Автор - доктор на медицинските науки Елена Леонидовна даде писмо до автора
НАСЛЕДСТВЕНА МОТОРНО-СЕНЗОРНА НЕВРОПАТИЯ ТИП 1А (OMIM: )
Значителна заслуга за идентифицирането на този генетичен вариант принадлежи на Patel et al. през 1990 г., който локализира гена в областта на хромозома 17p11.2-12.
Тази форма представлява 50% до 70% от всички случаи на тип 1 NMSF в различни популации.
КЛИНИКА
Заболяването се проявява през 1-во или 2-ро десетилетие от живота. При 75% от пациентите първите признаци се откриват преди 10-годишна възраст, а при останалите 25% - преди 20-годишна възраст.
Първи в патологичния процес се включват флексорите на стъпалото, което клинично се проявява с тяхната хипотрофия и нарушение на походката под формата на стъпване. С напредване на заболяването се появяват деформации на стъпалата под формата на Friedreich, cavus или equinovarus, а пищялите придобиват вид на обърнати бутилки. Поражение дистални участъциръцете настъпва, като правило, след няколко месеца или години. Първите засегнати са междукостните мускули на ръцете и хипотенарните мускули. С напредването на заболяването ръката придобива вид на „лапа с нокти“ или „лапа на маймуна“. В областта на засегнатите мускули на ръцете и краката се откриват нарушения на повърхностната и дълбока чувствителност. В 56% от случаите пациентите имат чувствителна церебеларна атаксия и интенционен тремор на ръцете. Сухожилни рефлекси в начална фазазаболяванията намаляват и с напредването на болестите бързо избледняват.
Характерен симптом на тази форма на заболяването е осезаемо удебеляване на нервните стволове. Най-често този симптом може да се забележи в ухото и улнарни нерви. Засягането на проксималните мускули на ръцете и краката в процеса не е характерно и се наблюдава само при 10% от пациентите в напреднала възраст. Протичането на заболяването е бавно прогресиращо, без да се стигне до тежка инвалидност. Пациентите запазват способността за самообслужване и самостоятелно придвижване до края на живота си.
Понастоящем този вариант на наследствени моторно-сензорни невропатии включва болестите на Roussy-Levi и Dejerine-Sottas, които доскоро бяха класифицирани като независими нозологични форми.
Доказано е, че при пациенти с клинични проявленияТези заболявания имат сходни механизми на възникване с наследствената моторно-сензорна невропатия тип 1А. ЕЛЕКТРОНЕЙРОМИОГРАФИЯ Електроневромиографските признаци на увреждане на периферните нерви се появяват много преди появата на първите клинични симптоми. Доказано е, че наличието на тези признаци може да се забележи от двегодишна възраст, а при хомозиготи за мутация (с четири копия на гена PMP 22) и от една година. Основните електромиографски признаци са: 1) рязко намаляване на скоростта на импулсно провеждане по периферните нерви, което е средно 17-20 m / s и варира от 5 до 34 m / s; 2) намаляване на амплитудата на М-отговора; 3) удължаване на дисталната латентност и F-вълната; 4) липса или рязко намаляване на амплитудата на сензорния потенциал. МОРФОЛОГИЯ При биопсия на периферни нерви се определят специфични луковидни удебеления на миелиновата обвивка на периферните нерви, образувани от процесите на Schwann клетки и базалната мембрана, редуващи се с области на де- и ремиелинизация. ГЕНЕТИКА Типът на наследяване в повечето случаи е автозомно доминантен. Рядко се среща автозомно-рецесивен тип наследяване в комбинирани хетерозиготи за точкови мутации и делеции. ЕТИОЛОГИЯ Доказано е, че клиничните признаци на заболяването при по-голямата част от пациентите се дължат на "ефекта на дозата" на гена и се появяват в присъствието на три или четири копия на гена за периферния миелинов протеин (PMP22). Генът съдържа 4 екзона. Увеличаването на броя на генните копия (до три или четири) възниква в резултат на дублиране на региона на хромозома 17 p11.2-12 с размер 1,5 Mb, в резултат на неравномерно кръстосване на хомоложни хромозоми в мейозата. В резултат на неправилно сдвояване и рекомбинация в мейозата възникват две хромозоми с пренареждане: едната носи дублиране, което е просто тандемно повторение, а другата реципрочна делеция. Наличието на дупликация води до поява на тип 1А NMSN, а делецията предизвиква поява на невропатия с тенденция към парализа от компресия (cm). Много рядко точковите мутации в гена PMP22 водят до появата на NMSN тип 1A, което категорично доказва факта, че именно този ген е отговорен за появата на заболяването. 18% от случаите на заболяването са причинени от нови мутации, като 89% от тях са по бащина линия и само 11% са по майчина линия. Описани са няколко пациенти с клинични прояви на периферна невропатия в комбинация с умствена изостаналост, дисморфични черти на лицето и патология на зрението, при които делецията в областта на късото рамо на хромозома 17 е по-обширна и може да се определи с помощта на цитогенетични методи. ПАТОГЕНЕЗА Появата на заболяването в повечето случаи се дължи на свръхекспресия на периферния миелинов протеин (PMP22), който съставлява 2% до 5% от миелиновите протеини на периферните нерви. Този протеин принадлежи към суперсемейството на имуноглобулините и има четири хидрофобни трансмембранни домена и се състои от 160 аминокиселинни остатъка. Има два протеинови транскрипта, които се различават по структурата на 5' края. Единият от тях се експресира в Schwann клетки, другият във фибробласти. В периферните нерви протеинът е локализиран главно в компактния миелин. Биологичната роля на протеина не е напълно изяснена. Смята се, че основните му функции са регулирането на клетъчния растеж и диференциацията и миелинизацията на нервните влакна. Неговата ключова роля се приема в процесите на регулиране на клетъчната пролиферация, диференциация и апоптоза на Schwann клетки. С увеличаване на протеиновата експресия възниква аномалия в диференциацията на Schwann клетките и техния прекомерен растеж. Това води до образуване на удебеляване на миелиновата обвивка на периферните нерви на някои места и области на демиелинизация на други. Появата на признаци на заболяването при наличие на точкови мутации в гена PMP22 е свързана с нарушаване на процесите на разграждане на Schwann клетки и включването им в компактния миелин. Към днешна дата са идентифицирани още няколко протеини, подобни по структура и, вероятно, функции, обединени в семейството на протеини на епителни мембрани от типове 1, 2 и 3, експресирани в различни органи и тъкани. ПРЕДОТВРАТЯВАНЕ
Повечето наследствени сензомоторни невропатии са демиелинизиращи (напр. болест на Charcot-Marie-Tous тип 1). Начинът на унаследяване може да бъде автозомно-доминантен (най-често), Х-свързан доминантен, автозомно-рецесивен и Х-свързан рецесивен; спорадичните случаи са чести.
В детството или юношеството се появяват деформации на стъпалата (кухи стъпала с пръсти чук, което затруднява избора на обувки), падане на стъпалото и прогресивна атрофия на дисталните мускули на краката, а по-късно и на ръцете. Поради атрофия на мускулите на долната трета на бедрото и подбедрицата, краката придобиват формата на обърнати бутилки. Сухожилните рефлекси на краката се губят рано, на ръцете много по-късно. По-късно се появява и умерено намаляване на тактилната, вибрационната и проприоцептивната чувствителност.
Някои пациенти имат свързани симптоми: атрофия зрителни нерви, пигментна дегенерация на ретината, координационни нарушения, екстрапирамидни нарушения, симптоми на увреждане на кортикалните двигателни неврони, сколиоза, дизрафизъм, вегетативни нарушения. Синдромът на Рейно обикновено е наличен и удебелените нерви понякога са видими или осезаеми. В една трета от случаите се наблюдава кухо стъпало, което е характерно, но не патогномоничен симптом, което не е необичайно при здрави хора.
Повечето случаи са фамилни, въпреки че това не винаги е очевидно (има асимптоматични случаи, някои роднини смятат заболяването си за „артрит“ и т.н.). Като цяло заболяването прогресира бавно, но може да се прояви по различни начини: докато някои пациенти губят работоспособността си доста рано, други работят до пенсионна възраст.
Скоростта на разпространение на възбуждането по двигателните нерви е значително намалена, потенциалите за действие на сетивните нерви са намалени или липсват. Нервните биопсии често показват нервна хипертрофия с "подобни на лук" удебелявания на Schwann клетки в резултат на редуване на демиелинизация и ремиелинизация.
Лечението е симптоматично, терапията с упражнения е важна за предотвратяване на контрактури и улесняване на движенията. Повечето пациенти се нуждаят от ортопедични обувки, някои - фиксатори глезенни стави, понякога прибягват до хирургично лечениеконтрактури и парализа.
Други наследствени сензомоторни полиневропатии
Други форми на наследствени сензомоторни невропатии включват болест на Charcot-Marie-Tous тип 2, синдром на Dejerine-Sottes и болест на Refsum. Синдромът на Dejerine-Sotta се характеризира с ранно начало, тежко протичане, тежко удебеляване на нервите, атаксия, нистагъм, хиперкинеза, кифосколиоза и повишени нива на протеин в CSF.
При някои левкодистрофии се наблюдава хронична демиелинизираща полиневропатия с хипертрофия на нерва детство, комбинирано в този случай с атрофия на зрителните нерви, умствена изостаналостили деменция епилептични припадъции различни двигателни нарушения.
Сензомоторната невропатия е включена в клинична картинаред наследствени нарушенияметаболизъм.
Сред тях преобладават автозомно-рецесивните, но има Х-свързани рецесивни (болест на Фабри и адреномиелоневропатия). Тези заболявания са редки, но лечими, затова е важно да се диагностицират.
проф. Д. Нобел
Речта зависи от много механизми, които се формират през първите 20 години от живота и са тясно свързани с определени области на мозъчните полукълба. Патологични процесиили увреждане на областите на мозъка, отговорни за говора, причинява афазия, нарушение на говора. Във всяко полукълбо функциите, отговорни за речта, имат двигателна и сензорна подкрепа. Например, увреждането на премоторната област на кората, която е отговорна за движението, води до развитие на аферентна или еферентна моторна афазия.
Кортикална патология слухов анализаторводи до нарушение на сензорната реч. Моторната и сензорна афазия са транскортикални патологии. С други думи, смущения, които възникват по време на преминаването на сигнали през кората на главния мозък. Двигателните промени се причиняват от намаляване на активността на устната и писмената реч, сетивните промени се причиняват от разбирането на речта.
Моторна афазия на Broca
Моторната афазия на Broca има 3 вида нарушения:
- Разстройство на аферентната реч. Отнася се до леки форми. Пациентът говори свободно, без паузи. При прегледа се установяват дефекти при четене и неправилна артикулация.
- Еферентно нарушение на речта. Тежка форма, при която пациентът произнася несвързани фрази на дълги интервали или мълчи. Констатират се тежки нарушения на писмената реч. Пациентът може да има затруднения при четене.
- Сензомоторна афазия. Пълно нарушение на разбирането и произношението на устната и писмената реч.
Причините за моторна афазия са:
- емболия на горния клон на церебралната артерия;
- кръвоизлив;
- нараняване;
- възпаление;
- тумори;
- дегенеративни процеси (, Pica).
Моторната афазия се открива главно след инсулт. При лека формаПациентите имат умерени нарушения в способността за говорене и писане, но разбирането на казаното и написаното е минимално засегнато. Отклонения се откриват само при преглед с изпълнение на сложни команди.
В някои случаи пациентът губи речта си за кратко време, но в същото време разбира другите и може да разбере прочетения текст. По правило това състояние се заменя с обеднена реч. Пациентът произнася думи с усилие, като същевременно осъзнава дефектите в произношението.
Не може да изпълни произволни движенияезик и устни по команда, въпреки факта, че автоматичните движения в тях са запазени. При преглед се определя слабост на мускулите на долната дясна част на лицето, дясна ръкаи четки. При леки увреждания говорът се възстановява напълно или частично.
При тежки увреждания пациентът не може да говори или да разбира речта нормално. Когато се възстанови по време на лечението, пациентът отговаря само с формулирани фрази в отговор на всички зададени му въпроси. В други случаи речта изглежда бавна и произнесена с усилие. Обикновено произношението на фразите е граматически неправилно, без предлози или съюзи. Пациентът говори без интонация или плавност.
Моторни говорни нарушения при деца
Моторната афазия при деца се проявява чрез увреждане на говоримия и писмен език. Детето е напълно запазено слухов апарат, той разбира какво му се говори, но не може да отговори. Разбирането на речта на някой друг е ограничено до прости фрази и обикновени думи.
Не се възприемат по-сложни изречения, които не са свързани с живота на детето. При леко течениепатология, се запазва известен речник, с помощта на който детето се опитва да общува с другите. Тежък курспротича с пълно увреждане или липса на реч.
Очевидните признаци на двигателни нарушения на речта при дете включват:
- граматически неправилна реч (без окончания, предлози);
- изкривяване на думите;
- пренареждане на звуци;
- замяна на думи, които нямат еднакво значение, но са сходни по произношение;
- хаотично вмъкване на различни кратки думи по време на произношението на речта (емболофразия).
При емболофразия е трудно за детето да напише диктовка и невъзможно да напише есе. Лесно е да пренаписвате текст или да пишете прости, разбираеми фрази. Почти винаги с двигателни нарушения на речта има затруднения с четенето.
Детето може да слага букви в думи, но в същото време не разбира какво чете. Прогнозата на заболяването зависи от тежестта на увреждането на кората на главния мозък и от развитието на детето преди появата на патологията.
Лечение на моторна афазия
Преди да се предпише лечение на моторна афазия, се извършва обективна диагноза. Пациентът се преглежда от невропсихолози, логопеди и невропатолози. За да се определи причината за патологията, се предписват следните изследвания:
- MRA (магнитно-резонансна ангиография);
- доплерография;
- гръбначна пункция.
След като се диагностицира моторна афазия, се предписва лечение. На пациентите се предписват лекарства:
- средства за мозъчно кръвообращение(Кавинтон, Цинаризин, Актовегин, Винпоцетин);
- средства за намаляване на мускулния тонус (Mydocalm, Baclofen, магнезиеви препарати);
- антидепресанти;
- ноотропни средства за подобряване мозъчна дейност(Глиатилин, Пирацетам);
- тонизиращи лекарства (кофеин);
- антихолинестеразни лекарства за подобряване на предаването на възбуждане в нервната система (Галантамин).
ДА СЕ нелекарствени методилеченията включват:
- логопедични методи за корекция;
- физиотерапевтични процедури;
- психотерапия.
важно! Самокорекцията у дома може да доведе до необратимо увреждане на говора или заекване.
В крайни случаи се поставя въпросът за хирургична интервенция(екстраинтракраниална микроанастомоза) за подобряване на мозъчното кръвообращение.
Форми на сензорна афазия
Повечето често срещани причинипатологии са емболия на задната темпорална или средна церебрална артерия, енцефалит, мозъчна контузия, тумор. Различават се следните сензорни форми на афазия:
- Семантичен. Пациентите не разбират сложни фрази.
- Диригент. Трудно повтаряне на фрази след лекар или четене.
- Амнестичен. Пациентите трудно конструират и разпознават думи.
- Акустично-мнестичен. Пациентите не могат да образуват думи. Речта е оскъдна, състои се предимно от местоимения.
- Оптико-мнестичен. Болните могат да разпознават предмети, но трудно си спомнят имената им.
Основни прояви на патология:
- при запазване на зрението и слуха, пациентите не разбират устна и писмена реч;
- пациентите свободно произнасят думи и фрази неправилно (безсмислена бърза реч);
- нарушения на четенето и писането;
- емоционална активност, раздразнителност;
- зрително увреждане.
Често заболяването има прогресиращ ход. Продължително лечениевключва сесии с логопед, физиотерапия, масаж, физиотерапевтични процедури, психотерапия. Към комплекса терапевтични дейностивключват
Първо описание NMSN, известен в световната литература, е направен от френските невролози Шарко и Мари през 1886 г. в статията „Относно специфичната форма на прогресивно мускулна атрофия, често фамилна, започвайки със стъпалата и краката, а по-късно засягайки ръцете.“ В същото време заболяването е описано от Хауърд Тут в дисертацията му „Перонеален тип прогресивна мускулна атрофия“, който пръв прави правилното предположение за връзката на заболяването с дефекти в периферните нерви. В Русия невропатологът Сергей Николаевич Давиденков за първи път през 1934 г. описва вариант на неврална амиотрофия с повишена мускулна слабост по време на охлаждане.
Болест на Шарко-Мари-Тут ( CMT), или неврална амиотрофия на Шарко-Мари, известна също като наследствена моторно-сензорна невропатия (HMSN), - обширна групагенетично хетерогенни заболявания периферни нерви, характеризиращ се със симптоми на прогресивна полиневропатия с преобладаващо увреждане на мускулите на дисталните крайници. NMSI са не само най-често срещаните сред тях наследствени заболяванияпериферен нервна система, но и едно от най-честите наследствени заболявания при човека. Честотата на всички форми на NMSI варира от 10 до 40:100 000 в различните популации.
Клиничната и генетична хетерогенност на невралната амиотрофия на Charcot-Marie е в основата на търсенето на локуси, свързани с тези заболявания. Към днешна дата са картографирани повече от 40 локуса, отговорни за наследствените моторно-сензорни невропатии, и са идентифицирани повече от двадесет гена, мутации в които водят до развитието на клиничния фенотип на NMSN. Описани са всички видове унаследяване на NMCH: автозомно доминантно, автозомно рецесивно и Х-свързано. Автозомно-доминантното унаследяване е най-често срещаното.
Първичното увреждане на нервите води до вторична слабост и мускулна атрофия. Дебелите „бързи“ нервни влакна, покрити с миелинова обвивка („месни“ влакна), са най-засегнати - такива влакна инервират скелетни мускули. Дългите влакна са по-увредени, така че първо се нарушава инервацията на най-дисталните (отдалечени) мускули, които изпитват по-голям стрес. физическа дейност- това са мускулите на стъпалата и краката, в в по-малка степен- мускулите на ръцете и предмишниците. Увреждането на сетивните нерви води до нарушена болкова, тактилна и температурна чувствителност в стъпалата, краката и ръцете. Средно заболяването започва на възраст 10-20 години. Първите симптоми са слабост в краката, промени в походката (тъпчене, походка на петел или стъпало), прибиране на пищялите, а понякога се появява лека преходна болка в долната част на краката. Впоследствие прогресира мускулна слабост, настъпва атрофия на мускулите на краката, краката придобиват вид на „обърнати бутилки“, често се появява деформация на стъпалата (ходилата придобиват висок свод, след което се образува т.нар. „кухо“ стъпало ), мускулите на ръцете и предмишниците участват в процеса. При преглед от невропатолог се откриват намаляване или загуба на сухожилни рефлекси (ахилесови, карпорадиални, по-рядко коленни) и сензорни нарушения.
Всички моторно-сензорни невропатии в момента се оценяват чрез електроневромиография (ENMG) и морфологични характеристикиобикновено се разделят на три основни типа: 1) демиелинизиращ (NMCNI), характеризиращ се с намаляване на скоростта на провеждане на импулса (ISV) по медианния нерв, 2) аксонален вариант (NMSNII), характеризиращ се с нормален или леко намален ISV по медианния нерв , 3) междинен вариант (intermedia ) със SPI по протежение на медианния нерв от 25 до 45 m/s. Стойност на SPI, равна на 38 m/s, определена от моторния компонент среден нерв, се счита за условна граница между NMSNI (SPI<38м/с) и НМСНII (СПИ>38m/s). По този начин изследването на ENMG придобива специално значение за ДНК диагностиката, тъй като ни позволява да идентифицираме най-оптималния алгоритъм за генетично изследване за всяко семейство.
Възрастта на началото на заболяването, неговата тежест и прогресия зависят от вида на невропатията, но могат да варират значително дори в рамките на едно и също семейство. Най-честата форма на заболяването е NMSIA - от 50% до 70% от всички случаи на NMSI тип 1 в различни популации. В 10% от случаите се откриват Х-свързани форми на NMCH, сред които преобладава формата с доминантен тип на наследяване, NMCHIX, което представлява 90% от всички Х-свързани полиневропатии. Сред NMSII тип II най-честата доминантна форма е NMSIIIA - в 33% от всички случаи (табл. 1).
Наследствените моторно-сензорни невропатии с автозомно-рецесивен тип унаследяване са сравнително редки, но са клинично неразличими от NMSN с автозомно-доминантен тип унаследяване. NMCH 4D(Lom), 4C, 4H и 4J са някои от тези заболявания. Трябва да се отбележи, че честите мутации, характерни за ромите, са локализирани в гените NDRG1 и SH3TC2.
Центърът за молекулярна генетика LLC е разработил и търси най-често срещаните мутации от цигански произход, отговорни за развитието на NMCH 4D(Lom) (Arg148X) и 4C (Arg1109X). Също така Центърът за молекулярна генетика LLC разработи система за търсене на повтарящи се мутации в гените GDAP1 (Leu239Phe), SH3TC2 (Arg954X и Arg659Cys), FIG4 (Ile41Thr) и FGD4 (Met298Arg и Met298Thr), отговорни за автозомно-рецесивните типове на НМЧ.
Таблица 1. Гени, отговорни за развитието различни форми NMSN. (Гените са подчертани в синьо, анализът на които се извършва в Центъра за молекулярна генетика LLC)
|
Локус |
Вид заболяване |
Тип наследяване |
|
|---|---|---|---|
| PMP22 | 17p11 | ||
| MPZ (P0) | 1q22 |
BP (междинно) |
|
| LITAF | 16p13 | CMT 1C | ПО дяволите |
| EGR2 | 10q21 | ||
| NEFL | 8p21 | ||
| GJB1 | Xq13 | CMT 1X | HD-свързан |
| PRPS1 | Xq22.3 | CMT 5X | Свързан с XP |
| НОН2 | 1p36 | ||
| DNM2 | 19p12 | ||
| YARS | 1p34 | CMT-DIC | ПО дяволите |
| GDAP1 | 8q21 | ||
| HSPB1 | 7q11 | ||
| KIF1B | 1p36 | CMT 2A1 | ПО дяволите |
| LMNA климатик | 1q21 | CMT 2A1 | AR |
| ГАРС | 7p15 | CMT 2D | ПО дяволите |
| HSPB8 | 12q24 | CMT 2л | ПО дяволите |
| IGHMBP2 | 11q13.3 | CMT 2S | AR |
| MTMR2 | 11q23 | CMT 4B | AR |
| SBF2 | 11p15 | CMT 4B2 | AR |
| SH3TC2 (KIAA1985) |
5q32 | CMT 4C | AR |
| NDRG1 | 8q24 | CMT 4D (Лом) | AR |
| Периаксин | 19q13 | CMT 4F | AR |
| FGD4 | 12q12 | CMT4H | AR |
| ФИГ.4 | 6q21 | CMT4J | AR |
Центърът за молекулярна генетика LLC е разработил и извършва диагностика на NMSI I, II и междинни типове с автозомно доминантно (AD), автозомно рецесивно (AR) и Х-свързано унаследяване.
Разработено от нас. Комплектът е предназначен за използване в лаборатории за молекулярно-генетична диагностика.
При провеждане на пренатална (пренатална) ДНК диагностика във връзка с специфично заболяване, има смисъл да се използва съществуващ фетален материал за диагностициране на общи анеуплоидии (синдроми на Даун, Едуардс, Шерешевски-Търнър и др.), параграф 54.1. Уместност това учениепоради високата обща честота на анеуплоидията - около 1 на 300 новородени и липсата на необходимост от повторно вземане на проби от фетален материал.