Kromosomavvik hos barn. Tilfeller av ikke-disjunksjon av kjønnskromosomer. Årsaker til kvantitative kromosomavvik

(trisomi 18 eller trisomi 19) er en sjelden genetisk sykdom der enten en del av det menneskelige kromosomet 18 eller et helt kromosompar er duplisert. Personer med en slik defekt har vanligvis lav fødselsvekt, lav intelligens og flere utviklingsdefekter, inkludert uttalt mikrocefali, misdannede lavtstående ører, en utstående nakke og karakteristiske unike ansiktstrekk. I 60 tilfeller av 100 dør embryoer med denne genetiske defekten.

Edwards syndrom er mer vanlig hos kvinner enn hos menn. nesten 80 % av pasientene - Dette er kvinner. Et barn med Edwards syndrom kan vises hos kvinner over 30 år (selv om det finnes unntak, som er mye mindre vanlige). Bare 12 % av alle barn født med denne defekten overlever til den alderen der barnets mentale evner allerede kan vurderes. Alle overlevende babyer har som regel alvorlige defekter ved fødselen, så de lever ikke lenge.

Årsaker til Edwards syndrom

Årsakene til Edwards syndrom er ikke fullt ut forstått. Dette syndromet er assosiert med et stort antall lidelser og defekter relatert til hjernen, hjertet, kraniofacial struktur, mage og nyrer.

I menneskekroppen inneholder hver celle 23 par, arvet fra foreldrene. Og i hver reproduksjonscelle er det samme antall sett: hos menn er dette XY-sperm, hos kvinner er dette XX egg. Når et befruktet egg deler seg under påvirkning av visse faktorer, oppstår en mutasjon, som et resultat av at et annet par vises i det 18. kromosomparet - et ekstra. Dette er årsaken til forekomsten og utviklingen av Edwards syndrom.

I stedet for to kopier har barn med dette syndromet tre kopier av kromosomer. Denne mutasjonen kalles trisomi. Navnet inneholder også nummeret på kromosomparet der mutasjonen skjedde - trisomi 18. Dette alternativet er en komplett trisomi, som er veldig vanskelig og har alle tegn på sykdommen.

Det må sies at det er to typer mutasjoner til. Av alle barn med Edwards syndrom har 2 % av barna en translokasjon i par 18. Dette betyr at bare en del av det ekstra kromosomet dukket opp i det 18. kromosomparet. 3 % av barna har mosaikktrisomi - når det ekstra kromosomet ikke er tilstede i alle celler i kroppen.

Kromosomsykdommer er en stor gruppe medfødte arvelige sykdommer. De okkuperer en av de ledende stedene i strukturen til menneskelig arvelig patologi. I følge cytogenetiske studier blant nyfødte barn er frekvensen av kromosomal patologi 0,6-1,0%. Den høyeste frekvensen av kromosomal patologi (opptil 70%) ble registrert i materialet for tidlige spontane aborter.

Følgelig er de fleste kromosomavvik hos mennesker uforenlige selv med de tidlige stadiene av embryogenese. Slike embryoer elimineres under implantasjon (7-14 dager med utvikling), noe som klinisk manifesterer seg som en forsinkelse eller tap av menstruasjonssyklusen. Noen embryoer dør kort tid etter implantasjon (tidlige spontanaborter). Relativt få varianter av numeriske kromosomavvik er kompatible med postnatal utvikling og fører til kromosomsykdommer (Kuleshov N.P., 1979).

Kromosomsykdommer oppstår som et resultat av genomisk skade som oppstår under gametmodning, under befruktning eller i de tidlige stadiene av zygotespaltning. Alle kromosomsykdommer kan deles inn i tre store grupper: 1) assosiert med ploiditetsforstyrrelser; 2) forårsaket av et brudd på antall kromosomer; 3) assosiert med endringer i kromosomstrukturen.

Kromosomavvik assosiert med ploidiforstyrrelser er representert av triploidi og tetraploidi, som hovedsakelig finnes i materialet for spontane aborter. Kun merket isolerte tilfeller fødsel av triploide barn med alvorlige utviklingsfeil som er uforenlige med normale livsaktiviteter. Triploidi kan oppstå både som et resultat av digeny (befruktning av et diploid egg med en haploid sædcelle), og som et resultat av diandry (omvendt versjon) og dispermi (befruktning av et haploid egg med to sædceller).

Kromosomsykdommer assosiert med et brudd på antall individuelle kromosomer i et sett er representert av enten en hel monosomi (en av to homologe kromosomer er normal) eller en hel trisomi (tre homologer). Hel monosomi hos levendefødte forekommer bare på kromosom X (Shereshevsky-Turner syndrom), siden de fleste monosomier på de gjenværende kromosomene i settet (Y-kromosom og autosomer) dør i svært tidlige stadier av intrauterin utvikling og er ganske sjeldne selv i materiale fra spontant. aborterte embryoer og fostre.

Det skal imidlertid bemerkes at monosomi X også oppdages med en ganske høy frekvens (ca. 20%) ved spontanaborter, noe som indikerer dens høye prenatale dødelighet, som utgjør over 99%. Årsaken til døden av embryoer med monosomi X i ett tilfelle og levende fødsel av jenter med Shereshevsky-Turner syndrom i et annet er ukjent. Det er en rekke hypoteser for å forklare dette faktum, hvorav en assosierer den økte døden til X-monosomale embryoer med en høyere sannsynlighet for manifestasjon av recessive dødelige gener på et enkelt X-kromosom.

Hele trisomier hos levendefødte forekommer på kromosom X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 og 22. Den høyeste frekvensen av kromosomavvik - opptil 70% - observeres ved tidlige aborter. Trisomier på kromosomene 1, 5, 6, 11 og 19 er sjeldne selv i abortmateriale, noe som indikerer den store morfogenetiske betydningen av disse kromosomene. Oftere forekommer hele mono- og trisomier for en rekke kromosomer i settet i mosaikktilstand både ved spontanabort og hos barn med MVD (multiple congenital misformations).

Kromosomsykdommer assosiert med forstyrrelse av kromosomstrukturen representerer en stor gruppe partielle mono- eller trisomisyndromer. Som regel oppstår de som et resultat av strukturelle omorganiseringer av kromosomer som er tilstede i kjønnscellene til foreldrene, som på grunn av forstyrrelse av rekombinasjonsprosesser i meiose fører til tap eller overskudd av kromosomfragmenter involvert i omorganiseringen. Partielle mono- eller trisomier er kjent for nesten alle kromosomer, men bare noen av dem danner klart diagnostiserbare kliniske syndromer.

De fenotypiske manifestasjonene av disse syndromene er mer polymorfe enn de for hele mono- og trisomisyndromer. Dette skyldes dels at størrelsen på kromosomfragmentene og følgelig deres gensammensetning kan variere i hvert enkelt tilfelle, og også fordi dersom en av foreldrene har en kromosomtranslokasjon, kan delvis trisomi på ett kromosom hos barnet bli kombinert med delvis monosomi på den andre.

Kliniske og cytogenetiske egenskaper ved syndromer assosiert med numeriske kromosomavvik.

1. Patau syndrom (trisomi 13). Først beskrevet i 1960. Cytogenetiske varianter kan være forskjellige: hel trisomi 13 (ikke-disjunksjon av kromosomer i meiose, i 80 % av tilfellene hos mor), translokasjonsvariant (Robertsonske translokasjoner D/13 og G/13), mosaikkformer, ytterligere ringkromosom 13, isokromosomer.

Pasienter har alvorlige strukturelle anomalier: myk og hard ganespalte, leppespalte, underutviklede eller fraværende øyne, misdannede lavtstående ører, deformerte bein i hender og føtter, en rekke lidelser Indre organer, for eksempel noteres medfødte hjertefeil (septumdefekter og store kar). Dyp idioti. Forventet levealder for barn er mindre enn ett år, vanligvis 2-3 måneder. Befolkningsfrekvensen er 1 av 7800.

2. Edwards syndrom (trisomi 18). Beskrevet i 1960. Cytogenetisk er den i de fleste tilfeller representert av hele trisomi 18 (en gametisk mutasjon av en av foreldrene, vanligvis på morssiden). I tillegg finnes også mosaikkformer, og translokasjoner observeres svært sjelden. Det kritiske segmentet som er ansvarlig for dannelsen av hovedsymptomene på syndromet er 18q11-segmentet. Ingen kliniske forskjeller ble funnet mellom cytogenetiske former. Pasienter har en smal panne og et bredt utstående bakhode, svært lavt ansatt deformerte ører, underutvikling av underkjeven, brede og korte fingre. Fra

indre defekter bør bemerkes kombinerte defekter i det kardiovaskulære systemet, ufullstendig tarmrotasjon, nyremisdannelser, etc. Barn med Edwards syndrom har lav fødselsvekt. Det er en forsinkelse i psykomotorisk utvikling, idioti og imbesili. Forventet levealder er opptil et år - 2-3 måneder. Befolkningsfrekvens 1 av 6500.

Downs syndrom (trisomi 21). Den ble først beskrevet i 1866 av den engelske legen Down. Befolkningsfrekvensen er 1 tilfelle per 600-700 nyfødte. Hyppigheten av fødsler av barn med dette syndromet avhenger av morens alder og øker kraftig etter 35 år. Cytogenetiske varianter er veldig forskjellige, men rundt fig. 15. S. Ned (6) over (8) under

95 % av tilfellene er representert av enkel trisomi av kromosom 21, som et resultat av kromosom ikke-disjunksjon i meiose hos foreldrene. Tilstedeværelsen av polymorfe molekylærgenetiske markører gjør det mulig å bestemme den spesifikke forelderen og stadiet av meiose der ikke-disjunksjon skjedde. Til tross for intensive studier av syndromet, er årsakene til kromosom ikke-disjunksjon fortsatt uklare. Etiologisk viktige faktorer er intra- og ekstrafollikulær overmodning av egget, en reduksjon i antall eller fravær av chiasmata i første deling av meiose. Mosaikkformer av syndromet (2 %), Robertsonske translokasjonsvarianter (4 %) ble notert. Omtrent 50 % av translokasjonsformene er arvet fra foreldre og 50 % er mutasjoner de novo. Det kritiske segmentet som er ansvarlig for dannelsen av hovedsymptomene på syndromet er 21q22-regionen.

Pasienter har forkortede lemmer, en liten hodeskalle, en flat og bred nesebro, smal, med et skrått snitt palpebrale sprekker, overhengende fold av øvre øyelokk - epicanthus, overflødig hud på halsen, korte lemmer, tverrgående firefinger palmarfold (apespor). Blant defektene i indre organer noteres ofte medfødte defekter i hjertet og mage-tarmkanalen, som bestemmer pasientens forventede levetid. Karakterisert av mental retardasjon av moderat alvorlighetsgrad. Barn med Downs syndrom er ofte kjærlige og kjærlige, lydige og oppmerksomme. Deres levedyktighet er redusert.

Kliniske og cytogenetiske egenskaper ved syndromer assosiert med kjønnskromosomavvik.

1. Shereshevsky-Turner syndrom (monosomi av X-kromosomet). Dette er den eneste formen for monosomi hos mennesker som kan være

oppdaget hos levendefødte. I tillegg til enkel monosomi på X-kromosomet, som er 50 %, er det mosaikkformer, slettinger av X-kromosomets lange og korte armer, iso-X-kromosomer, samt ring X-kromosomer. Det er interessant å merke seg at 45,X/46,XY mosaikk utgjør 2-5% av alle pasienter med dette syndromet og er preget av et bredt spekter av funksjoner: fra det typiske Shereshevsky-Turner syndromet til den normale mannlige fenotypen.

Befolkningsfrekvensen er 1 av 3000 nyfødte. Pasientene er korte, tønneformede bryst, brede skuldre, smalt bekken, forkortede underekstremiteter. Veldig karakteristisk trekk- en kort hals med hudfolder som strekker seg fra bakhodet (sfinkshalsen). De opplever lav hårvekst på baksiden av hodet, hyperpigmentering av huden og nedsatt syn og hørsel. De indre hjørnene av øynene er plassert høyere enn de ytre. Medfødte hjerte- og nyrefeil er vanlige. Hos pasienter oppdages underutvikling av eggstokkene. Ufruktbar. Intellektuell utvikling er innenfor normale grenser. Det er en viss infantilisme av følelser og ustabilitet i humøret. Pasientene er ganske levedyktige.

2. Polysomi X syndrom ( Trisomi X). Cytogenetisk påvises formene 47,XXXX, 48,XXXX og 49,XXXXXX. Når antallet X-kromosomer øker, øker graden av avvik fra normen. Avvik i mental utvikling, skjelett- og genitale abnormiteter er beskrevet hos kvinner med tetra- og pentasomi X. Kvinner med karyotype 47,XXX i full eller mosaikkform har generelt normal fysisk og mental utvikling, og intelligens - innenfor den nedre normalgrensen. Disse kvinnene har en rekke milde avvik i fysisk utvikling, eggstokkdysfunksjon og for tidlig overgangsalder, men de kan få avkom. Befolkningsfrekvensen er 1 per 1000 nyfødte jenter.

3. Klinefelters syndrom. Beskrevet i 1942. Befolkningsfrekvensen er 1 av 1000 gutter. Cytogenetiske varianter av syndromet kan være forskjellige: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Både komplette og mosaikkformer er notert. Pasienter er høye med uforholdsmessig lange lemmer. I barndommen kjennetegnes de av en skjør kroppsbygning, og etter 40 år blir de overvektige. De utvikler en astenisk eller evnukklignende kroppstype: smale skuldre, bredt bekken, fettavsetning i henhold til kvinnetypen, dårlig utviklet

muskler, sparsomt ansiktshår. Pasienter har underutvikling av testiklene, manglende spermatogenese, nedsatt libido, impotens og infertilitet. Utvikler seg vanligvis mental retardasjon. IQ under 80.

4. Y-kromosom polysemi syndrom (dobbelt Y eller "ekstra Y kromosom"). Befolkningsfrekvensen er 1 av 1000 gutter. Cytogenetisk merkede komplette og mosaikkformer. De fleste individer skiller seg ikke fra friske i fysisk og mental utvikling. Gonadene utvikles normalt, veksten er vanligvis høy, og det er noen anomalier i tennene og skjelettsystemet. Psykopatiske egenskaper observeres: ustabilitet av følelser, antisosial oppførsel, tendens til aggresjon, homoseksualitet. Pasienter utviser ikke betydelig mental retardasjon, og noen pasienter har generelt normal intelligens. De kan få normalt avkom i 50 % av tilfellene.

Kliniske og genetiske egenskaper ved syndromer assosiert med strukturelle omorganiseringer av kromosomer.

Cry of the cat syndrom (monosomi 5p). Beskrevet i 1963. Befolkningsfrekvens er 1 av 50 000. Cytogenetiske varianter varierer fra delvis til fullstendig sletting av den korte armen til kromosom 5. For utviklingen av hovedtegnene på syndromet er 5p15-segmentet av stor betydning. I tillegg til enkle slettinger, er ringkromosom 5, mosaikkformer og translokasjoner mellom den korte armen til kromosom 5 (med tap av et kritisk segment) og et annet autosom blitt notert.

Diagnostiske tegn på sykdommen er: mikrocefali, et uvanlig gråt eller gråt som minner om en katts mjau (spesielt i de første ukene etter fødselen); anti-mongoloid øyeform, mysing, måneformet ansikt, bred neserygg. Ørene er lavt ansatt og deformert. Det er en tverrgående palmarfold og abnormiteter i strukturen til hendene og fingrene. Mental retardasjon i imbecilitetsstadiet. Det skal bemerkes at slike tegn som et måneformet ansikt og en katteskrik glatter ut med alderen, og mikrocefali og strabismus er tydeligere identifisert. Forventet levealder avhenger av alvorlighetsgraden av medfødte misdannelser av indre organer. De fleste pasienter dør i de første leveårene.

Kliniske og cytogenetiske egenskaper ved syndromer og ondartede neoplasmer assosiert med mikrostrukturelle abnormiteter av kromosomer.

Nylig har kliniske cytogenetiske studier begynt å stole på høyoppløselige metoder for kromosomanalyse, noe som har gjort det mulig å bekrefte antagelsen om eksistensen av mikrokromosomale mutasjoner, hvis påvisning er på grensen til evnene til et lysmikroskop.

Ved å bruke standard cytogenetiske metoder er det mulig å oppnå visuell oppløsning av kromosomer med antall segmenter som ikke overstiger 400, og ved å bruke metodene for prometafaseanalyse foreslått av Younis i 1976, er det mulig å oppnå kromosomer med antall segmenter opp til 550 -850. Mindre abnormiteter i strukturen til kromosomer kan oppdages ved hjelp av disse metodene for kromosomanalyse, ikke bare blant pasienter med CFPR, men også i noen ukjente Mendelske syndromer og forskjellige ondartede svulster. De fleste syndromer assosiert med mikrokromosomale abnormiteter er sjeldne - 1 tilfelle av 50 000-100 000 nyfødte.

Retinoblastom. Pasienter med retinoblastom, en ondartet svulst i netthinnen, utgjør 0,6-0,8 % av alle pasienter med kreft. Dette er den første svulsten som det er etablert en forbindelse med kromosomal patologi for. Cytogenetisk avslører denne sykdommen en mikrodelesjon av kromosom 13, segment 13q14. I tillegg til mikrodelesjoner finnes også mosaikkformer og translokasjonsvarianter. Flere tilfeller av translokasjon av et segment av kromosom 13 til X-kromosomet er beskrevet.

Det var ingen korrelasjon mellom størrelsen på det slettede fragmentet og fenotypiske manifestasjoner. Sykdommen begynner vanligvis i en alder av ca. 1,5 år og de første tegnene er glødende pupiller, treg reaksjon av pupillen på lys, og deretter nedsatt syn opp til blindhet. Komplikasjoner av retinoblastom inkluderer netthinneløsning og sekundær glaukom. I 1986 ble et tumorsuppressorgen oppdaget i det kritiske segmentet 13ql4 RBI, som var det første antionkogenet som ble oppdaget hos mennesker.

Monogene sykdommer manifestert av kromosomal ustabilitet.

Til dags dato har nye typer genomvariabilitet blitt etablert, som skiller seg i frekvens og mekanismer fra den vanlige mutasjonsprosessen. En av manifestasjonene av genom-ustabilitet på cellenivå er kromosomal ustabilitet. Kromosomustabilitet vurderes ved en økning i spontan og/eller indusert frekvens av kromosomavvik og søsterkromatidutvekslinger (SCOs). En økt frekvens av spontane kromosomavvik ble først vist i 1964 hos pasienter med Fanconi-anemi, og en økt frekvens av SCO ble funnet ved Blooms syndrom. I 1968 ble det funnet at xeroderma pigmentosum, en fotodermatose der frekvensen av kromosomavvik indusert av UV-stråling økes, er assosiert med et brudd på cellenes evne til å reparere (gjenopprette) deres DNA fra skade forårsaket av UV-stråling.

For tiden er omtrent halvannet dusin monogene patologiske tegn assosiert med økt kromosomskjørhet kjent. Ved disse sykdommene er det ingen spesifikke områder med kromosomskade, men den totale frekvensen av kromosomavvik øker. Molekylær mekanisme dette fenomenet oftest assosiert med defekter i individuelle gener som koder for DNA-reparasjonsenzymer. Derfor kalles de fleste sykdommer ledsaget av kromosomal ustabilitet også DNA-reparasjonssykdommer. Til tross for at disse sykdommene er forskjellige i sine kliniske manifestasjoner, er alle preget av en økt tendens til ondartede neoplasmer, tegn på for tidlig aldring, nevrologiske lidelser, tilstander med immunsvikt, medfødte misdannelser, hudmanifestasjoner, mental retardasjon observeres ofte.

I tillegg til mutasjoner i DNA-reparasjonsgener, kan sykdommer med kromosomal ustabilitet være basert på defekter i andre gener som sikrer genomets stabilitet. Nylig har det samlet seg flere og flere bevis på at i tillegg til sykdommer manifestert av ustabilitet i kromosomstrukturen, er det også monogene defekter som fører til sykdommer med ustabilitet i antall kromosomer. Som en slik uavhengig gruppe av monogene sykdommer, kan vi skille sjeldne patologiske tilstander som indikerer den ikke-tilfeldige, arvelig bestemte naturen til kromosom-ikke-disjunksjon i somatiske celler under embryogenese.

Under en cytogenetisk studie hos disse pasientene, i en liten del av cellene (vanligvis 5-20%), påvises somatisk mosaikk på flere kromosomer i settet samtidig, eller ett ektepar kan ha flere søsken med kromosommosaikk. Det antas at slike pasienter er "mitotiske mutanter" for recessive gener som kontrollerer individuelle stadier av mitose. Det er ingen tvil om at de fleste av disse typene mutasjoner er dødelige, og overlevende individer har relativt milde former for celledelingspatologi. Til tross for at de ovennevnte sykdommene er forårsaket av defekter i individuelle gener, cytologiske genetisk forskning hos pasienter med mistenkt denne patologien vil hjelpe legen i differensialdiagnosen av disse tilstandene.

Sykdommer med ustabilitet i kromosomstrukturen:

Blooms syndrom. Beskrevet i 1954. De viktigste diagnostiske egenskapene er: lav fødselsvekt, veksthemming, smalt ansikt med sommerfuglformet erytem, massiv nese, immunsvikt og en tendens til malignitet. Mental retardasjon er ikke observert i alle tilfeller. Cytogenetisk er det preget av en økning i antall søsterkromatidutvekslinger (SEC) per celle til 120-150, selv om antallet normalt ikke overstiger 6-8 utvekslinger per 1 celle. I tillegg oppdages kromatidbrudd med høy frekvens, samt disentriske, ringer og kromosomfragmenter. Pasienter har mutasjoner i DNA-ligase 1-genet, lokalisert på kromosom 19 - 19q13.3, men Bloom syndrom-genet er kartlagt til 15q26.1-segmentet.

Fanconi anemi . En sykdom med en autosomal recessiv type arv. Beskrevet i 1927. Hoveddiagnostiske tegn: hypoplasi av radius og tommel, forsinket vekst og utvikling, hyperpigmentering av huden i lysken og aksillære områder. I tillegg noteres benmargshypoplasi, en tendens til leukemi og hypoplasi av ytre kjønnsorganer. Cytogenetisk er det preget av flere kromosomavvik - kromosombrudd og kromatidutvekslinger. Dette er en genetisk heterogen sykdom, dvs. en klinisk lignende fenotype er forårsaket av mutasjoner i ulike gener. Det er en i det minste 7 former for denne sykdommen: A - genet er lokalisert i 16q24.3-segmentet; B - genlokalisering er ukjent; C - 9q22,3; D - Зр25,3; E - 6р22; F - 11р15; G (MIM 602956) - 9–13. Den vanligste formen er A - ca 60 % av pasientene.

Werners syndrom (for tidlig aldring syndrom). En sykdom med en autosomal recessiv type arv. Beskrevet i 1904. De viktigste diagnostiske tegnene er: for tidlig gråning og skallethet, atrofi av subkutant fett og muskelvev, grå stær, tidlig aterosklerose, endokrin patologi (diabetes mellitus). Karakterisert av infertilitet, høy stemme og en tendens til ondartede neoplasmer. Pasienter dør i en alder av 30-40 år. Cytogenetisk er det preget av cellekloner med forskjellige kromosomale translokasjoner (mosaikk for forskjellige translokasjoner). Sykdomsgenet er lokalisert i 8p11-p12-segmentet.

Fragilt X-syndrom.

Som regel er kromosombrudd eller kromatidgap som oppstår med økt frekvens i visse spesifikke kromosomsegmenter (de såkalte skjøre områdene eller skjøre steder av kromosomer) ikke assosiert med noen sykdommer. Det er imidlertid et unntak fra denne regelen. I 1969, hos pasienter med et syndrom ledsaget av mental retardasjon, ble tilstedeværelsen av en spesifikk cytogenetisk markør oppdaget - i den distale delen av den lange armen til X-kromosomet i Xq27.3-segmentet, er et kromatidbrudd eller gap registrert i individuelle celler.

Det ble senere vist at den første klinisk beskrivelse familier med et syndrom der mental retardasjon er det ledende kliniske tegnet ble beskrevet tilbake i 1943 av de engelske legene P. Martin og Y. Bell. Martin-Bell syndrom eller fragilt X-syndrom er karakterisert ved et skjørt (skjørt) X-kromosom i Xq27.3-segmentet, som påvises i spesielle forhold dyrking av celler i folsyre-mangelmedium.

Det skjøre stedet i dette syndromet kalles FRAXA. De viktigste diagnostiske tegnene på sykdommen er: mental retardasjon, et bredt ansikt med akromegali-trekk, store utstående ører, autisme, hypermobilitet, dårlig konsentrasjon, talefeil, mer uttalt hos barn. Det er også anomalier bindevev med leddhyperekstensibilitet og defekt mitralklaffen. Bare 60 % av mennene med et skjørt X-kromosom har et relativt bredt spekter av kliniske tegn, 10 % av pasientene har ingen ansiktsavvik, 10 % har kun mental retardasjon uten andre tegn.

Fragilt X-syndrom er interessant for sin uvanlige arv og høye befolkningsfrekvens (1 av 1500-3000). Den uvanlige karakteren av arv er at bare 80 % av mannlige bærere av mutantgenet har tegn på sykdommen, og de resterende 20 % er både klinisk og cytogenetisk normale, selv om de etter å ha overført mutasjonen til døtrene kan ha påvirket barnebarn . Disse mennene kalles sendere, dvs. transmittere av et uuttrykt mutantgen som kommer til uttrykk i påfølgende generasjoner.

I tillegg er det to typer kvinner - heterozygote bærere av mutantgenet:

a) døtre av mannlige transmittere som ikke har symptomer på sykdommen og hvor det skjøre X-kromosomet ikke er påvist;

b) barnebarn av normale mannlige transmittere og søstre av berørte menn, som viser kliniske tegn på sykdommen i 35 % av tilfellene.

Således eksisterer genmutasjonen i Martin-Bell syndrom i to former, som er forskjellige i deres penetrans: den første formen er en fenotypisk stille premutasjon, som blir til en fullstendig mutasjon (den andre formen) når den passerer gjennom kvinnelig meiose. Det ble oppdaget en klar avhengighet av utviklingen av mental retardasjon av individets posisjon i stamtavlen. Samtidig er fenomenet forventning tydelig synlig - en mer alvorlig manifestasjon av sykdommen i påfølgende generasjoner.

Den molekylære mekanismen til mutasjonen ble tydelig i 1991, da genet som var ansvarlig for utviklingen av denne sykdommen ble karakterisert. Genet ble kalt FMR1 (engelsk - Fragile site Mental Retardation 1 - en skjør del av kromosomet assosiert med utvikling av type 1 mental retardasjon). Det ble funnet at de kliniske manifestasjonene og cytogenetisk ustabilitet i Xq27.3-lokuset er basert på en multippel økning i det første eksonet til FMR-1-genet til en enkel trinukleotidrepetisjons-CGG.

Hos normale mennesker varierer antallet av disse gjentakelsene i X-kromosomet fra 5 til 52, og hos pasienter er antallet 200 eller mer. Dette fenomenet med en skarp, brå endring i antall CGG-repetisjoner hos pasienter kalles utvidelse av antall trinukleotidrepetisjoner: Det har vist seg at utvidelsen av CGG-repetisjoner i betydelig grad avhenger av kjønnet til etterkommeren; den økes merkbart når mutasjonen overføres fra mor til sønn. Det er viktig å merke seg at gjentatt nukleotidekspansjon er en postzygotisk hendelse og forekommer veldig tidlig i embryogenese.

Omtrent 1 av 150 barn blir født med kromosomavvik. Disse lidelsene er forårsaket av feil i antall eller struktur av kromosomer. Mange barn med kromosomproblemer har psykiske og/eller fysiske fødselsskader. Noen kromosomproblemer fører til slutt til spontanabort eller dødfødsel.

Kromosomer er trådlignende strukturer som finnes i cellene i kroppen vår og inneholder et sett med gener. Mennesker har omtrent 20–25 tusen gener som bestemmer egenskaper som øye- og hårfarge, og er også ansvarlige for vekst og utvikling av hver del av kroppen. Hver person har normalt 46 kromosomer, satt sammen til 23 kromosompar, hvor det ene kromosomet er arvet fra moren, og det andre er arvet fra faren.

Årsaker til kromosomavvik

Kromosomavvik er vanligvis et resultat av en feil som oppstår under modningen av en sæd eller egg. Hvorfor disse feilene oppstår er foreløpig ikke kjent.

Egg og sædceller inneholder normalt 23 kromosomer. Når de kommer sammen, danner de et befruktet egg med 46 kromosomer. Men noen ganger går noe galt under (eller før) befruktning. For eksempel kan et egg eller sæd utvikle seg feil, som et resultat av at de kan ha ekstra kromosomer, eller omvendt kan de mangle kromosomer.

I dette tilfellet er celler med feil antall kromosomer festet til et normalt egg eller sæd, som et resultat av at det resulterende embryoet har kromosomavvik.

Den vanligste typen kromosomavvik kalt trisomi. Dette betyr at i stedet for å ha to kopier av et bestemt kromosom, har en person tre kopier. For eksempel har de tre kopier av kromosom 21.

I de fleste tilfeller overlever ikke et embryo med feil antall kromosomer. I slike tilfeller har kvinnen en spontanabort, vanligvis i de tidlige stadiene. Dette skjer ofte veldig tidlig i svangerskapet, før kvinnen kanskje innser at hun er gravid. Mer enn 50% av aborter i første trimester er forårsaket av kromosomale patologier i embryoet.

Andre feil kan oppstå før befruktning. De kan føre til endringer i strukturen til ett eller flere kromosomer. Personer med strukturelle kromosomavvik har vanligvis et normalt antall kromosomer. Imidlertid kan små biter av et kromosom (eller et helt kromosom) bli slettet, kopiert, reversert, forlagt eller byttet ut med deler av et annet kromosom. Disse strukturelle tilpasninger kan ikke ha noen effekt på en person hvis de har alle kromosomene, men de er ganske enkelt omorganisert. I andre tilfeller kan slike omorganiseringer føre til svangerskapstap eller fødselsskader.

Feil i celledeling kan oppstå like etter befruktning. Dette kan føre til mosaikk, en tilstand der en person har celler med forskjellige genetiske sammensetninger. For eksempel mangler personer med én form for mosaikk, Turners syndrom, et X-kromosom i noen, men ikke alle, celler.

Diagnose av kromosomavvik

Kromosomavvik kan diagnostiseres før babyen er født gjennom prenatal testing, for eksempel fostervannsprøve eller prøvetaking av korionvillus, eller etter fødselen ved hjelp av en blodprøve.

Cellene oppnådd fra disse testene dyrkes i laboratoriet og deretter undersøkes kromosomene deres under et mikroskop. Laboratoriet lager et bilde (karyotype) av alle en persons kromosomer, ordnet i rekkefølge fra størst til minste. En karyotype viser antall, størrelse og form på kromosomer og hjelper leger med å identifisere eventuelle abnormiteter.

Den første prenatale screeningen består av å ta en mors blodprøve i første trimester av svangerskapet (mellom 10 og 13 uker av svangerskapet), samt en spesiell ultralydundersøkelse av baksiden av babyens nakke (den såkalte nakkegjennomskinnelighet).

Den andre prenatale screeningen utføres i andre trimester av svangerskapet og består av en mors blodprøve mellom 16 og 18 uker. Denne screeningen identifiserer graviditeter som har høyere risiko for å ha genetiske lidelser.

Imidlertid kan screeningtester ikke nøyaktig diagnostisere Downs syndrom eller andre. Leger foreslår at kvinner som har unormale screeningtestresultater gjennomgår tilleggsforskning- chorionic villus biopsi og fostervannsprøve for definitivt å diagnostisere eller ekskludere disse lidelsene.

De vanligste kromosomavvikene

De første 22 parene av kromosomer kalles autosomer eller somatiske (ikke-kjønn) kromosomer. De vanligste avvikene til disse kromosomene inkluderer:

1. Downs syndrom (trisomi 21) er en av de vanligste kromosomavvikene, diagnostisert hos omtrent 1 av 800 babyer. Personer med Downs syndrom har varierende grad av mental utvikling, karakteristiske ansiktstrekk og ofte medfødte avvik i utviklingen av hjertet og andre problemer.

Moderne utsikter for utvikling av barn med Downs syndrom er mye lysere enn de var før. De fleste av dem har mild til moderat utviklingshemming. Gitt at tidlig intervensjon og spesialundervisning lærer mange av disse barna å lese og skrive og delta i ulike aktiviteter fra barndommen.

Risikoen for Downs syndrom og andre trisomier øker med mors alder. Risikoen for å få et barn med Downs syndrom er omtrent:

1 av 1300 – hvis moren er 25 år gammel;
1 av 1000 – hvis moren er 30 år gammel;
1 av 400 – hvis moren er 35 år gammel;
1 av 100 – hvis moren er 40 år gammel;
1 av 35 – hvis mor er 45 år.

2. Trisomi 13 og 18 kromosomer – disse trisomiene er vanligvis mer alvorlige enn Downs syndrom, men er heldigvis ganske sjeldne. Omtrent 1 av 16 000 babyer blir født med trisomi 13 (Patau syndrom), og 1 av 5 000 babyer blir født med trisomi 18 (Edwards syndrom). Barn med trisomi 13 og 18 lider vanligvis av alvorlig mental retardasjon og mange fødselsskader. De fleste av disse barna dør før de fyller ett år.

Det siste, 23. kromosomparet er kjønnskromosomene, kalt X-kromosomene og Y-kromosomene. Vanligvis har kvinner to X-kromosomer, mens menn har ett X-kromosom og ett Y-kromosom. Kjønnskromosomavvik kan forårsake infertilitet, vekstproblemer og lærings- og atferdsproblemer.

De vanligste kjønnskromosomavvikene inkluderer:

1. Turners syndrom – Denne lidelsen rammer omtrent 1 av 2500 kvinnelige fostre. En jente med Turners syndrom har ett normalt X-kromosom og mangler helt eller delvis et andre X-kromosom. Vanligvis er disse jentene infertile og vil ikke gjennomgå endringene i normal pubertet med mindre de tar syntetiske kjønnshormoner.

Jenter som rammes av Turners syndrom er svært korte, selv om behandling med veksthormon kan bidra til å øke høyden. I tillegg har de en hel rekke helseproblemer, spesielt med hjerte og nyrer. De fleste jenter med Turners syndrom har normal intelligens, selv om de opplever noen lærevansker, spesielt i matematikk og romlig resonnement.

2. Trisomi X-kromosom – Omtrent 1 av 1000 kvinner har et ekstra X-kromosom. Slike kvinner er veldig høye. De har vanligvis ikke fysisk fødselsskader, de har normal pubertet og er fertile. Slike kvinner har normal intelligens, men kan også ha alvorlige problemer med læring.

Siden slike jenter er friske og har normale utseende, foreldrene deres vet ofte ikke hva datteren deres har. Noen foreldre finner ut at barnet deres har en lignende lidelse hvis moren gjennomgikk en av de invasive prenatale diagnosemetodene (amniocentese eller choriocentese) under svangerskapet.

3. Klinefelters syndrom – Denne lidelsen rammer omtrent 1 av 500 til 1000 gutter. Gutter med Klinefelters syndrom har to (og noen ganger flere) X-kromosomer sammen med ett normalt Y-kromosom. Slike gutter har vanligvis normal intelligens, selv om mange har problemer med å lære. Når slike gutter vokser opp, har de redusert testosteronutskillelse og er infertile.

4. Disomi på Y-kromosomet (XYY) – Omtrent 1 av 1000 menn blir født med ett eller flere ekstra Y-kromosomer. Disse mennene opplever normal pubertet og er ikke infertile. De fleste har normal intelligens, selv om det kan være enkelte lærevansker, atferdsvansker og problemer med tale- og språktilegnelse. Som med trisomi X hos kvinner, vet mange menn og deres foreldre ikke at de har lidelsen før prenatal diagnose.

Mindre vanlige kromosomavvik

Nye metoder for kromosomanalyse kan oppdage små kromosomavvik som ikke kan sees selv under et kraftig mikroskop. Som et resultat lærer flere og flere foreldre at barnet deres har en genetisk abnormitet.

Noen av disse uvanlige og sjeldne anomaliene inkluderer:

Sletting - fravær av en liten del av et kromosom;
Mikrodelesjon - fraværet av et veldig lite antall kromosomer, kanskje bare ett gen mangler;
Translokasjon - en del av ett kromosom går sammen med et annet kromosom;
Inversjon - en del av kromosomet hoppes over, og rekkefølgen på genene er reversert;
Duplisering (duplisering) - en del av kromosomet dupliseres, noe som fører til dannelse av ytterligere genetisk materiale;
Ringkromosom - Når genetisk materiale fjernes fra begge ender av kromosomet og de nye endene går sammen for å danne en ring.

Noen kromosomale patologier er så sjeldne at bare ett eller noen få tilfeller er kjent for vitenskapen. Noen abnormiteter (for eksempel noen translokasjoner og inversjoner) kan ikke ha noen effekt på en persons helse hvis ikke-genetisk materiale mangler.

Noen uvanlige lidelser kan være forårsaket av små kromosomale delesjoner. Eksempler er:

Cry Cat syndrom (sletting på kromosom 5) - syke barn i spedbarnsalderen kjennetegnes ved et høyt rop, som om en katt skriker. De har betydelige problemer i fysisk og intellektuell utvikling. Omtrent 1 av 20–50 tusen babyer blir født med denne sykdommen;
Prader-Will syndromOg (sletting på kromosom 15) - syke barn har avvik i mental utvikling og læring, kortvokst og atferdsproblemer. De fleste av disse barna utvikler ekstrem fedme. Omtrent 1 av 10–25 tusen babyer blir født med denne sykdommen;
DiGeorge syndrom (sletting av kromosom 22 eller 22q11-sletting) – Omtrent 1 av 4000 babyer blir født med en sletting i en bestemt del av kromosom 22. Denne slettingen forårsaker ulike problemer som kan inkludere hjertefeil, leppe/ganespalte (ganespalte og leppespalte), brudd immunforsvar s, unormale ansiktstrekk og læringsproblemer;
Wolf-Hirschhorn syndrom (sletting på kromosom 4) - denne lidelsen er preget av mental retardasjon, hjertefeil, dårlig Muskelform, anfall og andre problemer. Denne tilstanden påvirker omtrent 1 av 50 000 babyer.

Med unntak av personer med DiGeorge syndrom, er personer med de ovennevnte syndromene infertile. Når det gjelder personer med DiGeorge syndrom, arves denne patologien med 50 % ved hver graviditet.

Nye metoder for kromosomanalyse kan noen ganger finne ut hvor genetisk materiale mangler, eller hvor et ekstra gen er tilstede. Hvis legen vet nøyaktig hvor den skyldige er kromosomavvik, kan han vurdere det fulle omfanget av dets innflytelse på barnet og gi en omtrentlig prognose for utviklingen til dette barnet i fremtiden. Ofte hjelper dette foreldre med å bestemme seg for å fortsette svangerskapet og forberede seg på forhånd for fødselen av en baby som er litt annerledes enn alle andre.

GENERELLE SPØRSMÅL

Kromosomsykdommer er en stor gruppe arvelige sykdommer med flere medfødte misdannelser. De er basert på kromosomale eller genomiske mutasjoner. Disse to forskjellige typene mutasjoner kalles samlet for "kromosomale abnormiteter" for korte.

Nosologisk identifikasjon av minst tre kromosomsykdommer som kliniske syndromer av medfødte utviklingsforstyrrelser ble gjort før deres kromosomale natur ble etablert.

Den vanligste sykdommen, trisomi 21, ble klinisk beskrevet i 1866 av den engelske barnelegen L. Down og ble kalt «Downs syndrom». Deretter ble årsaken til syndromet gjentatte ganger utsatt for genetisk analyse. Det er kommet forslag om en dominerende mutasjon, en medfødt infeksjon eller en kromosomal natur.

Den første kliniske beskrivelsen av X-kromosommonosomisyndrom som en egen form av sykdommen ble laget av den russiske klinikeren N.A. Shereshevsky i 1925, og i 1938 beskrev G. Turner også dette syndromet. Basert på navnene til disse forskerne kalles monosomi på X-kromosomet Shereshevsky-Turner syndrom. I utenlandsk litteratur brukes navnet "Turner syndrom" hovedsakelig, selv om ingen bestrider verdien av N.A. Shereshevsky.

Abnormiteter i kjønnskromosomsystemet hos menn (trisomi XXY) som klinisk syndrom først beskrevet av G. Klinefelter i 1942

De listede sykdommene ble gjenstand for de første kliniske cytogenetiske studiene utført i 1959. Dechiffrering av etiologien til Down, Shereshevsky-Turner og Klinefelter syndromer åpnet et nytt kapittel i medisin - kromosomsykdommer.

På 60-tallet av XX århundre. Takket være den utbredte distribusjonen av cytogenetiske studier i klinikken, ble klinisk cytogenetikk fullt etablert som en spesialitet. Rollen som kro-

* Rettet og supplert med deltakelse av Dr. Biol. Sciences I.N. Lebedeva.

mosomale og genomiske mutasjoner i human patologi, kromosometiologien til mange medfødte misdannelsessyndromer ble dechiffrert, hyppigheten av kromosomale sykdommer blant nyfødte og spontane aborter ble bestemt.

Sammen med studiet av kromosomsykdommer som medfødte tilstander, startet intensiv cytogenetisk forskning innen onkologi, spesielt ved leukemi. Rollen til kromosomale endringer i tumorvekst viste seg å være svært betydelig.

Etter hvert som cytogenetiske metoder, spesielt differensiell farging og molekylær cytogenetikk, har blitt bedre, har det åpnet seg nye muligheter for påvisning av tidligere ubeskrevne kromosomsyndromer og etablering av en sammenheng mellom karyotype og fenotype for små endringer i kromosomer.

Som et resultat av intensive studier av menneskelige kromosomer og kromosomsykdommer i løpet av 45-50 år, har læren om kromosomal patologi dukket opp, som er av stor betydning i moderne medisin. Dette området av medisin inkluderer ikke bare kromosomale sykdommer, men også patologi av den intrauterine perioden (spontane aborter, spontanaborter), samt somatisk patologi (leukemi, strålingssykdom). Antall beskrevne typer kromosomavvik nærmer seg 1000, hvorav flere hundre former har et klinisk definert bilde og kalles syndromer. Diagnose av kromosomavvik er nødvendig i praksisen til leger av forskjellige spesialiteter (genetiker, fødselslege-gynekolog, barnelege, nevrolog, endokrinolog, etc.). Alle multidisiplinære moderne sykehus (mer enn 1000 senger) i utviklede land har cytogenetiske laboratorier.

Den kliniske betydningen av kromosomal patologi kan bedømmes ut fra frekvensen av abnormiteter presentert i tabell. 5.1 og 5.2.

Tabell 5.1. Omtrentlig frekvens av nyfødte med kromosomavvik

Tabell 5.2. Fødselsutfall per 10 000 svangerskap

Som det fremgår av tabellene utgjør cytogenetiske syndromer en stor andel av reproduksjonstap (50 % blant spontanaborter i første trimester), medfødte misdannelser og mental retardasjon. Generelt forekommer kromosomavvik hos 0,7-0,8 % av levendefødte barn, og hos kvinner som føder etter 35 år øker sannsynligheten for å få et barn med kromosompatologi til 2 %.

ETIOLOGI OG KLASSIFISERING

De etiologiske faktorene til kromosomal patologi er alle typer kromosomale mutasjoner og noen genomiske mutasjoner. Selv om genomiske mutasjoner i dyre- og planteverdenen er mangfoldige, finnes bare 3 typer genomiske mutasjoner hos mennesker: tetraploidi, triploidy og aneuploidi. Av alle variantene av aneuploidi finnes kun trisomi på autosomer, polysomi på kjønnskromosomer (tri-, tetra- og pentasomi), og blant monosomier er det kun monosomi X som finnes.

Når det gjelder kromosomale mutasjoner, er alle typer av dem funnet hos mennesker (delesjoner, duplikasjoner, inversjoner, translokasjoner). Fra et klinisk og cytogenetisk synspunkt sletting i et av de homologe kromosomene betyr mangel på en region eller delvis monosomi for denne regionen, og duplisering- overskytende eller delvis trisomi. Moderne metoder for molekylær cytogenetikk gjør det mulig å oppdage små delesjoner på gennivå.

Gjensidig(gjensidig) translokasjon uten tap av deler av kromosomene som er involvert i det kalles balansert. Som inversjon fører det ikke til patologiske manifestasjoner i bæreren. derimot

som et resultat komplekse mekanismer kryssing og reduksjon i antall kromosomer under dannelsen av kjønnsceller i bærere av balanserte translokasjoner og inversjoner kan dannes ubalanserte kjønnsceller de. kjønnsceller med delvis disomi eller delvis nullisomi (normalt er hver kjønnscelle monosomisk).

En translokasjon mellom to akrosentriske kromosomer med tap av deres korte armer resulterer i dannelsen av ett meta- eller submetasentrisk kromosom i stedet for to akrosentriske. Slike translokasjoner kalles Robertsonian. Formelt har bærerne deres monosomi på de korte armene til to akrosentriske kromosomer. Imidlertid er slike bærere sunne, fordi tapet av de korte armene til to akrosentriske kromosomer kompenseres av arbeidet til de samme genene i de resterende 8 akrosentriske kromosomene. Bærere av Robertsonske translokasjoner kan produsere 6 typer kjønnsceller (fig. 5.1), men nullisomale kjønnsceller bør føre til monosomi av autosomer i zygoten, og slike zygoter utvikler seg ikke.

Ris. 5.1. Typer kjønnsceller hos bærere av Robertsonian translokasjon 21/14: 1 - monosomi 14 og 21 (normal); 2 - monosomi 14 og 21 med Robertsonsk translokasjon; 3 - disomi 14 og monosomi 21; 4 - disomi 21, monosomi 14; 5 - nullisomi 21; 6 - nullisomi 14

Det kliniske bildet av enkle og translokasjonsformer for trisomi på akrosentriske kromosomer er det samme.

Ved terminale slettinger i begge armer av kromosomet, ringkromosom. Et individ som har arvet et ringkromosom fra en av foreldrene vil ha delvis monosomi ved de to terminale områdene av kromosomet.

Ris. 5.2. Isokromosomer X langs de lange og korte armene

Noen ganger går kromosombruddet gjennom sentromeren. Hver arm separert etter replikasjon har to søsterkromatider forbundet med den gjenværende delen av sentromeren. Søsterkromatider av samme arm blir armer av samme kromosomal

mosomer (fig. 5.2). Fra neste mitose begynner dette kromosomet å replikere og overføres fra celle til celle som en uavhengig enhet sammen med resten av settet med kromosomer. Slike kromosomer kalles isokromosomer. De har samme sett med gener på skuldrene. Uansett mekanismen for isokromosomdannelse (den er ennå ikke fullstendig belyst), forårsaker deres tilstedeværelse kromosomal patologi, fordi det er både delvis monosomi (for den manglende armen) og delvis trisomi (for den nåværende armen).

Klassifiseringen av kromosomal patologi er basert på 3 prinsipper som gjør det mulig å nøyaktig karakterisere formen for kromosomal patologi og dens varianter i faget.

Det første prinsippet er karakteristisk for en kromosomal eller genomisk mutasjon(triploidi, enkel trisomi på kromosom 21, delvis monosomi osv.) tar hensyn til et spesifikt kromosom. Dette prinsippet kan kalles etiologisk.

Det kliniske bildet av kromosomal patologi bestemmes av typen genomisk eller kromosomal mutasjon, på den ene siden, og

individuelle kromosomer - på den andre. Den nosologiske inndelingen av kromosomal patologi er derfor basert på det etiologiske og patogenetiske prinsippet: for hver form for kromosomal patologi er det fastslått hvilken struktur som er involvert i den patologiske prosessen (kromosom, segment) og hva den genetiske lidelsen består av (mangel). eller overskudd av kromosomalt materiale). Differensiering av kromosomal patologi basert på det kliniske bildet er ikke signifikant, siden ulike kromosomavvik er preget av et stort fellestrekk av utviklingsforstyrrelser.

Det andre prinsippet - bestemmelse av hvilken type celler mutasjonen skjedde i(i gameter eller zygote). Gametiske mutasjoner fører til komplette former for kromosomsykdommer. Hos slike individer bærer alle celler en kromosomavvik som er arvet fra kjønnscellen.

Hvis en kromosomavvik oppstår i zygoten eller i de tidlige stadiene av spaltningen (slike mutasjoner kalles somatiske, i motsetning til gametiske), så utvikler en organisme seg med celler av forskjellige kromosomale konstitusjoner (to typer eller flere). Disse formene for kromosomsykdommer kalles mosaikk.

For utseendet av mosaikkformer, hvor det kliniske bildet faller sammen med de fullstendige formene, er det nødvendig med minst 10% av celler med et unormalt sett.

Tredje prinsipp - identifisere generasjonen der mutasjonen skjedde: det oppsto på nytt i kjønnscellene til friske foreldre (sporadiske tilfeller) eller foreldrene hadde allerede en slik anomali (arvelige eller familiære former).

OM arvelige kromosomsykdommer de sier når mutasjonen er tilstede i cellene til foreldrene, inkludert gonadene. Dette kan også være tilfeller av trisomi. For eksempel produserer personer med Downs syndrom og triplo-X syndrom normale og disomiske kjønnsceller. Denne opprinnelsen til disomiske kjønnsceller er en konsekvens av sekundær ikke-disjunksjon, dvs. Kromosom ikke-disjunksjon hos et individ med trisomi. De fleste arvelige tilfeller av kromosomsykdommer er assosiert med Robertsonske translokasjoner, balanserte gjensidige translokasjoner mellom to (sjelden flere) kromosomer og inversjoner hos friske foreldre. Klinisk signifikante kromosomavvik i disse tilfellene oppsto på grunn av komplekse kromosomomorganiseringer under meiose (konjugering, kryssing).

Altså for nøyaktig diagnose kromosomsykdom må bestemmes:

Type mutasjon;

Kromosomet som er involvert i prosessen;

Form (full eller mosaikk);

Forekomst i en stamtavle er et sporadisk eller arvelig tilfelle.

En slik diagnose er bare mulig med en cytogenetisk undersøkelse av pasienten, og noen ganger av hans foreldre og søsken.

VIRKNINGER AV KROMOSOMANOMALIER I ONTOGENESEN

Kromosomavvik forårsaker en forstyrrelse av den generelle genetiske balansen, koordineringen i arbeidet med gener og den systemiske reguleringen som utviklet seg under utviklingen av hver art. Ikke rart det patologiske effekter kromosomale og genomiske mutasjoner vises i alle stadier av ontogenesen og muligens til og med på nivået av kjønnsceller, og påvirker dannelsen deres (spesielt hos menn).

Mennesker er preget av en høy frekvens av reproduksjonstap i de tidlige stadiene av utviklingen etter implantasjon på grunn av kromosomale og genomiske mutasjoner. Detaljert informasjon om cytogenetikken til menneskelig embryonal utvikling finnes i boken av V.S. Baranova og T.V. Kuznetsova (se anbefalt litteratur) eller i artikkelen av I.N. Lebedev "Cytogenetikk av menneskelig embryonal utvikling: historiske aspekter og moderne konsept" på CD.

Studiet av de primære effektene av kromosomavvik begynte tidlig på 1960-tallet kort tid etter oppdagelsen av kromosomsykdommer og fortsetter til i dag. Hovedeffekten av kromosomavvik manifesteres i to relaterte varianter: dødelighet og medfødte misdannelser.

Dødelighet

Det er overbevisende bevis på at de patologiske effektene av kromosomavvik begynner å manifestere seg allerede fra zygotestadiet, og er en av hovedfaktorene i intrauterin død, som er ganske høy hos mennesker.

Det er vanskelig å fullt ut identifisere det kvantitative bidraget til kromosomavvik til døden av zygoter og blastocyster (de første 2 ukene etter befruktning), siden graviditet i løpet av denne perioden ennå ikke er diagnostisert verken klinisk eller laboratoriemessig. Imidlertid kan noe informasjon om mangfoldet av kromosomale lidelser på de tidligste stadiene av embryoutvikling fås fra resultatene av preimplantasjonsgenetisk diagnose av kromosomsykdommer utført som en del av prosedyrer for kunstig inseminasjon. Ved bruk av molekylære cytogenetiske analysemetoder ble det vist at frekvensen av numeriske kromosomavvik i preimplantasjonsembryoer varierer mellom 60-85 % avhengig av pasientgruppene som ble undersøkt, deres alder, indikasjoner for diagnose, samt antall kromosomer. analysert under fluorescerende hybridisering på stedet(FISH) på interfasekjerner til individuelle blastomerer. Opptil 60 % av embryoene på 8-celle morula-stadiet har en kromosomal mosaikkkonstitusjon, og fra 8 til 17 % av embryoene, ifølge komparativ genomisk hybridisering (CGH), har en kaotisk karyotype: forskjellige blastomerer i slike embryoer har forskjellige varianter av numeriske kromosomavvik. Blant kromosomavvik i preimplantasjonsembryoer ble trisomi, monosomi og til og med nullisomi av autosomer identifisert, alle mulige alternativer brudd på antall kjønnskromosomer, samt tilfeller av tri- og tetraploidi.

Et så høyt nivå av karyotype-anomalier og deres mangfold påvirker absolutt suksessen til preimplantasjonsstadiene av ontogenese negativt, og forstyrrer viktige morfogenetiske prosesser. Omtrent 65 % av embryoene med kromosomavvik stopper utviklingen allerede på stadiet av morula-komprimering.

Slike tilfeller av tidlig utviklingsstans kan forklares med det faktum at forstyrrelse av den genomiske balansen på grunn av utviklingen av en bestemt form for kromosomavvik fører til ukoordinering av på- og avkobling av gener på det tilsvarende utviklingsstadiet (tidsfaktor) eller på tilsvarende sted for blastocysten (romlig faktor). Dette er ganske forståelig: siden omtrent 1000 gener lokalisert på alle kromosomer er involvert i utviklingsprosesser i de tidlige stadiene, kromosomavvik

malia forstyrrer interaksjonen mellom gener og inaktiverer noen spesifikke utviklingsprosesser (intercellulære interaksjoner, celledifferensiering, etc.).

Tallrike cytogenetiske studier av materiale fra spontane aborter, spontanaborter og dødfødsler gjør det mulig å objektivt bedømme effektene av ulike typer kromosomavvik i den prenatale perioden med individuell utvikling. Den dødelige eller dysmorfogenetiske effekten av kromosomavvik oppdages i alle stadier av intrauterin ontogenese (implantasjon, embryogenese, organogenese, fostervekst og utvikling). Det totale bidraget fra kromosomavvik til intrauterin død (etter implantasjon) hos mennesker er 45 %. Dessuten, jo tidligere svangerskapet avsluttes, desto mer sannsynlig er det at dette skyldes abnormiteter i utviklingen av embryoet forårsaket av en kromosomal ubalanse. Ved 2-4 uker gamle aborter (embryo og dets membraner) oppdages kromosomavvik i 60-70 % av tilfellene. I første trimester av svangerskapet forekommer kromosomavvik i 50 % av abortene. Ved spontanaborter i andre trimester er slike anomalier funnet i 25-30% av tilfellene, og hos fostre som døde etter 20. svangerskapsuke - i 7% av tilfellene.

Blant perinatalt døde fostre er frekvensen av kromosomavvik 6 %.

De mest alvorlige formene for kromosomal ubalanse forekommer ved tidlige aborter. Dette er polyploider (25 %), komplette autosomale trisomier (50 %). Trisomier for noen autosomer (1; 5; 6; 11; 19) er ekstremt sjeldne selv hos eliminerte embryoer og fostre, noe som indikerer den store morfogenetiske betydningen av genene i disse autosomene. Disse anomaliene avbryter utviklingen i preimplantasjonsperioden eller forstyrrer gametogenesen.

Den høye morfogenetiske betydningen av autosomer er enda mer uttalt i komplette autosomale monosomier. Sistnevnte oppdages sjelden selv i materialet for tidlige spontane aborter på grunn av den dødelige effekten av en slik ubalanse.

Medfødte misdannelser

Hvis en kromosomavvik ikke har en dødelig effekt i de tidlige stadiene av utviklingen, manifesterer konsekvensene seg i form av medfødte misdannelser. Nesten alle kromosomavvik (unntatt balanserte) fører til fødselsskader

utvikling, kombinasjoner av disse er kjent som nosologiske former for kromosomale sykdommer og syndromer (Downs syndrom, Wolf-Hirschhorn syndrom, katteskrik, etc.).

Effektene forårsaket av uniparentale disomer finner du mer detaljert på CD-en i artikkelen av S.A. Nazarenko "Arvelige sykdommer bestemt av uniparentale disomer og deres molekylære diagnostikk."

Effekter av kromosomavvik i somatiske celler

Rollen til kromosomale og genomiske mutasjoner er ikke begrenset til deres innflytelse på utviklingen av patologiske prosesser i de tidlige periodene av ontogenese (misoppfatning, spontan abort, dødfødsel, kromosomal sykdom). Virkningene deres kan sees gjennom hele livet.

Kromosomavvik som oppstår i somatiske celler i den postnatale perioden kan gi ulike konsekvenser: holde seg nøytral for cellen, forårsake celledød, aktivere celledeling, endre funksjon. Kromosomavvik oppstår i somatiske celler konstant med lav frekvens (ca. 2%). Normalt blir slike celler eliminert av immunsystemet hvis de viser seg som fremmede. Men i noen tilfeller (aktivering av onkogener under translokasjoner, slettinger), blir kromosomavvik årsaken til ondartet vekst. For eksempel forårsaker en translokasjon mellom kromosom 9 og 22 myeloid leukemi. Bestråling og kjemiske mutagener induserer kromosomavvik. Slike celler dør, som sammen med andre faktorer bidrar til utvikling av strålesyke og benmargsaplasi. Det er eksperimentelle bevis på akkumulering av celler med kromosomavvik under aldring.

PATOGENESE

Til tross for den gode studien av det kliniske bildet og cytogenetikken til kromosomsykdommer, er patogenesen deres, selv i generelle termer, fortsatt uklar. Et generelt opplegg for utvikling av komplekse patologiske prosesser forårsaket av kromosomavvik og som fører til utseendet av komplekse fenotyper av kromosomsykdommer er ikke utviklet. Nøkkelleddet i utviklingen av kromosomsykdom hos enhver

skjema ikke identifisert. Noen forfattere antyder at denne koblingen er en ubalanse i genotypen eller et brudd på den generelle genbalansen. En slik definisjon gir imidlertid ikke noe konstruktivt. En ubalanse i genotypen er en tilstand, ikke en kobling i patogenesen; den må realiseres gjennom noen spesifikke biokjemiske eller cellulære mekanismer inn i fenotypen (klinisk bilde) av sykdommen.

Systematisering av data om mekanismene for forstyrrelser i kromosomale sykdommer viser at for alle trisomier og partielle monosomier kan 3 typer genetiske effekter skilles: spesifikke, semispesifikke og uspesifikke.

Spesifikk effektene bør være assosiert med en endring i antall strukturelle gener som koder for proteinsyntese (med trisomi øker antallet, med monosomi reduseres det). Tallrike forsøk på å finne spesifikke biokjemiske effekter har bekreftet denne posisjonen bare for noen få gener eller deres produkter. Ofte, med numeriske kromosomale forstyrrelser, er det ingen strengt proporsjonal endring i nivået av genuttrykk, noe som forklares av ubalansen i komplekse reguleringsprosesser i cellen. Dermed gjorde studier av pasienter med Downs syndrom det mulig å identifisere 3 grupper av gener lokalisert på kromosom 21, avhengig av endringer i aktivitetsnivået under trisomi. Den første gruppen inkluderte gener hvis ekspresjonsnivå betydelig overstiger aktivitetsnivået i disomiske celler. Det antas at det er disse genene som bestemmer dannelsen av de viktigste kliniske tegnene på Downs syndrom, som registreres hos nesten alle pasienter. Den andre gruppen besto av gener hvis ekspresjonsnivå delvis overlapper med ekspresjonsnivået i en normal karyotype. Disse genene antas å bestemme dannelsen av variable tegn på syndromet, som ikke observeres hos alle pasienter. Til slutt inkluderte den tredje gruppen gener hvis ekspresjonsnivåer i disomiske og trisomiske celler var praktisk talt det samme. Tilsynelatende er det minst sannsynlig at disse genene er involvert i dannelsen av kliniske tegn på Downs syndrom. Det skal bemerkes at bare 60 % av genene lokalisert på kromosom 21 og uttrykt i lymfocytter og 69 % av genene uttrykt i fibroblaster tilhørte de to første gruppene. Noen eksempler på slike gener er gitt i tabellen. 5.3.

Tabell 5.3. Doseavhengige gener som bestemmer dannelsen av kliniske tegn på Downs syndrom i trisomi 21

Slutt på tabell 5.3

Biokjemisk studie av fenotypen til kromosomsykdommer har ennå ikke ført til en forståelse av patogenesen av medfødte morfogeneseforstyrrelser som oppstår som et resultat av kromosomavvik i ordets vid forstand. Det er fortsatt vanskelig å assosiere de oppdagede biokjemiske abnormitetene med de fenotypiske egenskapene til sykdommer på organ- og systemnivå. En endring i antall alleler av et gen forårsaker ikke alltid en proporsjonal endring i produksjonen av det tilsvarende proteinet. Ved en kromosomsykdom endres alltid aktiviteten til andre enzymer eller antallet proteiner hvis gener er lokalisert på kromosomer som ikke er involvert i ubalansen betydelig. I ingen tilfeller ble det påvist et markørprotein for kromosomsykdommer.

Semispesifikke effekter i kromosomsykdommer kan være forårsaket av en endring i antall gener som vanligvis presenteres i form av mange kopier. Disse genene inkluderer gener for rRNA og tRNA, histon og ribosomale proteiner, kontraktile proteiner aktin og tubulin. Disse proteinene kontrollerer normalt nøkkelstadier av cellemetabolisme, celledelingsprosesser og intercellulære interaksjoner. Hva er de fenotypiske effektene av denne ubalansen?

grupper av gener, hvordan deres mangel eller overskudd kompenseres er fortsatt ukjent.

Uspesifikke effekter kromosomavvik er assosiert med endringer i heterokromatin i cellen. Den viktige rollen til heterokromatin i celledeling, cellevekst og andre biologiske funksjoner er hevet over tvil. Dermed bringer uspesifikke og delvis semispesifikke effekter oss nærmere de cellulære mekanismene for patogenese, som absolutt spiller en avgjørende rolle i medfødte misdannelser.

En stor mengde faktamateriale gir mulighet for en sammenligning av sykdommens kliniske fenotype med cytogenetiske endringer (fenokaryotypiske korrelasjoner).

Det som er felles for alle former for kromosomsykdommer er mangfoldet av lesjoner. Disse er kraniofacial dysmorfi, medfødte misdannelser av indre og ytre organer, langsom intrauterin og postnatal vekst og utvikling, retardasjon mental utvikling, dysfunksjoner i nerve-, endokrine- og immunsystemet. For hver form for kromosomsykdommer observeres 30-80 forskjellige abnormiteter, delvis overlappende (sammenfallende) i forskjellige syndromer. Bare et lite antall kromosomsykdommer manifesterer seg som en strengt definert kombinasjon av utviklingsavvik, som brukes i klinisk og patologisk-anatomisk diagnostikk.

Patogenesen til kromosomsykdommer utvikler seg i den tidlige prenatale perioden og fortsetter i den postnatale perioden. Flere medfødte misdannelser, som den viktigste fenotypiske manifestasjonen av kromosomale sykdommer, dannes i tidlig embryogenese, derfor er alle de viktigste misdannelsene allerede tilstede i perioden med postnatal ontogenese (bortsett fra misdannelser i kjønnsorganene). Tidlig og multippel skade på kroppens systemer forklarer noe av det vanlige kliniske bildet av ulike kromosomsykdommer.

Fenotypisk manifestasjon av kromosomavvik, dvs. dannelsen av det kliniske bildet avhenger av følgende hovedfaktorer:

Individualiteten til kromosomet eller dets region involvert i abnormiteten (et spesifikt sett med gener);

Type anomali (trisomi, monosomi; fullstendig, delvis);

Størrelsen på det manglende (med sletting) eller overskytende (med delvis trisomi) materiale;

Graden av mosaikk av kroppen i form av avvikende celler;

Genotypen til organismen;

Miljøforhold (intrauterine eller postnatale).

Graden av avvik i utviklingen av organismen avhenger av de kvalitative og kvantitative egenskapene til den arvelige kromosomavviket. Når man studerer kliniske data hos mennesker, bekreftes den relativt lave biologiske verdien av heterokromatiske regioner av kromosomer, påvist i andre arter, fullt ut. Komplette trisomier i levendefødte er kun observert for autosomer rike på heterokromatin (8; 9; 13; 18; 21). Dette forklarer også polysomi (før pentasomi) på kjønnskromosomer, der Y-kromosomet har få gener, og ytterligere X-kromosomer er heterokromatiske.

Klinisk sammenligning av komplette og mosaikkformer av sykdommen viser at mosaikkformer i gjennomsnitt er mildere. Dette ser ut til å skyldes tilstedeværelsen av normale celler som delvis kompenserer for den genetiske ubalansen. I den individuelle prognosen er det ingen direkte sammenheng mellom alvorlighetsgraden av sykdommen og forholdet mellom unormale og normale kloner.

Når vi studerer feno- og karyotypiske korrelasjoner med ulik grad av kromosommutasjon, viser det seg at de mest spesifikke manifestasjonene for et bestemt syndrom skyldes avvik i innholdet av relativt små kromosomsegmenter. En ubalanse i en betydelig mengde kromosomalt materiale gjør det kliniske bildet mer uspesifikt. Således vises spesifikke kliniske symptomer på Downs syndrom med trisomi på segmentet av den lange armen til kromosom 21q22.1. For utvikling av "cry of the cat"-syndrom med slettinger av den korte armen til autosom 5, er den midtre delen av segmentet (5p15) viktigst. De karakteristiske trekkene ved Edwards syndrom er assosiert med trisomi på kromosomsegment 18q11.

Hver kromosomal sykdom er preget av klinisk polymorfisme, bestemt av genotypen til organismen og miljøforhold. Variasjoner i manifestasjonene av patologi kan være svært store: fra en dødelig effekt til mindre utviklingsavvik. Dermed ender 60-70 % av tilfellene av trisomi 21 med død i prenatalperioden, i 30 % av tilfellene blir barn født med Downs syndrom, som har ulike kliniske manifestasjoner. Monosomi på X-kromosomet blant nyfødte (Shereshevsky-syndrom)

Turner) er 10 % av alle embryoer monosomiske på X-kromosomet (resten dør), og hvis vi tar hensyn til pre-implantasjonsdøden til X0-zygoter, utgjør levendefødte med Shereshevsky-Turners syndrom kun 1 %.

Til tross for utilstrekkelig forståelse av mønstrene for patogenese av kromosomsykdommer generelt, er noen ledd i den generelle hendelseskjeden i utviklingen av individuelle former allerede kjent, og antallet øker stadig.

KLINISKE OG CYTOGENETISKE KARAKTERISTIKKER AV DE VANLIGSTE KROMOSOMSYKDOMMENE

Downs syndrom

Downs syndrom, trisomi 21, er den mest studerte kromosomsykdommen. Forekomsten av Downs syndrom blant nyfødte er 1:700-1:800, og har ingen tidsmessige, etniske eller geografiske forskjeller når foreldrene er på samme alder. Hyppigheten av fødsler av barn med Downs syndrom avhenger av mors alder og i mindre grad av fars alder (fig. 5.3).

Med alderen øker sannsynligheten for å få barn med Downs syndrom betydelig. Så hos kvinner i alderen 45 år er det omtrent 3 %. En høy forekomst av barn med Downs syndrom (ca. 2%) er observert hos kvinner som føder tidlig (før 18 år). Derfor, for befolkningssammenligninger av frekvensen av fødsler til barn med Downs syndrom, er det nødvendig å ta hensyn til fordelingen av fødende kvinner etter alder (andelen kvinner som føder etter 30-35 år, i det totale antallet kvinner føde). Denne fordelingen endres noen ganger i løpet av 2-3 år for den samme befolkningen (f. plutselig endringøkonomisk situasjon i landet). Økningen i forekomsten av Downs syndrom med økende mors alder er kjent, men flertallet av barn med Downs syndrom er fortsatt født av mødre under 30 år. Det henger sammen med et stort antall graviditeter i denne aldersgruppen sammenlignet med eldre kvinner.

Ris. 5.3. Avhengighet av fødselsraten til barn med Downs syndrom av morens alder

Litteraturen beskriver "sammenkobling" av fødsler av barn med Downs syndrom til bestemte tidsperioder i noen land (byer, provinser). Disse tilfellene kan forklares mer av stokastiske fluktuasjoner i det spontane nivået av kromosom ikke-disjunksjon enn ved påvirkning av antatte etiologiske faktorer (viral infeksjon, lave doser av stråling, klorofos).

Cytogenetiske varianter av Downs syndrom er varierte. Imidlertid er flertallet (opptil 95%) tilfeller av fullstendig trisomi 21 på grunn av kromosom ikke-disjunksjon i meiose. Bidraget fra mors ikke-disjunksjon til disse gametiske formene av sykdommen er 85-90 %, og paternal ikke-disjunksjon er bare 10-15%. Dessuten forekommer omtrent 75 % av lidelsene i den første divisjonen av meiose hos moren og bare 25 % i den andre. Omtrent 2 % av barn med Downs syndrom har mosaikkformer av trisomi 21 (47,+21/46). Omtrent 3-4 % av pasientene har en translokasjonsform av trisomi som ligner på Robertsonske translokasjoner mellom akrosentrike (D/21 og G/21). Omtrent 1/4 av translokasjonsformene er arvet fra bærerforeldre, mens 3/4 av translokasjoner oppstår de novo. Hovedtypene av kromosomavvik funnet i Downs syndrom er presentert i tabellen. 5.4.

Tabell 5.4. Hovedtyper av kromosomavvik ved Downs syndrom

Forholdet mellom gutter og jenter med Downs syndrom er 1:1.

Kliniske symptomer Downs syndrom er mangfoldig: disse er medfødte misdannelser og forstyrrelser i postnatal utvikling av nervesystemet, og sekundær immunsvikt, etc. Barn med Downs syndrom blir født til termin, men med moderat prenatal hypoplasi (8-10 % under gjennomsnittet). Mange symptomer på Downs syndrom er merkbare ved fødselen og blir mer uttalt senere. En kvalifisert barnelege stiller den riktige diagnosen Downs syndrom på fødesykehuset i minst 90 % av tilfellene. Kraniofacial dysmorfi inkluderer en mongoloid øyeform (av denne grunn har Downs syndrom lenge blitt kalt mongoloidisme), brachycephaly, et rundt flatt ansikt, en flat neserygg, epicanthus, en stor (vanligvis utstående) tunge og deformerte ører (fig. 5.4). Muskel hypoto-

Ris. 5.4.Barn av forskjellige aldre med karakteristiske trekk ved Downs syndrom (brachycephaly, rundt ansikt, makroglossi og åpen munn, epicanthus, hypertelorisme, bred neserygg, karpemunn, strabismus)

nia er kombinert med leddslapphet (fig. 5.5). Ofte er det medfødte hjertefeil, klinodaktyli, typiske endringer i dermatoglyfene (firefinger, eller "ape", fold i håndflaten (fig. 5.6), to hudfolder i stedet for tre på lillefingeren, høy posisjon av triradius, etc.). Gastrointestinale defekter er sjeldne.

Ris. 5.5.Alvorlig hypotensjon hos en pasient med Downs syndrom

Ris. 5.6.Håndflatene til en voksen mann med Downs syndrom (økt rynker, firefingret eller "ape"-fold på venstre hånd)

Diagnosen Downs syndrom stilles basert på en kombinasjon av flere symptomer. Følgende 10 tegn er viktigst for å stille en diagnose, tilstedeværelsen av 4-5 av dem indikerer pålitelig Downs syndrom:

Utflating av ansiktsprofilen (90%);

Fravær av sugerefleks (85%);

Muskulær hypotoni (80%);

Mongoloid del av palpebrale fissurer (80%);

Overflødig hud på nakken (80%);

Løse ledd (80%);

Dysplastisk bekken (70%);

Dysplastiske (deformerte) ører (60%);

Klinodaktyli av lillefingeren (60%);

Firefingerfold (tverrlinje) av håndflaten (45%).

Dynamikken i barnets fysiske og mentale utvikling er av stor betydning for diagnosen - med Downs syndrom er det forsinket. Høyden på voksne pasienter er 20 cm under gjennomsnittet. Psykisk utviklingshemming kan nå nivået av imbecilitet uten spesielle undervisningsmetoder. Barn med Downs syndrom er kjærlige, oppmerksomme, lydige og tålmodige når de lærer. IQ (IQ) hos forskjellige barn kan det variere fra 25 til 75.

Reaksjonen til barn med Downs syndrom på miljøpåvirkninger er ofte patologisk på grunn av svak cellulær og humoral immunitet, redusert DNA-reparasjon, utilstrekkelig produksjon av fordøyelsesenzymer og begrenset kompenserende evne til alle systemer. Av denne grunn lider barn med Downs syndrom ofte av lungebetennelse og har alvorlige barneinfeksjoner. De er undervektige og har alvorlig hypovitaminose.

Medfødte defekter i indre organer og redusert tilpasningsevne hos barn med Downs syndrom fører ofte til døden de første 5 årene. Konsekvensen av endret immunitet og insuffisiens av reparasjonssystemer (for skadet DNA) er leukemier, som ofte oppstår hos pasienter med Downs syndrom.

Differensialdiagnose utføres med medfødt hypotyreose og andre former for kromosomavvik. En cytogenetisk undersøkelse av barn er indisert ikke bare for mistenkt Downs syndrom, men også for en klinisk etablert diagnose, siden de cytogenetiske egenskapene til pasienten er nødvendige for å forutsi helsen til fremtidige barn av foreldre og deres slektninger.

Etiske problemstillinger ved Downs syndrom er mangefasetterte. Til tross for økt risiko for å få et barn med Downs syndrom og andre kromosomale syndromer, bør legen unngå direkte anbefalinger

midler for å begrense fødsel hos kvinner i den eldre aldersgruppen, siden den aldersrelaterte risikoen fortsatt er ganske lav, spesielt med tanke på mulighetene for prenatal diagnose.

Foreldre er ofte misfornøyde med måten legen informerer dem om diagnosen Downs syndrom hos barnet. Downs syndrom kan vanligvis diagnostiseres basert på fenotypiske egenskaper umiddelbart etter fødsel. En lege som prøver å nekte å stille en diagnose før han undersøker karyotypen, kan miste respekten til barnets slektninger. Det er viktig å informere foreldrene så raskt som mulig etter at barnet er født, i hvert fall om mistankene dine, men du bør ikke informere barnets foreldre fullstendig om diagnosen. Du må gi nok informasjon som svar på umiddelbare spørsmål og opprettholde kontakt med foreldre til en mer detaljert diskusjon er mulig. Umiddelbar informasjon bør inkludere en forklaring av etiologien til syndromet for å unngå gjensidige anklager mellom ektefellene og en beskrivelse av testene og prosedyrene som er nødvendige for å fullstendig evaluere barnets helse.

En fullstendig diskusjon av diagnosen bør finne sted så snart moren har kommet seg mer eller mindre etter fødselsstresset, vanligvis den 1. dagen etter fødselen. På dette tidspunktet har mødre mange spørsmål som må besvares nøyaktig og definitivt. Det er viktig å gjøre alt for å ha begge foreldrene til stede på dette møtet. Barnet blir gjenstand for direkte diskusjon. I denne perioden er det for tidlig å belaste foreldre med all informasjon om sykdommen, siden nye og komplekse konsepter krever tid å forstå.

Ikke prøv å komme med spådommer. Det er nytteløst å prøve å forutsi fremtiden til ethvert barn nøyaktig. Gamle myter som: "Han vil i det minste alltid elske og nyte musikk" er utilgivelige. Det er nødvendig å presentere et bilde malt i store trekk, og merk at evnene til hvert barn utvikler seg individuelt.

85% av barna med Downs syndrom født i Russland (i Moskva - 30%) blir etterlatt av foreldrene i statens omsorg. Foreldre (og ofte barneleger) vet ikke at med riktig opplæring kan slike barn bli fullverdige medlemmer av familien.

Terapeutisk omsorg for barn med Downs syndrom er mangefasettert og uspesifikk. Medfødte hjertefeil elimineres umiddelbart.

Generell styrkende behandling utføres hele tiden. Ernæring skal være komplett. Oppmerksom omsorg for et sykt barn og beskyttelse mot virkningene av skadelige faktorer miljø (forkjølelse, infeksjoner). Store suksesser med å bevare livene til barn med Downs syndrom og deres utvikling er gitt av spesielle metoder for undervisning, styrking fysisk helse fra tidlig barndom, noen former for medikamentell terapi rettet mot å forbedre funksjonene til sentralnervesystemet. Mange pasienter med trisomi 21 er nå i stand til å leve et selvstendig liv, mestre enkle yrker og stifte familie. Gjennomsnittlig levealder for slike pasienter i industriland er 50-60 år.

Patau syndrom (trisomi 13)

Patau syndrom ble identifisert som en uavhengig nosologisk form i 1960 som et resultat av en cytogenetisk undersøkelse av barn med medfødte misdannelser. Hyppigheten av Patau syndrom blant nyfødte er 1: 5000-7000. Det finnes cytogenetiske varianter av dette syndromet. Enkel komplett trisomi 13 som en konsekvens av kromosom-nondisjunksjon i meiose hos en av foreldrene (hovedsakelig moren) forekommer hos 80-85 % av pasientene. De resterende tilfellene skyldes hovedsakelig overføring av et ekstra kromosom (nærmere bestemt dens lange arm) i Robertsonske translokasjoner av type D/13 og G/13. Andre cytogenetiske varianter er oppdaget (mosaikk, isokromosom, ikke-Robertsonske translokasjoner), men de er ekstremt sjeldne. Det kliniske og patologisk-anatomiske bildet av enkle trisomiske former og translokasjonsformer er ikke forskjellig.

Kjønnsforholdet for Patau syndrom er nær 1: 1. Barn med Patau syndrom er født med ekte prenatal hypoplasi (25-30 % under gjennomsnittet), som ikke kan forklares med liten prematuritet (gjennomsnittlig svangerskapsalder 38,3 uker). En karakteristisk komplikasjon ved graviditet når man bærer et foster med Patau-syndrom er polyhydramnios: det forekommer i nesten 50% av tilfellene. Patau syndrom er ledsaget av flere medfødte misdannelser i hjernen og ansiktet (fig. 5.7). Dette er en patogenetisk enhetlig gruppe av tidlige (og derfor alvorlige) forstyrrelser i dannelsen av hjernen, øyeepler, hjernebein og ansiktsdeler av skallen. Hodeskalleomkretsen er vanligvis redusert, og trigonocephaly er også vanlig. Pannen er skrånende, lav; palpebrale sprekker er smale, neseryggen er innsunket, ørene er lave og deformerte

Ris. 5.7. Nyfødte med Patau syndrom (trigonocephaly (b); bilateral leppe- og ganespalte (b); trange palpebrale fissurer (b); lavtliggende (b) og deformerte (a) ører; mikrogeni (a); bøyestilling av hendene)

modifisert. Et typisk tegn på Patau syndrom er kløfter. overleppe og gane (vanligvis bilateral). Defekter av flere indre organer er alltid funnet i forskjellige kombinasjoner: defekter i hjertets skillevegg, ufullstendig tarmrotasjon, nyrecyster, anomalier i de indre kjønnsorganene, defekter i bukspyttkjertelen. Som regel observeres polydaktyli (vanligvis bilateral og på hendene) og bøyeposisjon av hendene. Frekvens forskjellige symptomer hos barn med Patau syndrom er systemene som følger: ansikt og hjernedel av hodeskallen - 96,5%, muskel- og skjelettsystem - 92,6%, sentralnervesystem - 83,3%, øyeeplet - 77,1%, kardiovaskulært system - 79, 4%, fordøyelsessystemet organer - 50,6%, urinsystemet - 60,6%, kjønnsorganer - 73,2%.

Klinisk diagnose av Patau syndrom er basert på en kombinasjon av karakteristiske utviklingsdefekter. Ved mistanke om Patau syndrom er en ultralyd av alle indre organer indisert.

På grunn av alvorlige medfødte misdannelser dør de fleste barn med Patau syndrom i løpet av de første ukene eller månedene av livet (95 % dør før 1 års alder). Noen pasienter lever imidlertid i flere år. I utviklede land er det dessuten en tendens til å øke forventet levealder for pasienter med Patau-syndrom til 5 år (omtrent 15% av pasientene) og til og med opptil 10 år (2-3% av pasientene).

Andre syndromer av medfødte misdannelser (Meckel og Mohr syndromer, Opitz trigonocephaly) har visse egenskaper som sammenfaller med Patau syndrom. Den avgjørende faktoren i diagnosen er studiet av kromosomer. Cytogenetisk forskning er indisert i alle tilfeller, også hos avdøde barn. En nøyaktig cytogenetisk diagnose er nødvendig for å forutsi helsen til fremtidige barn i familien.

Terapeutisk omsorg for barn med Patau syndrom er uspesifikk: operasjoner for medfødte misdannelser (av helsemessige årsaker), gjenopprettende behandling, forsiktig omsorg, forebygging av forkjølelse og infeksjonssykdommer. Barn med Patau syndrom er nesten alltid dype idioter.

Edwards syndrom (trisomi 18)

I nesten alle tilfeller er Edwards syndrom forårsaket av en enkel trisomisk form (en gametisk mutasjon hos en av foreldrene). Det er også mosaikkformer (ikke-divergens i de tidlige stadiene av knusing). Translokasjonsformer er ekstremt sjeldne, og som regel er disse delvise snarere enn komplette trisomier. Det er ingen kliniske forskjeller mellom cytogenetisk forskjellige former for trisomi.

Forekomsten av Edwards syndrom blant nyfødte er 1:5000-1:7000. Forholdet mellom gutter og jenter er 1:3. Årsakene til overvekt av jenter blant pasientene er fortsatt uklare.

Med Edwards syndrom er det en uttalt forsinkelse i prenatal utvikling med normal varighet av svangerskapet (fødsel ved termin). I fig. 5.8-5.11 viser defekter i Edwards syndrom. Dette er flere medfødte misdannelser i ansiktsdelen av hodeskallen, hjertet, skjelettsystemet og kjønnsorganene. Hodeskallen er dolichocephalic i form; underkjeve og åpningen av munnen er liten; palpebrale sprekker er smale og korte; ørene er deformerte og lavt ansatt. Andre ytre tegn inkluderer en bøyestilling av hendene, en unormal fot (hælen stikker ut, buen henger), den første tåen er kortere enn den andre tåen. Spinal

Ris. 5.8. Nyfødt med Edwards syndrom (utstikkende nakkeknute, mikrogeni, bøyestilling av hånden)

Ris. 5.9. Posisjonen til fingrene som er karakteristisk for Edwards syndrom (barnets alder er 2 måneder)

Ris. 5.10. Vippefot (hælen stikker ut, buen henger)

Ris. 5.11. Hypogenitalisme hos en gutt (cryptorchidism, hypospadias)

brokk og leppespalte er sjeldne (5 % av tilfellene av Edwards syndrom).

De forskjellige symptomene på Edwards syndrom hos hver pasient manifesteres bare delvis: ansikt og hjernedel av hodeskallen - 100 %, muskel- og skjelettsystemet - 98,1 %, sentralnervesystemet - 20,4 %, øyne - 13,61 %, kardiovaskulært system - 90,8 % , fordøyelsesorganer - 54,9%, urinveier - 56,9%, kjønnsorganer - 43,5%.

Som det fremgår av de presenterte dataene, er de viktigste endringene i diagnosen Edwards syndrom: hjerneskallen og ansikt, muskel- og skjelettsystem, misdannelser i det kardiovaskulære systemet.

Barn med Edwards syndrom dør i tidlig alder (90 % før 1 år) av komplikasjoner forårsaket av medfødte misdannelser (asfyksi, lungebetennelse, tarmobstruksjon, kardiovaskulær svikt). Klinisk og til og med patologisk-anatomisk differensialdiagnose Edwards syndrom er komplekst, så cytogenetisk testing er indisert i alle tilfeller. Indikasjonene for det er de samme som for trisomi 13 (se ovenfor).

Trisomi 8

Det kliniske bildet av trisomi 8-syndrom ble først beskrevet av forskjellige forfattere i 1962 og 1963. hos barn med psykisk utviklingshemming, fravær av patella og andre medfødte misdannelser. Cytogenetisk ble mosaikk bestemt på et kromosom fra gruppe C eller D, siden det ikke var noen individuell identifikasjon av kromosomer på den tiden. Full trisomi 8 er vanligvis dødelig. Det finnes ofte i prenatalt døde embryoer og fostre. Blant nyfødte forekommer trisomi 8 med en frekvens på ikke mer enn 1: 5000, gutter dominerer (forholdet mellom gutter og jenter er 5: 2). De fleste av de beskrevne tilfellene (omtrent 90%) refererer til mosaikkformer. Konklusjonen om fullstendig trisomi hos 10% av pasientene var basert på studiet av ett vev, som i streng forstand ikke er nok til å utelukke mosaikk.

Trisomi 8 er resultatet av en ny mutasjon (kromosomal ikke-disjunksjon) i de tidlige stadiene av blastula, med unntak av sjeldne tilfeller av en ny mutasjon under gametogenese.

Det var ingen forskjeller i det kliniske bildet av komplette og mosaikkformer. Alvorlighetsgraden av det kliniske bildet varierer mye.

Ris. 5.12. Trisomi 8 (mosaikk) (omvendt underleppe, epicanthus, unormal pinna)

Ris. 5.13. 10 år gammel gutt med trisomi 8 (intellektuell funksjonshemming, store utstående ører med forenklet mønster)

Ris. 5.14. Kontrakturer av interfalangeale ledd med trisomi 8

Årsakene til slike variasjoner er ukjente. Det ble ikke funnet noen sammenheng mellom sykdommens alvorlighetsgrad og andelen trisomiske celler.

Babyer med trisomi 8 er født fullbårne. Foreldrenes alder skilles ikke fra det generelle utvalget.

Sykdommen er mest preget av avvik i ansiktsstrukturen, defekter i muskel- og skjelettsystemet og urinveiene (fig. 5.12-5.14). Disse er en utstående panne (72%), skjeling, epicanthus, dyptliggende øyne, hypertelorisme i øyne og brystvorter, høy gane (noen ganger spaltet), tykke lepper, omvendt underleppe (80,4%), store ører med tykke fliker, leddkontrakturer (hos 74 %), camptodactyly, patellar aplasi (i 60,7 %), dype riller mellom de interdigitale putene (i 85,5 %), firesifret fold, anomalier i anus. Ultralyd avslører spinale anomalier (ytterligere ryggvirvler, ufullstendig lukking av ryggmargskanalen), anomalier i formen og plasseringen av ribbeina, eller ytterligere ribber.

Antall symptomer hos nyfødte varierer fra 5 til 15 eller mer.

Med trisomi 8 er prognosen for fysisk, psykisk utvikling og liv ugunstig, selv om pasienter i alderen 17 år er beskrevet. Over tid utvikler pasienter mental retardasjon, hydrocephalus, lyskebrokk, nye kontrakturer, aplasi corpus callosum, kyfose, skoliose, hofteleddsavvik, smalt bekken, smale skuldre.

Det er ingen spesifikke behandlingsmetoder. Kirurgiske inngrep utføres i henhold til vitale indikasjoner.

Polysomi på kjønnskromosomer

Dette er en stor gruppe kromosomsykdommer, representert ved forskjellige kombinasjoner av ytterligere X- eller Y-kromosomer, og i tilfeller av mosaikk, kombinasjoner av forskjellige kloner. Den totale frekvensen av polysomi på X- eller Y-kromosomer blant nyfødte er 1,5: 1000-2: 1000. Disse er hovedsakelig polysomier XXX, XXY og XYY. Mosaikkformer utgjør omtrent 25 %. Tabell 5.5 viser typene polysomi etter kjønnskromosomer.

Tabell 5.5. Typer polysomier på kjønnskromosomer hos mennesker

Generaliserte data om frekvensen av barn med kjønnskromosomavvik er presentert i tabell. 5.6.

Tabell 5.6. Omtrentlig hyppighet av barn med kjønnskromosomavvik

Triplo-X syndrom (47,XXX)

Blant nyfødte jenter er frekvensen av syndromet 1: 1000. Kvinner med karyotypen XXX i komplett eller mosaikkversjon har stort sett normal fysisk og mental utvikling og oppdages vanligvis ved en tilfeldighet under undersøkelse. Dette forklares med det faktum at i cellene er to X-kromosomer heterokromatinisert (to kjønnskromatinlegemer), og bare ett fungerer, som hos en normal kvinne. Som regel har en kvinne med en XXX karyotype ikke abnormiteter i seksuell utvikling og har normal fertilitet, selv om risikoen for kromosomavvik hos avkom og spontane aborter er økt.

Intellektuell utvikling er normal eller Nedre grense normer. Bare noen kvinner med triplo-X har reproduktiv dysfunksjon (sekundær amenoré, dysmenoré, tidlig overgangsalder, etc.). Anomalier i utviklingen av de ytre kjønnsorganene (tegn på dysembryogenese) oppdages bare når grundig undersøkelse, uttrykkes ubetydelig og tjener ikke som grunn til å konsultere lege.

Varianter av X-polysomisyndrom uten Y-kromosom med mer enn 3 X-kromosomer er sjeldne. Med en økning i antall ekstra X-kromosomer øker avvik fra normen. Hos kvinner med tetra- og pentasomi er abnormiteter i mental utvikling, kraniofacial dysmorfi, abnormiteter i tenner, skjelett og kjønnsorganer beskrevet. Kvinner selv med tetrasomi på X-kromosomet har imidlertid avkom. Riktignok har slike kvinner økt risiko føde en jente med triplo-X eller en gutt med Klinefelters syndrom, fordi triploid oogonia danner monosomiske og disomiske celler.

Klinefelters syndrom

Inkluderer tilfeller av kjønnskromosompolysomi der det er minst to X-kromosomer og minst ett Y-kromosom. Det vanligste og typiske kliniske syndromet er Klinefelters syndrom med et sett på 47,XXY. Dette syndromet (i komplette og mosaikkversjoner) forekommer med en frekvens på 1: 500-750 nyfødte gutter. Polysomivarianter med et stort antall X- og Y-kromosomer (se tabell 5.6) er sjeldne. Klinisk refererer de også til Klinefelters syndrom.

Tilstedeværelsen av Y-kromosomet bestemmer dannelsen av det mannlige kjønn. Før puberteten utvikler gutter seg tilnærmet normalt, med bare et lite etterslep i mental utvikling. Genetisk ubalanse på grunn av det ekstra X-kromosomet manifesterer seg klinisk i puberteten i form av testikkelunderutvikling og sekundære mannlige seksuelle egenskaper.

Pasientene er høye, har en kvinnelig kroppstype, gynekomasti og svakt ansiktshår, aksillært og kjønnshår (fig. 5.15). Testiklene reduseres, histologisk, degenerering av germinal epitel og hyalinose av sædstrengene oppdages. Pasienter er infertile (azoospermi, oligospermi).

Disomi syndrom

på Y-kromosomet (47,XYY)

Oppstår med en frekvens på 1:1000 nyfødte gutter. De fleste menn med dette settet av kromosomer skiller seg litt fra de med et normalt kromosomsett i fysisk og mental utvikling. De er litt over gjennomsnittet i høyden, mentalt utviklet og ikke dysmorfe. Det er ingen merkbare avvik i seksuell utvikling, hormonell status eller fertilitet hos de fleste XYY-individer. Det er ingen økt risiko for å få kromosomalt unormale barn hos XYY-individer. Nesten halvparten av guttene 47, XYY trenger ekstra pedagogisk bistand på grunn av forsinket taleutvikling, vansker med å lese og uttale. Intelligenskvotienten (IQ) er i gjennomsnitt 10-15 poeng lavere. Atferdsegenskaper inkluderer oppmerksomhetssvikt, hyperaktivitet og impulsivitet, men uten uttalt aggresjon eller psykopatologisk atferd. På 1960-70-tallet ble det uttalt at andelen XYY menn ble økt i fengsler og mentalsykehus, spesielt blant de høye. Foreløpig anses disse forutsetningene som feil. Det er imidlertid umulig

Ris. 5.15. Klinefelters syndrom. Høy høyde, gynekomasti, kvinnelig kjønnshår

å forutsi utviklingsresultatet i individuelle tilfeller gjør identifiseringen av XYY-fosteret til en av de vanskeligste oppgavene i genetisk rådgivning ved prenatal diagnose.

Shereshevsky-Turner syndrom (45,Х)

Dette er den eneste formen for monosomi hos levendefødte. Minst 90 % av unnfangelsene med karyotype 45.X avbrytes spontant. Monosomy X står for 15-20 % av alle unormale karyotyper av abort.

Frekvensen av Shereshevsky-Turner syndrom er 1: 2000-5000 nyfødte jenter. Syndromets cytogenetikk er mangfoldig. Sammen med ekte monosomi finnes andre former for kromosomavvik på kjønnskromosomer i alle celler (45,X). Dette er slettinger av den korte eller lange armen til X-kromosomet, isokromosomer, ringkromosomer, samt ulike varianter av mosaikk. Kun 50-60 % av pasientene med Shereshevsky-Turner syndrom har enkel fullstendig monosomi (45,X). Det eneste X-kromosomet i 80-85% av tilfellene er av mors opprinnelse og bare i 15-20% av fars opprinnelse.

I andre tilfeller er syndromet forårsaket av en rekke mosaikk (generelt 30-40%) og mer sjeldne varianter av delesjoner, isokromosomer og ringkromosomer.

Hypogonadisme, underutvikling av kjønnsorganene og sekundære seksuelle egenskaper;

Medfødte misdannelser;

Kortvokst.

Fra reproduksjonssystemet, fravær av gonader (gonadal agenesis), livmorhypoplasi og egglederne, primær amenoré, lite kjønnshår og aksillært hår, underutvikling av brystkjertlene, østrogenmangel, overflødig hypofysegonadotropiner. Barn med Shereshevsky-Turner syndrom har ofte (opptil 25% av tilfellene) ulike medfødte hjerte- og nyrefeil.

Utseendet til pasienter er ganske unikt (men ikke alltid). Nyfødte og spedbarn har kort hals med overflødig hud og pterygoide folder, lymfødem i føttene (fig. 5.16), ben, hender og underarmer. På skolen og spesielt i ungdomsårene oppdages veksthemming, i

Ris. 5.16. Lymfeødem i foten hos en nyfødt med Shereshevsky-Turner syndrom. Små konvekse negler

Ris. 5.17. En jente med Shereshevsky-Turner syndrom (cervikale pterygoidfolder, vidt adskilte og underutviklede brystvorter i brystkjertlene)

utvikling av sekundære seksuelle egenskaper (fig. 5.17). Hos voksne skjelettlidelser, kraniofacial dysmorfi, valgus-avvik i kne- og albueleddene, forkorting av metacarpal og metatarsal bein, osteoporose, tønnebryst, lav hårvekst på nakken, anti-mongoloid snitt av palpebral fissurecant, psyke, , retrogeni, lav plassering av ørene er notert skjell Høyden på voksne pasienter er 20-30 cm under gjennomsnittet. Alvorlighetsgraden av kliniske (fenotypiske) manifestasjoner avhenger av mange fortsatt ukjente faktorer, inkludert typen kromosomal patologi (monosomi, delesjon, isokromosom). Mosaikkformer av sykdommen har som regel svakere manifestasjoner avhengig av klonforholdet 46XX:45X.

Tabell 5.7 viser data om hyppigheten av hovedsymptomene ved Shereshevsky-Turners syndrom.

Tabell 5.7. Kliniske symptomer på Shereshevsky-Turner syndrom og deres forekomst

Behandling av pasienter med Shereshevsky-Turner syndrom er kompleks:

Rekonstruktiv kirurgi (medfødte misdannelser av indre organer);

Plastisk kirurgi (fjerning av pterygoide folder, etc.);

Hormonell behandling (østrogener, veksthormon);

Psykoterapi.

Rettidig bruk av alle behandlingsmetoder, inkludert bruk av genmanipulert veksthormon, gir pasientene mulighet til å oppnå akseptabel høyde og leve et fullverdig liv.

Delvis aneuploidisyndrom

Denne store gruppen av syndromer er forårsaket av kromosomale mutasjoner. Uansett hvilken type kromosommutasjon som opprinnelig var (inversjon, translokasjon, duplisering, sletting), bestemmes forekomsten av klinisk kromosomalt syndrom av enten overskudd (delvis trisomi) eller mangel (delvis monosomi) av genetisk materiale eller samtidig begge effekter av forskjellige endrede deler av kromosomsettet. Til dags dato har rundt 1000 blitt oppdaget ulike alternativer kromosomale mutasjoner som er arvet fra foreldre eller som oppstår i tidlig embryogenese. Imidlertid anses kliniske former for kromosomale syndromer bare de omorganiseringene (det er omtrent 100) som

Flere probander er blitt beskrevet med en tilfeldighet i arten av cytogenetiske endringer og det kliniske bildet (korrelasjon av karyotype og fenotype).

Partielle aneuploidier oppstår hovedsakelig som et resultat av unøyaktig kryssing av kromosomer med inversjoner eller translokasjoner. Bare i et lite antall tilfeller er det mulig at delesjoner i utgangspunktet kan forekomme i en kjønnscelle eller i en celle i de tidlige stadiene av spaltningen.

Partielle aneuploidier, som komplette, forårsaker skarpe avvik i utviklingen, og tilhører derfor gruppen av kromosomsykdommer. De fleste former for partielle trisomier og monosomier gjentar ikke det kliniske bildet av komplette aneuploidier. De er uavhengige nosologiske former. Bare hos et lite antall pasienter faller den kliniske fenotypen av partielle aneuploidier sammen med den for komplette former (Shereshevsky-Turner syndrom, Edwards syndrom, Downs syndrom). I disse tilfellene snakker vi om delvis aneuploidi i de såkalte kromosomregionene som er kritiske for utviklingen av syndromet.

Det er ingen avhengighet av alvorlighetsgraden av det kliniske bildet av kromosomalt syndrom på formen av delvis aneuploidi eller av det enkelte kromosom. Størrelsen på kromosomregionen som er involvert i omorganiseringen kan være viktig, men tilfeller av denne typen (mindre eller lengre lengde) bør betraktes som forskjellige syndromer. Generelle mønstre av korrelasjoner mellom det kliniske bildet og arten av kromosomale mutasjoner er vanskelig å identifisere, fordi mange former for delvis aneuploidi elimineres i embryonalperioden.

De fenotypiske manifestasjonene av ethvert autosomalt delesjonssyndrom består av to grupper av abnormiteter: uspesifikke funn som er felles for mange forskjellige former for partielle autosomale aneuploider (prenatal utviklingsforsinkelse, mikrocefali, hypertelorisme, epicanthus, tilsynelatende lavtstående ører, mikrognati, klinodaktyli, etc.) ; kombinasjoner av funn som er typiske for dette syndromet. Den mest hensiktsmessige forklaringen på årsakene til uspesifikke funn (hvorav de fleste ikke er klinisk signifikante) er de uspesifikke effektene av selve den autosomale ubalansen i stedet for resultatene av slettinger eller dupliseringer av spesifikke loci.

Kromosomale syndromer forårsaket av partielle aneuploidier er preget av generelle egenskaper alle kromosomsykdommer:

medfødte forstyrrelser av morfogenese (medfødte misdannelser, dysmorfi), brudd på postnatal ontogenese, alvorlighetsgraden av det kliniske bildet, forkortet forventet levealder.

Cry of the cat syndrom

Dette er en delvis monosomi på den korte armen til kromosom 5 (5p-). Monosomy 5p syndrom var det første beskrevne syndromet forårsaket av en kromosomal mutasjon (delesjon). Denne oppdagelsen ble gjort av J. Lejeune i 1963.

Barn med denne kromosomavvikelsen har et uvanlig gråt, som minner om en krevende katt mjau eller gråt. Av denne grunn ble syndromet kalt "gråt katten"-syndrom. Hyppigheten av syndromet er ganske høy for delesjonssyndromer - 1: 45 000. Flere hundre pasienter er beskrevet, så cytogenetikken og det kliniske bildet av dette syndromet er godt studert.

Cytogenetisk påvises i de fleste tilfeller en delesjon med et tap på 1/3 til 1/2 av lengden på den korte armen til kromosom 5. Tap av hele den korte armen eller omvendt et lite snitt er sjelden. For utviklingen av det kliniske bildet av 5p-syndrom er det ikke størrelsen på det tapte området som betyr noe, men det spesifikke fragmentet av kromosomet. Bare en liten region i den korte armen til kromosom 5 (5p15.1-15.2) er ansvarlig for utviklingen av det fulle syndromet. I tillegg til en enkel delesjon er det funnet andre cytogenetiske varianter i dette syndromet: ringkromosom 5 (naturligvis med en delesjon av den tilsvarende delen av den korte armen); mosaikk ved sletting; gjensidig translokasjon av den korte armen til kromosom 5 (med tap av en kritisk region) med et annet kromosom.

Det kliniske bildet av 5p-syndrom varierer ganske mye hos individuelle pasienter i henhold til kombinasjonen av medfødte misdannelser av organer. Det mest karakteristiske tegnet - "katteskrik" - er forårsaket av endringer i strupehodet (innsnevring, mykhet av brusk, reduksjon av epiglottis, uvanlig folding av slimhinnen). Nesten alle pasienter har visse endringer i hjernedelen av hodeskallen og ansiktet: måneformet ansikt, mikrocefali, hypertelorisme, mikrogeni, epicanthus, anti-mongoloid øyeform, høy gane, flat neserygg (fig. 5.18, 5.19) . Ørene er deformert og plassert lavt. I tillegg medfødte hjertefeil og noen

Ris. 5.18. Et barn med uttalte tegn på "cry of the cat"-syndrom (mikrocefali, måneansikt, epicanthus, hypertelorisme, bred flat nesebro, lavtstående ører)

Ris. 5.19. Et barn med milde tegn på "gråt katten"-syndrom

andre indre organer, endringer muskel- og skjelettsystemet(syndaktyli av føttene, klinodaktyli av femte finger, klumpfot). Muskelhypotoni og noen ganger diastase i rectus abdominis-musklene oppdages.

Alvorlighetsgraden av individuelle tegn og det kliniske bildet som helhet endres med alderen. Dermed forsvinner "katteskrik", muskelhypotoni, måneformet ansikt nesten fullstendig med alderen, og mikrocefali avsløres tydeligere, psykomotorisk underutvikling og strabismus blir mer merkbar. Forventet levealder for pasienter med 5p-syndrom avhenger av alvorlighetsgraden av medfødte defekter i indre organer (spesielt hjertet), alvorlighetsgraden av det kliniske bildet som helhet, nivået på medisinsk behandling og hverdagslivet. De fleste pasientene dør de første årene, ca 10 % av pasientene når 10 år. Det finnes isolerte beskrivelser av pasienter i alderen 50 år og eldre.

I alle tilfeller er cytogenetisk undersøkelse indisert for pasienter og deres foreldre, fordi en av foreldrene kan ha en gjensidig balansert translokasjon, som, når den passerer gjennom meiosestadiet, kan forårsake delesjon av regionen

5–15,1–15,2.

Wolf-Hirschhorn syndrom (delvis monosomi 4p-)

Det er forårsaket av en sletting av et segment av den korte armen til kromosom 4. Klinisk manifesteres Wolf-Hirschhorns syndrom av en rekke medfødte defekter etterfulgt av en kraftig forsinkelse i fysisk og psykomotorisk utvikling. Allerede in utero fosterhypoplasi er notert. Gjennomsnittlig kroppsvekt til barn ved fødsel fra fulltidsgraviditet er ca. 2000 g, dvs. prenatal hypoplasi er mer uttalt enn med andre partielle monosomier. Barn med Wolf-Hirschhorns syndrom har følgende tegn (symptomer): mikrocefali, nebbnese, hypertelorisme, epicanthus, unormale aurikler (ofte med preaurikulære folder), leppe- og ganespalte, unormale øyeepler, antimongoloid øyeform, liten

Ris. 5.20. Barn med Wolf-Hirschhorns syndrom (mikrocefali, hypertelorisme, epicanthus, unormale pinnae, strabismus, mikrogeni, ptosis)

signalmunn, hypospadi, kryptorkisme, sakral fossa, fotdeformitet, etc. (Fig. 5.20). Sammen med misdannelser av ytre organer har mer enn 50% av barna misdannelser av indre organer (hjerte, nyrer, mage-tarmkanalen).

Vitaliteten til barn reduseres kraftig, de fleste dør før fylte 1 år. Kun 1 pasient i alderen 25 år er beskrevet.

Syndromets cytogenetikk er ganske karakteristisk, som mange delesjonssyndromer. I omtrent 80 % av tilfellene har probandet en delesjon av en del av den korte armen til kromosom 4, mens foreldrene har normale karyotyper. De resterende tilfellene er forårsaket av translokasjonskombinasjoner eller ringkromosomer, men det er alltid et tap av 4p16-fragmentet.

En cytogenetisk undersøkelse av pasienten og hans foreldre er indisert for å avklare diagnosen og prognosen for helsen til fremtidige barn, siden foreldre kan ha balanserte translokasjoner. Hyppigheten av fødsler til barn med Wolf-Hirschhorn syndrom er lav (1: 100 000).

Delvis trisomisyndrom på den korte armen til kromosom 9 (9p+)

Dette er den vanligste formen for partiell trisomi (ca. 200 rapporter om slike pasienter er publisert).

Det kliniske bildet er mangfoldig og inkluderer intrauterine og postnatale utviklingsforstyrrelser: veksthemming, mental retardasjon, mikrobrachycephaly, antimongoloid øyeform, enoftalmos (dypliggende øyne), hypertelorisme, avrundet nesetipp, hengende munnviker, lavtstående utstående aurikler med et flatt mønster, hypoplasi (noen ganger dysplasi) av neglene (fig. 5.21). Medfødte hjertefeil ble funnet hos 25 % av pasientene.

Andre medfødte anomalier som er felles for alle kromosomsykdommer er mindre vanlige: epicanthus, strabismus, mikrognati, høybuet gane, sakral sinus, syndaktyli.

Pasienter med 9p+ syndrom er født til termin. Prenatal hypoplasi er moderat uttrykt (gjennomsnittlig kroppsvekt for nyfødte er 2900-3000 g). Livsprognosen er relativt gunstig. Pasienter lever til høy alder.

Cytogenetikken til 9p+ syndrom er mangfoldig. De fleste tilfeller er et resultat av ubalanserte translokasjoner (familiære eller sporadiske). Enkle dupliseringer, isokromosomer 9p, er også beskrevet.

Ris. 5.21. Trisomi 9p+ syndrom (hypertelorisme, ptosis, epicanthus, bulbous nese, kort filter, store, lavtstående ører, tykke lepper, kort hals): a - 3 år gammelt barn; b - kvinne 21 år gammel

De kliniske manifestasjonene av syndromet er de samme for forskjellige cytogenetiske varianter, noe som er forståelig, siden det i alle tilfeller er et trippelt sett med gener for en del av den korte armen til kromosom 9.

Syndromer forårsaket av mikrostrukturelle avvik i kromosomer

Denne gruppen inkluderer syndromer forårsaket av mindre, opptil 5 millioner bp, slettinger eller dupliseringer av strengt definerte deler av kromosomene. Følgelig kalles de mikrodelesjons- og mikroduplikasjonssyndromer. Mange av disse syndromene ble opprinnelig beskrevet som dominerende sykdommer (punktmutasjoner), men senere, ved hjelp av moderne høyoppløselige cytogenetiske metoder (spesielt molekylær cytogenetikk), ble den sanne etiologien til disse sykdommene etablert. Ved å bruke CGH på mikromatriser ble det mulig å oppdage slettinger og dupliseringer av kromosomer som strekker seg opp til ett gen med tilstøtende regioner, noe som gjorde det mulig ikke bare å utvide listen over mikrodelesjons- og mikroduplikasjonssyndromer betydelig, men også å komme nærmere

Forstå genofenotypiske korrelasjoner hos pasienter med mikrostrukturelle kromosomavvik.

Det er gjennom eksemplet med å dechiffrere mekanismene for utvikling av disse syndromene at man kan se den gjensidige penetrasjonen av cytogenetiske metoder inn i genetisk analyse, og molekylærgenetiske metoder inn i klinisk cytogenetikk. Dette gjør det mulig å tyde arten av tidligere uklare arvelige sykdommer, samt å avklare funksjonelle avhengigheter mellom gener. Det er åpenbart at utviklingen av mikrodelesjons- og mikroduplikasjonssyndromer er basert på endringer i gendosering i kromosomregionen som påvirkes av omorganiseringen. Det er imidlertid ennå ikke fastslått hva som nøyaktig danner grunnlaget for dannelsen av de fleste av disse syndromene - fraværet av et spesifikt strukturelt gen eller et mer utvidet område som inneholder flere gener. Sykdommer som oppstår som et resultat av mikrodelesjoner av en kromosomregion som inneholder flere genloci, foreslås å bli kalt tilstøtende gensyndromer. For å danne det kliniske bildet av denne gruppen av sykdommer, er fraværet av produktet av flere gener påvirket av mikrodelesjon grunnleggende viktig. Tilstøtende gensyndromer er etter sin natur på grensen mellom Mendelske monogene sykdommer og kromosomsykdommer (fig. 5.22).

Ris. 5.22. Størrelsen på genomiske omorganiseringer i ulike typer genetiske sykdommer. (Ifølge Stankiewicz P., Lupski J.R. Genome architecture, rearrangements and genomic disorders // Trends in Genetics. - 2002. - V. 18 (2). - S. 74-82.)

Et typisk eksempel på en slik sykdom er Prader-Willi syndrom, som oppstår som et resultat av en mikrodelesjon på 4 millioner bp. i q11-q13-regionen på kromosom 15 av faderlig opprinnelse. Mikrodelesjon i Prader-Willi syndrom påvirker 12 påtrykte gener (SNRPN, NDN, MAGEL2 og en rekke andre), som normalt bare uttrykkes fra det paternale kromosomet.

Det er også fortsatt uklart hvordan tilstanden til lokuset på det homologe kromosomet påvirker den kliniske manifestasjonen av mikrodelesjonssyndromer. Tilsynelatende er arten av de kliniske manifestasjonene av forskjellige syndromer forskjellig. Den patologiske prosessen i noen av dem utfolder seg gjennom inaktivering av tumorsuppressorer (retinoblastom, Wilms-svulst), klinikken for andre syndromer er forårsaket ikke bare av slettinger som sådan, men også av fenomenene kromosomavtrykk og uniparentale disomier (Prader-Willi , Angelman, Beckwith-Wiedemann syndromer). De kliniske og cytogenetiske egenskapene til mikrodelesjonssyndromer blir stadig foredlet. Tabell 5.8 gir eksempler på noen syndromer forårsaket av mikrodelesjoner eller mikroduplikasjoner av små fragmenter av kromosomer.

Tabell 5.8. Generell informasjon om syndromer forårsaket av mikrodelesjoner eller mikroduplikasjoner av kromosomregioner

Fortsettelse av tabell 5.8

Slutt på tabell 5.8

De fleste mikrodelesjons-/mikroduplikasjonssyndromer er sjeldne (1:50 000-100 000 fødsler). Deres kliniske bilde er vanligvis klart. Diagnosen kan stilles ved en kombinasjon av symptomer. Men på grunn av prognosen for helsen til fremtidige barn i familien, inkludert slektninger

Ris. 5.23. Langer-Gideons syndrom. Flere eksostoser

Ris. 5.24. Gutt med Prader-Willi syndrom

Ris. 5,25. Jente med Angelman syndrom

Ris. 5,26. Barn med DiGeorge syndrom

foreldre til probandet, er det nødvendig å gjennomføre en høyoppløselig cytogenetisk studie av probanden og hans foreldre.

Ris. 5,27. Tverrgående hakk på øreflippen - typisk symptom med Beckwith-Wiedemann syndrom (angitt med en pil)

De kliniske manifestasjonene av syndromene varierer mye på grunn av ulik grad av sletting eller duplisering, samt på grunn av foreldrenes opphav til mikroreorganiseringen - enten den er arvet fra far eller fra mor. I sistnevnte tilfelle snakker vi om avtrykk på kromosomnivå. Dette fenomenet ble oppdaget under en cytogenetisk studie av to klinisk forskjellige syndromer (Prader-Willi og Angelman). I begge tilfeller observeres mikrodelesjon i kromosom 15 (seksjon q11-q13). Bare molekylære cytogenetiske metoder har etablert den sanne naturen til syndromene (se tabell 5.8). q11-q13-regionen på kromosom 15 gir en så uttalt effekt

innprenting av at syndromer kan være forårsaket av uniparentale disomier (fig. 5.28) eller mutasjoner med pregeffekt.

Som man kan se på fig. 5.28, disomi på mors kromosom 15 forårsaker Prader-Willi syndrom (fordi q11-q13-regionen av mors kromosom mangler). Den samme effekten oppnås ved en delesjon av samme region eller en mutasjon i det paternale kromosomet med en normal (bi-parental) karyotype. Den stikk motsatte situasjonen er observert med Angelman syndrom.

Mer detaljert informasjon om arkitekturen til genomet og arvelige sykdommer forårsaket av mikrostrukturelle abnormiteter av kromosomer kan finnes i artikkelen med samme navn av S.A. Nazarenko på CD.

Ris. 5,28. Tre klasser av mutasjoner i Prader-Willi syndrom (PWS) og Angelman (SA): M - mor; O - far; URD - uniparental disomi

FAKTORER FOR ØKT RISIKO FOR FØDSEL AV BARN MED KROMOSOMISKE SYKDOMMER

De siste tiårene har mange forskere vendt seg mot årsakene til kromosomsykdommer. Det var ingen tvil om at dannelsen av kromosomavvik (både kromosomale og genomiske mutasjoner) skjer spontant. Resultatene av eksperimentell genetikk ble ekstrapolert og indusert mutagenese hos mennesker ble antatt (ioniserende stråling, kjemiske mutagener, virus). Imidlertid er de faktiske årsakene til forekomsten av kromosomale og genomiske mutasjoner i kjønnsceller eller i de tidlige stadiene av embryoutvikling ennå ikke dechiffrert.

Mange hypoteser om kromosom ikke-disjunksjon ble testet (sesongavhengighet, rase-etnisitet, alder på mor og far, forsinket befruktning, fødselsrekkefølge, familieakkumulering, medikamentell behandling av mødre, dårlige vaner, ikke-hormonell og hormonell prevensjon, fluridiner, virussykdommer hos kvinner ). I de fleste tilfeller ble disse hypotesene ikke bekreftet, men en genetisk disposisjon for sykdommen kan ikke utelukkes. Selv om de fleste tilfeller av kromosom ikke-disjunksjon hos mennesker er sporadiske, kan det antas at det er genetisk bestemt til en viss grad. Dette bevises av følgende fakta:

Avkom med trisomi vises gjentatte ganger hos de samme kvinnene med en frekvens på minst 1%;

Slektninger til en proband med trisomi 21 eller andre aneuploidier har en noe økt risiko for å få et barn med aneuploidi;

Foreldres slektskap kan øke risikoen for trisomi hos avkommet;

Frekvensen av unnfangelser med dobbel aneuploidi kan være høyere enn forutsagt av frekvensen av individuelle aneuploidier.

Biologiske faktorer som øker risikoen for ikke-disjunksjon av kromosomer inkluderer mors alder, selv om mekanismene for dette fenomenet er uklare (tabell 5.9, fig. 5.29). Som det fremgår av tabellen. 5.9, øker risikoen for å få et barn med en kromosomsykdom forårsaket av aneuploidi gradvis med mors alder, men spesielt kraftig etter 35 år. Hos kvinner over 45 år ender hvert 5. svangerskap med fødselen av et barn med en kromosomsykdom. Aldersavhengigheten er tydeligst manifestert for triso-

Ris. 5,29. Avhengighet av frekvensen av kromosomavvik på mors alder: 1 - spontane aborter i registrerte svangerskap; 2 - generell frekvens av kromosomavvik i andre trimester; 3 - Downs syndrom i andre trimester; 4 - Downs syndrom blant levendefødte

mii 21 (Downs sykdom). For kjønnskromosomaneuploidier spiller alderen på foreldrene enten ingen rolle i det hele tatt, eller dens rolle er svært ubetydelig.

Tabell 5.9. Avhengighet av hyppigheten av fødsler til barn med kromosomsykdommer på morens alder

I fig. Figur 5.29 viser at hyppigheten av spontanaborter også øker med alderen, som ved 45-årsalderen øker med 3 ganger eller mer. Denne situasjonen kan forklares med det faktum at spontanaborter i stor grad er forårsaket (opptil 40-45%) av kromosomavvik, hvis hyppighet er aldersavhengig.

Faktorer for økt risiko for aneuploidi hos barn fra karyotypisk normale foreldre ble diskutert ovenfor. I hovedsak, av de mange antatte faktorene, er bare to viktige for graviditetsplanlegging, eller rettere sagt, er strenge indikasjoner for prenatal diagnose. Dette er fødselen til et barn med autosomal aneuploidi og morens alder over 35 år.

Cytogenetisk forskning hos ektepar lar oss identifisere karyotypiske risikofaktorer: aneuploidi (hovedsakelig i mosaikkform), Robertsonske translokasjoner, balanserte gjensidige translokasjoner, ringkromosomer, inversjoner. Den økte risikoen avhenger av typen anomali (fra 1 til 100%): for eksempel hvis en av foreldrene har homologe kromosomer involvert i den Robertsonske translokasjonen (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), da kan ikke bæreren av slike omorganiseringer ha sunt avkom. Svangerskap vil ende enten i spontanaborter (i alle tilfeller av translokasjoner 14/14, 15/15, 22/22 og delvis i translokasjoner).

lokasjoner 13/13, 21/21), eller fødsel av barn med Patau syndrom (13/13) eller Downs syndrom (21/21).

For å beregne risikoen for å få et barn med en kromosomsykdom ved en unormal karyotype hos foreldrene, ble det utarbeidet empiriske risikotabeller. Nå er det nesten ikke behov for dem. Prenatale cytogenetiske diagnostiske metoder har gjort det mulig å gå fra risikovurdering til å etablere en diagnose hos embryo eller foster.

NØKKELORD OG BEGREPP

Isokromosomer

Avtrykk på kromosomnivå Isodisomi

Historie om oppdagelsen av kromosomsykdommer

Klassifisering av kromosomsykdommer

Ringkromosomer

Korrelasjon av feno- og karyotype

Mikrodelesjonssyndromer

Generelle kliniske trekk ved kromosomsykdommer

Uniparentale disomier

Patogenese av kromosomale sykdommer

Indikasjoner for cytogenetisk diagnostikk

Robertsonske translokasjoner

Balanserte gjensidige translokasjoner

Typer kromosomale og genomiske mutasjoner

Risikofaktorer for kromosomsykdommer

Kromosomavvik og spontane aborter

Delvis monosomier

Delvis trisomier

Hyppighet av kromosomsykdommer

Effekter av kromosomavvik

Baranov V.S., Kuznetsova T.V. Cytogenetikk av menneskelig embryonal utvikling: vitenskapelige og praktiske aspekter. - St. Petersburg: Vitenskapelig litteratur, 2007. - 640 s.

Ginter E.K. Medisinsk genetikk. - M.: Medisin, 2003. -

445 s.

Kozlova S.I., Demikova N.S. Arvelige syndromer og medisinsk genetisk rådgivning: Atlas-referansebok. - 3. utgave, legg til. og behandlet - M.: T-vo vitenskapelige publikasjoner KMK; Forfatterakademiet, 2007. - 448 s.: 236 ill.

Nazarenko S.A. Kromosomvariabilitet og menneskelig utvikling. - Tomsk: Tomsk Publishing House statlig universitet, 1993. -

200 s.

Prokofieva-Belgovskaya A.A. Grunnleggende om human cytogenetikk. - M.: Medisin, 1969. - 544 s.

Puzyrev V.P., Stepanov V.A. Patologisk anatomi av det menneskelige genom. - Novosibirsk: Nauka, 1997. - 223 s.

Smirnov V.G. Cytogenetikk. - M.: Høyere skole, 1991. - 247 s.

Kursarbeid

om human cytogenetikk om emnet:

"TRISOMIER OG ÅRSAKENE TIL DERES UTSEENDE"

INTRODUKSJON

KAPITTEL 1. NUMERISKE KROMOSOMMUTASJONER

KAPITTEL 2. KLINISKE OG GENETISKE KARAKTERISTIKKER AV TRISOMIER

3.1 Cytogenetiske egenskaper ved Downs syndrom

3.2 Kliniske manifestasjoner av Downs syndrom

KAPITTEL 3. EDWARDS SYNDROM – TRISOMI

KAPITTEL 4. PATAU SYNDROM – TRISOMI

KAPITTEL 5. VARKANI SYNDROM – TRISOMI

KAPITTEL 6. TRISOMY X (47, XXX)

LISTE OVER BRUKTE REFERANSER

APPLIKASJON

INTRODUKSJON

Et av de mest presserende problemene med moderne medisinsk genetikk er bestemmelsen av etiologien og patogenesen til arvelige sykdommer. Cytogenetiske og molekylære studier har høy diagnostisk informativitet og verdi for å løse dette problemet, siden kromosomavvik oppstår med en frekvens på 4 til 34 % ved ulike arvelige syndromer.

Kromosomale syndromer - en stor gruppe patologiske forhold som oppstår som et resultat av en abnormitet i antallet og/eller strukturen til menneskelige kromosomer. Kliniske manifestasjoner av kromosomforstyrrelser observeres fra fødselen og har ikke et progressivt forløp, derfor er det mer riktig å kalle disse tilstandene syndromer i stedet for sykdommer.

Hyppigheten av kromosomale syndromer er 5-7 per 1000 nyfødte. Kromosomavvik forekommer ganske ofte i både kimceller og somatiske menneskeceller.

Arbeidet undersøker arvelige syndromer forårsaket av numeriske mutasjoner av kromosomer - trisomi (trisomi 21 - Downs syndrom, trisomi 18 - Edwards syndrom, trisomi 13 - Patau syndrom, trisomi 8 - Varkany syndrom, trisomi X 947, XXX).

Formålet med arbeidet er: å studere cytogenetiske og kliniske manifestasjoner av trisomier, mulige risikoer og diagnostiske metoder.

forårsake manifestasjon trisomi menneskelig

KAPITTEL 1 NUMERISKE KROMOSOMMUTASJONER

Aneuploidi (gammelgresk ἀν- - negativt prefiks + εὖ - helt + πλόος - forsøk + εἶδος - type) er en arvelig endring der antall kromosomer i celler ikke er et multiplum av hovedsettet. Det kan for eksempel uttrykkes i nærvær av et ekstra kromosom (n + 1, 2n + 1, etc.) eller i mangel på noe kromosom (n - 1, 2n - 1, etc.). Aneuploidi kan oppstå hvis de homologe kromosomene til ett eller flere par ikke separeres under anafase I av meiose.

I dette tilfellet er begge medlemmene av paret rettet mot samme pol i cellen, og da fører meiose til dannelsen av kjønnsceller som inneholder ett eller flere kromosomer mer eller mindre enn normalt. Dette fenomenet er kjent som ikke-disjunksjon.

Når en kjønnscelle med et manglende eller ekstra kromosom smelter sammen med en normal haploid kjønnscelle, dannes det en zygote med et oddetall kromosomer: i stedet for to homologer, kan en slik zygote ha tre eller bare én.

En zygote med mindre enn det normale diploide antallet autosomer utvikler seg vanligvis ikke, men zygoter med ekstra kromosomer er noen ganger i stand til å utvikle seg. Fra slike zygoter utvikler imidlertid individer seg i de fleste tilfeller med uttalte anomalier.

Former for aneuploidi:

Monosomi- er tilstedeværelsen av bare ett av et par homologe kromosomer. Et eksempel på monosomi hos mennesker er Turners syndrom, som er preget av tilstedeværelsen av bare ett kjønnskromosom (X). Genotypen til en slik person er X0, kjønn er kvinnelig. Slike kvinner mangler de vanlige sekundære seksuelle egenskapene og er preget av kort vekst og tette brystvorter. Forekomst blant befolkningen Vest-Europa er 0,03 %.

I tilfelle av en stor sletting på et kromosom, blir det noen ganger referert til som delvis monosomi, for eksempel Cri de Cat-syndrom.

Trisomi- Trisomi er utseendet til et ekstra kromosom i karyotypen. Det mest kjente eksemplet på trisomi er Downs syndrom, ofte kalt trisomi 21. Trisomi på kromosom 13 resulterer i Patau syndrom, og trisomi på kromosom 18 resulterer i Edwards syndrom. Alle navngitte trisomier er autosomale. Andre autosomale trisomiske sykdommer er ikke levedyktige, dør in utero og går tilsynelatende tapt i form av spontane aborter. Personer med flere kjønnskromosomer er levedyktige. Dessuten kan de kliniske manifestasjonene av ytterligere X- eller Y-kromosomer være ganske subtile.

Andre tilfeller av autosomal ikke-disjunksjon:

Trisomi 16 spontanabort

Trisomi 9 Trisomi 8 (Varkani syndrom).

Tilfeller av ikke-disjunksjon av kjønnskromosomer:

XXX (kvinner uten fenotypiske egenskaper, 75 % har mental retardasjon varierende grader, alalia. Ofte utilstrekkelig utvikling av follikler i eggstokkene, for tidlig infertilitet og tidlig overgangsalder (observasjon av en endokrinolog er nødvendig). Bærere av XXX er fertile, selv om risikoen for spontane aborter og kromosomavvik hos deres avkom er litt økt sammenlignet med gjennomsnittet; forekomstfrekvens 1:700)

XXY, Klinefelters syndrom (menn med noen sekundære kvinnelige seksuelle egenskaper; infertile; testikler dårlig utviklet, lite ansiktshår, noen ganger utvikler brystkjertler; vanligvis lavt nivå mental utvikling)

XYY: høye menn med varierende nivåer av mental utvikling.

Tetrasomi og pentasomi

Tetrasomi (4 homologe kromosomer i stedet for et par i et diploid sett) og pentasomi (5 i stedet for 2) er ekstremt sjeldne. Eksempler på tetrasomi og pentasomi hos mennesker er karyotypene XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY og XXYYY. Som regel, med en økning i antall "ekstra" kromosomer, øker alvorlighetsgraden og alvorlighetsgraden av kliniske symptomer.

Arten og alvorlighetsgraden av kliniske symptomer for ulike typer kromosomale omorganiseringer bestemmes av graden av forstyrrelse av den genetiske balansen og, som en konsekvens, homeostase i menneskekroppen. Bare noen generelle mønstre av kliniske manifestasjoner av kromosomale syndromer kan noteres.

Mangel på kromosomalt materiale fører til mer uttalte kliniske manifestasjoner enn dets overskudd. Partielle monosomier (delesjoner) i visse regioner av kromosomer er ledsaget av mer alvorlige kliniske manifestasjoner enn partielle trisomier (duplikasjoner), som skyldes tap av en rekke gener som er nødvendige for cellevekst og differensiering. I dette tilfellet er strukturelle og kvantitative omorganiseringer av kromosomer, der gener uttrykt i tidlig embryogenese er lokalisert, ofte dødelige og finnes ved aborter og dødfødsler. Komplette monosomier på autosomer, samt trisomier på kromosom 1, 5, 6, 11 og 19 fører til at embryoet dør på et tidlig stadium av utviklingen. De vanligste trisomiene er på kromosom 8, 13, 18 og 21.

Flertallet av kromosomale syndromer forårsaket av anomalier av augosomer er prenatalt av prenatal underernæring (lav vekt av barnet under fulltidsgraviditet), misdannelser av to eller flere organer og systemer, samt en forsinkelse i hastigheten på tidlig psykomotorisk utvikling, mental retardasjon og en reduksjon i den fysiske utviklingen til barnet. Hos barn med kromosomal patologi oppdages ofte en økning i antall såkalte stigmaer av dysembryogenese eller mindre utviklingsavvik. Når det gjelder tilstedeværelsen av fem eller flere slike stigmaer, snakker de om en økning i terskelen for stigmatisering hos en person. Stigmaene til dysembryogenese inkluderer tilstedeværelsen av et sandalformet gap mellom første og andre tær, diastema (øker avstanden mellom de fremre fortennene), nesespissen og andre.

Anomalier av kjønnskromosomer, i motsetning til augosomale syndromer, er ikke preget av tilstedeværelsen av et uttalt intellektuelt underskudd; noen pasienter har normal eller til og med over gjennomsnittlig mental utvikling. De fleste pasienter med kjønnskromosomavvik opplever infertilitet og spontanabort. Det skal bemerkes at infertilitet og spontan abort på grunn av unormale kjønnskromosomer og augosomer har ulike årsaker. Ved autosomale abnormiteter er svangerskapsavbrudd ofte forårsaket av tilstedeværelsen av kromosomale omorganiseringer som er uforenlige med normal embryonal utvikling, eller eliminering av zygoter, embryoer og fostre som er ubalanserte i kromosomalt materiale. Med abnormiteter av kjønnskromosomene, i de fleste tilfeller, er graviditet og graviditet umulig på grunn av spermavvik eller aplasi eller alvorlig hypoplasi av både de ytre og indre kjønnsorganene. Generelt resulterer kjønnskromosomavvik i mindre alvorlige kliniske symptomer enn autosomale abnormiteter.

Alvorlighetsgraden av kliniske manifestasjoner avhenger av forholdet mellom normale og unormale cellekloner.

Komplette former for kromosomavvik er preget av mer alvorlige kliniske manifestasjoner enn mosaikk.

Med hensyn til alle kliniske, genetiske og genealogiske data fra pasienter med kromosomale syndromer, er indikasjonene for karyotypeforskning hos barn og voksne som følger:

Lav vekt av det nyfødte under fulltids graviditet;

Medfødte misdannelser av to eller flere organer og systemer;

Medfødte misdannelser av to eller flere organer og systemer i kombinasjon med oligofreni;

Udifferensiert oligofreni;

Infertilitet og tilbakevendende spontanabort;

Tilstedeværelsen av en balansert kromosomal omorganisering hos foreldrene eller søsken til probandene.

KAPITTEL 2. KLINISKE OG GENETISKE KARAKTERISTIKKER AV TRISOMIER

Den vanligste typen kvantitative kromosomavvik er trisomi og tetrasomi i ett av parene. Hos levendefødte er de vanligste trisomiene autosomene 8, 9, 13, 18, 21 og 22. Når trisomi oppstår i andre autosomer (spesielt store metasentriske og submetasentriske), er embryoet ikke levedyktig og dør i de tidlige stadiene av intrauterin utvikling. Monosomier for alle autosomer har også en dødelig effekt.

Det er to ontogenetiske varianter av trisomi: translokasjon og regulær. Det første alternativet fungerer sjelden som en etiologisk faktor og utgjør ikke mer enn 5% av alle tilfeller av autosomal trisomi. Translokasjonsvarianter av kromosomale trisomisyndromer kan vises i etterkommere av bærere av balanserte kromosomale omorganiseringer (oftest Robertsonske eller gjensidige translokasjoner og inversjoner), og forekommer også denovo.

De resterende 95% av tilfellene av autosomal trisomi er representert av vanlig trisomi. Det er to hovedformer for vanlige trisomier: komplett og mosaikk. I det overveldende flertallet av tilfellene (opptil 98 %), finnes fullstendige former, hvis forekomst kan være forårsaket av både gametiske mutasjoner (ikke-disjunksjon eller anafaseforsinkelse av et kromosom under meiotisk deling av en enkelt gamet), og tilstedeværelsen av av balanserte kromosomale omorganiseringer i alle cellene til foreldrene.

I sjeldne tilfeller oppstår arv av kvantitative kromosomale omorganiseringer fra foreldre som har full form av trisomi (for eksempel på X- eller 21-kromosomet).

Mosaiske former for trisomi utgjør omtrent 2% av alle tilfeller og er preget av et annet forhold mellom normale og trisomiske cellekloner, som bestemmer variasjonen av kliniske manifestasjoner.

Vi presenterer de viktigste kliniske og cytogenetiske egenskapene til de tre vanligste variantene av komplette autosomale trisomier hos mennesker.

Vanligvis oppstår trisomi på grunn av et brudd på divergensen av homologe kromosomer i anafase av meiose I. Som et resultat havner begge homologe kromosomer i en dattercelle, og ingen av de bivalente kromosomene havner i den andre dattercellen (f.eks. celle kalles nullisomisk). Noen ganger kan imidlertid trisomi være et resultat av et brudd på separasjonen av søsterkromatider i meiose II. I dette tilfellet havner to helt like kromosomer i en kjønnscelle, som ved befruktning av normal sæd vil gi en trisomisk zygote. Denne typen kromosommutasjon som fører til trisomi kalles kromosom ikke-disjunksjon. Forskjellene i resultatene av ki meiose I og II er illustrert i fig. 1. Autosomale trisomier oppstår på grunn av kromosom-nondisjunksjon, som hovedsakelig observeres i oogenese, men autosomal nondisjunksjon kan også forekomme i spermatogenese. Kromosom ikke-disjunksjon kan også forekomme i de tidlige stadiene av fragmentering av et befruktet egg. I dette tilfellet er en klon av mutante celler tilstede i kroppen, som kan okkupere en større eller mindre del av organer og vev og noen ganger gi kliniske manifestasjoner som ligner på de som observeres med vanlig trisomi.

Årsakene til ikke-disjunksjon av kromosomer er fortsatt uklare. Det kjente faktum om sammenhengen mellom kromosom ikke-disjunksjon (spesielt kromosom 21) og mors alder har fortsatt ikke en entydig tolkning. Noen forskere mener at dette kan skyldes en betydelig tidsperiode mellom konjugeringen av kromosomer og dannelsen av chiasmata, som forekommer hos kvinnelig foster, dvs. ganske tidlig og med kromosomdivergens i diakinese observert hos kvinner i fertil alder. En konsekvens av oocytaldring kan være en forstyrrelse av spindeldannelsen og andre forstyrrelser i mekanismene for fullføring av meiose I. Versjonen om fravær av dannelsen av chiasmata i meiose I hos kvinnelige fostre, som er nødvendige for påfølgende normal kromosomsegregering, vurderes også.

Ikke-disjunksjon i meiose INondisjunksjon i meiose II

Ris. 1. Meiotisk ikke-disjunksjon

KAPITTEL 3. TRISOMI PÅ KROMOSOM 21, ELLER DOWN SYNDROM

3.1 Cytogenetiske egenskaper ved Downs syndrom

Den vanligste av trisomiene og generelt en av de vanligste arvelige sykdommene er trisomi 21, eller Downs syndrom. Den cytogenetiske naturen til Downs syndrom ble etablert av J. Lejeune i 1959. Syndromet forekommer med en gjennomsnittlig frekvens på 1 av 700 levendefødte, men hyppigheten av syndromet avhenger av mødrenes alder og øker med økningen. Hos kvinner over 45 år når fødselsraten for pasienter med Downs syndrom 4 %.

De cytogenetiske årsakene til Downs syndrom er vanlig trisomi - 95%, translokasjoner av kromosom 21 til andre kromosomer - 3% og mosaikk - 2%. Molekylær genetisk Studier har identifisert en kritisk region av kromosom 21 som er ansvarlig for de viktigste kliniske manifestasjonene av Downs syndrom, -21q22.

Downs syndrom kan også være forårsaket av Robertsonian translokasjon. Hvis kromosom 21 og 14 er involvert, noe som ofte er tilfellet, kan resultatet bli en zygote med trisomi 21, som vil resultere i fødsel av et barn med Downs syndrom. For Robertsonske translokasjoner som involverer kromosom 21, er risikoen for å få et slikt barn 13 % hvis bærer av translokasjonen er moren, og 3 % hvis bæreren er faren. Muligheten for å føde et barn med Downs sykdom til foreldre med en Robertsonian translokasjon, som involverer kromosom 2/, må hele tiden huskes, siden risikoen for gjenfødelse av et berørt barn er forskjellig med vanlig trisomi 21, forårsaket ved ikke-disjunksjon av kromosomer, og trisomi 21, assosiert med en bærer, på grunn av Robertsonsk translokasjon av en av foreldrene. I tilfellet der den Robertsonske translokasjonen er et resultat av en fusjon av de lange armene til kromosom 21, vil alle kjønnsceller være ubalanserte: 50 % vil ha to kromosomer 21 og 50 % vil være nullisomiske på kromosom 21. I en familie der en av foreldrene er bærer av en slik translokasjon, vil alle barn ha Downs syndrom.

Residivrisikoen for vanlig trisomi 21 er omtrent 1:100 og avhenger av morens alder. Ved familiær translokasjon varierer risikoratene fra 1 til 3 % hvis translokasjonsbæreren er faren, og fra 10 til 15 % hvis translokasjonsbæreren er moren. Som allerede nevnt, i sjeldne tilfeller av 21q21q-translokasjon, er tilbakefallsrisikoen 100 %.

Ris. 2 Skjematisk fremstilling av karyotypen til en mann som lider av Downs syndrom. Ikke-disjunksjon av G21-kromosomer i en av kjønnscellene førte til trisomi på dette kromosomet

Dermed er de cytogenetiske variantene av Downs syndrom forskjellige. Imidlertid er hoveddelen (94-95%) tilfeller av enkel fullstendig trisomi 21 som en konsekvens av kromosom ikke-disjunksjon i meiose. Dessuten er mors bidrag av ikke-disjunksjon til disse gametiske formene av sykdommen 80%, og farsbidraget er bare 20%. Årsakene til denne forskjellen er uklare.En liten (ca. 2%) andel barn med Downs syndrom har mosaikkformer (47+21/46). Omtrent 3-4 % av pasientene med Downs syndrom har en translokasjonsform for grisomia som ligner på Robertsonske translokasjoner mellom akrosentrike (D/21 og G/21). Nesten 50 % av translokasjonsformene er arvet fra bærerforeldre og 50 % er translokasjoner som oppsto denovo.

Forholdet mellom gutter og jenter blant nyfødte med Downs syndrom er 1:1.

3.2 Kliniske manifestasjoner av Downs syndrom

Downs syndrom, trisomi 21, er den mest studerte kromosomsykdommen. Forekomsten av Downs syndrom blant nyfødte er 1:700-1:800, og har ingen tidsmessige, etniske eller geografiske forskjeller blant foreldre på samme alder. Hyppigheten av fødsler av barn med Downs syndrom avhenger av mors alder og i mindre grad av fars alder (fig. 3).

Med alderen øker sannsynligheten for å få barn med Downs syndrom betydelig. Så i en alder av 45 er det omtrent 3 %. En høy forekomst av barn med Downs syndrom (ca. 2%) er observert hos kvinner som føder tidlig (før 18 år). For populasjonssammenlikninger av hyppigheten av fødsler til barn med Downs syndrom, er det derfor nødvendig å ta hensyn til fordelingen av fødende kvinner etter alder (andelen kvinner som føder etter 30-35 år, blant alle som føder) . Denne fordelingen endres noen ganger innen 2-3 år for samme befolkning (for eksempel med en kraftig endring i den økonomiske situasjonen i landet). På grunn av halveringen av antall fødende kvinner etter 35 år, har antallet barn med Downs syndrom gått ned med 17-20 % de siste 15 årene i Hviterussland og Russland. Økningen i frekvens med økende mors alder er kjent, men samtidig er det nødvendig å forstå at flertallet av barn med Downs syndrom blir født av mødre som er under 30 år. Dette skyldes det høyere antallet graviditeter i denne aldersgruppen sammenlignet med den eldre gruppen.

Ris. 3 Avhengighet av hyppigheten av fødsler til barn med Downs syndrom av morens alder

Litteraturen beskriver "sammenkobling" av fødsler av barn med Downs syndrom til bestemte tidsperioder i noen land (byer, provinser).

Disse tilfellene kan forklares mer av stokastiske fluktuasjoner i det spontane nivået av kromosom ikke-disjunksjon enn ved påvirkning av antatte etiologiske faktorer (viral infeksjon, lave doser av stråling, klorofos).

De kliniske symptomene på Downs syndrom er varierte: disse inkluderer medfødte misdannelser, forstyrrelser i postnatal utvikling av nervesystemet, sekundær immunsvikt, etc.

Barn med Downs syndrom blir født til termin, men med moderat prenatal hypoplasi (8-10 % under gjennomsnittet). Mange symptomer på Downs syndrom er merkbare ved fødselen og blir mer uttalt senere. En kvalifisert barnelege stiller riktig diagnose av Downs syndrom på fødesykehuset på ikke mindre enn

Ris. 4 Barn i ulike aldre med karakteristiske trekk ved Downs syndrom (brachycefali, rundt ansikt, makroglossi og epicanthus med åpen munn, hypertelorisme, bred neserygg, strabismus)

90 % av tilfellene. Kraniofacial dysmorfi inkluderer en mongoloid øyeform (av denne grunn har Downs syndrom lenge blitt kalt mongoloidisme), et rundt flatt ansikt, en flat neserygg, epicanthus, en stor (vanligvis utstående) tunge, brachycephaly og deformerte ører (fig. 4).

De tre figurene viser fotografier av barn i ulike aldre, og alle har karakteristiske trekk og tegn på dysembryogenese.

Karakteristisk er muskelhypotoni kombinert med leddslapphet (fig. 5). Ofte er det medfødte hjertefeil, klinodaktyli, karakteristiske endringer i dermatoglyfene (firefingret, eller "ape", fold i håndflaten - Fig. 5.6, to hudfolder i stedet for tre på lillefingeren, høy posisjon av triradius, etc. .). Gastrointestinale defekter er sjeldne. Hyppigheten av ethvert symptom i 100 % av tilfellene, bortsett fra kortvoksthet, ble ikke notert. I tabellen Figur 5.2 og 5.3 viser hyppigheten av ytre tegn på Downs syndrom og store medfødte misdannelser i indre organer.

Diagnosen Downs syndrom stilles ut fra hyppigheten av en kombinasjon av flere symptomer (tabell 1 og 2). Følgende 10 tegn er viktigst for å stille en diagnose, tilstedeværelsen av 4-5 av disse indikerer pålitelig Downs syndrom: 1) utflating av ansiktsprofilen (90%); 2) fravær av sugerefleks (85%); 3) muskelhypotoni (80%); 4) Mongoloid øyeform (80%); 5) overflødig hud på nakken (80%); 6) leddslapphet (80%); 7) dysplastisk bekken (70%); 8) dysplastiske (deformerte) ører (40%); 9) klinodaktyli av lillefingeren (60%); 10) fire-finger fleksjonsfold (tverrlinje) på håndflaten (40%). Veldig viktig for diagnose er dynamikken i barnets fysiske og mentale utvikling. Med Downs syndrom er begge forsinket. Høyden på voksne pasienter er 20 cm under gjennomsnittet. Forsinkelse i mental utvikling når imbecility hvis spesielle undervisningsmetoder ikke brukes. Barn med Downs syndrom er kjærlige, oppmerksomme, lydige og tålmodige når de lærer. IQ (10) varierer mye blant barn (fra 25 til 75). Reaksjonen til barn med Downs syndrom på miljøfaktorer er ofte patologisk på grunn av svak cellulær og humoral immunitet, redusert DNA-reparasjon, utilstrekkelig produksjon fordøyelsesenzymer, begrensede kompensasjonsmuligheter for alle systemer. Av denne grunn lider barn med Downs syndrom ofte av lungebetennelse og har alvorlige barneinfeksjoner. De har mangel på kroppsvekt og alvorlig vitaminmangel.

Bord 1. De vanligste ytre tegnene på Downs syndrom (ifølge G.I. Lazyuk med tillegg)

Vice og signere	Frekvens, % av totalt antall pasienter
Hjerneskalle og ansikt	98,3
Brachycephaly	81,1
Mongoloid del av palpebrale sprekker	79,8
Epicanthus	51,4
Flat nesebro	65,9
Smal gane	58,8
Stor utstående tunge	9
Deformerte ører	43,2
Muskuloskeletal. system, lemmer	100,0
Kortvokst	100,0
Brystdeformitet	26,9
Korte og brede børster	64,4
Klinodaktyli av lillefingeren	56,3
Forkortet mellomfalanks V finger av hånden med en fleksjonsfold	?
Firefingerfold på håndflaten	40,0
Sandalformet gap	?
Øyne	72,1
Brushfield-flekker	68,4
Grå stær	32,2
Strabismus	9

Tabell 2. De viktigste medfødte misdannelser av indre organer ved Downs syndrom (ifølge G.I. Lazyuk med tillegg)

Medfødte defekter i indre organer og redusert kondisjon hos barn med Downs syndrom fører ofte til døden de første 5 årene.

Konsekvensen av endret immunitet og insuffisiens av reparasjonssystemer (for skadet DNA) er leukemi, ofte funnet hos pasienter med Downs syndrom.

Differensialdiagnose utføres med medfødt hypotyreose og andre former for kromosomavvik. En cytogenetisk studie hos barn er indisert både for mistenkt Downs syndrom og for en klinisk etablert diagnose, siden de cytogenetiske egenskapene til pasienten er nødvendige for å forutsi helsen til fremtidige barn av foreldre og deres slektninger.

Etiske problemstillinger ved Downs syndrom er mangefasetterte. Til tross for økt risiko for å få et barn med Downs syndrom og andre kromosomale syndromer, bør legen unngå direkte anbefalinger for å planlegge graviditet hos kvinner i den eldre aldersgruppen, siden den aldersrelaterte risikoen fortsatt er ganske lav, spesielt med tanke på mulighetene for prenatal diagnose.

Misnøye blant pasienter er ofte forårsaket av kommunikasjonsformen om Downs syndrom hos et barn. En diagnose av Downs syndrom basert på fenotypiske egenskaper kan vanligvis stilles umiddelbart etter fødsel. En lege som prøver å nekte å stille en diagnose før han undersøker karyotypen, kan miste respekten til barnets slektninger. Det er viktig å fortelle foreldrene dine i det minste om dine mistanker så snart som mulig etter fødselen. Det er ikke praktisk å informere foreldrene til et barn med Downs syndrom fullt ut umiddelbart etter fødselen. Du må gi nok informasjon til å svare på deres umiddelbare spørsmål og støtte dem til den dagen da mer detaljert diskusjon er mulig. Umiddelbar informasjon bør inkludere en forklaring av etiologien til syndromet for å unngå gjensidige anklager mellom ektefellene og en beskrivelse av testene og prosedyrene som er nødvendige for å fullstendig evaluere barnets helse.

En fullstendig diskusjon av diagnosen bør finne sted så snart foreldrene i det minste delvis har kommet seg etter fødselsstresset, vanligvis innen 1 dag. På dette tidspunktet har de et sett med spørsmål som må besvares nøyaktig og definitivt. Begge foreldrene er invitert til dette møtet. I løpet av denne perioden er det for tidlig å belaste foreldre med all informasjon om sykdommen, siden disse nye og komplekse konseptene krever tid å forstå.

Ikke prøv å komme med spådommer. Det er nytteløst å prøve å forutsi fremtiden til ethvert barn nøyaktig. Gamle myter som "i det minste vil han alltid elske og nyte musikk" er utilgivelige. Det er viktig å merke seg at hvert barns evner utvikler seg individuelt.

Terapeutisk omsorg for barn med Downs syndrom er mangefasettert og uspesifikk. Medfødte hjertefeil elimineres umiddelbart. Generell styrkende behandling utføres hele tiden. Ernæring skal være komplett. Oppmerksom omsorg for et sykt barn og beskyttelse mot skadelige miljøfaktorer (forkjølelse, infeksjoner) er nødvendig. Mange pasienter med trisomi 21 er nå i stand til å leve et selvstendig liv, mestre enkle yrker og stifte familie.

KAPITTEL 3. EDWARDS SYNDROM – TRISOMI 18

Cytogenetiske studier avslører vanligvis vanlig trisomi 18. Som med Downs syndrom er det en sammenheng mellom frekvensen av trisomi 18 og mors alder. I de fleste tilfeller er det ekstra kromosomet av mors opprinnelse. Omtrent 10 % av trisomi 18 er forårsaket av mosaikk eller ubalanserte omorganiseringer, oftest Robertsonske translokasjoner.

Ris. 7 Karyotype trisomi 18

Det er ingen kliniske forskjeller mellom cytogenetisk forskjellige former for trisomi.

Forekomsten av Edwards syndrom er 1:5000-1:7000 nyfødte. Forholdet mellom gutter og jenter er 1:3. Årsakene til overvekten av syke jenter er fortsatt uklare.

Med Edwards syndrom er det en uttalt forsinkelse i prenatal utvikling under hele svangerskapets varighet (fødsel ved termin). I fig. 8-9 viser utviklingsdefektene som er karakteristiske for Edwards syndrom. Først av alt er dette flere medfødte misdannelser i ansiktsdelen av hodeskallen, hjertet, skjelettsystemet og kjønnsorganene.

Ris. 8 Nyfødt med fig. 9 Karakteristisk for Edwards syndrom. Edwards syndrom Fremtredende nakke; plassering av mikrogenium fingre; flexor (barnets alder 2 måneder) stilling av hånden

Hodeskallen er dolichocephalic i form; underkjeven og munnåpningen er små; palpebrale sprekker er smale og korte; ørene er deformerte og lavt ansatt. Andre ytre tegn inkluderer en bøyestilling av hendene, en unormalt utviklet fot (hælen stikker ut og synker), den første tåen er kortere enn den andre. Spina bifida og leppespalte er sjeldne (5 % av tilfellene av Edwards syndrom).

De varierte symptomene på Edwards syndrom manifesteres bare delvis hos hver pasient. Hyppigheten av individuelle medfødte defekter er gitt i tabell. 3.

Tabell 3. Hoved medfødte defekter i Edwards syndrom (ifølge G.I. Lazyuk)

Berørt system og defekt (tegn)	Relativ frekvens, %
Hjerneskalle og ansikt	100,0
mikrogeni	96,6
	95,6
dolichocephaly	89,8
høy gane	78,1
ganespalte	15,5
mikrostomi	71,3
Muskel- og skjelettsystemet	98,1
bøyestilling av hendene	91,4
distal plassering av den første fingeren på hånden	28,6
hypoplasi og aplasi av førstefingeren	13,6
kort og bred første tå	79,6
gyngende fot	76,2
kutan syndaktyli av føttene	49,5
klumpfot	34,9
kort brystben	76,2
CNS	20,4
hypoplasi og aplasi av corpus callosum	8,2
cerebellar hypoplasi	6,8
Øyne (mikroftalmi)	13,6
Det kardiovaskulære systemet	90,8
ventrikkelseptumdefekter	77,2
	65,4
atrieseptumdefekter	25,2
inkludert de som inngår i kombinerte defekter	23,8
aplasi av en brosjyre av lungeklaffen	18,4
aplasi av en brosjyre av aortaklaffen	15,5
Fordøyelsesorganer	54,9
Meckels divertikel	30,6
ufullstendig tarmrotasjon	16,5
esophageal atresi	9,7
atresi i galleblæren og gallegangene	6,8
ektopisk bukspyttkjertelvev	6.8
Urinsystemet	56.9
nyrefusjon	27,2
duplisering av nyrene og urinlederen	14.6
nyrecyster	12,6
hydro- og megaloureter	9,7
Genitalier	43,5
kryptorkisme	28,6
hypospadier	9,7
klitoris hypertrofi	16,6

Som det fremgår av tabellen. 3, den mest betydningsfulle i diagnosen Edwards syndrom er endringer i hodeskallen og ansiktet, muskel- og skjelettsystemet og misdannelser i det kardiovaskulære systemet.

Barn med Edwards syndrom dør i tidlig alder (90 % - før 1 år) av komplikasjoner forårsaket av medfødte misdannelser (kvelning, lungebetennelse, tarmobstruksjon, kardiovaskulær svikt). Klinisk og til og med patologisk differensialdiagnose av Edwards syndrom er kompleks. I alle tilfeller er en cytogenetisk studie indisert. Diagnostisering av Edwards syndrom er spesielt vanskelig under graviditet, til tross for tilgjengeligheten av en så effektiv metode for diagnostisering av fosteravvik som ultralyd. Indirekte tegn i henhold til ultralyddata som indikerer Edwards syndrom hos fosteret kan være en liten størrelse på morkaken, underutvikling eller fravær av en av navlearteriene i navlestrengen. I de tidlige stadiene oppdager ikke ultralyd noen grove utviklingsavvik ved Edwards syndrom. På grunn av dette settet med diagnostiske vanskeligheter oppstår vanligvis ikke spørsmålet om rettidig avslutning av svangerskapet, og kvinner bærer slike barn til termin. Det finnes ingen kur for Edwards syndrom.

KAPITTEL 4. PATAU SYNDROM – TRISOMI 13

Patau syndrom ble identifisert som en uavhengig nosologisk form i 1960 som et resultat av en genetisk studie utført på barn med medfødte misdannelser. Forekomsten av Patau syndrom blant nyfødte er 1:5000-1:7000. Cygogenetiske varianter av dette syndromet er som følger. Enkel komplett trisomi 13 som en konsekvens av kromosom-nondisjunksjon i meiose hos en av foreldrene (hovedsakelig moren) forekommer hos 80-85 % av pasientene. De resterende tilfellene skyldes hovedsakelig overføring av et ekstra kromosom (nærmere bestemt dens lange arm) i Robertsonske translokasjoner av type D/13 og G/13. Andre cytogenetiske varianter er oppdaget (mosaikk, isokromosom, ikke-Robertsonske translokasjoner), men de er ekstremt sjeldne. Det kliniske og patologiske bildet av enkle trisomiske og translokasjonsformer er ikke forskjellig.

Ris. 10 Karyotype trisomi 13

Patau syndrom er preget av flere medfødte misdannelser i hjernen og ansiktet (fig. 11).

Dette er en patogenetisk enhetlig gruppe av tidlige (og derfor alvorlige) forstyrrelser i dannelsen av hjernen, øyeepler, hjerne og ansiktsdeler av skallen. Hodeskalleomkretsen er vanligvis redusert, og trigonocephaly er også vanlig. Pannen er skrånende, lav; palpebrale sprekker er smale, neseryggen er innsunket, ørene er lave og deformerte.

Et typisk tegn på Patau syndrom er leppe- og ganespalte (vanligvis bilateral). Defekter i flere indre organer er alltid funnet i forskjellige kombinasjoner: defekter i hjerteskilleveggen, ufullstendig tarmrotasjon, nyrecyster, anomalier i de indre kjønnsorganene, defekter i bukspyttkjertelen. Som regel observeres polydaktyli (vanligvis bilateral og på hendene) og bøyeposisjon av hendene. Frekvensen av ulike symptomer hos barn med Patau syndrom er presentert i tabellen. 4.

Ris. 11 Nyfødt med Patau syndrom. trigonocephaly (b); bilateral leppe- og ganespalte (b); smale palpebrale sprekker (b); lavtliggende (b) og deformerte (a) ører; mikrogeni (a); bøyestilling av hendene

Klinisk diagnose av Patau syndrom er basert på en kombinasjon av karakteristiske utviklingsdefekter. Ved mistanke om Patau syndrom er en ultralyd av alle indre organer indisert.

På grunn av alvorlige medfødte misdannelser dør de fleste barn med Patau syndrom i løpet av de første ukene eller månedene (95 % før det første året). Noen pasienter lever imidlertid i flere år. I utviklede land er det dessuten en tendens til å øke forventet levealder for pasienter med Patau-syndrom til 5 år (omtrent 15% av barna) og til og med opptil 10 år (2-3% av barna).

Tabell 4. Hoved medfødte defekter i Patau syndrom (ifølge G.I. Lazyuk)

Berørt system og vice	Relativ frekvens, %
Ansikt og hjernehodeskalle	96,5
lavtliggende og/eller deformerte ører	80,7
leppe- og ganespalte	68,7
inkludert bare ganen	10,0
mikrogeni	32,8
hodebunnsdefekt	30,8
Muskel- og skjelettsystemet	92,6
polydaktyli av hendene	49,0
polydactyly føtter	35,7
bøyestilling av hendene	44,4
gyngende fot	30,3
CNS	83,3
arynencefali	63,4
inkludert holoprosencefali	14,5
mikrocefali	58,7
aplasi og hypoplasi av corpus callosum	19,3
cerebellar hypoplasi	18,6
inkludert hypoplasi og aplasi av ormen	11,7
aplasi og hypoplasi optiske nerver og traktater	17,2
Øyeeplet	77,1
mikroftalmi	70,5
Coloboma av iris	35,3
grå stær	25,9
anoftalmi	7,5
Det kardiovaskulære systemet	79,4
ventrikkelseptumdefekt	49,3
inkludert en del av en kombinert defekt	44,8

KAPITTEL 5 VARKANI SYNDROM – TRISOMI 8

Det kliniske bildet av trisomi 8-syndrom ble først beskrevet av forskjellige forfattere i 1962 og 1963. hos barn med psykisk utviklingshemming, fravær av patella og andre medfødte misdannelser. Cytogenetisk ble mosaikk etablert for et kromosom fra gruppe C eller O, siden det ikke var noen individuell identifikasjon av kromosomer på den tiden. Komplett trisomi 8 er vanligvis dødelig. De finnes ofte i prenatalt døde embryoer og fostre. Blant nyfødte forekommer trisomi 8 med en frekvens på ikke mer enn 1:5000, berørte gutter dominerer (forholdet mellom gutter og jenter er 5:2). De fleste av de beskrevne tilfellene (omtrent 90%) refererer til mosaikkformer. Konklusjonen om fullstendig trisomi hos 10% av pasientene var basert på studiet av ett vev, som i streng forstand ikke er nok til å utelukke mosaikk.

Ris. 12 Trisomi 8 (mosaikk). Omvendt underleppe; epicanthus; unormalt øre

Trisomi 8 er resultatet av en ny mutasjon (kromosomal ikke-disjunksjon) i de tidlige stadiene av blastula, med unntak av sjeldne tilfeller av en ny mutasjon under gametogenese. Det var ingen forskjeller i det kliniske bildet av komplette og mosaikkformer. Alvorlighetsgraden av det kliniske bildet varierer mye. Årsakene til slike variasjoner er ukjente. Det ble ikke funnet noen sammenheng mellom sykdommens alvorlighetsgrad og andelen trisomiske celler.

Babyer med trisomi 8 er født fullbårne. Foreldrenes alder skilles ikke fra det generelle utvalget

Sykdommen er mest preget av avvik i ansiktsstrukturen, defekter i muskel- og skjelettsystemet og urinveiene (fig. 12-14). Klinisk undersøkelse avslører en fremtredende panne, skjeling, epicanthus, dyptliggende øyne, hypertelorisme i øyne og brystvorter, høy gane (noen ganger spaltet), tykke lepper, omvendt underleppe, store ører med tykke fliker, leddkontrakturer, camptodactyly, patellaaplasi , dype riller mellom de interdigitale putene, firesifret fold, anomalier i anus. Ultralyd avslører spinale anomalier (ytterligere ryggvirvler, ufullstendig lukking av ryggmargskanalen), anomalier i formen og plasseringen av ribbeina, eller ytterligere ribber. I tabellen Tabell 5.6 gir generaliserte data om frekvensen av individuelle symptomer (eller defekter) med trisomi 8.

Nyfødte opplever fra 5 til 15 symptomer eller mer.

Med trisomi 8 er prognosen for fysisk, psykisk utvikling og liv ugunstig, selv om pasienter i alderen 17 år er beskrevet. Over tid utvikler pasienter mental retardasjon, hydrocephalus, lyskebrokk, nye kontrakturer, aplasi av corpus callosum, nye skjelettforandringer (kyphose, skoliose, hofteleddsavvik, trangt bekken, smale skuldre).

Det er ingen spesifikke behandlingsmetoder. Kirurgiske inngrep utføres i henhold til vitale indikasjoner.

Tabell 4. De viktigste tegnene på trisomi 8 (ifølge G.I. Lazyuk)

Vice (tegn)	Relativ frekvens, %
Mental retardasjon	97,5
Fremtredende panne	72,1
Karakteristisk ansikt	83,6
Strabismus	55,3
Epicanthus	50,7
Høy gane (eller spalte)	70,9
Omvendt underleppe	80,4
Micrognathia	79,2
Ører med lappavvik	77,6
Kort og/eller foldet hals	57.9
Skjelettavvik	90.7
Unormale ribbein	82.5
Kontrakturer	74,0
Camptodactyly	74,2
Lange fingre	71,4
Klinodaktyli	61,4
Skoliose	74,0
Smale skuldre	64,1
Smalt bekken	76,3
Aplasi (hypoplasi) av patella	60,7
Abnormiteter i hofteleddet	62,5
Anomalier i plasseringen av tærne	84,1
Dype riller mellom de interdigitale putene	85,5
Klumpfot	32,2
Lyskebrokk	51,0
Kryptorkisme	73,2

KAPITTEL 6 TRISOMY X (47, XXX)

Trisomi-X. Trisomi X ble først beskrevet av P. Jacobs et al. i 1959. Blant nyfødte jenter er frekvensen av syndromet 1:1000 (0,1 %), og blant psykisk utviklingshemmede - 0,59 %. Kvinner med en karyotype på 47, XXX i komplett eller mosaikkversjon har generelt normal fysisk og mental utvikling. Oftest blir slike individer identifisert ved en tilfeldighet under undersøkelsen. Dette forklares med det faktum at i cellene er to X-kromosomer heterokromatinisert (to kjønnskromatinlegemer) og bare ett, som hos en normal kvinne, fungerer. Et ekstra X-kromosom dobler risikoen for å utvikle psykose med alderen. Som regel har en kvinne med en XXX karyotype ikke avvik i seksuell utvikling; slike individer har normal fruktbarhet, selv om risikoen for kromosomavvik hos avkom og spontane aborter er økt. Intellektuell utvikling er normal eller ved den nedre normalgrensen. Bare noen kvinner med trisomi X opplever reproduktiv dysfunksjon (sekundær amenoré, dysmenoré, tidlig overgangsalder, etc.). Anomalier i utviklingen av de ytre kjønnsorganene (tegn på dysembryogenese) oppdages kun med en grundig undersøkelse, uttrykkes ikke signifikant, og tjener derfor ikke som en grunn for kvinner til å oppsøke lege.

Risikoen for å få et barn med trisomi X er økt hos eldre mødre. For fertile kvinner med en karyotype på 47.XXX er risikoen for å få et barn med samme karyotype lav. Det ser ut til å være en beskyttelsesmekanisme som forhindrer dannelsen eller overlevelsen av aneuploide gameter eller zygoter.

Varianter av X-polysomisyndrom uten Y-kromosom med et tall større enn 3 er sjeldne. Med en økning i antall ekstra X-kromosomer øker graden av avvik fra normen. Hos kvinner med tetra- og pentasomi er det beskrevet avvik i mental utvikling, kraniofacial dysmorfi, anomalier i tenner, skjelett og kjønnsorganer, men kvinner selv med tetrasomi på X-kromosomet har avkom.

Ris. 16 Karyotype av en kvinne med trisomi X-syndrom

KONKLUSJONER

· Det presenterte arbeidet undersøkte trisomisyndromer: Downs syndrom - trisomi 21, Edwards syndrom - trisomi 18, Patau syndrom - trisomi 13, Varkany syndrom - trisomi 8 og trisomi X syndrom. Deres kliniske og genetiske manifestasjoner og mulige risikoer er beskrevet.

· Blant nyfødte er det vanligste trisomi 21, eller Downs syndrom (2n + 1 = 47). Denne anomalien, oppkalt etter legen som først beskrev den i 1866, er forårsaket av at kromosom 21 ikke blir disjunkt.

· Trisomi 16 er vanlig hos mennesker (mer enn én prosent av svangerskapene). Konsekvensen av denne trisomien er imidlertid spontanabort i første trimester.

· Downs syndrom og lignende kromosomavvik er mer vanlig hos barn født av eldre kvinner. Den eksakte årsaken til dette er ukjent, men det ser ut til å ha noe med alderen til morens egg å gjøre.

· Edwards syndrom: cytogenetisk undersøkelse avslører vanligvis vanlig trisomi 18. Omtrent 10 % av trisomi 18 er forårsaket av mosaikk eller ubalanserte omorganiseringer, oftest Robertsonske translokasjoner.

· Patau syndrom: Enkel komplett trisomi 13 som en konsekvens av kromosom ikke-disjunksjon i meiose hos en av foreldrene.

· De resterende tilfellene skyldes hovedsakelig overføring av et ekstra kromosom (nærmere bestemt dens lange arm) i Robertsonske translokasjoner Andre cytogenetiske varianter er oppdaget (mosaikk, isokromosom, ikke-Robertsonske translokasjoner), men de er ekstremt sjeldne.

· Varkani syndrom: det kliniske bildet av trisomi 8 syndrom ble først beskrevet av forskjellige forfattere i 1962 og 1963. hos barn med psykisk utviklingshemming, fravær av patella og andre medfødte misdannelser. Mosaikk på kromosom 8 ble bestemt cytogenetisk.

· Trisomi XXX syndrom hos kvinner uten fenotypiske egenskaper, 75 % har varierende grad av mental retardasjon, også.

LISTE OVER BRUKTE REFERANSER

1. Bokov N.P. Klinisk genetikk: Lærebok. – 2. utg. omarbeidet og tillegg – M.: GEOTAR-MED, 2002 – 448.: ill. – (XXI århundre)

2. Ginter E.K. Medisinsk genetikk: Lærebok. – M.: Medisin, 2003 – 448 s.: ill. (Tekst lit. For studenter ved medisinske universiteter)

Z. Genetikk. Lærebok for universiteter / Ed. Akademiker ved det russiske akademiet for medisinske vitenskaper V. I. Ivanova. – M.: ICC “Akademkniga”, 2006. – 638 s.: ill.

4. Vogel F., Motulski A. Human genetikk: I 3 T.: Per. fra engelsk – M.: Mir, 1989., ill.

5. Limarenko M.P. Arvelige sykdommer og medfødte hjertefeil hos barn // Lege. øve på. – 2005. – Nr. 5. – S. 4-7.

6. Shevchenko V.A. Menneskelig genetikk: en lærebok for universiteter / V.A. Shevchenko, N.A. Topornina, N.S. Stvolinskaya. – M.: Vlados, 2002.

7. Shchipkov V.P., Krivosheina G.N.. Generell og medisinsk genetikk. M.: Akademiet, 2003. 256c.

8. M.P. Limarenko, N.G. Logvinenko, T.V. Artyukh Donetsk National Medical University oppkalt etter. M. Gorky "Atrioventrikulær kommunikasjon som den vanligste medfødte hjertefeilen hos barn med Downs syndrom." Tilgangsmodus: http://www.ukrcardio.org/journal.php/article/385

9. N.A. Skrjabin, T.D. Pavlova, A.V. Alekseeva, A.N. Nogovitsyna, A.L. Sukhomyasova "Informasjon om pasienter med syndromer assosiert med patologi av kjønnskromosomer" 2007-2(18)-P.48-52. Tilgangsmodus: http://mednauka.com/index.php?option=com_content&task=view&id=35&Itemid=47

10. Tiganov A.S. - Patologi av mental utvikling. Syndromer forårsaket av kromosomavvik. Tilgangsmodus: http://www.psychiatry.ru/book_show.php?booknumber=36&article_id=11

11. Sklyarenko E. O. "Genetiske sykdommer: Downs syndrom." Tilgangsmodus: http://uaua.info/content/articles/4522.html

12. Stor helseoppslagsbok. Edwards syndrom. Tilgangsmodus: http://spravzdrav.ru/spravochnik-boleznej/hereditary-diseases/e1/edvardsa_sindrom/

13. Stor helsekatalog. Patau syndrom. Tilgangsmodus: http://spravzdrav.ru/spravochnik-boleznej/hereditary-diseases/p/patau_sindrom/

14. Downs syndrom (sykdom) (DS). Nettstedet "Human Biology". Tilgangsmodus: http://humbio.ru/Humbio/01122001/medgen/0005114e.htm

15. Trisomi 8. Klinisk bilde av trisomisyndrom 8. Hovedtegn på trisomi 8. Tilgangsmodus: http://www.eurolab.ua/encyclopedia/505/4354/

16. Sakaki, Y. et al. Den komplette sekvensen og genkatalogen for humant kromosom 21. Nature 405, 921-923 (2000). Tilgangsmodus: www.nature.com/genomics

17. SchaumannB, AlterM: Dermatoglyphics in Medical Disorders. Springer-Verlag, New York, 1976

APPLIKASJON

DERMATOGLYFIKER OG SYNDROMER

Ris. 1 Dermatoglyfer ved Downs syndrom

1. Overvekt av ulnarløkker på fingrene, ofte 10 løkker, høye løkker i form av bokstaven L;

2. radielle løkker på 4-5 fingre;

3. store ulnarløkker i hypothenar-regionen i forbindelse med (4);

4. høye aksiale triradii;

5. økt frekvens av thenar mønstre;

7. redusert frekvens (forekomst) av mønstre på den fjerde interdigitale puten;

8. tverrretning av de viktigste palmarlinjene;

9. slutten av hovedpalmelinjen "D" i felt 11 eller på den radielle kanten av håndflaten;

10. Hovedpalmelinjen "C" danner en løkke på den tredje interdigitale puten;

11. ofte fraværet av den viktigste palmarlinjen "C" eller dens abortive versjon (X);

12. enkel fleksjonsfold i håndflaten;

13. Sydney fleksjonsfold;

14. Enkel fleksjonsfold av lillefingeren;

15. Fibular løkke på foten;

16. tibialbuekonfigurasjon på stortåballen; (ekstremt sjeldent tegn er normalt);

17. distal løkke med lavt antall (smal løkke) på puten av 1 finger;

18. fot (normalt har denne løkken et stort antall rygger);

19. distal løkke på den 4. interdigitale puten på foten;

20. kamskjelldissosiasjon.

Ris. 2 dermatoglyfer i Patau syndrom (trisomi 13)

1. Økt frekvens av buer;

2. økt frekvens av radielle løkker;

3. økt frekvens av mønsteret på den tredje interdigitale puten;

4. redusert frekvens av mønstre på den fjerde interdigitale puten;

5. høy aksial triradius av håndflaten;

6. mønstre i thenarområdet er hyppige;

7. radiell forskyvning av triradius "a", som er relatert til (8);

8. økt ryggtall "a-b";

9. radiell ende av de viktigste palmarlinjene;

10. en enkelt fleksjonsfold i håndflatene er veldig vanlig;

11. Mønstre som fibularbue og S-formet fibularbue på foten er vanlige;

12 dissosiasjon av rygger.

Ris. 3 dermatoglyfer i syndromet "trisomi 8 mosaicism"

1. økt buefrekvens;

2. krøller er mindre vanlige, men er ofte tilstede samtidig med tilstedeværelsen av buemønstre på fingrene;

3. økt frekvens av mønstre på thenar;

4. frekvensen av mønstre på hypothenar reduseres;

5. økt frekvens av mønstre på den andre interdigitale puten;

6. økt frekvens av mønstre på den tredje interdigitale puten;

7. økt frekvens av mønstre på den fjerde interdigitale puten;

8. enkel fleksjonsfold i håndflaten;

9. økt frekvens av buer på 1 tå;

10. økt frekvens av krøller på ballen av 1. tå;

11. økt kompleksitet av fotmønstre;

12 dype langsgående fleksjonsfolder av foten.