Ang Aldosterone sa mga tao ay ang pangunahing kinatawan ng mineralocorticoid hormones, derivatives ng kolesterol.

Synthesis

Isinasagawa ito sa zona glomerulosa ng adrenal cortex. Ang progesterone, na nabuo mula sa kolesterol, ay sumasailalim sa sunud-sunod na oksihenasyon patungo sa aldosterone. 21-hydroxylase, 11-hydroxylase at 18-hydroxylase. Sa huli, nabuo ang aldosteron.

Sirkit ng synthesis mga steroid hormone(buong diagram)

Regulasyon ng synthesis at pagtatago

I-activate:

• angiotensin II, na inilabas sa pag-activate ng renin-angiotensin system,
• tumaas na konsentrasyon potassium ions sa dugo (na nauugnay sa depolarization ng lamad, pagbubukas mga channel ng calcium at pag-activate ng adenylate cyclase).

Pag-activate ng renin-angiotensin system

1. Upang i-activate ang system na ito, mayroong dalawang panimulang punto:

• pagbaba ng presyon sa afferent arterioles ng mga bato, na tinutukoy mga baroreceptor mga selula ng juxtaglomerular apparatus. Ang dahilan para dito ay maaaring anumang paglabag sa daloy ng dugo sa bato - atherosclerosis mga arterya sa bato, nadagdagan ang lagkit dugo, dehydration, pagkawala ng dugo, atbp.
• pagbaba sa konsentrasyon ng Na + ions sa pangunahing ihi sa distal tubules ng mga bato, na tinutukoy ng mga osmoreceptor ng mga selula ng juxtaglomerular apparatus. Bumangon bilang isang resulta diyeta na walang asin, na may pangmatagalang paggamit ng diuretics.

Ang patuloy at independiyenteng daloy ng dugo sa bato, ang pagtatago ng renin (basal) ay pinananatili ng nagkakasundo na sistema ng nerbiyos.

1. Kapag nagsasagawa ng isa o parehong mga punto ng cell juxtaglomerular apparatus ay isinaaktibo at mula sa kanila ang enzyme ay tinatago sa plasma ng dugo renin.
2. Para sa renin sa plasma mayroong isang substrate - protina ng α2-globulin fraction angiotensinogen. Bilang resulta ng proteolysis, tinatawag ang isang decapeptide angiotensin I. Susunod, angiotensin I kasama ang pakikilahok angiotensin converting enzyme(APF) nagiging angiotensin II.
3. Ang mga pangunahing target ng angiotensin II ay makinis na myocytes mga daluyan ng dugo At zona glomerulosa cortex adrenal glandula:

• ang pagpapasigla ng mga daluyan ng dugo ay nagiging sanhi ng kanilang pulikat at pagpapanumbalik presyon ng dugo .
• itinago mula sa adrenal glands pagkatapos ng pagpapasigla aldosteron, na kumikilos sa distal tubules ng mga bato.

Kapag ang aldosterone ay kumikilos sa renal tubules, tumataas ang reabsorption Na+ ion, sumusunod sa sodium tubig. Bilang isang resulta, ang presyon sa daluyan ng dugo sa katawan ay naibalik at ang konsentrasyon ng mga sodium ions ay tumataas sa plasma ng dugo at, samakatuwid, sa pangunahing ihi, na binabawasan ang aktibidad ng RAAS.

Pag-activate ng renin-angiotensin-aldosterone system

Mekanismo ng pagkilos

Cytosolic.

Mga target at epekto

Nakakaapekto mga glandula ng laway, sa distal tubules at collecting ducts ng kidneys. Nagpapalakas sa bato reabsorption ng sodium ions at pagkawala ng potassium ions sa pamamagitan ng mga sumusunod na epekto:

• pinapataas ang dami ng Na + ,K + -ATPase sa basement membrane ng epithelial cells,
• pinasisigla ang synthesis ng mitochondrial protein at isang pagtaas sa dami ng enerhiya na nabuo sa cell para sa gawain ng Na + ,K + -ATPase,
• pinasisigla ang pagbuo ng mga channel ng Na sa apical membrane ng renal epithelial cells.

Patolohiya

Hyperfunction

Conn's syndrome(pangunahing aldosteronism) - nangyayari sa mga adenoma ng zona glomerulosa. Ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang triad ng mga sintomas: hypertension, hypernatremia, alkalosis.

Pangalawa hyperaldosteronism - hyperplasia at hyperfunction ng juxtaglomerular cells at labis na pagtatago ng renin at angiotensin II. Mayroong pagtaas sa presyon ng dugo at ang hitsura ng edema.

Na nabuo sa mga espesyal na selula ng juxtaglomerular apparatus ng kidney (JGA). Ang pagtatago ng Renin ay pinasigla ng pagbawas sa dami ng sirkulasyon ng dugo, isang pagbaba presyon ng dugo, b 2 -agonists, prostaglandin E 2 , I 2 , potassium ions. Ang pagtaas ng aktibidad ng renin sa dugo ay nagiging sanhi ng pagbuo ng angiotensin I, isang peptide ng 10 amino acid na natanggal mula sa angiotensinogen. Ang Angiotensin I sa ilalim ng pagkilos ng angiotensin-converting enzyme (ACE) sa mga baga at sa plasma ng dugo ay nagiging angiotensin II.

Nagdudulot ito ng synthesis ng hormone aldosterone sa zona glomerulosa ng adrenal cortex. Ang aldosteron ay pumapasok sa dugo, dinadala sa bato at kumikilos sa pamamagitan ng mga receptor nito sa distal tubule. medulla bato Ang pangkalahatang biological na epekto ng aldosterone ay ang pagpapanatili ng NaCl at tubig. Bilang resulta, ang dami ng likido na nagpapalipat-lipat sa sistema ng sirkulasyon ay naibalik, kabilang ang pagtaas ng daloy ng dugo sa bato. Kinukumpleto nito ang negatibong feedback loop at huminto ang synthesis ng renin. Bilang karagdagan, ang aldosterone ay nagdudulot ng pagkawala ng Mg 2+, K +, H + sa ihi. Karaniwan, ang sistemang ito ay nagpapanatili ng presyon ng dugo (Larawan 25).

kanin. 25. Renin-angiotensin-aldosterone system

Labis na aldosteron - aldosteronismo , maaaring pangunahin o pangalawa. Ang pangunahing aldosteronism ay maaaring sanhi ng hypertrophy ng zona glomerulosa ng adrenal glands, endocrine pathology, o tumor (aldosteronoma). Ang pangalawang aldosteronism ay sinusunod sa mga sakit sa atay (ang aldosteron ay hindi neutralisado at hindi pinalabas), o sa mga sakit ng cardio-vascular system, bilang isang resulta kung saan ang suplay ng dugo sa bato ay lumalala.

Ang resulta ay pareho - hypertension, at sa talamak na proseso, ang aldosteron ay nagiging sanhi ng paglaganap, hypertrophy at fibrosis ng mga daluyan ng dugo at myocardium (remodeling), na humahantong sa talamak na pagpalya ng puso. Kung ito ay nauugnay sa labis na aldosterone, ang mga blocker ng aldosterone receptor ay inireseta. Halimbawa, ang spironolactone at eplerenone ay potassium-sparing diuretics; itinataguyod nila ang paglabas ng sodium at tubig.

Ang hypoaldosteronism ay isang kakulangan ng aldosteron na nangyayari sa ilang mga sakit. Ang mga sanhi ng pangunahing hypoaldosteronism ay maaaring tuberculosis, autoimmune na pamamaga ng adrenal glands, tumor metastases, biglang pagkansela mga steroid. Bilang isang patakaran, ito ay kakulangan ng buong adrenal cortex. Talamak na kabiguan maaaring sanhi ng zona glomerular necrosis, hemorrhage o talamak na impeksyon. Maaaring maranasan ng mga bata anyo ng kidlat may maraming Nakakahawang sakit(trangkaso, meningitis), kapag ang isang bata ay maaaring mamatay sa isang araw.

Sa kakulangan ng zona glomerulosa, bumababa ang reabsorption ng sodium at tubig, at bumababa ang dami ng nagpapalipat-lipat na plasma; reabsorption ng K +, tumataas ang H +. Bilang isang resulta, ang presyon ng dugo ay bumababa nang husto at balanse ng electrolyte At balanse ng acid-base, ang kondisyon ay nagbabanta sa buhay. Paggamot: intravenous administration mga solusyon sa asin at aldosterone agonists (fludrocortisone).

Ang pangunahing link sa RAAS ay angiotensin II, na:

Gumaganap sa zona glomerulosa at pinatataas ang pagtatago ng aldosteron;

Gumaganap sa bato at nagiging sanhi ng pagpapanatili ng Na +, Cl - at tubig;

Gumaganap sa mga sympathetic neuron at nagiging sanhi ng pagpapalabas ng norepinephrine, isang malakas na vasoconstrictor;

Nagdudulot ng vasoconstriction - nagpapaliit ng mga daluyan ng dugo (sampung beses na mas aktibo kaysa sa norepinephrine);

Pinasisigla ang gana sa asin at pagkauhaw.

Kaya, dinadala ng sistemang ito ang presyon ng dugo sa normal kapag bumababa ito. Ang sobrang angiotensin II ay nakakaapekto sa puso, tulad ng labis na CA at thromboxanes, na nagiging sanhi ng myocardial hypertrophy at fibrosis, na nag-aambag sa hypertension at talamak na pagpalya ng puso.

Kapag tumaas ang presyon ng dugo, pangunahing tatlong hormone ang nagsisimulang gumana: NUP (natriuretic peptides), dopamine, at adrenomedullin. Ang kanilang mga epekto ay kabaligtaran sa aldosterone at AT II. Ang mga NUP ay nagdudulot ng paglabas ng Na + , Cl - , H 2 O, vasodilation, pagtaas ng vascular permeability at bawasan ang pagbuo ng renin.

Adrenomedullin gumaganap sa parehong paraan tulad ng NUP: ito ay ang excretion ng Na +, Cl -, H 2 O, vasodilation. Ang dopamine ay na-synthesize ng proximal tubules ng mga bato at nagsisilbing paracrine hormone. Ang mga epekto nito: excretion ng Na + at H 2 O. Binabawasan ng Dopamine ang synthesis ng aldosterone, ang pagkilos ng angiotensin II at aldosterone, nagiging sanhi ng vasodilation at pagtaas ng daloy ng dugo sa bato. Magkasama, ang mga epektong ito ay humantong sa pagbaba ng presyon ng dugo.

Ang antas ng presyon ng dugo ay nakasalalay sa maraming mga kadahilanan: ang gawain ng puso, ang tono ng mga peripheral vessel at ang kanilang pagkalastiko, pati na rin ang dami ng komposisyon ng electrolyte at ang lagkit ng nagpapalipat-lipat na dugo. Ang lahat ng ito ay kinokontrol ng nervous at humoral system. Hypertonic na sakit sa proseso ng chronicity at stabilization ay nauugnay sa late (nuclear) effect ng hormones. Sa kasong ito, nangyayari ang vascular remodeling, hypertrophy at proliferation, vascular at myocardial fibrosis.

Sa kasalukuyan, ang mga epektibong antihypertensive na gamot ay vasopeptidase inhibitors, ACE at neutral endopeptidase. Ang neutral na endopeptidase ay kasangkot sa pagkasira ng bradykinin, NUP, at adrenomedullin. Ang lahat ng tatlong peptides ay mga vasodilator at mas mababang presyon ng dugo. Halimbawa, ang mga inhibitor ng ACE (perindo-, enalopril) ay nagpapababa ng presyon ng dugo sa pamamagitan ng pagbabawas ng pagbuo ng AT II at pagkaantala sa pagkasira ng bradykinin.

Ang mga neutral na endopeptidase inhibitors (omapatrilat) ay natuklasan, na parehong ACE at neutral na endopeptidase inhibitors. Hindi lamang nila binabawasan ang pagbuo ng AT II, ​​ngunit pinipigilan din ang pagkasira ng mga hormone na nagpapababa ng presyon ng dugo - adrenomedullin, NUP, bradykinin. Ang mga inhibitor ng ACE ay hindi ganap na pinapatay ang RAAS. Ang isang mas kumpletong pagsasara ng sistemang ito ay maaaring makamit gamit ang angiotensin II receptor blockers (losartan, eprosartan).

Para sa panipi: Leonova M.V. Bago at promising mga gamot, hinaharangan ang renin-angiotensin-aldosterone system // Kanser sa suso. Pagsusuri sa Medikal. 2013. Blg. 17. P. 886

Ang papel ng renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) sa pag-unlad arterial hypertension(AG) at iba pa mga sakit sa cardiovascular kasalukuyang itinuturing na nangingibabaw. Sa cardiovascular continuum, ang hypertension ay kabilang sa mga panganib na kadahilanan, at ang pangunahing pathophysiological na mekanismo ng pinsala sa cardiovascular system ay angiotensin II (ATII). Ang ATII ay isang pangunahing bahagi ng RAAS - isang effector na nagpapatupad ng vasoconstriction, sodium retention, activation ng sympathetic. sistema ng nerbiyos, paglaganap ng cell at hypertrophy, pag-unlad ng oxidative stress at mga proseso ng pamamaga vascular wall.

Sa kasalukuyan, sila ay binuo at malawak klinikal na aplikasyon dalawang klase ng mga gamot na humaharang sa RAAS ay ACE inhibitors at ATII receptor blockers. Ang mga pharmacological at klinikal na epekto ng mga klase na ito ay magkakaiba. Ang ACE ay isang peptidase mula sa pangkat ng zinc metalloproteinases na nag-metabolize ng ATI, AT1-7, bradykinin, substance P at marami pang ibang peptides. Mekanismo ng pagkilos Mga inhibitor ng ACE pangunahing nauugnay sa pag-iwas sa pagbuo ng ATII, na nagtataguyod ng vasodilation, natriuresis at inaalis ang proinflammatory, proliferative at iba pang mga epekto ng ATII. Bilang karagdagan, pinipigilan ng mga inhibitor ng ACE ang pagkasira ng bradykinin at pinapataas ang mga antas nito. Ang Bradykinin ay isang malakas na vasodilator, pinapalakas nito ang natriuresis, at higit sa lahat, mayroon itong cardioprotective effect (pinipigilan ang hypertrophy, binabawasan ang ischemic na pinsala sa myocardium, nagpapabuti ng coronary blood supply) at mga vasoprotective effect, pagpapabuti ng endothelial function. Kasabay nito, mataas na lebel bradykinin ang sanhi ng pag-unlad angioedema, na isa sa mga seryosong disadvantages ng ACE inhibitors, na makabuluhang nagpapataas ng antas ng mga kinin.
Ang mga inhibitor ng ACE ay hindi palaging nagagawang ganap na harangan ang pagbuo ng ATII sa mga tisyu. Napag-alaman na ngayon na ang iba pang mga enzyme na hindi nauugnay sa ACE ay maaari ring lumahok sa pagbabago nito sa mga tisyu, pangunahin ang mga endopeptidases, na hindi apektado ng mga inhibitor ng ACE. Bilang isang resulta, ang mga inhibitor ng ACE ay hindi maaaring ganap na maalis ang mga epekto ng ATII, na maaaring ang dahilan ng kanilang kakulangan sa pagiging epektibo.
Ang solusyon sa problemang ito ay pinadali ng pagtuklas ng mga receptor ng ATII at ang unang klase ng mga gamot na pumipili sa mga receptor ng AT1. Ang mga masamang epekto ng ATII ay natanto sa pamamagitan ng mga receptor ng AT1: vasoconstriction, pagtatago ng aldosterone, vasopressin, norepinephrine, pagpapanatili ng likido, paglaganap ng makinis na mga selula ng kalamnan at cardiomyocytes, pag-activate ng SAS, pati na rin ang mekanismo ng negatibong ". puna" - pagbuo ng renin. Ang mga receptor ng AT2 ay gumaganap ng "kapaki-pakinabang" na mga function, tulad ng vasodilation, mga proseso ng pagkumpuni at pagbabagong-buhay, mga antiproliferative effect, pagkita ng kaibahan at pagbuo ng mga embryonic tissues. Mga klinikal na epekto Ang mga blocker ng receptor ng ATII ay pinapamagitan sa pamamagitan ng pag-aalis ng mga "nakakapinsalang" epekto ng ATII sa antas ng mga receptor ng AT1, na nagbibigay ng mas kumpletong pagharang. masamang epekto ATII at tumaas na impluwensya ng ATII sa mga receptor ng AT2, na umaakma sa vasodilating at antiproliferative effect. Ang mga blocker ng receptor ng ATII ay may partikular na epekto sa RAAS nang hindi nakakasagabal sa kinin system. Ang kakulangan ng impluwensya sa aktibidad ng sistema ng kinin, sa isang banda, ay binabawasan ang kalubhaan hindi gustong mga epekto(ubo, angioedema), ngunit, sa kabilang banda, inaalis nito ang mga blocker ng receptor ng ATII ng isang mahalagang anti-ischemic at vasoprotective effect, na nagpapakilala sa kanila mula sa ACE inhibitors. Para sa kadahilanang ito, ang mga indikasyon para sa paggamit ng mga ATII receptor blocker ay kadalasang inuulit ang mga indikasyon para sa paggamit ng mga ACE inhibitor, na ginagawa itong mga alternatibong gamot.
Sa kabila ng pagpapakilala ng mga blocker ng RAAS sa malawakang pagsasanay sa paggamot ng hypertension, nananatili ang mga problema sa pagpapabuti ng mga resulta at pagbabala. Kabilang dito ang: ang posibilidad ng pagpapabuti ng kontrol sa presyon ng dugo sa populasyon, ang pagiging epektibo ng paggamot ng lumalaban na hypertension, at ang posibilidad na higit pang mabawasan ang panganib ng mga sakit na cardiovascular.
Ang paghahanap ng mga bagong paraan upang maimpluwensyahan ang RAAS ay patuloy na aktibo; Ang iba pang malapit na nakikipag-ugnayan na mga sistema ay pinag-aaralan at ang mga gamot na may maraming mekanismo ng pagkilos ay nililikha, tulad ng ACE at neutral endopeptidase (NEP) inhibitors, endothelin-converting enzyme (ACE) at NEP inhibitors, ACE/NEP/EGT inhibitors.
Mga inhibitor ng Vasopeptidase
Bilang karagdagan sa kilalang ACE, ang mga vasopeptidases ay kinabibilangan ng dalawa pang zinc metalloproteinases - neprilysin (neutral endopeptidase, NEP) at endothelin-converting enzyme, na maaari ding maging target para sa pharmacological action.
Ang Neprilysin ay isang enzyme na ginawa ng vascular endothelium at kasangkot sa pagkasira ng natriuretic peptide, pati na rin ang bradykinin.
Ang natriuretic peptide system ay kinakatawan ng tatlong magkakaibang isoform: atrial natriuretic peptide (A-type), brain natriuretic peptide (B-type), na synthesize sa atrium at myocardium, at endothelial C-peptide, na kung saan ay biological function ay mga endogenous inhibitors ng RAAS at endothelin-1 (Talahanayan 1). Kasama sa cardiovascular at renal effect ng natriuretic peptide ang pagbaba ng presyon ng dugo sa pamamagitan ng epekto nito sa tono ng vascular at balanse ng tubig-electrolyte, pati na rin ang mga antiproliferative at antifibrotic na epekto sa mga target na organo. Ang pinakahuling ebidensya ay nagmumungkahi na ang natriuretic peptide system ay kasangkot sa metabolic regulation: lipid oxidation, adipocyte formation at differentiation, adiponectin activation, insulin secretion, at carbohydrate tolerance, na maaaring magbigay ng proteksyon laban sa pagbuo ng metabolic syndrome.
Nalaman na ngayon na ang pag-unlad ng mga sakit sa cardiovascular ay nauugnay sa dysregulation ng natriuretic peptide system. Kaya, sa hypertension mayroong isang kakulangan ng natriuretic peptide, na humahantong sa sensitivity ng asin at may kapansanan na natriuresis; sa talamak na pagpalya ng puso (CHF), laban sa background ng kakulangan, ang isang abnormal na paggana ng mga hormone ng natriuretic peptide system ay sinusunod.
Samakatuwid, upang potentiate ang natriuretic peptide system upang makamit ang karagdagang hypotensive at protective cardiorenal effect, posible na gumamit ng NEP inhibitors. Ang pagsugpo sa neprilysin ay humahantong sa potentiation ng natriuretic, diuretic at vasodilating effect ng endogenous natriuretic peptide at, bilang isang resulta, sa pagbaba ng presyon ng dugo. Gayunpaman, ang NEP ay kasangkot din sa pagkasira ng iba pang mga vasoactive peptides, sa partikular na ATI, ATII at endothelin-1. Samakatuwid, ang balanse ng mga epekto ng NEP inhibitors sa vascular tone ay variable at depende sa predominance ng constrictor at dilating effect. Sa pangmatagalang paggamit Ang antihypertensive effect ng neprilysin inhibitors ay mahina na ipinahayag dahil sa compensatory activation ng pagbuo ng ATII at endothelin-1.
Sa pagsasaalang-alang na ito, ang kumbinasyon ng mga epekto ng ACE inhibitors at NEP inhibitors ay maaaring makabuluhang potentiate ang hemodynamic at antiproliferative effect bilang resulta ng isang pantulong na mekanismo ng pagkilos, na humantong sa paglikha ng mga gamot na may dalawahang mekanismo ng pagkilos, na sama-samang tinatawag na vasopeptidase mga inhibitor (Talahanayan 2, Fig. 1).
Ang mga kilalang vasopeptidase inhibitor ay nailalarawan sa pamamagitan ng sa iba't ibang antas selectivity sa NEP/ACE: omapatrilat - 8.9:0.5; fasidoprilat - 5.1:9.8; Sampatrilat - 8.0:1.2. Bilang isang resulta, ang mga inhibitor ng vasopeptidase ay nakakuha ng mas malaking potensyal para sa pagkamit ng isang hypotensive effect, anuman ang aktibidad ng RAAS at ang antas ng pagpapanatili ng sodium, at sa proteksyon ng organ (regression ng hypertrophy, albuminuria, vascular stiffness). Ang pinaka-pinag-aralan sa mga klinikal na pag-aaral ay omapatrilat, na nagpakita ng mas mataas na antihypertensive efficacy kumpara sa ACE inhibitors, at sa mga pasyente na may CHF ay humantong sa pagtaas ng ejection fraction at pagpapabuti. klinikal na kinalabasan(IMPRESS, OVERTURE na mga pag-aaral), ngunit walang mga pakinabang sa mga ACE inhibitor.
Gayunpaman, ang malalaking klinikal na pag-aaral gamit ang omapatrilat ay nagpakita ng higit pa mataas na dalas pag-unlad ng angioedema kumpara sa ACE inhibitors. Ito ay kilala na ang saklaw ng angioedema kapag gumagamit ng ACE inhibitors ay umaabot sa 0.1 hanggang 0.5% sa populasyon, kung saan 20% ng mga kaso ay nagbabanta sa buhay, na nauugnay sa maraming pagtaas sa mga konsentrasyon ng bradykinin at mga metabolite nito. Ang mga resulta ng malaking multicenter na pag-aaral ng OCTAVE (n=25,302), na partikular na idinisenyo upang pag-aralan ang saklaw ng angioedema, ay nagpakita na ang saklaw nito side effect sa panahon ng paggamot na may omapatrilat ay lumampas sa enalapril group - 2.17% kumpara sa 0.68% (relative risk 3.4). Ipinaliwanag ito ng pagtaas ng epekto sa mga antas ng kinin na may synergistic na pagsugpo ng ACE at NEP, na nauugnay sa pagsugpo sa aminopeptidase P, na kasangkot sa pagkasira ng bradykinin.
Ang isang bagong dual vasopeptidase inhibitor na humaharang sa ACE/NEP ay ilepatril, na may mas mataas na affinity para sa ACE kumpara sa NEP. Kapag pinag-aaralan ang mga pharmacodynamic na epekto ng ilepatril sa aktibidad ng RAAS at natriuretic peptide sa malusog na mga boluntaryo, natagpuan na ang dosis ng gamot na umaasa (sa mga dosis ng 5 at 25 mg) at makabuluhang (higit sa 88%) ay pinipigilan ang ACE sa plasma ng dugo para sa isang tagal ng higit sa 48 oras, anuman ang sensitivity ng asin . Kasabay nito, ang gamot ay makabuluhang nadagdagan ang aktibidad ng plasma renin sa loob ng 48 oras at nabawasan ang mga antas ng aldosteron. Ang mga resulta na ito ay nagpakita ng isang binibigkas at mas matagal na pagsugpo sa RAAS kumpara sa ACE inhibitor ramipril sa isang dosis na 10 mg, na ipinaliwanag ng mas makabuluhang epekto ng tissue ng ilepatril sa ACE at higit na pagkakaugnay para sa ACE, at isang maihahambing na antas. ng blockade ng RAAS kumpara sa kumbinasyon ng 150 mg irbesartan + 10 mg ramipril. Sa kaibahan sa epekto sa RAAS, ang epekto ng ilepatril sa natriuretic peptide ay ipinakita sa pamamagitan ng isang panandaliang pagtaas sa antas ng paglabas nito sa panahon ng 4-8 na oras pagkatapos kumuha ng isang dosis ng 25 mg, na nagpapahiwatig ng isang mas mababang at weaker affinity para sa NEP at nakikilala ito mula sa omapatrilat. Bukod dito, sa mga tuntunin ng antas ng electrolyte excretion, ang gamot ay walang karagdagang natriuretic na epekto kumpara sa ramipril o irbesartan, tulad ng iba pang mga vasopeptidase inhibitors. Pinakamataas hypotensive effect bubuo ng 6-12 oras pagkatapos kumuha ng gamot, at ang pagbaba sa average na presyon ng dugo ay 5±5 at 10±4 mmHg. sa mababang at mataas na sensitivity ng asin, ayon sa pagkakabanggit. Ayon sa mga katangian ng pharmacokinetic, ang ilepatril ay isang prodrug na may aktibong metabolite, na mabilis na nabuo, na umaabot sa maximum na konsentrasyon pagkatapos ng 1-1.5 na oras at dahan-dahang tinanggal. Ang mga klinikal na pagsubok sa Phase III ay kasalukuyang isinasagawa.
Ang isang alternatibong ruta sa dalawahang pagsugpo sa RAAS at NEP ay kinakatawan ng kumbinasyon ng ATII at NEP receptor blockade (Larawan 2). Ang mga blocker ng receptor ng ATII ay hindi nakakaapekto sa metabolismo ng mga kinin, hindi katulad ng mga inhibitor ng ACE, at samakatuwid ay may mas mababang panganib na magkaroon ng mga komplikasyon ng angioedema. Kasalukuyang nasa Phase III mga klinikal na pagsubok ang unang gamot ay isang ATII receptor blocker na may epekto ng pagpigil sa NEP sa isang 1:1 ratio - LCZ696. Ang pinagsamang molekula ng gamot ay naglalaman ng valsartan at isang NEP inhibitor (AHU377) sa prodrug form. Sa isang malaking pag-aaral sa mga pasyente na may hypertension (n=1328), ang LCZ696 sa mga dosis na 200-400 mg ay nagpakita ng isang kalamangan sa hypotensive effect kaysa sa valsartan sa mga dosis na 160-320 mg sa anyo ng isang karagdagang pagbawas sa presyon ng dugo ng 5 /3 at 6/3 mmHg . . Ang hypotensive effect ng LCZ696 ay sinamahan ng isang mas malinaw na pagbaba sa presyon ng dugo ng pulso: sa pamamagitan ng 2.25 at 3.32 mmHg. ayon sa pagkakabanggit sa mga dosis na 200 at 400 mg, na kasalukuyang itinuturing na positibo prognostic factor sa epekto sa vascular wall stiffness at cardiovascular outcome. Kasabay nito, ang isang pag-aaral ng neurohumoral biomarker sa panahon ng paggamot na may LCZ696 ay nagpakita ng pagtaas sa antas ng natriuretic peptide na may maihahambing na antas ng pagtaas sa antas ng renin at aldosteron kumpara sa valsartan. Ang pagpapaubaya sa mga pasyente na may hypertension ay mabuti, at walang mga kaso ng angioedema ang nabanggit. Ang pag-aaral ng PARAMOUMT ay natapos na ngayon sa 685 mga pasyente na may CHF at walang kapansanan na EF. Ang mga resulta ng pag-aaral ay nagpakita na ang LCZ696 ay mas mabilis at mas makabuluhang binabawasan ang antas ng NT-proBNP (ang pangunahing endpoint ay isang marker ng mas mataas na aktibidad ng natriuretic peptide at mahinang pagbabala sa CHF) kumpara sa valsartan, at binabawasan din ang laki ng kaliwa. atrium, na nagpapahiwatig ng regression ng remodeling nito. Ang isang pag-aaral sa mga pasyenteng may CHF at nabawasan ang EF ay kasalukuyang nagpapatuloy (PARADIGM-HF study).
Mga inhibitor ng endothelin system
Ang endothelin system ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa regulasyon ng vascular tone at rehiyonal na daloy ng dugo. Sa tatlong kilalang isoform, ang endothelin-1 ang pinakaaktibo. Bilang karagdagan sa kilalang mga epekto ng vasoconstrictor, pinasisigla ng endothelin ang paglaganap at synthesis ng intercellular matrix, at gayundin, dahil sa direktang epekto nito sa tono ng mga daluyan ng bato, ay kasangkot sa regulasyon ng homeostasis ng tubig-electrolyte. Ang mga epekto ng endothelin ay napagtanto sa pamamagitan ng pakikipag-ugnayan sa mga tiyak na A-type at B-type na mga receptor, ang mga pag-andar nito ay magkasalungat: ang vasoconstriction ay nangyayari sa pamamagitan ng A-type na mga receptor, at ang vasodilation ay nangyayari sa pamamagitan ng B-type na mga receptor. Sa mga nagdaang taon, naitatag na ang mga B-type na receptor ay may mahalagang papel sa clearance ng endothelin-1, i.e. kapag na-block ang mga receptor na ito, ang clearance na umaasa sa receptor ng endothelin-1 ay naaabala at tumataas ang konsentrasyon nito. Bilang karagdagan, ang mga B-type na receptor ay kasangkot sa pag-regulate ng mga epekto sa bato ng endothelin-1 at pagpapanatili ng likido at electrolyte homeostasis, na mahalaga.
Sa kasalukuyan, ang papel ng endothelin ay napatunayan sa pagbuo ng isang bilang ng mga sakit, kasama. AH, CHF, pulmonary hypertension, malalang sakit bato; nagpapakita ng malapit na kaugnayan sa pagitan ng mga antas ng endothelin at metabolic syndrome, endothelial dysfunction at atherogenesis. Mula noong 1990s Ang isang paghahanap ay isinasagawa para sa endothelin receptor antagonists na angkop para sa klinikal na paggamit; 10 gamot ("sentans") ay kilala na na may iba't ibang antas ng pagpili para sa mga A/B-type na receptor. Ang unang non-selective endothelin receptor antagonist, bosentan, sa isang klinikal na pag-aaral sa mga pasyente na may hypertension ay nagpakita ng antihypertensive efficacy na maihahambing sa ACE inhibitor enalapril. Ang mga karagdagang pag-aaral ng pagiging epektibo ng paggamit ng mga endothelin antagonist sa hypertension ay nagpakita ng kanilang klinikal na kahalagahan sa paggamot ng lumalaban na hypertension at sa mataas na presyon ng dugo. panganib sa cardiovascular. Ang mga datos na ito ay nakuha mula sa dalawang malalaking klinikal na pagsubok, DORADO (n=379) at DORADO-AC (n=849), kung saan ang mga pasyente na may lumalaban na hypertension ay idinagdag sa darusentan sa triple kumbinasyon ng therapy. Sa pag-aaral ng DORADO, pinagsama ang mga pasyenteng may resistant hypertension malalang sakit bato at proteinuria, bilang isang resulta ng pagdaragdag ng darusentan, hindi lamang isang makabuluhang pagbaba sa presyon ng dugo ang naobserbahan, kundi pati na rin ang pagbawas sa paglabas ng protina. Ang antiproteinuric na epekto ng endothelin receptor antagonists ay kasunod na nakumpirma sa isang pag-aaral sa mga pasyente na may diabetic nephropathy gamit ang avosentan. Gayunpaman, sa pag-aaral ng DORADO-AS walang mga pakinabang sa karagdagang pagbabawas ng presyon ng dugo kumpara sa mga paghahambing na gamot at placebo, na siyang dahilan ng paghinto karagdagang pananaliksik. Bilang karagdagan, 4 na malalaking pag-aaral ng endothelin antagonists (bosentan, darusentan, enrasentan) sa mga pasyente na may CHF ay nagpakita ng magkasalungat na mga resulta, na ipinaliwanag sa pamamagitan ng pagtaas sa mga konsentrasyon ng endothelin-1. Ang karagdagang pag-aaral ng mga endothelin receptor antagonist ay nasuspinde dahil sa masamang epekto na nauugnay sa pagpapanatili ng likido (peripheral edema, labis na karga). Ang pag-unlad ng mga epektong ito ay nauugnay sa epekto ng endothelin antagonists sa mga B-type na receptor, na nagpabago sa paghahanap ng mga gamot na nakakaapekto sa endothelin system sa pamamagitan ng iba pang mga landas; at ang mga antagonist ng endothelin receptor ay kasalukuyang mayroon lamang isang indikasyon - ang paggamot ng pulmonary hypertension.
Isinasaalang-alang ang mataas na kahalagahan ng endothelin system sa regulasyon ng vascular tone, ang isang paghahanap ay isinasagawa para sa isa pang mekanismo ng pagkilos sa pamamagitan ng vasopeptidase - EPF, na kasangkot sa pagbuo ng aktibong endothelin-1 (Fig. 3). Ang pagharang sa ACE at pagsasama nito sa pagsugpo sa NEP ay maaaring epektibong sugpuin ang pagbuo ng endothelin-1 at mapotentiate ang mga epekto ng natriuretic peptide. Ang mga bentahe ng dalawahang mekanismo ng pagkilos ay, sa isang banda, upang maiwasan ang mga disadvantages ng NEP inhibitors na nauugnay sa posibleng vasoconstriction na pinapamagitan ng endothelin activation, sa kabilang banda, ang natriuretic na aktibidad ng NEP inhibitors ay nagbibigay-daan upang mabayaran ang fluid retention na nauugnay sa non-selective blockade ng endothelin receptors. Ang Daglutril ay isang dual NEP at ACE inhibitor na nasa phase II na mga klinikal na pagsubok. Ang mga pag-aaral ay nagpakita ng binibigkas na cardioprotective effect ng gamot dahil sa isang pagbawas sa cardiac at vascular remodeling, regression ng hypertrophy at fibrosis.
Direktang renin inhibitors
Napag-alaman na ang mga ACE inhibitor at ATII receptor blocker ay nagdaragdag ng aktibidad ng renin sa pamamagitan ng mekanismo ng feedback, na siyang dahilan kung bakit ang pagiging epektibo ng mga blocker ng RAAS ay lumalabas. Kinakatawan ng Renin ang pinakaunang hakbang ng RAAS cascade; ito ay ginawa ng juxtaglomerular cells ng mga bato. Ang Renin, sa pamamagitan ng angiotensinogen, ay nagtataguyod ng pagbuo ng ATII, vasoconstriction at pagtatago ng aldosteron, at kinokontrol din ang mga mekanismo ng feedback. Samakatuwid, ang pagsugpo sa renin ay nagpapahintulot sa isa na makamit ang higit pa kumpletong pagbara Mga sistema ng RAAS. Ang paghahanap para sa renin inhibitors ay patuloy mula noong 1970s; sa mahabang panahon Hindi posible na makakuha ng isang oral form ng renin inhibitors dahil sa kanilang mababang bioavailability sa gastrointestinal tract (mas mababa sa 2%). Ang unang direktang renin inhibitor na angkop para sa oral administration, - aliskiren - ay nakarehistro noong 2007. Ang Aliskiren ay may mababang bioavailability (2.6%), isang mahabang kalahating buhay (24-40 oras), at isang extrarenal elimination ruta. Ang pharmacodynamics ng aliskiren ay nauugnay sa isang 80% na pagbaba sa mga antas ng ATII. Sa mga klinikal na pag-aaral sa mga pasyente na may hypertension, ang aliskiren sa mga dosis na 150-300 mg / araw ay humantong sa isang pagbawas sa SBP ng 8.7-13 at 14.1-15.8 mmHg. ayon sa pagkakabanggit, at DBP - sa pamamagitan ng 7.8-10.3 at 10.3-12.3 mm Hg. . Ang hypotensive effect ng aliskiren ay sinusunod sa iba't ibang mga subgroup ng mga pasyente, kabilang ang mga pasyente na may metabolic syndrome, labis na katabaan; sa kalubhaan ito ay maihahambing sa epekto ng ACE inhibitors, ATII receptor blockers, at isang additive effect ay nabanggit din sa kumbinasyon ng valsartan, hydrochlorothiazide at amlodipine. Ang isang bilang ng mga klinikal na pag-aaral ay nagpakita ng mga organoprotective effect ng gamot: antiproteinuric na epekto sa mga pasyente na may diabetic nephropathy (IWASAN ang pag-aaral, n=599), regression ng left ventricular hypertrophy sa mga pasyente na may hypertension (ALLAY study, n=465). Kaya, sa pag-aaral ng AVOID, pagkatapos ng 3 buwan ng paggamot sa losartan sa isang dosis na 100 mg/araw at makamit ang target na antas ng presyon ng dugo (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150-300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% - через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина - был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
Bilang karagdagan, ang isang serye ng mga klinikal na pag-aaral ng aliskiren sa paggamot ng iba pang mga sakit sa cardiovascular ay isinasagawa upang masuri ang epekto sa pagbabala ng mga pasyente: ang ALOFT (n=320), ASTRONAUT (n=1639), ATMOSPHERE (n=7000). ) pag-aaral sa mga pasyenteng may CHF, ang ALTITUDE na pag-aaral sa mga pasyenteng may diabetes mellitus at mataas na panganib sa cardiovascular, ang ASPIRE na pag-aaral sa mga pasyenteng may post-infarction remodeling.
Konklusyon
Upang malutas ang mga problema sa pag-iwas sa mga sakit sa cardiovascular, ang paglikha ng mga bagong gamot na may kumplikadong maramihang mekanismo ng pagkilos ay nagpapatuloy, na nagpapahintulot para sa isang mas kumpletong pagbara ng RAAS sa pamamagitan ng isang kaskad ng hemodynamic at neurohumoral na mga mekanismo ng regulasyon. Ang mga potensyal na epekto ng naturang mga gamot ay ginagawang posible hindi lamang upang magbigay ng karagdagang hypotensive effect, ngunit din upang makamit ang kontrol ng presyon ng dugo sa mga pasyente na may mataas na panganib, kabilang ang lumalaban na hypertension. Ang mga gamot na may maraming mekanismo ng pagkilos ay nagpapakita ng mga pakinabang sa isang mas malinaw na organoprotective effect, na maiiwasan ang karagdagang pinsala sa cardiovascular system. Ang pag-aaral sa mga benepisyo ng mga bagong gamot na humaharang sa RAAS ay nangangailangan ng karagdagang pananaliksik at pagtatasa ng epekto nito sa pagbabala ng mga pasyenteng may hypertension at iba pang mga sakit sa cardiovascular.

Panitikan
1. Campbell D.J. Ang pagsugpo sa Vasopeptidase: isang tabak na may dalawang talim? // Hypertension. 2003. Vol. 41. P. 383-389.
2. Laurent S., Schlaich M., Esler M. Mga bagong gamot, pamamaraan, at device para sa hypertension // Lancet. 2012. Vol. 380. P. 591-600.
3. Corti R., Burnett J.C., Rouleau J.L. et al. Vasopeptidase inhibitors: isang bagong therapeutic concept sa cardiovascular disease? // Sirkulasyon. 2001. Vol. 104. P. 1856-1862.
4. Mangiafico S., Costello-Boerrigter L.C., Andersen I.A. et al. Neutral endopeptidase inhibition at ang natriuretic peptide system: isang umuusbong na diskarte sa cardiovascular therapeutics // Eur. Heart J. 2012, doi:10.1093/eurheartj/ehs262.
5. Rouleau J.L., Pfeffer M.A., Stewart D.J. et al. Paghahambing ng vasopeptidase inhibitor, omapatrilat, at lisinopril sa exercise tolerance at morbidity sa mga pasyenteng may heart failure: IMPRESS randomized trial // Lancet. 2000. Vol. 356. P. 615-620.
6. Packer M., Califf R.M., Konstam M.A. et al. Paghahambing ng omapatrilat at enalapril sa mga pasyenteng may talamak na pagpalya ng puso: Ang Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE) // Circulation. 2002. Vol. 106. P. 920-926.
7. Warner K.K., Visconti J.A., Tschampel M.M. Angiotensin II receptor blockers sa mga pasyente na may ACE inhibitor-induced angioedema // Ann. Pharmacother. 2000. Vol. 34. P. 526-528.
8. Kostis J.B., Packer M., Black H.R. et al. Omapatrilat at enalapril sa mga pasyente na may hypertension: ang Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs Enalapril (OCTAVE) na pagsubok // Am. J. Hypertens. 2004. Vol. 17. P. 103-111.
9. Azizi M., Bissery A., Peyrard S. et al. Pharmacokinetics at pharmacodynamics ng vasopeptidase inhibitor AVE7688 sa mga tao // Clin. Pharmacol. Doon. 2006. Vol. 79. P. 49-61.
10. Gu J., Noe A., Chandra P. et al. Pharmacokinetics at pharmacodynamics ng LCZ696, isang nobelang dual-acting angiotensin receptor neprilysin inhibitor (ARNi) // J. Clin. Pharmacol. 2010. Vol. 50. P. 401-414.
11. Ruilope L.M., Dukat A., Buhm M. et al. Pagbabawas ng presyon ng dugo na may LCZ696, isang nobelang dual-acting inhibitor ng angiotensin II receptor at neprilysin: isang randomized, double-blind, placebo-controlled, aktibong comparator study // Lancet. 2010. Vol. 375. P. 1255-1266.
12. Solomon S.D., Zile M., Pieske B. et al. Ang angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 sa pagpalya ng puso na may napanatili na fraction ng ejection: isang phase 2 double-blind randomized controlled trial // Lancet. 2012. Vol. 380(9851). P. 1387-1395.
13. Levin E.R. Endothelins // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 333. P. 356-363.
14. Dhaun N., Goddard J., Kohan D.E. et al. Tungkulin ng endothelin-1 sa clinical hypertension: 20 taon sa // Hypertension. 2008. Vol. 52. P. 452-459.
15. Burnier M., Forni V. Endothelin receptor antagonists: isang lugar sa pamamahala ng mahahalagang hypertension? // Nephrol. I-dial. Mag-transplant. 2011. 0: 1-4. doi: 10.1093/ndt/gfr704.
16. Krum H., Viskoper R. J., Lacourciere Y. et al. Ang epekto ng isang endothelin-receptor antagonist, bosentan, sa presyon ng dugo sa mga pasyente na may mahahalagang hypertension. Bosentan Hypertension Investigators // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 338. P. 784-790.
17. Weber M.A., Black H., Bakris G. et al. Isang pumipili na endothelin-receptor antagonist upang bawasan ang presyon ng dugo sa mga pasyente na may hypertension na lumalaban sa paggamot: isang randomized, double-blind, placebo-controlled na pagsubok // Lancet. 2009. Vol. 374. P. 1423-1431.
18. Bakris G.L., Lindholm L.H., Black H.R. et al. Mga divergent na resulta gamit ang clinic at ambulatory blood pressure: ulat ng darusentan-resistant hypertension trial // Hypertension. 2010. Vol. 56. P. 824-830.
19. Mann J.F., Green D., Jamerson K. et al. Avosentan para sa overt diabetic nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 2010. Vol. 21. P. 527-535.
20. Kalk P., Sharkovska Y., Kashina E. et al. Ang endothelinconverting enzyme/neutral endopeptidase inhibitor SLV338 ay pumipigil sa hypertensive cardiac remodeling sa isang blood pressure-independent na paraan // Hypertension. 2011. Vol. 57. P. 755-763.
21. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Angiotensin II suppression sa mga tao sa pamamagitan ng theoretically active renin inhibitor Aliskiren (SPP100): paghahambing sa enalapril // Hypertension. 2002. Vol. 39(1). P.E1-8.
22. Alreja G., Joseph J. Renin at cardiovascular disease: Wornout path, o bagong direksyon? // World J. Cardiol. 2011. Vol. 3(3). P. 72-83.
23. Ingelfinger J.R. Aliskiren at dual therapy sa type 2 diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358(23). P. 2503-2505.
24. Pouleur A.S., Uno H., Prescott M.F., Desai A. (para sa mga ALLAY Investigator). Ang pagsugpo sa aldosterone ay namamagitan sa regression ng left ventricular hypertrophy sa mga pasyente na may hypertension // J. Renin-Angiotensin-Aldosterone System. 2011. Vol. 12. P. 483-490.
25. Kelly D. J., Zhang Y., Moe G. et al. Si Aliskiren, isang nobelang renin inhibitor, ay renoprotective sa isang modelo ng advanced na diabetic nephropathy sa mga daga // Diabetol. 2007. Vol. 50. P. 2398-2404.

Mga bahagi ng system

• Angiotensin I
• Angiotensin II
• Prorenin
• Angiotensin converting enzyme

Mga bahagi ng Renin-angiotensin (Renin-angiotensin aldosterone) system

Renin-angiotensin-aldesterone cascade nagsisimula sa biosynthesis ng preprorenin mula sa renin mRNA sa juxtaglomerular cells at na-convert sa prorenin sa pamamagitan ng cleavage ng 23 amino acids. Sa endoplasmic reticulum, ang prorenin ay sumasailalim sa glycosylation at nakakakuha ng isang 3-D na istraktura, na katangian ng aspartate protease. Ang tapos na anyo ng prorenin ay binubuo ng isang pagkakasunod-sunod kabilang ang 43 nalalabi na nakakabit sa N-terminus ng renin na naglalaman 339-341 ang natitira. Ipinapalagay na ang isang karagdagang prorenin sequence (prosegment) ay nauugnay sa renin upang maiwasan ang pakikipag-ugnayan sa angiotensinogen. Karamihan sa prorenin ay malayang inilalabas sa systemic circulation sa pamamagitan ng exocytosis, ngunit ang ilan ay na-convert sa renin sa pamamagitan ng pagkilos ng mga endopeptidases sa secretory granules ng juxtaglomerular cells. Ang Renin, na nabuo sa mga secretory granules, ay kasunod na inilabas sa daloy ng dugo, ngunit ang prosesong ito ay mahigpit na kinokontrol ng presyon, Ang 2, NaCl, sa pamamagitan ng intracellular na konsentrasyon ng mga calcium ions. Samakatuwid, sa mga malusog na tao, ang dami ng nagpapalipat-lipat na prorenin ay sampung beses na mas mataas kaysa sa konsentrasyon ng aktibong renin sa plasma. Gayunpaman, nananatiling hindi malinaw kung bakit napakataas ng konsentrasyon ng hindi aktibong precursor.

Kontrol ng pagtatago ng renin

Ang aktibong pagtatago ng renin ay kinokontrol ng apat na independiyenteng mga kadahilanan:

1. ang renal baroreceptor mechanism sa afferent arteriole, na nakakaramdam ng mga pagbabago sa renal perfusion pressure.
2. Mga pagbabago sa antas ng NaCl sa distal nephron. Ang flux na ito ay sinusukat bilang pagbabago sa Cl-concentration ng macula densa cells ng distal convoluted tubule ng nephron sa lugar na katabi ng renal corpuscle.
3. Pagpapasigla ng mga sympathetic nerve sa pamamagitan ng beta-1 adrenergic receptors.
4. Isang negatibong mekanismo ng feedback na natanto sa pamamagitan ng direktang pagkilos ng angiotensin 2 sa mga juxtaglomerular cells. Ang pagtatago ng Renin ay isinaaktibo sa pamamagitan ng pagbaba sa presyon ng perfusion o antas ng NaCl at isang pagtaas sa aktibidad ng nagkakasundo. Ang Renin ay na-synthesize din sa iba pang mga tissue, kabilang ang utak, adrenal gland, ovaries, adipose tissue, puso at mga daluyan ng dugo.

Ang kontrol sa pagtatago ng renin ay isang kadahilanan sa pagtukoy sa aktibidad ng RAAS.

Mekanismo ng pagkilos ng Renin-angiotensin system

Kinokontrol ng Renin ang paunang hakbang sa paglilimita sa rate ng RAAS sa pamamagitan ng pag-alis sa segment ng N-terminal angiotensinogen para sa pagbuo ng isang biologically inert decapeptide angiotensin 1 o Ang-(1-10). Ang pangunahing pinagmumulan ng angiotensinogen ay ang atay. Ang mga pangmatagalang pagtaas sa mga antas ng angiotensinogen sa dugo, tulad ng mga nangyayari sa panahon ng pagbubuntis, Cushing's syndrome, o paggamot sa glucocorticoid, ay maaaring magdulot ng hypertension, bagama't may ebidensya na ang talamak na pagtaas sa mga konsentrasyon ng angiotensin sa plasma ay bahagyang nababawasan ng pagbaba ng pagtatago ng renin. Ang hindi aktibong decapeptide Ang 1 ay hydrolyzed angiotensin converting enzyme (ACE), na humihiwalay sa C-terminal dipeptide at sa gayon ay bumubuo Ang 2 octapeptide, biologically active, malakas na vasoconstrictor. Ang ACE ay isang exopeptidase at pangunahing inilalabas ng pulmonary at renal endothelium at neuroepithelial cells. Ang aktibidad ng enzymatic ng ACE ay upang madagdagan ang vasoconstriction at bawasan ang vasodilation.

Bagong data sa mga bahagi ng Renin-angiotensin system

Bagaman ang Ang2 ay ang pinaka-biologically aktibong produkto ng RAAS, mayroong katibayan na ang iba pang mga metabolite ng agiotensins 1 at 2 ay maaari ding magkaroon ng makabuluhang aktibidad. Angiotensin 3 & 4 (Ang 3 & Ang 4) ay nabuo sa pamamagitan ng cleavage ng amino acids mula sa N-terminus ng Angiotensin 2 dahil sa pagkilos ng aminopeptidases A at N. Ang 3 at 4 ay kadalasang ginagawa sa mga tisyu na may mataas na nilalaman ng mga enzyme na ito, halimbawa, sa utak at bato. Ang 3, isang heptapeptide na nabuo sa pamamagitan ng cleavage ng isang amino acid mula sa N-terminus, ay karaniwang matatagpuan sa central nervous system, kung saan ang Ang III ay gumaganap ng mahalagang papel sa pagpapanatili ng presyon ng dugo. Ang IV ang hexapeptide ay ang resulta ng karagdagang enzymatic cleavage ng AngIII. Ang 2 at 4 ay ipinapalagay na magtutulungan. Ang isang halimbawa ay ang pagtaas ng presyon ng dugo sa utak na sanhi ng pagkilos ng mga angiotensin na ito sa receptor ng AT1. Bukod dito, ang hemodynamic effect na ito ng Ang 4 ay nangangailangan ng pagkakaroon ng parehong Ang2 at ang AT1 receptor mismo. Ang mga peptide na ginawa ng cleavage ng mga amino acid mula sa C-terminus ay maaari ding magkaroon ng biological activity. Halimbawa, ang Ang-(1-7), isang heptapeptide fragment ng angiotensin 2, ay maaaring mabuo mula sa parehong Ang2 at Ang1 sa pamamagitan ng pagkilos ng isang bilang ng mga endopeptidases o ng pagkilos ng mga carboxypeptidases (hal., ang ACE homolog na tinatawag na ACE2) partikular. sa Ang2. Hindi tulad ng ACE, ang ACE2 ay hindi maaaring lumahok sa conversion ng Ang1 sa Ang2 at ang aktibidad nito ay hindi hinahadlangan ng ACE inhibitors (ACEIs). Ang-(1-7), na gumagana sa pamamagitan ng mga tiyak na receptor, ay unang inilarawan bilang isang vasodilator at bilang isang natural na ACEI inhibitor. Ang mga katangian ng cardioprotective ay naiugnay din dito. Ang ACE2 ay maaari ding maghiwalay ng isang amino acid mula sa C-terminus, na nagreresulta sa Ang-(1-9), isang peptide na hindi alam ang function.

Mga receptor ng Angiotensin II

Hindi bababa sa 4 na angiotensin receptor subtypes ang inilarawan.

1. Ang unang uri ng AT1-R ay kasangkot sa pagpapatupad ng pinakamalaking bilang ng mga itinatag na physiological at pathophysiological function ng angiotensin 2. Epekto sa cardiovascular system (vasoconstriction, tumaas na presyon ng dugo, tumaas na cardiac contractility, vascular at cardiac hypertension), epekto sa ang mga bato (Na+ reabsorption, nagbabawal na excretion renin), sympathetic nervous system, adrenal gland (stimulation ng aldosterone synthesis). Ang AT1-R receptor ay namamagitan din sa mga epekto ng angiotensin sa paglaki ng cell, paglaganap, mga tugon sa pamamaga, at oxidative stress. Ang receptor na ito ay G protein na pinagsama at naglalaman ng pitong lamad na naka-embed na sequence. Ang AT1-R ay malawakang kinakatawan sa maraming uri ng cell na na-target ng Ang 2.
2. Ang pangalawang uri ng AT2-R ay malawakang kinakatawan sa panahon ng pagbuo ng embryonic ng utak at bato, pagkatapos ay sa panahon ng pag-unlad ng postnatal ang halaga ng receptor na ito ay bumababa. Mayroong katibayan na, sa kabila ng mababang antas ng pagpapahayag sa katawan ng may sapat na gulang, ang receptor ng AT2 ay maaaring kumilos bilang isang tagapamagitan sa proseso ng vasodilation at mayroon ding mga antiproliferative at antiapoptotic na epekto sa vascular smooth na kalamnan at pinipigilan ang paglaki ng mga cardiomyocytes. Sa bato, ang AT2 activation ay inaakalang makakaimpluwensya sa reabsorption sa proximal convoluted tubule at nagpapasigla ng mga reaksyon na nagko-convert ng prostaglandin E2 sa prostaglandin F2α.2,7. Gayunpaman, ang kahalagahan ng ilan sa mga pagkilos na ito na nauugnay sa At2 ay nananatiling hindi ginalugad.
3. Ang mga pag-andar ng ikatlong uri (AT3) na mga receptor ay hindi lubos na nauunawaan.
4. Ang ika-apat na uri ng receptor (AT4) ay kasangkot sa pagpapalabas ng plasminogen activator inhibitor (sa ilalim ng impluwensya ng angiotensin 2, pati na rin ang 3 at 4). Ang mga epekto na katangian ng Ang 1–7, kabilang ang vasodilation, natriuresis, nabawasan na paglaganap, at proteksyon sa puso, ay naisip na pinapamagitan sa pamamagitan ng mga natatanging receptor na hindi nagbubuklod sa Ang 2, tulad ng MAS receptor.

Dapat ding tandaan na ang kamakailang data ay nagpapahiwatig ng pagkakaroon ng mga high-affinity na mga receptor sa ibabaw na nagbubuklod sa parehong renin at prorenin. Ang mga ito ay matatagpuan sa mga tisyu ng utak, puso, inunan at bato (sa poendothelial makinis na kalamnan at mesangium). Ang mga epekto ng naturang mga receptor ay naglalayon sa lokal na pagtaas ng produksyon ng Ang2 at pag-trigger ng mga extracellular kinases, tulad ng MAP kinases, na kinabibilangan ng ERK1 at ERK2. Ang mga data na ito ay nagbibigay-liwanag sa Ang2-independent na mga mekanismo ng paglago ng cell na na-activate ng renin at prorenin.

Epekto sa iba pang mga pagtatago

Tulad ng nabanggit kanina, ang Ang2, sa pamamagitan ng mga receptor ng AT1, ay pinasisigla ang paggawa ng aldosteron ng zona glomerulosa ng adrenal glandula. Ang Aldosterone ay ang pinakamahalagang regulator ng balanse ng K+-Na+ at sa gayon ay gumaganap ng mahalagang papel sa kontrol ng dami ng likido. Pinapataas nito ang reabsorption ng sodium at tubig sa distal convoluted tubules at collecting ducts (pati na rin sa colon at salivary at sweat glands) at sa gayon ay nagiging sanhi ng paglabas ng potassium at hydrogen ions. Ang Angiotensin 2, kasama ang extracellular level ng potassium ions, ay ang pinaka makabuluhang regulators ng aldosterone, ngunit ang synthesis ng Ang2 ay maaari ding sanhi ng ACTH, norepinephrine, endothelin, serotonin, at inhibited ng ANP at NO. Mahalaga rin na tandaan na ang Ang 2 ay isang mahalagang kadahilanan sa trophism ng zona glomerulosa ng adrenal glands, na kung wala ang presensya nito ay maaaring atrophy.

Renin

– isang enzyme na na-synthesize ng juxtaglomerular cells ng renal afferent arterioles, na may MW na humigit-kumulang 40 kDa. Ang pagbuo ng Renin ay nangyayari lalo na masinsinan sa panahon ng ischemia ng bato. Ang lokasyon ng mga juxtaglomerular cells ay ginagawang partikular silang sensitibo sa mga pagbabago sa presyon ng dugo, pati na rin ang konsentrasyon ng Na + at K + ions sa likidong dumadaloy sa renal tubules. Dahil sa mga katangiang ito, ang anumang kumbinasyon ng mga salik na nagdudulot ng pagbaba sa dami ng likido (dehydration, pagbaba ng presyon ng dugo, pagkawala ng dugo, atbp.) o pagbaba sa konsentrasyon ng NaCl ay nagpapasigla sa pagpapalabas ng renin.

Kasabay nito, ang karamihan sa mga regulator ng renin synthesis ay kumikilos mga baroreceptor ng bato. Ang pagpapalabas ng renin ay naiimpluwensyahan ng estado ng central nervous system, pati na rin ang mga pagbabago sa posisyon ng katawan sa espasyo. Sa partikular, kapag lumilipat mula sa isang nakahiga na posisyon sa isang nakaupo o nakatayo na posisyon (clinostatic test), tumataas ang pagtatago ng renin. Ang reflex reaction na ito ay sanhi ng pagtaas ng tono ng nagkakasundo na bahagi ng autonomic nervous system, na nagpapadala ng mga impulses sa mga b-adrenergic receptor ng juxtaglomerular cells.

Ang pangunahing substrate na apektado ng renin ay angiotensinogen– isang protina na kasama sa fraction ng isang 2 -globulins at ginawa ng atay. Sa ilalim ng impluwensya ng glucocorticoids at estrogens, ang synthesis ng angiotensinogen ay tumataas nang malaki. Bilang resulta ng pagkilos ng renin, ang angiotensinogen ay na-convert sa decapeptide angiotensinako. Ang tambalang ito ay may napakahinang epekto at walang makabuluhang epekto sa mga antas ng presyon ng dugo.

Samantala angiotensinako sa ilalim ng impluwensya ng tinatawag na angiotensin converting enzyme (ACE) nagiging isang malakas na vasoconstrictor factor - angiotensinII. APF(dipeptide carboxypeptidase) ay isang integral na protina na pangunahing matatagpuan sa lamad ng mga endothelial cells, epithelium, mononuclear cells, nerve endings, mga cell ng reproductive organs, atbp. Ang natutunaw na anyo ng ACE ay naroroon sa halos lahat ng likido sa katawan.

Nakaugalian na makilala ang dalawang isoform ng ACE. Ang una sa kanila ay nakatanggap ng maginoo na pangalan na "somatic". Ang isoform na ito ay may MW na 170 kDa at may kasamang homologous na C at N na mga domain. Ang pangalawang anyo ng ACE ("reproductive") ay matatagpuan sa seminal fluid, may MW na humigit-kumulang 100 kDa at tumutugma sa C-domain ng unang isoform ng ACE. Ang bawat isa sa 2 ipinahiwatig na mga domain ay naglalaman ng mga residue ng amino acid na maaaring lumahok sa pagbuo ng isang bono sa zinc atom. Ang ganitong mga istruktura ng Zn 2+ ay tipikal para sa maraming metalloproteinases at ang mga pangunahing site ng pakikipag-ugnayan ng enzyme sa parehong substrate at ACE inhibitors.

Dapat pansinin na ang ACE ay hindi lamang humahantong sa pagbuo angiotensin II, ngunit sumisira din bradykinin – isang tambalang nagpapalawak ng mga daluyan ng dugo. Samakatuwid, ang pagtaas ng presyon ng dugo kapag nalantad sa ACE ay nauugnay sa parehong pagbuo ng angiotensin II at ang pagkasira ng bradykinin (Fig. 32).

Ang isang mahalagang papel para sa pagkilos ng ACE ay nilalaro ng ionic na komposisyon at, sa partikular, ang nilalaman ng mga chlorine ions. Kaya, sa mataas na konsentrasyon ng Cl, ang C domain ng ACE ay nag-hydrolyze ng parehong bradykinin at angiotensin I nang mas mabilis kaysa sa N domain. Sa mga extracellular na rehiyon, kung saan mataas ang konsentrasyon ng mga chloride anion, ang N-domain ay pangunahing responsable para sa conversion ng angiotensin-I. Gayunpaman, intracellularly, kung saan mababa ang konsentrasyon ng Cl, ang N-domain ay maaaring lumahok sa hydrolysis ng iba pang mga peptide substance.

Sa mga nagdaang taon, itinatag na ang ACE ay may mahalagang papel sa hematopoiesis, dahil sa ilalim ng impluwensya nito ang pagbuo ng hematopoietic peptide, inhibiting ang pagbuo ng hematopoietic cells sa bone marrow.

Ang papel ng ACE sa katawan ay ipinahayag sa mga daga na kulang sa ACE gene. Ang mga naturang hayop ay may mababang presyon ng dugo, iba't ibang mga vascular dysfunctions, may kapansanan na istraktura at paggana ng bato, at kawalan ng katabaan sa mga lalaki.

AngiotensinII

nagpapataas ng presyon ng dugo sa pamamagitan ng pagdudulot ng arteriolar constriction at ito ang pinakamakapangyarihang vasoactive agent na kilala. Bilang karagdagan, sa pamamagitan ng mekanismo ng feedback, pinipigilan nito ang pagbuo at pagpapakawala ng renin ng mga juxtaglomerular cells ng bato, na sa huli ay dapat na ibalik ang normal na antas ng presyon ng dugo. Nasa ilalim ng impluwensya angiotensinII ang produksyon ng pangunahing mineralocorticoid ay tumataas nang husto - aldosteron. Kahit na ang aksyon na ito ay direkta, angiotensin II ay hindi nakakaapekto sa produksyon ng cortisol. Ang pangunahing layunin ng aldosterone ay ang pagpapanatili ng Na + (sa pamamagitan ng pagpapahusay ng reabsorption nito sa renal tubules) at ang paglabas ng K + at H + (pangunahin sa pamamagitan ng mga bato). Ang mga reaksyong ito ay isinasagawa bilang mga sumusunod.

Aldosterone

tumagos mula sa extracellular fluid papunta sa cytoplasm ng cell at doon kumokonekta sa isang tiyak na receptor, pagkatapos kung saan ang nagresultang complex (aldosterone + receptor) ay tumagos sa nucleus. Pinasisigla din ng Aldosterone ang pagbubukas ng mga channel ng Na +, na nagpapahintulot sa mga Na + ions na makapasok sa cell sa pamamagitan ng apical membrane mula sa lumen ng tubule.

Ang pagtaas sa pagtatago ng K + sa ilalim ng impluwensya ng aldosterone ay dahil sa isang pagtaas sa pagkamatagusin ng apical membrane na may kaugnayan sa mga ions na ito, dahil sa kung saan ang K + ay pumapasok sa lumen ng tubule mula sa cell.

Ang pagpapanatili ng Na+ sa katawan, tulad ng angiotensin II, ay nakakatulong sa pagtaas ng presyon ng dugo.

AngiotensinII ay may kakayahang magbigkis sa mga tiyak na receptor ng glomerular cells ng adrenal gland. Ang nilalaman ng mga receptor na ito ay higit na nakasalalay sa konsentrasyon ng mga K + ions. Kaya, kung ang antas ng K + ay tumaas, kung gayon ang bilang ng mga receptor para sa angiotensin II sa mga glomerular na selula ay tataas. Kapag bumababa ang konsentrasyon ng mga K + ions, ang kabaligtaran na epekto ay sinusunod. Samakatuwid, ang mga K + ions ay may malaking papel sa pagkilos ng angiotensin II sa adrenal glands.

Kamakailan lamang ay itinatag na angiotensinII ay nakakapag-activate ng mga macrophage, sa gayon ay pinapataas ang pagsasama-sama ng platelet at pinabilis ang pamumuo ng dugo. Kasabay nito, ito ay inilabas activator inhibitor plasminogen-ako (IAP-1), na maaaring sinamahan ng depression ng fibrinolysis. A ngiotensinII ay isa sa mga kadahilanan na nag-aambag sa pag-unlad ng atherogenesis, pagsugpo ng apoptosis at pagtaas ng oxidative stress sa mga tisyu, at sa gayon ay pumukaw ng platelet aggregation at thrombus formation.

AngiotensinII ay magagawang mapahusay ang myocardial function, nakikilahok sa biosynthesis ng norepinephrine at iba pang mga physiologically active substance. Kasabay nito, maaari itong kumilos bilang isang kadahilanan ng paglago, na humahantong sa vascular at cardiac hypertrophy.

Sa ilang mga hayop at sa mga tao angiotensinII sa ilalim ng impluwensya ng isang enzyme aminopeptidases nagko-convert sa heptapeptide angiotensinIII. Sa mga tao, ang antas ng angiotensin II ay humigit-kumulang 4 na beses na mas mataas kaysa sa angiotensin III. Ang parehong mga compound na ito ay nakakaapekto sa presyon ng dugo at produksyon ng aldosteron at medyo mabilis na nasira ng mga enzyme angiotensinase.

Sa matinding sakit sa bato na sinamahan ng ischemia, dahil sa pagtaas ng pagbuo at pagtatago ng renin, ang patuloy na pagtaas ng presyon ng dugo ay sinusunod (renal hypertension). Ang paggamit ng ACE inhibitors sa mga kondisyong ito ay humahantong sa mabilis na normalisasyon ng presyon ng dugo.

Sa konklusyon, dapat itong bigyang-diin muli na ang angiotensin-renin-aldosterone system ay malapit na nauugnay sa pag-andar ng kallikrein-kinin system, dahil ang pagbuo ng angiotensin II at ang pagkasira ng bradykinin ay isinasagawa sa ilalim ng impluwensya ng parehong enzyme - ACE.