet til påvirkningen av denne gruppen medikamenter på thalamus-sentrene for smertefølsomhet (lokal blokkering av PG-E2, F2 λ i sentralnervesystemet), noe som fører til hemming av ledningen av smerteimpulser til cortex. Den smertestillende aktiviteten til diklofenak og indometacin i forhold til betent vev er ikke dårligere enn aktiviteten til narkotiske smertestillende midler, i motsetning til hvilke NSAIDs ikke påvirker sentralnervesystemets evne til å oppsummere underterskelirritasjoner.

Den smertestillende effekten av NSAIDs viser seg i større grad i smerter av mild og moderat intensitet, som er lokalisert i muskler, ledd, sener, nervestammer, samt i hodepine eller tannpine. For alvorlig visceral smerte forbundet med skade, Kirurgisk inngrep, svulst, er de fleste NSAIDs ineffektive og dårligere i den smertestillende effekten enn narkotiske smertestillende midler. I et tall kontrollerte studier en ganske høy smertestillende aktivitet av diklofenak, keterolac, ketoprofen, metamizol er vist for kolikk og postoperativ smerte. Effektiviteten av NSAIDs i nyrekolikk, som forekommer hos pasienter med urolithiasis, er i stor grad assosiert med: hemming av PG-E2-produksjonen i nyrene, en reduksjon i renal blodstrøm og urindannelse. Dette fører til redusert trykk i nyrebekkenet og urinledere over obstruksjonsstedet og gir en langvarig smertestillende effekt.

I følge den nye hypotesen kan den terapeutiske effekten av NSAIDs delvis forklares med deres stimulerende effekt på produksjonen av endogene regulatoriske peptider som har en smertestillende effekt (som endorfiner) og reduserer alvorlighetsgraden av betennelse.

Fordelen med NSAIDs fremfor narkotiske smertestillende midler er at de ikke deprimerer respirasjonssenteret, gir ikke eufori og medikamentavhengighet, og for kolikk er det også viktig at de ikke har en spasmogen effekt.

Sammenligning av selektiv analgetisk aktivitet, i forhold til graden av hemming av prostaglandinsyntese, viste at noen NSAIDs med sterke smertestillende egenskaper er svake hemmere av prostaglandinsyntesen, og omvendt har andre NSAIDs som aktivt kan hemme prostaglandinsyntesen svake smertestillende egenskaper. Dermed er det en dissosiasjon mellom de smertestillende og antiinflammatoriske aktivitetene til NSAIDs. Dette fenomenet forklares av det faktum at den smertestillende effekten av noen NSAIDs ikke bare er assosiert med undertrykkelse av sentrale og perifere prostaglandiner, men også med påvirkningen på syntesen og aktiviteten til andre nevroaktive stoffer som spiller en nøkkelrolle i oppfatningen av smertestimulering i sentralnervesystemet.

Mest godt studert sentral smertestillende effekt ketoprofen, som skyldes:

Evnen til raskt å trenge gjennom blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​på grunn av eksepsjonell fettløselighet;

Evnen til å utøve en sentral effekt på nivået av de bakre kolonnene i ryggmargen ved å hemme depolariseringen av nevroner i de bakre kolonnene;

Evnen til selektivt å blokkere NMDA-reseptorer ved å hemme depolariseringen av ionekanaler, og dermed utøve en direkte og rask effekt på smerteoverføring. Denne mekanismen skyldes ketoprofens evne til å stimulere aktiviteten til leverenzymet tryptofan-2,3-dioksygenase, som direkte påvirker dannelsen av kynurensyre, en antagonist av NMDA-reseptorer i sentralnervesystemet;

Evnen til å påvirke det heterotrimere G-proteinet, endre dets konfigurasjon gjennom dets konkurrerende erstatning i handlingssonene. G-protein, lokalisert i den postsynaptiske nevronale membranen, binder seg til forskjellige reseptorer, slik som neurokininer (NK1, NK2, NK3) og glutamatreseptorer, og letter passasjen av afferente smertesignaler over membranen;

Evnen til å kontrollere nivået av visse nevrotransmittere, som serotonin (gjennom effekter på G-protein og serotonin-forløperen 5-hydroksytryptamin), reduserer produksjonen av substans P.

Forsøk på å rangere NSAIDs etter alvorlighetsgraden av den smertestillende effekten har imidlertid blitt utført i ganske lang tid, på grunn av det faktum at effekten av mange legemidler er doseavhengige, og en enkelt standard for mulig vurdering av deres effektivitet under ulike kliniske tilstander ennå ikke eksisterer, er dette problemet fortsatt ekstremt vanskelig. En av de mulige måtene å løse det på er å oppsummere data fra ulike publikasjoner indirekte relatert venn med en venn separat medisiner. Som et resultat av denne studien ble den konkludert Sammenlignende egenskaper smertestillende effekt av de mest brukte NSAIDs i klinikken: ketorolac 30 mg > (ketoprofen 25 mg = ibuprofen 400 mg; flurbiprofen 50 mg) > (ASA 650 mg= paracetamol 650 mg = fenoprofen 200 mg = naproxen 250 mg = etodolac 200 mg = diklofenak 50 mg = mefenaminsyre 500 mg) > nabumeton 1000 mg.

Basert på dataene som presenteres, kan det bemerkes at propionsyrederivater (ketoprofen, ibuprofen, flubiprofen) har en høyere smertestillende aktivitet. Den kraftigste smertestillende effekten vises av ketorolac (30 mg ketorolac administrert intramuskulært tilsvarer 12 mg morfin).