етиология на хипотиреоидизма при младите // Арх. дис. дете. -2000. - том. 83. - С. 207-210.

41. Kadenbach B., Muller-Hocker J. Мутации на митохондриална ДНК и човешка смърт // Naturwissenschaften. - 1990. - бр. 5. - С. 221-225.

42. Murray CJL, Lopez A.D. Алтернативни прогнози за смъртността и уврежданията по причина 1990-2002 г.: Проучване на глобалното бреме на болестта // Lancet. - 1997. - кн. 349. - С. 1498-1504.

43. Нийл Дж.Д., Бонос Д.Дж. Връзка на молекулярната биология с интегративната физиология // News in Physiol. Sci. - 2003. - кн. 8. - С. 233-235.

44. Reaven G.M. Роля на резистентността при човешкото заболяване // Диабет. -1988 г. - том. 37. - С. 1595-1607.

45. Resnick H.E., Jones K., Ruotolo G. et al. Инсулинова резистентност, метаболитен синдром и риск от сърдечно-съдови заболявания при недиабетни американски индианци // The Strong Heart Study. Грижи за диабет. - 2003. - кн. 26. - С. 861-867.

46. ​​​​Sauvaget C., Jagger C., Arthur A.J. Очаквана продължителност на живота без активни и когнитивни увреждания: резултати от 75-здравните бузи на Melton Mowbray // Стареене на възрастта. - 2001, ноем. -Vol. 30(6). - С. 509-515.

47. Тутар Е., Кападия С., Зиада К. М. и др. Сърдечните заболявания започват в ранна възраст // Am. Сърце ст.н.с. среща. - 1999, ноем. 9. - Абстр. # 2760. - P. 1234-1241.

48. Вариации и тенденции в заболеваемостта от детски диабет в Европа. EURODIAB ACE Study Group // Lancet. - 2000. -Кн. 355 (9207). - С. 873-876.

49. Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R. Използване и злоупотреба с HOME моделиране // Диабетна грижа. - 2004. - кн. 27. - Не. 6. - Р. 14871495.

Получено на 10.03.2014 г

Василиев Александър Петрович, д-р. пчелен мед. Науки, главен изследовател на отдела по артериална хипертония и коронарна недостатъчност на научния отдел по клинична кардиология на клона на Тюменския кардиологичен център на Федералната държавна бюджетна институция „Изследователски институт по кардиология“ на Сибирския клон на Руската академия на медицинските науки.

Адрес: 625026, Тюмен, ул. Мелникаите, 111. E-mail: [имейл защитен]Стрелцова Нина Николаевна, изследовател, отделение по артериална хипертония и коронарна недостатъчност, научен отдел по клинична кардиология, клон на Федералната държавна бюджетна институция „Научноизследователски институт по кардиология“ на Сибирския клон на Руската академия на медицинските науки „Тюменски кардиологичен център“. Адрес: 625026, Тюмен, ул. Мелникаите, 111. E-mail: [имейл защитен]

УДК 616-08-035+616-08-031.81

ЗА ВЪЗМОЖНОСТИТЕ ЗА ИЗПОЛЗВАНЕ НА ДИРЕКТНИЯ РЕНИНОВ ИНХИБИТОР АЛИСКЕРЕН ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА СОЦИАЛНО ЗНАЧИМИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

А.Ф. Колпакова

FSBI "Дизайн и технологичен институт по компютърни науки" SB RAS, Новосибирск

Електронна поща: [имейл защитен]

ПЕРСПЕКТИВИ ЗА ИЗПОЛЗВАНЕ НА ДИРЕКТЕН РЕНИНОВ ИНХИБИТОР АЛИСКЕРЕН ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА СОЦИАЛНО ЗНАЧИМИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

Дизайнерски технологичен институт по цифрова техника SB RAS, Новосибирск

Прегледът анализира резултатите от рандомизирани проучвания за ефикасност и безопасност директен инхибиторренин алискирен при лечение на пациенти с артериална хипертония в комбинация със затлъстяване, захарен диабет, менопауза и бъбречно увреждане; хронично бъбречно заболяване, метаболитен синдром. Установено е, че алискирен има не само хипотензивен, но и кардио- и ренопротективен ефект, което може да разшири показанията за употребата му.

Ключови думи: директен ренинов инхибитор, ефективност и безопасност на лечението, органопротективен ефект.

Този преглед анализира резултатите от рандомизирани проучвания за ефикасността и безопасността на директния инхибитор на ренин алискирен при лечението на пациенти с артериална хипертония, свързана със затлъстяване, диабет, менопауза, бъбречна недостатъчност, хронично бъбречно заболяване и метаболитен синдром. Авторите заключават, че наред с хипотензивното действие, алискиренът има кардиопротективни и ренопротективни ефекти, които могат да разширят показанията за употребата на това лекарство. Ключови думи: директен ренинов инхибитор, ефикасност и безопасност на лечението, органопротективен ефект.

Въведение

Според Световната здравна организация социално значимите незаразни заболявания представляват 63% от всички смъртни случаи или приблизително 36 милиона смъртни случая годишно, причинявайки огромни щети на социално-икономическото развитие на повечето страни в света. Икономически развити странив света водещо място в структурата на заболеваемостта и смъртността на населението заемат сърдечно-съдови заболявания(ССЗ), включително артериална хипертония (АХ). Около 40% от възрастното население на Руската федерация има повишено ниво кръвно налягане(АД). Известно е, че хипертонията е най-важният рисков фактор за инфаркт на миокарда и мозъчен инсулт, които определят основно високата смъртност у нас. Въпреки напредъка в ефективността на лечението на ССЗ, броят на хората с неконтролирана или резистентна хипертония нараства. Съществува и проблемът с ниското придържане на пациентите към лечението.

Изследванията през последните десетилетия доказаха ролята на симпатико-надбъбречната и ренин-ангиотензин-алдостероновата система (RAAS) при формирането и прогресирането на хипертония, сърдечна недостатъчност, хронично бъбречно заболяване и системна атеросклероза. В допълнение, RAAS участва в процесите на тъканен растеж и развитие, модулиране на възпаление и апоптоза, както и потенциране на синтеза и секрецията на редица неврохуморални вещества. Ключовият компонент на RAAS е ензимът ренин, който предизвиква трансформацията на ангиотензиноген в ангиотензин I (AT1). Впоследствие AT1 се превръща с помощта на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE) в най-активния ангиотензин II (AT11) при хората. По този начин тонусът на RAAS като цяло зависи от активността на ренина и следователно от тежестта на свързаните положителни и отрицателни ефекти на неговите компоненти върху целевите тъкани (миокард, съдова стена, бъбречна тъкан), реализирани чрез взаимодействие с рецептори за AT1 и AT11, както и рецептори за алдостерон. Ако следващите етапи на активиране на RAAS могат да се извършват с участието на различни ензими, тогава образуването на АТ1 от ангиотензиноген е невъзможно без участието на ренин. Въз основа на резултатите от клиничните проучвания може да се твърди, че активността на плазмения ренин е един от най-надеждните маркери за неблагоприятна прогноза за хода на ССЗ. Така L. Sechi et al. (2008), в проучване на 247 пациенти с хипертония, демонстрира, че повишаването на активността на плазмения ренин предразполага към активиране на ендотелиум-зависимата и плазмената хемостаза и съответно увеличава вероятността от тромбоза, включително на ниво микроциркулация, което естествено влошава тежестта на увреждането на целевите органи. Установена е пряка връзка между активността на плазмения ренин, серумната концентрация на фибриноген, плазмените нива на D-димер и инхибитора на плазминогенния активатор тип 1, както и признаци на хипертонично сърдечно и бъбречно увреждане. В допълнение, има много обстоятелства, при които активността на плазмения ренин може да бъде постоянно повишена при пациент:

AG, метаболитен синдром, захарен диабет тип 2, абдоминално затлъстяване, хронично заболяванебъбрек Увеличаването на активността на плазмения ренин също е предразположено от лекарства, които блокират следващите нива на RAAS, предимно инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE инхибитори), както и такива, които повишават екскрецията на натрий, по-специално тиазидни диуретици.

През последните години фармакологичният контрол на активността на RAAS се извършва в посока ограничаване на производството на AT11 чрез инхибиране на ACE, блокиране на AT11 и алдостероновите рецептори, както и ограничаване на секрецията на ренин, главно чрез използване на бета-блокери. Анализът на механизма на действие на съвременните антихипертензивни лекарства, препоръчвани като лекарства от първа линия, повлияващи RAAS, показа, че всички те, с изключение на β-блокерите, водят до повишаване на нивата на ренин, проренин и ACE. По този начин употребата на диуретици е придружена от повишаване на нивото на проренин, ренин, aPf, AT1, AT11 в плазмата и AT11 в тъканите. Употребата на АСЕ инхибитори е свързана с по-изразено повишаване на нивата на проренин, ренин, АСЕ и АТ1. Установено е, че употребата на AT1 рецепторни блокери (ARB) е придружена от стимулиране на всички медиатори на RAAS: значително увеличениепроренин, ренин, aPf, AT1, AT11 в плазмата и AT11 в тъканите.

Многобройни проучвания показват, че адекватното намаляване на активността на RAAS от ACE инхибитори, ARBs или алдостерон е по-скоро постулирано, отколкото действително постигнато, тъй като се развива феномен на „бягство“. За да се преодолее това явление, се използват комбинации от ACEI + ARB + ​​​​β-блокер, ACEI + спиронолактон. По този начин ренинът е бил и остава най-привлекателната цел за фармаколозите, тъй като е ключов компонент на RAAS.

Цел на изследването: да се анализират литературни данни за ефективността и безопасността на монотерапията и комбинирана терапиядиректен ренинов инхибитор (PIR) като социално значими заболявания, като сърдечно-съдови заболявания, хронично бъбречно заболяване, метаболитен синдром, захарен диабет.

Ефикасност и безопасност на монотерапията с алискирен

Появата на PIR може да се разглежда като начин за постигане на по-пълен контрол върху активността на RAAS и преодоляване на феномена „бягство“. Директен инхибитор на ренина, алискирен (Novartis, Швейцария), действа чрез свързване към активното място на рениновата молекула, предотвратявайки свързването на ренин с ангиотензоген и по този начин блокира образуването на AT1, прекурсора на АТФ. Алискирен е преминал клинични изпитвания, регистриран е в много страни по света, включително Русия, и се препоръчва за лечение на артериална хипертония под формата на монотерапия или в комбинация с други антихипертензивни лекарства.

В резултат на анализ на контролирани клинични изпитвания (RCT) е доказана ефективността и безопасността на алискирен като антихипертензивно лекарство.

парата за монотерапия. По този начин, в 8-седмично плацебо-контролирано проучване, ефективността и безопасността на А е оценена при 672 пациенти с хипертония в стадий I-II и е разкрито дозозависимо понижение на SBP и DBP. Антихипертензивният ефект на PIR продължава две седмици след спирането му. Алискирен се понася добре, честота нежелани събитияне се различава от плацебо. Обобщен анализ на клинични проучвания, които включват 8481 пациенти, които са получавали PIR монотерапия или плацебо, показва, че еднократна доза PIR в доза от 150 или 300 mg на ден причинява понижение на SBP с 12,5 и 15,2 mmHg. Изкуство. съответно в сравнение с намаление от 5,9 mm Hg. Изкуство. при пациенти, получаващи плацебо (стр<0,0001). ДАД снижалось на 10,1 (на дозе 150 мг) и 11,8 мм рт. ст. (на дозе 300 мг) соответственно (в группе плацебо - на 6,2 мм рт. ст., р<0,0001). Различий в антигипер-тензивном эффекте пИр у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

Проучване на антихипертензивния ефект на PIR в сравнение с ACE инхибитори при пациенти с лека и умерена хипертония установява следното: PIR значително намалява САН и ДАН повече от рамиприл. След 12 седмици лечение, SBP и DBP се връщат към изходните нива по-бързо след спиране на рамиприл, отколкото след спиране на алискирен. Сравнението на антихипертензивната ефективност на алискирен, ирбесартан и рамиприл след пропусната доза показва, че в този случай постигнатото понижение на кръвното налягане е значително по-голямо в групата на PIR, отколкото в групата на рамиприл.

При сравняване на терапевтичния потенциал на PIR с този на други антихипертензивни лекарства се оказа, че PIR в дози от 75, 150 и 300 mg/ден е толкова ефективен, колкото хидрохлоротиазид (HCTZ) в дози от 6,25, 12,5 и 25 mg/ден .ден В същото време при пациенти с лека и умерена хипертония честотата на постигане на целевото ниво на кръвното налягане при използване на PIR в доза от 75 mg / ден е 51,9%, а когато дневната доза е увеличена до 300 mg - 63,9% . Според L.A Sica и др. (2006), за постигане на адекватен контрол на кръвното налягане при почти 45% от пациентите с лека и умерена хипертония, които са получавали алискирен в дневна доза от 150-300 mg, е необходимо допълнително предписване на диуретик. Установено е, че тежестта на антихипертензивния ефект на алискирен в дозовия диапазон от 75-300 mg/ден е еквивалентен на 100 mg/ден лосартан.

Според изследване на A.H. Градман и др. (2005), алискирен в доза от 150 mg/ден има сходна ефикасност и сравнима безопасност с ирбесартан в същата доза. В 8-седмично RCT, включващо 1123 пациенти с лека до умерена хипертония, е доказано, че монотерапията с PIR в градирани дози от 75, 150 и 300 mg/ден е толкова ефективна, колкото монотерапията с валсартан в дози от 80, 160 и 320 mg/ден. ден M. Weir и др. (2006), в мета-анализ на осем РКИ, в които са участвали 8570 пациенти, установяват, че при лека и умерена хипертония монотерапията с алискирен (75-600 mg/ден) води до дозозависимо понижение на кръвното налягане, независимо от възрастта и пола на пациентите. Като цяло трябва да се заключи, че

PIR ефективно намалява офисното и 24-часовото кръвно налягане, както и еквивалентни дози на други антихипертензивни лекарства; може да е малко по-ефективен от рутинно използваните дози ACEI и ARB. Последното обстоятелство очевидно е свързано с дългото време, през което концентрацията на PIR намалява с 50%, поради което се постига адекватен контрол на артериалното налягане в ранните сутрешни часове. Този факт вероятно ще има важно клинично значение за превенцията на нежелани сърдечно-съдови и мозъчно-съдови събития.

Високата безопасност на алискирен е установена както при здрави доброволци по време на изпитванията фаза 1, така и при пациенти с хипертония. Честотата на нежеланите реакции, довели до отказ на пациентите да продължат проучването, е сравнима с тази в плацебо групата. Най-често съобщаваните нежелани реакции са умора, главоболие, хипотония, световъртеж и диария. Трябва да се отбележи, че честотата на страничните ефекти зависи от дозата на лекарството. Важно е, че PIR не засяга метаболизма на ендогенния брадикинин и субстанция Р и следователно не води до проява на кашлица и ангиоедем толкова често, колкото АСЕ инхибиторите. Като цяло, поносимостта на PIR е сравнима с тази на ангиотензин рецепторните антагонисти и плацебо. Алискирен не само се понася добре от пациенти с увредена чернодробна функция, но също така има фармакокинетичен профил, който не зависи от тежестта на чернодробната недостатъчност. Последното обстоятелство ни позволява да разглеждаме PIR като лекарство на избор при пациенти с хипертония със съпътстваща лека до умерена чернодробна клетъчна недостатъчност. Освен това има данни за безопасността на алискирен при пациенти с бъбречна недостатъчност (със скорост на гломерулна филтрация над 35 ml/min/1,73 m2), захарен диабет, затлъстяване, метаболитен синдром и сърдечна недостатъчност, както и в напреднала възраст групи. Съществува обаче потенциална опасност от влошаване на бъбречната функция при използване на PIR като монотерапия или при комбинирането му с ARB при пациенти с клинично значима стеноза бъбречни артерии, по време на парентерална анестезия, както и при лица, получаващи високи дози инхибитори на циклооксигеназа-2 за дълго време.

Комбинирана терапия, включваща алискирен. В повечето случаи пациентите с хипертония се нуждаят от комбинирана терапия с два или три антихипертензивни лекарства за постигане на целево кръвно налягане. Клиничните проучвания са доказали, че антихипертензивната ефективност на PIR се увеличава, когато се комбинира с други антихипертензивни лекарства. По този начин е установено, че комбинираната употреба на алискирен и валсартан има синергичен ефект върху степента на понижаване на кръвното налягане и надвишава ефективността на всеки от тези компоненти под формата на монотерапия. Ефектът на алискирен, валсартан и комбинация от тези лекарства върху кръвното налягане е изследван в мащабно проучване в 312 клинични центъра (САЩ, Испания).

nia, Германия) с участието на 1797 пациенти с хипертония. До края на 8-та седмица от лечението беше отбелязано, че под въздействието на комбинация от алискирен и валсартан кръвното налягане се понижи значително в по-голяма степен, отколкото при използване само на алискирен или валсартан. През 2009 г. бяха публикувани резултатите от многоцентрово контролирано клинично проучване, в което е сравнена ефективността на PIR и HCTZ (начална антихипертензивна терапия) при 1124 пациенти с хипертония; ако е необходимо, към тези лекарства се добавя амлодипин. В края на периода на монотерапия (12-та седмица) стана ясно, че PIR води до по-изразено понижение на кръвното налягане от HCTZ (-17,4/-12,2 спрямо 4,7/-10,3 mm Hg, p<0,001). У пациентов с мягкой и умеренной АГ с ожирением и без ПИР+ГХТ обеспечивают достоверное снижение ДАД и САД. . Доказана и эффективность комбинированной терапии, включающей алискирен у пациентов с плохо контролируемой (резистентной) АГ .

W.B. Уайт и др. (2010) анализира безопасността и поносимостта на PIR в комбинация с АРБ и тиазидни диуретици при лечението на хипертония според 13 RCT, от които 9 краткосрочни (8 седмици) и 4 дългосрочни (2652 седмици) за периода до 31 август 2009 г. В тези Проучването включва 12 942 пациенти с хипертония в стадий 1 и 2. В резултат на краткосрочни проучвания беше установено, че комбинацията от PIR с ARB (валсартан или лосартан) или тиазиден диуретик се понася от пациентите подобно на монотерапията с тези лекарства. Тези данни са потвърдени в дългосрочни проучвания. Освен това, при краткосрочни проучвания при пациенти, лекувани с комбинацията алискирен-+валсартан или алискирен+лосартан, нежелани реакции са установени при 32,2-39,6%, а при монотерапия - при 30,0-39,6% от пациентите. В дългосрочни проучвания нежеланите реакции са отбелязани при 55,5% от пациентите, получаващи комбинацията алискирен + лозартан, при 45% - алискирен + диуретик, и не се различават значително от тези с монотерапия с лосартан (53,%) и диуретик ( 48,9 %). С други думи, безопасността и поносимостта на комбинираната терапия с алискирен с АРБ валсартан или лосартан са подобни на монотерапията с тези лекарства.

Y. Liu и др. (2014) в резултат на анализ на 19 РКИ, включително 13 614 пациенти с хипертония, които са получавали комбинирана терапия с алискирен + амлодипин и алискирен + хидроклоптиазид, стигат до заключението, че комбинираната терапия води до значителна (p<0,00001) по-голямо намаление BP в сравнение с монотерапия. Въпреки това, не са установени значими разлики между комбинираната терапия и монотерапията по отношение на страничните ефекти, с изключение на периферен оток и хиперкалиемия при лечение само с амлодипин. Подобен хипотензивен ефект на комбинираната терапия е получен при пациенти със и без затлъстяване. Освен това беше установено, че лечението с комбинацията алискирен + амлодипин е значително по-ефективно от алискирен + хидроклоптиазид; броят на страничните ефекти и отказите от лечение поради нежелани реакции не се различават значително.

Органопротективен ефект на алискирен. в експ.

Експерименти върху животни са доказали способността на алискирен да индуцира вазодилатация на бъбречните артерии и да увеличи минутната диуреза, да доведе до обръщане на албуминурията, да намали образуването на супероксидни радикали, да има противовъзпалителен и антиатеросклеротичен ефект, а също така да помогне за намаляване на левокамерна хипертрофия. В същото време рено- и кардиопротективните качества на алискирен са сравними с тези на валсартан.

Кардиопротективните и нефропротективните ефекти на PIR са потвърдени при лечението на пациенти с хипертония и хронично бъбречно заболяване в много клинични проучвания. S.C. Танг. и др. (2012) установяват, че при пациенти с недиабетна нефропатия добавянето на PIR към лосартан значително намалява протеинурията. Авторите свързват нефропротективния ефект на PIR с намаляването на циркулиращите нива на интерлевкин-6 и трансформиращия растежен фактор бета (TGF-β), които са идентифицирали.

Проучването AVOID - Aliskiren за оценка на протеинурията при диабет (част от програмата ASPIRE HIGHER), в което участваха и руснаци клинични центрове, е предназначен да оцени потенциала на алискирен за защита на крайните органи в различни ситуации, характеризиращи се с много висок рискпотенциално фатални усложнения. При 599 пациенти с диабетна нефропатия и хипертония е проучен ефектът от комбинация от максимални дози лосартан и алискирен върху отделянето на албумин в урината, оценено чрез съотношението албумин/креатинин в урината. Добавянето на алискирен (300 mg/ден) към лосартан (100 mg/ден) е придружено от значително намаляване на съотношението албумин/креатинин в урината с 20%, включително при 24,7% от пациентите намаление на това съотношение с 50% или Повече ▼. В същото време, когато лозартан е комбиниран с плацебо, намаление на съотношението албумин/креатинин в урината с 50% или повече е постигнато само при 12,5%. Ренопротективният ефект на алискирен не зависи от кръвното налягане. В проучване на M. Ohsawa и сътр. (2013) показаха, че добавянето на алискирен към терапията с ARB при пациенти с хронично бъбречно заболяване с хипертония води до по-значимо намаляване на кръвното налягане и подобряване на сърдечната и бъбречната функция в сравнение с добавянето на беназеприл.

Според резултатите от проучването ALOFT (Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment), добавянето на Aliskiren към стандартния режим на лечение на хронична сърдечна недостатъчност (CHF) с признаци на неблагоприятна прогноза (постоянно повишаване на плазмения натриуретичен пептид) и хипертония направи възможно е да се постигне подобрение на клиничното състояние, намаляване на съотношението на величината на митралната регургитация към площта на митралния отвор и трансмитралния кръвен поток. Благодарение на алискирен, концентрацията на маркери на неадаптивна неврохуморална активация намалява (плазмени нива на мозъчен натриуретичен пептид (BNP) и неговия прекурсор, концентрация на алдостерон в урината, активност на плазмен ренин). Освен това нивото на BNP по време на терапия с добавяне на 150 mg алискирен намалява 5 пъти повече, отколкото при стандартна терапия.

В рандомизираното проучване ALLAY (The

Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy) включва 465 пациенти с хипертония, които са получавали Aliskiren в доза от 300 mg, лосартан - 100 mg на ден или комбинация от тях. По време на приема на PIR активността на ренина и плазмената концентрация на алдостерон намаляват, но тези показатели се повишават по време на лечението с лозартан. Alis-kiren също причинява намаляване на индекса на масата на миокарда на лявата камера, което отразява регресията на хипертрофията при пациенти с хипертония и наднормено телесно тегло. Комбинацията от алискирен и лосартан води до допълнително намаляване на левокамерната хипертрофия на сърцето.

Клиничните проучвания на I.M. Fushtay и др. (2013) показват, че антихипертензивната терапия с PIR при пациенти с хипертонична нефропатия и метаболитен синдром в продължение на 3 месеца. значително намалява нивата на холестерола, триглицеридите, показателите за инсулинова резистентност и подобрява бъбречната функция (намалена микроалбуминурия и повишена гломерулна филтрация) и функционалното състояние на съдовия ендотел.

Резултатите от завършените проучвания на програмата ASPIRE HIGHER (AVOID, ALOFT, ALLAY, AGELESS) и редица други краткосрочни RCT показаха високата клинична ефикасност и органопротективен ефект на алис-кирен както при монотерапия, така и при комбинирана терапия. Противоречиви резултати обаче бяха получени в проучванията ASPIRE и AVANTGARDE. Проучването ASPIRE показа, че добавянето на алискирен към оптималния режим на лечение за пациенти с миокарден инфаркт не предотвратява развитието на левокамерно ремоделиране, но води до по-тежки нежелани реакции под формата на бъбречна дисфункция, хипотония и хиперкалиемия.

Известна надежда беше свързана с двойна блокада на RAAS с помощта на комбинация от алискирен и стандартна терапия (ACE инхибитори или ARB) при пациенти със захарен диабет тип 2 с висок риск от сърдечно-съдови и бъбречни усложнения. Проучването ALTITUDE - Aliskiren Trial I Type 2 Diabetes Using Cardio-renal Diseases Endpoints (част от програмата ASPIRE HIGHER) включва 8561 пациенти. Основната цел на това проучване беше да се оцени ефективността на добавянето на алис-кирен към стандартната терапия върху ефекта върху комбинираната крайна точка (сърдечносъдова смърт и усложнения: успешна реанимация, нефатален инфаркт на миокарда, нефатален инсулт, непланирана хоспитализация поради CHF; развитие на краен стадий на хронична бъбречна недостатъчност, удвояване на серумния креатинин, смърт поради причини, свързани с увреждане на бъбреците). Това проучване е прекратено преждевременно поради липса на ефикасност от добавянето на алискирен към стандартната терапия и нежелани реакции като нефатален инсулт, бъбречно увреждане, хиперкалиемия и хипотония. Въз основа на констатациите комбинираната терапия с алискирен и ACEI или ARB не се препоръчва при пациенти с хипертония и диабет или бъбречна недостатъчност. След това Комитетът по лекарствените продукти към Европейската агенция по лекарствата и Администрацията по храните и лекарствата на САЩ съобщиха, че антихипертензивните лекарства

Докладът на G. Mihai et al не противоречи на резултатите от ALTITUDE. (2013), които установяват в RCT ускорена прогресия на аортна атеросклероза в сравнение с плацебо при приемане на алискирен в доза от 300 mg на ден в продължение на 36 седмици при анализиране на резултатите от триизмерно магнитно резонансно изображение при пациенти със сърдечно-съдови заболявания. Поради този факт проучването е прекратено предсрочно.

Поредното разочарование дойде с обявяването на резултатите от изследването ASTRONAUT. Предполага се, че добавянето на алискирен към конвенционалната терапия за сърдечна недостатъчност с АСЕ инхибитори, алдостеронови антагонисти и ангиотензин рецепторни блокери би имало допълнителен ефект върху смъртността и риска от повторна хоспитализация. Въпреки това, получените резултати демонстрират значителна липса на разлика между контролната група и групата пациенти, лекувани с комбинация от лекарства с добавка на алискирен в първичните крайни точки - броят на повторните хоспитализации и смъртните случаи от ССЗ. В същото време рискът от странични ефекти под формата на хиперкалиемия, хипотония и бъбречна недостатъчност се увеличава в сравнение с плацебо.

Следователно в литературата има противоречиви данни относно резултатите от лечението с алискирен в комбинация с ACEI или ARB. Това несъответствие може да се дължи на факта, че проучването ALTITUDE е лекувано с висока доза (330 mg/ден) алискирен в комбинация с висока доза ACEI или ARB. Последните проучвания на W.P. Wu и др. (2012) установяват, че добавянето на 150 mg алискирен към терапия с ACEI или ARB при 103 китайски пациенти с хронично бъбречно заболяване в продължение на 6 месеца. допринесе за контрол на кръвното налягане и намаляване на протеинурията както в групата със, така и без съпътстващ диабет тип 2. В същото време няма значителни промени в скоростта на гломерулната филтрация и концентрацията на калий; в допълнение, алискирен не само намалява активността на ренин в плазмата, но също така влияе върху експресията на проренинови рецептори, които играят важна роля в метаболизма на калий .

В Канада 903 346 пациенти на възраст 66 и повече години, които са били хоспитализирани с различни медицински състояния (хиперкалиемия, остра бъбречна исхемия, мозъчен инсулт), са били лекувани с алискирен в комбинация с ACEI или ARB в продължение на 28 месеца. Многовариантният анализ установи, че терапията с алискирен не е свързана със значително повишаване на риска от хоспитализация за хиперкалиемия, инсулт или остра бъбречна недостатъчност. Лечение на PIR в комбинация с ACE инхибитори или ARB при пациенти с хронично бъбречно заболяване, диабет, CHF за 28 месеца. също не е придружено от повишени странични ефекти. Изследователят R.M. стигна до подобни заключения. Touyz (2013) от Канада.

Заключение

Така, въз основа на анализа на горното

Резултатите от изследването могат да заключат, че директният ренинов инхибитор алискирен има висок антихипертензивен потенциал, благоприятен терапевтичен профил, висока безопасност, добра поносимост и има изразен органопротективен ефект. Многоцентрови рандомизирани проучвания са доказали ефективността и безопасността на комбинираната терапия с алискирен + амлодипин, алискирен + амлодипин + хидрохлоротиазид при хипертония от различен произход. Следователно, алискирен е показан за повечето пациенти, страдащи от хипертония, като допълнителен клас антихипертензивни лекарства за комбинирана терапия и това е отразено в руските препоръки за диагностика и лечение на артериална хипертония (2010 г.). Тази група може да включва и пациенти с установено прекомерно активиране на RAAS, с хипертония от различен произход, метаболитен синдром, затлъстяване, хронична бъбречна недостатъчност, хронично бъбречно заболяване, както и хипертония при жени в менопауза и след менопауза.

Все пак остават редица неразрешени проблеми, по-специално комбинираната терапия с алискирен и АСЕ инхибитори или АРБ, които изискват допълнителни изследвания.

Литература

1. Васюк Ю.А., Садулаева И.А., Юшчук Е.Н. и др.. Рениновите инхибитори - нова посока в лечението на артериалната хипертония // Тер. архив. - 2010. - № 9. - С. 53-59.

2. Доклад на СЗО за глобалната ситуация по НИЗ. Анализ на глобалното бреме на незаразните болести, техните рискови фактори и детерминанти. - Женева: СЗО, 2011. - 176 с.

3. Диагностика и лечение на артериална хипертония. Руски препоръки (четвърта ревизия) // Системна хипертония. - 2010. - № 3. - С. 5-26.

4. Мухин Н.А., Фомин В.В. Ренинът е цел на директна фармакологична блокада при артериална хипертония // Ter. архив. - 2009. - № 8. - С. 5-9.

5. Фуштей И.М., С.Л. Подсевахина, А.И. Palamarchuk et al.. Влиянието на антихипертензивната терапия върху функционалното състояние на бъбреците, показатели за метаболитен статус и възпалителна активност при пациенти с хипертонична нефропатия // Бюлетин за спешна и рехабилитационна медицина. - 2013. - Т. 14, № 1. - С. 63-67.

6. Чазова И.Е., Фомин В.В., Пальцева Е.М. Директен инхибитор на ренин алискирен - нови възможности за защита на бъбреците при артериална хипертония // Клинична нефрология. -2009 г. - No 1 - С. 44-49.

7. Andersen K., Weinberger M.H., Egan B. et al. Сравнителна ефикасност и безопасност на алискирен, орален директен инхибитор на ренин и рамиприл при хипертония: 6-месечно, рандомизирано, двойно-сляпо проучване // Хипертония. - 2008. - кн. 26. - С. 589-599.

8. Azizi M., Webb R., Nussberger J. et al. Инхибиране на ренин с алискирен: къде сме сега и накъде отиваме? // J. Hypertens. - 2006. - кн. 24. - С. 243-256.

9. Brown M., McInnes G., Papst C. et al. Алискирен и комбинацията от блокер на калциевите канали амлодипин като начална терапевтична стратегия за контрол на хипертонията (ACCELERATE): рандомизирано проучване с паралелни групи // Lancet. - 2011. - кн. 377. - С. 312-320.

10. Choi D.E., Jeong J.Y., Lim B.J. и др. Алискирен облекчава бъбречното възпаление и фиброзата, предизвикана от едностранния уретер

обструкция при мишки // J. Urol. - 2011. - кн. 186. - С. 694-701.

11. 2013 ESH/ESC Насоки за лечение на артериална хипертония. Работната група за управление на артериалната хипертония на Европейското дружество по хипертония (ESH) и на Европейското дружество по кардиология (ESC) // J. Hypertens.

2013. - кн. 31. - С. 1281-1357.

12. Danser A.H.J., Deinum J. Renin, проренин и предполагаемият проренинов рецептор // Хипертония. - 2005. - кн. 46. ​​​​- P. 10691076.

13. Догърти К.К. Алискирен // Am. J. Health Syst. Pharm. - 2008. -Кн. 65, бр. 14. - С. 1323-1332.

14 Fisher N.D., Jan Danser A.H., Nussberger J. et al. Бъбречни и хормонални реакции към директно инхибиране на ренин с алискирен при здрави хора // Circulation. - 2008. - кн. 117. - Не. 25. -P. 3199-3205.

15 Gheorghiade M., Bohm M., Greene S.J. и др. Ефект на алискирен върху смъртността след изписване и повторно приемане на сърдечна недостатъчност сред пациенти, хоспитализирани за сърдечна недостатъчност: рандомизирано проучване ASTRONAUT // JAMA. - 2013. - кн. 309. - С. 1125-1135.

16. Fukutomi M., Hoshide S., Mizuno H. et al. Различни ефекти на комбинацията алискирен/амлодипин и монотерапията с високи дози амлодипин върху ендотелната функция при пациенти в старческа възраст с хипертония // Am. J. Hypertens. - 2014. - кн. 27, бр. 1. - С. 1420.

17. Gilbert C.J., Gomes T., Mamdani M.M. и др. Няма увеличение на нежеланите събития по време на употребата на алискирен сред пациенти в Онтарио, получаващи инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим или блокери на ангиотензин-рецепторите // Can. J. Cardiol. - 2013. - кн. 29. - Не. 5. -П. 586-591.

18. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. и др. Алискирен, нов, перорално ефективен инхибитор на ренин, осигурява антихипертензивна ефикасност и плацебо-подобна поносимост, подобна на AT1-рецепторен блокер при пациенти с хипертония // Circulation. - 2005. -Кн. 111. - С. 1012-1018.

19. Джордан Дж., Енгели С., Бойе С.В. Директно инхибиране на ренин с алискирен при пациенти със затлъстяване с артериална хипертония // Хипертония. - 2007. - кн. 49, бр. 5. - С. 1047-1055.

20. Imanishi T., Tsujioka H., Ikejima H. ​​​​et al. Инхибиторът на ренин алискирен подобрява бионаличността на нарушен азотен оксид и предпазва от атеросклеротични промени // Хипертония. - 2008. -Кн. 52. - С. 563-557.

21. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. Сутрешното покачване на кръвното налягане като предиктор на тиха и клинична цереброваскуларна болест при хипертоници в напреднала възраст. Проспективно проучване // Тираж. - 2003. - кн. 107. - С. 1401-1406.

22. Kim S., Iwao H. Молекулярни и клетъчни механизми на ангиотензин II-медиирани сърдечно-съдови и бъбречни заболявания // Pharmacol. Rev. - 2000. - кн. 52, бр. 5. - Р. 11-34.

23. Liu Y., Yan R., Song A. Aliskiren/amlodipine vs. алискирен/хидрохлоротиазид при хипертония: индиректен мета-анализ на проучвания, сравняващи двете комбинации срещу. монотерапия // Am. J. Hypertens. - 2014. - кн. 27, бр. 2. - С. 268-278.

24. Менде C.W. Приложение на директно инхибиране на ренина при хронично бъбречно заболяване // Cardiovasc. Лекарства Ther. - 2010. - кн. 14. -P. 130-149.

25. Mihai G., Varghese J., Kampfrath T. et al. Ефект на алискирен върху прогресията на плака при установена атеросклероза с помощта на 3D MRI с висока разделителна способност (ALPINE): двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване [Електронен ресурс] // J. Am. Сърце ст.н.с. - 2013. - кн. 2, бр. 3.

Дой: 10.1161/JAHA.112.004879.

26. McMurray J., Pitt B., Latini R. et al. Ефекти на пероралния директен инхибитор на ренин алискирен при пациенти със симптоматична сърдечна недостатъчност // Circ. Сърдечна недостатъчност. - 2008. - кн. 1. - С. 17-24.

27. Огава М., Сузуки Дж., Такаяма К. и др. Нарушеното слединфарктно сърдечно ремоделиране при хронично бъбречно заболяване се дължи на прекомерно освобождаване на ренин // Lab. Инвестирам. - 2012. - кн. 92, бр. 12. - P. 17661776.

28. О Б.-Х., Мичъл Дж., Херън Дж.Р. и др. Алискирен, перорален ренин

инхибитор, осигурява зависима от дозата ефикасност и продължителен 24-часов контрол на кръвното налягане при пациенти с хипертония // Am. Coll. Кардиол. - 2007. - кн. 49. - С. 1157-1163.

29. Ошава М., Тамура К., Канаока Т. и др. Добавянето на алискирен към ангиотензин рецепторния блокер подобрява профила на амбулаторното кръвно налягане и кардиореналната функция по-добре от добавянето на беназеприл при хронично бъбречно заболяване // Int. Mol. Sci. - 2013.

Vol. 14. - С. 15361-15375.

30. Oparil S., Yarows S.A., Patel S. et al. Ефикасност и безопасност на комбинираната употреба на алискирен и валсартан при пациенти с хипертония: рандомизирано, двойно-сляпо проучване // Lancet. - 2007 г.

Vol. 370. - С. 221-229.

31. Parving H.-H., Brenner B.M., McMurray J.J.V. и др. Кардиоренални крайни точки в изпитване на алискирен за диабет тип 2 // N. Engl. J. Med. - 2012. - кн. 367. - С. 2204-2213.

32. Pool J.L., Schmieder R.E., Azizi M. et al. Алискирен, орално ефективен инхибитор на ренин, осигурява антихипертензивна ефикасност самостоятелно и в комбинация с валсартан // Am. J. Hypertens. - 2007 г.

Vol. 20. - С. 11-20.

33. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. et al. Алискирен, инхибитор на човешки ренин, подобрява сърдечните и бъбречните увреждания при двойно трансгенни плъхове // Хипертония. - 2005. - кн. 46. ​​​​- P. 569576.

34. Shah S., Coakley C., Hough A. et al. Тестване на плазмената ренинова активност за насочване на лекарствената терапия с тройна антиренинова система при пациент с трудна за лечение хипертония // Ann. Pharmacother. - 2013.

Vol. 47, бр. 11. - С. 1562-1568.

35. Schmieder R.E., Philipp T., Guerediaga J. et al. Дългосрочна антихипертензивна ефикасност и безопасност на оралния директен инхибитор на ренин алискирен. 12-месечно рандомизирано, двойно-сляпо сравнително проучване с хидрохлоротиазид // Circulation. -2009 г. - том. 119. - С. 417-425.

36. Sechi L.A., Novello M., Colussi G. et al. Връзка на плазмения ренин с протромботично състояние при хипертония: значение за органно увреждане // Am. J. Hypertens. - 2008. - кн. 21, бр. 12.

37. Sen S., Saberle S., Ozyigit T. et al. Aliskiren: преглед на данните за ефикасност и безопасност с акцент върху минали и скорошни клинични изпитвания // Ther. адв. Хронична дис. - 2013. - кн. 4, бр. 5. - С. 232-241.

38. Sica D., Gradman A., Lederballe O. et al. Алискирен, нов инхибитор на ренина, се понася добре и има устойчив ефект на понижаване на BP самостоятелно или в комбинация с HCTZ по време на дългосрочно (52-седмично) лечение на хипертония // Eur. Heart J. - 2006. - 27, доп. - С. 121.

39. Scirica B.M., Morrow D.A., Bode C. et al. Алискирен в изследователи на проучването за левокамерна хипертрофия (ALLAY). Ефект на директния инхибитор на ренин алискирен, ангиотензин рецепторния блокер лосартан или и двете върху масата на лявата камера при пациенти с хипертония и левокамерна хипертрофия // Кръвообращение. -2009 г. - том. 119. - С. 530-537.

40. Соломон С., Сунг Х., Шах А. и др. Ефект на директния инхибитор на ренин алискирен върху левокамерното ремоделиране след миокарден инфаркт със систолна дисфункция // Eur. сърце Дж.

2011. - кн. 32. - С. 1227-1234.

41. Staessen JA, Li Y., Thijs L. Намаляване на кръвното налягане и сърдечно-съдова превенция: актуализация, включваща опитите за вторична превенция от 2003-2004 г. // Hypertens. Рез. - 2005. -Кн. 28. - С. 385-407.

42. Stanton A. Терапевтичен потенциал на инхибирането на ренина при лечението на сърдечно-съдови заболявания // Am. J. Cardiovasc. лекарства. - 2003. - кн. 3. - С. 389-394.

43. Stephan D., Grima M., Welsch M. et al. Прекъсване на продължително лечение с рамиприл при пациенти с хипертония: ефекти върху ренинангиотензиновата система // Fundam. Clin. Pharmacol. - 1996 г.

Vol. 10, бр. 5. - С. 474-483.

44. Сузуки Х., Окада К., Абе М. и др. Алискирен намалява домашното кръвно налягане и албуминурията при пациенти с хипертонична нефросклероза // Clin. Exp. Нефрол. - 2013. - кн. 17, № 3. -

45. Спенс Дж.Д. Физиологично адаптиране на лечението при резистентна хипертония // Current Cardiology Reviews. - 2010. - кн. 6. -P. 119-123.

46. ​​Tang S.C., Lin M., Tam S. et al. Алискирен, комбиниран с лозартан при имуноглобулинова А нефропатия: отворено пилотно проучване // Nephrol. Набиране. Трансплантация. - 2012. - кн. 27, бр. 2. - С. 613618.

47. Туиз Р.М. Комбинирано антихипертензивно лечение с алискирен и блокери на системата ренин-ангиотензин - успокоение, но с бележка за внимание // Can. J. Cardiol. - 2013.

Vol. 29, бр. 5. - С. 521-523.

48. Turnbull F. Ефект на различни схеми за понижаване на кръвното налягане върху големи сърдечно-съдови събития: резултати от проспективно проектирани прегледи на рандомизирани проучвания // Lancet. - 2003. -Кн. 362. - P. 1527-1535.

49. Uresin Y., Taylor A., ​​​​Kilo C. et al. Ефикасност и безопасност на директния инхибитор на ренин алискирен и рамиприл самостоятелно или в комбинация при пациенти с диабет и хипертония // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2007. - кн. 8. - С. 190-198.

50. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. et al. Инхибирането на ренин с алискирен осигурява допълнителна антихипертензивна ефикасност, когато се използва в комбинация с хидрохлоротиазид // J. Hypertens. -2007. - том. 25. - С. 217-226.

51. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. et al. Фармакокинетика, безопасност и поносимост на пероралния ренинов инхибитор алискирен при пациенти с чернодробно увреждане // Clin. Pharmacol. - 2007. - кн. 47, бр. 2. - С. 192-200.

52. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. et al. Липса на фармакокинетични взаимодействия на алискирен, нов директен ренинов инхибитор за лечение на хипертония, с антихипертензивните средства амлодипин, валсартан, хидрохлоротиазид (HCTZ) и рамиприл при здрави доброволци // Int. J. Clin. Практ.

2006. - кн. 60. - С. 1343-1356.

53. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Ангиотензин II и ендотел: различни сигнали и ефекти // Хипертония. - 2005 г.

Vol. 45. - С. 163-169.

54. Weir M.R. Възможности за намаляване на сърдечно-съдовия риск с блокери на рецептори на ангиотензин II // Текущи доклади за хипертония. - 2002. - кн. 4. - С. 333-335.

55. Weir M., Bush C., Zhang J. et al. Антихипертензивна ефикасност и безопасност на пероралния ренинов инхибитор алискирен при пациенти с хипертония: сборен анализ // Eur. Heart J. - 2006. -Кн. 27, резюме доп. - С. 299.

56. Whaley-Connell A., Nistala R., Habibi J. et al. Сравнителен ефект на директно инхибиране на ренин и блокада на AT1R върху увреждане на гломерулната филтрационна бариера при трансгенен плъх Ren2 // Am. J. Physiol. Бъбречна физиология. - 2010. - кн. 298. - С. 655-661.

57. White W.B., Bresalier R., Kaplan A.P. и др. Безопасност и поносимост на директния инхибитор на ренин алискирен в комбинация с блокери на ангиотензин рецептори и тиазидни диуретици: сборен анализ на клиничния опит на 12 942 пациенти // J. Clin. Хипертоници. (Гринуич). - 2010. - кн. 12, бр. 10. - С. 765775.

58. Woo K.T., Choong H.L., Wong K.S. и др. Ретроспективно проучване на алискирен и лозартан при недиабетно хронично бъбречно заболяване // Световен вестник по нефрология. - 2013. - кн. 2, бр. 4. - С. 129135.

59. Wu M.T., Tung S.C., Hsu K.T. и др. Допълнителната терапия с Aliskiren ефективно намалява протеинурията при хронично бъбречно заболяване: отворено проспективно проучване [Електронен ресурс] // Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosteron System. - 2012. -doi:10.1177/ 1470320312467560; PMID: 23223162.

60. Yoshitomi Y., Kawanishi K., Yamaguchi A. et al. Ефективност на директния инхибитор на ренин, алискирен, при пациенти с резистентна хипертония // Int. Heart J. - 2013. - Кн. 54, бр. 2. - С. 88-92.

Получено на 12.03.2014 г

Колпакова Алла Федоровна, д-р. пчелен мед. наук, професор, водещ научен сътрудник на лабораторията по био-

компютърни науки FSBI "Дизайн и технологичен институт по компютърни науки" SB RAS. Адрес: 630090, Новосибирск, ул. акад. Ржанова, 6. E-mail: [имейл защитен]

УДК 616.24-008.331.1-085

АНТАГОНИСТИ НА ЕНДОТЕЛИНОВИТЕ РЕЦЕПТОРИ ПРИ ЛЕЧЕНИЕТО НА БЕЛОДРОБНА АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ (ПРЕГЛЕД НА ЛИТЕРАТУРА)

С.Н. Иванов1, Т.Г. Волкова1, Р.В. Волков2, Ю.А. Хрусталева1, В.Г. Ефименко1

1FGBU "Новосибирски изследователски институт по патология на кръвообращението на името на академик E.N. Meshalkin" на Министерството на здравеопазването на Русия 2State Novosibirsk Regional Clinical Hospital E-mail: [имейл защитен]

ЕНДОТЕЛИНОВ РЕЦЕПТОРЕН АНТАГОНИСТ ПРИ ЛЕЧЕНИЕ НА БЕЛОДРОБНА АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ (ПРЕГЛЕД НА ЛИТЕРАТУРА)

С.Н. Иванов1, Т.Г. Волкова1, Р.В. Волков2, Ю.А. Хрусталева1, В.Г. Ефименко1

федерална държавна институция "Новосибирски изследователски институт по патология на кръвообращението н.а. acac1. E.N. Meshalkin" на Министерството на здравеопазването на Руската федерация Новосибирска държавна регионална болница

Тази аналитична статия прави преглед на литературата за употребата на ендотелинови рецепторни антагонисти при лечението на белодробна артериална хипертония (БАХ). Разгледани са основните лекарства, широко използвани в практиката: бозентан (траклеер) и амбрисентан. В момента и двете лекарства от тази група са регистрирани в Русия. Статията представя основните клинични проучвания за употребата на антагонисти на ендотелиновия рецептор.

Ключови думи: белодробна артериална хипертония, бозентан (tracleer), амбрисентан.

Тази аналитична статия предоставя преглед на литературата за използване на антагонистите на ендотелиновия рецептор при лечението на белодробна артериална хипертония. Авторите обсъждат употребата на две основни лекарства, широко използвани в клиничната практика: бозентан (Tracleer) и амбрисентан. И двете лекарства са регистрирани в Руската федерация. Статията представя резултатите от основните клинични изпитвания на антагонисти на ендотелиновия рецептор. Ключови думи: белодробна артериална хипертония, бозентан (Tracleer), амбрисентан.

Белодробната артериална хипертония (БАХ) е заболяване, характеризиращо се със съдова обструкция и различна степен на вазоконстрикция, което води до повишено белодробно съдово съпротивление и дяснокамерна сърдечна недостатъчност (ДСН). Без лечение, ПАХ в крайна сметка води до развитие на PPH и смърт. Средната преживяемост на нелекуваните пациенти е 2,8 години. Епидемиологичните данни варират, но разпространението на заболяването в Европа се оценява на 15 случая на милион души.

Патофизиологичните механизми, лежащи в основата на развитието на ПАХ, включват белодробна съдова дисфункция, която води до дисбаланс на вазоактивни вещества и фактори на пролиферация, което води до развитие на съдово ремоделиране и белодробна вазоконстрикция. Ендотелинът (ЕТ) се счита за важен медиатор в развитието на ПАХ. Установено е, че при БАХ се повишава нивото на ЕТ-1, което допринася за прогресирането на заболяването. Установена е значителна корелация

между серумните нива на ендотелин 1 и тежестта на заболяването, измерено чрез белодробно съдово съпротивление (PVR), средно налягане в белодробната артерия (mPAP) и налягане в дясното предсърдие. Подробни, основани на доказателства препоръки за лечение на БАХ са публикувани преди това.

Има два фармакологични подхода за лечение на заболяването: използване на лекарства от групата на поддържащата или симптоматична терапия (насочени към намаляване на степента на вазоконстрикция, задух и тромбоемболични усложнения) и използване на лекарства, които повлияват патофизиологичните механизми на развитие на заболяването. ЕТ-1 рецепторните антагонисти са лекарства, които могат да ограничат както вазоконстриктивните, така и пролиферативните ефекти на ендотелина и по този начин да подобрят клиничния ход на заболяването.

Tracleer (bosentan) е първият и в момента

Директен ренинов инхибитор (алискирен)

Секрецията на ренин от бъбреците се стимулира от намаляване на обема на циркулиращата кръв и бъбречната перфузия. Ренинът от своя страна превръща ангиотензиногена в ангиотензин I, предшественика на ангиотензин II, и последният предизвиква каскада от реакции, водещи до повишаване на кръвното налягане. По този начин, потискането на секрецията на ренин може да намали производството на ангиотензин II. При приемане на тиазидни диуретици, АСЕ инхибитори и АРБ се повишава активността на плазмения ренин. Следователно, инхибирането на активността на ренина може да бъде потенциално ефективна стратегия за потискане на цялата система ренин-ангиотензин. Алискирен е първият от нов клас лекарства - директен ренинов инхибитор, за който е доказано антихипертензивно действие. Подобрената бионаличност на пероралния алискирен в сравнение с предлаганите по-рано лекарства от този тип и дългият полуживот позволяват това лекарство да се приема веднъж дневно.

Алискирен ефективно намалява кръвното налягане както при монотерапия, така и в комбинация с тиазидни диуретици (хидрохлоротиазид), АСЕ инхибитори (рамиприл, лизиноприл). ARB (валсартан) или CCB (амлодипин). Когато алискирен се приема с тези антихипертензивни средства, активността на плазмения ренин не се повишава, а остава на или дори под базалните нива. Аликсирен има подобна на плацебо безопасност и поносимост и не взаимодейства с широк спектър от лекарства, с изключение на фуроземид. Понастоящем има ограничени данни за дългосрочната ефективност и поносимостта на алискирен при пациенти с диабет и хипертония. В резултат на това точната роля на това лекарство при лечението на хипертония при пациенти с диабет не е напълно установена.

ALISKIREN (Rasilez drug) – таблетки 150 mg и 300 mg, начална доза 150 mg/1 път на ден, ако контролът на кръвното налягане е недостатъчен, след 2 седмици дозата може да се увеличи до 300 mg/1 път на ден

Механизъм на действие. Антихипертензивен агент, селективен ренинов инхибитор с непептидна структура. Когато алискирен се използва като монотерапия и в комбинация с други антихипертензивни лекарства, потискането на отрицателните обратна връзка, в резултат на което активността на ренина в кръвната плазма намалява (при пациенти с артериална хипертония средно с 50-80%), както и нивата на антитензин I и II. След първата доза няма хипотензивна реакция (ефект от първата доза) и рефлекторно увеличаване на сърдечната честота в отговор на вазодилатация.

Фармакокинетика.След перорално приложение времето за достигане на максимална концентрация на алискирен в кръвната плазма е 1-3 часа, абсолютната бионаличност е 2,6%. Едновременният прием на храна не оказва значително влияние върху фармакодинамиката на лекарството. Следователно алискирен може да се използва независимо от приема на храна. Алискирен се свързва умерено с плазмените протеини (47-51%), независимо от концентрацията. Полуживотът на алискирен е 40 часа (варира от 34 до 41 часа). Екскретира се основно непроменен през червата (91%). Около 1,4% от приетата доза се метаболизира с участието на изоензима CYP3A4. След перорално приложение около 0,6% от алискирен се екскретира през бъбреците. При използване на алискирен при пациенти на възраст над 65 години не е необходимо коригиране на дозата. Фармакокинетиката на алискирен не се променя значително при пациенти с лека до умерена чернодробна дисфункция (5-9 точки по скалата на Child-Pugh).

Лекарствени взаимодействия. Вероятността от взаимодействие на алискирен с други лекарства е ниска.При използване на алискирен с едно от следните лекарства, неговите C max или AUC могат да се променят: валсартан (28% намаление), метформин (28% намаление), амлодипин (29% увеличение) , циметидин (19% увеличение). Тъй като експериментални проучвания са установили, че Р-гликопротеинът (мембранен транспортер на молекули) играе важна роля в регулирането на абсорбцията и разпределението на алискирен, фармакокинетиката на последния може да се промени, когато се използва едновременно с вещества, които инхибират Р-гликопротеина (в зависимост от степен на инхибиране). Няма значително взаимодействие на алискирен със слабо или умерено активни инхибитори на P-гликопротеин, като атенолол, дигоксин, амлодипин и циметидин. Когато се използва едновременно с активния P-гликопротеинов инхибитор аторвастатин (в доза от 80 mg/ден), в стационарно състояние се наблюдава повишаване на AUC и Cmax на алискирен (доза 300 mg/ден) с 50%. При едновременен прием на активния P-гликопротеинов инхибитор кетоконазол (200 mg) и алискирен (300 mg) се наблюдава увеличение на Cmax на последния с 80%. В експериментални проучвания едновременното приложение на алискирен с кетоконазол води до повишаване на абсорбцията на последния от стомашно-чревния тракт и намаляване на екскрецията му в жлъчката. Очакват се промени в плазмените концентрации на алискирен, когато се прилага едновременно с кетоконазол или аторвастатин в границите на концентрацията, определена чрез удвояване на дозата на алискирен. Контролираните клинични проучвания показват безопасността на алискирен в доза от 600 mg и удвояване на максималната препоръчвана терапевтична доза. Когато се използва алискирен заедно с кетоконазол или аторвастатин, не е необходимо коригиране на дозата на алискирен. Когато се използва с такъв силно активен P-гликопротеинов инхибитор като циклоспорин (200 и 600 mg), здрави индивиди показват увеличение на Cmax и AUC на алискирен (75 mg) съответно 2,5 и 5 пъти (не се препоръчва употребата на алискирен едновременно с циклоспорин). При едновременната употреба на алискирен с фуроземид се наблюдава намаляване на AUC и Cmax на фуроземид съответно с 28% и 49%. За да се предотврати възможно задържане на течности при предписване на алискирен заедно с фуроземид в началото и по време на лечението, е необходимо да се коригира дозата на фуроземид в зависимост от клиничния ефект. Алискирен трябва да се използва с повишено внимание едновременно с калиеви соли, калий-съхраняващи диуретици, калий-съдържащи заместители на трапезната сол или други лекарства, които могат да повишат концентрацията на калий в кръвта.

Страничен ефект.От храносмилателната система: често - диария. Дерматологични реакции: понякога - кожен обрив От лабораторни показатели: рядко - леко понижение на концентрацията на хемоглобин и хематокрит (средно с 0,05 mmol/l и 0,16%, съответно), което не изисква прекъсване на лечението, леко повишение в концентрацията на калий в кръвния серум (0,9% в сравнение с 0,6% при плацебо). Алергични реакции: в някои случаи - ангиоедем.

Противопоказания и ограничения.Противопоказания: деца и юноши под 18 години, бременност, лактация (кърмене), свръхчувствителност към алискирен. Противопоказан за употреба по време на бременност и кърмене (кърмене).

Ефективността и безопасността на алискирен не са установени при пациенти с тежка чернодробна дисфункция (повече от 9 точки по скалата на Child-Pugh).

Ефективността и безопасността на алискирен не са установени: при пациенти с тежко увредена бъбречна функция (серумен креатинин >150 µmol/l за жени и >177 µmol/l за мъже и/или скорост на гломерулна филтрация под 30 ml/min), с нефротичен синдром, реноваскуларна хипертония и по време на редовни процедури на хемодиализа.

Алисикирен трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с едностранна или двустранна стеноза на бъбречната артерия или стеноза на артерията на единствен бъбрек, захарен диабет, намален кръвен обем, хипонатриемия, хиперкалиемия или пациенти след бъбречна трансплантация.

Ефективността и безопасността на алискирен не са установени: при пациенти с тежко увредена бъбречна функция (серумен креатинин >150 µmol/l за жени и >177 µmol/l за мъже и/или скорост на гломерулна филтрация под 30 ml/min), с нефротичен синдром, реноваскуларна хипертония и по време на редовни процедури на хемодиализа, както и при пациенти с тежка чернодробна дисфункция (повече от 9 точки по скалата на Child-Pugh), при пациенти с едностранна или двустранна стеноза на бъбречната артерия или стеноза на артерия на единичен бъбрек.

При пациенти със захарен диабет по време на терапия с алискирен в комбинация с АСЕ инхибиторНалице е увеличение на честотата на хиперкалиемия (5,5%). Когато се използва алискирен и други лекарства, които повлияват RAAS при пациенти с диабет, е необходимо редовно да се следи електролитният състав на кръвната плазма и бъбречната функция.

По време на лечението с алискирен е възможно да се повиши концентрацията на калий, креатинин и уреен азот в кръвта, което е характерно за лекарства, които повлияват RAAS. В началото на лечението с алискирен при пациенти с намален кръвен обем и/или хипонатриемия (включително на фона на високи дози диуретици), симптоматична артериална хипотония. Коригирането на нарушенията трябва да се извърши преди употреба водно-солев баланс. При пациенти с намален кръвен обем и/или хипонатриемия, лечението трябва да се провежда под строго лекарско наблюдение.

• КЛЮЧОВИ ДУМИ: инхибитор, синдром, метаболизъм, алискирен, диабет, атеросклероза, затлъстяване, стенокардия, Rasilez

Разпространение абдоминално затлъстяванеи свързаният с него метаболитен синдром е толкова висок, че досега това състояние е признато за пандемия на 21 век. Според СЗО около 30% от населението на света страда от затлъстяване. В допълнение, метаболитният синдром (МС) има тясна връзка с предикторите на сърдечно-съдовите заболявания и предшества развитието както на атеросклероза, така и на захарен диабет(ЗД) тип 2 – заболявания, които в момента са основните причини за повишена смъртност сред населението.

Артериалната хипертония (АХ) е една от проявите на набор от метаболитни аномалии, които включват абдоминално затлъстяване, характерна дислипидемия - ниско съдържание на липопротеини. висока плътност(HDL), високо съдържаниелипопротеини с ниска плътност (LDL) и триглицериди (TG), нарушен глюкозен толеранс, както и инсулинова резистентност (IR) и хиперинсулинемия (HI), които са в основата на МС. Известно е, че при МС, дори и без наличие на хипертония, е налице субклинично увреждане на таргетните органи, особено на бъбреците – микроалбуминурия (MAU), понижена скорост на гломерулна филтрация (GFR), сърце и кръвоносни съдове. Добавянето на хипертония значително влошава тези органни нарушения.

Комбинацията от хипертония и затлъстяване оказва особено неблагоприятно влияние върху бъбречната функция. По този начин, в международно проспективно проучване, включващо 20 828 амбулаторни пациенти с хипертония, беше показано, че когато тези две заболявания се комбинират, честотата на откриване на MAU се увеличава приблизително 2 пъти от средната за амбулаторната популация.

Нивото на екскреция на албумин в урината корелира не само с индекса на телесна маса (ИТМ), но и с обиколката на талията (WC) при пациенти с хипертония. Дори със наднормено теглотяло (ИТМ 25–29,9 kg/m2), честотата на MAU надвишава посочената стойност за средната популация с хипертоници и е 58,6%. При пациенти със затлъстяване (ИТМ над 30 kg/m2), степента на откриване на MAU нараства до 62,1%.

Имайки в предвид голямо значениеактивиране на RAAS в патогенезата на хипертонията при пациенти със затлъстяване, става ясно защо лекарствакоито повлияват RAAS - инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEI), ангиотензин II рецепторните блокери (ARBs), са лекарствата на избор за лечение на хипертония при тази група пациенти. През последните години се появи нов клас лекарства - директен ренинов инхибитор (DRI) - алискирен, с различен ефект върху RAAS от ACEI и ARB. ACEI блокират ACE, ARB блокират AT II рецепторите, а PIR действат върху ренина, намалявайки активността на плазмения ренин. Всички тези групи лекарства понижават кръвното налягане и предотвратяват увреждане на бъбреците, сърцето и кръвоносните съдове.

Когато се предписват АСЕ инхибитори и АРБ, компенсаторните механизми за обратна връзка увеличават освобождаването на ренин от бъбреците, активността на плазмения ренин се увеличава и порочната каскада започва отново. Това е свързано с избягването на ефекта върху АСЕ инхибиторите. Алискирен е единственият селективен PIR, наличен днес. Чрез свързване с активния център на рениновата молекула алискирен предотвратява превръщането на ангиотензиноген в AT I. Молекулата на алискирен е стабилна, има непептидна структура и висок афинитет към човешкия ренин. Алискирен действа в началната точка на активиране на RAAS, като намалява активността на плазмения ренин и предотвратява образуването на AT I от ангиотензиноген, порочната каскада не започва и механизмът за обратна връзка не се активира. Повишената активност на плазмения ренин е доказан независим рисков фактор за сърдечносъдова смъртност и усложнения.

През последните 15 години няколко проучвания показват, че повишената активност на плазмения ренин е свързана с повишен риск от смъртност и заболеваемост при пациенти с хипертония. коронарна атеросклерозаи хронична сърдечна недостатъчност (CHF).

Благодарение на този уникален механизъм на действие, алискирен вече е идентифициран в руските препоръки за диагностика и лечение на хипертония за 2008 г. През 2009 г. новите препоръки за диагностика и лечение на хипертония от Европейското дружество по артериална хипертония не показват използването му в конкретна клинична ситуация. Но в същите тези препоръки цяла глава е посветена на алискирен като нов клас антихипертензивни лекарства. Той обобщава новите данни, получени през последните 2 години. Беше отбелязано, че, първо, алискирен показа ефективност при намаляване на систолното кръвно налягане (SBP) и диастолното кръвно налягане (DBP) при пациенти с хипертония при монотерапия, и второ, това лекарствоефективен в комбинация с тиазидни диуретици, калциеви антагонисти, АСЕ инхибитори и АРБ; трето, наскоро се появиха данни за способността на алискирен да защитава целевите органи на етапа на субклинични лезии, когато се използва в комбинация с АРБ.

В едно проучване на пациенти с хипертония и диабет с протеинурия, тази лекарствена комбинация води до по-голямо намаляване на отделянето на протеин в урината, отколкото само ARB. В друго проучване сред пациенти с хипертония и миокардна хипертрофия на лявата камера (LV), тази комбинация не води до значително по-голямо намаляване на миокардната хипертрофия на LV, отколкото когато се предписва само ARB. В трето проучване при пациенти със сърдечна недостатъчност, комбинацията значително превъзхожда блокера на RAAS самостоятелно при намаляване на плазмените концентрации на мозъчен натриуретичен пептид, признат предиктор на сърдечна недостатъчност. Наличните данни оправдават употребата на алискирен при пациенти с хипертония, особено в комбинация с други лекарства. Това се потвърждава и от добрата поносимост на алискирен.

Като правило, с намаляване на телесното тегло настъпва понижаване на кръвното налягане и колкото по-голямо е намаляването на телесното тегло, толкова по-изразена е степента на понижаване на кръвното налягане. Беше отбелязано, че с увеличаване на ИТМ ефективността на антихипертензивната терапия намалява и изисква или увеличаване на дозите на лекуваните лекарства, или добавяне на допълнителни лекарства към режима на лечение. Както показват резултатите от изследването на Bramlage et al., с увеличаване на затлъстяването, средният брой лекарства, предписани за постигане на контрол на BP при пациенти с хипертония, постоянно се увеличава. Така, според проучването HYDRA (The Hypertension and Diabetes Risk Screening and Awareness), при нормален ИТМ монотерапията се използва при 51,1%, а 48,9% от пациентите получават две, три или повече лекарства, докато при затлъстяване (ИТМ > 40 kg/m2) 64,9% от пациентите вече получават две, три или повече лекарства.

Лошият контрол на BP при затлъстяване може да бъде свързан с комплекс от патофизиологични ефекти, засягащи бъбречната функция и морфология. Затлъстяването увеличава реабсорбцията на натрий в бъбречните тубули и намалява натриурезата поради активиране на RAAS и симпатикуса нервна система(SNS). Дългосрочното затлъстяване причинява значителни структурни повредибъбреците и влошава функцията на нефрона, като по този начин създава предпоставки за по-нататъшно прогресиране на хипертонията. Като цяло, с увеличаване на степента на затлъстяване, процентът на употреба на такива групи антихипертензивни лекарства като АСЕ инхибитори и диуретици се увеличава значително, което още веднъж потвърждава основните механизми, които поддържат високо кръвно налягане при пациенти със затлъстяване: хиперактивиране на RAAS и задържане на течности.

Според Prescott et al., когато се анализира ефективността на антихипертензивната терапия при пациенти със затлъстяване (хидрохлоротиазид (HCTZ), амлодипин/HCTZ 10/25 mg, ирбесартан/HCTZ 300/25 mg и алискирен/HCTZ 300/25 mg) е показано, че че с увеличаването на BMI антихипертензивната ефективност на терапията, базирана на АРБ, калциеви антагонисти и диуретици, намалява. В групата пациенти със затлъстяване степен 3 (ИТМ ≥ 40 mg/m2), хипотензивният ефект е по-слабо изразен, отколкото при обща групапациенти със затлъстяване степен 1-2 (ИТМ 30–39,9 kg/m2).

Напротив, комбинацията от алискирен с HCTZ не само не губи ефективност в най-голяма степен тежки пациенти, но също така повишава антихипертензивния ефект в по-голяма степен в групата с най-висок ИТМ (> 40 kg/m2) в сравнение с групата пациенти с в по-малка степензатлъстяване.

Според анализа (J. Jordan et al.) на активността на плазмения ренин в 4 групи пациенти със затлъстяване, в сравнение с базалното ниво, активността на плазмения ренин се повишава значително в групите: монотерапия с HCTZ (+66,1%), амлодипин/HCTZ ( +195 .6%) и ирбесартан/HCTZ (+536.6%). Напротив, в групата на терапия с алискирен/HCTZ активността на плазмения ренин значително намалява в сравнение с базалното ниво (-45%), като по този начин изравнява един от важните независими фактори за CV смъртност и CV усложнения.

Тези данни са лесни за обяснение, ако вземем предвид механизма на действие на PIR - алискирен, който има редица разлики от съществуващите класове. Алискирен действа чрез свързване с активния център на рениновата молекула, като по този начин предотвратява взаимодействието на ренин с ангиотензиноген и образуването на AT I, прекурсор на AT II, ​​който е способен да стимулира незрелите адипоцити към растеж и диференциация.

По този начин, предотвратявайки трансформацията на ангиотензиноген, алискирен действа патогенетично и неутрализира по-нататъшното активиране на младите адипоцити на мастната тъкан чрез AT II. Ако разгледаме ефекта на АСЕ инхибиторите и ARB върху RAAS, тогава се обръща внимание на факта, че тези лекарства чрез механизъм за обратна връзка повишават концентрацията и активността на ренин и проренин в плазмата.

Ефективността на алискирен е доказана в редица сравнителни изследванияс ACEI. Според Uresin et al., когато се сравняват два режима на монотерапия с алискирен 300 mg/ден. и рамиприл 10 mg/ден. при пациенти с хипертония и диабет алискирен осигурява значително по-голямо понижение на кръвното налягане. Средният ИТМ в проучването е над 30 kg/m2. По този начин, в проучване, при което по-голямата част от пациентите са били със затлъстяване, монотерапията с алискирен е успяла да намали кръвното налягане с 19,7 mmHg. Изкуство. в сравнение с 14,9 mm Hg. Изкуство. на продължаваща терапия с рамиприл (стр

Затлъстяването е важен факторриск от развитие на диабет тип 2. Около 80% от хората с диабет тип 2 имат наднормено тегло. При такива пациенти с хипертония, затлъстяване, диабет и бъбречно увреждане е от особено значение постигането на контрол на артериалното налягане, метаболитната неутралност на лекарството и способността му да осигури максимална нефропротекция.

Така, в проучването AVOID (Aliskiren in the eValuation of Proteinuria In Diabetes), което включва руски клинични центрове и включва 599 пациенти с хипертония в стадий I-II, диабет тип 2 и албуминурия, алискиренът показва способността да осигурява допълнителна нефропротекция, когато се добави към ARB терапия. В това проучване или алискирен 300 mg, или плацебо са добавени към лосартан 100 mg, предписан за нефропротекция. След 6 месеца групова терапия комбинирано лечениеЛосартан + алискирен албуминурия е с 20% по-малко в сравнение с групата за сравнение (лосартан + плацебо). В групата с двойна блокада на RAAS 2 пъти повече пациенти (24,7%) са постигнали 50% намаление на албуминурията в сравнение с групата за сравнение (12,5%) (p = 0,0002). Когато се използва като монотерапия при пациенти с хипертония и диабет, aliskiren намалява нивото на екскреция на албумин в урината с 48% от първоначалното ниво, според F. Persson et al. .

В допълнение, три проучвания, част от голямата изследователска програма ASPIRE HIGHER, оценяват потенциала на алискирен за защита на таргетните органи в различни ситуации с много висок риск от развитие на потенциално фатални усложнения (хипертрофия на LV, диабет тип 2, CHF), неговите допълнителни Доказани са кардиопротективни и нефропротективни свойства. В проучването AVOID добавянето на алискирен към лосартан осигурява значително допълнително намаляване на съотношението албумин/креатинин в урината в сравнение с плацебо при пациенти с хипертония и диабетна нефропатия.

Проучването ALOFT (The Aliskiren Observation Of Heart Failure Treatment Study) показва, че добавянето на лекарството към стандартната терапия при пациенти с хипертония и CHF води до значително по-голямо понижение на нивото на мозъчния натриуретичен пептид в кръвната плазма (маркер за тежестта на CHF).

Проучването ALLAY (Aliskiren in Left Ventricular Hypertrophy) демонстрира способността на алискирен да намалява миокардната хипертрофия на LV при пациенти с хипертония, сравнима с лосартан. В информационното писмо - апел към регионите работна групаексперти от Руското медицинско дружество по артериална хипертония, ръководени от професор I.E. Чазова посочи, че потенциално предпочитаните клинични ситуации за предписване на алискирен са:

• Хипертония и абдоминално затлъстяване;
• хипертония и диабет тип 2;
• AH и MS;
• Хипертония в стадий II-III като част от комбинирана терапия;
• AH и CHF;
• хипертония и MAU/протеинурия;
• резистентна хипертония.

В отделението по системна хипертония на Института по клинична кардиология на името на A.L. Мясников проведе проучване за изследване на ефективността на PIR алискирен при пациенти с МС, чиято цел беше да оцени ефекта на алискирен върху нивата на кръвното налягане, показателите на въглехидратния и липидния метаболизъм, микроалбуминурия и скованост съдова стена.

Материали и методи

Проучването включва 33 пациенти с МС. Всички пациенти, включени в проучването, са имали признаци на абдоминално затлъстяване и ИТМ над 25 kg/m². Възрастта на пациентите варира от 27 до 59 години, средно 41,2 ± 0,9 години. По пол пациентите са разпределени в съотношение 16 мъже и 17 жени. Всички пациенти са имали хипертония степен I–II; продължителността на хипертонията варира от 6 месеца до 15 години, със средна стойност от 4,8 ± 3,2 години.

Допълнителни критерии: артериална хипертония (BP ≥ 130/85 mm Hg), повишени нива на триглицериди (≥ 1,7 mmol/l), понижен HDL холестерол (3,0 mmol/l, хипергликемия на гладно, нарушен глюкозен толеранс Наличието на централно затлъстяване и две от допълнителни критерии при пациент е основата за диагностицирането му с метаболитен синдром.

Критерии за изключване са тежки сърдечно-съдови заболявания, включително артериална хипертония III степен, остър миокарден инфаркт, ангина пекторис клас III-IV, нестабилна стенокардия, сърдечна недостатъчност, остро разстройствомозъчно кръвообращение, клинично значителни промениЕКГ, изискваща незабавно лечение; вторична хипертония: реноваскуларна, ендокринна; хронична бъбречна недостатъчност; тежка чернодробна дисфункция (нива на трансаминазите над 2 пъти или повече от нормата); бременност и период на кърмене.

На всички пациенти, включени в проучването, е предписан алискирен в доза 150–300 mg/ден. Преди началото на проучването 70% от пациентите вече са приемали антихипертензивна терапия, но не са достигнали целевото ниво на кръвното налягане. При пациенти, които вече са приемали АСЕ инхибитори, ARBs или антихипертензивни лекарства от други класове като монотерапия в средни терапевтични дози, но въпреки това не са постигнали целевото ниво на кръвното налягане, предишната терапия е заменена с алискирен в начална доза от 150 mg. . Ако дозите на тези групи лекарства са максимални, тогава началната доза алискирен е била
300 mg/ден; при необходимост за постигане на таргетни стойности на кръвното налягане към терапията с алискирен се добавя хипотиазид в доза 12,5 mg.

Използва се преди и след терапия следните методиизследвания: антропометрични - обиколката на талията (показател за абдоминално затлъстяване) се определя с помощта на сантиметрова лента, поставена кръгово под ръба на ребрената дъга. ИТМ се изчислява по формулата на Quetelet: ИТМ = телесно тегло (kg)/височина (m) на квадрат. Индикаторите - холестерол, триглицериди - бяха определени в проби от венозна кръв, взети на празен стомах, т.е. не по-рано от 12 часа след последното хранене, с помощта на ензимен колориметричен метод с помощта на комплекти от DIASYS (Германия) на биохимичен автоанализатор EXPRESS PLUS ( CHIRON/Diagnostics , Великобритания). Съдържанието на глюкоза в кръвната плазма се определя чрез метода на глюкозооксидазата, като се използва комплектът Glucose GOD-PAP (Roche) на автоанализатор EXPREES PLUS (CHIRON/Diagnostics, UK). Резултатите са изразени в mmol/l. Оралният тест за глюкозен толеранс (OGTT) започва не по-късно от 10 часа сутринта. След вземане на венозна кръвна проба за определяне нивото на глюкозата на гладно, пациентът приема 75 g дехидратирана глюкоза, разредена в 200 ml вода, след което 2 часа по-късно е взета друга кръвна проба за определяне на нивото на глюкозата след хранене. Микроалбуминурията се определя чрез имунотурбидиметричен анализ. За норма се приема концентрация на албумин в урината под 20 mg/l в проба от нощна урина. Регистрирането на ЕКГ в 12 отвеждания се извършва по стандартни методи.

Състоянието на съдовата стена се оценява чрез брахиално-глезенния метод на обемна сфигмография с помощта на апарат VaSera-1000 (Fucuda Denshi, Япония) по следните показатели:

• R/L-PWV – скорости пулсова вълна(SPV) по артериите от предимно еластичен тип отдясно и отляво;
• CAVI1/L-CAVI1 – сърдечно-глезенен съдов индекс отдясно и отляво. Това е нов показател, който отразява истинската твърдост на съдовата стена. Елиминира влиянието на кръвното налягане върху артериалната скованост. CAVI се изчислява чрез записване на пулсови вълни в две точки и измерване на систолното и диастолното кръвно налягане (Ps, Pd): CAVI = 1/k 2 (ln x Ps/Pd) PWV" 2;
• R-АI – индекс на нарастване (аугментация), характеризиращ големината на отразената вълна. Изчислено е по формулата: R-АI = Р1/Р2, където Р1 е налягането в пика на ударната вълна, а Р2 е налягането в пика на отразената вълна.
• При обработката на резултатите е използван приложният пакет Statistica 6.0 (StatSoft Inc., USA). В случай на нормално разпределение за анализ е използван параметричният t тест на Student. Резултатите са представени като M ± SD. За всеки признак (от включените в анализа) е извършено сравнение по двойки на дадени групи пациенти (реализации), като са установени значими разлики между тях.

резултати

В резултат на лечението с алискирен почти всички начални повишена производителностдневен профил на кръвното налягане. Целевото ниво на кръвното налягане (както SBP, така и DBP) е постигнато от 80% от пациентите. Средно през деня SBP намалява от 137,38 ± 2,3 до 126,57 ± 1,9 mmHg. Изкуство. (p ≤ 0,01), DBP от 84,90 ± 1,99 до 78,14 ± 1,25 mm Hg. Изкуство. (p ≤ 0.05) (фиг. 1).

По време на терапията с алискирен се наблюдава значително понижение на времевия индекс (TI) на SBP от 53,07 ± 5,91 до 21,28 ± 4,71% (p ≤ 0,001) и TI на DBP от 47,70 ± 6,54 до 20,04 ± 4,59% (p ≤ 0,001). ), което показва високата антихипертензивна ефективност на лекарството.

При пациенти, приемащи алискирен, след 6 месеца телесното тегло намалява средно от 95,18 ± 4,84 до 93,03 ± 4,61 kg, но тези промени не са значими. BMI и WC не се променят значително.

В резултат на терапията с алискирен нивата на глюкозата на гладно не се променят, но има значимо понижение на нивата на постпрандиалната глюкоза от 7,22 ± 0,36 до 6,20 ± 0,22 mmol/l (p ≤ 0,05) (фиг. 2). Показателите на липидния метаболизъм не се променят значително. В групата като цяло няма значимо намаление на микроалбуминурията, но при по-внимателен анализ в групата пациенти с първоначално високо ниво на микроалбуминурия се наблюдава значително понижение на нивото на микроалбумин в урината от 70,2 ± 21,7 до 41,3 ± 13,6 mg/l (p ≤ 0,05) (фиг. 3).

Друга цел на нашето изследване беше да оценим ефекта от терапията с алискирен върху състоянието на големите съдове. Според обемната сфигмография се отбелязва намаляване на артериалната скованост. PWV, която първоначално е по-висока от нормалните стойности, значително намалява от 14,21 ± 0,45 до 12,98 ± 0,23 m/s (p ≤ 0,05) (фиг. 4), т.е. достигна нормата.

Индексите на CAVI имат тенденция към намаляване, но не е получена надеждна динамика на тези показатели. В допълнение към PWV и CAVI беше оценен индексът R-AI, който дава представа за системната артериална еластичност, геометрията и тонуса на артериалното дърво. Регистрирахме значително намаление на този параметър от 1.13 ± 0.04 до 1.01 ± 0.01 (p ≤ 0.05), което показва подобрение в структурните и функционални свойства на съдовата стена.

Когато се предписва алискирен, няма значителни промени в креатинина, AST и ALT. Странични ефектидокато не се наблюдава приемането му, по-голямата част от пациентите отбелязват добра поносимост на лекарството и липсата на нежелани реакции при предписването му.

заключения

• Терапията с алискирен е придружена от добър антихипертензивен ефект с намаляване както на систоличното, така и на диастолното кръвно налягане до целевите стойности при 80% от пациентите с хипертония и МС. Лечението с алискирен при пациенти с хипертония и МС е придружено от подобряване на показателите въглехидратния метаболизъм: Има значително понижение на постпрандиалните нива на глюкоза.
• Терапията с алискирен няма ефект върху липидния метаболизъм при пациенти с хипертония и МС.
• При пациенти с МС и хипертония, както и първоначално високо ниво на микроалбуминурия, в резултат на терапия с алискирен се наблюдава значително намаляване на микроалбумина в урината.
• По време на лечението с алискирен се регистрира намаляване на твърдостта на главните артерии и подобряване на структурните и функционални свойства на съдовата стена; отбелязано е значително намаляване на скоростта на пулсовата вълна и индекса на увеличение R-AI.
• Терапията с алискирен е придружена от добър профил на поносимост и липса на нежелани реакции по време на употребата му.

По този начин директното инхибиране на ренин с помощта на алискирен при пациенти с МС и хипертония демонстрира висока антихипертензивна ефикасност с добра поносимост и профил на безопасност. Терапията с алискирен се придружава от значително подобрение на основните показатели на дневния профил на кръвното налягане, намаляване на нивата на постпрандиалната глюкоза и намаляване на началните по-високо нивомикроалбумин в урината, както и намаляване на ригидността на главните артерии още през първите 6 месеца от лечението.

Историята на изучаването на ренин-ангиотензиналдостероновата система (RAAS), която се оказа най-успешната по отношение на разработването на подходи за фармакологична модулация на нейната активност, което позволява да се удължи живота на пациенти със сърдечно-съдови и бъбречни заболявания, започва преди 110 години. Когато ренинът, първият компонент, беше идентифициран. Впоследствие, в експериментални и клинични проучвания, беше възможно да се изясни физиологичната роля на ренина и неговото значение в регулирането на активността на RAAS при различни условия. патологични състояния, което стана основа за разработването на високоефективна терапевтична стратегия - директни ренинови инхибитори.

Понастоящем първият директен инхибитор на ренина Rasilez (алискирен) е оправдан дори в ситуации, когато други блокери на RAAS - ACE инхибитори и ARBs не са показани или употребата им е трудна поради развитието на нежелани реакции.

Друго обстоятелство, което ни позволява да разчитаме на допълнителните възможности на директните инхибитори на ренина в защитата на таргетните органи на хипертонията в сравнение с други блокери на RAAS е, че когато се използват лекарства, които блокират RAAS на други нива, според закона за отрицателната обратна връзка, се увеличава настъпва концентрацията на проренин и повишаване на активността на плазмения ренин. Именно това обстоятелство отменя често отбелязваното намаляване на ефективността на АСЕ инхибиторите, включително от гледна точка на възможностите им за намаляване на високото кръвно налягане. Още в началото на 90-те години на миналия век, когато много от органопротективните ефекти на АСЕ инхибиторите не бяха установени толкова надеждно, колкото днес, беше показано, че с увеличаване на дозата им плазмената ренинова активност и плазмената концентрация на ангиотензин се повишават значително. Наред с АСЕ инхибиторите и АРБ, тиазидните и бримковите диуретици също могат да провокират повишаване на активността на плазмения ренин.

Първият директен инхибитор на ренина, чиято ефективност е потвърдена в контролирани клинични проучвания от фаза III, има достатъчна продължителност на действие и намалява високото кръвно налягане дори при монотерапия, е алискирен и неговото използване днес може да се счита за иновативен подход към лечение на хипертония. Направени са сравнения на ефекта му върху плазмената концентрация и активността на отделните компоненти на РААС с АСЕ инхибитори и АРБ. Оказа се, че алискирен и еналаприл почти еднакво намаляват плазмената концентрация на ангиотензин II, но за разлика от алискирен, приемането на еналаприл води до повече от 15-кратно повишаване на активността на ренин в кръвната плазма. Способността на алискирен да предотвратява отрицателни промени в баланса на активността на компонентите на RAAS също беше демонстрирана в сравнение с ARB.

Обобщен анализ на клинични проучвания, които включват общо 8481 пациенти, получаващи алискирен като монотерапия или плацебо, показва, че единична доза алискирен в доза от 150 mg/ден. или 300 mg/ден. предизвика понижение на SBP с 12,5 и 15,2 mmHg. съответно, в сравнение с намаление от 5,9 mmHg, плацебо (P<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

През 2009 г. бяха публикувани резултатите от многоцентрово контролирано клинично проучване, в което е сравнена ефективността на алискирен и хидрохлоротиазид при 1124 пациенти с хипертония. Ако е необходимо, към тези лекарства се добавя амлодипин. Още в края на периода на монотерапия стана ясно, че алискирен води до по-изразено понижение на кръвното налягане от хидрохлоротиазид (-17,4/-12,2 mmHg спрямо -14,7/-10,3 mmHg; R< 0,001)

Историята на изучаването на ренин-ангиотензиналдостероновата система (RAAS), която се оказа най-успешната по отношение на разработването на подходи за фармакологична модулация на нейната активност, позволяваща удължаване на живота на пациенти със сърдечно-съдови и бъбречни заболявания, започва преди 110 години . Когато ренинът, първият компонент, беше идентифициран. Впоследствие, в експериментални и клинични проучвания, беше възможно да се изясни физиологичната роля на ренина и неговото значение за регулирането на активността на RAAS при различни патологични състояния, което стана основа за разработването на високоефективна терапевтична стратегия - директни инхибитори на ренина.

Понастоящем първият директен инхибитор на ренина Rasilez (алискирен) е оправдан дори в ситуации, когато други блокери на RAAS - ACE инхибитори и ARBs не са показани или употребата им е трудна поради развитието на нежелани реакции.

Друго обстоятелство, което ни позволява да разчитаме на допълнителните възможности на директните инхибитори на ренина в защитата на таргетните органи на хипертонията в сравнение с други блокери на RAAS е, че когато се използват лекарства, които блокират RAAS на други нива, според закона за отрицателната обратна връзка, се увеличава настъпва концентрацията на проренин и повишаване на активността на плазмения ренин. Именно това обстоятелство отменя често отбелязваното намаляване на ефективността на АСЕ инхибиторите, включително от гледна точка на възможностите им за намаляване на високото кръвно налягане. Още в началото на 90-те години на миналия век, когато много от органопротективните ефекти на АСЕ инхибиторите не бяха установени толкова надеждно, колкото днес, беше показано, че с увеличаване на дозата им плазмената ренинова активност и плазмената концентрация на ангиотензин се повишават значително. Наред с АСЕ инхибиторите и АРБ, тиазидните и бримковите диуретици също могат да провокират повишаване на активността на плазмения ренин.

Първият директен инхибитор на ренина, чиято ефективност е потвърдена в контролирани клинични проучвания от фаза III, има достатъчна продължителност на действие и намалява високото кръвно налягане дори при монотерапия, е алискирен и неговото използване днес може да се счита за иновативен подход към лечение на хипертония. Направени са сравнения на ефекта му върху плазмената концентрация и активността на отделните компоненти на РААС с АСЕ инхибитори и АРБ. Оказа се, че алискирен и еналаприл почти еднакво намаляват плазмената концентрация на ангиотензин II, но за разлика от алискирен, приемането на еналаприл води до повече от 15-кратно повишаване на активността на ренин в кръвната плазма. Способността на алискирен да предотвратява отрицателни промени в баланса на активността на компонентите на RAAS също беше демонстрирана в сравнение с ARB.

Обобщен анализ на клинични проучвания, които включват общо 8481 пациенти, получаващи алискирен като монотерапия или плацебо, показва, че единична доза алискирен в доза от 150 mg/ден. или 300 mg/ден. предизвика понижение на SBP с 12,5 и 15,2 mmHg. съответно, в сравнение с намаление от 5,9 mmHg, плацебо (P<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

През 2009 г. бяха публикувани резултатите от многоцентрово контролирано клинично проучване, в което е сравнена ефективността на алискирен и хидрохлоротиазид при 1124 пациенти с хипертония. Ако е необходимо, към тези лекарства се добавя амлодипин. Още в края на периода на монотерапия стана ясно, че алискирен води до по-изразено понижение на кръвното налягане от хидрохлоротиазид (-17,4/-12,2 mmHg спрямо -14,7/-10,3 mmHg; R< 0,001)

Фармакокинетика

Когато алисикрена се приема перорално, бионаличността на лекарството е 2,6%, свързването с протеини е 47-51%, а постоянният полуживот на лекарството в кръвната плазма е 40 часа, което ни позволява да изчислим, че продължителността на неговото действие антихипертензивният ефект може да надхвърли 24 часа. В този случай няма кумулация на лекарството в организма и равновесна концентрация на алискирен в кръвната плазма се постига между 5 и 7 дни, когато се приема веднъж дневно. Екскретира се непроменен от червата (91%). Използва се в доза от 150 mg / ден, ако е необходимо, увеличете дозата след 2 седмици до 300 mg 1 път / ден.

Индикацията за предписване на алискирен е хипертония.

Противопоказания:

· свръхчувствителност;

· тежка хронична бъбречна недостатъчност;

· нефротичен синдром;

· реноваскуларна хипертония;

· програмна хемодиализа;

· тежка чернодробна недостатъчност;

· под 18 години;

· бременни жени.

Странични ефекти:

· диария;

· кожен обрив;

ангиоедем;

Внимание:

· двустранна стеноза на бъбречната артерия;

· стеноза на артерията на един бъбрек;

трансплантация на бъбрек;

· диабет;

· намаляване на BCC;

хипонатриемия;

· хиперкалиемия.

Предозирането може да причини изразено понижение на кръвното налягане.

Взаимодействие

Вероятността от взаимодействие с други лекарства е ниска. Няма значителен ефект върху фармакокинетиката на аторвастатин, валсартан, метформин, амлодипин. Трябва да се предписва с повишено внимание заедно с калиеви соли и калий-съхраняващи диуретици.

Aliskiren се комбинира добре с антихипертензивни лекарства от други класове - АРБ, АСЕ инхибитори, АК, β-АБ, диуретици, като ефектите на лекарствата се усилват взаимно. При пациенти със захарен диабет, когато алискирен се приема в комбинация с АСЕ инхибитор, честотата на хиперкалиемия се увеличава (5,5%).

ЛИТЕРАТУРА

1. Bertram G. Katuung // Основна и клинична фармакология: в 2 тома - T.1 // Превод от английски - М. - SPS: Бином - Невски диалект, 1998. - 612 с.

2. Гарганеева А.А. Използването на калциеви антагонисти при пациенти с висок сърдечно-съдов риск в амбулаторната практика // Сборник на XVI Руски национален. конгрес "Човекът и лекарството". – Т.2. - М., 2009. – С.29-44.

3. Диагностика и лечение на артериална хипертония // Препоръки. – Минск. – 2006. – 32 с.

4. Документ за експертно съгласие относно блокерите на b-адренергичните рецептори // Сърдечно-съдова терапия и профилактика. – 2005. - № 4. – С.99-126.

5. Кобалава Ж.Д., Оганов Р.Г., Сидоренко Б.А. Съвременна употреба на b-блокери. – „Кардиология“. – 2001. - №3. – с. 90-102.

6. Кондри А.О. // Рационален избор на АСЕ инхибитор с позицията на нефропротекция. – Препечатка. – 2004. - № 4. – С.3-6.

7. Лазебник Л.Б., Комисаренко И.А., Преображенская И.Н. // b-блокери в гериатричната практика. - “РМЖ”. – 2005. - № 16. – С.782-787.

8. Маколкин В.И. // Клинични аспекти на употребата на блокери на ангиотензин рецептори. Руско медицинско списание. – 2004. - № 5. – С.347-350.

9. Метелица В.И. // Жизненоважни антихипертензивни лекарства. "Кардиология". – 1995. - № 7. – С.69-84.

10. Мостбауер Г.В. Дихидропиридиновите калциеви антагонисти са антихипертензивни лекарства от първа линия // Therapie. - № 3. –М., 2010. – С.21-25.

11. Мухин Н.А., Фомин В.В. Активността на плазмения ренин е рисков фактор и независима цел на антихипертензивната терапия: ролята на алискирен // Consilium Medicum. - № 7. – М., 2010. – С.3-7.

12. Поливодова С.Н., Черенок А.А., Рекалов Д.Г. //Ангиотензин II рецепторни антагонисти. – Клинични аспекти на приложението // Мистерията на радостта. – 2006. - № 5. – С.347-350.

13. Профилактика, диагностика и лечение на артериална хипертония // Руски препоръки. – М. – 2004. – 20 с.

14. Пирочкин В.М., Мирончик Е.В. Ролята и мястото на Norvasc в превенцията на сърдечно-съдовата заболеваемост: нови данни от основаната на доказателства медицина. – „Медицински новини“. - № 9. – 2006. – С.65-69.

15. Седми доклад на Съвместния национален комитет за превенция, разпознаване, оценка и лечение на високо кръвно налягане (САЩ) - JNC (J HK - VII). – „Кардиология“. - № 7. – 2003. – С.87-91.

16. Сидоренко Б.А. Бета-блокери: съвременни аспекти на приложение в кардиологията. – „Кардиология“. – 1998. - № 2. – С.84-96.

17. Сидоренко Б.А., Преображенски Д.В. AT1-ангиотензин рецепторни блокери лозартан. Основи на клиничната фармакология. Част 1 // Кардиология. - № 1. – М., 2003. – С.90-96.

18. Сидоренко Б.А., Преображенски Д.В. Съвременна класификация на калциевите антагонисти. – „Кардиология“. - № 3. – 1997. – С.96-99.

19. Сидоренко Б.А., Преображенски Д.В., Стеценко Т.М. и др. // AT 1 – ангиотензин рецепторен блокер Лосартан. Част 1. Основи на клиничната фармакология. – „Кардиология“. – 2003. - No1. – С.90-97.

20. Сиренко Ю. // Диагностика, профилактика и лечение на артериална хипертония. – „Лицата на Украйна“. – 2004. - No1. – С.6-9.

21. Сорока Н.Ф., Лемешев А.Ф. // Бета-блокери в лечението на коронарна болест на сърцето и артериална хипертония. - "Здравеопазване". – 2000. - № 16. – С.782-787.

22. Ушкалова Е.А. // Фармакологични свойства на амлодипин, калциев антагонист от последно поколение. - Фарматека. - № 14. – 2004. – С.46-58.

23. Федерални насоки за употреба на лекарства. – М., 2010. – С.938.

24. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н., Борисова Е.О. и др.. Рационална фармакотерапия на сърдечно-съдови заболявания // ЗАО Издателство и литература, 2005. – 971 с.

25. Чазова И.Е., Остроумова О.Д., Бойцов С.А. Комбинирана терапия при пациенти с артериална хипертония. - Москва. – 2004. – 47 с.

26. Чазова И.Е., Фомин В.В., Разуваев М.А. Директен инхибитор на ренин алискирен – иновативна стратегия за антихипертензивна терапия // Consilium Medicum. - № 1. – М., 2009. – С.3-7.

27. А.Ф. Sanjuniani, V. Genelhu и др. Ефектът на моксонидин върху симпатиковата нервна система, кръвното налягане, активността на плазмения ренин, плазмения алдостерон, лептин и метаболитния профил на лекарството при пациенти с артериална хипертония и затлъстяване // Прегледи на клиничната кардиология. - № 7. – 2006. – С.48-59.

28. Epstein M. Нов блокер на калциевите канали от дихидропиридиновата група lercanidipine // Consilium Medicum. - № 1. – Т.2. – М., 2009. – С.66-75.

29. Рахмуни К., Хейнс У.Г., Марк А.Л. Сърдечно-съдови и симпатикови ефекти на лептин. Curr Hypertens Rep. – 2004. - № 4. – С.II9-25.

30. Rupp H., Jacob R. et al. // Прегледи на клиничната кардиология. – 2006. – № 8. – С.2-41.