Ако каналните инхибитори. Селективни If инхибитори. Лечение на синдрома на болния синус

Съвременните изследвания са установили ясна връзка между сърдечната честота и общата смъртност - хроничното повишаване на сърдечната честота увеличава риска от развитие на сърдечно-съдови заболявания и обратно, намаляването на сърдечната честота, съответно удължаването на диастолата, увеличава времето за перфузия на кръвоносните съдове , намаляване на метаболитните разходи на миокарда, подобряване на миокардния кръвоток. Като се има предвид важността на този факт, експертите продължават да изучават механизмите на формиране и контрол на сърдечния ритъм.

Сравнително наскоро, през 80-те години на миналия век, в клетките на синоатриалния възел е открит йонен f-канал, който се активира по време на деполяризация; по-късно е наречен пейсмейкър, тъй като свойствата му са потвърдени от пряка връзка между степента на неговата експресия и сърдечната честота (развитието на брадикардия по време на нейната блокада).

Първо лекарство ивабрадин(кораксан), свързан с блокадата на f-канала, е разработен през 1999 г.

Механизмът на действие на ивабрадин е да потиска If каналите на синусовия възел, които контролират спонтанната диастолна деполяризация в синусовия възел и регулират сърдечната честота. Лекарството действа селективно; приемането на 20 mg ивабрадин два пъти дневно намалява сърдечната честота с 10 удара/минута, което води до намаляване на сърдечната функция и намаляване на миокардната нужда от кислород.

Ивабрадин не повлиява интракардиалната проводимост, контрактилитета на миокарда и процесите на камерна реполяризация. След перорално приложение лекарството се абсорбира бързо и напълно от стомашно-чревния тракт, максималната концентрация в кръвта се наблюдава 1,5 часа след перорално приложение на празен стомах. Бионаличност - 40%. Храненето увеличава времето за абсорбция на лекарството с 1 час, повишава концентрацията в кръвта с 10% (до 30%). Комуникация с кръвни протеини - 70%. Ивабрадин се метаболизира в черния дроб и червата. Полуживотът на лекарството е 2 ч. Ивабрадин се екскретира главно под формата на метаболити и малко количество непроменено вещество през бъбреците и стомашно-чревния тракт.

Показания за употреба на ивабрадин:

  • лечение стабилна стенокардияпри пациенти с нормален синусов ритъм с непоносимост или противопоказания за употребата на бета-блокери;
  • сърдечна недостатъчност.

Противопоказания:

  • свръхчувствителност към лекарството;
  • Сърдечната честота в покой е под 60 удара/мин;
  • кардиогенен шок;
  • остър МИ;
  • произнесе артериална хипотония(АН под 90/50 mmHg);
  • тежка чернодробна недостатъчност;
  • синдром на болния синус;
  • синоатриална блокада, нестабилна стенокардия, AV блок от трета степен;
  • едновременна употреба с инхибитори на цитохром P4503A4;
  • Coraxan е противопоказан по време на бременност и кърмене;
  • не се препоръчва за употреба под 18 години.
  • по време на хранене сутрин и вечер по 5 mg;
  • дозата може да се коригира след 3-4 седмици (в зависимост от терапевтичния ефект) до 15 mg;
  • ако по време на лечението с лекарството се развие брадикардия (сърдечна честота под 50 удара / мин), дозата на лекарството се намалява.

Страничен ефект:

  • нарушения визуално възприеманесвързани с промени в яркостта на осветлението (преходно);
  • замъглено зрение;
  • брадикардия се развива при 3,3% от пациентите през първите 2-3 месеца от лечението, 0,5% от пациентите развиват тежка степен със сърдечна честота под 40 удара / мин;
  • AV блок 1-ва степен;
  • камерна екстрасистола;
  • Coraxan не е ефективен за лечение и профилактика на сърдечни аритмии;
  • Coraxan не се препоръчва при предсърдно мъждене (предсърдно мъждене), други видове аритмии, които са свързани с функцията на синусовия възел;
  • Coraxan не се препоръчва в комбинация с блокери на бавните калциеви канали, които забавят сърдечната честота (верапамил, дилтиазем).

ВНИМАНИЕ! Предоставена информация на сайта уебсайте само за справка. Администрацията на сайта не носи отговорност за възможни негативни последици, ако приемате лекарства или процедури без лекарско предписание!

Catad_tema Сърдечни ритъмни и проводни нарушения - статии

Пулс-съхраняваща фармакотерапия при синусов ритъм

Публикувано в сп. Доктор, бр.11, 2010г В. Олейников, доктор на медицинските науки, професор, А. Кулюцин, кандидат на медицинските науки, М. Лукянова,
Медицински институт на Пензенския държавен университет

Сърдечната честота е независим рисков фактор за обща и сърдечно-съдова смъртност. Прегледът изследва благоприятния модифициращ прогнозата ефект на селективното забавяне на синусовия ритъм, използвайки модерен арсенал от фармакологични групи.

Ключови думи: сърдечна честота, фармакологична корекция, β-блокери, калциеви антагонисти, ивабрадин.

Фармакотерапия за понижаване на сърдечната честота при синусов ритъм
Професор В. Олейников, доктор по медицина; А. Кулюцин, кандидат на медицинските науки; М. Лукянова
Медицински институт, Пензенски държавен университет

Сърдечната честота е независим рисков фактор за обща и сърдечно-съдова смъртност. Рецензията разглежда благоприятното модифициращо прогнозата въздействие на селективното понижаване на синусовия ритъм чрез прилагане на настоящия арсенал от фармакологични групи.

Ключови думи: сърдечна честота, фармакологична корекция, β-адреноблокери, калциеви антагонисти, ивабрадин.

През последните десетилетия ролята на симпатиковата нервна система (СНС) в патогенезата на сърдечно-съдови заболявания, по-специално при артериална хипертония (AH), коронарна болест на сърцето (CHD), синдром на хронична сърдечна недостатъчност (CHF), метаболитен синдром (MS). Най-достъпната проява на хиперсимпатикотония за физическа диагностика е повишената сърдечна честота (HR). През последните 20 години са публикувани резултатите от повече от 20 епидемиологични проучвания, включващи повече от 280 хиляди души, оценяващи клинично значениеПулс в синусов ритъм.

Отрицателната прогноза, свързана с повишена сърдечна честота, се простира до: различни категорииболен. По този начин, проспективно наблюдение на пациенти с хипертония показа, че всяко увеличение на сърдечната честота в покой с 10 на минута е свързано с увеличение на общата и сърдечно-съдовата смъртност съответно с 20 и 14%. Редица изследователи посочват връзката между сърдечната честота в покой и смъртността при пациенти с хипертония, МС и възрастни хора. C. Pepine и др. Международното проучване INVEST анализира данни от 22 192 пациенти с хипертония и стабилна коронарна артериална болест, които са рандомизирани на верапамил SR и атенолол. Увеличаването на изходната сърдечна честота в покой е свързано с повишен риск от неблагоприятни резултати (смърт поради всякакви причини, нефатален миокарден инфаркт - МИ, нефатален инсулт) по време на 2,7 години проследяване; при пациенти със сърдечна честота в покой с повече от 100 на минута, рискът е 2 пъти по-висок, отколкото при по-нисък пулс.

Сърдечната честота статистически значимо корелира с тежестта и прогресията на атеросклерозата, което беше потвърдено от A. Perski et al. при извършване на коронарна ангиография при мъже, прекарали инфаркт на миокарда в млада възраст. Скорошно проучване установи, че високият пулс е свързан с повишен рисккоронарна атеротромбоза. Някои проучвания показват, че увеличаването на сърдечната честота в покой е свързано с повишена артериална скованост, намалена съдова разтегливост и висока скорост на разпространение на пулсовата вълна. И накрая, високата сърдечна честота може да показва дисбаланс на автономната нервна система, като е маркер за симпатикова хиперактивност.

Установено е, че повишената сърдечна честота е придружена от повишаване на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност не само сред пациентите, но и в общата популация. Според проучването Framingham, повишаването на сърдечната честота в покой е свързано с увеличаване на смъртността от всички причини (коронарна, внезапна, мозъчно-съдова), независимо от други рискови фактори. В резултат на анализ на наличната информация повечето изследователи считат повишаването на сърдечната честота в офиса за независим рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания и смърт.

Във връзка с горното през 2007 г. към Европейското кардиологично дружество (ESC) беше създадена работна група по сърдечна честота. Консенсусът е публикуван работна група"Сърдечна честота в покой при сърдечно-съдови заболявания." Анализът на доказателствената база за ролята на сърдечната честота като рисков фактор доведе до следното заключение: проучвания през последните години показват непрекъснато нарастване на риска при сърдечна честота над 60 в минута. Също през 2007 г. е публикувано ръководството на ESC „Превенция на сърдечно-съдови заболявания в клиничната практика“, където за първи път сърдечната честота в покой е призната като независим рисков фактор както за общата, така и за сърдечно-съдовата смъртност.

Проучването BEAUTIFUL, завършено през 2008 г., е първото, което анализира връзката между сърдечната честота и прогнозата при група пациенти (5438 изследвани), които са получавали плацебо в допълнение към стандартната терапия; анализът показа, че сърдечната честота >70 на минута позволява идентифицирането на индивиди с повече висок рисксърдечно-съдови усложнения.

Хипотезата за ролята на сърдечната честота като модифицируем рисков фактор е убедително потвърдена от проучвания, посветени на фармакологичната корекция на сърдечната честота, които показват пряка връзка между намаляването на сърдечната честота и смъртността по време на терапия с β-блокери (BB) при пациенти които са имали МИ или страдат от ЗСН.

Систематичен мета-анализ, изследващ дългосрочните ефекти от лечението с бета-блокери, убедително демонстрира, че намаляването на сърдечната честота от 10,7 удара в минута е свързано със 17,4% намаление на сърдечно-съдовата смъртност при пациенти след МИ и 18% намаление на нефатален МИ. Наред с напрежението и контрактилитета на стената на лявата камера, сърдечната честота е един от основните фактори за консумацията на кислород от миокарда.

При пациенти със стабилна коронарна артериална болест, повишаването на сърдечната честота естествено предшества появата на миокардна исхемия с физическа дейност. Честотата на стенокардия при ходене при пациенти, лекувани за коронарна артериална болест, зависи от средната сърдечна честота: при пациенти с честота на синусовия ритъм> 80 на минута, стенокардните пристъпи се появяват 2 пъти по-често, отколкото при пациенти със сърдечна честота 60 на минута. минута. Вероятността от развитие на миокардна исхемия е пропорционална на първоначалното ниво, амплитуда и продължителност на увеличаването на сърдечната честота.

Данни от клинични проучвания показват, че при хронична исхемична болест на сърцето намаляването на сърдечната честота не само осигурява по-добър контрол на симптомите, но и подобрява преживяемостта при тази категория пациенти.

Ефектът от намаляване на сърдечната честота при хипертония не е толкова ясен. По този начин, в систематичен преглед и мета-анализ, извършен в Колумбийския университет (САЩ), беше показано, че (за разлика от пациенти с MI и CHF), намаляване на сърдечната честота с помощта на бета-блокер при пациенти с хипертония е придружено от повишаване на риска от неблагоприятни сърдечно-съдови резултати и обща смъртност. Като възможно обяснение се разглежда нарушаване на синхронизацията между изходящите и отразените пулсови вълни, като последните се връщат към систола (вместо диастола), като по този начин се повишава централното аортно налягане и левокамерното следнатоварване.

Информацията за значението на сърдечната честота в клиничната практика е отразена в принципите за контрол на честотата на синусовия ритъм и целевите граници за намаляване на служебната сърдечна честота при определени заболявания и синдром на CHF, представени в европейски и национални препоръки. Колкото и да е странно, други, които в момента са доста достъпни, са клинично адаптирани инструментални методиконтролът на терапията за понижаване на пулса все още изобщо не е обмислян.

Целеви граници за намаляване на сърдечната честота
Ефективни дози за забавяне на пулса фармакологични средства, дори и с един и същ механизъм на действие, могат да се различават значително между различни пациентиСледователно в клиничната практика е необходимо да се използват не фиксирани дози лекарства, а такива, които предизвикват ясен ефект на намаляване на сърдечната честота. R. Gorlin пише още през 1976 г., че за да се намали честотата на ритъма, „... е необходимо във всички случаи да се търси ефективна доза β-блокери, а истинският начин за това е да се следи степента на намаляване в сърдечната честота в покой.”

Исторически най-голямо развитие в изследванията и клиничната практика има определянето на сърдечната честота в условия на физически и емоционален покой – т. нар. офисна сърдечна честота. Това се дължи на простотата на изследването този показатели доста висока прогностична значимост. Първият опит за систематизиране на епидемиологични данни за ефекта на сърдечната честота в покой върху продължителността на живота е направен през 1945 г. Тогава сърдечна честота от 99 за минута се счита за начална точка, над която възниква рискът от сърдечно-съдови усложнения. Еволюцията на отношението към прага на сърдечната честота в изследванията, посветени на този проблем, е видима от данните, представени в таблицата.

Стойността на праговата стойност на сърдечната честота в проучвания от различни години

Проучване година Критично ниво на сърдечната честота, на минута Източник
Офицери от американската армия 1945 99 Леви Р. // JAMA. - 1945 г.; 129:585-588
Израелски държавни служители 1973 90 Medalie J. // J. Chronic Dis. - 1973 г.; 26: 329-349
Chicago Western Electric 1980 89 Dyer A.//Am. J. Epidemiol- 1980; 112:736-749
Фрамингам 1985 87 Kannel W.//Am. Heart J. - 1985; 109:876-885
NHANES 1991 84 Gillum R.//Am. сърце. Ж. – 1991 г.; 121: 172-177
КАСТЕЛ 1999 80 Палатини П. // Арх. Стажант. Med. - 1999 г.; 159:585-592
След МИ 2005 75 Mausse O. // J. Electrocardiol. - 2005 г.; 38: 106-112
След CABG 2006 70 Мехта Р.//Ам. сърце. Ж. – 2006 г.; 152:80126
Съдова хирургия 2006 65 Дон Полдерманс // J. Am. Coll. Кардиол. - 2006 г.; 48:964-969

Очевидна е тенденцията към намаляване на условно критичното ниво, което постепенно доведе до служебната стойност от 65 на минута.

Въпреки големия арсенал от методи както за дискретна, така и за постоянна оценка на хронотропната функция на сърцето, преди всичко Холтер ЕКГ мониториране, все още не е извършено контролирани проучвания, проверка на целевите нива на сърдечната честота с помощта на по-информативни индикатори от офисните. В същото време използването на достъпно оборудване, което ви позволява бързо да обработвате всякакви масиви от честотни индикатори на сърдечната честота, може фундаментално да промени нашите представи за допустимите граници на намаляване на сърдечната честота по време на различни заболявания. И така, според H. Copie et al. , Сърдечната честота, оценена по време на 24-часово ЕКГ мониториране, има дори по-висока прогностична стойност от определянето на левокамерната фракция на изтласкване, която обикновено се използва като прогностичен индекс. Липсата на епидемиологични данни за праговите стойности на сърдечната честота, определени чрез методи, различни от броенето в покой, налага спешното търсене на нови подходи за задълбочен честотен анализ на синусовия ритъм.

Фармакологични средства за корекция на сърдечната честота, понижаваща пулса
Има 3 най-често срещани групи лекарства, които модулират честотата на синусовия ритъм поради ефекта им върху функцията на синоатриалния възел: ВВ, калциеви антагонисти (КА), главно от недихидропиридиновата серия, и инхибитори на F-канала на синусов възел.

Има и други класове лекарства, които повлияват сърдечната честота индиректно – чрез вазомоторния център или симпативагални взаимодействия. Те включват лекарства с централно действие, сърдечни гликозиди, инхибитори на ацетилхолинестеразата и психотропни модулатори. Въпреки това, техният ефект върху сърдечната честота е неспецифичен, често не достига клинична значимост и е трудно да се контролира, поради което използването на тези класове лекарства за коригиране на сърдечната честота в практическата работа е нерационално.

β-блокери.
Тъй като сърдечната честота е клиничен маркер за симпатикова активност, най-логично е да се използва лекарства, способен да предотврати активирането на SNS или да елиминира патофизиологичните ефекти на хиперсимпатикотония, която вече е настъпила. Последният механизъм е в основата на фармакологичните ефекти на ББ, въведени в клиничната практика преди повече от 40 години. Първоначално са били използвани като антиаритмични лекарстваи за лечение на ангина пекторис впоследствие обхватът на показанията беше значително разширен. В момента BB се използва за лечение на стабилна стенокардия функционални класове, ефективността на тези лекарства при остри форми на коронарна артериална болест е доказана, те се използват при лечението на хипертония, суправентрикуларни и камерни аритмии, за контрол на сърдечната честота при пациенти с предсърдно мъждене, те увеличават продължителността на живота на пациенти с CHF .

Без да навлизаме в нюансите на механизма на действие, отбелязваме, че основата на положителния клиничен ефект на всички ВВ е способността им да отслабват физиологичните и патофизиологичните ефекти на норепинефрин и адреналин, които се медиират от α- и β-адренергичните рецептори .

Изследванията на нивото на норепинефрин в кръвта с помощта на високи експериментални технологии (микроневрография, спектрален анализ) позволиха да се установи, че BB елиминира много от токсичните ефекти, характерни за катехоламините:

  • пренасищане на цитозола с калций;
  • директен некротизиращ ефект върху кардиомиоцитите;
  • стимулиращ ефект върху клетъчния растеж и апоптозата на кардиомиоцитите;
  • прогресиране на миокардна фиброза и миокардна хипертрофия на лявата камера;
  • повишен автоматизъм на миоцитите и фибрилаторно действие;
  • хипокалиемия;
  • проаритмичен ефект;
  • повишена консумация на кислород от миокарда;
  • хиперренинемия;
  • тахикардия.

    Няма общоприета класификация на ВВ. Лекарствата, използвани за дългосрочна терапия на сърдечно-съдови заболявания, могат удобно да бъдат разделени на следните групи в зависимост от наличието или отсъствието на вазодилатиращи свойства и β 1-адреноселективност:

  • ББ без съдоразширяващи свойства: неселективни (пропранолол, надолол, окспренолол, соталол, тимолол и др.); β 1 -селективни (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол и др.);
  • ББ със съдоразширяващи свойства: неселективни (буциндолол, карведилол, лабетолол, пиндолол и др.); β 1-селективни (небиволол, целипролол и др.).

    Понастоящем BBs заемат водеща позиция сред лекарствата за понижаване на пулса поради многото важни клинични ефекти, потвърдени от гледна точка на медицината, основана на доказателства, при пациенти с различни сърдечно-съдови патологии, чието развитие се основава на патологична хиперактивност на симпатиковата част на автономна нервна система. Именно по отношение на този клас лекарства са най-пълно определени таргетните стойности на сърдечната честота в покой за лечение на отделните нозологични форми. Счита се за доказано, че благоприятният ефект на ВВ върху прогнозата е възможен само ако те предизвикат ясна блокада на β-адренергичните рецептори. Наличието на последното в клиниката може да се съди по степента на намаляване на сърдечната честота. Доказано е, че при лечение на BD оптималната сърдечна честота е 55-60 в минута. Указанията на Американската сърдечна асоциация за лечение на стабилна ангина пекторис отбелязват, че при пациенти с тежка ангина пекторис използването на бета-блокер може да постигне сърдечна честота и<50 в минуту при условии, что "такая брадикардия не вызывает неприятных ощущений и что при этом не развивается блокада" . Менее конкретны рекомендации по применению ББ при ХСН: "...снижение ЧСС является отражением успешного применения ББ у больных с ХСН. Уменьшение ЧСС минимум на 15% от исходной величины характеризует правильное лечение ББ больных с ХСН" .

    Междувременно в практическото здравеопазване не винаги е възможно да се постигне адекватен контрол на сърдечната честота при използване на BB. Реално предписаните дози често не отговарят на препоръчаните, което е свързано със страх от развитие на странични ефекти, въпреки че те са рядкост при използване на високоселективни ББ. В допълнение, ББ имат редица относителни и абсолютни противопоказания, които ограничават употребата им.

    Калциеви антагонисти.
    В широк смисъл, АК са вещества, които елиминират ефекта на йонизирания калций върху гладката мускулатура, засягайки движението на тези йони през клетъчната мембрана или тяхното свързване/освобождаване от саркоплазмения ретикулум. АК нямат антагонистичен ефект върху калциевите йони, така че терминът „блокери на бавните калциеви канали“ се използва за тяхното обозначаване.

    Има 5 основни вида бавни калциеви канали. Точката на приложение на АК, използвани в кардиологията, са бавните L-тип калциеви канали, локализирани главно в синоатриалния възел, атриовентрикуларните пътища, влакната на Пуркиние и съдовите гладкомускулни клетки.

    АК се различават по химична структура, фармакокинетика и фармакологични свойства, в резултат на което се разделят на 3 подгрупи: фенилалкиламини (подгрупа на верапамил), бензодиазепини (подгрупа на дилтиазем) и дихидропиридини (подгрупа на нифедипин).

    В клинични и експериментални изследванияпоказват се известни разлики в ефекта на различните АК върху тонуса на СНС. По-специално, дългосрочната употреба на дихидропиридин АА води до активиране на SNS, което се обяснява с хипотония и рефлекторно увеличаване на сърдечната честота.

    Фенилалкиламините и бензодиазепините имат значително по-слабо изразен периферен вазодилатативен ефект. Техните ефекти са доминирани от отрицателен ефект върху автоматизма на синусовия възел, забавяне на атриовентрикуларната проводимост и отрицателен инотропен ефект поради ефекта върху контрактилитета на миокарда. Тези свойства доближават верапамил и дилтиазем до ВВ. Те могат да се използват за селективно повлияване на сърдечната честота при пациенти без сърдечна недостатъчност или изразено намаление на контрактилитета на миокарда в случаите, когато ББ са противопоказани, не се понасят или не са достатъчно ефективни.

    Блокер на калциевите канали от Т-тип, затебрадин, беше тестван като лекарство, потенциално способно да регулира синусовия ритъм в изолация. Въпреки това, задълбочени проучвания показват, че в дози, необходими за намаляване на сърдечната честота, лекарството увеличава продължителността на QT интервала на ЕКГ, което, както е известно, може да провокира развитието на камерна тахикардия като torsades de pointes.

    Недихидропиридиновите калциеви антагонисти намаляват сърдечната честота в по-малка степен (около 2 пъти) от ВВ. При максимална доза дилтиазем намалява синусовия ритъм с 6,9 на минута, а верапамил - със 7,2, докато при приемане на атенолол или метопролол сърдечната честота намалява с 15 на минута. В рандомизираното клинично двойно-сляпо проучване VAMPHYRE са сравнени ефективността и ефекта на Isoptin SR 240 mg и амлодипин при пациенти с хипертония върху симпатиковата активност. Антихипертензивният ефект на лекарствата е подобен, но верапамил SR, за разлика от амлодипин, значително намалява активността на SNS.

    Не открихме проучвания, определящи целевите нива на сърдечната честота за лечение на АК при пациенти със сърдечно-съдова патология. Дали е възможно да се екстраполират принципите на дозиране на ББ към недихидропиридинови АК, ще покажат специално разработени клинични проучвания. Като се има предвид доказателствената база, може да се твърди, че АС не могат напълно да заменят ВВ при пациенти с повишена сърдечна честота поради CHF. В същото време, при лечението на пациенти с хипертония с висок SNS тонус, елементи на МС, понижаващите пулса АС стават все по-сериозни конкуренти на ВВ поради способността за ефективен контрол на нивата на кръвното налягане и метаболитната неутралност. По този начин, при вторичен анализ на проучването ASCOT-BPLA, не бяха открити доказателства, че при пациенти с неусложнена хипертония и висока сърдечна честота антихипертензивната терапия, базирана на BB атенолол, е по-ефективна от терапията, базирана на AC амлодипин. Възможната диссинхронизация на изходящите и отразените пулсови вълни, която възниква при контролиране на сърдечната честота на BB и е свързана с повишен риск от неблагоприятни сърдечно-съдови резултати и обща смъртност сред пациентите с хипертония, е убедителна причина за употребата в клиничната практика на лекарства които съчетават забавяне на ритъма с намаляване на тонуса на резистивните съдове, което е типично за подгрупата на недихидропиридинови бавни блокери на калциевите канали.

    Инхибитори на F-каналите на синусовия възел.
    Класовете лекарства, изброени по-горе, заедно със способността да повлияват хронотропната функция на синусовия възел, имат много както полезни, така и неблагоприятни ефекти, произтичащи от сърцето, кръвоносните съдове и други телесни системи. Именно липсата на висока селективност на фармакологичните агенти при повлияване на синусовия възел обяснява използването на субоптимални дози от лекарства за забавяне на ритъма и, като следствие, такова рядко постигане на адекватен контрол на сърдечната честота в клиничната практика.

    Това състояние на нещата определи интереса на фармаколозите към търсенето на нови лекарства със специфичен ефект, който може селективно да намали сърдечната честота. Сред йонните токове, участващи в образуването на потенциала на действие и регулирането на спонтанната диастолна деполяризация на синусовия възел, пейсмейкърният ток I f е най-важен. Той е смесен и се състои от поток от натриеви йони, насочен в клетката и (в по-малка степен) поток от калиеви йони навън. Потокът от положително заредени йони в клетката определя диастолната промяна в деполяризацията.

    Ивабрадин е продукт на научни изследвания и дългосрочни изследвания за създаване на селективно лекарство, насочено изключително към намаляване на сърдечната честота. Изминаха около 10 години от откриването на F канали и йонен I f ток в специализирани клетки на синусовия възел до синтеза на молекулата на ивабрадин, която специфично инхибира I f тока. Завършването на предклинични и контролирани клинични проучвания, потвърждаващи ефективността и безопасността на ивабрадин, позволи на Европейската агенция по лекарствата през 2005 г. да одобри инструкциите за ивабрадин (Coraxan, Servier Laboratories, Франция) като първия If-ток инхибитор, одобрен за употреба.

    Според механизма на действие, той е специфичен инхибитор на йонните потоци I f, намалявайки скоростта на бавна спонтанна диастолна деполяризация. Характеристика на фармакодинамиката на ивабрадин е неговата инхибиторна активност само към отворените F канали. Анализът на специфичните свойства на свързването на лекарството с F каналите доведе до концепцията за „зависима терапевтична полза“, според която колкото по-често се отварят каналите, толкова по-високо е нивото на свързване на ивабрадин. По този начин ефективността на ивабрадин се увеличава с увеличаване на сърдечната честота, т.е. точно когато намаляването му е особено необходимо.

    В сравнение с ВВ и АК, ивабрадин може да се нарече представител на принципно нов клас лекарства; Съществуващата база от доказателства ни позволява да оценим стойността на това лекарство в клиничната практика. Ивабрадин е изследван като лекарство за монотерапия и е сравнен с плацебо, ВВ и АС, което прави възможно разширяването на разбирането за неговите предимства, безопасност и съотношение полза/риск. Подобряването на поносимостта на пациента към физическо натоварване по време на велоергометрия или друго изследване се счита за стандартно доказателство за антиангинозната ефективност на ивабрадин. В този случай намаляването или изчезването на индуцираните от физическо натоварване стенокардни пристъпи трябва да се провери чрез намаляване или изчезване на исхемията, което би потвърдило липсата на „маскиране“ на стенокардия от аналгетичния ефект на тестваното лекарство.

    Първото голямо, рандомизирано, двойно-сляпо проучване за оценка на „чистото“ забавяне на сърдечната честота беше проведено в съответствие с дадените принципи за контрол; В него участваха 360 пациенти с коронарна болест на сърцето от различни кардиологични центрове в Европа, с документирани стенотични лезии на коронарните артерии и индуцирана от стрес тест депресия на ST сегмента. Ивабрадин в доза от 20 mg/ден значително (в сравнение с плацебо) увеличава времето до появата на стенокардия и времето до появата на депресия на ST сегмента. Сърдечната честота в покой е била с 15 на минута по-ниска, отколкото в плацебо групата. Въпреки значителното намаляване на сърдечната честота, ивабрадин причинява много слабо понижение на кръвното налягане.

    В двойно-сляпото 4-месечно INITIATIVE проучване 939 пациенти са назначени да получават ивабрадин (10-20 mg/ден) и атенолол (50-100 mg/ден). При сравняване на антиангинозната и антиисхемичната ефективност в групите не са получени значими разлики, което доказва клиничната ефективност на ивабрадин. Доказано е също, че употребата на ивабрадин при пациенти с доказана коронарна артериална болест позволява това лекарство да се счита за едно от най-безопасните антиангинозни лекарства с минимален брой странични ефекти.

    В голямо рандомизирано, двойно-сляпо проучване (1195 пациенти със стабилна стенокардия), изследващо ивабрадин и амлодипин, общата продължителност на физическо натоварване и времето до началото на стенокарден пристъп също не се различават статистически.

    През 2008 г. бяха публикувани резултатите от проучването BEAUTIFUL, което включва почти 11 хиляди пациенти от 33 страни. Проучването показва, че при пациенти със стабилна коронарна артериална болест с левокамерна дисфункция със сърдечна честота >70 на минута, приемането на ивабрадин намалява риска от всички коронарни събития с 22%, риска от фатален и нефатален миокарден инфаркт с 36% , а необходимостта от реваскуларизация с 30%. Проучването е първото, което демонстрира благоприятния ефект от селективното забавяне на сърдечната честота за коронарни събития върху прогнозата, дори при пациенти, които вече получават оптимално лечение.

    В момента е в ход целенасочено проучване на клиничните ефекти на ивабрадин при пациенти със ЗСН (проучване SHIFT), както и при пациенти със стабилна коронарна артериална болест и запазена систолна функция на лявата камера (проучване SIGNIFY).

    По този начин има очевидни добри перспективи за използване на селективен I f -инхибитор при широк кръг от пациенти с мултиморбидна патология, която изключва лечението с други пулс-съхраняващи лекарства, както и в общи случаи, когато традиционната базисна терапия не осигурява ефективна контрол на сърдечната честота. От изключителен научен интерес е използването на ivabradine (Coraxan) като средство за по-нататъшно изследване на клиничното значение на сърдечната честота като рисков фактор за прогресията на сърдечно-съдовата патология и ролята на сърдечната честота като обща биологична детерминанта на продължителността на живота.

    Заслужава да се отбележи оценката на възможността за използване на ивабрадин при пациенти с повишена сърдечна честота без органична патология на сърцето и кръвоносните съдове, както и при аритмология с идиопатична синусова тахикардия.

    Все повече и повече данни, базирани на медицина, базирана на доказателства, се натрупват за независимото значение на сърдечната честота като модифицируем сърдечно-съдов рисков фактор. Следователно, заедно с подобряването на средствата за фармакологична и нелекарствена корекция на този показател, ще са необходими нови диагностични подходи за количествена оценка на честотата на ритъма, които не се ограничават до архаичното броене на пулса в покой. Техният потенциал се крие в способността да извличат клинично важна информация за сърдечния ритъм в лицето на променящите се регулаторни влияния. Тази информация ще ни позволи да диференцираме лечебните тактики за контрол на сърдечната честота по време на различни формисърдечно-съдова патология.

    • Дисфункция на синусовия възел (синдром на болния синусов възел)

    Синусовият възел (SN) обикновено автоматично произвежда електрически импулси на „присъща честота“. Методът за определянето му и формулата за изчисление са описани в раздела „Специално изследване на пациенти със сърдечни аритмии“. Вегетативната нервна система модулира тази честота, така че парасимпатиковите влияния (ацетилхолин) я намаляват, а симпатиковите влияния (норепинефрин) я увеличават. Балансът на тези влияния постоянно се променя в зависимост от времето на деня, положението на тялото, нивото на физически и емоционален стрес, температурата на околната среда, факторите, предизвикващи рефлекторни реакции и др. Поради това честотата на синусовия ритъм варира в широки граници през деня, като намалява в покой, особено по време на сън, и се увеличава по време на през денядни в будно състояние. В този случай, заедно с нормосистолия, могат да се наблюдават както синусова тахикардия (сърдечна честота над 100 imp/min), така и синусова брадикардия (сърдечна честота под 50 imp/min). За да се характеризират тези състояния от гледна точка на нормалността и патологията (дисфункция на синусовия възел), е важно не само да се определят допустимите граници на тежестта на брадикардията, но и да се оцени адекватността на увеличаването на честотата на синусовия ритъм в отговор на наложеното товари.
    Физиологичната синусова брадикардия може да се наблюдава през деня в покой и през нощта като преобладаващ сърдечен ритъм. Смята се, че максималното намаляване на честотата на ритъма през деня в покой се определя от стойността от 40 imp/min, през нощта - 35 imp/min и не зависи от пола и възрастта. Допуска се и развитие на синусови паузи, чиято продължителност е до 2000 ms и не е рядко явление при здрави индивиди. Но тяхната продължителност обикновено не може да надвишава 3000 ms. Често при висококвалифицирани спортисти, както и при хора с тежки физически труд, при млади мъже брадикардията се регистрира с честота, по-ниска от посочената, вероятно в комбинация с други прояви на дисфункция на синусовия възел. Тези състояния могат да бъдат класифицирани като нормални само в случаите, когато са асимптоматични и има адекватно учестяване на синусовия ритъм в отговор на физическа активност.
    Оценката на адекватността на увеличаването на честотата на синусовия ритъм в отговор на физическо натоварване често причинява трудности в клиничната практика. Това се дължи на липсата на универсални методологични подходи за определяне на хронотропната некомпетентност и съгласувани критерии за нейната диагностика. Най-разпространен е т. нар. хронотропен индекс, който се изчислява въз основа на резултатите от тест с физическа активност по протокола за максимална поносимост на симптомоограничена физическа активност. Хронотропният индекс е съотношението (%) на разликата между пиковата сърдечна честота при максимално натоварване и сърдечната честота в покой (хронотропен отговор) към разликата между прогнозираната за възрастта максимална сърдечна честота, изчислена по формулата (220 - възраст) (imppm) и сърдечна честота в покой (хронотропен резерв). Смята се, че нормалната стойност на хронотропния индекс е ≥80%. Предлагат се и усъвършенствани формули, адаптирани към пола, наличието на сърдечно-съдови заболявания (ИБС) и употребата на бета-блокери, но дебатът за целесъобразността им клинична употребапродължава.
    Нормална функция синусов възелсе осъществява поради спонтанната деполяризация на нейните пейсмейкърни N-клетки (автоматичност) и провеждането на възникващи импулси от преходни Т-клетки към предсърдния миокард през синоатриалната (SA) зона (синоатриална проводимост). Нарушенията в някой от тези компоненти водят до дисфункция на синусовия възел (SND). Те се основават на множество причини, някои от които, вътрешни, водят до структурно увреждане на тъканта на възела и перинодалната зона (често се простира до предсърдния миокард) или се свеждат до първична дисфункция на йонните канали. Други, външни причини се дължат на действието на лекарства, автономни влияния или влиянието на други външни фактори, които водят до нарушаване на функцията на SG при липса на органично увреждане. Относителната условност на такова разделение се определя от факта, че външни факторивинаги присъстват при наличие на вътрешни причини, засилващи проявите на дисфункция на синусовия възел.
    Най-важната вътрешна причина за DSU е заместването на тъканта на синусовия възел с фиброзна и мастна тъкан, а дегенеративният процес обикновено се простира до перинодалната зона, предсърдния миокард и атриовентрикуларния възел. Това обуславя съпътстващите нарушения, които са неразривно свързани с DSU. Дегенеративните промени в SU могат да бъдат причинени от миокардна исхемия, включително миокарден инфаркт, инфилтративни (саркоидоза, амилоидоза, хемохроматоза, тумори) и инфекциозни процеси (дифтерия, болест на Чагас, лаймска болест), колагенози (ревматизъм, системен лупус еритематозус, ревматоиден артрит, склеродермия) и други форми на възпаление (миокардит, перикардит). Освен това има основание да се смята, че увреждането на артерията на синусовия възел от различно естество също може да доведе до дисфункция на синусовия възел. Но в повечето случаи има идиопатична дегенеративна фиброза, която е неразривно свързана със стареенето. При младите хора честа причина за увреждане на SU е травма след претърпял операцияотносно вродени сърдечни дефекти. Описани са и фамилни форми на дисфункция на синусовия възел, при които няма органични лезии на сърцето, а патологията на синусовия възел, определена като изолирана, е свързана с мутации в гените, отговорни за натриеви каналии токовите канали на пейсмейкъра (If) в SU клетките.
    Външните причини включват предимно влиянието на лекарства (бета-блокери, блокери на калциев ток, сърдечни гликозиди, антиаритмични лекарства от клас I, III и V, антихипертензивни лекарства и др.). Специално място заемат синдромите, медиирани от автономни влияния, като неврокардиален синкоп, свръхчувствителност на каротидния синус, рефлексни ефекти, причинени от кашлица, уриниране, дефекация и повръщане. Нарушенията водят до DSU електролитен баланс(хипо- и хиперкалиемия), хипотиреоидизъм, рядко хипертиреоидизъм, хипотермия, повишено вътречерепно налягане, хипоксия (сънна апнея). При идиопатични форми DSU възможен механизъмслужи за повишаване на вагусния тонус или дефицит на предсърдна холинестераза, както и производството на антитела към М2-холинергичните рецептори, които имат стимулираща активност.
    Разпространението на DSU не може да бъде адекватно оценено поради невъзможността да се преброят асимптомните случаи и трудността при разграничаване на физиологичната от патологичната брадикардия в популационните проучвания. Честотата на откриване на DSU нараства с възрастта, но в групата над 50 години е едва 5/3000 (0,17%). Честотата на симптоматичните случаи на DSU се оценява чрез броя на имплантациите на изкуствен пейсмейкър (API), но тези числа варират значително в различни страни, което е свързано не само с демографските характеристики и разпространението на заболяването, но и с материалната обезпеченост и характеристиките на индикациите за имплантиране. Въпреки това, DSU представлява около половината от всички имплантации на пейсмейкъри, а тяхното разпределение на честотата по възраст е бимодално с пикове в интервалите от 20-30 и 60-70 години.
    Ориз. 1. Електрокардиографски прояви на дисфункция на синусовия възел, свързана с нарушена автоматична функция. А – синусова брадикардия. Б – спиране на синусовия възел. B – дълга синусова пауза. D – арест след тахикардия на синусовия възел с ритъм на бягство от AV съединението. D - арест след тахикардия на синусовия възел с приплъзване на импулси от AV съединението и рецидив на предсърдно мъждене.Нарушенията на SG функцията имат различни електрокардиографски прояви. Най-честата форма е синусова брадикардия (SB). Редкият предсърден ритъм се характеризира с възбуждане на предсърдията от областта на синуса (вижте глава „Специално изследване на пациенти със сърдечни аритмии“), а при наличие на аритмия R-R интервалисе променя плавно от цикъл на цикъл (фиг. 1A). Основата на SB е намаляването на функцията за автоматично управление на системата за управление.
    По-изразените нарушения на автоматизма на синусовата система водят до спиране на синусовата система, проявяващо се със синусова пауза с различна продължителност. Характерна особеност на тази пауза е, че тя никога не е кратна на продължителността на предишния синусов цикъл, дори като се вземе предвид толерантността към аритмия. Има очевидни трудности при квалифицирането на такива паузи като SS спирания. В това отношение няма общоприети количествени критерии и решението на проблема до голяма степен зависи от тежестта на синусовата аритмия и средната честота на предходния ритъм. Независимо от честотата и тежестта на аритмията, пауза, продължаваща повече от два пъти продължителността на предишния синусов цикъл, определено показва спиране на синусовия цикъл (фиг. 1B). Ако паузата е по-малка от тази стойност, тогава за да се констатира, че системата за управление е спряла, е необходимо въз основа на максималната нормална честота от 40 импулса/мин тя да бъде повече от 2 s, което е еквивалентно на превишаване на предходната цикъл с 25% или повече. Такива паузи обаче може да нямат клинично значение и тогава се предлага критерият за спиране на SU да бъде продължителност на паузата над 3 s, което изключва нейния физиологичен характер.
    Различен вид трудност възниква при диагностицирането на арести на AC по време на много дълги паузи, когато няма пълна увереност, че основата е само механизмът за потискане на автоматичността на AC при липса на едновременна блокада на проводимостта на SA (фиг. 1B) . Използването на критерия за множественост е трудно приложимо тук, първо, поради неяснотата на избора на референтния цикъл (фиг. 1B), второ, поради липсата му в случаите на развитие на пост-тахикардична пауза и, трето , поради намесата на импулси за бягство и ритми (фиг. 1D, E). Въпреки че се смята, че в основата на паузите след тахикардия е потискането на автоматизма на SA чрез чести предсърдни импулси (потискане на overdrive), не може да се изключи участието на разстройства на проводимостта на SA. Ето защо, когато означават продължителни асистоли, те предпочитат да избягват термини, показващи механизма на явлението, често използвайки термина синусова пауза.
    Друга причина за синусови паузи е нарушаването на SA проводимостта. Удължаването на времето за провеждане на SA (SA блок от 1-ва степен) няма електрокардиографски прояви и може да бъде открито само чрез директно записване на потенциала на SA или индиректни методи, използващи предсърдна електрическа стимулация. При SA блокада от втора степен, Mobitz тип I (с периодичност на Wenckebach), има прогресивно увеличаване на времето на последователните синусови импулси в зоната на SA, докато се развие пълна блокада на следващия импулс. На ЕКГ това се проявява чрез циклични промени в P-P интервалите с тяхното прогресивно скъсяване, последвано от пауза, чиято продължителност винаги е по-малка от два пъти P-P интервал(Фиг. 2А). При SA блок от втора степен на Mobitz тип II, блокирането на синусовите импулси настъпва без предварително удължаване на времето за провеждане на SA, а на ЕКГ това се проявява чрез паузи, чиято продължителност е почти точна (като се вземе предвид толерантността към аритмия) кратно на продължителността на предишния P-P интервал (фиг. 2B). При по-нататъшно инхибиране на SA проводимостта, честотата на провеждане на импулсите в периодични периоди намалява до развитието на SA блокада от втора степен 2: 1 (фиг. 2B). Когато е стабилна, ЕКГ картината е неразличима от синусова брадикардия (фиг. 2D). В допълнение, блокираната предсърдна екстрасистола под формата на бигеминия, която няма връзка с DSU, имитира както синусова брадикардия, така и SA блок от втора степен 2: 1 (фиг. 2D). Изкривяванията на Т вълната, показващи възможното наличие на преждевременно предсърдно възбуждане, не винаги могат да бъдат правилно интерпретирани, тъй като прорез в Т вълната може да бъде естествена проява на нарушения на реполяризацията на фона на рядък ритъм. Проблемът с диференциалната диагноза се решава чрез дългосрочен запис на ЕКГ с улавяне на преходни процеси. В случай на блокирана предсърдна екстрасистола може да се наложи електрокардиография на хранопровода.


    Ориз. 39.Електрокардиографски прояви на дисфункция на синусовия възел, свързана с нарушена синоатриална проводимост. А – SA блок от втора степен, тип I, с периодичност 9:8. B – SA блок от втора степен, тип II. B – SA блок от втора степен, тип I с периоди 2:1 и 3:2. D - SA блокада от втора степен, тип I със стабилно развитие на периодичност 2:1. D - развитие на епизод на блокирана предсърдна екстрасистола под формата на бигеминия, симулираща прояви на дисфункция на синусовия възел.
    Развитието на напреднал SA блок от втора степен се проявява с продължителни синусови паузи, чиято продължителност е кратна на предишния предсърден цикъл. Но остават същите проблеми с диагностицирането на механизма за дълга пауза, които са описани за спиране на системата за управление. Един от провокиращите фактори за развитието на напреднал SA блок от втора степен е критичното повишаване на синусовите импулси, свързано с физически или друг стрес. В този случай рязкото намаляване на сърдечната честота от честотата, определена от метаболитните нужди, като правило се проявява в клинични симптоми.


    Ориз. 3.Синоатриален блок от трета степен с ритми на бягство от предсърдията. Забележка: звездичките във фрагмент B показват синусови импулси.
    Изключителната степен на увреждане на SA проводимостта, SA блокада от трета степен, се проявява чрез липсата на синусови импулси по време на електрическата активност на предсърдията под формата на приплъзване предсърдни ритми(фиг. 3) или ритъм от AV връзката. В този случай рядко могат да се наблюдават отделни импулси от SG (фиг. 3B). Това състояние, трудно разграничим от предсърден застой, не трябва да се идентифицира с пълната липса на електрическа активност на предсърдията, обозначена като предсърден застой. Това състояние е свързано с електрическа невъзбудимост на предсърдния миокард с евентуално запазен синусов механизъм (хиперкалиемия).
    Дисфункцията на SU често е придружена от редица допълнителни прояви. На първо място, това са евакуационни импулси и ритми, излъчвани от предсърдията или AV кръстовището. Те възникват по време на достатъчно дълги синусови паузи и развитието на клиничните симптоми на DSU до голяма степен зависи от активността на техните източници. Подобно на SU, пейсмейкърите от втори ред са обект на влиянието на автономни и хуморални влияния, както и на феномена на потискане на свръхнатоварването. Тъй като DSU от вътрешни причини се характеризира с разпространение дегенеративен процесвърху предсърдния миокард, това създава основата за развитие на предсърдни аритмии, предимно предсърдно мъждене. В момента на спиране се създават аритмии благоприятни условияза развитието на продължителна асистолия, тъй като автоматизмът на SU и пейсмейкърите от втори ред са в депресивно състояние. Това обикновено води до клинични симптоми и подобно състояние под формата на синдром на тахикардия-брадикардия е описано за първи път от D. Short през 1954 г. Поради широко разпространеното предсърдно увреждане и важната роля на парасимпатиковите влияния при DSU, нарушенията на атриовентрикуларната проводимост са чести съпътстващо състояние.
    SU дисфункция и неразривно свързана с нея клинични проявленияи придружаващите аритмии образуват клиничен и електрокардиографски симптомокомплекс. За първи път B. Laun, наблюдавайки различни прояви на DSU след електрическа кардиоверсия на предсърдно мъждене с характерна ниска камерна честота, използва термина синдром на болния синус, преведен на руски и вкоренен като синдром на болния синус (SSNS). Впоследствие този термин се използва за комбиниране както на проявите на DSU, така и на съпътстващите аритмии, включително синдром на тахикардия-брадикардия и съпътстващи нарушения на атриовентрикуларната проводимост. По-късно беше добавена хронотропна непоследователност. Продължаващата еволюция на терминологията доведе до факта, че понастоящем предпочитаният термин за този синдром е дисфункция на синусовия възел, а терминът SSSU се предлага да се използва в случаи на DSU с клинични симптоми. Този синдром включва:
    • персистираща, често изразена синусова брадикардия;
    • арести на синусовия възел и синоатриални блокове;
    • персистиращо предсърдно мъждене и трептене с ниска камерна честота при липса на медикаментозно редуцираща терапия;
    • хронотропна непоследователност.
    Естественият ход на DSU (SSSS) се характеризира със своята непредсказуемост: възможни са дълги периоди на нормален синусов ритъм и дълготрайна ремисия на клиничните симптоми. Въпреки това, DSU (SSSU), предимно от вътрешни причини, има тенденция да прогресира при повечето пациенти, а SB в комбинация със спиране на SU и SA блокадите средно след 13 (7-29) години достига степента на пълно спиране на дейността на SA. В същото време смъртността, пряко свързана с DSU (SSSU), не надвишава 2% за 6-7 години летен периоднаблюдения. Възрастта, придружаващите заболявания, особено коронарната артериална болест, и наличието на сърдечна недостатъчност са важни фактори, определящи прогнозата: едногодишна смъртност през първите 5 години на наблюдение при пациенти с DSU и съпътстващи заболявания 4-5% по-висока от тази при пациенти без DSU на същата възраст и със същата сърдечно-съдова патология. Смъртността на пациентите с DSU без съпътстваща патология не се различава от контролната група. С течение на времето нарушенията на атриовентрикуларната проводимост се идентифицират и прогресират, но не са изразени и не влияят на прогнозата. По-голяма стойностима увеличение на честотата на предсърдното мъждене, оценено на 5-17% годишно. Основно се свързва с високата честота на тромбоемболичните усложнения при DSU (SSSU), които представляват 30 до 50% от всички смъртни случаи. Доказано е, че прогнозата на пациенти със синдром на такикардия-брадикардия е значително по-лоша в сравнение с други форми на DSU. Това дава важна индикация за посоката на лечение на такива пациенти и необходимостта от внимателно идентифициране на асимптоматични предсърдни аритмии.
    При диагностицирането на DSU най-важната задача е да се потвърди връзката между клиничните симптоми и брадикардията, т.е. идентифициране на клинично-електрокардиографска корелация. Защото най-важните елементипрегледът на пациента се превръща в задълбочен анализ на оплакванията на пациента, описани подробно в раздела „ Диференциална диагнозаприпадък” и електрокардиографско изследване. Тъй като стандартна ЕКГ в редки случаи може да бъде записана по време на развитие на симптоми, които са преходни по природа, дългосрочните методи за наблюдение на ЕКГ играят важна роля. Те включват Холтер ЕКГ мониториране, използване на записващи устройства за събития с цикълна памет, дистанционно (домашно) ЕКГ мониториранеи имплантиране на ЕКГ рекордери. За показания за тяхното приложение вижте раздела „Специално изследване на пациенти със сърдечни аритмии“. Резултатите, получени с помощта на тези методи, директно насочват посоките на лечението. Използването само на Холтер мониториране до 7 дни дава възможност да се установи клинично-електрокардиографска корелация в не по-малко от 48% от случаите. В някои случаи обаче тази диагностична стратегия дава твърде забавен резултат, което може да е неприемливо поради тежестта на клиничните симптоми. В тези случаи се използват провокиращи тестове, които за съжаление се характеризират доста висока честотафалшиво положителни и фалшиво отрицателни резултати.
    Като такива методи (вижте раздел „Специално изследване на пациенти със сърдечни аритмии“), тестът с натоварване предоставя безценна помощ при диагностицирането на хронотропна некомпетентност и при идентифицирането на DSU, свързано в естествени условия с физическа активност. Масажът на каротидния синус и пасивният ортостатичен тест играят важна роля като провокиращи нервно-рефлексни тестове. За да се оцени ролята на външните и вътрешните причини за DSU (SSSU), фармакологичните тестове са важни. Предсърдната електрическа стимулация за диагностика на DSU е ограничена в употребата си, което е свързано с ниската честота на откриване на положителна клинично-електрокардиографска корелация, а индикацията за инвазивен EPS е необходимостта да се изключат други аритмични причини за синкоп.
    Лечението на пациенти с DSU включва следните области: елиминиране на брадикардия с нейните клинични прояви, елиминиране на съпътстващи сърдечни аритмии и профилактика на тромбоемболични усложнения и, разбира се, лечение на основното заболяване. Асимптомните пациенти с DSU при липса на органично сърдечно заболяване и съпътстващи аритмии не се нуждаят от лечение. В същото време такива пациенти трябва да избягват лекарства, които могат да бъдат предписани по причини, които не са свързани със сърдечно-съдова патология и които инхибират функцията на щитовидната жлеза (литиеви лекарства и други психотропни лекарства, циметидин, аденозин и др.). При наличие на органични сърдечно-съдови заболявания ситуацията се усложнява от необходимостта от предписване на такива лекарства (бета-блокери, блокери на калциевите канали, сърдечни гликозиди). Специални проблемиможе да възникне във връзка с назначаването антиаритмични лекарстваза лечение на съпътстващи аритмии, предимно предсърдно мъждене. Ако в същото време не е възможно да се постигне желаният резултат чрез избор на лекарства, които имат по-малък ефект върху функцията на системата за зашиване, или чрез намаляване на дозата на лекарствата, тогава влошаването на диарията с появата на нейната клинични симптомище изисква имплантиране на IVR. При пациенти със съществуващи клинични симптоми на DSU въпросът за имплантирането на IVR изисква приоритетно разглеждане.
    Продължителната електрическа стимулация на сърцето елиминира клиничните прояви на DSU, но не повлиява общата смъртност. Оказва се, че еднокамерното предсърдно пейсиране (AAIR) или двукамерното предсърдно пейсиране (DDDR) имат предимства пред еднокамерното вентрикуларно пейсиране (VVIR): увеличава се толерантността към физическо натоварване, намалява честотата на синдрома на пейсмейкъра и, най-важното, честотата на предсърдното мъждене и тромбоемболичните събития намалява усложненията. Освен това са идентифицирани предимствата на двукамерната стимулация пред еднокамерната предсърдна стимулация, които се определят от по-ниската честота на развитие на пароксизми на предсърдно мъждене и по-ниската честота на повторно имплантиране на стимулатори, които са необходими при предсърдна стимулация поради развитието на нарушения на атриовентрикуларната проводимост. Доказано е също, че дългосрочното стимулиране на дясната камера поради диссинхрон на възбуждане причинява нарушаване на контрактилната функция на лявата камера и за намаляване на броя на наложените камерни възбуждания по време на двукамерна стимулация се използват алгоритми, които дават предимство към собствените импулси, провеждани към вентрикулите. По този начин, двукамерното пейсмейциране с адаптиране на честотата и AV контрол на забавянето (DDDR + AVM) понастоящем се признава като метод за първи избор на пейсиране. Показанията за този метод на лечение са представени в таблица. 1.Трябва обаче да се има предвид, че в случай на развитие на DSU поради преходни, очевидно обратими причини, въпросът за имплантирането на пейсмейкър трябва да бъде отложен и лечението е насочено към коригиране на причините (предозиране на лекарства, електролитни нарушения). , последствия инфекциозни заболявания, дисфункция щитовидната жлезаи т.н.). Атропин, теофилин и временна електрическа стимулация на сърцето могат да се използват като средство за елиминиране на DSU. Постоянното предсърдно мъждене с ниска камерна честота трябва да се разглежда като естествено самолечение на DSU и трябва да се въздържа от възстановяване на синусовия ритъм.
    Антитромботичната терапия трябва да се провежда във всички случаи на съпътстващи предсърдни тахиаритмии в пълно съответствие с препоръките за антитромботична терапия на предсърдно мъждене (вижте съответния раздел на Насоките).Като се вземат предвид съвременно лечениеПрогнозата на DSU се определя от основното заболяване, възрастта, наличието на сърдечна недостатъчност и тромбоемболични усложнения, чиято честота може да бъде повлияна от адекватна антитромботична терапия и адекватен избор на режим на пейсиране.
    Маса 1.Показания за продължителна сърдечна стимулация при дисфункция на синусовия възел



    Триметазидин (Preductal MB) е миокарден цитопротектор, който оптимизира енергийния метаболизъм на кардиомиоцитите при състояния на миокардна исхемия чрез инхибиране на бета-окислението мастни киселини. Осигурява антиангинозни и антиисхемични ефекти. Може да се използва като допълнителен агент и в комбинация с други антиангинални лекарства.

    Ивабрадин (Coraxan) е селективен и специфичен инхибитор на If каналите на синоатриалното съединение, който има антиисхемичен и антиангинален ефект поради намаляване на сърдечната честота. Използва се за проследяване на сърдечната честота при пациенти със синусов ритъм, когато бета-блокерите и други антиангинозни лекарства са невъзможни или неефективни.

    Ключови думи: триметазидин, модифицирано освобождаване (MR), антиангинозни, антиисхемични ефекти, If канали, кораксан.

    АНТИАНГИНАЛНИ ЛЕКАРСТВА С МЕТАБОЛИТНО ДЕЙСТВИЕ (ТРИМЕТАЗИДИН)

    През последните години има значителен интерес към метаболитния подход при лечението на стабилна стенокардия. Употребата на антиангинални и антиисхемични лекарства с метаболитно действие позволява да се избегнат неблагоприятни последици при предписване или увеличаване на дозите на антиангинални лекарства с хемодинамично действие (нитроразодилататори, блокери на бета-адренергичните рецептори, блокери на бавните калциеви канали).

    Механизъм на действие на триметазидин

    Антиангинозният, антиисхемичен и цитопротективен ефект на триметазидин се определя (медиира) чрез оптимизиране енергиен метаболизъмкардиомиоцити в условия на миокардна исхемия.

    Миокардът получава енергия под формата на молекули на аденозин трифосфат (АТФ), които се синтезират директно в кардиомиоцитите чрез окисление на енергийни субстрати в митохондриите. Консумацията на АТФ в кардиомиоцитите се балансира динамично чрез неговия синтез; Без възпроизвеждане на резерви от АТФ в кардиомиоцита, има достатъчно само за няколко сърдечни удара. Основните енергийни субстрати за кардиомиоцитите са дълговерижни мастни киселини (МК), глюкоза и лактат (2/3 от АТФ се синтезират от ФК, 1/3 от глюкоза и лактат). В кардиомиоцитите глюкозата претърпява ензимни гликолитични реакции за производство на ATP молекули, които поддържат йонния градиент (йонна стабилност) и целостта клетъчната мембранапо време на исхемия или с образуването на пируват, което изисква по-малко консумация на кислород за метаболизъм от FA.

    Повишеното окисление на мастни киселини, инхибиращо окислението на пируват в митохондриите на кардиомиоцитите, е в основата на намаляването на способността

    Вашият миокард да устои на исхемично клетъчно увреждане. Натрупването на FA и техните метаболити в кардиомиоцитите по време на хипоксия има цитотоксични ефекти върху клетъчните мембрани. Прекомерните количества FA разединяват окислителното фосфорилиране в митохондриите, като допълнително намаляват синтеза на АТФ, нарушават контрактилитета на клетките и причиняват необратими структурни промени.

    Частичното превключване на метаболизма от използването на миокарда като енергиен субстрат на мастни киселини към глюкоза предпазва кардиомиоцитите от исхемично увреждане и подобрява ефективността на сърцето. Лекарствата, които могат да ограничат употребата на мастни киселини в полза на окислението на глюкозата, се наричат ​​цитопротективни антиисхемични антиангинозни лекарства с метаболитен механизъм на действие.

    Триметазидин е частичен инхибитор на бета-окислението на мастни киселини, като селективно намалява активността на DC 3-кетоацил КоА тиолаза, ензима за бета-окисление на мастни киселини.

    Ефекти на триметазидин

    Употребата на триметазидин значително намалява честотата на пристъпите на стенокардия, увеличава времето за натоварване и времето за натоварване преди началото на сегментната депресия ST,продължителност на пиковото натоварване както при монотерапия, така и в комбинация с други антиангинални лекарства.

    Увеличаване на коронарния резерв при пациенти с коронарна артериална болест се наблюдава след 15-ия ден от редовната употреба на лекарството.

    Комбинираната употреба на пропранолол, като хемодинамично антиангинозно лекарство, с триметазидин е по-ефективна от употребата на пропранолол с изосорбид динитрат, две хемодинамични антиангинални лекарства, по отношение на броя на ангинозните атаки и поносимостта на стрес теста.

    Допълнителният антиангинален ефект на триметазидин се запазва при продължителна редовна употреба, осигурявайки добра поносимост и подобрено качество на живот.

    Съобщават се данни за възстановяване на функцията на хиберниращ миокард, което може да се използва при пациенти, които не са подложени на ангиопластика, или липса на хирургично лечение на исхемична болест на сърцето.

    При пациенти с CHF употребата на триметазидин води до подобряване на локалния контрактилитет на миокарда, увеличаване на фракцията на изтласкване на лявата камера както в покой, така и при пика на фармакологичното натоварване, намаляване на функционалния клас на ангина пекторис и CHF и увеличаване на разстоянието за 6 минути ходене.

    Триметазидинът има 2 дозирани форми: форма с редовно освобождаване и форма с модифицирано (бавно) освобождаване (preductal MB). Preductal MB има фармакокинетични и клинични предимства пред конвенционалната дозирана форма на триметазидин, осигурявайки допълнителни антиангинозни и антиисхемични ефекти през целия ден с контрол на исхемията в ранните сутрешни часове.

    Фармакокинетични параметри на формата с модифицирано освобождаване на триметазидин - предуктал MB

    Модифицирана форма на освобождаване на триметазидин доза от Preductal MB ви позволява да поддържате терапевтичната концентрация на активното вещество в продължение на 11 часа на ниво от 75% от максимума, което ви позволява да използвате лекарството 2 пъти на ден, за да поддържате по-стабилна концентрация на триметазидин през деня в сравнение с обичайната форма на освобождаване на активното вещество. Хидрофилната матрица на лекарствената форма на Preductal MB, при контакт с течността на стомашно-чревния тракт след набъбване, се превръща в гел, образувайки своеобразна бариера, която контролира освобождаването на триметазидин и осигурява равномерност и продължителност на действие на лекарството. . Бионаличността на лекарството не зависи от приема на храна. Стабилна концентрация на активното вещество се постига 2-3 дни след началото на редовната употреба на лекарството.

    Обемът на разпределение на лекарството е 4,8 l/kg, което предполага добра дифузия на триметазидин в тъканите. Свързването със серумните протеини е слабо, което гарантира безопасността на комбинираната терапия с други класове фармакологични средства. Няма описани лекарствени взаимодействия за триметазидин.

    Триметазидин се екскретира главно чрез бъбреците непроменен. Полуживотът е 7 часа, като се увеличава до 12 часа при пациенти над 65 години. Бъбречният клирънс на триметазидин директно корелира с креатининовия клирънс.

    Чернодробният клирънс намалява с възрастта. Лекарството не се препоръчва при пациенти с бъбречна недостатъчност с креатининов клирънс под 15 ml/min, както и при пациенти с тежка чернодробна дисфункция.

    Понастоящем не са докладвани случаи на предозиране с наркотици.

    Тератогенните ефекти не са установени в експериментални проучвания.

    Триметазидин не влияе върху способността за шофиране или извършване на работа, която изисква висока скорост на психомоторни реакции.

    Показания за употреба на триметазидин

    Preductal MB е най-проучваният медикамент с доказан антиангинозен и антиисхемичен ефект.

    В момента това е единственият миокарден цитопротектор, препоръчван от експерти от кардиологичните дружества в Русия, Европа и Америка за лечение на ангина пекторис. Според руските препоръки лекарството може да се предписва на всеки етап от лечението на стабилна стенокардия, за да се подобри антиангиналната ефективност на бета-блокерите, калциевите антагонисти и нитратите на всички пациенти със стабилна ангина пекторис.

    Ако е невъзможно да се предпишат антиангинални класове лекарства с хемодинамично действие (бета-блокери, калциеви антагонисти и нитрати), триметазидин може да участва в лечението на стенокардия в комбинация с ивабрадин, а в случаите, когато е невъзможно да се предпишат антиангинални лекарства на други класове - като лекарство за монотерапия.

    Най-оправданите ситуации за употребата на CF preductal при лечението на пациенти със стабилна стенокардия:

    Недостатъчна ефективност на традиционните антиангинални лекарства;

    Лоша поносимост на традиционните антиангинални лекарства или наличието на противопоказания за тяхната употреба;

    Диабет;

    Хронична сърдечна недостатъчност.

    Диабет - важен факторриск от инфаркт на миокарда и внезапна смъртпри пациенти с и без исхемична болест на сърцето. При захарен диабет метаболизмът в мускулите и сърцето се измества към използване на мастни киселини, използването на глюкоза е ограничено, което води до намаляване на ефективността на свиването на мускулната тъкан и устойчивостта на исхемия. Ограничаването на окислението на мастните киселини и стимулирането на използването на глюкоза при използване на триметазидин възстановява баланса между гликолизата и окислението на глюкозата, увеличава образуването на АТФ при условия на ограничена консумация на кислород при пациенти с диабет.

    Странични ефекти на timetazidine и противопоказания

    Рядко - възможни са гадене, повръщане, алергични реакции.

    Лекарството е противопоказано по време на бременност поради липсата на клинични данни за безопасността на употребата му.

    Не е известно дали триметазидин се екскретира в кърмата, така че лекарството не се препоръчва по време на кърмене.

    СПЕЦИФИЧЕН ИНХИБИТОР НА IF КАНАЛА НА SINO-TRIAL СЪЕДИНЕНИЕ (ИВАБРАДИН)

    Ивабрадин (Coraxan) е селективен и специфичен инхибитор на If каналите на синоатриалното съединение с антиисхемичен и антиангинален ефект поради намаляване на сърдечната честота.

    Увеличаването на сърдечната честота значително увеличава миокардната нужда от кислород и увеличава миокардния кръвен поток при пациенти с коронарна артериална болест. Големи епидемиологични проучвания потвърждават ролята на високата сърдечна честота в покой като строг предиктор на общата и сърдечно-съдовата смъртност в групи здрави хора, при пациенти с артериална хипертония, пациенти с метаболитен синдром, възрастни хора и пациенти с исхемична болест на сърцето. Използването на бета-блокери при пациенти, претърпели инфаркт на миокарда, разкрива неоспоримата полза от понижаването на сърдечната честота за намаляване на смъртността в тази група.

    Електрофизиологични свойства на кардиомиоцитите

    Сърдечната честота определя:

    Миокардна кислородна консумация и миокарден исхемичен праг;

    Диастолно време на пълнене на коронарните артерии и време на коронарния кръвен поток;

    Повишено симпатиково влияние на катехоламините, повишаващо прага за камерна фибрилация, което може да доведе до повишена сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност;

    Проатерогенен ефект.

    Високият пулс като фактор ниско нивофизическото развитие или лошото общо здраве е придружено от по-висок процент коронарна, сърдечно-съдова смъртност и внезапната смърт е свързана с повишена смъртност при пациенти с коронарна болест на сърцето, потвърден миокарден инфаркт, при пациенти в напреднала възраст.

    В механизма на свиване на кардиомиоцитите или генерирането на импулси от специализирани пейсмейкърни клетки на синусовия възел, определящ фактор е промяната в потенциала между вътрешната и външната повърхност на клетъчната мембрана - преходна деполяризация на клетъчните мембрани на акционния потенциал .

    В условия на покой кардиомиоцитите са в състояние на поляризация, като имат постоянна разлика в електрическия потенциал между вътрешната и външната повърхност на клетъчната мембрана - трансмембранният потенциал на покой. Трансмембранният потенциал в покой, приблизително -90 mV, се поддържа, подобно на потенциала на действие, от йонни цитоплазмени потоци на Na-K йонната помпа през клетъчните мембрани и междуклетъчните връзки.

    Клетъчната деполяризация възниква, когато положително заредените йони навлязат в клетката, продължава, докато електрохимичният градиент се балансира и определя потенциала на действие, който се движи по проводните пътища и на нивото на миокардните клетки стимулира мускулната контракция.

    В електрофизиологичното състояние на кардиомиоцитите се разграничават фази на бърза деполяризация, бърза реполяризация, плато, бавна реполяризация, свързана с потенциала на действие, и фаза на потенциала на покой (фиг. 17.1). В специализирани сърдечни клетки със свойства на пейсмейкър, бавната фаза

    реполяризацията навлиза във фазата на спонтанна диастолна (пейсмейкърна) деполяризация, която довежда мембранния потенциал до праговото напрежение, което води до иницииране на потенциал за действие (фиг. 17.2). Спонтанната диастолна деполяризация възниква поради действието на Na-K йонната помпа, където потокът от положително заредени йони в клетката определя диастолната промяна в деполяризацията.

    Механизъм на действие на Coraxan

    Ивабарадин (кораксан)- представител на нов клас лекарства, които селективно и специфично инхибират If каналите на синоатриалното съединение, чийто антиисхемичен и антиангинален резултат се дължи на ефекта на намаляване на сърдечната честота.

    Когато мембранният потенциал се поддържа на ниво -35 mV, т.е. при затворени If канали, Coraxan не се свързва с клетките на синусовия възел. Способността за инхибиране на f каналите възниква при по-отрицателен трансмембранен потенциал, когато каналът е в отворено състояние. В този случай Coraxan е в състояние да достигне мястото на свързване, разположено вътре в порите на f-канала, да потисне If-тока и да осигури ефективно намаляване на сърдечната честота.

    Ориз. 17.1.Електрофизиология на кардиомиоцитите. 0 - фаза на бърза деполяризация, 1 - фаза на бърза реполяризация, 2 - фаза на плато, 3 - фаза на бавна реполяризация, 4 - фаза на потенциал на покой

    Ориз. 17.2.Потенциал на действие на клетките на синусовия възел

    Специфичното свързващо свойство на Coraxan да отваря f-канали е определило концепцията за „зависима терапевтична полза“:

    Нивото на свързване на кораксан зависи от нивото на отваряне на f-канала и сърдечната честота;

    Ефективността на Coraxan се увеличава с по-висока сърдечна честота.

    Coraxan намалява амплитудата на If токовете в зависимост от концентрацията.

    Действайки на нивото на синусовия възел, селективно потискайки йонните If токове на отворените If канали, Coraxan намалява скоростта на спонтанната диастолна деполяризация, без да променя максималния диастоличен потенциал, увеличавайки времевия интервал между потенциалите на действие и намалявайки сърдечната честота в зависимост от степента. от неговата тежест и пропорционално на концентрацията на активните вещества.

    При концентрация на Coraxan 100 пъти по-висока от терапевтичната (10 μ/mol) се наблюдава леко намаляване на активността на L-тип калциеви канали, което не води до значително потискане на тока на калциевите йони. Тези данни предполагат липсата на отрицателен инотропен ефект на Coraxan върху контракциите.

    тивна миокардна функция, обаче, употребата на Coraxan при пациенти със систолна миокардна дисфункция изисква допълнително клинично потвърждение.

    Ефектът на Coraxan върху Т-тип калциеви канали при формирането на потенциала за действие на синусовия възел не е открит.

    Ефектът на Coraxan върху I-калиевия ток на фазата на реполяризация на потенциала на действие се забелязва само когато терапевтичната концентрация е превишена повече от 30 пъти.

    Антиисхемични и хемодинамични ефекти на Coraxan

    Антиисхемичните и антиангинозните ефекти на Coraxan (5 mg, 7,5 mg или 10 mg 2 пъти дневно) за контролиране на стенокардни пристъпи и намаляване на миокардната исхемия при пациенти със стабилна стенокардия са сравними с антиангинозните и антиисхемичните ефекти атенолол и амлодипин (съответно 100 mg и 10 mg на ден). Сърдечната честота и двойното произведение (HR x BP) в покой и по време на максимална физическа активност като индикатор за потреблението на кислород от миокарда са значително по-ниски в групата пациенти, получаващи Coraxan, в сравнение с групата, получаваща амлодипин.

    Честотата на нежеланите странични ефекти е сравнима и Coraxan показва висока поносимост.

    Антиангинозният ефект на Coraxan се поддържа при продължителна редовна употреба без развитие на фармакологична толерантност. Нямаше развитие на синдром на отнемане след спиране на лекарството.

    Ползите от лекарството са особено очевидни, когато е необходимо да се контролира сърдечната честота на пациенти, които имат противопоказания за употребата на бета-адренергични блокери.

    Хемодинамичният ефект на Coraxan се определя от увеличаване на интервала от време между два потенциала на действие на синусовия възел, осигурявайки намаляване на сърдечната честота без системни хемодинамични ефекти, дозозависимо намаляване на потреблението на кислород от миокарда, осигуряващо подобряване на регионалния миокарден контрактилитет в зона с намален коронарен кръвен поток. По време на терапията с Coraxan няма промяна в средната стойност кръвно налягане, намален контрактилитет

    способността на миокарда се поддържа изохоричният тип скорост на релаксация на миокарда на лявата камера (което е важно за поддържане на обема на лявата камера при сърдечна недостатъчност). В случай на дисфункция на лявата камера с неадекватна тъканна перфузия и необходимост от използване на положителни инотропни лекарства, тези лекарства могат да увеличат тежестта на тахикардията и хипотонията (добутамин) или чрез стимулиране на бета-1 адренергичните рецептори да увеличат освобождаването на норепинефрин (допамин), което ще причини повишена миокардна исхемия. В тази ситуация употребата на ивабрадин ще играе важна роля за ограничаване на сърдечната честота, без да намалява положителния инотропен ефект, осигурявайки подобряване на миокардния кръвен поток, като същевременно стабилизира хемодинамиката на пациенти със сърдечна недостатъчност или кардиогенен шок. Ползите от ивабрадин се разкриват и при лечението на пациенти с постурален ортостатичен синдром, ри-ентри тахикардия на синусовия възел, ексцесивна синусова тахикардия, когато не е възможно да се предписват блокери на бета-адренергичните рецептори или блокери на бавните калциеви канали - лекарства с отрицателен ефект инотропен и/или хипотензивен ефект, който може да засили симптомите на заболяването.

    Ефект на Coraxan върху QT интервала. Удължаването на QT интервала за лекарства с отрицателни хронотропни ефекти е свързано с по-висок риск от смъртност както при пациенти със сърдечни заболявания, така и при общата популация. Удължаването на QT интервала е предразполагащ фактор за появата на потенциално фатална камерна тахикардия (torsade de pointes) поради промени в процеса на камерна реполяризация. Данните от проучване на ефекта на ивабрадин върху коригирания (свързан със сърдечната честота) QT интервал (QTc) потвърждават липсата на промени в QTc интервала по време на лечение с ивабрадин.

    При пациенти със стабилна стенокардия и нормални електрофизиологични параметри, употребата на ивабрадин не показва значително забавяне на провеждането на импулси през предсърдията или вентрикулите на сърцето. Тези резултати демонстрират способността на ивабрадин да запазва предсърдния рефрактерен период, времето на атриовентрикуларната проводимост и продължителността на периода на реполяризация.

    Комбинираната употреба на Coraxan с лекарства, които удължават QT интервала: хинидин, дизопирамид, бепредил, соталол, ибутилид, амиодарон, пимазид, зипразид, сертиндол, мефлохин, халофантрин, пентамидин, цизаприд, еритромицин.

    Едновременната употреба с лекарства, които удължават QT интервала, може да увеличи намаляването на сърдечната честота, което изисква повишен сърдечен контрол.

    Фармакокинетични свойства на Coraxan

    Лекарството се абсорбира бързо след перорално приложение. Пикови плазмени концентрации се достигат след 1-1,5 часа, независимо от дозата на лекарството. Промените в кинетиката на лекарството след хранене не са клинично значими. Бионаличността на лекарството след перорално приложение достига 40%, независимо от дозата на лекарството.

    Средният обем на разпределение на лекарството при пациенти е 1,4 l/kg. Свързването с плазмените протеини е около 70%.

    Средната плазмена концентрация при достигане на стационарно състояние е 10 mg/ml. Равновесната концентрация на лекарството се постига в рамките на 24 часа.

    Лекарството претърпява активен метаболизъм, идентифицирани са 22 метаболита.

    Основният метаболизъм се извършва в черния дроб с участието на цитохром CYP3A4; комбинираното приложение на мощни инхибитори на CYP3A4 води до увеличаване на максималната концентрация и полуживота на лекарството, с увеличаване на тежестта на намаляването на сърдечната честота. Използването на индуктори на чернодробния метаболизъм може да намали площта под фармакокинетичната крива на лекарството, без да повлиява електрокардиографските параметри.

    Полуживотът на Coraxan при редовна употреба е около 2 часа, екскретира се под формата на метаболити в еднаква степен чрез черния дроб и бъбреците. По-малко от 10% от перорално приложената доза се открива непроменена в урината.

    Странични ефекти

    Зрителни увреждания

    Най-честите нежелани реакции при употребата на Coraxan са зрителни промени в възприятието (фотопсия), умерено изразени, спонтанно изчезващи по време на терапията.

    Фотопсия като преходни промени в яркостта в ограничена област на зрителното поле, те са били инициирани рязка промянаинтензитетът на осветяване при гледане на лъскави предмети на ярка светлина се наблюдава при 14,5% от пациентите. Само при 1% от пациентите появата на фотопсия е била причина за отказ от лечение или промяна на обичайния дневен режим.

    Механизмът на фотопсията е инхибиране на f-каналите в клетките на ретината.

    Често срещан страничен ефектпредставлява замъглено зрение. Страничните ефекти от страна на зрението могат да ограничат употребата на лекарството при пациенти, управляващи различни видовепревозни средства или работа на производствени линии.

    От сърдечно-съдовата система: чести - брадикардия, AV блок от първа степен, камерна екстрасистола; редки - сърцебиене, суправентрикуларен екстрасистол.

    От стомашно-чревния тракт: редки - гадене, запек, диария.

    Общи нарушения: чести - главоболие, световъртеж, редки - задух, мускулни крампи.

    Лабораторни промени: редки - хиперурикемия, еозинофилия, повишени плазмени нива на креатинин.

    Показания и противопоказания

    Ползи от Coraxan при съпътстващи състояния

    Стабилна стенокардия + астма/ХОББ

    Стабилна стенокардия + сексуална дисфункция

    Стабилна стенокардия + периферна атеросклероза

    Стабилна ангина + симптоми на слабост

    Стабилна стенокардия + депресия

    Стабилна стенокардия + нарушения на съня

    Стабилна стенокардия + без ефект от бета блокера

    Стабилна стенокардия + умерени A-V проводни нарушения

    Стабилна стенокардия + диабет със значителни колебания в гликемията

    Стабилна стенокардия + нормално кръвно налягане Предупреждения при предписване на Coraxan

    Синусова аритмия A-V блок II степен

    Комбинация с други лекарства, които намаляват сърдечната честота

    Артериална хипотония

    Остър период на инсулт CHF стадий II по NYHA

    Умерена чернодробна недостатъчност

    Тежка бъбречна недостатъчност

    Пигментна дегенерация на ретината

    Противопоказания

    Свръхчувствителност към ивабрадин или някое от спомагателни компонентилекарство

    Сърдечна честота в покой под 60 удара в минута (преди лечението)

    S-A блокада

    A-V блокада III степен

    Наличие на изкуствен пейсмейкър

    Остър миокарден инфаркт

    Кардиогенен шок

    Нестабилна ангина

    Тежка артериална хипотония (АН под 90/50 mm Hg)

    CHF стадий III-IV по NYHA

    Тежка чернодробна недостатъчност (повече от 9 точки според класификацията на Child-Pug)

    Едновременна употреба със силни инхибитори на цитохром P 4503A4 (противогъбични средства от групата на азолите - кетаконазол, интраконазол; макролиди - кларитромицин, еритромицин за перорално приложение, йозамицин, телитромицин; HIV протеазни инхибитори - нелфинавир, ритонавир; нефозадон)

    Бременност, кърмене.

    Coraxan е регистриран от Европейската агенция за регистрация на лекарства през юли 2005 г. и от Руския фармакологичен комитет през ноември 2005 г. като симптоматично лечение на стабилна стенокардия при пациенти със синусов ритъм, които имат противопоказания или непоносимост към бета-блокери.

    Ивабрадин(Кораксан).

    През последните години интензивно се изследват селективни I f -инхибитори (специфични блокери на входящия йонен ток през смесени Na ​​+ /K + канали, активирани в момента на хиперполяризация). Йонният ток I f играе важна роля в активността на пейсмейкъра, тъй като е отговорен за появата на фазата на спонтанна бавна диастолна деполяризация в клетките на синусовия възел и следователно определя сърдечната честота. В резултат на блокадата на If каналите в синоатриалния възел, поради намаляване на сърдечната честота, миокардната нужда от кислород намалява без съпътстващо намаляване на силата на сърдечните контракции (дозозависим ефект).

    Едно от лекарствата - I f -блокери на канали - е Ивабрадин(Coraxan), предписан 5-10 mg 2 пъти на ден. При използване на обичайната препоръчителна доза (7,5 mg 2 пъти дневно) се наблюдава намаляване на сърдечната честота с приблизително 10 удара/мин в покой и по време на тренировка. Това намалява работата на сърцето и намалява потреблението на кислород от миокарда.

    Лекарството е сравнимо по антиангинална активност с атенолол, но за разлика от β-блокерите, не предизвиква бронхоспазъм, AV блок и еректилна дисфункция. Ивабрадин е противопоказан при брадикардия (сърдечна честота под 50 удара/мин), AV блок II-III степен, синдром на болния синус.

    Страничните ефекти се дължат главно на ефекта на лекарството върху свързаните с f-канала h-канали на ретината, което е причина за зрителни симптоми различни степенитежест при 10-15% от пациентите (фотопсия, повишена яркост в зрителното поле, замъглено зрение). Тези симптоми обикновено се появяват през първите 2 месеца от лечението, умерени са, обратими и не изискват специално лечение.