Клинична картина и лечение на миелодиспластичен синдром. Рефрактерна анемия Какво представляват бластите в костния мозък

МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕНСИНДРОМ:

механизми на развитие, симптоми, лечение

Какво е MDS?

Миелодиспластичният синдром (MDS) е група от заболявания, които засягат основно костния мозък и възникват, когато костният мозък не произвежда достатъчно здрави кръвни клетки.

Миелодиспластичният синдром засяга предимно по-възрастните хора (повечето пациенти са на възраст между 60 и 85 години), но от тях могат да се разболеят и по-млади хора (над 30 години).По вид MDS се различава в първичен (идиопатичен) - 80-90% от случаите, вторичен (поради предишна химиотерапия и други фактори) - 10-20%. Спорадични, фамилни - рядко, но в този случай е необходимо да се изключи анемията на Fanconi или други варианти на фенотипа с мутаторни гени. 5-годишната преживяемост при MDS не надвишава 60%.

С малки изключения, причините за МДС са неизвестни. Вроден MDS е описан при някои хора. Ако такива външен факторне може да се определи, заболяването се нарича „първичен МДС“.

Като рискови фактори за първичен MDS се считат контактът с токсини (бензин, органични разтворители, пестициди), йонизираща радиация, тютюнопушене, вродени и наследствени заболявания (анемия на Fanconi, тежка вродена неутропения, синдром на Shwachman-Diamond, анемия Diamond-Blackfan) и старост. Вторичен MDS може да се развие след предишна химиотерапия рак(Ходжкинов лимфом, рак на гърдата и др.) или след трансплантация на кръвни клетки в резултат на мутагенните ефекти на редица лекарства(мехлоретамин, прокарбазин, хлорамбуцил и др.).

Няма убедителни доказателства, че MDS може да бъде причинен от вируси, така че MDS не може да се предава на други. Тъй като членовете на семейството не са изложени на повишен риск, не е необходимо да се подлагат на допълнителни изследвания.

MDS се развива в резултат на нарушение на нормалното функциониране на костния мозък.

Основната функция на костния мозък е да произвежда кръвни клетки, които включват червени кръвни клетки, тромбоцити и бели кръвни клетки. Всяка от тези клетки, след като напусне костния мозък, изпълнява важни животоспасяващи функции. От тях зависи снабдяването на тъканите и органите с кислород (червените кръвни клетки), спирането на кървенето (тромбоцитите) и защитата от инфекции (левкоцитите). Здравият костен мозък съдържа незрели кръвни клетки, наречени стволови клетки или прогениторни клетки, които при необходимост се превръщат в зрели червени кръвни клетки, бели кръвни клетки и тромбоцити, за да изпълняват своите функции.

При MDS тези стволови клетки може да не достигнат зрялост и/или да имат съкратен жизнен цикъл, умирайки в костния мозък, преди да бъдат освободени в кръвта, което води до намаляване на броя на зрелите циркулиращи кръвни клетки (така наречената цитопения) и съответно намаляване на тяхната функция. В допълнение, зрелите кръвни клетки, циркулиращи в периферната кръв, може да не функционират правилно поради така наречената дисплазия - аномалии във формата или морфологията на кръвните клетки, открити в костния мозък и/или периферната кръв.

Неспособността на костния мозък да произвежда здрави зрели клетки настъпва постепенно и пациентите могат да страдат от дългосрочни последици от заболяването, като анемия, кървене и намалена устойчивост към инфекции. В допълнение, до 30% от пациентите с MDS могат да развият остра миелоидна левкемия (AML).

Клинични прояви на MDS

Много пациенти в ранните стадии на заболяването не изпитват никакви симптоми, защото... В кръвта има достатъчно зрели клетки. Един от най характерни симптомив началото на заболяването има анемия ( намалено количествоеритроцити, хемоглобин и хематокрит).

Пациентите, страдащи от анемия, обикновено изпитват постоянно чувство на умора, слабост, намалена работоспособност и неспособност за концентрация. Жените понасят анемията по-добре от мъжете. С нарастването на анемията се появяват ускорен сърдечен ритъм, затруднено дишане, сънливост и замаяност. Може да се развие припадък. Анемията е особено трудна за пациенти в напреднала възраст и хора със сърдечни и белодробни заболявания: те могат да развият стенокардия (болка в областта на сърцето), инфаркт на миокарда, да увеличат задуха, да намалят толерантността към физическо натоварване и да развият нарушения на сърдечния ритъм.

При увреждане на съдовете на долните крайници се засилват проявите на така наречената интермитентна клаудикация (поява на болка в краката при ходене на кратки разстояния). Поради това промените в кръвните тестове често се научават по време на преглед за терапевтична патология..

Често пациентите се лекуват от анемия под наблюдението на терапевт, който използва за тази цел добавки с желязо, витамин B12 и фолиева киселина, но не постига успех, т.е. анемията е „рефрактерна” (резистентна) към тези стандартно използвани лекарства, което може да е повод за консултация с хематолог.

Анемията може да бъде придружена от намаляване на броя на неутрофилите (неутропения) и тромбоцитите (тромбоцитопения). Ниският брой левкоцити в кръвта (нормата е от 4000 до 10 000 левкоцити в 1 микролитър кръв) намалява устойчивостта на организма, предимно към бактериална инфекция. Пациентите често страдат от повтарящи се кожни инфекции, инфекции на ушите, носа и гърлото, бронхопулмонални инфекции (бронхит, пневмония) и инфекции пикочните пътища, устната кухина (стоматит) и зъбите, придружени от повишаване на температурата.

При тромбоцитопения (нормални кръвни нива от 130 000 до 450 000 тромбоцити в 1 микролитър кръв) пациентите изпитват повишено кървене със склонност към синини и кървене дори в резултат на леки удари и одрасквания. Дори малките порязвания може да отнемат повече време от обикновено, за да спрат кървенето. Тежка тромбоцитопения, която се наблюдава в редки случаи, възниква, когато броят на тромбоцитите намалее под нивото от 20 000 в 1 μl или 20x10 9 / l и е придружено от кървене.

Синините могат да бъдат значителни, някои колкото дланта на ръката ви. Кървенето от носа е често срещано и пациентите се оплакват от кървене на венците, например по време на стоматологични процедури, а жените могат да получат по-обилно менструално кървене.

Препоръчва се пациент с MDS да се консултира с хематолог, преди да потърси стоматологична помощ, предвид риска от кървене и инфекция. Освен това, според показанията, могат да се предписват лекарства (профилактични антибиотици и др.).

Диагностика на MDS

1. Първата стъпка при диагностицирането на MDS е клиничен анализкръв чрез вземане на кръвна проба от вена. Кръвната проба определя броя на кръвните клетки (еритроцити, левкоцити и техните подтипове, както и тромбоцити), формата и размера на еритроцитите и левкоцитите.

2. За да се изключат най-често срещаните анемии, се прави кръвен серум за определяне на нивото на желязо и феритин (оценка на запасите от желязо в организма), витамин B 12 и фолиева киселина, еритропоетин (протеин, който се произвежда в бъбреците в отговор на ниско нивосъдържанието на кислород в телесните тъкани, стимулира образуването на червени кръвни клетки в костния мозък).

3. Ако причината за увреждане на костния мозък се счита за вероятна, е показано изследване на костен мозък. Изследването на костен мозък включва изследване на аспират от костен мозък (анализ на миелограма, цитологично изследване), получена чрез вземане на проба от течен костен мозък и биопсия на костен мозък с трепан (проба от костния компонент на костния мозък).

По време на изследването на костния мозък се определя следното:

1) процент на бласти и клетки с признаци на дисплазия;

3) хромозомни аномалии, като липсващи или допълнителни хромозоми в клетките на костния мозък. Всички аномалии се описват в хематологичния доклад, а хромозомните аномалии (липса или делеция на хромозоми и наличието на променени или допълнителни хромозоми или части от хромозоми) са включени в цитогенетичния доклад. Впоследствие се извършват повторни изследвания на костен мозък при пациенти с MDS, за да се определи клиничният статус на MDS във времето (ремисия, стабилизация, прогресия) и да се оцени ефектът от терапията.

Определяне на тежестта на MDS при хора.

Въз основа на получената информация се установява не само диагнозата MDS, но също така се определя подвидът на заболяването и прогнозата за хода на заболяването. конкретен пациент. За тази цел са разработени различни класификационни системи. Според последната предложена класификация, известна като класификация на Световната здравна организация (СЗО), има шест различни подтипа MDS, чието разделяне се основава на анализ на големи международни бази данни и по-добро разбиране на болестните процеси.

В миналото френско-американо-британската класификационна система (FAB класификация) беше широко използвана. Някои хематолози продължават да използват тази система и днес.

FAB класификация е разработена в началото на 80-те години на миналия век от група лекари от Франция, Съединените американски щати и Великобритания, специализирали в диагностиката на МДС. Основният критерий в тази класификация е процентът на бластните клетки в костния мозък, като процентът на тези клетки под 2% се счита за нормален за здрав костен мозък. Според класификацията на FAB се разграничават следните пет подтипа MDS:

· рефрактерна анемия (RA);

· рефрактерна анемия с пръстеновидни сидеробласти (RACS);

· рефрактерна анемия с излишък на бласти (RAEB);

· рефрактерна анемия с излишък на бласти в трансформация (RAEB-T);

· хронична миеломоноцитна левкемия (CMML).

Класификационната система на СЗО за МДС при възрастни запазва някои елементи от класификационната система FAB и разширява категориите подтипове на МДС. Основните характеристики на шестте подтипа MDS, разграничени от класификационната система на СЗО, са подчертани в таблицата по-долу.

Забележителни промени в класификационната система на СЗО, в сравнение с класификационната система FAB, са следните:

· разделяне на подтипа RAEB на два подтипа;

· изключване на CMML като независим подтип;

· включване на MDS с хромозомна аномалия „синдром 5“р -" като отделен подтип;

· изключване на подтипа рефрактерна анемия с излишък на бласти в трансформация (RAEB-T), който понастоящем се счита за включване в AML;

· въвеждане на категорията “MDS некласифициран”.

Рефрактерна анемия (RA). Пациентите от тази категория страдат от анемия, която не реагира на лечение с добавки с желязо или витамини, т.е. тя е рефрактерна на такова лечение. Анемията може да бъде придружена от тромбоцитопения и лека до умерена неутропения.

Рефрактерна анемия с пръстеновидни сидеробласти (RACS).При пациенти с този тип анемия се наблюдава дисплазия само в еритроидната серия. Сидеробластите са еритроидни клетки, съдържащи железни гранули; сидеробластите на пръстена са абнормни. Рефрактерната анемия със или без пръстеновидни сидеробласти (RAS) се счита за най-доброкачествения подтип в класификационната система на СЗО.

Рефрактерна цитопения с мултилинейна дисплазия (RCMD). Тази категория включва пациенти, които имат рефрактерна цитопения (постоянно нисък брой на някои видове кръвни клетки, като рефрактерна неутропения или рефрактерна тромбоцитопения) и имат минимална дисплазия в поне два вида кръвни клетки, както и брой на бластните клетки от 5% и по-малко или броят на пръстеновидните сидеробласти е по-малък от 15%. Ако броят на пръстеновидните сидеробласти при пациент с RCMD надвишава 15%, се поставя диагноза RCMD-CS.

Класификация на МДС на СЗО
MDS подтип	Характеристика
RA	Минимална дисплазия в един вид кръвни клетки (червени кръвни клетки или червени кръвни клетки) и< 5% бластов в костном мозге
RAX	Дисплазия само на еритроидна линия и > 15% пръстеновидни сидеробласти
RCMD	Дисплазия (>10%) в два или три вида кръвни клетки,< 5% бластов и < 15% кольцевых сидеробластов в костном мозге (количество кольцевых сидеробластов >15% се нарича RCMD-KS)
RAEB
RAEB 1	Броят на бластите в костния мозък е от 5% до 9%
RAEB 2	Броят на бластите в костния мозък е от 10% до 19%
MDS/MPZ	Дисплазия при наличие на характеристики, обикновено свързани с миелопролиферативно разстройство; включва HMML
Синдром 5р-	Пациенти, които нямат хромозомни аномалии, с изключение на делеция в дългото рамо на хромозома 5
MDS некласифицируем	Включва пациенти с цитопения в един тип кръвни клетки, различни от анемия (т.е. неутропения или тромбопения) и всякакви необичайни характеристики (напр. фиброза на костен мозък)

Рефрактерна анемия с излишък на бласти (RAEB). Тази категория е разделена на две подкатегории, които се различават по броя на бластите в костния мозък. При пациентите с RAEB-1 броят на бластите варира от 5% до 9%, а при пациентите с RAEB-2 – от 10% до 19%.

Миелодиспластичен синдром/миелопролиферативно заболяване (MDS/MPD). Пациентите с MDS/MPD включват тези с хронична миеломоноцитна левкемия (CMML), която е отделна категория в класификационната система FAB.

5 р- (5 рминус) синдром. Синдром 5q -, понастоящем класифициран като отделен подтип на MDS, е описан за първи път преди повече от 30 години. Името на този синдром се свързва с хромозома номер 5, а именно хромозомна аномалия (делеция) в дългата ръка (р ) хромозома 5. Делеция в рамките на дългото рамо на хромозоматан o 5 е единствената хромозомна аномалия при пациенти с MDS, диагностицирани със синдром 5 q -".

Синдромът обикновено се среща при жени на средна възраст, обикновено на възраст 65 години, и е придружен от лека до умерена анемия, нисък брой бели кръвни клетки (левкопения) и често нормален или повишен брой тромбоцити. Синдром 5р - характеризира се с благоприятна прогноза, продължителност на живота повече от пет години от момента на поставяне на диагнозата (критерий, приет в медицината за оценка на тежестта на заболяването).

Некласифицируем MDS. Тази категория включва пациенти с цитопения в един тип кръвни клетки (напр. тромбопения или неутропения) и всякакви необичайни характеристики (напр. фиброза на костен мозък), което представлява не повече от 1% до 2% от всички случаи на MDS.

Друга система, използвана за характеризиране на активността на МДС и прогноза за пациента, е Международна прогностична точкова система ( IPSS).

Международната прогностична точкова система се използва за оценка на тежестта на MDS ( IPSS ), заболяването се оценява въз основа на опасността, която представлява за пациента, тоест времето на вероятно прогресиране на заболяването или трансформирането му в AML. Прогностичният резултат се определя въз основа на процента бласти, присъстващи в костния мозък, резултатите от цитогенетично изследване, както и броя на кръвните клетки и други резултати от кръвни изследвания.

Прогностичният резултат се определя чрез добавяне на индивидуални резултати въз основа на процента бласти, цитогенетични изследвания и кръвни тестове и се използва за оценка на изхода от заболяването при пациент с MDS. Прогностичният резултат показва към коя рискова група принадлежи пациентът.

Определяне на прогностичен резултат Прогностичен резултат: сумата от индивидуалните резултати за бласти, резултати от цитогенетични изследвания и резултати от кръвни изследвания
Процент на взрив в костния мозък	Точка
5% или по-малко
5-10%
11-20%
21-30% *	2 , 0
Цитогенетични резултати проучване**
добре
междинен
лошо
Ниво на цитопении въз основа на резултатите от кръвните изследвания***
0 или 1 цитопения
2 или 3 цитопении
* Пациенти, чийто костен мозък съдържа повече от 20% бласти, са диагностицирани с остра миелоидна левкемия (AML). ** Прогностично добри резултати означават нормален набор от 23 двойки хромозоми или набор, при който има само частична загуба на дългото рамо на хромозоматан o 5. Междинните резултати включват всички резултати, които не попадат в определението „добри” или „лоши”. Лошите прогностични резултати включват загуба на една от двете хромозомин o 7 (монозомия 7), добавяне на трета хромозоман o 8 (тризомия 8) или три или повече аномалии. *** Нивото на цитопенията въз основа на резултатите от кръвен тест се определя, както следва: неутрофили< 1,800 на 1 микролитр крови; гематокрит < 36% эритроцитов в общем объеме крови в организме; тромбоциты < 100,000 на 1 микролитр крови.

Лечение на MDS

Целите на лечението са възстановяване на параметрите на периферната кръв, намаляване на клиничните прояви на MDS, намаляване на зависимостта от трансфузии на кръвни съставки, забавяне на трансформацията в AML, увеличаване на продължителността на живота и подобряване на качеството на живот на пациентите.

Методите за лечение на пациенти с MDS зависят от вида на заболяването, прогностичните фактори, възрастта на пациента, както и съпътстващата патология и могат да бъдат разделени на потенциално лечебни терапевтични методии поддържаща грижа.

Поддържаща и симптоматична терапия

Основата на лечението на MDS е поддържаща терапия, която включва използването на растежни фактори, лечение на интеркурентни инфекции и заместителна терапия с кръвни съставки.

Един аспект на поддържащата терапия за пациенти с MDS е използването на хематопоетични растежни фактори, които действат върху костния мозък, за да подобрят производството на една или повече хематопоетични линии. През последните години се появиха няколко човешки рекомбинантни растежни фактора, включително еритропоетини (ЕРО: епоетини α и β, дарбепоетин), гарнулоцитни и гранулоцитно-макрофагални колонии-стимулиращи фактори (G-CSF и GM-CSF: филграстим, молграмостим), тромбопоетинов рецептор агонисти (ромиплостим, елтромбопаг), които стимулират съответно производството на червени кръвни клетки, гранулоцити и тромбоцити. Само 20-30% от пациентите с MDS отговарят на лечението с растежен фактор, което намалява нуждата от заместителна терапия. Прогностични фактори за отговор на терапията са първоначалното ниво на EPO, тежестта на трансфузионните нужди, продължителността на заболяването, типът на заболяването според класификацията F.A.B. или СЗО, оризовата група на скалата IPSS.

Въпреки факта, че цената на терапията с хемопоетичен растежен фактор е 3-4 пъти по-висока от цената на трансфузионната терапия, първото остава предпочитаният вид лечение. Успешното лечение с хемопоетични растежни фактори може да избегне или, в някои случаи, да намали необходимостта от многократни трансфузии на кръвни съставки и съпътстващия риск от претоварване с желязо.

Основата на поддържащата терапия при пациенти с MDS е заместителна терапия с кръвни съставки. При пациенти с нисък риск от развитие на AML, анемията може да бъде основният клинично значим проблем. Заместителната терапия облекчава симптомите на анемия и следователно е важен вариант за лечение. Честотата на трансфузиите зависи от състоянието на пациента, тежестта на анемията, както и от съпътстващата патология. Някои пациенти може да се нуждаят от преливане на червени кръвни клетки на всеки една до две седмици, докато други може да се нуждаят само от едно преливане на всеки шест до 12 седмици. Резултатът от заместителната терапия е повишаване на нивата на хемоглобина, което, както показват проучванията, има положителна корелация с качеството на живот. Преливане на тромбоцити се извършва рядко и само в случаите, когато броят на тромбоцитите е изключително нисък и/или има животозастрашаващо кървене. Въпреки това, ползите от трансфузионната терапия трябва да се претеглят спрямо риска от инфекциозни усложнения, имунологични странични ефекти и претоварване с желязо.

Натрупване в тялото излишно желязое сериозен клиничен проблем, който, ако не се обърне внимание, може да доведе до увреждане на органи. Повтарящите се трансфузии на червени кръвни клетки, съдържащи желязо като част от хемоглобина, водят до отлагане на излишно желязо в клетките на ретикулоендотелната система, предимно в черния дроб, далака и жлезите вътрешна секрецияи сърцето, както и в малки количества в мозъчната тъкан или скелетни мускули. Следователно основните усложнения на претоварването с желязо са сърцето, черния дроб и ендокринни нарушения. За да се предотврати претоварването с желязо в организма, се използва лабораторен мониторинг на железните резерви (серумен феритин), както и лекарства, които хелатират или свързват желязото и насърчават отстраняването му от тялото.

Понастоящем има две налични лекарства за борба с претоварването с желязо при пациенти, зависими от трансфузия: дефероксамин и деферазирокс.

Лекарството дефероксамин (Desferal) забавя токсичен ефектнатрупване на излишно желязо в организма. Прилага се в допълнение към кръвопреливането и се прилага чрез инжекция, обикновено 3-7 пъти седмично. Някои пациенти получават подкожни инжекции от лекарството 2 пъти на ден. Лекарството deferasirox (Exjade), хелатор, се приема през устата. Лечението с тези лекарства трябва да започне при пациенти, които са получили 20-30 единици донорски червени кръвни клетки, които ще бъдат подложени на хронична трансфузионна терапия, и при пациенти със серумни нива на феритин, постоянно надвишаващи 1000 mcg/L.

Потенциално лечебни терапии

За контролиране на симптомите на заболяването или лечение на MDS при млади пациенти с MDS висок рискИзползва се интензивна химиотерапия, за да се унищожи максимално клонингът на патологичните клетки и да се постигне дългосрочна ремисия.

Пациенти на възраст под 55 години с висок или среден риск 2 MDS IPSS За тези, които нямат достъп до трансплантация на стволови клетки, може да е подходяща химиотерапия, подобна на тази, използвана за лечение на AML. Този метод на лечение има значителни странични ефекти, като косопад, поява на орален стоматит, гадене, повръщане, поява редки изпражнения. В допълнение към тези странични ефекти, химиотерапията има неблагоприятен ефект върху здравите клетки, както и клетките, които са претърпели диспластични ефекти, което налага продължителен престой в хематологичното отделение. По това време на пациента се извършва трансфузия на червени кръвни клетки и тромбоцити и се предписват антибактериални лекарства за борба с инфекцията. Ако индукционната химиотерапия осигурява адекватен контрол на анормалните клетки (състояние на ремисия), тогава възстановяването на нормалните кръвни клетки трябва да започне в рамките на няколко седмици. За съжаление шансът за контролиране на MDS с индукционна химиотерапия е около 30%. Дори в случаите успешно лечениеболестта може да се върне - рецидивира.

1. Единственият известен методЛечение, което може да излекува MDS, е алогенна (донорна) трансплантация на хематопоетични стволови клетки. Трябва да се има предвид, че това е сложна процедура, свързана с риск от ранни и късни усложнения. Резултатът от лечението зависи от степента на съвместимост ( HLA -съвместимост) на донора и пациента (реципиента), както и наличието на подходящи донорски клетки (наличие на съвместими кръвни братя и/или сестри, наличие на донорска банка). Така че има строги показанияи противопоказания за този вид лечение: подходящ е за случаи, когато пациентите могат да се подложат на трансплантация на стволови клетки и имат подходящ донор. Наскоро предложените техники за трансплантация с режими на кондициониране с намален интензитет са имали известен успех при пациенти с MDS над 55-годишна възраст. Изследванията в тази област продължават.

2. Участието на имунните механизми в развитието на патологията на костния мозък при MDS доведе до разработването на методи за лечение с използване на имуносупресори. От тази група лекарства при лечението на MDS се използват антитимоцитен глобулин (ATG) и антилимфоцитен глобулин (ALG) и циклоспорин А. Лечението с ALG/ATG е по-ефективно при млади пациенти с наличие на антиген HLA-DR 15, които са получили преливане на червени кръвни клетки за кратък период от време. Това лечение постига независимост от трансфузия на червени кръвни клетки при 33% от пациентите; 56% от пациентите с тежка тромбоцитопения са имали значително повишаване на нивата на тромбоцитите, а 44% от пациентите с неутропения са имали повишаване на нивата на неутрофилите с повече от 1x10 9 /L. Циклоспорин А е най-ефективен при пациенти с по-малко от 5% бластни клетки в костния мозък, нормален кариотип, хипоцелуларен костен мозък и натрупвания на лимфоидни клетки в пробата от биопсия с трефин.

3. Проучването на механизмите на развитие на MDS, предприето през последните години, показа, че тази патология се характеризира с хиперметилиране на промоторната област на някои туморни супресорни гени, което води до "мълчание" на тези гени и пролиферация на туморни клетки и трансформация в AML. Въз основа на тези знания са разработени така наречените хипометилиращи агенти, които насърчават хипометилирането на ДНК чрез индуциране на експресията на преди това „изключени“ гени.

През май 2004 г. Американската администрация по храните и лекарствата (Администрация по храните и лекарствата, FDA ) одобри употребата на инжекционното лекарство азацитидин (Vydaza) за лечение на всички видове MDS. В Руската федерация лекарството е одобрено за употреба през 2010 г. за лечение на MDS, AML и CMML. Резултатите от проучването показват, че азацитидинът значително удължава живота при пациенти с междинен и високорисков миелодиспластичен синдром (MDS), както и с остра миелоидна левкемия 20-30% бласти (класифицирани преди като високорискови MDS), за които стволови клетъчна трансплантация/интензивна химиотерапия не е показана.

Според руските протоколи, пациенти с междинен-2/висок риск MDS и AML, които не са подходящи за интензивна химиотерапия, се лекуват с ниски дози цитарабин и/или с поддържаща терапия. Това лечение облекчава симптомите на заболяването и подобрява качеството на живот на пациентите, но няма други съществени предимства в сравнение с естествения ход на заболяването. В същото време продължителността на живота на пациентите с високорисков MDS, получаващи азацитидин, се увеличава 3 пъти в сравнение с настоящото лечение. В същото време разликите между групата на азацитидин и групите на поддържаща терапия и ниски дози цитарабин са статистически значими (p = 0,045), независимо от възрастта или кариотипа (анализ на данните от проучването III фаза AZA -001)

Азацитидинът увеличава 4 пъти броя на пациентите с MDS, които не се нуждаят от кръвопреливания. В допълнение, азацитидин е показан като временна терапия при пациенти, очакващи донор за трансплантация (насоки за терапия на MDS, NCCN, 2010).

Нежеланите реакции от степен 3-4, възникващи по време на лечение с азацитидин, включват хематологични (71,4%), включително тромбоцитопения (85%), неутропения (91%) и анемия (57%). Фебрилна неутропения се наблюдава при 8,0% от пациентите, изключително рядко (<2%) регистрировались нейтропенический сепсис, пневмония, тромбоцитопения и геморрагические нежелательные явления.

Азацитидин се прилага подкожно 75 mg/m2 1 път на ден в продължение на 7 дни на всеки 21 дни (цикъл), най-малко 6 цикъла. Има благоприятен профил на безопасност и може да се използва амбулаторно.

През май 2006 г. комисията FDA одобри употребата на друго хипометилиращо лекарство, децитабин (Dacogen), за лечение на всички подвидове MDS. Лекарството е одобрено за употреба при лечение на MDS в Руската федерация през 2006 г.

В отворено рандомизирано проучване III фази при 170 пациенти, сравняващи децитабин с поддържаща терапия, степента на ремисия е 17%, като хематологичното подобрение се наблюдава при допълнителни 13% от пациентите. Децитабин намалява риска от трансформация в левкемия и при пациенти, които постигат отговор, увеличава преживяемостта. Шансовете за трансформация в остра миелоидна левкемия или смърт са били 1,68 пъти по-високи в поддържащата група в сравнение с групата на децитабин.

По време на терапията с децитабин най-честите нежелани реакции са: неутропения -90%, тромбоцитопения -89%, анемия -82%, треска -53%, гадене -42%.

Децитабин се прилага интравенозно (15 mg/m2 чрез 3-часова IV инфузия на всеки 8 часа в продължение на 3 последователни дни на всеки 6 седмици в продължение на 10 цикъла).

Терапията с азацитидин и децитабин трябва да се наблюдава от хематолог с опит в лечението на пациенти с MDS и AML.

4. През декември 2005г FDA Съединените щати одобриха употребата на имуномодулаторното лекарство леналидомид за лечение на пациенти с нисък или междинен -1 риск с MDS, включителнодел (5 q ). Лекарството се прилага перорално в капсули и има имуномодулиращ, антиангиогенен и противотуморен ефект. В същото време той не притежава невротоксичността, характерна за други лекарства от тази химична група. Процентът на ремисия по време на лечението с леналидомид е 83% при пациенти с клонова интерстициална делеция на хромозома 5р 31.1, докато при пациенти с нормален кариотип процентът на постигане на ремисия е 57%, а при пациенти с други аномалии на кариотипа - 12%. В проучването II фаза, включваща 146 пациенти с МДС с нисък или среден 1 рискдел (5 q 31), изискващи постоянна трансфузионна терапия, 64% от пациентите вече не са се нуждаели от трансфузии. Степента на постигане на независимост от трансфузия е по-висока сред пациентите с изолирандел (5 q ) (69%), отколкото при други пациенти (49%; P = 0,003).

През февруари 2012 г. досие за леналидомид беше прието от Европейската агенция по лекарствата за регистрация на това показание - „за лечение на пациенти с нисък/среден риск MDS, вариант на трансфузионно-зависима анемия сдел (5 q ) с/без други цитогенетични аномалии."

В обобщение, миелодиспластичният синдром (MDS) е хетерогенна група от заболявания на костния мозък, характеризиращи се с неефективна хематопоеза и различна степен на риск от трансформация в остра левкемия. Диагностицирането на MDS може да бъде трудно, тъй като споделя черти с други хематологични заболявания, включително AML, апластична анемия и наследствена сидеробластна анемия. Изследванията, насочени към разкриване на болестните механизми, които водят до MDS, ни помагат да разберем по-добре MDS. Също толкова важно е, че по-доброто разбиране на механизмите на заболяването води до разработването на нови лекарства за лечение на различни подвидове MDS при пациенти, принадлежащи към различни рискови групи.

Едва наскоро лечението на MDS се разшири отвъд поддържащите грижи за облекчаване на симптомите. Единственото потенциално лечебно лечение на MDS е алогенна трансплантация на хематопоетични клетки, което обаче не е възможно във всички случаи.

През последните години, въз основа на изследването на патогенезата на тази патология, са разработени голям брой лекарства, някои от които ще намерят своето място в лечението на MDS. Примерите включват инхибитора на ангиогенезата бевацизумаб (Avastin), инхибитора на цитокини инфликсимаб (Remicade), инхибитори на деацетилазата, хистон-валпроева киселина и вориностат, сред много други. Научните данни показват, че комбинираната терапия с лекарства с различни механизми на действие ще доведе до желаната ефективност на лечението.

Но каквато и терапевтична стратегия в крайна сметка да бъде избрана, тя трябва да вземе предвид решението на пациента.

1455 0

Терминът "миелодисплазия" се използва за описание на морфологични аномалии или дисплазия на една или повече миелоидни линии на хематопоезата, което е типична характеристика миелодиспластичен синдром (MDS).

Според класификацията на СЗО (2008) на туморите на хематопоетичните и лимфоидните тъкани, MDS се определя като клонално заболяване на хематопоетичните стволови клетки, характеризиращо се с цитопения, миелодисплазия, неефективна хемопоеза и повишен рискпрогресия в остра миелоидна левкемия (AML).

Клиничните разлики между MDS и вторичната AML се основават единствено на цитоморфологично изследване, тъй като пациентите с MDS имат диспластична хематопоеза и брой на миелобластите под 20%, докато пациентите с брой на миелобластите над 20% се класифицират като AML.

Въпреки това, данните от изследването на простия нуклеотиден полиморфизъм и секвенирането на отделни гени доведоха до заключението, че клоновата популация от клетки при миелодиспластични синдроми може да бъде по-висока от 20%. Геномът при MDS и вторичната остра миелоидна левкемия се състои от основен клонинг на клетки, дефиниран като мутантен клъстер с по-висока маса на мутантния алел.

При изследване на клетки от костен мозък от MDS повечето клетки са клонални и неразличими от клетки от костен мозък от вторична AML, дори при брой на миелобластите под 5%. Това предполага, че броят на миелобластите не определя обема на клоновата популация при MDS и клоновата хематопоеза заема значителна опора в костния мозък в ранните стадии на MDS.

Съвременните методи за диагностициране на MDS включват изследване на морфологията на периферните кръвни клетки, за да се изключат аномалии на кръвни клетки и хематопоетични прогениторни клетки, биопсия на костен мозък за определяне на клетъчността, наличие на фиброза, цитогенетични и молекулярно-генетични изследвания за идентифициране на хромозомни аномалии.

Морфологичните аномалии при миелодисплазията са показани на фиг. 24.

Ориз. 24. Примери за морфологични аномалии при миелодисплазия

Миелодисплазиите могат да бъдат открити и при други миелоидни неоплазми, посочени в класификацията на СЗО (2008) и дадени в табл. 28. (Класификация на тумори на хемопоетични и лимфоидни тъкани, Swerdlow S.H. et al., (2008).

Таблица 28. Класификация на миелоидните неоплазми (СЗО, 2008)

Въпреки че различните подтипове миелоидни неоплазми имат различни характеристики, те могат да имат подобни морфологични аномалии. Пример за това е рефрактерна анемия с пръстеновидни сидеробласти (RACS), свързано с тежка тромбоцитоза (RACS-T), която има както миелодиспластична природа, така и миелопролиферативни характеристики на есенциална тромбоцитемия. Възможно е миелодиспластичните находки на различни миелоидни неоплазми да отразяват общи подлежащи генетични лезии.

Честотата на миелодиспластичния синдром е 4-5 случая на 100 000 души годишно. Това е най-честата миелоидна неоплазма при хора над 80 години. Относителните рискови фактори включват тютюнопушене, излагане на органични разтворители, йонизиращо лъчение, мъжки пол и предишна терапия с алкилиращи агенти и инхибитори на топоизомераза II.

Патогенезата на MDS се характеризира с повишена пролиферативна активност на хематопоетичните клетки и тяхната повишена апоптоза. Установено е, че рецепторите на смъртта (Fas, TNF-α и TRAIL) и свързаният с Fas домейн на смъртта (FADD) могат да бъдат свръхекспресирани при MDS. Вътрешният апоптотичен път играе основна роля в клетъчната апоптоза при MDS.

Проапоптозните членове на семейството на Bcl-2 показват понижена регулация в групата с нисък риск, което води до повишено апоптотично сигнализиране. Съществуващите смущения в митохондриите поради отлагането на желязо в тях водят до освобождаване на цитохром с от тях, който активира каспазите и засилва апоптозата.

Митохондриални ДНК мутации са идентифицирани при повече от половината пациенти с MDS. В допълнение, автоложните CD8+ Т лимфоцити могат да потиснат растежа на еритроидни и гранулоцитни прогенитори при MDS. Появата на признаци на дисплазия на хематопоетичните клетки служи като морфологично отражение на неефективността на хемопоезата при миелодиспластични синдроми, а естеството на тази дисплазия (едно-, дву- и трилинейно) определя варианта на MDS.

През 2008 г. СЗО разработи класификация на MDS, която е дадена по-долу в таблица. 29.

Таблица 29. Класификация на миелодиспластичния синдром (СЗО, 2008)

Цитопенията е намаляване на нивото на хемоглобина под 100 g/l, нивото на тромбоцитите под 100,0x10 9 /l, абсолютния брой на гранулоцитите под 1,8x10 9 /l. Пациенти със съмнение за МДС, но непълно съответствие със съвременните критерии, с продължителност на цитопенията над 6 месеца. и при липса на други причини могат да се класифицират като идиопатична цитопения с неуточнен произход.

Такива пациенти изискват наблюдение с повтарящи се стернални пункции. За да се диагностицира, класифицира и прогнозира MDS, е необходимо да се изследва морфологията на периферните кръвни клетки (еритроцити, тромбоцити и левкоцити) и костния мозък (степента на узряване на гранулоцити, мегакариоцити и еритроидни прогениторни клетки), за да се идентифицира дисплазията.

Диспластичните промени трябва да присъстват в поне 10% от клетките от съответната линия (миелоидни, еритроидни или мегакариоцитни). Оцветяването с желязо трябва да се извърши върху всички аспирати от костен мозък, за да се идентифицират сидеробласти, които трябва да представляват приблизително 15% от всички еритробласти в RACS или RCMD-CS.

Изследването на трепаната е необходимо за изясняване на клетъчността и степента на фиброза, наличието на ретикулин, идентифициране на хипоцелуларен костен мозък и припокриване на миедиспластични/миелопролиферативни синдроми. В хипоцелуларен костен мозък диагнозата MDS се потвърждава от дисплазия на миелоидните и/или мегакариоцитните линии, тъй като еритроидната дисплазия често се проявява с апластична анемия.

Проточната цитометрия не е задължителна за диагностика на миелодиспластични синдроми поради липсата на специфични имунофенотипни данни. Идентифицирането на множество цитометрични аномалии може да потвърди диагнозата MDS с интерпретация на връзката с морфологичните и цитогенетичните находки.

Най-честите находки са аберантна експресия на антигени от миелоидни, зреещи миелоидни, моноцитоидни и еритроидни линии, намаляване на броя на В-лимфоцитните прогенитори и увеличаване на броя на CD34+ клетките, въпреки че в много случаи експресията на антигени е ненадежден.

Международен прогностичен резултат за миелодиспластични синдроми

За да се предскаже хода на МДС въз основа на анализа на кариотипа, броя на бластите в костния мозък и тежестта на цитопенията, е разработена Международната прогностична точкова система (IPSS).

Въз основа на това бяха формирани три групи пациенти с MDS, различаващи се по преживяемост и риск от трансформация в AML. Въз основа на кариотипа IPSS групата е разделена на група с благоприятна, средна и неблагоприятна прогноза.

Впоследствие, във връзка с разширяването на откритите хромозомни аберации, беше разработена нова прогностична скала за кариотип - R-IPSS, съдържаща пет независими варианта на кариотип, съответстващи на средната преживяемост на пациенти с MDS.
Тази класификация е дадена по-долу (Таблица 30).

Таблица 30. Международен MDS прогностичен резултат - R-IPSS

Според С.В. Gritsaeva et al., като се вземат предвид критериите на R-IPSS, сред пациентите с миелодиспластични синдроми групата с много добра прогноза е 3%, с добра прогноза - 48,2%, с междинна - 25,9%, висок риск - 3,6 %, много висок риск - 19,3%.

В същото време, според критериите на IPSS, групата с благоприятна прогноза е 46,2%, междинна - 26,4%, неблагоприятна - 27,4%. При комбиниране на R-IPSS вариантите на подгрупите с много добри и добри (51,3%), както и на групите с висок и много висок риск (22,9%), не са установени значими разлики в разпределението на пациентите според прогностичните варианти на кариотипа от двете везни. Предимствата на R-IPSS класификацията обаче са следните.

Той представя 10 допълнителни аберации и създава пет независими опции за кариотип. Използването на неговите критерии дава възможност да се стратифицират 84% от пациентите с MDS. Критериите за прогностичната скала, съгласно критериите на R-IPSS, са дадени в табл. 31.

Таблица 31. Критерии за прогностичната скала R-IPSS за MDS

В зависимост от броя на точките на прогностичната скала според критериите на R-IPSS, рисковите категории бяха идентифицирани, като се взеха предвид преживяемостта и еволюцията до AML.

R-IPSS обаче не е динамична система и може да предскаже резултата само при диагностициране за всеки пациент.

Кариотипни промени при MDS

Основният компонент на MDS, както е дефиниран от СЗО, е клоналната природа на миелодиспластична миелопоеза. Въпреки че могат да се използват различни техники за потвърждаване на съществуването на клонална популация от хематопоетични стволови клетки, най-значимата от тях е определянето на хромозомни аномалии или дискретни генни пренареждания с наличието на тези маркери в изолираната популация от хемопоетични клетки.

Благодарение на тези техники са открити хромозомни аберации в миелоидни прогениторни клетки при почти 50% от пациентите с MDS; в този случай хематопоетичните клетки с генетични лезии са в състояние да се диференцират до етапа на зрели миелоидни клетки.

В случай на персистираща цитопения с неуточнен произход и при липса на абсолютни морфологични критерии за MDS, следните хромозомни аномалии се считат за предполагаемо доказателство за наличие на MDS:

Небалансирани аномалии: -7 или del(7q); -5 или del(5q); i(17q) или t(17p); -13 или del(13q); del(11q); del(12p) или t(12p); del(9q); idic(X)(13q);
- балансирани аномалии: t(11;16)(q23;p13.3); t(3;21)(q26.2;q22.1); t(1;3)(p36.3;q21.1); t(2;11)(p21;q23); inv(3)(q21;q26.2); t(6;9)(p23;q34);
- сложен кариотип (наличие на 3 или повече хромозомни аномалии) плюс горепосочените нарушения.

Наличието на +8 и - Y, del(20q) в изолация без морфологични критерии не е доказателство за наличието на MDS. Също така, наличието на други аномалии в случаите на персистиращи цитопении без ясни морфологични признаци на дисплазия показва възможна диагноза MDS. При вторичния МДС най-чести са небалансираните аномалии: -7q/del(7q) и -5/del(5q) - съответно в 50% и 40% (M.A. Pimenova et al. 2013).

Някои цитогенетични аномалии, идентифицирани при MDS, се откриват и при остра миелоидна левкемия, което предполага общ произход на някои от тези две заболявания. Балансираните цитогенетични аномалии, включително реципрочни транслокации, са много по-рядко срещани при MDS (небалансираните хромозомни аномалии, отразяващи добавянето или загубата на хромозомен материал, са по-чести), отколкото при AML.

Определянето на големи и субклонални водещи мутации може да подобри прогнозата на MDS и да промени клиничните подходи към терапията. Първо, идентифицирането на мутантните гени, отговорни за образуването на оригиналния клонинг, определя клиничния резултат. Второ, идентифицирането на субклонални драйверни мутации, свързани с малък мутантен клон, определя ранното откриване на прогресията на заболяването, включително еволюцията до AML.

Трето, броят на мутациите на водача при всеки пациент представлява значителен прогностичен фактор за средната преживяемост без заболяване. В допълнение, характеристиките на генома на пациента определят терапевтичната програма. TET2 мутациите са свързани с добър отговор на хипометилиращи лекарства, докато U2AF1 мутациите са независим предиктор за лош резултат при извършване на алогенна трансплантация на хематопоетични стволови клетки (ало-HSCT).

Целева терапия

Терапевтичният потенциал на епигенетичната насочена терапия при AML може да бъде приложим за MDS. Идентифицирането на биологични пътища, които се активират от мутации, може да послужи за персонализиране на терапията при пациенти с MDS. Критерий за ефекта са характеристиките на генома на пациента преди и след терапията.

При секвениране на генома (M.J. Walter et al., 2012) беше показано, че идентични соматични мутации са открити в клетки на костен мозък в AML, които са се развили от MDS, и в клетки на костен мозък от същите пациенти по време на предишно вземане на проби във фазата на MDS . Клоналността е открита в 85-90% от нефракционираните клетки от костен мозък от тези пациенти както във фазите на MDS, така и във фазите на остра миелоидна левкемия, независимо от броя на бластите.

Секвенирането на генома разкри, че броят на туморните клетки на костния мозък не се различава между MDS и вторичната AML; следователно MDS може да се счита за клонален като вторичен AML, дори с нулеви миелобласти. Оригиналният мутантен клон на съществуващ MDS също присъства във вторичната AML, въпреки че в някои случаи се допълва от дъщерни субклонове.

Поради придобиването на нови мутации по време на еволюцията, субклоновете съдържат увеличен брой мутации. Тези данни показват, че клетките на миелоидната линия (незрели прогениторни клетки на червени кръвни клетки, гранулоцити, моноцити, мегакариоцити) са клонални при пациенти с MDS на всеки етап, не само след трансформация в AML.

Според съвременния модел на концепцията за патофизиологията на миелодисплазията (M. Cazzola et al, 2013), появата на основните водещи мутации в незрели хемопоетични клетки води до тяхното повишено самовъзстановяване. Мутациите, обикновено включващи РНК сплайсинг или гени за метилиране на ДНК, осигуряват на клетките селективно предимство и определят локално клонално разширяване.

Имайки клонално предимство, мутиралите хемопоетични стволови клетки активно мигрират и прогресивно заселват други области на костния мозък, придобивайки пълно клоново доминиране в тялото. Клоналните клетки впоследствие придобиват много големи и съпътстващи мутации, които усилват клоновата пролиферация.

В крайна сметка клетките на костния мозък, получени от клонинга, имат оригиналните движещи мутации плюс допълнителни мутации. Съпътстващите мутации могат или не могат да бъдат свързани с клиничното развитие на заболяването, но са причина за анормална диференциация/узряване на клонални хематопоетични предшественици и прекурсори.

Нарушената пролиферация и/или дефектното съзряване и/или прекомерната апоптоза по-често водят до дисплазия, неефективна хемопоеза и цитопения в периферната кръв; обаче, когато някои водещи гени са мутирани, може да възникне левкоцитоза или тромбоцитоза.

Придобиването на субклонални драйверни мутации от клонални клетки обикновено включва модификация на хроматин, транскрипционна регулация или гени за трансдукция на сигнал, причиняващи образуването на субклонове на хематопоетични стволови клетки с допълнително увреждане на способността за диференциране и узряване.

В резултат на това броят на бластите прогресивно нараства, което води до развитие на AML. В този случай няма моноклоналност в тесния смисъл на думата, но наличието на мозаицизъм на клон/геном характеризира различни набори от соматични мутации (концепцията за интраклонална или интратуморна хетерогенност). Авторите изследват валидността на комбинирането на двойки мутантни гени с по-малко от четири мутации с прогностична група при пациенти с MDS. Данните в табл. 32.

Таблица 32. Комбинация от двойки мутантни гени и прогностични групи за MDS

Диаграмата по-долу (фиг. 25) показва комбинацията от отделни мутантни гени и групи от гени в MDS. Представени са водещите гени, групи от гени и значението на техните мутации при определяне на цитогенетични рискови групи (благоприятни, междинни, неблагоприятни).

Ориз. 25. Връзка между мутантни гени и прогностични групи при MDS

Клонална архитектура

Клоналната архитектура на MDS е изследвана чрез идентифициране на мутация в TET2 гена. CD34+ клетки от пациенти с MDS бяха фракционирани на незрели CD34+CD38- и зрели CD34+CD38- прогенитори. TET2 генни мутации бяха открити само в малка част от CD34+CD38- клетки, но те присъстваха в голям брой в по-зрелите прогениторни клетки.

Съгласно това първоначалните соматични мутации на гена TET2 са наблюдавани в CD34+CD38- клетки и впоследствие са преминали в CD34+CD38+ прогениторни клетки.

При индуцираното от лечение MDS, мутациите на гена TP53 са най-чести (24-46%), често във връзка с аномалии на хромозома 5. Мутации на гена AML1 се наблюдават при 13-38% от този тип MDS, най-често в комбинация с del(7q) или -7 .

Интерстициалната делеция на дългото рамо на хромозома 5 del(5q) е най-честата аномалия, изолирана (в половината от случаите) или в комбинация с други генетични аномалии и се наблюдава при приблизително 30% от пациентите.

В низходящ ред на честота, -7/del(7q) се наблюдава при 21% от анормалния кариотип, +8(16%), -18/18q(7%), 20q-(7%), -5(6 %), -Y (5%), -17/17p- iso(17q)(5%), +Mar(5%), +21(4%). Делеции на хромозоми 18/18q, 5, 13/13q и 21 са много рядко изолирани. Изследвания на некодиращи гени в областта 5q31-5q35 показват намалена експресия на miRNA-145 и miRNA-146a в клетки на костен мозък от пациенти с del(5q). Изчерпването на тези две miPHK води до различна степен на неутропения, тромбоцитоза, хипосегментация на мегакариоцитните ядра и намалена митотична активност в костния мозък.

Наличие на генни мутации

Наличието на генни мутации и честотата на тяхното появяване при MDS в различни прогностични групи е отразено в табл. 33.

Таблица 33. Честота на генни мутации в различни прогностични групи при MDS

Наличието на соматични мутации в незрели хематопоетични стволови клетки, които осигуряват повишена преживяемост, предимства на растежа и намалена апоптоза, води до образуването на локален мутантен клонинг. За да може този клонинг да доминира в тялото, мутиралите стволови клетки трябва да получат допълнителни предимства. Механизмът, чрез който неопластични хематопоетични стволови клетки напускат мястото на първичната мутация и мигрират към други места на костния мозък, остава неясен.

В крайна сметка, мутиралите хемопоетични стволови клетки напълно доминират в костния мозък и по-голямата част от циркулиращите зрели клетки са получени от този доминиращ клонинг. Клиничните прояви зависят от това кой клон е доминиращ в костния мозък; мутациите на TET2 гена определят дългосрочното съществуване на клонална хематопоеза без клинични прояви, в съответствие с факта, че сътрудничеството на мутантни гени може да е необходимо за фенотипна експресия.

Хематопоезата при MDS се характеризира с прекомерна апоптоза на хемопоетични прогениторни клетки, което води до развитие на заболяване с нисък риск от прогресия до остра миелоидна левкемия. Неефективната хематопоеза, а именно смъртта на еритробласти, незрели гранулоцити, моноцити и мегакариоцити в костния мозък, е отговорна за дефектното производство на зрели кръвни клетки и цитопенията в периферната кръв. Соматичните мутации причиняват увеличаване на броя на стволовите клетки със загуба на тяхната функция на ниво хематопоетични прогениторни клетки.

В естествената история на MDS пациентите са изложени на висок риск от прогресия до AML. Най-вероятната причина за това е придобиването на допълнителни соматични мутации, водещи до образуването на субклонове на хемопоетични клетки с по-нататъшно увреждане на способността за диференциране и/или узряване.

Броят на бластите постепенно се увеличава и в крайна сметка се развива AML. Данните от изследванията показват, че еволюцията на тумора последователно протича от клъстер с една клетъчна мутация до клъстер с 1-5 мутации, като всеки нов клонинг натрупва патогенни и непатогенни мутации.

Като цяло, броят на специфичните мутации при вторична AML с бърза прогресия винаги е по-нисък, отколкото при вторична остра миелоидна левкемия с бавна прогресия. Вторичната AML, произтичаща от MDS, не е моноклонална, а се състои от мозайка от множество клонове/геноми с различен брой соматични мутации, подкрепящи концепцията за интраклонална или интратуморна хетерогенност.

U. Germing и др. Извършен е многовариантен анализ на различни прогностични параметри, за да се определи преживяемостта и еволюцията до AML. Неблагоприятните прогностични параметри, засягащи OS, са следните: сложен кариотип, бласти в костния мозък >5%, ниво на LDH >750 U/ml, възраст >70 години, хемоглобин
Същите автори идентифицират неблагоприятни прогностични фактори за еволюцията до AML: бласти в костния мозък >5%, сложен кариотип, мъжки пол, ниво лактат дехидрогеназа (LDH)> 750 U/ml, хемоглобин
За диагностицирането и идентифицирането на прогностични групи при МДС много важна роля играе определянето на наличието на повтарящи се хромозомни аномалии, които се откриват при приблизително 50% от пациентите с МДС. Най-често това са единични цитогенетични аномалии: del(5q), тризомия 8, del(20q), монозомия 7 или del(7q).

Обикновено тези генетични промени са вторични, с изключение на del(5q), който се характеризира със 5q-синдром. Откриването на цитогенетични аберации при пациенти с цитопения в периферната кръв и дисплазия в костния мозък е важен признак за клонова пролиферация. Обратно, диагнозата MDS може да бъде трудна при пациенти с нормален кариотип или неинформативни цитогенетични находки.

Значението на сплайсингозомните мутации в клоналната пролиферация. Сплайсингът на пре-иРНК се катализира от сплайсингозоми, които са макромолекули, състоящи се от 5 малки ядрени РНК, свързани с протеини под формата на частици - малки ядрени рибонуклеотиди.

Безпристрастното геномно и екзомно секвениране на проби, получени от пациенти с MDS, идентифицира мутации в гени, кодиращи основните компоненти на РНК сплайсинг, включително гените SF3B1, SRSF2, U2AF1 и ZRSR2. Мутациите в тази посока са много чести при миелоидни злокачествени заболявания и са по-чести при заболявания, характеризиращи се с морфологична дисплазия, като MDS, хронична миеломоноцитна левкемия (CMML), свързана с лечението левкемия и AML с промени, свързани с миелодисплазия.

От друга страна, сплайсинг мутациите са по-рядко срещани при миелоидни заболявания без дисплазия, включително първична остра миелоидна левкемия и миелопролиферативни неоплазми. Повече от 50% от пациентите с MDS имат соматични мутации в гените, кодиращи протеините на сплайсинга; мутациите рядко се откриват в детство, в съответствие с факта, че те са типично придобити, тъй като се откриват по-често при пациенти в напреднала възраст.

Тези мутации водят до натрупване на неспецифични клетъчни аномалии, а не до развитие на клонова пролиферация. Различните сплайсинг мутации са свързани с различни фенотипове и различни клиничен резултат. Соматичните мутации на SF3B1 се откриват изключително при пациенти с RACS без или с тромбоцитоза и са свързани с добър клиничен резултат и ниска тенденция за трансформиране в AML.

Мутациите на SRSF2 се откриват главно при пациенти с мултилинейна дисплазия и/или с излишък на бласти и са свързани с висок риск от изход при AML и ниска преживяемост. Тези мутации се откриват в 20% от случаите на вторична остра миелоидна левкемия като следствие от MPN трансформация и често се свързват с TET2 мутации.

Наличието на често повтарящи се соматични мутации в много сплайсинг-сомални гени предполага, че прекъсването на РНК сплайсинг може да медиира клоналното доминиране на миелоидни злокачествени заболявания. Мутациите на сплайсингозоми са предимно ограничени до протеини, участващи в разпознаването на сплайсинг и функцията на U2 малка ядрена рибонуклеопротеинова единица.

Това предполага, че прекъсването на разпознаването на снаждане може да наруши последователно снаждането, като повлияе на използването на екзон или активирането на алтернативни места на снаждане. Неправилното функциониране на сплайсингозомите може да допринесе за появата на нови протеинови изоформи с променена функция, предизвиквайки ектопична експресия на протеинови изоформи, които са необичайни за дадена тъкан или причинявайки количествени промени в генната експресия чрез разрушаване, включващо безсмислени мутации.

Първоначалните проучвания не идентифицират ясни примери за аномалии на сплайсинг, свързани с мутациите, което повишава възможността тези мутации да нарушат неразпознати функции на сплайсингозоми. В допълнение към посредничеството на съзряването на прекурсорната иРНК, сплайсинг протеините са показали, че влияят върху трансформациите на хистони чрез взаимодействия с протеини от групата на Polycomb, активират транскрипцията чрез директни или индиректни ефекти върху удължаването на РНК полимеразата и координират аспектите на клетъчния отговор към увреждане на ДНК.

Съответната изключителност на сплайсинг мутациите показва, че тези лезии са или функционално излишни, или, което е по-важно, че прекъсването на задължителната или факултативната сплайсинг активност не се толерира от клетката.

Соматични мутации на гени, кодиращи епигенетична регулация. Нарушената диференциация при MDS често се свързва с соматични мутациив гени, които контролират метилирането на ДНК (TET2, DNMT3A, IDH1/IDH2) или регулират модификацията на хроматина (ASXL1 и EZH2).

През 2009 г. беше идентифицирана мутация на гена TET2 в много ранни предшественици или хемопоетични стволови клетки, тъй като мутации бяха открити в CD34+ и CD3+ Т клетки. TET2 е ензим, който превръща 5-метилцитозин в 5-хидроксиметилцитозин и тази мутация е свързана с променена каталитична активност в миелоидните неоплазми.

TET2 мутации се откриват при 20-50% от пациентите с MDS, по-често при жени в напреднала възраст, обикновено при наличие на хематологична клоналност без проява на хематологичен фенотип. Проучванията разкриха факта, че TET2 мутациите водят до повишено самообновяване на хемопоетичните стволови клетки и клонална миелоидна пролиферация и могат също да определят отговора на употребата на хипометилиращи лекарства.

Тези мутации често се откриват при пациенти с нормален кариотип и следователно са ясен маркер за клоналност. Тяхната връзка със скъсената преживяемост при пациенти от междинната прогностична група с AML е значима.

Соматични мутации на DNMT3A се откриват при 10-15% от пациентите с различни видове MDS, обикновено свързани с неблагоприятен клиничен изход и по-бърза прогресия до AML при пациенти с DCMD и RAEB, но не и при пациенти с RACD, вероятно поради комбинацията с SF3B1 мутации неутрализира Отрицателно влияние DNMT3A мутации. Като цяло, хиперметилирането на всякакви туморни супресорни гени е свързано с намалена обща преживяемост и повишен риск от левкемична трансформация. Мутациите със загуба на функция в DNMT3A водят до намалено метилиране на ДНК и цялостно хипометилиране.

IDH1 и IDH2 мутации са идентифицирани при MDS, като IDH1-R132 мутациите са най-често срещаните. Доказано е, че IDH1 мутации се наблюдават в групата с лоша прогноза на MDS и могат да играят патогенетична роля в еволюцията на заболяването. IDH1 и IDH2 мутациите често се комбинират с TET2 мутации; Интересно е, че 2-хидроксиглутаратът, произведен от мутантния IDH протеин, пречи на TET2 превръщането на 5-метилцитозин в 5-хидроксиметилцитозин.

По този начин IDH1/IDH2 мутациите се пресичат с хиперметилиране в TET2 мутантни клетки и експресията на мутант IDH1/IDH2 или изчерпването на TET2 уврежда хематопоетичната диференциация и увеличава експресията на маркери на стволови и прогениторни клетки, което е общ механизъм на левкемия. Повтарящи се мутации на гените IDH1/IDH2 са открити при пациенти с AML и MDS. Ако при AML комбинацията от NPM1 мутация и IDH1 или IDH2 мутация е свързана с добър клиничен резултат, тогава при MDS IDH1 мутациите са свързани с кратка преживяемост без рецидив.

Механизмът на ремоделиране на хроматин е сложен и динамичен, включващ взаимодействия между транскрипционни фактори, некодиращи РНК, ДНК и модифициращи хистон ензими.

Ремоделирането на хроматина става по два начина:

1. Посттранслационна модификация на части от хистонови протеини с промени във физическата структура на хроматина. Тази модификация може да компактира ДНК около хистони, причинявайки затваряне на хроматина и потискане на транскрипцията (H3K27, H3K9, H3/H4 деацетилиране) или отваряне на хроматин за транскрипционна активност (H3K4, H3K3b, H3/H4 ацетилиране).

2. ДНК метилиране за превръщане на цитозин в 5-метилцитозин, обикновено в CpG острови чрез ДНК метилтрансферази (DNMTs). Метилираните CpG острови действат като промотори, намалявайки транскрипционната активност.

При миелодиспластични синдроми и вторична AML, анормалното ДНК метилиране включва специфични хромозомни области и множество гени. Честотата на специфичните мутации варира в различните проучвания и зависи от подгрупата на MDS.

При MDS два гена, участващи в модификацията и регулирането на хроматина, са мутирани: ASXL1, който взаимодейства с поликомб репресивен комплекс 1 и 2 (PRC1 и PRC2) и EZH2, който взаимодейства с PRC2. ASXL1 мутациите причиняват повишена миелоидна трансформация поради загуба на PRC2-медиирана генна репресия и се откриват в различни миелоидни неоплазми, включително MDS. ASXL1 може да действа като репресивен или активиращ комплекс и е свързан с хистон H2A деубиквитиназния комплекс.

ASXL1 мутациите са често срещани не само при миелодиспластични синдроми, но и при CMML и първична миелофиброзаи обикновено се свързват с лош клиничен резултат при всички миелоидни неоплазми; наличието им е негативен прогностичен фактор.

За разлика от благоприятната прогноза, свързана с изолиран del(5q), пациентите с del(7q) или монозомия 7 имат лоша прогноза, въпреки че добър ефектосигуряват деметилиращи лекарства. Най-често мутациите (делеции) се откриват в областта на гена EZH2 при миелодиспластични синдроми, MDS/MPN или MPN и са независим прогностичен признак.

Като цяло, EZH2 функционира като хистон H3K27 метилтрансфераза и е свързан с транскрипционна репресия. Физически, EZH2 взаимодейства с три вида DNMT и неговите мутации водят до намалено триметилиране на H3K27 (и вероятно ДНК метилиране) и активиране на комплекс от патогенни гени.

Мутациите на EZH2 са значително свързани с кратка обща преживяемост в групата с нискорисков MDS. Деацетилирането на хистоните води до намаляване на транскрипционната активност. Следователно, някои от тези пациенти реагират на епигенетична терапия, включително хипометилиращи лекарства (5-азацитидин и децитабин) и HDAC инхибитори.

По-долу са най-честите мутации на водещи гени при миелодиспластични синдроми (Таблица 34).

Таблица 34. Честота на мутации на водещи гени при миелодиспластични синдроми

Е.В. Зуховицкая, А.Т. Фияся

Набор от заболявания, за които отличителна чертае намаляване на един или повече видове клетки в периферната кръв (цитопения) и нарушение в развитието на прогениторни клетки в костния мозък, наречено „миелодиспластичен синдром“ (МДС). Рефрактерната анемия е включена в групата на тези заболявания и нейното наличие може да доведе до остра левкемия.

Миелодиспластичният синдром се среща при хора над шестдесет години, но може да се появи и при хора на тридесет години.

Причини за MDS

Все още не е установено кой е основният фактор за появата на миелодиспластичен синдром. Общоприето е обаче, че MDS може да бъде първичен и вторичен. Първичният тип възниква спонтанно и представлява 80-90% от всички случаи на патология, докато вторичният тип е по-рядко срещан и като правило е усложнение на химиотерапията или следствие от наследствено предразположение.

Факторите, допринасящи за развитието на заболяването, са:

• хронично отравяне с бензин, пестициди, органични разтворители;
• напреднала и сенилна възраст;
• ефектът от йонизиращото лъчение;
• генетично обусловени кръвни заболявания.

Какво се случва по време на MDS

Физиологичните процеси на костния мозък са придружени от производството на стволови клетки, от които се развиват необходимите кръвни съставки. Дисплазията на костния мозък води до нарушаване на нормалното образуване кръвни клетки- еритроцити, левкоцити и тромбоцити. В резултат на тази патология процесът на узряване на стволовите клетки се нарушава, поради което незрели клетки, които не могат да се справят с функциите си, навлизат в кръвния поток.

Видове миелодиспластичен синдром

Според класификацията, приета от Световната здравна организация, се разграничават следните подвидове MDS:

• рефрактерна анемия;
• рефрактерна анемия с пръстеновидни сидеробласти;
• рефрактерна анемия с излишък на бласти;
• рефрактерна анемия с излишък на бласти в трансформация;

Признаци на рефрактерна анемия

Честите симптоми на всички подвидове MDS включват слабост, повишена умора, бледност на кожата и лигавиците, повишена телесна температура, склонност към кървене и кръвоизливи, както и увеличен черен дроб и далак.

Анемия Как да се лекува анемия?

Анемия-симптоми и лечение

9 ВЪЗМОЖНИ ПРИЗНАКА НА АНЕМИЯ, КОИТО НЕ СА ЗАБЕЛЕЖЕНИ НА ПЪРВ ПОГЛЕД

Желязодефицитна анемия 1

Анемия. Симптоми. Причини. Лечение

Причини за анемия - д-р Комаровски

Желязодефицитна анемия | Какво да правя | Как да се лекува | Симптоми | бременност | Заболяване | Д-р Фил

За най-важните неща: Анемия, буца в гърлото, паяжини на лицето

Анемията или анемията могат да бъдат излекувани с народни средства

Вегетарианство/Анемия/Бавна смърт

анемия Симптоми и видове анемия

Защо анемията е толкова страшна?

Анемия, лечение

За най-важните неща: Анемия, често болки в стомаха, сухота в устата

Всичко за кръвта. анемия Хемоглобин. Олга Бутакова АКАДЕМИЯ НА ЗДРАВЕТО

Хранене при анемия

АНЕМИЯ. КАК СЕ ЛЕКУВА. СИМПТОМИ. АНАЛИЗ. FGS. КАПКОМЕТР.ТАБ. КОСОПАД #анемия

B 12 - ДЕФИЦИТНА АНЕМИЯ

анемия Как да повишим хемоглобина с помощта на естествени средства?

Торсунов О.Г. За причините за желязодефицитна анемия

Рефракталната анемия се характеризира с липса на терапевтичен ефект при консумация на желязосъдържащи и витаминни препарати. Кръвен тест ще покаже лека дисплазия само на един клас кръвни клетки, а в аспират от костен мозък броят на бластите ще бъде по-малък от 5%.

При рефрактерна анемия със сидеробласти ще има смущения само в серията червени кръвни клетки на хемопоезата, както и наличието на повече от 15% сидеробласти (анормални червени кръвни клетки с включване на железни гранули). Този вид анемия се счита за най-благоприятен.

Рефрактерната анемия с излишък на бласти е разделена на две подгрупи, чиито критерии се определят от броя на бластните клетки в костния мозък. При пациентите от първата група съдържанието на бласт е 5-9%, във втората група - 10-19%.

Рефрактерната анемия с излишък на бластни клетки в трансформация се характеризира с 5% от тези клетки в периферната кръв и 20-30% в аспират от костен мозък. В допълнение, Auer пръчки се откриват в гранулоцитни прекурсорни клетки.

Диагностика на MDS

Диагнозата се изяснява при наличие на признаци на анемия, както и с помощта на лабораторен кръвен тест, пункция на костен мозък с цел хистологично и цитологичен анализ, както и определяне на хромозомни патологии в периферната кръв чрез цитогенетични изследвания.

Лечение на миелодиспластичен синдром

Единственият начин за решаване на проблема с миелодиспластичния синдром е трансплантацията на костен мозък. Други методи са насочени към контролиране на симптомите, предотвратяване на усложнения и подобряване на качеството на живот на пациентите. Изборът на схема за интензивност на лечението се извършва, като се вземе предвид възрастта на пациента, както и при сравняване на рисковете и ползите. Лечението на пациенти с MDS се провежда от онколог и хематолог. Ранното започване на лечението увеличава шанса за успешна ремисия на миелодиспластичния синдром.

Нискоинтензивната терапия е насочена към намаляване на признаците на анемия и включва трансфузия на червени кръвни клетки, тромбоцити и приложение на еритропоетин. Използват се и химиотерапевтични средства в минимални дози (цитарабин, децитарабин).

Високоинтензивното лечение е в съответствие с режимите на химиотерапия за остра миелобластна левкемия.

Миелодиспластичен синдром: прогноза на заболяването

Прогностичните данни за миелодиспластичния синдром ще се определят пряко от вида на патологията, възрастта на пациента и неговите съпътстващи заболявания.

Миелодиспластичният синдром се счита за едно от сериозните заболявания на хемопоетичната система. Заболяването е трудно за лечение, което не винаги е ефективно. По-нататъшната прогноза след установяване на патологията зависи от много характеристики на хода на заболяването. Често се извършва само радикална терапия ранни стадииразвитие на патология, ви позволява да спасите живота на пациента.

Обща представа за болестта

Синдромът на MDS се използва от специалистите за обозначаване на спектър от различни патологии, характеризиращи се с цитопения в кръвта и разпространението патологични променизасягащи костния мозък.

Всяка болест представлява опасност за хората и може да провокира развитието на остра форма на миелобластен синдром.

Специалистите обръщат достатъчно внимание на заболяването, което се дължи на увеличаването на броя на случаите. Въпреки това, няма специфична схема на лечение.

В допълнение, миелодиспластичният синдром често започва да се открива при млади хора. Според експерти това се дължи на лошата екологична обстановка.

Рисковата група включва предимно хора над 50 години. Патологията при децата се проявява в най-крайните случаи.

Миелодиспластичен синдром при съвременна медицинаприемат разделение на първична и вторична форма. Първият тип често се открива при пациенти на възраст над 60 години. Вторичният синдром се установява независимо от възрастова групаи е усложнение на друго заболяване.

Класификация

Миелодиспластичният синдром е група от специфични заболявания, които имат подобен механизъм на развитие и други характеристики. Според СЗО има няколко класификации.

Рефрактерна анемия

Болестта се проявява като недостатъчен брой червени кръвни клетки в кръвта. Но при рефрактерна анемия нивото на тромбоцитите и левкоцитите не се променя и остава непроменено.

Основният диагностичен метод е плазмен тест. Ако е необходимо, могат да бъдат предписани други методи на изследване.

Рефрактерна анемия с пръстеновидни сидеробласти

Резултатите от кръвен тест разкриват недостатъчен брой червени кръвни клетки. В клетките има високо съдържание на желязо.

Но въпреки смущенията нивото на тромбоцитите не се променя и остава на същото ниво.

Рефрактерна анемия с липса на бласти

При заболяването има недостатъчен брой бласти в кръвта, които са в етап на трансформация.

Освен това в плазмата се открива липса на червени кръвни клетки. Нивата на тромбоцитите и левкоцитите също не са в нормални граници. Нарушенията обаче са дребни.

Костният мозък съдържа не повече от 19%, но не по-малко от 5% бласти.

Рефрактерна цитопения

Най-често се комбинира с мултилинейна дисплазия. Има понижение на два или повече показателя в кръвта.

Наблюдават се не повече от 5% бласти, съдържащи се в костния мозък. В кръвта, движеща се по периферията, тяхното съдържание не надвишава 1%.

С течение на времето при липса на терапия или неправилно лечениепатологията може да се трансформира в левкемия.

MDS синдром с нарушение на броя на хромозомите

В кръвта има липса на червени кръвни клетки. Броят на бластите в костния мозък, както при рефрактерна цитопения, не надвишава пет процента. В плазмата се открива не повече от 1%.

Хромозомите претърпяват определени промени, причината за които е патологичен процес.

В медицинската литература се разграничава миелодиспластичен синдром от некласифициран тип. Характеризира се със значително намаляване на броя на кръвните клетки. В същото време нивото на бластите както в плазмата, така и в костния мозък остава нормално количествои не претърпява промени.

Клинична картина

Миелодиспластичният синдром се проявява под формата на слабост и задух в началните етапи на неговото развитие. Но в някои случаи заболяването може да бъде асимптоматично.

Най-често патологията се определя на случаен принцип, когато пациентът дарява кръв за анализ при наличие на друго заболяване или с цел превантивен преглед.

С течение на времето се развиват симптоми, които често се бъркат с чернодробно заболяване или автоимунни заболявания.

Пациентът се оплаква от следните симптоми:

1. бледосткожата.
2. Често срещан настинкии ARVI.
3. Появата на точковидни подкожни кръвоизливи.

След леки наранявания и натъртвания се получава натъртване или натъртване на мястото на удара. С течение на времето, когато заболяването прогресира и пациентът не получава лечение, към основните симптоми се добавят други признаци.

Клиничните прояви включват подкожни синини, които засягат значителна част от кожата, болки в ставите и костите, загуба на тегло.

Според резултатите от клиничния кръвен тест се отбелязва рязко и значително понижение на хемоглобина. Пациентите изпитват затруднения в дишането, но изобщо няма признаци на астма.

След незначително физическо натоварване се появява слабост и тялото бързо се уморява. Загубата на телесно тегло се случва на фона на загуба на апетит. В някои случаи телесната температура може да се повиши до 40 градуса.

Всички симптоми имат различни степенитежест, в зависимост от периода на развитие на заболяването и характеристиките на тялото на пациента.

Защо възниква миелодиспластичният синдром?

Учените не успяха да разберат истинските причини за развитието на патологията дори след изследването. Но са идентифицирани редица фактори, които могат да повлияят на състава на кръвта и да провокират развитието на синдрома.

Доказано е, че първичният тип патология най-често засяга хора на възраст над 60 години. Появата му може да бъде повлияна от фактори като генетична предразположеност, неблагоприятни условия на околната среда, високи нива на радиация и работа при опасни условия на труд.

МДС може да възникне и когато постоянна работас токсични, химически и отровни вещества, поради тютюнопушене и пиене на алкохол. Експертите са установили, че такива наследствени заболявания, като синдром на Даун, неврофиброматоза и анемия на Фанкони.

Вторичният миелодиспластичен синдром, според резултатите от проучванията, възниква по време на химиотерапия, приемане на редица мощни лекарства или лъчева терапия.

Вторичният MDS възниква независимо от възрастовата група. Когато се открие, прогнозата най-често е неблагоприятна, тъй като заболяването има бърз ход и има отрицателно въздействие върху всички органи и системи.

Диагностични методи

Миелодиспластичният синдром се диагностицира въз основа на резултатите от лабораторни кръвни изследвания и хистология на костния мозък. Лекарят също така изследва медицинската история, която помага да се определи начина на живот на пациента, наличието на професионални рискове и генетичното предразположение.

Редица от инструментални методии лабораторни изследвания за установяване на пълна картина на заболяването.

Хемограма

Лабораторен метод за изследване на кръвта, който открива наличието на анемия, неутропения или моноцитоза. При установяване на пенцитопения на пациента се предписва хистологично изследване на проби от костен мозък.

Биохимичен анализ

Помага за определяне нивото на желязо в кръвта, както и фолиева киселина, урея и алкална фосфатаза.

Кръвта трябва да се дарява сутрин на празен стомах. Забранено преди процедурата физически упражнения, хранене, стрес и пушене.

Имунограма

Това цялостен анализкръв, което помага на специалиста да определи състоянието на имунитета.

Намалените показатели показват, че защитните сили са потиснати и тялото не е в състояние да се справи самостоятелно с болестта.

Хистология

Преди лабораторни изследвания се извършва биопсия, при която специалист взема проба от костен мозък. За това се използва специално устройство, в единия край на което има специална игла.

Получените проби се изпращат в лабораторията, където се изследват под микроскоп. Въз основа на резултатите от изследването се определя наличието или отсъствието на ракови клетки.

Цитохимично изследване

Този диагностичен метод ви позволява да идентифицирате нарушения в метаболизма на витамини и различни микроелементи в организма.

Ултразвук, CT и MRI

Ултразвукът, компютърната томография или ядрено-магнитен резонанс помагат да се определи дисфункцията на вътрешните органи.

Въз основа на получените изследвания специалистът определя степента на развитие на заболяването, степента на промени във функционирането на вътрешните органи, намален имунитет и други характеристики на хода на заболяването.

Също така, лекарят трябва да извърши диференциална диагноза, тъй като миелодиспластичният синдром в него клинични проявленияподобни на следните заболявания:

1. левкемияостра форма.
2. Заболявания черен дроб.
3. Метаболитно разстройство протеинсъединения в тялото.
4. отравяне токсичени токсични вещества и изпарения.
5. Лимфомзлокачествен по природа.
6. Миелосупресивенсиндром.

Само след цялостно проучване и проучване на резултатите специалист може да постави точна диагноза и да проведе терапия.

Лечение на MDS синдром

Смята се, че единственото ефективно лечение за установяване на MDS синдром е трансплантацията на костен мозък. Но този метод, на първо място, не винаги носи желания резултат и има редица недостатъци: цената на процедурата е доста висока, Голям шансотхвърляне на трансплантирани клетки и необходимостта от провеждане на редица изследвания за подготовка на пациента за трансплантация.

Често операцията може да бъде отложена за неопределено време поради липса на донор.

Преди процедурата за трансплантация на клетки от костен мозък пациентът ще трябва да премине курс на химиотерапия. Но методът не винаги носи желания резултат. В допълнение, след курс на лечение се появяват странични ефекти под формата на увреждане на клетките на вътрешните органи, загуба на коса, загуба на нокти, гадене и значително намаляване на имунитета.

Използва се за химиотерапия модерни лекарствакато децитабин или цитарабин. Дозировката на лекарствата се избира индивидуално в зависимост от степента на развитие на патологията, състоянието и възрастта на пациента, както и други характеристики на хода на заболяването.

Днес експертите също смятат, че трансплантацията на стволови клетки е ефективен начин за лечение на патология. Но след процедурата могат да се появят нежелани ефекти. Трансплантацията на стволови клетки може да намали риска от левкемия в острия стадий, което е животозастрашаващо за пациента.

В началните етапи на развитие на заболяването се използват кръвопреливания, поради което те напълно изчезват неприятни симптоми. Донорската кръв най-често се прилага под формата на червени кръвни клетки или тромбоцитен концентрат.

В някои случаи се предписва съпътстваща терапия, която се провежда за кратък период от време. Това е така, защото излишните нива на желязо в кръвта могат да причинят сериозни усложнения.

За да се стимулира производството на кръвни клетки, се предписват лекарства като левкин, неупоген или еритропоетин.

Когато се диагностицира миелодиспластичен синдром, на пациента се предписват лекарства за повишаване и поддържане на защитните сили на организма. За да се изключи появата на левкемия, те обикновено се прилагат интравенозно.

Възможни усложнения

Миелодиспластичният синдром се характеризира с увреждане на костния мозък и промени в броя на кръвните клетки. Без лечение се развива анемия.

На фона на недостатъчни кръвни клетки се наблюдава развитие на сърдечна недостатъчност и значително се увеличава вероятността от инфекция с вируси, гъбички и инфекциозни микроорганизми.

Синдромът на MDS, усложнен от анемия, се характеризира с умора. Чести световъртежи. Смята се обаче, че заболяването е леко.

В резултат на недостатъчност на кръвните клетки имунитетът намалява и тялото става податливо на различни инфекциозни заболявания. Това води до развитие на пневмония, стоматит, ларингит и други патологии.

Когато има недостатъчен брой тромбоцити, възниква нарушение на кръвосъсирването. Поради това дори леки наранявания на меките тъкани могат да бъдат фатални.

Рак на кръвта и MDS синдром

Синдромът на MDS и ракът на кръвта имат тясна връзка. Напреднал стадий на заболяването често води до трансформация на здрави клетки.

Но появата ракне се случва във всички случаи.

Ракът на кръвта се диагностицира само когато миелодиспластичният синдром е вторично заболяване. Клетъчните мутации се причиняват от активни веществалекарства, използвани за химиотерапия. В този случай болестта преминава остра формаи е почти невъзможно да се лекува с лекарства.

Колко живеят?

По-нататъшната прогноза след установяване на синдрома зависи от много фактори. Патогенетичният тип на патологията е от голямо значение.

По-благоприятна прогноза се наблюдава, когато заболяването е от първичен тип. С помощта на радикална терапия е възможно значително да се увеличи продължителността на живота на пациента.

Неблагоприятна прогноза се установява в случаите, когато синдромът започва да се развива по време на приема на химиотерапевтични лекарства и има вторична форма. В този случай най-често се превръща в рак на кръвта.

Средно при откриване висока степенрисковата продължителност на живота е не повече от шест месеца.

Ето защо трябва да се консултирате с лекар, ако се появят симптоми. Признаците не винаги показват това заболяване, но навременна диагнозаще помогне за значително намаляване на риска от усложнения.

Предотвратяване

Няма специални правила за предотвратяване на развитието на миелодиспластичен синдром. Експертите препоръчват използването на общи мерки.

За да се намали рискът от развитие на рак на кръвта, пациентите се съветват да спазват следните изисквания:

1. Укрепване имунитет.За да направите това, трябва да спортувате и да се закалявате. Мултивитамините ще помогнат за поддържане на защитните сили на организма.
2. вярно Яжте.Диетата трябва да включва плодове, зеленчуци и горски плодове. Трябва да се откажете от бързо хранене и бързо хранене.
3. Поддържайте ниво хемоглобинна правилното ниво. Можете да разберете показателите, като вземете кръвен тест за хемоглобин. Резултатите могат да бъдат получени от Вашия лекар след 2-7 дни.
4. Ежедневно разходкана чист въздух. Дори петминутна разходка ще ви бъде от полза. Но преди да излезете, определено трябва да се облечете според времето, за да не замръзнете и да не се потите.
5. Кожата трябва да бъде защитена от излагане химическивещества.

Пациентите трябва своевременно да изследват кръвта си и редовно да посещават своя лекар за профилактични прегледи.

Миелодиспластичният синдром се отнася до тежки лезии на костния мозък, характеризиращи се с промени в състава на кръвта. Важно е да се извърши своевременно лечение, тъй като заболяването може да причини сериозни последици.

30-те години на 20 век са време на бурно развитие на медицината и надежди за всеобщ триумф на прогреса. Но животът е сурова и трудна за издигане жена. Първо светът беше изправен пред война, а след това учените, които преди 20 години горяха от мечти, казаха на човечеството, че ракът е бичът на нашето време. Миелодиспластичният синдром, за който ще говорим днес, не е сред често срещаните, но редовно намира своите жертви. Какво най-често прави пациентът, когато му бъде поставена разочароваща диагноза? Точно така, той започва да оплаква съдбата си и изпада в униние. И вместо да се бори с проблема, той се отказва. За това как в в такъв случайима край, няма нужда да казвам.

Защо решихме да започнем с такова разочароващо въведение? Отговорът е лесен. Трябва да разберете, че на сегашното ниво на развитие на медицината онкологията е точно диагноза (където прогнозата далеч не е очевидна), а не причина за съставяне на завещание. Трудно, изискващо максимални усилия от пациента и близките му, а от лекарите - безусловна увереност в успешния изход от лечението. С други думи, съвременна онкология- това са не само (и не толкова!) най-новите техники, суперефективните лекарства и скъпото оборудване, но и нагласата за успех и вярата в едно малко, но толкова желано и очаквано чудо. Моля, запомнете това!

Трябва да познавате врага по очите: ние разбираме теорията

Миелодиспластичният синдром не е изолирана патология, както погрешно смятат обикновените хора, а група от заболявания, които засягат костния мозък, който е отговорен за производството на кръв. При здрав човек естествената загуба на клетки се компенсира, поради което нивото им остава приблизително същото. С други думи, в този случай има своеобразно кръвообращение в тялото: далакът го „унищожава“, а костният мозък го произвежда. Синдромът нарушава установения баланс, причинявайки спадане на нивото на тромбоцитите, червените кръвни клетки или белите кръвни клетки. Прогнозата (за нея в края на статията) е условно неблагоприятна.

Следователно това заболяване се счита в известен смисъл за „неудобно“: в крайна сметка отстранете тумор в един орган (черен дроб, бели дробове или стомах) и „удушете“ останалите ракови клеткиХимия или лъчетерапия е едно, а лечение на костен мозък, което е ефективно и безопасно за пациента, е съвсем друго.

Също така е важно да запомните, че някои видове заболявания (рефрактерна анемия с излишък на бласти) са свързани с проблема, който разглеждаме, но стоят отделно и изискват различен подход към лечението, въпреки че диагнозата им е стандартна за подобни патологии. Поради това пациентът е принуден да се мотае седмици наред из лекарските кабинети, преди лекарите да разберат с какъв проблем се сблъскват. Междувременно рефрактерната анемия ще унищожи тялото толкова много, че не може да се предложи друго лечение освен палиативно.

Друг момент, който влияе негативно върху прогнозата за възстановяване, е възрастта. Синдромът в по-голямата част от случаите се диагностицира при възрастни хора, тези, които поради възрастта си са „придобили“ букет от заболявания и собствените защитни ресурси на тялото са почти изчерпани.

Класификация и съществуващи типове

1. RA - рефрактерна анемия

• промени в кръвта: анемия, липса на бласти;
• промени в костния мозък: дисплазия на еритроцитната линия, бласти< 5%, кольцевых сидеробластов < 15%.

2. RCMD - рефрактерна цитопения (с многолинейна дисплазия)

• промени в кръвта: цитопения (двуредова)/панцитопения, липса на бласти и Auer пръчици, моноцити< 1х10 9 ;
• < 5%, нет палочек Ауэра, кольцевых сидеробластов < 15%.

3. 5q - миелодиспластичен синдром (с изолирана 5q делеция)

• промени в кръвта: анемия, бласти< 5%, тромбоциты в норме;
• промени в костния мозък: бласти< 5%, нет палочек Ауэра, изолированная делеция (5q).

4. MDS-N - некласифициран миелодиспластичен синдром

• кръвни промени: цитопения, липса на бласти и Auer пръчки;
• промени в костния мозък: еднолинейна дисплазия на линии (гранулоцитна или мегакариоцитна), бласти< 5%, нет палочек Ауэра.

5. RAX - рефрактерна анемия (с пръстеновидни сидеробласти)

• промени в кръвта: анемия, липса на бласти;
• промени в костния мозък: изолирана дисплазия на една линия (еритроит), бласти< 5%, кольцевых сидеробластов > 15%.

6. RCMD-KS - комбинация от 2 и 5 типа

• промени в кръвта: цитопения, липса на бласти и Auer пръчици, моноцити< 1х10 9 ;
• промени в костния мозък: обширна дисплазия (повече от 10%), бласти< 5%, нет палочек Ауэра, кольцевых сидеробластов > 15%.

7. RAEB-1 - рефрактерна анемия, характеризираща се с излишък на бласти-1

• кръвни промени: цитопения, бласти< 5%, нет палочек Ауэра, моноцитов < 1х10 9 ;
• промени в костния мозък: обща дисплазия (един или повече кълнове), бластни клетки от 5% до 9%.

8. RAEB-2 - рефрактерна анемия, характеризираща се с излишък на бласти-2

• промени в кръвта: цитопения, бласти от 5% до 19%, Auer пръчки, могат да присъстват моноцити< 1х10 9 ;
• промени в костния мозък: обща дисплазия (един или повече кълнове), бластни клетки от 10% до 19%, има Auer пръчки.

Златен стандарт за диагностика

Диагностиката е много неточна наука. И въпреки че комплексът от всички горепосочени методи днес се счита за изчерпателен и достатъчен, поради възрастовия фактор (практически няма деца със синдрома, повечето пациенти вече са преминали 60-годишната граница), прилагането му е изпълнено с значителни трудности. И въпросът тук не е толкова във високата травматичност на процедурите, а в естествеността промени, свързани с възрастта. Следователно поставянето на правилна диагноза е нетривиална и доста сложна задача.

Някои заболявания и патологии (списъкът е даден по-долу) могат да имат подобни симптоми, така че трябва да запомните, че диагнозата трябва да бъде диференцирана:

• различни хемобластози (еритремия, AML - остра миелобластна левкемия, истинска полицитемия);
• злокачествени лимфоми с различна етиология;
• някои автоимунни заболявания (самата прогноза е неблагоприятна);
• токсично увреждане на тялото;
• миелодепресивен синдром;
• HIV (ако не е проведено лечение с високоактивни антиретровирусни лекарства);
• нарушения на протеиновия метаболизъм;
• хронични чернодробни заболявания;
• гликогенози.

Оплаквания и клинични прояви

Възможни рискови фактори

• генетични или хромозомни нарушения;
• продължителен контакт с вредни химикали без подходяща защита;
• излагане на радиация.

Горният списък е много условен и се обяснява доста просто. Синдромът е едно от онези заболявания, чиито първопричини все още не са напълно идентифицирани, а съществуващите теории, с безпристрастен подход, не издържат на критика и могат да бъдат опровергани.

Принципи на съвременното лечение

Ако всички изброени методи са неефективни по една или друга причина (възраст, стадий на заболяването, съпътстващи патологии, тежки симптоми), може да се приложи палиативно лечение. Не е в състояние да помогне на пациента да се възстанови, но може да облекчи синдром на болкаи може да подобри качеството на живот. Нека специално да отбележим – именно животът (колкото и кратък да се окаже), а не безцелно вегетиране насаме с проблемите.

Прогноза

Ако се съсредоточим върху прогностичната система WPSS, разработена от СЗО, ефективността на лечението зависи от три основни фактора:

• кариотип (лош, среден, добър): от 2 до 0 точки;
• вид заболяване: RAEB-2 - 3 точки; РАЕБ-1 - 2 точки; RCMD, RCMD-KS - 1 точка; RA, 5q, RAKS - 0 точки;
• необходимост от кръвопреливане: да - 1 точка, не - 0 точки.

Всички оценки се сумират и въз основа на тях се извежда индикатор за рискова група, който дава приблизителна представа за възможна датаживот:

• 0 точки: 136 месеца;
• 1 точка: 63 месеца;
• 2 точки: 44 месеца;
• 3-4 точки: 19 месеца;
• 5-6 точки: 8 месеца.

Но има две неща, които трябва да запомните тук. Първо: медицината не стои неподвижна, така че е възможно след няколко години ситуацията да се промени значително по-добра страна. Второ: това са средни, средностатистически данни и разчитането на тях не е правилното решение. Още веднъж, миелодиспластичният синдром е заболяване, чието лечение до голяма степен зависи от вярата на пациента в по-добър резултат.