Действието на инхибитора на ренина алискирен ( търговско наименование Rasilez) има за цел да намали кръвно наляганекръв. Той спира веригата на преобразуване на ангиотензин и насърчава разширяването на артериите. Предписва се на пациенти с хипертония, дава траен ефект. Може да се препоръча при съпътстващ захарен диабет, затлъстяване и нефропатия.
📌 Прочетете в тази статия
Механизъм на действие на ренин инхибитор
Когато обемът на циркулиращата кръв намалее или нейният поток в бъбречните артерии е недостатъчен (спазъм, атеросклероза), ренинът започва да се произвежда в бъбреците. Той задейства верига от биохимични реакции на последователна трансформация - ангиотензиноген-ангиотензин 1-ангиотензин 2. Това е последният пептид, който е силен вазоконстриктор, който:
- провокира отделянето на адреналин, норепинефрин и допамин от надбъбречните жлези;
- насърчава освобождаването на катехоламини от нервните окончания;
- повишава образуването на алдостерон (задържа натрий и вода);
- активира синтеза на вещества, които подобряват възпалителна реакцияи процеси на заместване на функциониращи клетки съединителната тъкан(фиброза и склероза).
В резултат на всички тези действия кръвните нива се повишават. В алискирен ( директен инхибитор renina) има много важна характеристика, което го отличава от АСЕ инхибиторите и блокерите на ангиотензин рецепторите.
С намаляване на количеството на ангиотензин 2 бъбреците според механизма обратна връзкаувеличаване на образуването на ренин. Rasilez инхибира активността на ренина, нарушавайки това порочен кръг, което води до значително намаляване на риска остри разстройствакръвообръщение
Как директният ренинов инхибитор помага при хипертония?
Доказано е, че Rasilez осигурява понижаване на кръвното налягане през целия ден, включително в опасно времеза съдови инциденти – рано сутрин. След 10-15 дни почти всички пациенти изпитват хипотензивна реакция и се възстановяват нормални стойностихемодинамични параметри. Този ефект не се променя през цялата година, при редовна употреба.
След спиране на лекарството налягането се повишава плавно в продължение на 4 - 6 седмици до първоначалните стойности без внезапни скокове и повишаване на активността на ренин. Месец след спиране на лечението, нивата все още са намалени.
Първата доза Rasilez не предизвиква прекомерен спад на налягането и повишаване в отговор на разширяването на артериите. Лекарството се използва както за монотерапия, така и в комбинация с АСЕ инхибитори, блокери на ангиотензин рецептори, блокери на калциевите канали и диуретици.
Показания за употреба на Rasilez
Лекарството се препоръчва за хипертонияи симптоматична артериална хипертония. Позволява ви да постигнете препоръчителното ниво на кръвното налягане при съпътстващ захарен диабет без риск от повишаване на нивата на кръвната захар. Степента на хипотензивния ефект не зависи от телесното тегло, възрастта или пола на пациента.
Rasilez се понася добре с,. При лечение на пациенти със захарен диабет, усложнен от нефропатия, се наблюдава намаляване на загубата на протеин в урината.
Дозов режим
Лекарството се предписва за самотерапия; то също е включено в комплексно лечениеза подобряване хипотензивен ефектдруги лекарства. Таблетките се приемат веднъж дневно, първоначално 150 mg, след това след 2 седмици употреба, ако резултатът е незадоволителен, дозата се увеличава до 300 mg на ден. Храненето не повлиява абсорбцията на Rasilez. Препоръчително е да използвате лекарството по едно и също време всеки ден.
При хора в напреднала възраст и с увредена чернодробна и бъбречна функция (лека до умерена) не се налага корекция на дозата.
Противопоказания
Не се препоръчва употребата на Rasilez при установена непоносимост към компонентите на таблетките или тежка бъбречна и чернодробна недостатъчност. С повишено внимание се предписва на пациенти със следните диагнози:
- нефротичен синдром;
- стесняване на една или две артерии на бъбреците;
- декомпенсиран захарен диабет;
- намален обем на циркулиращата кръв и съдържание на натрий;
- повишена концентрация на калий в кръвта;
- бъбречна недостатъчност, изискваща редовна хемодиализа.
Няма данни за безопасността на употреба при пациенти с единичен бъбрек, след бъбречна трансплантация, при деца и юноши под 18 години.
Опасни ли са инхибиторите на ренин-ангиотензиновата система по време на бременност?
Установено е, че употребата на лекарства, действащи върху системата ренин-ангиотензин-алдостерон, от бременни жени води до нарушено развитие на плода и тежко състояние на новородените. Това увеличава риска от патологии, които могат да причинят тяхната смърт. В тази връзка, при предписване на лекарството в детеродна възрастпациентите трябва да бъдат информирани за необходимостта надеждна контрацепцияпо време на терапевтичния период.
Ако настъпи бременност, лекарството трябва да се преустанови незабавно. Поради недостатъчни данни за проникването на алискирен в кърмасчита се за противопоказан по време на кърмене.
Нежелани реакции
Едно от предимствата на Rasilez е неговата добра поносимост и относителна безопасност. Най-често пациентите изпитват кожен обрив, сърбеж и диария. Съдържанието на хемоглобин леко намалява и нивото на калий в кръвта се повишава. Тези състояния възникват в лека формаи не изискват допълнително лечениеили отнемане на лекарството. По време на продължителна терапия не са открити промени във въглехидратния или липидния метаболизъм или нивата на пикочната киселина.
Цената на рениновите инхибитори и аналогови лекарства
Rasilez се произвежда от Novartis Pharma (Швейцария) в таблетки от 150 и 300 mg. Опаковката може да съдържа 14 или 28 бр. Според предоставените данни, средна ценалекарството е:
- таблетки 150 mg № 28 – 3100 рубли;
- таблетки 300 mg № 28 – 3450 рубли, 1560 гривна.
Сред регистрираните лекарства в Русия и Украйна няма други лекарства, съдържащи алискирен. Влиза в състава на комбинирани лекарства с търговски имена:
- Co-Rasilez (съдържа 150 или 300 mg алискирен и 12,5 или 25 mg хидрохлоротиазид);
- Rasilam (в допълнение към 150 или 300 mg алискирен, таблетката съдържа 5 или 10 mg амлодипин).
Директните ренинови инхибитори се използват за лечение на хипертония. Представител на тази група лекарства е Rasilez. Помага за ефективно и безопасно понижаване на кръвното налягане. Използва се, когато основните са недостатъчно ефективни антихипертензивни лекарствакато самостоятелно лекарство или включено в комбинирана терапия. Понася се добре, не пречи метаболитни процеси, няма rebound синдром при оттегляне.
Противопоказан при бременност и тежка бъбречна или чернодробна недостатъчност. Има висока цена, няма пълни аналози в аптечните вериги.
Полезно видео
Гледайте видеоклипа за системата ренин-ангиотензин-алдостерон:
Прочетете също
Модерни, най-нови и най- най-добрите лекарстваза лечение на хипертония ви позволяват да контролирате състоянието си с най-малко последствия. Какви лекарства по избор предписват лекарите?
Интересът към директната фармакологична блокада на активния ренин се определя от необходимостта да се елиминират неговите хемодинамични и тъканни ефекти, които се реализират до голяма степен чрез взаимодействие с проренинови рецептори. Контролът на активността на ренин ни позволява да разчитаме на ефективното управление на повечето компоненти на системата ренин-ангитензин-алдостерон. В тази връзка директният инхибитор на ренина алискирен, чиято ефективност е доказана в големи контролирани проучвания клинични изследвания x може да бъде особено ефективен за предотвратяване бъбречно уврежданепри пациенти артериална хипертония.
Инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEI) и блокери на ангиотензин II рецептори днес - основно важен компонентСтратегии за дългосрочно лечение на пациенти с висока и много висока хипертония висок риск, както и захарен диабет тип 2, хронична сърдечна недостатъчност и хронично бъбречно заболяване с протеинурия. Обхватът на употреба на алдостероновите антагонисти е малко по-тесен - те се използват за лечение на хронична сърдечна недостатъчност и специални варианти на хипертония, по-специално, произтичащи от първичен хипералдостеронизъм, а също така не по-малко от стандартните комбинации от антихипертензивни лекарства. Понастоящем, 110 години след откриването на ренина, може да се твърди, че директната блокада на неговите ефекти е придобила статут на независим подход към антихипертензивната терапия, която има редица свойства, които не са типични за лекарства, които блокират RAAS при други нива.
■ РАСИЛЕСИ (Rasilesi)
Синоним:Алискирен.
Фармакологичен ефект. Селективен инхибиторренин с непептидна структура с изразена активност. Секрецията на ренин от бъбреците и активирането на RAAS възниква с намаляване на кръвния обем и бъбречния кръвен поток. Ренинът действа върху ангиотензиногена, което води до образуването на ангиотензин I, който се превръща от ACE в активен ангиотензин II. Ангиотензин II е мощен вазоконстриктор, стимулира освобождаването на катехоламини, повишава секрецията на алдостерон и реабсорбцията на Na +, което води до повишаване на кръвното налягане. Продължителното повишаване на ангиотензин II стимулира производството на медиатори на възпаление и фиброза, което води до увреждане на целевите органи. Ангиотензин Р намалява секрецията на ренин чрез механизъм на отрицателна обратна връзка. По този начин расилозата намалява активността на плазмения ренин, за разлика от ACE и ангиотензин рецепторните антагонисти. Алискирен неутрализира потискането на отрицателната обратна връзка, което води до намаляване на активността на ренин (с 50-80% при пациенти с артериална хипертония), както и концентрацията на ангиотензин I и ангиотензин II. Когато се приема в доза от 150 mg и 300 mg 1 път на ден, се наблюдава дозозависимо понижение на систолното и диастоличното кръвно налягане в рамките на 24 часа. Продължителна хипотония клиничен ефект(намаляване на кръвното налягане с 85-90% от максимума) се постига 2 седмици след началото на лечението в доза от 150 mg 1 път на ден. Монотерапията за захарен диабет ви позволява да постигнете ефективни и безопасно спусканеАД; когато се комбинира с рамиприл, води до по-изразено понижение на кръвното налягане в сравнение с монотерапията с всяко лекарство поотделно.
Показания за употреба.Артериална хипертония.
Противопоказания.свръхчувствителност, ангиоедеманамнеза за употреба на расилеза, тежка чернодробна недостатъчност, тежка хронична бъбречна недостатъчност, нефротичен синдром, реноваскуларна хипертония, хемодиализа, едновременна употреба на циклоспорин, бременност, кърмене, детство(до 18 години).
Внимателно. Едностранна или двустранна стеноза бъбречни артерии, стеноза на артерията на един бъбрек, захарен диабет, намален кръвен обем, хипонатриемия, хиперкалиемия, състояние след бъбречна трансплантация.
Начин на приложение и доза.Перорално, независимо от приема на храна, началната и поддържаща доза е 150 mg 1 път на ден; ако е необходимо, дозата се увеличава до 300 mg 1 път на ден.
Страничен ефект.От външната страна храносмилателната система: често - диария. От външната страна кожата: нечести - кожен обрив. Други: суха кашлица (0,9% в сравнение с 0,6% при плацебо), ангиоедем.
Форма за освобождаване:таблетки от 150 mg и 300 mg № 28.
Историята на изучаването на ренин-ангиотензиналдостероновата система (RAAS), която се оказа най-успешната по отношение на разработването на подходи за фармакологична модулация на нейната активност, което позволява да се удължи живота на пациенти със сърдечно-съдови и бъбречни заболявания, започва преди 110 години. Когато ренинът, първият компонент, беше идентифициран. Впоследствие, в експериментални и клинични проучвания, беше възможно да се изясни физиологичната роля на ренина и неговото значение в регулирането на активността на RAAS при различни условия. патологични състояния, което стана основа за разработването на високоефективна терапевтична стратегия - директни ренинови инхибитори.
Понастоящем първият директен инхибитор на ренина Rasilez (алискирен) е оправдан дори в ситуации, когато други блокери на RAAS - ACE инхибитори и ARBs не са показани или употребата им е трудна поради развитието на нежелани реакции.
Друго обстоятелство, което ни позволява да разчитаме на допълнителните възможности на директните инхибитори на ренина в защитата на таргетните органи на хипертонията в сравнение с други блокери на RAAS е, че когато се използват лекарства, които блокират RAAS на други нива, според закона за отрицателната обратна връзка, се увеличава настъпва концентрацията на проренин и повишаване на активността на плазмения ренин. Именно това обстоятелство отменя често отбелязваното намаляване на ефективността на АСЕ инхибиторите, включително от гледна точка на възможностите им за намаляване на високото кръвно налягане. Още в началото на 90-те години на миналия век, когато много от органопротективните ефекти на АСЕ инхибиторите не бяха установени толкова надеждно, колкото днес, беше показано, че с увеличаване на дозата им плазмената ренинова активност и плазмената концентрация на ангиотензин се увеличават значително. Наред с АСЕ инхибиторите и АРБ, тиазидните и бримковите диуретици също могат да провокират повишаване на активността на плазмения ренин.
Първият директен инхибитор на ренина, чиято ефективност е потвърдена в контролирани клинични проучвания от фаза III, има достатъчна продължителност на действие и намалява високото кръвно налягане дори при монотерапия, е алискирен и неговото използване днес може да се счита за иновативен подход към лечение на хипертония. Направени са сравнения на ефекта му върху плазмената концентрация и активността на отделните компоненти на РААС с АСЕ инхибитори и АРБ. Оказа се, че алискирен и еналаприл почти еднакво намаляват плазмената концентрация на ангиотензин II, но за разлика от алискирен, приемането на еналаприл води до повече от 15-кратно повишаване на активността на ренин в кръвната плазма. Способността на алискирен да предотвратява негативни промени в баланса на активността на компонентите на RAAS също беше демонстрирана в сравнение с ARB.
Обобщен анализ на клинични проучвания, които включват общо 8481 пациенти, получаващи алискирен като монотерапия или плацебо, показва, че единична доза алискирен в доза от 150 mg/ден. или 300 mg/ден. предизвика понижение на SBP с 12,5 и 15,2 mmHg. съответно, в сравнение с намаление от 5,9 mmHg, плацебо (P<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.
През 2009 г. бяха публикувани резултатите от многоцентрово контролирано клинично проучване, в което е сравнена ефективността на алискирен и хидрохлоротиазид при 1124 пациенти с хипертония. Ако е необходимо, към тези лекарства се добавя амлодипин. Още в края на периода на монотерапия стана ясно, че алискирен води до по-изразено понижение на кръвното налягане от хидрохлоротиазид (-17,4/-12,2 mmHg спрямо -14,7/-10,3 mmHg; R< 0,001)
Фармакокинетика
Когато алисикрена се приема перорално, бионаличността на лекарството е 2,6%, свързването с протеини е 47-51%, а постоянният полуживот на лекарството в кръвната плазма е 40 часа, което ни позволява да изчислим, че продължителността на неговото действие антихипертензивният ефект може да надхвърли 24 часа. В този случай няма кумулация на лекарството в организма и равновесна концентрация на алискирен в кръвната плазма се постига между 5 и 7 дни, когато се приема веднъж дневно. Екскретира се непроменен от червата (91%). Използва се в доза от 150 mg / ден, ако е необходимо, увеличете дозата след 2 седмици до 300 mg 1 път / ден.
Индикацията за предписване на алискирен е хипертония.
Противопоказания:
· свръхчувствителност;
· тежка хронична бъбречна недостатъчност;
· нефротичен синдром;
· реноваскуларна хипертония;
· програмна хемодиализа;
· тежък чернодробна недостатъчност;
· под 18 години;
· бременни жени.
Странични ефекти:
· диария;
· кожен обрив;
ангиоедем;
Внимание:
· двустранна стеноза на бъбречната артерия;
· стеноза на артерията на един бъбрек;
трансплантация на бъбрек;
· диабет;
· намаляване на BCC;
хипонатриемия;
· хиперкалиемия.
Предозирането може да причини изразено понижение на кръвното налягане.
Взаимодействие
Вероятността от взаимодействие с други лекарства е ниска. Няма значителен ефект върху фармакокинетиката на аторвастатин, валсартан, метформин, амлодипин. Трябва да се предписва с повишено внимание заедно с калиеви соли и калий-съхраняващи диуретици.
Aliskiren се комбинира добре с антихипертензивни лекарства от други класове - АРБ, АСЕ инхибитори, АК, β-АБ, диуретици, като ефектите на лекарствата се усилват взаимно. При пациенти със захарен диабет, когато алискирен се приема в комбинация с АСЕ инхибитор, честотата на хиперкалиемия се увеличава (5,5%).
ЛИТЕРАТУРА
1. Bertram G. Katuung // Основна и клинична фармакология: в 2 тома - T.1 // Превод от английски - М. - SPS: Бином - Невски диалект, 1998. - 612 с.
2. Гарганеева А.А. Използването на калциеви антагонисти при пациенти с висок сърдечно-съдов риск в амбулаторната практика // Сборник на XVI Руски национален. конгрес "Човекът и лекарството". – Т.2. - М., 2009. – С.29-44.
3. Диагностика и лечение на артериална хипертония // Препоръки. – Минск. – 2006. – 32 с.
4. Документ за експертно съгласие относно блокерите на b-адренергичните рецептори // Сърдечно-съдова терапия и профилактика. – 2005. - № 4. – С.99-126.
5. Кобалава Ж.Д., Оганов Р.Г., Сидоренко Б.А. Съвременна употреба на b-блокери. – „Кардиология“. – 2001. - №3. – с. 90-102.
6. Кондри А.О. // Рационален избор на АСЕ инхибитор с позицията на нефропротекция. – Препечатка. – 2004. - № 4. – С.3-6.
7. Лазебник Л.Б., Комисаренко И.А., Преображенская И.Н. // b-блокери в гериатричната практика. - “РМЖ”. – 2005. - № 16. – С.782-787.
8. Маколкин В.И. // Клинични аспекти на употребата на блокери на ангиотензин рецептори. Руско медицинско списание. – 2004. - № 5. – С.347-350.
9. Метелица В.И. // Жизненоважни антихипертензивни лекарства. "Кардиология". – 1995. - № 7. – С.69-84.
10. Мостбауер Г.В. Дихидропиридиновите калциеви антагонисти са антихипертензивни лекарства от първа линия // Therapie. - № 3. –М., 2010. – С.21-25.
11. Мухин Н.А., Фомин В.В. Активността на плазмения ренин е рисков фактор и независима цел на антихипертензивната терапия: ролята на алискирен // Consilium Medicum. - № 7. – М., 2010. – С.3-7.
12. Поливодова С.Н., Черенок А.А., Рекалов Д.Г. //Ангиотензин II рецепторни антагонисти. – Клинични аспекти на приложението // Мистерията на радостта. – 2006. - № 5. – С.347-350.
13. Профилактика, диагностика и лечение на артериална хипертония // Руски препоръки. – М. – 2004. – 20 с.
14. Пирочкин В.М., Мирончик Е.В. Ролята и мястото на Norvasc в превенцията на сърдечно-съдовата заболеваемост: нови данни от основаната на доказателства медицина. – „Медицински новини“. - № 9. – 2006. – С.65-69.
15. Седми доклад на Съвместния национален комитет за превенция, разпознаване, оценка и лечение на високо кръвно налягане (САЩ) - JNC (J HK - VII). – „Кардиология“. - № 7. – 2003. – С.87-91.
16. Сидоренко Б.А. Бета-блокери: съвременни аспекти на приложение в кардиологията. – „Кардиология“. – 1998. - № 2. – С.84-96.
17. Сидоренко Б.А., Преображенски Д.В. AT1-ангиотензин рецепторни блокери лозартан. Основи на клиничната фармакология. Част 1 // Кардиология. - № 1. – М., 2003. – С.90-96.
18. Сидоренко Б.А., Преображенски Д.В. Съвременна класификация на калциевите антагонисти. – „Кардиология“. - № 3. – 1997. – С.96-99.
19. Сидоренко Б.А., Преображенски Д.В., Стеценко Т.М. и др. // AT 1 – ангиотензин рецепторен блокер Лосартан. Част 1. Основи на клиничната фармакология. – „Кардиология“. – 2003. - No1. – С.90-97.
20. Сиренко Ю. // Диагностика, профилактика и лечение на артериална хипертония. – „Лицата на Украйна“. – 2004. - No1. – С.6-9.
21. Сорока Н.Ф., Лемешев А.Ф. // Бета-блокери в лечението на коронарна болест на сърцето и артериална хипертония. - "Здравеопазване". – 2000. - № 16. – С.782-787.
22. Ушкалова Е.А. // Фармакологични свойства на амлодипин, калциев антагонист от последно поколение. - Фарматека. - № 14. – 2004. – С.46-58.
23. Федерални насоки за употреба на лекарства. – М., 2010. – С.938.
24. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н., Борисова Е.О. и др.. Рационална фармакотерапия на сърдечно-съдови заболявания // ЗАО Издателство и литература, 2005. – 971 с.
25. Чазова И.Е., Остроумова О.Д., Бойцов С.А. Комбинирана терапия при пациенти с артериална хипертония. - Москва. – 2004. – 47 с.
26. Чазова И.Е., Фомин В.В., Разуваев М.А. Директен инхибитор на ренин алискирен – иновативна стратегия за антихипертензивна терапия // Consilium Medicum. - № 1. – М., 2009. – С.3-7.
27. А.Ф. Sanjuniani, V. Genelhu и др. Ефектът на моксонидин върху симпатиковата нервна система, кръвното налягане, активността на плазмения ренин, плазмения алдостерон, лептин и метаболитния профил на лекарството при пациенти с артериална хипертония и затлъстяване // Прегледи на клиничната кардиология. - № 7. – 2006. – С.48-59.
28. Epstein M. Нов блокер на калциевите канали от дихидропиридиновата група lercanidipine // Consilium Medicum. - № 1. – Т.2. – М., 2009. – С.66-75.
29. Рахмуни К., Хейнс У.Г., Марк А.Л. Сърдечно-съдови и симпатикови ефекти на лептин. Curr Hypertens Rep. – 2004. - № 4. – С.II9-25.
30. Rupp H., Jacob R. et al. // Прегледи на клиничната кардиология. – 2006. – № 8. – С.2-41.
Кандидат на химическите науки О. БЕЛОКОНЕВА.
Може би днес няма по-често срещано хронично заболяване от хипертонията (високото кръвно налягане). Дори бавното му и на пръв поглед незабележимо протичане в крайна сметка води до фатални последици – инфаркти, инсулти, сърдечна недостатъчност, увреждане на бъбреците. Още през предишния век учените установиха, че бъбреците произвеждат протеин - ренин, който причинява повишаване на кръвното налягане в съдовете. Но само 110 години по-късно, чрез съвместните усилия на биохимици и фармаколози, беше възможно да се намери ефективно лекарство, което може да устои на опасните ефекти на отдавна известно вещество.
Наука и живот // Илюстрации
Ориз. 1. Чернодробните клетки постоянно освобождават дългия пептид ангиотензиноген в кръвта.
Ориз. 2. Сърдечно-съдов континуум: пътят от хипертония до увреждане на сърцето, кръвоносните съдове, бъбреците и други органи.
Ориз. 3. Директният ренинов инхибитор (PIR) е вграден в активния център на ренина и му пречи да разгражда ангиотензиногена.
В началото на 90-те години броят на сърдечно-съдовите пациенти в Русия започва да нараства. И все още у нас смъртността сред трудоспособното население надхвърля европейските показатели. Особено неустойчиви на социални катаклизми се оказаха представителите на мъжката половина от населението. Според Световната здравна организация продължителността на живота на мъжете у нас е едва 59 години. Жените се оказват по-издръжливи - те живеят средно 72 години. Всеки втори гражданин на страната ни умира от сърдечно-съдови заболявания и техните последствия – инфаркти, инсулти, сърдечна недостатъчност и др.
Една от основните причини за сърдечно-съдови заболявания е атеросклеротичното съдово увреждане. При атеросклероза вътрешната обвивка на съда се удебелява, образуват се така наречените плаки, които стесняват или напълно блокират лумена на артерията, което нарушава кръвоснабдяването на жизненоважни органи. Основната причина за атеросклеротично съдово увреждане е нарушение на метаболизма на мазнините, главно повишаване на нивата на холестерола.
Друга, не по-малко важна и най-честа причина за сърдечно-съдови заболявания е хипертонията, която се проявява с трайно повишаване на кръвното налягане. Повишеното кръвно налягане също води до увреждане на съдовете. А именно, луменът на съда се стеснява, стената му се удебелява (развива се хипертрофия на мускулния слой) и се нарушава целостта на вътрешната обвивка на съда - ендотела. Такива промени се наричат съдово ремоделиране. Всичко това води до факта, че съдът, засегнат от атеросклероза, губи своята еластичност и спира да пулсира под въздействието на кръвния поток. Ако здравите съдове могат да бъдат сравнени с гъвкави гумени тръби, които предават импулсна вълна и намаляват турбулентността на кръвния поток, тогава патологичните съдове са подобни на метален тръбопровод. Съдовото ремоделиране допринася за прогресирането на атеросклерозата.
Хипертонията като причина за инфаркти и инсулти
Хипертонията често остава незабелязана. Пациентите не знаят, че са болни, не променят начина си на живот, не ходят на лекар и не приемат лекарства. Междувременно хипертонията, поради разрушителния си ефект върху тялото, може да се нарече „тих убиец“. Ако заболяването се развие бързо, това води до прогресиране на атеросклерозата и в крайна сметка до инфаркт, инсулт и гангрена на долните крайници. Ако заболяването продължава дълго време и тялото успява да се адаптира към запушването на кръвоносните съдове, се развива увреждане на сърдечния мускул (първо хипертрофия, а след това атрофия на миокарда, което води до хронична сърдечна недостатъчност), бъбреците (албуминурия - загуба на протеин в урината, нарушена бъбречна функция и в крайна сметка - бъбречна недостатъчност) и метаболитни нарушения (непоносимост към глюкоза и след това диабет).
Причините за хипертонията не са напълно изяснени, въпреки че изследванията в тази посока се провеждат повече от век. Как възниква хипертонията и защо причинява толкова смъртоносни усложнения? Биохимията дава отговор на тези въпроси.
Молекули, които повишават кръвното налягане
Ролята на биохимичните нарушения в развитието на хипертонията е известна отдавна. През 1897 г. Роберт Тигерстед, професор по физиология в Каролинския университет в Стокхолм, финландец по произход, докладва откритието си на международна конференция в Москва. Заедно със своя асистент Пер Густав Бергман, той открива, че интравенозното приложение на екстракт от бъбреци причинява повишаване на кръвното налягане при зайци. Учените нарекоха веществото, което повишава кръвното налягане ренин. Докладът на Tigerstedt не предизвика сензация, освен това проучването беше счетено за малко, незначително, направено в името на друга публикация. Разочарованият професор прекратява изследванията си и се завръща в Хелзинки през 1900 г. Бергман започва да практикува медицина и научният свят забравя за пионерската работа на скандинавските физиолози в продължение на 40 години.
През 1934 г. канадският учен, работещ в Калифорния, Хари Голдблат, предизвиква симптоми на артериална хипертония при кучета, като притиска бъбречната артерия и пристъпва към изолиране на протеиново вещество, ренин, от бъбречната тъкан. Това поставя началото на открития в областта на механизма на регулиране на кръвното налягане. Вярно е, че Голдблат успява да получи препарат от чист ренин едва 30 години по-късно.
Буквално година след първата публикация на Голдблат, през 1935 г., две изследователски групи наведнъж - от Буенос Айрес под ръководството на Едуардо Мендес и една американска под ръководството на Ървинг Пейдж - независимо една от друга, също използвайки техниката на клампиране на бъбреците артерия, изолира друго вещество, което повишава кръвното налягане. За разлика от голямата протеинова молекула ренин, това беше малък пептид, състоящ се само от осем аминокиселини. Американските изследователи го нарекоха хипертензин, а аржентинските - ангиотонин. През 1958 г. по време на неформална среща на чаша мартини учените сравняват резултатите от своите изследвания, разбират, че имат работа с едно и също съединение и стигат до компромисно споразумение относно химерното име на открития от тях пептид - ангиотензин.
Така бяха открити основните връзки, които повишават кръвното налягане, липсваха само свързващите звена в механизма на развитие на хипертонията. И те се появиха. В края на 50-те години на ХХ век се формира концепцията за функционирането на ренин-ангиотензиновата система (RAS).
Класическата идея за това как функционира RAS е показана на фиг. 1.
Именно ангиотензин II, действайки върху определени рецептори, води до повишаване на кръвното налягане и при продължително активиране на RAS до драматични последици под формата на увреждане на сърцето, кръвоносните съдове, бъбреците и в крайна сметка до смърт (фиг. 2).
Открити са няколко вида рецептори на ангиотензин II, най-изучените от които са рецепторите от 1-ви и 2-ри тип. Когато ангиотензин II взаимодейства с рецептори тип 1, тялото реагира с вазоспазъм и повишено производство на алдостерон. Алдостеронът е хормон на надбъбречната кора, който е отговорен за задържането на течности в тялото, което също допринася за повишаване на кръвното налягане. Така че рецепторите тип 1 са отговорни за "вредния" ефект на ангиотензин II, тоест за повишаване на кръвното налягане. Взаимодействието на ангиотензин II с рецепторите тип 2, напротив, води до благоприятен ефект под формата на вазодилатация.
Както се оказа, разрушителният ефект на ангиотензин II не се ограничава до повишаване на кръвното налягане. Последните проучвания показват, че свързването на ангиотензин II с рецепторите тип 1 допринася за развитието на атеросклероза. Оказа се, че ангиотензин II предизвиква възпалителни процеси в стените на кръвоносните съдове, насърчава образуването на реактивни кислородни видове и в резултат на това нарушава структурата и функцията на ендотела - клетките, покриващи стените на кръвоносните съдове. Дисфункцията на ендотела води до развитие на атеросклероза и ремоделиране на съдовите стени.
И така, системата ренин-ангиотензин (RAS) играе ключова роля както за повишеното кръвно налягане, така и за развитието на атеросклероза. Учените са открили, че гените, отговорни за функционирането на протеините, участващи в ASD, определят предразположеността на човек към хипертония и сърдечно-съдови заболявания. Ако определени гени са активни, RAS също се хиперактивира и вероятността от развитие на хипертония и сърдечно-съдови заболявания се увеличава няколко пъти.
Търсене на лекарства за хипертония. Три мишени в молекулярна верига
Веднага след като се формира идеята за системата ренин-ангиотензин (RAS), веднага бяха идентифицирани три молекулярни мишени, които могат да се използват за предотвратяване на развитието на хипертония. Ето защо стратегията за търсене на нови лекарства се развива в три основни направления (виж фиг. 1): търсене на ренинови инхибитори; търсене на инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE); търсене на ангиотензин II тип 1 рецепторни блокери (ARB).
Най-привлекателната цел за фармаколозите беше и остава ензимът ренин, тъй като той е ключовата молекула на RAS. Ако няма ренин, ангиотензин II не се произвежда. Въпреки това, първите инхибитори (вещества, които блокират активността) на ренина, разработени още през 60-те години на миналия век, не могат да бъдат приложени на практика поради незадоволителните фармакологични свойства и високата цена на синтеза. Те се абсорбират слабо от стомашно-чревния тракт и трябва да се прилагат интравенозно.
След провала с ренина, фармаколозите започнаха да търсят друга молекулярна мишена. Учените са били подпомогнати да го намерят от отровната змия Bothrops gararaca, чието ухапване води до дълготраен и понякога фатален спад на кръвното налягане. През 1960 г. бразилецът Серхио Ферейро започва да търси вещество, съдържащо се в отровата, което причинява „съдова парализа“. През 1968 г. е открито, че желаното вещество е инхибитор на определен ензим, който превръща ангиотензин I в ангиотензин II. Така е открит ангиотензин-конвертиращият ензим (ACE). През 1975 г. е представен каптоприл, първият синтетичен АСЕ инхибитор, който може да се приема под формата на таблетки и чиято ефективност не е надмината от други АСЕ инхибитори. Това беше пробив и истински успех в лечението на хипертонията. Сега броят на АСЕ инхибиторите е много голям, има повече от 30 от тях.
Наред с успехите се появиха данни за страничните ефекти на каптоприл и други АСЕ инхибитори, по-специално появата на обрив, сърбеж и болезнена суха кашлица. Освен това, дори при максимални дози, АСЕ инхибиторите не могат напълно да неутрализират вредните ефекти на ангиотензин II. В допълнение, образуването на ангиотензин II по време на лечение с АСЕ инхибитори се възстановява много бързо поради алтернативни механизми. Това е така нареченият ефект на бягство, който кара лекарите да увеличат дозата или да сменят лекарството.
В Европа и САЩ през последните 10 години АСЕ инхибиторите отстъпиха място на нов клас лекарства – ангиотензин рецепторни блокери (АРБ). Съвременните АРБ напълно изключват „вредните“ рецептори от тип 1, без да засягат „полезните“ рецептори от тип 2. Тези лекарства, първият от които е лозартан, практически нямат странични ефекти, характерни за АСЕ инхибиторите, по-специално не причиняват суха кашлица. АРБ по никакъв начин не отстъпват на АСЕ инхибиторите за понижаване на кръвното налягане и др. Последните проучвания показват, че АСЕ инхибиторите и блокерите на ангиотензин рецепторите (ARBs) предотвратяват увреждането на сърцето и кръвоносните съдове и дори помагат за подобряване на състоянието на кръвоносните съдове и миокарда, засегнати от хипертония.
Любопитно е, че ако каптоприлът все още не е по-нисък по ефективност от по-новите АСЕ инхибитори, тогава ARBs се подобряват през цялото време. По-новите АРБ са по-специфични за рецепторите от тип 1 и остават активни в тялото по-дълго.
Последното нападение
Въпреки успеха на АСЕ инхибиторите и ARBs, фармаколозите не са се отказали от надеждата да „превъзмогнат“ веществото, което играе ключова роля при хипертонията, ренин. Много привлекателна цел е да се изключи молекулата, която "задейства" биохимичната каскада на RAS.
От рениновите инхибитори се очаква по-пълна блокада на системата за синтез на ангиотензин II. Ензимът ренин катализира процеса на превръщане на ангиотензиногена, т.е. в биохимичната каскада той взаимодейства само с една молекула (фиг. 3). Това означава, че рениновите инхибитори не трябва да имат значителни странични ефекти, за разлика от АСЕ инхибиторите, които засягат не само АСЕ, но и други регулаторни системи.
Дългогодишното търсене на инхибитори на ренина доведе до синтеза на няколко молекули, една от които, алискирен, вече се появи в арсенала на американски лекари през 2007 г. Директните инхибитори на ренин (DRI) имат много предимства. Те се понасят лесно от пациентите, бавно се елиминират от тялото, понижават добре кръвното налягане (по-добре от АСЕ инхибиторите) и не предизвикват ефекти на отнемане при спиране на приема им.
И така, нашата история започна с Ренин и ще завърши с него. Напредъкът в науката най-накрая даде възможност на учените да се доближат до протеин, открит преди 110 години, на напълно ново молекулярно ниво. Но може би новото лекарство е само началото. Оказа се, че ренинът е не само ензим, но и хормон, който взаимодейства със специални рецептори, открити през 2002 г. Вероятно рениновите инхибитори могат не само да блокират неговата ензимна активност, но и да пречат на свързването на ренина с рениновите рецептори. В момента тази възможност се проучва активно. Следващата стъпка в търсенето на нови лекарства за лечение на хипертония може да бъде синтезът на блокери на ренин рецептор или дори терапия на генно ниво. Разработването на инхибитори на ензимите за синтез на алдостерон и други ензими - ендопептидази - също е обещаващо. Но това е тема за друга статия.
Във всеки случай, в близко бъдеще пациентите ще имат достъп до лекарства, които са много по-добри от всичко познато днес и които могат да обърнат ужасяващата статистика за смъртност от сърдечно-съдови заболявания. Всичко това е благодарение на научните изследвания и въвеждането на разработките на учените в медицинската практика.
Въз основа на некомерсиалното наименование на лекарството за хипертония може да се направи заключение за неговия механизъм на действие. Инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ) имат окончание -прил в наименованията си (еналаприл, лизиноприл, рамиприл). Ангиотензин рецепторни блокери (ARB) - завършващи със сартан (валсартан, ирбесартан, телмисартан). Инхибиторите на директния ренин (DRIs) могат да бъдат разграничени по техните киренови окончания (алискирен, ремикирен, еналкирен).
Некомерсиалното име не трябва да се бърка с търговска марка. Обикновено няма правила или модели в търговските марки на оригиналните лекарства.
Речник към статията
Блокерите са вещества, които блокират взаимодействието на физиологично активни вещества с рецепторите.
Инхибиторите са вещества, които блокират ензимната активност.
Рецепторите са протеинови молекули на повърхността на клетъчната мембрана. Взаимодействието на други молекули с тях води до стартиране на верига от реакции вътре в клетката.
Ензимите са протеинови молекули, които катализират процесите в живата клетка.
Историята на изучаването на ренин-ангиотензиналдостероновата система (RAAS), която се оказа най-успешната по отношение на разработването на подходи за фармакологична модулация на нейната активност, позволяваща удължаване на живота на пациенти със сърдечно-съдови и бъбречни заболявания, започва преди 110 години . Когато ренинът, първият компонент, беше идентифициран. Впоследствие, в експериментални и клинични проучвания, беше възможно да се изясни физиологичната роля на ренина и неговото значение за регулирането на активността на RAAS при различни патологични състояния, което стана основа за разработването на високоефективна терапевтична стратегия - директни инхибитори на ренина.
Понастоящем първият директен инхибитор на ренина Rasilez (алискирен) е оправдан дори в ситуации, когато други блокери на RAAS - ACE инхибитори и ARBs не са показани или употребата им е трудна поради развитието на нежелани реакции.
Друго обстоятелство, което ни позволява да разчитаме на допълнителните възможности на директните инхибитори на ренина в защитата на таргетните органи на хипертонията в сравнение с други блокери на RAAS е, че когато се използват лекарства, които блокират RAAS на други нива, според закона за отрицателната обратна връзка, се увеличава настъпва концентрацията на проренин и повишаване на активността на плазмения ренин. Именно това обстоятелство отменя често отбелязваното намаляване на ефективността на АСЕ инхибиторите, включително от гледна точка на възможностите им за намаляване на високото кръвно налягане. Още в началото на 90-те години на миналия век, когато много от органопротективните ефекти на АСЕ инхибиторите не бяха установени толкова надеждно, колкото днес, беше показано, че с увеличаване на дозата им плазмената ренинова активност и плазмената концентрация на ангиотензин се увеличават значително. Наред с АСЕ инхибиторите и АРБ, тиазидните и бримковите диуретици също могат да провокират повишаване на активността на плазмения ренин.
Първият директен инхибитор на ренина, чиято ефективност е потвърдена в контролирани клинични проучвания от фаза III, има достатъчна продължителност на действие и намалява високото кръвно налягане дори при монотерапия, е алискирен и неговото използване днес може да се счита за иновативен подход към лечение на хипертония. Направени са сравнения на ефекта му върху плазмената концентрация и активността на отделните компоненти на РААС с АСЕ инхибитори и АРБ. Оказа се, че алискирен и еналаприл почти еднакво намаляват плазмената концентрация на ангиотензин II, но за разлика от алискирен, приемането на еналаприл води до повече от 15-кратно повишаване на активността на ренин в кръвната плазма. Способността на алискирен да предотвратява негативни промени в баланса на активността на компонентите на RAAS също беше демонстрирана в сравнение с ARB.
Обобщен анализ на клинични проучвания, които включват общо 8481 пациенти, получаващи алискирен като монотерапия или плацебо, показва, че единична доза алискирен в доза от 150 mg/ден. или 300 mg/ден. предизвика понижение на SBP с 12,5 и 15,2 mmHg. съответно, в сравнение с намаление от 5,9 mmHg, плацебо (P<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.
През 2009 г. бяха публикувани резултатите от многоцентрово контролирано клинично проучване, в което е сравнена ефективността на алискирен и хидрохлоротиазид при 1124 пациенти с хипертония. Ако е необходимо, към тези лекарства се добавя амлодипин. Още в края на периода на монотерапия стана ясно, че алискирен води до по-изразено понижение на кръвното налягане от хидрохлоротиазид (-17,4/-12,2 mmHg спрямо -14,7/-10,3 mmHg; R< 0,001)